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課題・解決手段

本発明は、新たな窒素含有複素環c-Met阻害剤化合物、それらを調製する方法、その製剤、c-Metキナーゼシグナル経路阻害、調整と制御のための治療剤としての応用とそれらの治療者におけるc-Metを介した細胞増殖病又は疾患を治療するための応用に関する。

概要

背景

肝細胞増殖因子(HGF)(拡散因子とも称される)受容体c-Metは細胞増殖形態形成と能動性コントロールする受容体チロシンキナーゼである。c-Met遺伝子は170 kDタンパク転写され、このタンパクは140 kDの膜貫通サブユニットと50 kDの糖−共役細胞外サブユニットの両者からなる細胞表面受容体に加工される。
種々な人固形腫瘍において、正常細胞はc-Met突然変異、c-Met及び/又はHGF/SF過剰発現、或いは両者によって変化する。これは血管新生腫瘍の進行、浸潤転移関与すると考えられる。例えば、コントロールされないc-Met活性を有する細胞株は、浸潤性転移性が高いものである。c-Met受容体の発現の点で、正常細胞と変えた細胞との重要な区別は、腫瘍細胞においてチロシンキナーゼドメインリン酸化リガンドの登場に依存しないことである。
c-Met突然変異/置換は既に、乳頭状腎がん乳がん結腸直腸がん胃がん神経膠腫卵巣がん肝細胞がん、頭と鱗状細胞がん精巣腫瘍基底細胞がん、肝細胞癌肉腫悪性胸膜中皮腫黒色腫多発性骨髄腫骨肉腫膵臓がん前立腺がん滑膜肉腫甲状腺がん非小細胞肺がん(NSCLC)膀胱移行細胞がんと小細胞肺がん、精巣腫瘍、基底細胞がん、肝臓がん白血病リンパ腫骨髄腫(例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL骨髄異形成)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T-細胞ALL、三系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、混合血統白血病(MLL)症候群(MDSs)、骨髄増殖性疾患(MPD)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄肉腫非ホジキンリンパ腫ホジキン疾患(ホジキンリンパ腫としても知られている))を含む腫瘍とガン疾患において確認された。

Eli Lilly and Companyにより出願されたWO2012/015677は、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イルチオ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンc-Met阻害剤を開示し、c-Met受容体の活性を介したガン疾患の治療に有用である。Novartis Pharmaにより出願されたWO2009/106577は、人体または動物体に関わる増殖疾患、特に c-Metチロシンキナーゼを介した疾患を治療するためのイミダゾ[1,2-b]ピリダジン誘導体;このような疾患を治療するための薬剤の製造へのそれらの応用;これらの化合物を含む医薬組成物、但し、組み合わせパートナーが存在してもよい;及びそれらの調製方法を開示した。
Janssen Pharmaceuticaより出願されたWO2007/075567は、トリアゾロピリダジン 化合物、前記化合物のタンパクチロシンキナーゼ調節剤、特にc-Metの阻害剤としての応用、前記化合物が細胞又は治療者におけるc-Metのキナーゼ活性を減少又は阻害することへの応用、細胞又は治療者におけるc-Met発現を調節することへの応用、及び前記化合物が治療者におけるc-Metに関わる細胞増殖病症及び/又は疾患を防止又は治療することへの応用を開示した。WO2007/075567は更に、これらの化合物を含む医薬組成物及び病症、例えば、ガン疾患と他の細胞増殖疾患を治療する方法に関する。
SGX Pharmaceuticalsより出願されたWO2008/051805は、トリアゾロピリダジンタンパクキナーゼ調節剤及びこれらの化合物を用いてキナーゼ活性を介した疾患を治療する方法を開示した。 特に、当該発明の化合物は、Metを含むチロシンキナーゼを調節及び/又は阻害することに用いられる。 更に、係る化合物は細胞又は治療者におけるMetのキナーゼ活性を減少又は阻害することや細胞又は治療者におけるMet発現を調節することに用いられる。開示された化合物は、治療者におけるMetに関わる細胞増殖病症及び/又は疾患を防止又は治療することにも有用である。

概要

本発明は、新たな窒素含有複素環c-Met阻害剤化合物、それらを調製する方法、その製剤、c-Metキナーゼシグナル経路の阻害、調整と制御のための治療剤としての応用とそれらの治療者におけるc-Metを介した細胞増殖病又は疾患を治療するための応用に関する。

目的

本発明は、既知の化合物より改善された抗がん活性を示す新たな高選択性窒素含有複素環c-Met阻害剤を提供する

効果

実績

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請求項1

構造式Iの化合物又はその薬学上許容できる塩。ただし、R1とR2は独立的に水素又はハロゲンであり、XとX1は独立的に水素又はハロゲンであり、AとGは独立的にCH又はNであり、或いはCH=Gは硫黄原子置換され、EはNであり、JはCH、S又はNHであり、MはN又はCであり、Arはアリール又はヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C1-6アルコキシルハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、アミノ-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものであり、又はArに結合した二つの置換基はそれらに結合する原子とともにアリール又はヘテロアリールが縮合された4-6員ラクタムを形成し、R3は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、又は-CONH-C1-6アルキル-複素環基であり、R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、複素環基-C1-6アルキルであり、或いはR4とR5 はそれらに結合するNとともに複素環基を形成し、R6はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、R7とR8は独立的に水素又はC1-6アルキルである。

請求項2

前記、単独の複素環基、又は複素環基-C1-6アルキル又は-CONH-C1-6アルキル-複素環基における複素環基は、ピペリジニルピペラジニルホモピペラジニル、アゼピニルジオキソラニル、ピロリジニルピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジニルピリダジニルピリミジニルオキサゾリジニルイソキサゾリルモルホリニルチアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、チアジアゾリルジヒドロフリルテトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルチオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、又はチオモルホリニルスルホンである請求項1に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項3

前記R1とR2はFである請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項4

前記XとX1のうちの一つはFであり、もう一つは水素である請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項5

前記AはNである請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項6

前記GはCHである請求項 1〜5のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項7

前記R3はC1-6アルキルである請求項 1〜6のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項8

前記R3はメチル基である請求項7に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項9

前記Arはアリール又はヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項 1〜8のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項10

前記Arはフェニルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項9に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項11

前記フェニルはFと-CONR4R5で二置換されている請求項10に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項12

前記Fは結合点に対してメタ位にあり、-CONR4R5は結合点に対してパラ位にある請求項11に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項13

前記R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、又はC3-7シクロアルキルである請求項11又は12に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項14

前記R4とR5はそれらに結合しているNとともに複素環基を形成する請求項11又は12に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項15

前記複素環基はピロリジニル、モルホリニル又はメチルピペラジニルである請求項14に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項16

