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技術 ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬

出願人 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション
発明者 サーナツク,テイモシー,エーダイクストラ,ケビン,デイーシエン,ドン-ミンリユウ,クンスタムフオード,アンドリユータン,ジヨン,チアン
出願日 2013年7月15日 (6年7ヶ月経過) 出願番号 2015-523148
公開日 2015年9月10日 (4年5ヶ月経過) 公開番号 2015-526419
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 有機溶媒除去後 一般図 ノズル圧 ラッカー塗装 臨床担当者 カートリッジシステム イミダゾロン類 リスク低減
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、アルドステロン介在疾患の治療に有用であることができる式Iの化合物および医薬として許容されるその塩に関するものである。本発明はさらに、当該化合物の具体的なジアステレオマーおよびエナンチオマー、式Iの化合物の製造方法、上記疾患の治療および予防におけるそしてその目的のための医薬製造におけるそれらの可能な使用、ならびに式Iの化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。

化1】

概要

背景

エプレレノンおよびスピロノラクトンが、心血管疾患、特に高血圧および心不全治療する上で有効であることがわかっている二種類のMR拮抗薬である(RALES Investigators(1999) The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure, N. Engl. J. Med., 1999, 341(10):709−717;Pitt B, et al, EPHESUS Investigator (2003) Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction, N. Engl. J. Med., 348(14):1309−1321;Funder JW., (2010) Eplerenone in Chronic Renal Disease:theEVALUATE trial, Hypertens. Res., 33(6):539−40.)。さらに、複数の研究により、スピロノラクトンまたはエプレレノンで処理することで、軽度ないし中等度肥満収縮期PHAおよび抵抗性高血圧患者における収縮期血圧を大幅に低下させることが明らかになっている(Calhoun DA, et al, (2008) Effectiveness of the Selective Aldosterone Blocker, Eplerenone, in Patients with Resistant Hypertension, J. Am. Soc. Hypertens., 2008 Nov−Dec;2(6):462−8; HuangBS, et al., (2010) Central Neuronal Activation and Pressor Responses Induced byCirculating ANG II: role of the brain aldosterone−′Ouabain″ pathway, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., (2):H422−30; The RALES Investigators. (1996) Effectiveness of Spironolactone added to an Angiotensin−converting enzyme Inhibitor and a Loop Diuretic for Severe Chronic Congestive Heart Failure, (The Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]), Am. J. Cardiol, 1996;78:902−907; Pitt B, et al, EPHESUS Investigators, Serum potassium and clinical outcomes in the Eplerenone Post−Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), Circulation, 2008 Oct 14;118(16): 1643−50; Bomback AS et al., (2009), Low−dose spironolactone, added to long−term ACE inhibitor therapy, reduces blood pressure and urinary albumin excretion in obese patients with hypertensive target organ damage, Clin. Nephrol., 72(6):449−56; Williams JS, Hypertension: spironolactone and resistant hypertension, Nat. Rev. Endocrinol., 2010 May;6(5):248−50; Nishizaka MK, et al., The role of aldosterone antagonists in the management of resistant hypertension. Curr Hypertens Rep. 2005 Oct;7(5):343−7. Review; Gaddam K, et al., (2010) Rapid reversal of left ventricular hypertrophy and intracardiac volume overload in patients with resistant hypertension and hyperaldosteronism: a prospective clinical study, Hypertension, 55(5): 1 137−42; Zannad F, et al., (2010) Rationale and design of the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS−HF), Eur. J. Heart Fail, 12(6):617−22)。

前臨床モデルにおける証拠も、MR拮抗薬が代謝症候群およびアテローム性動脈硬化症を治療する上で有効である可能性があることを示唆している(Takai, S. et al, (2005) Eplerenone inhibits atherosclerosis in nonhuman primates. Hypertension. 46(5): 1135−9; Tirosh, A. et al., GK. (2010) Mineralocorticoid receptor antagonists and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep. 2010 Aug;12(4):252−7)。

MR拮抗薬が、網膜症の治療において有効であり得ることを示す証拠もある(Zhao et. al, (2012) Mineralocorticoid receptor is involved in rat and human ocular chorioretinopathy; The Journal of Clinical Investigation, Vol. 122(7): 2672)。

MR拮抗薬が、通常は心臓疾患に関連する閉塞性睡眠時無呼吸の治療において効力を有し得ることを示す証拠もある(Clark, D., et al., Resistant Hypertension an Aldosterone: An Update; Canadian Journal of Cardiology, (2012) Vol 28, pp 318−325)。

さらに、公開PCT出願WO2002/17895には、アルドステロン拮抗薬精神病認知障害記憶障害など)、気分障害(抑鬱および双極性障害など)、不安障害および人格障害など(これらに限定されるものではない)の1以上の認知機能障害を患う対象者の治療において有用であることができることが開示されている。

概要

本発明は、アルドステロン介在疾患の治療に有用であることができる式Iの化合物および医薬として許容されるその塩に関するものである。本発明はさらに、当該化合物の具体的なジアステレオマーおよびエナンチオマー、式Iの化合物の製造方法、上記疾患の治療および予防におけるそしてその目的のための医薬製造におけるそれらの可能な使用、ならびに式Iの化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。

目的

本発明は、高血圧、心不全、他の心血管障害および他のアルドステロン障害の治療または予防に有用であることができる化合物および組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

下記式I:[式中、各Rxは独立に、H、ハロまたはC1−C6アルキルであり、前記アルキルはハロ、ORおよびC1−C6アルキルから選択される1から3個の置換基置換されていても良く;各Rは独立にHまたはC1−C6アルキルであり、前記アルキルは1から4個のハロ置換基で置換されていても良く;R1はC1−C6アルキルまたはC(O)NRR6であり;前記アルキルは、1から3個のCF3、OR、CN、またはハロ置換基で置換されていても良く;R2はC1−C6アルキルであり、前記アルキルは1から3個のOR、CNまたはハロ置換基で置換されていても良く;R3はアリール−Xtであり;R4は−NR6S(O)2R8であり;R5はH、C1−C6アルキル、CN、またはORであり;各R6は独立に、H、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキルヘテロアリールまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで置換されていても良く;各R8は独立にC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキルまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは1から3個のC3−C10シクロアルキルまたはハロ置換基で置換されていても良く;各Xは独立にハロ、CN、CF3またはSF5であり;tは1、2または3であり;xは0、1、2または3である。]によって表される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項2

R4がNHS(O)2R8であり、R5がHである請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項3

下記:である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項4

下記:である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項5

下記:である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項6

下記:である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項7

下記:である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項8

RxがHまたはハロであり;RがHまたはC1−C6アルキルであり;R1が−OHによって置換されていても良いC1−C6アルキルまたはC(O)NRR6であり;R2が、ハロによって置換されていても良いC1−C6アルキルであり;R3がフェニル−CF3であり;R6が独立にH、C1−C6アルキルであり;R8が独立にC1−C6アルキルである請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項9

下記:である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項10

下記:である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬して許容される塩。

請求項11

下記:である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬して許容される塩。

請求項12

下記:である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬して許容される塩。

請求項13

N−(1−(3−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミドジアステレオマーD);N−(1−(4−ヒドロキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(ジアステレオマーA);N−(6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(ジアステレオマーA);N−(1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(ジアステレオマーA);N−(1−(1,1−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(ジアステレオマーC);4,4−ジフルオロ−2−(4−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミドエナンチオマーA)である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項14

請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物

請求項15

第2の医薬活性剤を含む、請求項14に記載の医薬組成物。

請求項16

治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者におけるアルドステロン介在障害治療方法

請求項17

治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における心血管疾患心不全高血圧アテローム性動脈硬化原発性高アルドステロン症または関連状態の治療方法。

請求項18

治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物における代謝症候群の治療方法。

請求項19

治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を患者に投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における、コーン症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウムおよびカリウム排泄増加(利尿)、水貯留増加、高血圧(収縮期および収縮期/拡張期)、不整脈心筋線維症心筋梗塞バーター症候群ならびに過剰なカテコールアミンベルに関連する障害などから選択される生理的もしくは病的疾患の治療方法。

請求項20

治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における慢性腎疾患腎不全または糖尿病性ネフロパシーの治療方法。

技術分野

0001

関連出願
本願は、2012年7月19日出願の暫定特許出願USSN61/673,615および2012年7月19日出願の暫定特許出願USSN61/673,592(いずれも参照によって本明細書に組み込まれる)の利益を主張するものである。

0002

ミネラルコルチコイド受容体MR)は、アルドステロンによって活性化され、電解恒常性および心血管疾患関与する多くの遺伝子の発現を調節する核ホルモン受容体である。循環アルドステロンが上昇すると、ナトリウム利尿に対するその効果によって血圧が上昇し、脳、心臓および血管系に対してさらに影響がある可能性がある。さらに、高アルドステロン症が多くの病態生理学的プロセスに関連し、腎臓疾患および心血管疾患を生じさせている。高アルドステロン症は、一般的にはアルドステロン産生性腺腫によって引き起こされるが、抵抗性高血圧患者は非常に多くの場合、血清カリウム上昇または残留AT1R活性上昇の結果としてアルドステロンレベルの上昇に苦しみ、それは「アルドステロンブレークスルー」と称されることが多い。高アルドステロン症およびアルドステロンブレークスルーによって代表的にはMR活性上昇が生じ、MR拮抗薬は、抗高血圧薬として、そして心不全および原発性高アルドステロン症の治療においても有効であることが明らかになっている。

0003

さらに、腎臓および腸などの内臓組織では、MRはアルドステロンに応答してナトリウム貯留カリウム排泄および水バランスを調節する。脳におけるMR発現も、神経細胞興奮性の制御、視床下部下垂体副腎系軸の陰性フィードバック調節、および行動実行の認知曲面において役割を有するように思われる(Castren et al., J. of Neuroendocrinology, 3, 461−66(1993))。

背景技術

0004

エプレレノンおよびスピロノラクトンが、心血管疾患、特に高血圧および心不全を治療する上で有効であることがわかっている二種類のMR拮抗薬である(RALES Investigators(1999) The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure, N. Engl. J. Med., 1999, 341(10):709−717;Pitt B, et al, EPHESUS Investigator (2003) Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction, N. Engl. J. Med., 348(14):1309−1321;Funder JW., (2010) Eplerenone in Chronic Renal Disease:theEVALUATE trial, Hypertens. Res., 33(6):539−40.)。さらに、複数の研究により、スピロノラクトンまたはエプレレノンで処理することで、軽度ないし中等度肥満収縮期PHAおよび抵抗性高血圧患者における収縮期血圧を大幅に低下させることが明らかになっている(Calhoun DA, et al, (2008) Effectiveness of the Selective Aldosterone Blocker, Eplerenone, in Patients with Resistant Hypertension, J. Am. Soc. Hypertens., 2008 Nov−Dec;2(6):462−8; HuangBS, et al., (2010) Central Neuronal Activation and Pressor Responses Induced byCirculating ANG II: role of the brain aldosterone−′Ouabain″ pathway, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., (2):H422−30; The RALES Investigators. (1996) Effectiveness of Spironolactone added to an Angiotensin−converting enzyme Inhibitor and a Loop Diuretic for Severe Chronic Congestive Heart Failure, (The Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]), Am. J. Cardiol, 1996;78:902−907; Pitt B, et al, EPHESUS Investigators, Serum potassium and clinical outcomes in the Eplerenone Post−Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), Circulation, 2008 Oct 14;118(16): 1643−50; Bomback AS et al., (2009), Low−dose spironolactone, added to long−term ACE inhibitor therapy, reduces blood pressure and urinary albumin excretion in obese patients with hypertensive target organ damage, Clin. Nephrol., 72(6):449−56; Williams JS, Hypertension: spironolactone and resistant hypertension, Nat. Rev. Endocrinol., 2010 May;6(5):248−50; Nishizaka MK, et al., The role of aldosterone antagonists in the management of resistant hypertension. Curr Hypertens Rep. 2005 Oct;7(5):343−7. Review; Gaddam K, et al., (2010) Rapid reversal of left ventricular hypertrophy and intracardiac volume overload in patients with resistant hypertension and hyperaldosteronism: a prospective clinical study, Hypertension, 55(5): 1 137−42; Zannad F, et al., (2010) Rationale and design of the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS−HF), Eur. J. Heart Fail, 12(6):617−22)。

