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技術 神経成長因子が中高年男性の性機能低下症候群を治療するための薬物の調製における応用

出願人 バイオファーマシューティカルリサーチアンドディベロップメントセンター,ジナンユニバーシティ,グァンヂョウジナン・ユニバーシティ
発明者 ファン,ヤードンスー,ヂージェングェ,レンシャンシャン,チーヂャン,チーハオシャオ,フェイ
出願日 2013年12月11日 (6年0ヶ月経過) 出願番号 2015-525731
公開日 2015年9月7日 (4年3ヶ月経過) 公開番号 2015-525787
状態 特許登録済
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 医薬品製剤 動物,微生物物質含有医薬 化合物または医薬の治療活性 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 空間定位 回復レベル モデル組 合格証 分析状況 平均含有量 結果分析 薬物活性成分
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (9)

課題

神経成長因子中高男性性機能低下症候群を治療するための薬物の調製における応用の提供。

解決手段

本発明は、神経成長因子の中高年男性性腺機能低下症候群を治療するための薬物の調製における応用を提供し、主に下垂体分泌される黄体形成ホルモンの降下又はライディッヒ細胞老衰による人体テストステロン含有量の降下を治療する薬物の調製に用いるものであって、前記神経成長因子はヒト、マウス又はラット由来し、好ましくはヒトに由来するものである。前記神経成長因子のアミノ酸配列はSEQID No:1〜3で表される。

概要

背景

ヒト遅発性性腺機能低下症候群(late onset hypogonadism in males,LOH)は中高男性に多発する一種加齢に関連する睾丸機能減退であり、その主な特徴は、性欲勃起の質(特に夜間勃起)の減退、脳力と空間定位能力の降下を伴った気分変化筋肉容積筋力の降下を伴った除脂肪体重(Lean body mass,LBM)の減少、体毛減少と皮膚変化骨密度降下及び内臓脂肪増加等を含む(非特許文献1;非特許文献2)。遅発性性腺機能低下症候群は一般的に45〜55に多発し、早くて40歳又は65歳まで遅れることがあり、発病原因は視床下部下垂体−睾丸系の機能減退やライディッヒ細胞衰退と関係がある(非特許文献3;非特許文献4)。

ライディッヒ細胞(leydig cell,LC)は、テストステロンを合成及び分泌する機能を有する細胞であり、雄性体内における雄性ホルモンの最も主要な源である。人体血清中のテストステロンは、間葉細胞脳下垂体に分泌された黄体形成ホルモン(Luteinizing hormone,LH)の刺激を受けて生じたものであり、且つ一連の負のフィードバック機構によって調節される。臨床研究によれば、男性視床下部−下垂体軸機能は加齢に伴って徐々に低下することで、黄体形成ホルモンのパルス放出度合いが弱まり、最終的にライディッヒ細胞が雄性ホルモンを合成及び分泌することに影響する(非特許文献5)。また、ライディッヒ細胞は分化発育過程において四つの顕著に異なる段階、すなわち、ライディッヒ幹細胞(Stem leydig cell、SLC)、ライディッヒ前駆細胞(Progenitor leydig cell、PLC)、ライディッヒ未熟細胞(Immature leydig cell、ILC)及びライディッヒ成熟細胞(Adult leydig cell、ALC)に分けられる。しかし、これらの発育過程において増殖分化異常、数量減少及びホルモン合成分泌機能減退のために、体内雄性ホルモン欠乏を引き起こす(非特許文献6;非特許文献7)。

現在、中高年遅発性性腺機能低下症候群を臨床的治療するには、主にテストステロン補充療法を利用し、しかし、この療法は定期的にテストステロンを注射する必要がある外、顕著な安全性問題も存在する。まず、長期的にテストステロンを定量補充する場合、患者ニキビが出やすく赤血球増加症にかかりやすくなる。次に、血清テストステロン濃度の大幅な変動を引き起こしやすく、さらに患者の気分と遅発性性腺機能低下症候群症状の顕著な起伏をもたらす。そして、患者には、水、ナトリウム貯留及び陰茎の異常勃起、排尿しにくい等の不良反応が現れやすく、さらには肝臓腎臓の機能にダメージを与えたり、前立腺癌等の病気をもたらす(非特許文献8;非特許文献9)。

神経成長因子(nerve growth factor,NGF)は哺乳動物での最も重要な生物活性分子の一つであり、大脳顎下腺心臓虹彩、皮膚、及び睾丸等の組織分布している。神経システムに対して、神経成長因子は、神経元発育、軸索成長伝達物質合成を促進する及び神経細胞アポトーシスを抑える等の機能を有する。心血管、免疫、生殖等の他のシステムに対して、神経成長因子は、主に免疫システム機能を調節する、部分腫瘍細胞有糸分裂を抑える及び傷口癒合を促進する等に発現する(非特許文献10)。