前記Arはフリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルチアゾリルチエニル、イソキサゾリル、オキサゾリルオキサジアゾリルイミダゾリルピロリル、ピラゾリルトリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1, 2, 3-チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリルインダゾリルイソインドリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾキサリル、ベンゾイソキサゾリルオキサゾリルとキノリルからなる群より選ばれるヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項9に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項17

前記ヘテロアリールはピリジルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項16に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項18

前記ピリジルはC1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、又は-CONR4R5で単置換されたものである請求項17に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項19

前記R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、又はC3-7シクロアルキルである請求項18に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項20

前記ピリジルはC1-6アルキル、ハロゲン、又はシアノで単置換されたものである請求項18に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項21

前記ピリジル環におけるNは結合点に対してメタ位にある請求項 18〜20のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項22

前記ヘテロアリールはピラゾリルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである請求項16に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項23

前記ピラゾリルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、複素環基、又は複素環基-C1-6アルキル-で単置換されたものである請求項22に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項24

前記ピラゾリルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC1-6アルコキシ-C1-6アルキル-で単置換されたものである請求項23に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項25

前記ピラゾリルはC3-7シクロアルキルで単置換されたものである請求項24に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項26

前記ピラゾリルはシクロプロピルで単置換されたものである請求項25に記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項27

前記ピラゾリルは4-位で結合して1-位に置換されたものである請求項 23〜26のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項28

前記JはCHである請求項1〜27のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項29

前記MはNである請求項1〜28のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項30

以下のものからなる群より選ばれる請求項 1〜28のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項31

請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩、並びに薬学上許容できるキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物

請求項32

薬剤として用いられる請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項33

ガン治療するための請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩。

請求項34

この治療を必要とする哺乳類動物に治療有効量の請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩を投与することを含むガン疾患を治療する方法。

請求項35

請求項36

前記ガン疾患は乳がん、結腸がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、又は消化管間質腫瘍である請求項35に記載の方法。

請求項37

前記ガン疾患は骨髄性白血病急性リンパ性白血病と膵臓がんである請求項34に記載の方法。

請求項38

請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容できる塩の、ガンを治療するための薬剤の調製における応用。

請求項39

前記ガン疾患は結長直腸がん、乳がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頸部がん又は腎がん、白血病又はリンパ腫である請求項38に記載の応用。

技術分野

0001

本発明は、新たな窒素含有複素環c-Met阻害剤、それらの調製方法、それらの製剤、それらのc-Metキナーゼシグナル経路阻害、調整や制御するための治療剤としての応用、並びにそれらのc-Metを介した細胞増殖性疾患治療するための応用に関する。

背景技術

0002

肝細胞増殖因子(HGF)(拡散因子とも称される)受容体c-Metは細胞増殖形態形成と能動性コントロールする受容体チロシンキナーゼである。c-Met遺伝子は170 kDタンパク転写され、このタンパクは140 kDの膜貫通サブユニットと50 kDの糖−共役細胞外サブユニットの両者からなる細胞表面受容体に加工される。
種々な人固形腫瘍において、正常細胞はc-Met突然変異、c-Met及び/又はHGF/SF過剰発現、或いは両者によって変化する。これは血管新生腫瘍の進行、浸潤転移関与すると考えられる。例えば、コントロールされないc-Met活性を有する細胞株は、浸潤性転移性が高いものである。c-Met受容体の発現の点で、正常細胞と変えた細胞との重要な区別は、腫瘍細胞においてチロシンキナーゼドメインリン酸化リガンドの登場に依存しないことである。
c-Met突然変異/置換は既に、乳頭状腎がん乳がん結腸直腸がん胃がん神経膠腫卵巣がん肝細胞がん、頭と鱗状細胞がん精巣腫瘍基底細胞がん、肝細胞癌肉腫悪性胸膜中皮腫黒色腫多発性骨髄腫骨肉腫膵臓がん前立腺がん滑膜肉腫甲状腺がん非小細胞肺がん(NSCLC)膀胱移行細胞がんと小細胞肺がん、精巣腫瘍、基底細胞がん、肝臓がん白血病リンパ腫骨髄腫(例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL骨髄異形成)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T-細胞ALL、三系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、混合血統白血病(MLL)症候群(MDSs)、骨髄増殖性疾患(MPD)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄肉腫非ホジキンリンパ腫ホジキン疾患(ホジキンリンパ腫としても知られている))を含む腫瘍とガン疾患において確認された。

0003

Eli Lilly and Companyにより出願されたWO2012/015677は、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イルチオ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンc-Met阻害剤を開示し、c-Met受容体の活性を介したガン疾患の治療に有用である。Novartis Pharmaにより出願されたWO2009/106577は、人体または動物体に関わる増殖疾患、特に c-Metチロシンキナーゼを介した疾患を治療するためのイミダゾ[1,2-b]ピリダジン誘導体;このような疾患を治療するための薬剤の製造へのそれらの応用;これらの化合物を含む医薬組成物、但し、組み合わせパートナーが存在してもよい;及びそれらの調製方法を開示した。
Janssen Pharmaceuticaより出願されたWO2007/075567は、トリアゾロピリダジン 化合物、前記化合物のタンパクチロシンキナーゼ調節剤、特にc-Metの阻害剤としての応用、前記化合物が細胞又は治療者におけるc-Metのキナーゼ活性を減少又は阻害することへの応用、細胞又は治療者におけるc-Met発現を調節することへの応用、及び前記化合物が治療者におけるc-Metに関わる細胞増殖病症及び/又は疾患を防止又は治療することへの応用を開示した。WO2007/075567は更に、これらの化合物を含む医薬組成物及び病症、例えば、ガン疾患と他の細胞増殖疾患を治療する方法に関する。
SGX Pharmaceuticalsより出願されたWO2008/051805は、トリアゾロピリダジンタンパクキナーゼ調節剤及びこれらの化合物を用いてキナーゼ活性を介した疾患を治療する方法を開示した。 特に、当該発明の化合物は、Metを含むチロシンキナーゼを調節及び/又は阻害することに用いられる。 更に、係る化合物は細胞又は治療者におけるMetのキナーゼ活性を減少又は阻害することや細胞又は治療者におけるMet発現を調節することに用いられる。開示された化合物は、治療者におけるMetに関わる細胞増殖病症及び/又は疾患を防止又は治療することにも有用である。