0005

前臨床モデルにおける証拠も、MR拮抗薬が代謝症候群およびアテローム性動脈硬化症を治療する上で有効である可能性があることを示唆している(Takai, S. et al, (2005) Eplerenone inhibits atherosclerosis in nonhuman primates. Hypertension. 46(5): 1135−9; Tirosh, A. et al., GK. (2010) Mineralocorticoid receptor antagonists and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep. 2010 Aug;12(4):252−7)。

0006

MR拮抗薬が、網膜症の治療において有効であり得ることを示す証拠もある(Zhao et. al, (2012) Mineralocorticoid receptor is involved in rat and human ocular chorioretinopathy; The Journal of Clinical Investigation, Vol. 122(7): 2672)。

0007

MR拮抗薬が、通常は心臓疾患に関連する閉塞性睡眠時無呼吸の治療において効力を有し得ることを示す証拠もある(Clark, D., et al., Resistant Hypertension an Aldosterone: An Update; Canadian Journal of Cardiology, (2012) Vol 28, pp 318−325)。

0008

さらに、公開PCT出願WO2002/17895には、アルドステロン拮抗薬精神病認知障害記憶障害など)、気分障害(抑鬱および双極性障害など)、不安障害および人格障害など(これらに限定されるものではない)の1以上の認知機能障害を患う対象者の治療において有用であることができることが開示されている。

0009

WO2002/17895

先行技術

0010

Castren et al., J. of Neuroendocrinology, 3, 461−66(1993)
RALES Investigators(1999) The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure, N. Engl. J. Med., 1999, 341(10):709−717
Pitt B, et al, EPHESUS Investigator (2003) Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction, N. Engl. J. Med., 348(14):1309−1321
Funder JW., (2010) Eplerenone in Chronic Renal Disease:theEVALUATE trial, Hypertens. Res., 33(6):539−40
Calhoun DA, et al, (2008) Effectiveness of the Selective Aldosterone Blocker, Eplerenone, in Patients with Resistant Hypertension, J. Am. Soc. Hypertens., 2008 Nov−Dec;2(6):462−8
HuangBS, et al., (2010) Central Neuronal Activation and Pressor Responses Induced byCirculating ANG II: role of the brain aldosterone−′Ouabain″ pathway, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., (2):H422−30
The RALES Investigators. (1996) Effectiveness of Spironolactone added to an Angiotensin−converting enzyme Inhibitor and a Loop Diuretic for Severe Chronic Congestive Heart Failure, (The Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]), Am. J. Cardiol, 1996;78:902−907
Pitt B, et al, EPHESUS Investigators, Serum potassium and clinical outcomes in the Eplerenone Post−Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), Circulation, 2008 Oct 14;118(16): 1643−50
Bomback AS et al., (2009), Low−dose spironolactone, added to long−term ACE inhibitor therapy, reduces blood pressure and urinary albumin excretion in obese patients with hypertensive target organ damage, Clin. Nephrol., 72(6):449−56
Williams JS, Hypertension: spironolactone and resistant hypertension, Nat. Rev. Endocrinol., 2010 May;6(5):248−50
Nishizaka MK, et al., The role of aldosterone antagonists in the management of resistant hypertension. Curr Hypertens Rep. 2005 Oct;7(5):343−7
Review; Gaddam K, et al., (2010) Rapid reversal of left ventricular hypertrophy and intracardiac volume overload in patients with resistant hypertension and hyperaldosteronism: a prospective clinical study, Hypertension, 55(5): 1 137−42
Zannad F, et al., (2010) Rationale and design of the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS−HF), Eur. J. Heart Fail, 12(6):617−22
Takai, S. et al, (2005) Eplerenone inhibits atherosclerosis in nonhuman primates. Hypertension. 46(5): 1135−9
Tirosh, A. et al., GK. (2010) Mineralocorticoid receptor antagonists and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep. 2010 Aug;12(4):252−7
Zhao et. al, (2012) Mineralocorticoid receptor is involved in rat and human ocular chorioretinopathy; The Journal of Clinical Investigation, Vol. 122(7): 2672
Clark, D., et al., Resistant Hypertension an Aldosterone: An Update; Canadian Journal of Cardiology, (2012) Vol 28, pp 318−325

発明が解決しようとする課題

0011

アルドステロンレベル上昇、またはミネラルコルチコイド受容体の過剰刺激は、コーン症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウムおよびカリウム排泄増加(利尿)、水貯留増加、高血圧(収縮期および収縮期/拡張期)、不整脈心筋線維症心筋梗塞バーター症候群、および過剰カテコールアミンレベル関連の障害などのいくつかの生理障害または病的疾患状態に関連している(Hadley, M. E., ENDORINOLOGY, 2nd Ed., pp.366−81, (1988);およびBrilla et al, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 25 (5), pp.563−75(1993))。MR拮抗薬として作用する化合物および/または医薬組成物は、上記状態の治療において有用であることができる。

0012

高血圧および心不全の治療においては治療にかなりの進歩があるにも拘わらず、現行医療基準は次善のものであり、追加の治療的/薬理介入医学的に明らかに必要であるが、それはまだ満足されていない。本発明は、高血圧、心不全、他の心血管障害および他のアルドステロン障害の治療または予防に有用であることができる化合物および組成物を提供することでそのニーズを扱うものである。

課題を解決するための手段

0013

本発明は、疾患の治療および予防のための、例えば心血管疾患などのアルドステロン介在障害の治療のための貴重医薬活性化合物であることができるミネラルコルチコイド受容体(MR)拮抗薬活性を有する化合物に関するものである。本発明は、下記式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。

0014

本発明はさらに、具体的なジアステレオマーおよびエナンチオマー、上記の疾患を治療および予防する方法、ならびに式Iの化合物および式Iの化合物を含む医薬製剤の製造方法に関する。

実施例

0015

本発明は、式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0016

式中、
各Rxは独立に、H、ハロまたはC1−C6アルキルであり、前記アルキルはハロ、ORおよびC1−C6アルキルから選択される1から3個の置換基置換されていても良く;
各Rは独立にHまたはC1−C6アルキルであり、前記アルキルは1から4個のハロ置換基で置換されていても良く;
R1はC1−C6アルキルまたはC(O)NRR6であり;
前記アルキルは、1から3個のCF3、OR、CN、またはハロ置換基で置換されていても良く;
R2はC1−C6アルキルであり、前記アルキルは1から3個のOR、CNまたはハロ置換基で置換されていても良く;
R3はアリール−Xtであり;
R4は−NR6S(O)2R8であり;
R5はH、C1−C6アルキル、CN、またはORであり;
各R6は独立に、H、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキルヘテロアリールまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで置換されていても良く;
各R8は独立にC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキルまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは1から3個のC3−C10シクロアルキルまたはハロ置換基で置換されていても良く;
各Xは独立にハロ、CN、CF3またはSF5であり;
tは1、2または3であり;
xは0、1、2または3である。

0017

式Iの化合物の別の実施形態において、
R3は

0018

であり、
他の全ての可変要素は、式Iについて上記ですでに定義の通りである。

0019

式Iの化合物の別の実施形態において、
R4はNHS(O)2R8であり、
R5はHであり、
他の全ての可変要素は、式Iについて上記ですでに定義の通りである。

0020

1実施形態において、本発明は、下記のものである化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。

0021

0022

0023

0024

別の実施形態において、下記のものである化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0025

0026

さらに別の実施形態において、下記のものである化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0027

0028

0029

0030

さらに別の実施形態において、下記のものである化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0031

0032

0033

0034

本発明の別の実施形態は、ラセミ体N−(6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(4−(トリフルオロメチルフェニルペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミドである下記式IIの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0035

さらに別の実施形態において、本発明は下記のものである化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0036

別の実施形態は、下記のものである化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0037

0038

0039

別の実施形態は、下記のものによる化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0040

別の実施形態は、下記のものによる化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0041

0042

0043

別の実施形態は、下記のものによる化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0044

0045

断りがある場合を除いて本明細書で使用される場合の「アルキル」は、指定数炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味する。シクロアルキルには、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルデカヒドロナフチルなどがある。アルキル基について一般に使用される略称を本明細書を通じて使用しており、例えばメチルは「Me」またはCH3などの従来の略称または定義された末端期を持たない延長された結合である記号、例えば、

0046

によって表すことができ、エチルは「Et」またはCH2CH3によって表すことができ、プロピルは「Pr」またはCH2CH2CH3によって表すことができ、ブチルは「Bu」またはCH2CH2CH2CH3によって表すことができるなどである。例えば「C1−6アルキル」(または「C1−C6アルキル」)は、全ての異性体を含む指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を意味する。C1−6アルキルには、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアキル異性体ならびにn−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルなどがある。「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。数が指定されていない場合は、直鎖または分岐のアルキル基については1から10個の炭素原子が意図される。「C1−C6アルキル[当該アルキル基は置換されていないか1から3個のフッ素原子によって置換されていても良い。]」という表現は、1以上の炭素原子に結合した0、1、2または3個のフッ素原子を有するアルキル基を指す。基「CF3」は例えば、同一の炭素原子に3個のフッ素原子を有するメチル基である。

0047

別段の断りがない限り、「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分岐であることができるかそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニルアリル、イソプロペニルペンテニルヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有するヘテロ原子を含まない炭素環を意味する。

0048

アルキニル」という用語は、2から10個の炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は3個まで存在することができる。従って、「C2−C6アルキニル」は、2から6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニルプロピニルブチニル、3−メチルブチニルなどがある。アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を含むことができ、置換されているアルキニル基が示されている場合は置換されていても良い。

0049

別段の断りがない限り「アリール」は、6から12個の炭素原子を含む単環式および二環式芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「アリール」は、アリール基縮合している単環式環も含む。例としては、テトラヒドロナフチル、インダニルなどがある。好ましいアリールはフェニルである。

0050

別段の断りがない限り「ヘテロアリール」は、5から10個の原子を有し、O、SおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式の芳香族の環もしくは環系を意味する。例としてはピロリル、イソオキサゾリルイソチアゾリルピラゾリルピリジルピリジニルオキサゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリルチアゾリルイミダゾリルトリアゾリル、テトラゾリルフラニルトリアジニルチエニルピリミジルピリミジニルピリダジニルピラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリールには、非芳香族もしくは部分芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環基シクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基などもある。ヘテロアリールの別の例には、インダゾリルチエノピラゾリル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルおよびイミダゾチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリールには、帯電型でのそのような基、例えばピリジニウムなどもある。1実施形態において、ヘテロアリールはオキサジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニルおよびイミダゾリルである。

0051

別段の断りがない限り「ヘテロシクリル」は、N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4員、5員もしくは6員の単環式飽和環であって、結合位置が炭素もしくは窒素であることができるものを意味する。「ヘテロシクリル」の例には、アゼチジニルピロリジニルピペリジニルピペラジニルモルホリニルオキサゾリジニル、イミダゾリジニル、2,3−ジヒドロフロ(2,3−b)ピリジル、ベンゾオキサジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その用語には、窒素を介して結合した2−または4−ピリドン類などの芳香族ではない部分不飽和単環式環またはN−置換されている−(1H,3H)−ピリミジン−2,4−ジオン類(N−置換されているウラシル類)も含まれる。ヘテロシクリルにはさらに、帯電型でのそのような部分、例えばピペリジニウムも含まれる。1実施形態において、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびオキサゾリジニルである。