自然の神経成長因子はα、β、γの三つのサブユニットからなり、その主な活性部位はβサブユニットである。神経システムにおいて、神経成長因子は受容体(nerve growth factor receptor,NGFR)と結合した後、神経成長因子受容体が導くエンドサイトーシスメカニズムによって内在化し、軸索鞘被覆小胞を形成し、軸索を介し、微小管に沿って胞体まで逆行運送される。最後に、タイロシンタンパクキナーゼアシイノシトールカルシウム内因性シクロアデノシン等の第二メッセンジャーシステムの転導により、一連のカスケード反応起動してその生物効力を発揮する(非特許文献11)。現在、マウス由来の神経成長因子は既にヒト注射用神経保護類薬物として開発され、薬物ブランドは恩経▲復▼(アモイ北大之路生物工程株式会社)、金路捷(武漢海特生物製薬株式会社)及び▲蘇▼▲勝▼生(京舒泰神薬業株式会社)を含む。ラット由来の神経成長因子及び遺伝子工学手段により得られたヒト神経成長因子も既に同じ生物学機能を有することが証明された(非特許文献12)。

神経システムにおいて比較的に多く分布している外、神経成長因子と神経成長因子受容体は睾丸組織中にも広く存在する。近年、研究によれば、神経成長因子は自己分泌或いは傍分泌の手段により精原細胞(Spermatogenic Cell)、セルトリ細胞(Sertoli Cell)及びライディッヒ細胞(LC)に作用し、精子の形成と成熟、テストステロンの合成と分泌及び睾丸組織の発育を促進する(非特許文献13)。これまで既にコブラ毒神経成長因子を利用して男性生殖欠陥を治療してゴシポールが雄性造精機能に対する影響を低下させたが(特許文献1)、神経成長因子は遅発性性腺機能低下症候群を治療することに用いられるかどうかについて未だに報道されていない。

概要

神経成長因子が中高年男性の性機能低下症候群を治療するための薬物の調製における応用の提供。本発明は、神経成長因子の中高年男性性腺機能低下症候群を治療するための薬物の調製における応用を提供し、主に下垂体で分泌される黄体形成ホルモンの降下又はライディッヒ細胞の老衰による人体テストステロン含有量の降下を治療する薬物の調製に用いるものであって、前記神経成長因子はヒト、マウス又はラット由来し、好ましくはヒトに由来するものである。前記神経成長因子のアミノ酸配列はSEQID No:1〜3で表される。なし

目的

本発明の主な目的は、神経成長因子の中高年男性性腺機能低下症候群を治療するための薬物の調製における応用を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

神経成長因子中高男性性機能低下症候群を治療するための薬物の調製における応用。

請求項2

前記神経成長因子はヒト、マウス又はラット由来するものである請求項1に記載の応用。

請求項3

前記神経成長因子のアミノ酸配列はSEQIDNo:1〜3で表される請求項1に記載の応用。

請求項4

前記薬物は、有効量の神経成長因子の外、さらに老年男性性機能低下症候群の治療に有効な一種又は多種の他の薬物活性成分、例えば黄体形成ホルモン血小板由来成長因子AAを含む請求項1に記載の応用。

請求項5

前記薬物の剤形点鼻剤注射剤又は粉末注射剤を含む請求項1に記載の応用。

請求項6

主な活性成分として治療有効量の神経成長因子と、薬学上許容できるキャリアーとを含む中高年男性性機能低下症候群を治療する薬物。

請求項7

前記神経成長因子はヒト、マウス又はラットに由来するものである請求項6に記載の薬物。

請求項8

前記神経成長因子のアミノ酸配列はSEQIDNo:1〜3で表される請求項6に記載の薬物。

請求項9

前記薬物は、さらに老年男性性機能低下症候群の治療に有効な一種又は多種の他の薬物活性成分、例えば黄体形成ホルモン、血小板由来成長因子AAを含む請求項6に記載の薬物。

請求項10

前記薬物の剤形は点鼻剤、注射剤又は粉末注射剤を含む請求項6に記載の薬物。

請求項11

被験者にアミノ酸配列がSEQIDNo:1〜3で表される有効量の神経成長因子を使用することを含む、被験者における中高年男性性機能低下症候群を治療するための方法。

請求項12

前記方法は、さらに前記被験者に老年男性性機能低下症候群の治療に有効な一種又は多種の他の薬物活性成分、例えば黄体形成ホルモン、血小板由来成長因子AAを投与することを含む請求項11に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、生物医薬技術分野に属し、神経成長因子の第二医学用途に関する。具体的には、本発明は、ヒト神経細胞成長因子中高男性性機能低下症候群を治療するための薬物の調製における応用に関する。経鼻投与又は睾丸静脈注射の手段により、ヒト、ラットマウス由来する神経細胞成長因子を投与して、ヒト中高年男性の遅発性性腺機能低下症候群を治療することができる。