先行技術

0004

国際公開WO2012/015677
国際公開WO2009/106577
国際公開WO2007/075567
国際公開WO2008/051805

発明が解決しようとする課題

0005

本発明は、既知の化合物より改善された抗がん活性を示す新たな高選択性窒素含有複素環c-Met阻害剤を提供する。

課題を解決するための手段

0006

一方、本発明は構造式Iの化合物又はその薬学上許容できる塩を提供する。

0007

0008

ただし、
R1とR2は独立的に水素又はハロゲンであり、
XとX1は独立的に水素又はハロゲンであり、
AとGは独立的にCH又はNであり、或いはCH=Gは硫黄原子で置換され、
EはNであり、
JはCH、S又はNHであり、
MはN又はCであり、
Arはアリール又はヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C1-6アルコキシルハロ-C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、アミノ-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基アルキルから選ばれるものであり、又はArに結合した二つの置換基はそれらに結合する原子とともにアリール又はヘテロアリールが縮合された4-6員ラクタムを形成し、
R3は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、又は-CONH-C1-6アルキル-複素環基であり、
R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、複素環基アルキルであり、或いはR4とR5はそれらに結合するNとともに複素環基を形成し、
R6はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、
R7とR8は独立的に水素又はC1-6アルキルである。

0009

一つの形態では、単独の複素環基、又は複素環基-C1-6アルキルと-CONH-C1-6アルキル-複素環基における複素環基は、ピペリジニルピペラジニルホモピペラジニル、アゼピニルジオキソラニル、ピロリジニルピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジニルピリダジニルピリミジニルオキサゾリジニルイソキサゾリルモルホリニルチアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、チアジアゾリルジヒドロフリルテトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルチオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、又はチオモルホリニルスルホンである。

0010

もう一つの形態では、R1とR2はFである。
もう一つの形態では、XとX1 のうちの一つはFであり、もう一つは水素である。
もう一つの形態では、AはNである。
もう一つの形態では、GはCHである。
もう一つの形態では、R3はC1-6アルキルである。
もう一つの形態では、R3はメチル基である。

0011

もう一つの形態では、Arはアリール又はヘテロアリールであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである。

0012

もう一つの形態では、Arはフェニルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである。

0013

もう一つの形態では、フェニルはFと-CONR4R5で二置換される。
もう一つの形態では、Fは結合点に対してメタ位にあり、-CONR4R5は結合点に対してパラ位にある。
もう一つの形態では、R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、又はC3-7シクロアルキルである。
もう一つの形態では、R4とR5はそれらに結合するNとともに複素環基を形成する。
もう一つの形態では、複素環基はピロリジニル、モルホリニル又はメチルピペラジニルである。

0014

もう一つの形態では、Arはヘテロアリールであり、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルチアゾリルチエニル、イソキサゾリル、オキサゾリルオキサジアゾリルイミダゾリルピロリル、ピラゾリルトリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1, 2, 3-チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリルインダゾリルイソインドリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾキサリル、ベンゾイソキサゾリルオキサゾリルとキノリルから選ばれるものであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである。

0015

もう一つの形態では、ヘテロアリールはピリジルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシル-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである。

0016

もう一つの形態では、ピリジルはC1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、又は-CONR4R5に単置換されている。
もう一つの形態では、R4とR5は独立的に水素、C1-6アルキル、又はC3-7シクロアルキルである。
もう一つの形態では、ピリジルはC1-6アルキル、ハロゲン、又はシアノに単置換されている。

0017

もう一つの形態では、ピリジル環におけるNは結合点に対してメタ位にある。
もう一つの形態では、ヘテロアリールはピラゾリルであり、任意に1〜3個の置換基で置換され、前記置換基は独立的にC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-CONR4R5、-NHCOR6、-SO2NR7R8、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、複素環基と複素環基-C1-6アルキル-から選ばれるものである。

0018

もう一つの形態では、ピラゾリルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、複素環基、又は複素環基-C1-6アルキル-に単置換されている。
もう一つの形態では、ピラゾリルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC1-6アルコキシ-C1-6アルキル-に単置換されている。

0019

もう一つの形態では、ピラゾリルはC3-7シクロアルキルに単置換されている。
もう一つの形態では、ピラゾリルはシクロプロピルに単置換されている。
もう一つの形態では、ピラゾリルは4-位で結合して1-位に置換される。
もう一つの形態では、JはCHである。
もう一つの形態では、MはNである。
もう一つの形態では、JはCHであり、MはNである。
もう一つの形態では、JはCHであり、MはNであり、R3はCH3である。

0020

以下、本発明の好ましい化合物である実施例1〜52を説明する。
上記の実施形態のすべての化学上可能な組み合わせが本発明の更なる実施形態としても考えられることは、理解すべきである。

0021

第2の面では、本発明は、実施例に示されるような構造式Iの化合物の調製方法を提供する。例えば、構造式Iの化合物は以下の合成経路により調製できる。
1)構造式Bの化合物と構造式Cの化合物との反応:

0022

0023

ただし、A、Ar、E、G、J、M、R1、R2、R3、XとX1は本願において定義される通りである。

0024

2)構造式Dの化合物と構造式Eの化合物との反応:

0025

0026

ただし、A、Ar、E、G、J、M、R1、R2、R3、XとX1は本願において定義される通りである。

0027

3)構造式F の化合物と構造式Gの化合物との反応:

0028

0029

ただし、A、Ar、E、G、J、M、R1、R2、R3、XとX1は本願において定義される通りである。Lは脱離基(例えば、Cl、Br、フェノキシ、4-ニトロフェノキシ、2, 3-ジクロロフェノキシなど)である。

0030

4)構造式Hの化合物と構造式Jの化合物との反応:

0031

0032

ただし、A、Ar、E、G、J、M、R1、R2、R3、XとX1は本願において定義される通りである。 QはCl、Br、又はIである。

0033

5)構造式K の化合物と構造式Lの化合物との反応:

0034

0035

ただし、A、Ar、E、G、J、M、R1、R2、R3、XとX1は本願において定義される通りである。

0036

第3の面では、本発明は、構造式Iの化合物又はその薬学上許容できる塩、並びに薬学上許容できるキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第4の面では、本発明は薬剤として用いられる構造式Iの化合物、又はその薬学上許容できる塩を提供する。
第5の面では、本発明はガンの治療に用いられる構造式Iの化合物、又はその薬学上許容できる塩を提供する。
第6の面では、本発明は、このような治療を必要とする哺乳類動物に治療有効量の構造式Iの化合物、又はその薬学上許容できる塩を投薬することを含むガンを治療する方法を提供する。