0052

別段の断りがない限り「ハロゲン(またはハロ)」には、フッ素(フルオロ)、塩素クロロ)、臭素ブロモ)およびヨウ素(ヨード)などがある。1実施形態において、ハロはフッ素または塩素である。

0053

オキソ」とは、二重結合を介して分子に連結されている酸素原子である官能基「=O」を意味し、例えば(1)「C=(O)」、すなわちカルボニル基;(2)「S=(O)」、すなわちスルホキシド基;および(3)「N=(O)」、すなわちN−オキサイド基、例えばピリジル−N−オキサイドなどである。

0054

逆の意味で明瞭に記載されていない限り、環置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じるのであれば、環(例えば、アリール、ヘテロアリール環または飽和ヘテロ環状基)中のいずれの原子上でも、指定の置換基による置換は許容される。「安定な」化合物は、製造および単離が可能であり、その構造および特性が維持され、本明細書に記載の目的(例えば、対象者への治療的または予防的投与)のために化合物を使用できるだけの期間にわたって実質的に変化せずに留まることができる化合物である。

0055

可変要素(例えば、R、Rxなど)がいずれかの構成要素または式Iにおいて複数個ある場合、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。さらに、置換基および/または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り許容される。

0056

本開示を通じて使用される標準命名法下では、指定された側鎖の末端部分を先に記載し、次いで、隣接の官能基を結合点に向かって記載する。例えば、C1−5アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル置換基は、以下の式と等価である:

0057

本発明の化合物を選択するに際し、種々の置換基、すなわち、R1、R2などは、化学構造連結性と安定性についての周知の原則に従って選択されるべきであることは当業者には明らかであろう。

0058

「置換された」という用語は、命名した置換基により多様な度合いで置換されていることを意味するものとする。多様な置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、独立して1つ以上の開示または特許請求された置換基部分により、単一または複数、置換され得る。独立して置換されたとは、(2つ以上の)置換基が同一または異なり得ることを意味する。

0059

置換基または可変要素が複数の定義を有する場合、その置換基または可変要素は指定の定義からなる群から選択されるものと定義されることは明らかである。

0060

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体互変異体アトロプ異性体
構造式Iの化合物は1以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる可能性がある。本発明は、構造式Iの化合物のそのような全ての異性体型を含むものである。

0061

構造式Iの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーによって、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立化学は、必要に応じて、既知絶対配置の不斉中心を含む試薬誘導体化した結晶生成物または結晶中間体X線結晶解析によって決定することができる。

0062

あるいは一般構造式Iの化合物の立体異性体または異性体は、絶対配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。

0063

所望に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーが単離されるようにすることができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成し、次に分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離する等の当業界で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の生成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断によって、純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、当業界において公知の方法であるキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能である。

0064

オレフィン系二重結合を含む本明細書に記載の化合物の場合、別段の断りがない限り、それはEおよびZの両方の幾何異性体を含むものである。

0065

本明細書に記載の化合物の一部は、1以上の二重結合移動を伴う水素の異なる結合箇所を有する互変異体として存在し得る。例えばケトンおよびそれのエノール型は、ケト−エノール互変異体である。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。

0066

式Iの化合物において、原子は天然同位体存在量を示すことができるか、1以上に原子が、同じ原子番号を有するが天然で支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、構造式Iの化合物の全ての好適な同位体変形形態を包含するものである。例えば、水素(H)の異なる同位体型には、プロチウム(1H)および重水素(2H、Dとも示される)などがある。プロチウムは、天然で認められる支配的な水素同位体である。重水素を豊富化することは、イン・ビボ半減期の延長または用量必要量の低減などのある種の治療的利点を提供し得るか、生体サンプル特性決定用の標準として有用な化合物を提供することができる。構造式Iに包含される同位体豊富化合物は、適切な同位体豊富の試薬および/または中間体を用いて、当業者には公知の従来の技術または本明細書中図式および実施例に記載のものと同様の方法によって、不必要な実験を行わずに製造することができる。従って、本発明は、重水素化化合物などの同位体豊富化合物を網羅するものである。

0067

本発明は、式Iの化合物の全ての立体異性体型を含む。式Iの化合物に存在する不斉中心は、いずれも互いに独立にS配置またはR配置を有することができる。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーならびに2以上の立体異性体の混合物、例えばあらゆる比率でのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーは、左旋性対掌体および右旋性対掌体の両方としてのエナンチオマー的に純粋な形態で、ラセミ体の形態で、そして全ての比率での2種類のエナンチオマーの混合物の形態で本発明の主題である。シス/トランス異性の場合、本発明は、シス体およびトランス体の両方、ならびにあらゆる比率でのこれらの形態の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望に応じて、一般的な方法、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化による混合物の分離による混合物の分離によって、合成に立体化学的に均一な原料を用いることで、または立体選択的合成によって行うことができる。適宜に、誘導体化を行ってから、立体異性体の分離を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Iの化合物の段階で、または合成時の中間体の段階で行うことができる。本発明はさらに、式Iの化合物の全ての互変異体型も含む。

0068

本発明は、式Iの化合物の全てのアトロプ異性体型を含む。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁配座異性体の単離を可能とするだけの高いものである、単結合を中心とした回転が障害されることで生じる立体異性体である。アトロプ異性体は軸性キラリティーを示す。アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化などのキラル分割法によって行うことが可能である。

0069


本明細書で使用される場合、構造式Iの化合物への言及は、医薬として許容される塩、および遊離化合物またはそれの医薬として許容される塩への前駆体として、他の合成手法で使用される場合には医薬として許容されない塩も含むことは明らかである。

0070

本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。「医薬として許容される塩」という標語に包含される塩基性化合物の塩は、その遊離塩基を好適な有機または無機酸と反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩アスコルビン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸重炭酸塩重硫酸塩、重酒石酸塩ホウ酸塩臭化物酪酸塩樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩カムシル酸塩炭酸塩塩化物クラブラン酸塩クエン酸塩二塩酸塩エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩グルセプト酸塩、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩塩酸塩ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩メチル硫酸塩メタンスルホン酸塩ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩オレイン酸塩シュウ酸塩パモ酸塩エンボン酸塩)、パルミチン酸塩パントテン酸塩リン酸塩二リン酸塩ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩サリチル酸塩ステアリン酸塩硫酸塩、塩基性酢酸塩コハク酸塩タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオオン酸塩、トシル酸塩トリエチオダイド吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、好適なそれの医薬として許容される塩には、アルミニウムアンモニウムカルシウム、銅、第二鉄第一鉄リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン環状アミンジシクロヘキシルアミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニンベタインカフェインコリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンジエチルアミン2−ジエチルアミノエタノール2−ジメチルアミノエタノールエタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジングルカミングルコサミンヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミンリジンメチルグルカミン、モルホリン、ピペラジンピペリジンポリアミン樹脂プロカインプリン類テオブロミントリエチルアミントリメチルアミン、トリプロピルアミントロメタミンなどの塩などがある。

0071

さらに、カルボン酸(−COOH)またはアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体またはO−アセチル、O−ピバロイル、O−ベンゾイルおよびO−アミノアシルなどのアルコール類アシル誘導体の医薬として許容されるエステルを用いることができる。徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤としての使用のために溶解度または加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステルおよびアシル基も含まれる。

0072

構造式Iの化合物の溶媒和物および水和物も本発明に含まれる。

0073

式Iの化合物が同時に分子中に酸性基および塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及した塩型以外に、内部塩またはベタイン(両性イオン)も含む。当業者に公知の一般的な方法によって、例えば溶媒または分散剤中の有機もしくは無機の酸もしくは塩基の組み合わせによって、または他の塩からのアニオン交換もしくはカチオン交換によって、式Iの化合物から塩を得ることができる。本発明は、生理的適合性が低いために、医薬で使用するには直接好適ではないが、例えば化学反応または医薬として許容される塩製造における中間体として用いることが可能である式Iの化合物の全ての塩も含む。「医薬として許容される塩」および「生理的に許容される塩」という用語は、同じ意味を有するものであり、本明細書では互換的に用いられる。

0074

1実施形態において、本発明は、下記式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。

0075

式中、
各Rxは独立に、Hまたはハロであり;
各Rは独立に、HまたはC1−C6アルキルであり;
R1は、C1−C6アルキルまたはC(O)NRR6であり;
前記アルキルは、1から3個のCF3、OR、CNまたはハロ置換基で置換されていても良く;
R2は、C1−C6アルキルであり、前記アルキルは1から3個のOR、CNまたはハロ置換基で置換されていても良く;
R3はアリール−Xtであり;
R4は−NR6S(O)2R8であり;
R5はHまたはC1−C6アルキルであり;
各R6は独立に、H、C1−C6アルキルであり、前記アルキルはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで置換されていても良く;
各R8は独立に、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキルまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは1から3個のC3−C10シクロアルキルまたはハロ置換基で置換されていても良く;
各Xは独立にハロ、CN、CF3またはSF5であり;
tは1、2または3であり;
xは0、1、2または3である。

0076

1実施形態において、RxはHまたはハロである。

0077

1実施形態において、R1はC1−C6アルキルまたはC(O)NH2であり、前記アルキルは1から3個のCF3、OR、CN、またはハロ置換基で置換されていても良い。1実施形態において、R1はC1−C6アルキルまたはC(O)NH2であり、前記アルキルは1から3個のORまたはハロ置換基で置換されていても良い。1実施形態において、R1はC1−C6アルキルであり、前記アルキルは1から3個のORまたはハロ置換基で置換されていても良い。

0078

1実施形態において、R2はC1−C6アルキルであり、前記アルキルは1から3個のハロ置換基で置換されていても良い。1実施形態において、R2は末端炭素で1から3個のハロ原子で置換されたエチルである。さらに別の実施形態において、R2はエチル、CH2CF2HまたはCH2CF3である。別の実施形態において、R2はエチルである。

0079

1実施形態において、R3はアリール−Xtである。1実施形態において、R3はフェニル−Xtである。1実施形態において、tは整数1である。1実施形態において、R3は

0080

である。

0081

1実施形態において、R4はNR6S(O)2R8である。1実施形態において、R4はNHS(O)2R8である。別の実施形態において、R4はNHS(O)2R8であり、R8はC1−C6アルキルである。

0082

1実施形態において、R5はHまたはC1−C6アルキルである。

0083

1実施形態において、R6はHまたはC1−C6アルキルである。

0084

1実施形態において、R8はC1−C6アルキルまたはC3−C10シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは1から3個のC3−C10シクロアルキルまたはハロ置換基で置換されていても良い。1実施形態において、R8はC1−C6アルキルであり、前記アルキルは、1から3個のC3−C10シクロアルキルまたはハロ置換基で置換されていても良い。

0085

1実施形態において、本発明は、下記式IIの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。

0086

式中、
各RxはHまたはハロであり;
各Rは独立にHまたはC1−C6アルキルであり;
R1はC1−C6アルキルまたはC(O)NRR6であり;
前記アルキルは、1から3個のCF3、OR、CNまたはハロ置換基で置換されていても良く;
R2はC1−C6アルキルであり、前記アルキルは1から3個のOR、CNまたはハロ置換基で置換されていても良く;
R3はフェニル−Xtであり;
各R6は独立にH、C1−C6アルキルであり、前記アルキルはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで置換されていても良く;
各R8は独立にC1−C6アルキルであり、前記アルキルは1から3個のC3−C10シクロアルキルまたはハロ置換基で置換されていても良く;
各Xは独立にハロ、CN、CF3またはSF5であり;
tは1または2である。

0087

別の実施形態は、RxがHまたはハロであり;RがHまたはC1−C6アルキルであり;R1が、−OHもしくはC(O)NRR6によって置換されていてても良いC1−C6アルキルであり;R2が、ハロによって置換されていても良いC1−C6アルキルであり;R3がフェニル−CF3であり、R6が独立にH、C1−C6アルキルであり;R8が独立にC1−C6アルキルである式IもしくはIIの化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0088

本発明は、下記に記載であり、本発明の化合物を得ることができる式Iの化合物の製造方法に関するものでもある。

0089

本発明による式Iの化合物は、アルドステロン受容体(MR)と競争的に拮抗することから、アルドステロンレベル上昇に関係する障害の治療および予防に有用な薬剤であり得る。式Iの化合物がMRに拮抗する能力は、例えば本明細書において下記に記載の活性アッセイで調べることができる。

0090

他のアルドステロン拮抗薬が以前に開示されているが、本発明は、光安定性向上、効力強化、他の核ホルモンに対する選択性の向上、シトクロムP450酵素阻害低下、PXR選択性の向上および/または良好な代謝安定性およびPKプロファイルなどのいくつかの予想外の特性を示した化合物に関するものである。例えば、インダゾール環にフッ素を有する化合物31は、複数の動物種肝ミクロソームおよび肝細胞において優れた代謝安定性を有していた。さらに、化合物31は、ラットにおいて良好なPKプロファイルを示した。

0091

興味深い本発明の1態様は、ヒトまたは動物の身体の治療による処理方法で使用され得る式Iによる化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。

0092

興味深い本発明の別の態様は、ヒトまたは動物での降圧剤として使用され得る式Iによる化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。

0093

興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とするヒトもしくは動物での心血管疾患、心不全、高血圧、アテローム性動脈硬化、原発性高アルドステロン症または関連状態の可能な治療方法である。

0094

興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物での代謝症候群の可能な治療方法に関する。

0095

興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者での網膜症の可能な治療方法である。

0096

興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者での閉塞性睡眠時無呼吸の可能な治療方法である。興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者での心疾患関連の閉塞性睡眠時無呼吸の治療方法である。

0097

興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩を患者に投与することを含む、処置を必要とするヒト患者でのコーン症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウムおよびカリウム排泄増加(利尿)、水貯留増加、高血圧(収縮期および収縮期/拡張期)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、および過剰カテコールアミンレベル関連の障害などから選択される生理的疾患または病理的疾患の可能な治療方法に関するものである。

0098

興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者での慢性腎疾患糖尿病性ネフロパシーまたは腎不全の可能な治療方法である。

0099

本発明の化合物は、原発性(本態性)および続発性の両方の高血圧を治療する上で有用となり得る。高血圧状態には、収縮期高血圧、孤立性収縮期高血圧、拡張期高血圧、孤立性拡張期高血圧、腎血管性高血圧内分泌障害高血圧(高アルドステロン症および褐色細胞腫など)、悪性高血圧、抵抗性高血圧、肺性高血圧、肥満/糖尿病/代謝症候群における高血圧、心不全における高血圧、妊娠における高血圧、および加速性高血圧、ならびにこれら状態のいずれかに関連する高血圧前症などがあるが、これらに限定されるものではない。

0100

さらに、本発明の別の態様は、肥満の動物またはヒトにおける高血圧の可能な治療方法である。

0101

さらに、本発明の別の態様は、糖尿病の動物またはヒトにおける高血圧の可能な治療方法である。

0102

さらに、本発明の別の態様は、心血管疾患、心不全、高血圧、アテローム性動脈硬化、原発性アルドステロン症、代謝症候群、腎不全、コーン症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウムおよびカリウム排泄増加(利尿)、水貯留増加、高血圧(孤立性収縮期および収縮期/拡張期合併)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、および過剰カテコールアミンレベル関連の障害からなる群から選択される1以上の状態の治療もしくは予防において有用な医薬の製造のための、式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩の可能な使用である。

0103

式Iの化合物およびそれの医薬として許容される塩は、動物、好ましくは哺乳動物、特にはヒトに対して、自体で、互いとの混合物で、または医薬製剤の形態で医薬として投与することができる。本明細書で使用される場合、「動物」も、ネコおよびイヌなどのコンパニオン動物などの動物を含む。本発明の1実施形態において、式Iの化合物およびそれの医薬として許容される塩は、医学的状態もしくは疾患の予防もしくは治療のために、ヒトまたはネコおよびイヌなどのコンパニオン動物に投与することができる。「患者」という用語には、医学的状態の予防もしくは治療のために本発明の活性薬剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、ならびにネコおよびイヌなどのコンパニオン動物を含む。薬剤の患者への投与は、自己投与および別人による患者への投与の両方を含む。患者は既存の疾患もしくは医学的状態を治療する必要がある可能性があるか、当該疾患もしくは医学的状態の予防またはリスク低減のために予防的処置望む可能性がある。

0104

従って、本発明の主題は、医薬として使用される式Iの化合物およびそれらの医薬として許容される塩、ミネラルコルチコイド受容体に拮抗するためのそれらの使用、特には上記症候群の治療および予防におけるそれらの使用、ならびにこれらの目的のための医薬品製造におけるそれらの使用でもある。

0105

「治療上有効量」は、研究者獣医医師その他の臨床担当者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を誘発するであろう薬剤または医薬の量を意味するものである。「予防上有効量」は、研究者、獣医、医師その他の臨床担当者によって組織、系、動物またはヒトにおいて予防することが求められている生理的もしくは医学的事象を予防または発生リスク低下させるであろう医薬の量を意味するものである。具体的な1日用量が同時に、例えば高血圧治療のための治療上有効量と例えば心筋梗塞予防のための予防上有効量の両方であることが可能なことは明らかである。

0106

さらに、本発明の1主題は、活性成分として有効用量の少なくとも1種類の式Iの化合物および/またはそれの医薬として許容される塩および一般的な医薬として許容される担体、すなわち、1以上の医薬として許容される担体物質および/または添加剤を含む医薬製剤(または医薬組成物)である。

0107

従って、本発明の1主題は、例えば、活性成分として治療上有効用量の前記化合物および/またはそれの医薬として許容される塩および一般的医薬として許容される担体を含む医薬、医薬製剤としての使用するための前記化合物およびそれの医薬としてもしくは医薬として許容される塩、および上記症候群の治療もしくは予防での前記化合物および/またはそれの医薬として許容される塩の使用、ならびにこれらの目的のための医薬製造のためのそれらの使用である。

0108

本発明による医薬組成物は、例えば丸薬錠剤ラッカー塗装錠、糖衣錠粒剤、硬および軟ゼラチンカプセル水溶液アルコール溶液もしくはオイル溶液シロップ乳濁液もしくは懸濁液の形態で経口的に、または例えば坐剤の形態で直腸的に投与することができる。投与は、注射または注入用の液剤の形態で非経口的に、例えば皮下、筋肉もしくは静脈で行うこともできる。他の好適な投与形態は例えば、例えば軟膏チンキ剤噴霧剤または経皮治療系の形態での経皮または局所投与、または経鼻噴霧剤もしくはエアロゾル混合物の形態での吸入投与、または例えば、マイクロカプセルインプラントまたはロッドの形態での投与である。好ましい投与形態は、例えば治療すべき疾患およびそれの重度によって決まる。

0109

式Iの活性化合物および/またはそれの医薬として許容される塩の医薬製剤中の量は、0.2から700mg、好ましくは1から500mg/投与であるが、医薬製剤の種類に応じて、それより高くなる可能性もある。医薬製剤は通常、0.5から90重量%の式Iの化合物および/またはそれの医薬として許容される塩を含む。医薬製剤の製造は、自体公知の方法で行うことができる。そのためには、1以上の式Iの化合物および/またはそれらの医薬として許容される塩を、1以上の固体もしくは液体医薬担体物質および/または添加剤(または補助物質)とともに、そして所望に応じて治療作用もしくは予防作用を有する他の医薬活性化合物と組み合わせて、好適な投与形態または製剤とし、それを次に、ヒトまたは動物医療における医薬として用いることができる。

0110

丸薬、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの製造に関しては、例えば乳糖デンプン、例えばトウモロコシデンプン、またはデンプン誘導体タルクステアリン酸もしくはそれの塩などを用いることが可能である。軟ゼラチンカプセルおよび坐剤用の担体は、例えば脂肪ロウ類半固体および液体の多価アルコール、天然もしくは硬化油などである。好適な液剤、例えば注射用液剤、または乳濁液もしくはシロップの製造用の担体は、例えば、水、生理食塩水エタノールなどのアルコール類、グリセリン、多価アルコール、ショ糖転化糖グルコースマンニトール植物油などである。式Iの化合物およびそれの医薬として許容される塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥品を、例えば注射もしくは注入用製剤の製造に用いることも可能である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッド用の好適な担体は、例えばグリコール酸および乳酸コポリマーである。

0111

活性化合物および担体以外に、医薬製剤は、一般的な添加剤、例えば充填剤崩壊剤結合剤潤滑剤、湿展剤、安定剤、乳化剤分散剤保存剤甘味剤着色剤香味剤芳香剤増粘剤希釈剤緩衝物質、溶媒、可溶化剤デポー効果をもたらすための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または酸化防止剤を含むこともできる。

0112

投与される式Iの活性化合物および/またはそれの医薬として許容される塩の用量は個々の場合に応じて決まり、一般的に行われるように、個々の環境に対して調整して、至適な効果を得るようにする。従って、それは、治療すべき障害の性質および重度、および治療対象のヒトもしくは動物の性別年齢、体重および個々の応答性、使用される化合物の作用の効力および作用期間、療法が急性であるか慢性であるか予防的であるか否か、または他の活性化合物が式Iの化合物に加えて投与されるか否かによって決まる。概して、約0.01から100mg/kg、好ましくは0.01から10mg/kg、特には0.3から5mg/kg(各場合で、mg/kg(体重))の1日用量が、体重約75kgの成人に投与して所望の結果を得る上で適切である。その1日用量は、1回投与で、または特により大きい量を投与する場合、数回、例えば2回、3回もしくは4回の個々の用量で投与することができる。一部の場合で、個々の応答に応じて、所定の1日用量から上下に逸脱させることが必要な場合があり得る。

0113

式Iの化合物はミネラルコルチコイド受容体に結合し、アルドステロンおよびこるチゾル生理的効果に拮抗する。この特性のため、ヒト医療および獣医治療での医薬活性化合物としての使用は別として、それらはミネラルコルチコイド受容体に対するそのような効果が意図される科学的手段としてまたは生化学的研究用の補助物として、そして診断用に、例えば細胞サンプルもしくは組織サンプルのイン・ビトロ診断で用いることもできる。式Iの化合物およびそれの塩はさらに、上記ですでに言及したように、他の医薬活性化合物の製造のための中間体として用いることができる。