発明の実施するための形態

0037

他に断らない限り、下記の実例の定義は、本発明に用いられる種々な用語の意味と範囲を解釈と定義するものである。
用語「ハロゲン」と「ハロ」とは、フッ素塩素臭素ヨウ素である。好ましくはフッ素、塩素、臭素である。より好ましくはフッ素である。
用語「C1-6アルキル」とは、単独で又は他の官能基と組み合わせとして、1〜6個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の1価のアルキルである。実例はメチル、エチル、n-プロピルイソプロピルn-ブチル、sec-ブチルとtert-ブチルを含む。 C1-4 アルキルが好ましい。
「ハロC1-6アルキル」とは、本願で定義されるC1-6アルキルであり、ただし、一つ又は複数の水素は独立的にハロゲンで置換されている。実例は、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、パーフルオロアルキル(例えば、-CF3)がある。
用語「C3-7シクロアルキル」とは、単独で又は他の官能基と組み合わせとして、3〜7個の炭素を有する飽和した1価の環状炭化水素基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルである。
用語「C1-6アルコキシ」とは、単独で又は他の官能基と組み合わせとして、R'-O-を指し、但し、R'はC1-6アルキルである。
用語「アリール」とは、単独で又は他の官能基と組み合わせとして、フェニル又はナフチルを意味し、好ましくはフェニルである。
用語「複素環基」は単独又は他の官能基と組み合わせとして、4-6個の環原子を有する非芳香族1価の官能基を指し、この中で、1個の又は2個の環原子はN、O、又はS(O)n(ただし、nは0から 2までの整数である)から選ばれ、残った環原子はCである。実例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、チアジアゾリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシドとチオモルホリニルスルホンがある。好ましい官能基は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニルである。

0038

用語「ヘテロアリール」とは、芳香族5から6員の単環又は9から10員の二環基を指し、独立的に窒素酸素硫黄から選ばれる1、2又は3個の環原子を含む。実例は、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1, 2, 3-チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾキサリル、ベンゾイソキサゾリルオキサゾリル、キノリルを含む。 好ましい官能基はピラゾリルとピリジニルである。
業者にとって、本発明の化合物は数多くの無機有機酸と反応して薬学上許容できる酸添加塩を形成することができることがわかっている。このような薬学上許容できる酸添加塩とそれらを調製する慣用方法は本領域においてよく知られている。例えば、P. Stahlら,HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH, 2002);とS.M. Bergeら, 「Pharmaceutical Salts」 Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977に参照する。
「薬学上許容できる塩」とは、好適な無毒有機或いは無機酸、又は有機又は無機塩基から形成される常用の酸又は塩素添加塩を指す。無機酸の実例は、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硫酸スルファミン酸リン酸硝酸を含む。有機酸の実例は、トルエンスルホン酸サリチル酸メタンスルホン酸シュウ酸コハク酸クエン酸マレイン酸乳酸フマル酸を含む。アルカリ添加塩の実例は、アンモニウムカリウムナトリウム第四級アンモニウムヒドロキシドから誘導された塩、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドを含む。
「薬学上許容できる」、例えば薬学上許容できるキャリア、賦形剤などは、特定な化合物の投与対象にとって薬学上許容でき、実質的に無毒である。

0039

本発明の化合物はc-Metキナーゼに対して阻害活性を有する。これらの化合物は、過剰増殖疾患、例えばガン疾患や特に結腸直腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽細胞腫子宮頸部がん又は腎がん、白血病又はリンパ腫の治療に用いられる。治療は急性-骨髄性白血病(AML,急性リンパ性白血病(ALL)と消化管間質腫瘍(GIST)を含む。
代替実施形態では、本発明は、少なくとも一つの構造式Iの化合物又はその薬学上許容できる塩を含む医薬組成物を含む。前記医薬組成物はさらに薬学上許容できる賦形剤及び/又はキャリアを含んでもいい。
本発明の化合物は種々な経路によって投与する医薬組成物に調製されることが好ましい。本領域において、このような医薬組成物とそれらを調製する方法はよく知られている。例えは、REMINGTON: THESCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY(A. Gennaroら、eds, 19th ed. Mack Publishing Co., 1995)に参照する。
これらの医薬組成物は経口投与でき、例えば、錠剤コーティング錠糖衣錠、硬又は軟カプセル剤溶液乳剤又は懸濁剤として投与できる。これらは直腸的にも例えば坐薬の形で投与でき、又は非経口の形で、例えば注射の形で投与できる。
構造式Iの化合物及び/又はその塩又はエステルを含む本発明の医薬組成物は当業者が知っている方法、例えば通常の混合、カプセル封入、溶解、造粒乳化、糖衣錠化又は冷凍乾燥法により調製でき;これらの医薬製剤薬理作用を示さない無機又は有機キャリア製剤について、ラクトースコーンデンプン又はその誘導体タルクステアリル酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠と硬質ゼラチンカプセルのキャリアのために用いられる。軟カプセル剤を調製するための好適なキャリアは植物油ワックス脂肪を含む。活性成分性質にもよるが、通常、軟カプセル剤の場合では、キャリアがない。溶液又はシロップを調製するための好適なキャリアは、水、ポリオールスクロース転化糖グルコースである。注射剤のための好適なキャリアは水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、リン酸と界面活性剤である。坐薬に好適なキャリアは天然油、又は固化油、ワックス、脂油と半固体ポリオールである。
医薬製剤は、保存剤可溶化剤、安定剤、湿潤剤乳化剤甘味料着色剤着香料浸透圧を変化させる塩、緩衝液コーティング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。それらは、構造式Iの化合物と異なる生体活性を持つ追加の活性成分を含む、他の治療に価値のある物質も含んでもよい。

0040

上述したように、構造式Iの化合物を含む本発明の化合物は、細胞増殖疾患の治療又は制御に用いられる。これらの化合物と前記化合物を含有する製剤は、特に固形腫瘍、例えば、乳がん、結腸がん、肺がんと前立腺がんの治療又は抑制に有用である。
本発明の化合物の「治療有効量」は、疾患の進行を有効に防止又は遅延させたり、疾患の一部の症状を緩和、改善したり、患者寿命延長する化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、医学分野においてよく知られている種々な因子に依存する。
有効量又は用量は幅広限度において変化でき、本分野において知られている方法で本発明の化合物の治療によって決定される。それぞれの特定の場合における用量は個別要求や投与される具体的な化合物、投与経路、治療されるケースと治療される患者を含む特定な状況によって調節される。通常、約70 Kgの成人に経口又は非経口で投与する場合に、約10 mg から10, 000 mgまで、好ましくは約100 mgから1, 000 mgまでの一日用量は適宜であるが、上限を超えてもいい示唆もある。一日用量は単一用量であっても分配用量であってもよい。また非経口投与では、連続的注入の形で投与することできる。

0041

EDCIは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カーボジイミドを表す。
DMFジメチルホルムアミドを意味する。HOBtはヒドロキシベンゾチアゾールを表す。
THFはテトラヒドロフランを表す。
DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを表す。
HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。
Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を表す。
PCy3はトリシクロヘキシルホスフィンを表す。
Pd(dppf)Cl2は[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を表す。
18-クラウン-6は1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカンを表す。
DMSOはジメチルスルホキシドを表す。
そして、MSはESI-MS(すなわち、エレクトロスプレーイオン化質量分析)を表す。