0114

上記化合物は、他の(すなわち第2の)薬理活性化合物と併用もされる。同時投与または固定された組み合わせで本発明の化合物と組み合わせて使用することができる別のもしくは第2の活性化合物には、アンギオテンシン変換酵素阻害薬(例えば、アラセプリルベナゼプリルカプトプリルセロプリルシラザプリルデラプリルエナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリルリシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリルキナプリルラミプリルスピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(例えば、ロサルタンバルサルタンカンデサルタンオルメサルタンテルミサルタン)、中性エンドペプチダーゼ阻害薬(例えば、チオルファンおよびホスホラミドン)、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害薬(例えば、ジ−およびトリ−ペプチド尿素誘導体(米国特許第5116835号参照)、アミノ酸および誘導体(米国特許第5095119号および同5104869号)、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖(米国特許第5114937号)、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体(米国特許第5106835号)、ペプチジルアミノジオール類(米国特許第5063208号および同4845079号)およびペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカーバメート類(米国特許第5089471号);さらには、米国特許第5071837号;同5064965号;同5063207号;同5036054号;同5036053号;同5034512号および同4894437号に開示の各種他のペプチド類縁体、および小分子レニン阻害薬(ジオールスルホンアミド類およびスルフィニル類(米国特許第5098924号)、N−モルホリノ誘導体(米国特許第5055466号)、N−ヘテロ環状アルコール類(米国特許第4885292号)およびピロールイミダゾロン類(米国特許第5075451号);さらには、ペプスタチン誘導体(米国特許第4980283号)およびスタトン含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体(米国特許第5066643号)、エナルクレイン(enalkrein)、RO42−5892、A65317、CP80794、ES1005、ES8891、SQ34017、アリスキレン(aliskiren)(2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2,7−ジイソプロピル−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−オクタンアミドヘミフマレート)SPP600、SPP630およびSPP635など)、エンドテリン受容体拮抗薬血管拡張薬カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、アムロジピンニフェジピンベラパミル(veraparmil)、ジルチアゼムガロパミル、ニルジピンニモジピン類、ニカルジピン)、カリウムチャンネル活性化剤(例えば、ニコランジルピナシジルクロマカリム、ミノキシジルアプリカリム(aprilkalim)、ロプラゾラム)、利尿薬ループ利尿薬(例えば、フロセミドトルセミド)、チアジド系利尿薬(例えば、クロロチアジドクロロサリドンヒドロクロロチアジド)、スルホンアミド類(例えば、インダペミド(Indapemide)、キシペミド(Xipemide))、炭酸脱水酵素阻害薬(例えば、アセタゾラミドメタゾラミド)、アルギニンバソプレッシン受容体拮抗薬、およびNa−H交換輸送体阻害薬など)、交感神経遮断薬(sympatholitics)、β−アドレナリン遮断薬(例えば、プロプラノロールアテノロールビソプロロールカルベジロールメトプロロール、または酒石酸メトプロロール)、α−アドレナリン遮断薬(例えば、ドキサゾシンプラゾシンまたはアルファメチルドーパ)、中枢性アルファアドレナリン作動薬末梢血管拡張薬(例えば、ヒドララジン)、脂質低下薬(例えば、ナイアシン、HMG Co−Aレダクターゼ阻害薬)、インスリン感作薬および関連化合物等の代謝改善薬(metabolic altering agent)(例えば、ムラグリタザール、グリピザイド、メトホルミンロシグリタゾン)、または上述の疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬剤(ニトロプルシドおよびジアゾキシド等)などがあるが、これらに限定されるものではない。

0115

式Iの化合物と組み合わせて投与することができ、別個にもしくは同じ医薬組成物で投与することができる他の有効成分の例には、
(a)グリタゾン類および非グリタゾン類の両方(例:トログリタゾンピオグリタゾンエングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、T−131、LY−300512、LY−818およびWO02/08188、WO2004/020408、およびWO2004/020409に開示の化合物)を含むPPARγ作働薬および部分作働薬;
(b)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類;
(c)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬;
(d)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害薬(例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチンリナグリプチンデュグリプチン、ジェミグリプチン(gemigliptin)およびアログリプチン);
(e)インシュリンまたはインシュリン模倣薬
(f)トルブタミドグリメピリドグリピジドなどのスルホニル尿素類および関連物;
(g)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど);
(h)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(ロバスタチンシンバスタチンロスバスタチンプラバスタチンフルバスタチンアトルバスタチンリバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522および他のスタチン類)、(ii)胆汁酸封鎖剤コレスチラミンコレスチポールおよび架橋デキストランジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ナイアシン受容体作動薬ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれらの塩、(iv)フィブリン酸誘導体ゲムフィブロジルクロフィブレートフェノフィブレートおよびベザフィブレート)などのPPARα作働薬、(v)エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、(vi)例えばアバシミベなどのアシルCoAコレステロールアシルトランスフェラーゼACAT)阻害薬、(vii)トルセトラピブ、アナセトラピブおよびダルセトラピブなどのCETP阻害薬、ならびに(viii)プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤などの患者の脂質プロファイルを改善する薬剤;
(i)ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザールおよびJT−501などのPPARα/γ二重作働薬;
(j)WO97/28149に開示のものなどのPPARδ作働薬;
(k)フェンフルラミンデクスフェンフルラミンフェンチラミンスルビトラミン、オルリスタット神経ペプチドYY5阻害薬、MC4R作動薬カンナビノイド受容体1(CB−1)拮抗薬/逆作動薬(例えば、リモナバントおよびタラバント(taranabant))、およびβ3アドレナリン受容体作動薬などの抗肥満化合物;
(l)回腸胆汁酸輸送体阻害薬;
(m)アスピリン非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アザフィジン(azulfidine)およびシクロオキシゲナーゼ−2(Cox−2)選択的阻害薬などの炎症状態で使用される薬剤;
(n)グルカゴン受容体拮抗薬;
(o)GLP−1;
(p)GIP−1;
(q)エキセンジン類(例えば、エキセニチドおよびリルグルチド)などのGLP−1類縁体および誘導体、および
(r)11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1(HSD−1)阻害薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。

0116

1以上の別の活性薬剤を、本明細書に記載の化合物とともに投与することができる。その別の活性薬剤または複数薬剤は、脂質改善性化合物または他の医薬活性を有する薬剤、または脂質改善効果および他の医薬活性の両方を有する薬剤であることができる。使用可能な別の活性薬剤の例には、ラクトン化型またはジヒドロキシ開酸型でのスタチン類ならびにそれらの医薬として許容される塩およびエステルなどのHMG−CoAレダクターゼ阻害薬、例えばロバスタチン(米国特許第4,342,767号参照)、シンバスタチン(米国特許第4,444,784号参照)、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にはそれのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特にはそれのナトリウム塩(米国特許第4,346,227号参照)、フルバスタチン、特にはそれのナトリウム塩(米国特許第5,354,772号参照)、アトルバスタチン、特にはそれのカルシウム塩(米国特許第5,273,995号参照)、NK−104とも称されるピタバスタチンPCT国際公開番号WO97/23200参照)およびCRESTOR(登録商標)との称されるロスバスタチン;米国特許第5,260,440号参照)(これらに限定されるものではない。);HMG−CoA合成酵素阻害薬;スクアレンエポキシダーゼ阻害薬;スクアレン合成酵素阻害薬(スクアレン合成酵素阻害薬とも称される)、ACAT−1またはACAT−2の選択的阻害薬ならびにACAT−1および−2の二重阻害薬などのアシル−コエンザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害薬;ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質MTP)阻害薬;内皮リパーゼ阻害薬;胆汁酸封鎖剤;LDL受容体誘発剤血小板凝集阻害薬、例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリン;一般にグリタゾン類との称される化合物、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど、そしてチアゾリジンジオン類と称される構造分類内に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造分類に含まれないPPAR−γ作動薬などのヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPAR−γ)作動薬;クロフィブレート、微粉化フェノフィブレートなどのフェノフィブレートおよびゲムフィブロジルなどのPPAR−α作動薬;ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害薬、例えばシタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン(gemigliptin)およびアログリプチン;ビタミンB6(ピリドキシンとも称される)およびHCl塩などのそれの医薬として許容される塩;ビタミンB12(シアノコバラミンとの称される);葉酸またはナトリウム塩などのそれの医薬として許容される塩もしくはエステル、およびメチルグルカミン塩;ビタミンCおよびEそしてβ−カロテンなどの抗酸化性ビタミン類β−遮断薬;利尿薬(ループ利尿薬(例えば、フロセミド、トルセミド)、チアジド系利尿薬(例えば、クロロチアジド、クロロサリドン、ヒドロクロロチアジド)、スルホンアミド類(例えば、インダペミド(indapemide)、キシペミド(xipemide))、炭酸脱水酵素阻害薬(例えば、アセタゾラミド、メタゾラミド)、アルギニンバソプレッシン受容体拮抗薬、およびNa−H交換輸送体阻害薬など)、交感神経抑制薬、エンドテリン拮抗薬;ABCA1遺伝子発現を促進する薬剤;コレステリルエステル移動タンパク質(CETP)阻害性化合物、例えばアナセトラピブ;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害性化合物、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害性化合物、拮抗薬および作動薬の両方を含むファルネソイドX受容体(FXR)リガンド肝臓X受容体(LXR)−αリガンド、LXR−βリガンド、アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホン酸化合物ロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−2阻害薬;および血管炎症減弱する化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。

0117

式Iの化合物は、提供される具体的な実施例を考慮して、下記で提供される一般図式(R1、R2およびR9は上記で定義の通りである(別段の断りがない限り)。)に従って合成することができる。別段の断りがない限り、合成図式および実施例を通じて、略称を用い、それらは下記の意味を有する。

0118

ABCA1=アデノシン三リン酸結合カセットファミリーA1;
Ac=アセテート、アセチル;
ACNはアセトニトリルであり;
AIBNは2,2′−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)であり;
aq.は水系であり;
Arはアリールであり;
Bnはベンジルであり;
Bocはtert−ブチルカルバモイルであり;
brは「広い」であり;
Buはブチルであり;
CDIはカルボニルジイミダゾールであり;
セライトは、セライト(登録商標)珪藻土であり;
CHOはチャイニーズハムスター卵巣であり;
cpmカウント/分であり;
℃は摂氏であり;
δは化学シフトであり;
cPrはシクロプロピルであり;
DCMはジクロロメタンであり;
DEAはジエチルアミンであり;
DIBALH水素化アルミニウムジイソブチルであり;
DMAジメチルアセトアミドであり;
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり;
DMSOはジメチルスルホキシドであり;
EAは酢酸エチルであり;
EDCまたはEDCIは、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩であり;
EDTAは、エチレンジアミンテトラ酢酸であり;
ES−MSは、エレクトロスプレイイオン化質量分析であり;
Etはエチルであり;
Et2Oはジエチルエーテルであり;
EtOHはエタノールであり;
EtOAcは酢酸エチルであり;
FBSはウシ胎仔血清であり;
FXRはファルネソイドX受容体であり;
ハロはハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)であり;
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HetArまたはHARはヘテロアリールであり;
HMG−CoAは、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリルコエンザイムAであり;
HMPAはヘキサメチルホスホルアミドであり;
1H NMRはプロトン核磁気共鳴であり;
HOBtまたはHOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;
HPLC高速液体クロマトグラフィーであり;
Hzはヘルツであり;
iはイソであり;
IPは、所定の用量−応答滴定曲線変曲点であり;
kgはキログラムであり;
LC/MSは液体クロマトグラフィー/質量分析であり;
LiHMDSはリチウムビストリメチルシリル)アミドであり;
LTB4はロイコトリエンB4であり;
LXRは肝臓X受容体であり;
Mはモル濃度であり;
Meはメチルであり;
μgはミクログラムであり;
MeCNはアセトニトリルであり;
MeOHはメタノールであり;
MHzはメガヘルツであり;
mmはミリメートルであり;
μLはミクロリットルであり;
mMはミリモル濃度であり;
μMはミクロモル濃度であり;
mmolはミリモルであり;
Msはメタンスルホニルであり;
MSは質量スペクトラムであり、ES−MSによって得られる質量スペクトラムは本明細書においては「ES」と称することができ;
mwはマイクロ波であり;
MsClはメタンスルホニルクロライドであり;
m/zは質量/電荷比であり;
nは「ノルマル」であり;
NaHMDSはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり;
NBSはN−ブロモコハク酸イミドであり;
nmはナノメートルであり;
NMMはN−メチルモルホリンであり;
nPrはn−プロピルであり;
pはパラであり;
PdCl2(PPh3)2はビス(トリスフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロライドであり;
Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムであり;
Pd(PPh3)4はパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)であり;
PE/EAは石油エーテル/酢酸エチルであり;
Phはフェニルであり;
PPARαはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αであり;
Prはプロピルであり;
Prep HPLCは分取HPLCであり;
Pt/Cは白金/炭素であり;
PXRはプレグナンX受容体であり;
RP HPLCは逆相高速液体クロマトグラフィーであり;
rtは室温であり;
Rtは保持時間であり;
SCFクロマトグラフィーは超臨界液体クロマトグラフィーであり;
secはセカンダリーであり;
tBuはtert−ブチルであり;
tBuOHはtert−ブタノールであり;
TEAはトリエチルアミンであり;
tertはターシャリーであり;
FAトリフルオロ酢酸であり;
THFはテトラヒドロフランであり;
TLC薄層クロマトグラフィーであり;
TMSCNはトリメチルシリルシアニドであり;
Uは単位であり;
UVは紫外線である。

0119

図式
反応図式1から9には、式Iの化合物の合成で用いられる方法を示してある。別段の断りがない限り、略称はいずれも上記で定義の通りである。これらの図式において、別段の断りがない限り、置換基はいずれも式Iにおいて上記で定義の通りである。

0120

本発明の化合物を製造するための合成方法を、下記の図式および実施例で説明する。原料は市販されているか、当業界で公知の手順に従って、または本明細書で説明の方法に従って製造することができる。

0121

図式1

0122

図式1に示したように、フェニル酢酸原料(X=Cl、CF3、Brなど)を、標準的な条件を用いてエステル2に変換し、次にα位で臭素化することで臭化物3を得ることができる。3と1H−インダゾールまたはそれの6−F類縁体との反応によって、アルキル化生成物4および4′の混合物を得た。4からの得られたアニオン中間体のアルキル化によって化合物5を得て、それを還元および保護して、Boc中間体7を得る。

0123

図式2

0124

図式2に示したように、エステル7(X=Br)の還元によってラセミ体アルコール8を得て、キラルカラムクロマトグラフィーを用いてそれを分割して二つのエナンチオマーを得た。8の各エナンチオマーについて、同じ手順を用いて個別に行った。8の酸化によってアルデヒド9を得て、それをグリニャル試薬で処理して2級アルコール10を得た(R=ハロ、ORおよびC1−C6アルキルで置換されていても良いC1−C5アルキルまたはC3−C10シクロアルキル)。次にBocの脱保護およびスルホンアミドの形成を行って、8の各エナンチオマーからのジアステレオマー混合物として12を得た。キラルSCFクロマトグラフィーを用いる分離によって、12の純粋な個々のジアステレオマーを得た。

0125

図式3

0126

エナンチオマー的に純粋な7について図式3に示したように、Bocの脱保護によって13を製造した。次に、スルホニル化およびエステルのアルコールへの還元によって、エナンチオマー的に純粋な1級アルコール15を得た。ラセミ体化合物6を原料とし、図式3の手順に従って、ラセミ体15を得た。

0127

図式4

0128

図式4に示したように、エステル14(X=CF3、ハロなど)を加水分解して、酸16を得た。標準的なペプチドカップリング条件などのアミド形成反応によって、1級アミド17を製造した。

0129

図式5

0130

図式5において、エチルリチウムを用いて、エステル7をエチルケトン18に変換することができる。Bocの脱保護によってアニリン19を得て、それをスルホニル化して20を得た。ケトン20のアルコールへの還元によって、2級アルコール21を製造した。21の4種類の異性体のジアステレオマー混合物をキラルカラムクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーに分離することができた。7の各エナンチオマーについて個別に図式5の方法を行って、得られたジアステレオマー21の二つの別個の混合物を分離して、21のエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーを得ることができた。

0131

図式6に示したように、標準的な条件を用いてフェニル酢酸原料22をエステル23に変換し、次にα位で臭素化して臭化物24を得た。

0132

図式7

0133

図式7に示したように、ニトロトルエン25をニトロ化してジニトロトルエン26を得て、それを還元してニトロアニリン27を得た。亜硝酸ナトリウムを用いて後者を環化して、インダゾール28を得た。

0134

図式8に示したように、中間体24を用いる28のアルキル化によって異性体生成物29および29′の混合物を得て、それを精製して、ヨウ化エチルを用いるアルキル化に従ってエステル30を得た。化合物30をそれのエナンチオマーに分割し、各エナンチオマーについて同じ手順を用いて薦めた。化合物30を還元し、トリチルクロライドを用いて保護して、トリチル(Tr)保護中間体32を得た。エステル32を最初に還元して1級アルコール33とし、それを、デス−マーチン試薬を用いて酸化してアルデヒド34を得た。グリニャル試薬を加えることで、2級アルコール35のジアステレオマー混合物を製造した。後者を脱保護し、得られたアニリン36をスルホニル化して、スルホンアミド37と副生成物37′を得た。この混合物を塩基で処理して、純粋な生成物38を得た。32の各エナンチオマーから出発して、得られたジアステレオマー混合物(38)のクロマトグラフィー分離によって、38の純粋な個々のジアステレオマーを得た。

0135

図式9

0136

図式9に示したように、中間体エステル7を還元してアルコール39とすることができ、それを次に酸化してアルデヒド40を得た。化合物40について付加を行って、中間体41を得た。41のBoc脱保護と次に適切なアルキルスルホニルクロライドを用いるスルホニル化によって中間体43を得た。43からのリン酸基の脱離によって化合物44を得た。44のジアステレオマー混合物を個々のジアステレオマーに分離することができる。フッ素置換されたインダゾール原料について同様の反応手順を行って、フッ素置換された44類縁体を得ることができる。

0137

下記の実施例は、本発明についての理解を深めるために提供されるものである。別段の断りがない限り、原料は市販されている。それらはいずれの形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。

0138

代表例
下記の実施例は、本発明についての理解を深めるために提供されたものであり、いずれの形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。別段の断りがない限り、
1)別段の断りがない限り、全ての操作は室温または環境温度(rt)、すなわち10から30℃の範囲の温度で実施した。

0139

2)反応は、窒素またはアルゴンという不活性雰囲気下に市販の脱水溶媒を用いて行った。

0140

3)マイクロ波反応は、Biotage Initiator(商標名)またはCEMExplorer(登録商標)システムを用いて行った。

0141

4)溶媒留去は、約40℃以下の浴温で、減圧下に(4.5から30mmHg)、ロータリーエバポレータを用いて実施した。

0142

5)反応の経過は、薄層クロマトグラフィー(TLC)および/またはタンデム高速液体クロマトグラフィー(HPLC)とそれに続くエレクトロスプレー質量分析(MS)(本明細書においてはLCMSと称する)によって追跡し、保持時間はいずれも例示のみを目的として提供されているものである。

0143

6)全ての最終化合物の構造を、MSまたはプロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトル測定という技術のうちの少なくとも一つによって確認し、純度はTLCまたはHPLCという技術のうちの少なくとも一つによって確認した。

0144

7)1HNMRスペクトラムは、指定の溶媒を用いて、400もしくは500MHzでBruker装置で、または400、500または600MHzでVarian UnityもしくはVarian Inova装置のいずれかで記録した。一覧表示する場合、NMRデータは、残留溶媒ピーク多重度および水素数)または内部テトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で提供される主要な特徴的プロトンのδ値の形態である。シグナル形状について使用される従来の略称は、s:一重線、d:二重線見かけ)、t:三重線(見かけ)、m:多重線、br:広い、などである。

0145

8)MSデータは、Hewlet−Packard(Agilent 1200)HPLC装置とインターフェース接続され、Agilent rev B.03.02ソフトウェアで動作するAgilent 6110A MSDで、またはHewlet−Packard(Agilent 1100)HPLC装置とインターフェース接続され、MassLynx/OpenLynxソフトウェアで動作するWaters Micromassユニットで記録した。エレクトロスプレーイオン化を、陽イオン(API−ES+)または陰イオン(API−ES−)検出およびダイオードアレイ検出によって用いた。LC/MS法:(LC2M_Low/Med_陽イオンモード。LC条件:1.25分かけて5から98%CH3CN/H2O+0.1体積%TFA;流量=1.5mL/分、UV波長254nm;カラム:Waters XTerra(登録商標)MS C18 3.5μm 2.1×20mm IS(商標名)。

0146

9)分取逆相HPLCによる化合物の精製は、30mL/分で水(10mM NH4HCO3)/アセトニトリル勾配(5%アセトニトリルから95%アセトニトリル)で溶離を行うXBridge Prep C18 10μm OBD(250×19mm(内径))もしくは30mL/分で水(10mM NH4HCO3もしくはは0.05%TFA)/アセトニトリル勾配(5%アセトニトリルから95%アセトニトリル)で溶離を行うShimadzu PRC−ODS(250×20mm(内径))もしくは30mL/分で水(10mM NH4HCO3もしくは0.05%TFA)/アセトニトリル勾配(5%アセトニトリルから95%アセトニトリル)で溶離を行うSunfire Prep C18 OBD 5μm(100×30mm)を用いるGilson281システム、または20mL/分で水/アセトニトリル(0.1%TFA)勾配(5%アセトニトリルから95%アセトニトリル)で溶離を行うYMC−Pack Pro C18カラム(150×20mm(内径))を用いるGilsonシステムで、または50mL/分で水/アセトニトリル(0.1%TFA)勾配で溶離を行うSunfire Prep C18 OBD 5μMカラム(100×30mm(内径))を用いるShimadzuシステムで行った。

0147

10)分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)による化合物の精製は、Labpartner、AnaltechまたはE. Merckから市販されているシリカゲルコーティングした20×20cmガラスプレートで行った。

0148

11)フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル、200から300メッシュ(SiO2)を用いる、またはKieselgel 60、0.063から0.200mm(SiO2)を用いるガラスシリカゲルカラムで、またはBiotage HorizonシステムおよびBiotage SP−1システムを用いるBiotage SiO2カートリッジシステムまたはCombiFlashRfシステムを用いるTeledyne Isco SiO2カートリッジで行った。

0149

12)化学記号は通常の意味を有し、下記の略称も用いており、すなわちh(時間)、min(分)、v(体積)、d(日)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eqまたはequiv(当量)、IC50(最大可能阻害の50%を生じるモル濃度)、EC50(最大可能効力の50%を生じるモル濃度)、μM(ミクロモル濃度)、nM(ナノモル濃度)である。

0150

中間体IAの製造

0151

段階A:化合物2の合成
化合物1(10.0g、49mmol)のメタノール(250mL)中溶液に室温で濃硫酸(2mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒除去後残留物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液洗浄し(50mLで3回)、無水硫酸ナトリウム脱水し、次に濾過した。有機溶媒を除去後、残留物を、精製せずに次の段階に用いた。

0152

段階B:化合物3の合成
化合物2(10.7g、49mmol)およびNBS(13.1g、73.6mmol)の四塩化炭素(200mL)中溶液に臭化水素酸(1.0mL)を加えた。混合物を加熱して80℃とし、終夜撹拌した。冷却後、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、飽和塩ナトリウム溶液で洗浄し(50mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次に濾過した。有機溶媒除去後、残留物を、精製せずに次の段階に用いた。