0042

中間体の調製
中間体A

0043

0044

テップ1:4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド

0045

0046

100 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(3.0 g、13.7 mmol)、2 Mメチルアミン(34.3 mL、68.5 mmol)、EDCI(6.6 g、34.25 mmol)、HOBt(2.8 g、20.6 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミンとDMF(50 mL)を加えた。反応混合物は室温で16時間攪拌した。そして水(50 mL)を加えた。水相は分離され、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合併した有機相無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮された。残留物シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いて精製し、白い固体として表題化合物(2.34 g、収率74%)が得られた。(MS: [M+1] 232)

0047

0048

ステップ1:4-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾイルクロリド

0049

0050

100 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(5.0 g、22.8 mmol)、二塩化硫黄(50 mL)を加えた。反応混合物は室温で2時間攪拌した。過剰の二塩化硫黄を除去した後、残留物(4.0 g、74%)は更に精製せずに次のステップに用いられた。(MS: [M+1] 239)

0051

ステップ2:4-ブロモ-2-フルオロ-N、N-ジメチルベンズアミド

0052

0053

50 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロリド(4.0 g、16.9 mmol)、ジメチルアミン(2 M、13 mL、10.8 mmol)、炭酸セシウム(11 g、33.8 mmol)とTHF(50 mL)を加えた。反応混合物は一晩攪拌し、そして食塩水(30 mL)を加えた。水相は分離されて酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いて精製し、白い固体(3.6 g、88%)として産物が得られた。(MS: [M+1] 246)

0054

0055

ステップ1:4-ブロモ-2-フルオロ-N-エチルベンズアミド

0056

0057

100 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(0.767 g、3.5 mmol)、エチルアミン(2 M、3.5 mL、7.0 mmol)、HATU(1.65 g、7.0 mmol)、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.925 g、7.0 mmol)とDMF(50 mL)を加えた。反応混合物は室温において2時間撹拌した後に水(10 mL)を加えた。水相は分離され、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いて精製し、白い固体として所望の化合物(0.80 g、収率95%)が得られた。(MS: [M+1] 246)

0058

0059

ステップ1:5-ブロモ-N-メチルピコリンアミド

0060

0061

50 mLフラスコにメチル5-ブロモピコリネート(2.0 g、9.3 mmol)とメチルアミン(2 M、18.5 mL、37.0 mmol)を加えた。反応混合物は室温で一晩攪拌した。濃縮後、白い固体が得られ、更に精製せずに次のステップに用いられた(2.0 g、100%)。(MS: [M+1] 216)

0062

上記の方法は以下の中間体A1-A14(表A1)を調製するために用いられる。
表A1. 中間体A1-A14

0063

0064

0065

0066

ステップ1:テトラヒドロフラン-3-イル-4-メチルベンゼンスルホン酸エステル

0067

0068

50 mLフラスコにテトラヒドロフラン-3-オール(1.0 g、11.4 mmol)、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.42 g、13.7 mmol)、トリエチルアミン(4.6 g、45.4 mmol)とジクロロメタン(10 mL)を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン(50 mL)で希釈され、水(2 x 10 mL)で洗浄された。有機相は分離され、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製し、表題化合物(2.3 g、収率91%)が得られた。(MS: [M+1] 243)

0069

0070

ステップ1:4-ブロモ-2-フルオロベンズアミド

0071

0072

50 mLフラスコにアンモニア水溶液(60 mL)を加え、フラスコは-塩バスで冷却された。そして、4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニルクロリドは小分け(4.0 g、14.6 mmol)で加えた。5時間攪拌した後、反応混合物は酢酸エチル(4 x 50 mL)で抽出された。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮され、白い固体(3.7 g、100%収率)が得られた。これは更に精製せずに次のステップに用いられた。(MS: [M+1] 254)

0073

0074

ステップ1:メチル4-ブロモ-2、6-ジフルオロベンゾエート

0075

0076

100 mLフラスコに4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(5.0 g、21.1 mmol)、ジクロロメタン(20 mL)、二塩化硫黄(15 mL)とDMF(0.5 mL)を加えた。反応混合物は室温において2.5時間攪拌した後に0 oCに冷却され、そしてメタノール(20 mL)を滴下した。3時間後、水(50 mL)とジクロロメタン(50 mL)を加えた。有機相は分離され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)と食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮され、褐色固体(3.39 g、収率64%)が得られ、精製せずに次のステップに用いられた。(MS: [M+1] 251)

0077

ステップ2:メチル4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロメチルベンゾエート

0078

0079

50 mLフラスコにニトロメタン(1.0 mL、16.9 mmol)、無水硫酸マグネシウム(4.0 g)、DMSO(15 mL)と小分けで水素化ナトリウム(405 mg、16.9 mmol)を加えた。30分間後、メチル4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾエート(530 mg、2.1 mmol)を加えた。2日間攪拌した後、水(80 mL)と塩酸水溶液(6 M、50 mL)を加え、そしてジクロロメタン(100 mL)を加えた。水層は分離されてジクロロメタン(2 x 50 mL)で抽出した。合併した有機相は食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いて精製し、淡黄色固体として表題化合物(270 mg、収率44%)が得られた。(MS: [M+1] 292)

0080

Steps 3と4:5-ブロモ-7-フルオロイソインドリン-1-オン

0081

0082

100 mLフラスコに水(20 mL)、エタノール(60 mL)、メチル4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロメチルベンゾエート(500 mg、1.71 mmol)と鉄粉(959 mg、17.1 mmol)を加えた。反応混合物は還流しながら3時間攪拌し、室温に冷却し、濾過と濃縮された。残留物はエタノール(50 mL)に溶解し、そして炭酸カリウム(1.0 g、7.2 mmol)を加えた。反応混合物は室温で30分間撹拌し、濾過と濃縮して白い固体(330 mg、収率44%)が得られた。これを精製せずに、次のステップに用いられた。(MS: [M+1] 230)

0083

0084

ステップ1: 4-ブロモ-1-シクロプロピル-1-ヒドロピラゾール

0085

0086

4-ブロモ-1H-ピラゾール(1.0 g、6.8 mmol)、ブロモシクロプロパン(1.3 g、10.7 mmol)、炭酸セシウム(3.5 g、10.7 mmol)とDMF(6 mL)の混合物を30 mLマイクロ波バイアル放射条件下、180 oCに1.5時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物を濾過した。ろ液は濃縮されて、残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製し、褐色液体(0.87 g、収率68%)が得られた。(MS: [M+1] 259)

0087

上記の方法は中間体A24、26〜A31(表A2)の調製に用いられる。
表A2. 中間体A24、A26〜A31

0088

0089

中間体B

0090

0091

ステップ1:3-クロロ-6-(1-トリチル-1H -ピラゾール-4-イル)ピリダジン

0092

0093

100 mLフラスコに3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル- 1H-ピラゾール(20 g、45.9 mmol)、3, 6-ジクロロピリダジン(10.2 g、68.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0 g、1.4 mmol)、リン酸カリウム(26.4 g、115 mmol)、1, 4-ジオキサン(300 mL)と水(30 mL)を加えた。反応混合物は窒素下で100 oC において一晩攪拌し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いて精製し、褐色固体として表題化合物(13 g、収率67%)が得られた。(MS: [M+1] 423)