0153

段階C:化合物4の合成
4−ニトロ−1H−インダゾール(9.6g、58.8mmol)のアセトニトリル(200mL)中混合物に室温で炭酸カリウム(10.8g、78.4mmol)を加え、次に化合物3(14.5g、80%、約39.2mmol)を加えた。反応混合物を4時間撹拌した。沈殿を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した後、残留物(4および4′の混合物)を、精製せずに次の段階に用いた。

0154

段階D:化合物5および5′の合成
混合物4+4′(19.0g、70%、約35.0mmol)のメタノール(500mL)中溶液に室温でラネーニッケル(2.0g)を加えた。混合物に水素を3回入れ、次に1時間撹拌した。触媒を濾過によって除去した後、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物を得た。残留混合物(5および5′)を、精製せずに次の段階に用いた。

0155

段階E:化合物6の合成
化合物5+5′(17.0g、70%、約34.0mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(8.0g、37.2mmol)およびt−ブタノール(200mL)の混合物を加熱して80℃とし、終夜撹拌した。溶媒除去後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油=1:10)によって精製して、純粋な白色固体6を得た。

0156

段階F:中間体IAの合成
化合物6(2g、4.5mmol)の脱水テトラヒドロフラン(10mL)およびHMPA(2mL)中溶液に、−78℃でLiHMDS(4.5mL、4.5mmol)を加えた。30分間撹拌後、ヨードエタン(0.696g、4.5mmol)をこの温度で加え、次に反応混合物を昇温させて室温とし、さらに1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で反応停止し、次に酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を水で洗浄した(50mLで2回)。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油=1:10)によって精製して、ラセミ体中間体IAを白色固体として得た。

0157

ラセミ体中間体IAを、140mL/分、カラム温度:38℃、ノズル圧:100バールノズル温度:60℃で移動相:A:超臨界CO2、B:MeOH、A:B=80:20を用いるADカラム(250mm×50mm、5μm)で分離した。

0158

中間体IAのエナンチオマーAは、分析ADカラム(150×4.6mm(内径)、3μm;カラム温度:35℃;移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO25%から40%;流量:2.5mL/分)で保持時間3.32分を有していた。

0159

中間体IAのエナンチオマーBは、同じ分析カラムで保持時間4.67分を有していた。

0160

実施例1
N−(1−(3−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(ジアステレオマーA、B、CおよびD)

0161

段階A:2−(4−ブロモフェニル)酢酸メチル

0162

2−(4−ブロモフェニル)酢酸(38.0g、177mmol)のメタノール(500mL)中溶液に室温で濃硫酸(7.2mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒除去後、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し(50mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次に濾過した。有機溶媒除去後、粗生成物を、精製せずに次の段階に用いた。

0163

段階B:2−ブロモ−2−(4−ブロモフェニル)酢酸メチル

0164

段階Aからの2−(4−ブロモフェニル)酢酸メチル(40g、176mmol)およびNBS(34.5g、194mmol)のCCl4(500mL)中溶液にAIBN(2.89g、17.6mmol)を加えた。次に、混合物を加熱して80℃として終夜経過させた。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)で溶かし、ブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次に濾過した。有機層を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。

0165

段階C:2−(4−ブロモフェニル)−2−(4−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)酢酸メチルおよび2−(4−ブロモフェニル)−2−(4−ニトロ−1H−インダゾール−2−イル)酢酸メチル

0166

4−ニトロ−1H−インダゾール(5g、31mmol)および炭酸カリウム(10.7g、77.5mmol)の脱水アセトニトリル(80mL)中混合物に0℃で、上記段階Bからの2−ブロモ−2−(4−ブロモフェニル)酢酸メチル(8.44g、37.2mmol)を加えた。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。炭酸カリウムを濾過によって除去し、アセトニトリルを減圧下に除去した。残留物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1)によって精製して、標題混合物を得た。LC/MS(m/z):392.0[M+1]。

0167

段階D:2−(4−ブロモフェニル)−2−(4−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)ブタン酸メチル

0168

THF(40mL)およびHMPA(10mL)中の上記段階Cの生成物(4g、10.3mmol)を含む溶液に、−78℃でLiHMDS(30.9mL、30.9mmol、1M THF中溶液)を加えた。−78℃で30分間撹拌後、EtI(4.8g、30.9mmol)を混合物に加えた。次に、得られた混合物を徐々に昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=30/1)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):418.0[M+1]。

0169

段階E:2−(4−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−ブロモフェニル)ブタン酸メチル

0170

上記段階Dからの2−(4−ブロモフェニル)−2−(4−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)ブタン酸メチル(2.04g、4.9mmol)のEA(30mL)中溶液に、室温で10%Pt/C(200mg)を加えた。混合物を3回脱気し、水素を充填し戻し、次に水素雰囲気下に室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それを精製せずに次の段階に用いた。LC/MS(m/z):386.9[M+1]。

0171

段階F:2−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)ブタン酸メチル

0172

上記段階Eからの2−(4−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−ブロモフェニル)ブタン酸メチル(1.85g、4.78mmol)およびBoc2O(2.06g、9.56mmol)のt−BuOH(20mL)中混合物を加熱して80℃として終夜経過させた。溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):488.0[M+1]。

0173

段階G:tert−ブチル1−(2−(4−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イルカーバメート(エナンチオマーAおよびB)

0174

上記段階Fからの2−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)ブタン酸メチル(1.4g、2.87mmol)のTHF(20mL)中溶液に0℃で、LiBH4(631mg、28.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):460.0[M+1]。得られたラセミ体生成物を、Prep−キラル−SCF(カラム:IC、移動相:SCF(2.4mL/分)/MeOH(0.1%DEA、0.6mL/分)、カラム温度:39.3℃)によって分割して、エナンチオマーA(Rt=5.39分)およびエナンチオマーB(Rt=6.16分)を得た。

0175

段階H:tert−ブチル1−(2−(4−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イルカーバメート(エナンチオマーB)

0176

tert−ブチル1−(2−(4−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イルカーバメート(360mg、0.78mmol、エナンチオマーB)のDCM(20mL)中溶液に0℃で、デス−マーチンペルヨージナン(992mg、2.34mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、懸濁液を濾過した。濾液を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):458.0[M+1]。

0177

段階I:tert−ブチル1−(3−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イルカーバメート(ジアステレオマーCおよびD)

0178

上記段階Ηからのtert−ブチル1−(2−(4−ブロモフェニル)−1−オキソブタン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イルカーバメート(エナンチオマーB)(274mg、0.6mmol)の脱水テトラヒドロフラン(15mL)中溶液に0℃で、メチルマグネシウムブロマイド(0.8mL、2.4mmol、3Mエーテル中溶液)を加えた。1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をPREP−TLC(PE/EA=5/1)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):476[M+1]。

0179

段階J:3−(4−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−3−(4−ブロモフェニル)ペンタン−2−オール(ジアステレオマーCおよびD)

0180

上記段階Iからのtert−ブチル1−(3−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イルカーバメート(ジアステレオマーCおよびD)(240mg、0.51mmol)のDCM(12mL)中溶液を0℃で撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸(3mL)を急速に滴下した。1時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止し、次に酢酸エチルで抽出した(10mLで2回)。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):373.8[M+1]。

0181

段階K:N−(1−(3−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(ジアステレオマーCおよびD)(化合物1および2)

0182

上記の段階Jからの3−(4−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−3−(4−ブロモフェニル)ペンタン−2−オール(ジアステレオマーCおよびD)(178mg、0.48mmol)および4−メチルモルホリン(96mg、0.96mmol)のDCM(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに0℃でメタンスルホニルクロライド(66mg、0.58mmol)を加えた。30分間撹拌後、混合物に追加量のメタンスルホニルクロライド(44mg、0.38mmol)を加えた。反応混合物をDCMと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水層をDCMで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をPREP−TLC(PE/EA=2/1)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):452.0[M+1]。得られたジアステレオマー混合物をPrep−キラル−SCF(カラム:AS−H、移動相:SCF(2.25mL/分)/MeOH(0.75mL/分)、カラム温度:40.5℃)によって分割して、ジアステレオマーC(Rt=4.34分)およびジアステレオマーD(Rt=5.4分)を得た。

0183

ジアステレオマーC(化合物1):1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.27(s、1H)、7.50(s、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、2H)、7.12(d、J=7.6Hz、1H)、7.01−7.07(m、3H)、6.34(d、J=8.0Hz、1H)、5.13−5.18(m、1H)、4.33(br、1H)、3.12(s、3H)、2.44−2.51(m、2H)、1.05(d、J=6.8Hz、3H)、0.47(t、J=7.2Hz、3H)。ジアステレオマーD(化合物2):1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.26(s、1H)、7.46(d、J=8.4Hz、2H)、7.32(s、1H)、7.10(d、J=7.6Hz、1H)、7.00−7.05(m、3H)、6.25(d、J=8.4Hz、1H)、4.77−4.82(m、1H)、3.12(s、3H)、2.69−2.76(m、1H)、2.47−2.52(m、1H)、1.00(d、J=6.4Hz、3H)、0.66(t、J=7.6Hz、3H)。

0184

段階HからKにおいて実施例1に記載の手順を用いたが、段階GからのエナンチオマーAを用いて、表1の化合物3および4をそれぞれ製造した。化合物3については、SCF、カラム:OJ−H、Rt=4.04分という最終キラル分離条件を用いている。化合物4については、SCF、カラム:OJ−H、Rt=6.08分という最終キラル分離条件を用いている。

0185

段階IからKにおいて実施例1に記載の手順を用いたが、メチルマグネシウムブロマイドに代えてエチルマグネシウムブロマイドを用いて、表1の化合物5および6をそれぞれ製造した。化合物5については、SCF、カラム:IC、Rt=2.15分という最終キラル分離条件を用いている。化合物6については、SCF、カラム:IC、Rt=3.78分という最終キラル分離条件を用いている。

0186

段階HからKにおいて実施例1に記載の手順を用いたが、段階GからのエナンチオマーAを用い、段階Iでメチルマグネシウムブロマイドに代えてエチルマグネシウムブロマイドを用いて、表1の化合物7および8をそれぞれ製造した。化合物7については、SCF、カラム:AD−H、Rt=3.2分という最終キラル分離条件を用いている。化合物8については、SCF、カラム:AD−H、Rt=5.72分という最終キラル分離条件を用いている。

0187

表1

0188

0189

0190

0191

化合物2は、複数の動物種の肝ミクロソームおよび肝細胞において良好な代謝安定性を示した。さらに、化合物2はラットにおいて良好なPKプロファイルを示した。化合物2についてのPKプロファイルを以下に示す。

0192

化合物2についての代謝安定性を下記に示す。

0193

ベラパミルについての代謝安定性を下記に示す。

0194

実施例2
N−(1−(4−ヒドロキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(ジアステレオマーAおよびB)(化合物9および10)

0195

段階A:tert−ブチル1−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イルカーバメート(エナンチオマーA)

0196

2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸メチル(中間体IA、エナンチオマーA)(1g、2.09mmol)のTHF(2mL)中溶液に、室温でエチルリチウム(8mL、10.48mol、1.3Mエーテル中溶液)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(10mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LC/MS(m/z):476.2[M+1]。

0197

段階B:4−(4−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサン−3−オン(エナンチオマーA)

0198

上記の段階Aからの4−(4−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサン−3−オン(エナンチオマーA)(400mg、0.84mmol)のHCl/MeOH(5mL)中溶液を0℃で3時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LC/MS(m/z):376.1[M+1]。

0199

段階C:N−(1−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(エナンチオマーA)

0200

上記の段階Bからの4−(4−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサン−3−オン(エナンチオマーA)(200mg、0.53mmol)および4−メチルモルホリン(68mg、0.68mmol)のDCM(5mL)中溶液を撹拌しながら、それに0℃でメタンスルホニルクロライド(78mg、0.68mmol)を加えた。30分間撹拌後、混合物を昇温させて室温とし、さらに3時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):454.1[M+1]。

0201

段階D:N−(1−(4−ヒドロキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(ジアステレオマーAおよびB)

0202

上記の段階CからのN−(1−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(エナンチオマーA)(150mg、0.33mmol)のTHF(5mL)中溶液に、0℃でNaBH4(60mg、1.58mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌後、混合物を昇温させて室温とし、さらに2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応停止し、DCMで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をPREP−HPLCによって精製して、ジアステレオマーA(Rt(LCMS:TFA)=1.77分)およびジアステレオマーB(Rt(LCMS:TFA)=1.80分)。LC/MS(m/z):456.1[M+1]を得た。

0203

ジアステレオマーA(化合物9):1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.22(s、1H)、7.58(d、J=8.4Hz、2H)、7.26−7.27(m、2H)、7.09(d、J=7.6Hz、1H)、7.02(t、J=8.0Hz、1H)、6.92(d、J=8.4Hz、1H)、4.51−4.54(m、1H)、3.11(s、3H)、2.54−2.79(m、2H)、1.15−1.34(m、2H)、0.95(t、J=6.8Hz、3H)、0.69(t、J=7.2Hz、3H)。

0204

ジアステレオマーB(化合物10):1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.22(s、1H)、7.56(d、J=8.4Hz、2H)、72.9(d、J=8.4Hz、2H)、6.93−7.11(m、3H)、6.26(d、J=8.0Hz、1H)、4.85−4.88(m、1H)、3.12(s、3H)、2.49−2.79(m、2H)、1.63−1.64(m、1H)、1.06(t、J=7.2Hz、3H)、0.82−0.92(m、1H)、0.48(t、J=7.6Hz、3H)。

0205

表2

0206

化合物9は、複数の動物種の肝ミクロソームおよび肝細胞において良好な代謝安定性を示した。さらに、化合物9はラットにおいて良好なPKプロファイルを示した。化合物9についてのPKプロファイルを以下に示す。

0207

化合物9についての代謝安定性を下記に示す。

0208

ベラパミルについての代謝安定性を下記に示す。

0209

実施例3
N−(1−(1−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(エナンチオマーA)(化合物11)

0210

段階A:2−(4−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸メチル(エナンチオマーA)

0211

2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸メチル(中間体IA、エナンチオマーA)(0.95g、2mmol)のDCM(10mL)中溶液を0℃で撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸(4mL)を急速に滴下した。1時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止し、次にエーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):378.0[M+1]。

0212

段階B:2−(4−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸メチル(エナンチオマーA)

0213

上記の段階Aからの2−(4−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸メチル(エナンチオマーA)(0.6g、1.6mmol)および4−メチルモルホリン(0.25g、2.5mmol)のDCM(8mL)中溶液を撹拌しながら、それに0℃でメタンスルホニルクロライド(0.23g、2mmol)を加えた。30分後、追加量のメタンスルホニルクロライド(0.11g、1mmol)を混合物に加えた。得られた混合物をさらに1時間撹拌し、DCMおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):456.00[M+1]。

0214

段階C:N−(1−(1−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(エナンチオマーA)

0215

上記の段階Bからの2−(4−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸メチル(エナンチオマーA)(0.5g、1.1mmol)のTHF(5mL)中溶液に、−78℃で水素化リチウムアルミニウム溶液(1.4mL、1.4mmol、1M THF中溶液)を滴下した。反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。TLCおよびLCMSをモニタリングして反応の完了時点を確認し、次に3M HCl溶液を反応混合物に注意深く加えて、氷浴冷却下にpHを2から3に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):428.00[M+1]。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.17(s、1H)、7.51(d、J=8.0Hz、2H)、7.15(d、J=8.0Hz、2H)、7.01−7.08(m、3H)、6.37(d、J=8.0Hz、1H)、4.46(d、J=12.4Hz、1H)、4.03(d、J=12.4Hz、1H)、3.06(s、3H)、2.51−2.54(m、2H)、0.59(t、J=7.6Hz、3H)。

0216

表3

0217

実施例4
2−(4−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド(エナンチオマーA)(化合物12)

0218

段階A:2−(4−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸(エナンチオマーA)

0219

実施例3における段階Bからの2−(4−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸メチル(エナンチオマーA)(250mg、0.54mmol)およびLiOH水溶液(0.54mL、1.62mmol、3M H2O中溶液)のTHF(2mL)中溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を1M HCl(1.7mL)で酸性とし、DCMで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LC/MS(m/z):442.1[M+1]。

0220

段階B:2−(4−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド(エナンチオマーA)

0221

上記の段階Aからの2−(4−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸(エナンチオマーA)(100mg、0.23mmol)、ΗΟΒΤ(55mg、0.4mmol)およびEDCI(76.5mg、0.4mmol)のDMF(6mL)中溶液に、室温でN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(52mg、0.4mmol)を加えた。30分間撹拌後、塩化アンモニウムを混合物に加え、8時間撹拌した。反応混合物をH2Oに取り、DCMで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をPREP−HPLCによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):441.1[M+1]。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.31(s、1H)、7.58(d、J=8.8Hz、2H)、7.52(d、J=8.0Hz、2H)、7.24(br、1H)、7.14−7.15(m、2H)、6.92(br、1H)6.52−6.55(m、1H)、5.67(br、1H)、3.13(s、3H)、2.97−3.02(m、1H)、2.68−2.73(m、1H)、0.86(t、J=7.2Hz、3H)。

0222

表4

0223

実施例5
N−(1−(3−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド

0224

段階A:2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−クロロフェニル)ブタン酸メチル、エナンチオマーA

0225

2−(4−クロロフェニル)酢酸を原料とした以外は、実施例1の段階AからFに記載の手順を用い、標題化合物をラセミ体として得た。得られたラセミ体を、SCFクロマトグラフィー:A:CO2、B:MeOH、A:B=80:20、1.0mL/分、38.3℃を用いるAD−Hカラムで分割した。エナンチオマーA、Rt=3.71分、エナンチオマーB、Rt=4.73分。

0226

段階B:N−{1−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル]−1H−インダゾール−4−イルメタンスルホンアミド、ジアステレオマーA

0227

上記の段階Aからの2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−(4−クロロフェニル)ブタン酸メチル、エナンチオマーAを原料とした以外、実施例1の段階GからKに記載の手順を用いて、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。個々のジアステレオマーを、SCFクロマトグラフィー:A:CO2、B:MeOH、A:B=70:30、1.0mL/分、40℃を用いるICカラムで分離した。エナンチオマーA、Rt=6.39分、エナンチオマーB、Rt=11.71分。

0228

段階C:N−(1−(3−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド、ジアステレオマーA(化合物13)

0229

上記の段階BからのN−(1−(−3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド、ジアステレオマーA(304mg、0.745mmol)の脱水DMA(4.0mL)中溶液にシアン化亜鉛(96mg、0.82mmol)、亜鉛末(56mg、0.820mmol、50ミクロン)およびクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル)[2−(2′−アミノ−1,1′−ビフェニル)]パラジウム(II)(29.3mg0.037mmol)を加え、懸濁液を130℃でN2雰囲気下に2.5時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、50%MeCN/H2O 4mLで希釈し、0.45ミクロンフィルターで濾過し、逆相C−18HPLCクロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥によって、標題化合物を白色凍結乾燥物として得た。LC/MSm/z=399.4[M+Na]+。IP(nM)=225。

0230

段階Cにおいて、N−{1−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル]−1H−インダゾール−4−イルメタンスルホンアミド、ジアステレオマーBを代わりに用いた以外、上記に記載の手順を用いて、N−(1−(3−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド、ジアステレオマーB(化合物14)が得られる。IP(nM)=343。

0231

実施例6
N−(1−(−3−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド、ジアステレオマーA(化合物15)

0232

N−(1−(−3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド、ジアステレオマーC(上記の実施例1に記載の化合物5)(11.4mg、0.024mmol)の脱水DMA(0.20mL)中溶液に、シアン化亜鉛(3.16mg、0.027mmol)、亜鉛末(1.75mg、0.820mmol、50ミクロン)およびクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル)[2−(2′−アミノ−1,1′−ビフェニル)]パラジウム(II)(1.92mg0.037mmol)を加え、懸濁液をN2雰囲気下に120℃で0.5時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、50%MeCN/H2O 1mLで希釈し、0.45ミクロンフィルターで濾過し、逆相C−18HPLCクロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥によって、標題化合物を白色凍結乾燥物として得た。LC/MSm/z=413.5[M+1]+。IP(nM)=56。

0233

N−(1−(−3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド、ジアステレオマーD(上記の実施例1に記載の化合物6)を代わりに用いる以外は、上記の手順を用いて、N−(1−(−3−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド、ジアステレオマーB(化合物16)が得られる。IP(nM)=48。

0234

実施例7
適切な原料を代わりに用いる以外、実施例1から6に記載のものと類似の手順に従って、下記の化合物を製造した。

0235

表5

0236

0237

0238

0239

0240

0241

適切な原料を代わりに用いる以外、実施例1から6に記載のものと類似の手順に従って、下記の化合物が製造される。

0242

表6

0243

実施例8
N−(6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン−3−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンスルホンアミド(ジアステレオマーAおよびB)(化合物31および32)

0244

段階A:2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸メチル

0245

2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(10.0g、49mmol)のメタノール(250mL)中溶液に室温で、濃硫酸(2mL)を加えた。2時間撹拌後、減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)で溶かした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(30mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗標題生成物を得て、それを、精製せずに次の段階に用いた。

0246

段階B:2−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸メチル

0247

2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸メチル(10.7g、49mmol)およびNBS(13.1g、73.6mmol)のベンゼン(200mL)中溶液に、室温でAIBN(0.8g、0.49mmol)を加えた。次に、混合物を加熱して80℃とし、終夜撹拌した。冷却して室温とした後、揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)で溶かした。有機相をブラインで洗浄し(30mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:200から300メッシュ;溶離液:5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、純粋な生成物を得た。

0248

段階C:5−フルオロ−2−メチル−1,3−ジニトロベンゼン

0249

4−フルオロ−1−メチル−2−ニトロベンゼン(35g、226mmol)を約−5℃から約0℃で発煙硫酸(122mL)に溶かした。発煙硫酸(61mL)および発煙硝酸(20mL)の混合物を、約−5℃から約0℃で45分間の期間をかけて上記の溶液に滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を(300g)に投入し、ジクロロメタンで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100から200メッシュ;溶離液:2%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、精製された化合物を得た。

0250

段階D:5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロアニリン

0251

5−フルオロ−2−メチル−1,3−ジニトロベンゼン(8.1g、40.5mmol)のエタノール(130mL)中溶液に、硫化ナトリウム・9水和物(16.39g、68mmol)の水(90mL)中溶液を滴下した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、次に水(500mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(500mLで4回)。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、15%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロアニリンを固体として得た。

0252

段階E:6−フルオロ−4−ニトロ−1H−インダゾール

0253

5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロアニリン(3g、17mmol)の氷酢酸(100mL)および水(15mL)中溶液に0℃で、亜硝酸ナトリウム溶液(3g、43.5mmol)を滴下した。混合物を室温で24時間撹拌した。原料が消費された後、酢酸を減圧下に除去した。粗取得物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲル層で濾過して、標題化合物を得た。LC/MS(m/z):182.3[M+1]。

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