0094

ステップ2:3-クロロ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン

0095

0096

250 mLフラスコに 3-クロロ-6-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン(13 g、30.8 mmol)、THF(100 mL)を加えて、さらに濃塩酸(50 mL)を加えた。反応混合物は室温において4時間攪拌して濃縮された。残留物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調整し、濾過と濃縮されて褐色固体(5 g、90%)が得られた。(MS: [M+1] 181)

0097

0098

ステップ1:2-フルオロ-N-メチル-4--(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド

0099

0100

100 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(2.34 g、10 mmol)、4, 4, 4’, 4’, 5, 5, 5’, 5’-オクタメチル-2, 2’-ビス(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.05 g、12.0 mmol)、Pd2(dba)3(275 mg、0.03 mmol)、PCy3(168 mg、0.06 mmol)、酢酸カリウム(2.95 g、30.0 mmol)と1, 4-ジオキサン(25 mL)を加えた。反応混合物は窒素下で80 oCにおいて3時間攪拌して濃縮された。残留物は水(50 mL)で処理して酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合併した有機相は食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。粗生成物は精製せずに次のステップに用いられた。(MS: [M+1] 280)

0101

ステップ2:2-クロロ-6-(3-フルオロ-N-メチル-4-ベンズアミド)ピリダジン

0102

0103

100 mLフラスコに2-フルオロ-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(10 mmol)、3, 6-ジクロロピリダジン(2.23 g、15.0 mmol)、Pd2(dba)3(275 mg、0.03 mmol)、PCy3(168 mg、0.06 mmol)、リン酸カリウム(4.60 g、20.0 mmol)、1,4-ジオキサン(20 mL)と水(5 mL)を加えた。反応混合物は窒素下で110oC において一晩撹拌して濃縮された。残留物は水(50 mL)で処理して酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合併した有機層は食塩水(2 x 50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて精製し、褐色固体として所望の産物(675 mg、2ステップの収率24%)が得られた。(MS: [M+1] 266)

0104

0105

ステップ1:2-フルオロ-N-エチル-4--(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド

0106

0107

50 mLフラスコに4-ブロモ-2-フルオロ-N-エチルベンズアミド(0.231 g、0.94 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビス(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.354 g、1.41 mmol)、Pd(dppf)Cl2(34 mg、0.05 mmol)、PCy3(36 mg、0.09 mmol)、酢酸カリウム(0.231 g、2.35 mmol)と1,4-ジオキサン(4 mL)を加えた。反応混合物は90℃で一晩撹拌し、濾過と濃縮された。粗生成物は更に精製せずに次のステップに用いられた。(MS: [M+1] 294)

0108

ステップ1:2-クロロ-6-(3-フルオロ-N-エチル-4-ベンズアミド)ピリダジン

0109

0110

50 mLフラスコに2-フルオロ-N-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(0.94 mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(0.282 g、1.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2(34 mg、0.05 mmol)、PCy3(26 mg、0.09 mmol)、リン酸カリウム(0.433 g、1.9 mmol)、1,4-ジオキサン(5 mL)と水(0.5 mL)を加えた。反応混合物は90℃で一晩撹拌し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いて精製し、褐色固体として表題化合物(133 mg、2ステップの収率51%)が得られた。(MS: [M+1] 280)

0111

0112

ステップ1:3-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン

0113

0114

50 mLフラスコに5-ブロモ-3-シアノピリジン(0.50 g、2.7 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビス(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.832 g、3.3 mmol)、Pd2(dba)3(75 mg、0.08 mmol)、PCy3(46 mg、0.16 mmol)、酢酸カリウム(0.803 g、3.0 mmol)と1,4-ジオキサン(10 mL)を加えた。反応混合物は80℃で一晩撹拌した。そして、水(40 mL)で処理し、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出された。有機層は分離され、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮された。残留物は更に精製せずに次の反応に用いられた。(MS: [M+1] 231)

0115

ステップ2:2-クロロ-6-(5-シアノピリジン-3-イル)ピリダジン

0116

0117

50 mLフラスコに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-シアノピリジン(0.523 g、2.7 mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(0.611 g、4.1 mmol)、Pd(PPh3)4(158 mg、0.014 mmol)、炭酸セシウム(1.78 g、5.5 mmol)と1, 4-ジオキサン(20 mL)を加えた。反応混合物は100 oCで一晩撹拌し、濾過と濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いて精製し、褐色固体として所望の産物(200 mg、総収率34%)が得られた。(MS: [M+1] 217)

0118

0119

ステップ1:3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン

0120

0121

100 mLフラスコに3-クロロ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン(1.7 g、9.4 mmol)、カリウムtert-ブトキシド(1.23 g、10.4 mmol)、18-クラウン-6(250 mg、0.94 mmol)とエーテル(40 mL)を加えた。反応混合物は室温で20分間撹拌してから0 oCまで冷却し、そしてヨードメタンを滴下した(1.56 g、10.9 mmol)。混合物は室温に昇温して一晩攪拌してもよい。そして氷水(30 mL)を加えて、この混合物はジクロロメタン(3 x 50 mL)で抽出された。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮され、褐色固体として表題化合物(1.7 g、収率93%)が得られた。(MS: [M+1] 195)

0122

0123

ステップ1:3-クロロ-6-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン

0124

0125

100 mLフラスコに3-クロロ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン(300 mg、1.7 mmol)、2-ブロモプロパン(820 mg、6.7 mmol)、炭酸セシウム(2.77 g、8.5 mmol)とDMF(50 mL)を加えた。反応混合物は室温で一晩攪拌してから、水(20 mL)で処理し、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出された。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と濃縮され、所望の産物(314 mg、収率85%)が得られた。(MS: [M+1] 223)

0126

0127

ステップ1:1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリダジン

0128

0129

100 mLフラスコに4-ブロモ-1-シクロプロピルピラゾール(6.57 g、35.1 mmol)と無水THF(30 mL)を加えた。この溶液は窒素下で-78 oCに冷却された。そしてn-ブチルリチウム(15.5 mL、2.5 M、ヘキサン溶液、38.6 mmol)を滴下した。反応混合物は室温で1時間攪拌し、そしてイソプロピルボロナート(9.17 g、94.1 mmol)を添加して-70 oC以下で3時間攪拌した。反応は水(20 mL)でクエンチされ、得られた混合物は塩酸水溶液(1 N)でpH 8-9に調節された。合併した有機相は濃縮され、更に精製せずに次のステップに用いられた(6.64 g、収率81%)。(MS: [M+1] 235)

0130

ステップ2:3-クロロ-6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン

0131

0132

室温において窒素下で、100 mL丸底フラスコに、上記の固体(6.64 g、28.4 mol)、3,6-ジクロロピリダジン(8.46 g、56.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.04 g、1.42 mol)、リン酸カリウム(18.1 g、85.2 mmol)、水(5 mL)と1,4-ジオキサン(50 g)を加えた。反応混合物は90℃で一晩撹拌した。30oCに冷却した後、水(20 mL)を加えた。水相は分離され、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出された。合併した有機相は濃縮され、残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色固体(4.07 g、収率65%)が得られた。(MS: [M+1] 222)

0133

上記の方法は中間体B0〜B32(表B)の調製に用いられる。
表B. 中間体B0 〜B32

0134

0135

0136

0137

0138

中間体C

0139

0140

ステップ1: 5-フルオロ-4-ヨード-2-メチルアニリン

0141

0142

1 L丸底フラスコに5-フルオロ-2-メチルアニリン(26.4 g、211 mmol)、酢酸エチル(500 mL)、ヨウ素(27.0 g、106 mmol)、過酸化尿素(14.8 g、158 mmol)を加えた。反応混合物は50 oCで3時間攪拌した。室温に冷却した後、これを飽和亜ジチオン酸ナトリウム溶液(300 mL)に入れた。有機相は分離と濃縮され、褐色液体(53.0 g、100%)が得られた。これは更に精製せずに次のステップに用いられた。(MS: [M+1] 252)

0143

ステップ2: N-(5-フルオロ-4-ヨード-2-メチルフェニル)アセトアミド

0144

0145

1 L丸底フラスコに5-フルオロ-4-ヨード-2-メチルアニリン(53.0 g、211 mmol)、無水酢酸(23.7 g、232 mmol)とクロロホルム(500 mL)を加えた。反応混合物は室温で3時間攪拌した。溶媒を除去した後に茶褐色固体が得られた。これは更に精製せずに次のステップに用いられた(61.7 g、100%)。(MS: [M+1] 294)

0146

ステップ3:エチル2-(4-アセトアミド-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-2, 2-ジフルオロアセテート

0147

0148

室温において窒素下で、1 L丸底フラスコに、銅(粉末、54.0 g、844 mmol)、無水ジメチルスルホキシド(500 mL)、N-(5-フルオロ-4-ヨード-2-メチルフェニル)アセトアミド(61.7 g、211 mmol)とエチルブロモジフルオロアセテート(64.3 g、317 mmol)を加えた。反応混合物は60 oCで18時間攪拌した。室温に冷却した後、これをアンモニウムクロリド飽和水溶液(300 mL)に入れた。水相は分離され、酢酸エチル(3 x 300 mL)で抽出された。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて精製し、褐色固体(60.9 g、収率100%)が得られた。(MS: [M+1] 290)

0149

ステップ4:エチル2-(1-アセチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロアセテート

0150

0151

窒素下で、500 mL丸底フラスコにエチル2-(4-アセトアミド-2-フルオロ- 5-メチルフェニル)- 2,2-ジフルオロアセテート(10.4 g、35.8 mmol)、クロロホルム(150 mL)、亜硝酸イソペンチル(9.23 g、78.9 mmol)、酢酸カリウム(7.02 g、71.7 mmol)、無水酢酸(11.0 g、108 mmol)と18-クラウン-6(1.83 g、7.17 mmol)を加えた。反応混合物は65 oC で18時間攪拌した。室温に冷却した後、固体はろ別され、ろ液は濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて精製し、淡黄色固体(5.9 g、収率55%)が得られた。 (MS: [M+1] 301)

0152

ステップ5:エチル2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2, 2-ジフルオロアセテート

0153

0154

1 L丸底フラスコにエチル2-(1-アセチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2, 2-ジフルオロアセテート(67 g、223 mmol)とTHF(400 mL)を加えた。よく攪拌しながら、濃塩酸水溶液(400 mL)を滴下した。そして反応混合物は65 oCで3時間攪拌した。溶媒を除去した後、無水エタノール(800 mL)を加え、そしてよく攪拌しながら濃硫酸(40 mL)を添加した。得られた混合物は80 oCで12 h攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500 mL)を加えた。水相は分離され、酢酸エチル(2 x 500 mL)で抽出された。合併した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて精製し、淡黄色固体(40.3 g、70%)が得られた。(MS: [M+1] 259)

0155

ステップ6:エチル2-(6-フルオロ-2-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2, 2-ジフルオロアセテート

0156

0157

100 mL丸底フラスコにエチル2-(1-アセチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2, 2-ジフルオロアセテート(1.40 g、5.4 mmol)、酢酸エチル(40 mL)とトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート(1.2 g、8.1 mmol)を加えた。反応混合物は室温で一晩攪拌した。そして、飽和亜ジチオン酸ナトリウム水溶液(50 mL)を加えた。水相は分離され、酢酸エチル(2 x 40 mL)で抽出された。合併した有機相は食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いて精製し、黄色固体(1.3 g、収率59%)が得られた。(MS: [M+1] 273)

0158

ステップ7: 2, 2-ジフルオロ-2-(6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アセトヒドラジド

0159

0160

100 mLフラスコにエチル2-(6-フルオロ-2-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2, 2-ジフルオロアセテート(2.13 g、7.8 mmol)、ヒドラジン(3.90 g、78 mmol)とエタノール(20 mL)を加えた。反応混合物は室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、淡黄色固体が得られた(2.01 g、収率100%)。これは更に精製せずに次の反応に用いられた。(MS: [M+1] 259)

0161

上記の方法は中間体C1〜C5(表C)の調製に用いられる。
表C.中間体C1〜C5

0162

0163

実施例
実施例 1:4-(3-(ジフルオロ(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド

0164

0165

50 mLフラスコに2, 2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アセトヒドラジン(194 mg、0.75 mmol)、4-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(199 mg、0.75 mmol)、メチルスルホン酸(0.06 mL、0.9 mmol)と1-メトキシ-2-プロパノール(6 mL)を加えた。反応混合物は90 oCで16時間攪拌して濃縮された。残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでメタノール/ジクロロメタン(1:20)を用いて精製し、淡黄色固体として所望の化合物(156 mg、収率44%)が得られた。(MS: [M+1] 470)

0166

実施例 1-17は中間体C2(表1)から上記の方法で調製される。
表1. 実施例 1-17

0167

0168

0169

実施例 44:6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(ジフルオロ(6-フルオロ-2-メチル-(2H-インダゾール-5-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン

0170

0171

100 mL丸底フラスコに1-メトキシ-2-プロパノール(15 mL)、メチルスルホン酸(0.898 g、9.4 mmol)、2, 2-ジフルオロ-2-(6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アセトヒドラジド(2.01 g、7.8 mmol)と3-クロロ-6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン(1.81 g、8.2 mmol)を加えた。反応混合物は90 oCで16時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでメタノール/ジクロロメタン(1:20)を用いて精製し、淡黄色固体(1.32 g、収率40%)が得られた。(MS: [M+1] 425)

0172

実施例 18〜52は中間体C1、C3〜C5 から上記の方法で調製される(表2)。
表2. 実施例 18〜52

0173

0174

0175

0176

0177

生体活性に関する実施例
生体活性実施例 1: c-Met体外キナーゼ試験
〔方法〕 PerKinElmerのLance@Ultra UlightTM-TK測定キットを用いてc-Metキナーゼに対する化合物の阻害効果を評価する。
器具〕 PerKinElmerのENVISIONプレートリーダー
〔材料〕 Optiplate-384ウェルプレート(PerKinElmer)、キナーゼバッファー(50 mM Hepes pH7.5、25 mM NaCl、2 mM DTT、0.01% Tween 20、5 mM Mg2+、0.5 mM Mn2+)、c-Metキナーゼ(1038−1346AA、自作)、c-Met基質(PerKinElmer、#TRF0127-M)、Lance@Eu-W1024-抗-ホスホチロシン(PT66)、(PerKinElmer、#AD0068)、ATP(Invitrogen)、DMSO(Sigma、#34869)、水(Millipore、モデルMilli-Q)。
〔手順〕c-Metキナーゼ (終濃度12.5 nM)と測定化合物(最終DMSOは0.5%)の混合物を30 oCにおいて20分間プレインキュベートした。そしてATP(終濃度2.5 uM)とキナーゼ基質(終濃度50 nM)を加えた。得られた混合物を30 oCにおいて1時間保持し、そして抗c-Met抗体を添加した。1時間後、プレートリーダーで615 nmと665 nmでの吸光度を読み取った。665 nmと615 nmにある吸収値の比を計算し、以下のようにデータ分析に使用した。この試験は2〜3のMinimum Significant Ratio(MSA)を有する。
サンプル〕 全実施例化合物陽性対照としてのCrizotinib
〔データ分析〕背景(Background)- 665 nm/615 nm (酵素なし): 0.003285
最大(Max)- 665 nm/615 nm (試験化合物なし): 0.075356
阻害率(%):

0178

0179

ソフトウェア〕CBISデータ分析ソフトウェアでIC50 値を計算する。

0180

生体活性実施例 2:S114 Cell-basedELISA
〔方法〕ELISAを用いてS114細胞におけるc-Metタンパクのリン酸化を測定する。
〔器具〕 PerKinElmerのENVISIONプレートリーダー
〔材料〕 S114細胞(NIH)、96ウェルプレート(CORNING、#3596)、DMEM培地(Gibco、#11965-092)、96ウェルプレート(Thermo、#14-245-61)、PBS(Invitrogen、#10010023)、ウシ胎児血清(Gibco、#16000044)、フィブロネクチン(Invitrogen、#33016-015)、1/2Tris炭酸水素アンモニウム(25 mM Tris、100 mM NaCl、12 mM NH4HCO3、pH 7.5)、ブロッキングバッファー(25 mM Hepes、100 mM NaCl、0.2% Tween20、pH 7.5)、結合バッファー(0.3%ゼラチン、25 mM Hepes、100 mM NaCl、0.01% Tween20、pH 7.5)、分解バッファー(50 mM Tris、150 mM NaCl、1.25%CHAPS、1錠のプロテアーゼ阻害剤/10 mL、1 錠のホスファターゼ阻害剤/10 mL)、DMSO(Sigma、#D2650);捕捉抗体(抗- c-Met抗体、Cell Signaling、#3148s)、1次抗体(抗-リン酸化c-Met抗体、R&D Systems、#AF2480)、2次抗体(Anti-rabbitIgGHRP-linked抗体、Cell Signaling、#7074)、A.B.T.S(Sigma、#A1888)、A.B.T.S溶液(0.1% A.B.T.S、0.1 mMクエン酸、0.1 mMリン酸二ナトリウム)、30%過酸化水素(Sinopharm)、純水(Millipore、モデルMilli-Q)。
〔手順〕 S114 細胞はDMEM培地(10%FBS含有)の中で培養した。細胞は80%培養密度に達したとき、トリプシン処理して800 rpmで5分間遠心分離することで収集した。細胞はDMEMで再懸濁させ、密度500,000細胞/mLに調整した。96ウェルプレートは100 μL/ウェルのフィブロネクチンのPBS(5μg/mL)溶液で2時間前処理した。細胞懸濁液を100 μL/ウェルとなるように96-ウェル培養プレートに分配して一晩インキュベートした(37 oC、5% CO2)。捕捉抗体を1/2Tris-炭酸水素アンモニウムバッファー(1:1000)で希釈し、96ウェル吸着プレート(70 μL/ウェル)に移して4 oCで一晩放置した。溶液を捨て、プレートをブロッキングバッファーで洗浄し、そしてブロッキングバッファー(150 μL/ウェル)を加え、室温で1時間保持した。96-ウェル培養プレートにおける培地を捨て、プレートをDMEM(FBSなし)で洗浄した。そして、80 μLのDMEM(FBSなし)と20 μLの種々な濃度の測定化合物のDMEM(FBSなし)溶液を加えた。培養プレートを培養インキュベーターの中で30分間保持した(37 oC、5% CO2)。細胞培地を捨て、培養プレートをPBSで洗浄し、そして分解バッファー(50 μL/ウェル)を加え、4 oCで20分間インキュベートした。吸着プレートにおける溶液を捨て、プレートを結合バッファーで洗浄した。それぞれの吸着プレートのウェルに結合バッファー(50 μL)と前記培養プレートからのライセート(40 μL)を加えた。そして、プレートを室温で2時間インキュベートした。培地を捨て、プレートを結合バッファーで二回洗浄し、そして第1抗体の溶液を加え(結合バッファーで1:1000に希釈し、100 μL/ウェル )37 oC で1時間インキュベートした。溶液を捨て、プレートを結合バッファーで二回洗浄した。そして、2次抗体の溶液(100 μL/ウェル)を加え37 oCでさらに1時間インキュベートした。培地を捨て、プレートをは結合バッファーで二回、PBSで一回洗浄した。それぞれのウェルに、100 μLのA.B.T.S溶液を加え、37 oCで30分間インキュベートした。そして、OD405はENVISIONプレートリーダーで測定した。この試験は2-3のMinimum Significant Ratio(MSA)を有する。
〔サンプル〕 全実施例化合物と陽性対照としてのCrizotinib。
〔データ分析〕背景(Background)(細胞ライセートなし): 0.084
最大(Max)(試験化合物なし): 0.517
阻害率(%):

0181

0182

〔ソフトウェア〕CBISデータ分析ソフトウェアでIC50 値を計算する。

0183

表3.化合物1-52の生体活性(IC50、nM)

0184

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