背景技術

0002

ヒト遅発性性腺機能低下症候群(late onset hypogonadism in males,LOH)は中高年男性に多発する一種加齢に関連する睾丸機能減退であり、その主な特徴は、性欲勃起の質(特に夜間勃起)の減退、脳力と空間定位能力の降下を伴った気分変化筋肉容積筋力の降下を伴った除脂肪体重(Lean body mass,LBM)の減少、体毛減少と皮膚変化骨密度降下及び内臓脂肪増加等を含む(非特許文献1;非特許文献2)。遅発性性腺機能低下症候群は一般的に45〜55に多発し、早くて40歳又は65歳まで遅れることがあり、発病原因は視床下部下垂体−睾丸系の機能減退やライディッヒ細胞衰退と関係がある(非特許文献3;非特許文献4)。

0003

ライディッヒ細胞(leydig cell,LC)は、テストステロンを合成及び分泌する機能を有する細胞であり、雄性体内における雄性ホルモンの最も主要な源である。人体血清中のテストステロンは、間葉細胞脳下垂体に分泌された黄体形成ホルモン(Luteinizing hormone,LH)の刺激を受けて生じたものであり、且つ一連の負のフィードバック機構によって調節される。臨床研究によれば、男性視床下部−下垂体軸機能は加齢に伴って徐々に低下することで、黄体形成ホルモンのパルス放出度合いが弱まり、最終的にライディッヒ細胞が雄性ホルモンを合成及び分泌することに影響する(非特許文献5)。また、ライディッヒ細胞は分化発育過程において四つの顕著に異なる段階、すなわち、ライディッヒ幹細胞(Stem leydig cell、SLC)、ライディッヒ前駆細胞(Progenitor leydig cell、PLC)、ライディッヒ未熟細胞(Immature leydig cell、ILC)及びライディッヒ成熟細胞(Adult leydig cell、ALC)に分けられる。しかし、これらの発育過程において増殖分化異常、数量減少及びホルモン合成分泌機能減退のために、体内雄性ホルモン欠乏を引き起こす(非特許文献6;非特許文献7)。

0004

現在、中高年遅発性性腺機能低下症候群を臨床的に治療するには、主にテストステロン補充療法を利用し、しかし、この療法は定期的にテストステロンを注射する必要がある外、顕著な安全性問題も存在する。まず、長期的にテストステロンを定量補充する場合、患者ニキビが出やすく赤血球増加症にかかりやすくなる。次に、血清テストステロン濃度の大幅な変動を引き起こしやすく、さらに患者の気分と遅発性性腺機能低下症候群症状の顕著な起伏をもたらす。そして、患者には、水、ナトリウム貯留及び陰茎の異常勃起、排尿しにくい等の不良反応が現れやすく、さらには肝臓腎臓の機能にダメージを与えたり、前立腺癌等の病気をもたらす(非特許文献8;非特許文献9)。

0005

神経成長因子(nerve growth factor,NGF)は哺乳動物での最も重要な生物活性分子の一つであり、大脳顎下腺心臓虹彩、皮膚、及び睾丸等の組織分布している。神経システムに対して、神経成長因子は、神経元発育、軸索成長伝達物質合成を促進する及び神経細胞アポトーシスを抑える等の機能を有する。心血管、免疫、生殖等の他のシステムに対して、神経成長因子は、主に免疫システム機能を調節する、部分腫瘍細胞有糸分裂を抑える及び傷口癒合を促進する等に発現する(非特許文献10)。

0006

自然の神経成長因子はα、β、γの三つのサブユニットからなり、その主な活性部位はβサブユニットである。神経システムにおいて、神経成長因子は受容体(nerve growth factor receptor,NGFR)と結合した後、神経成長因子受容体が導くエンドサイトーシスメカニズムによって内在化し、軸索鞘被覆小胞を形成し、軸索を介し、微小管に沿って胞体まで逆行運送される。最後に、タイロシンタンパクキナーゼアシイノシトールカルシウム内因性シクロアデノシン等の第二メッセンジャーシステムの転導により、一連のカスケード反応起動してその生物効力を発揮する(非特許文献11)。現在、マウス由来の神経成長因子は既にヒト注射用神経保護類薬物として開発され、薬物ブランドは恩経▲復▼(アモイ北大之路生物工程株式会社)、金路捷(武漢海特生物製薬株式会社)及び▲蘇▼▲勝▼生(京舒泰神薬業株式会社)を含む。ラット由来の神経成長因子及び遺伝子工学手段により得られたヒト神経成長因子も既に同じ生物学機能を有することが証明された(非特許文献12)。

0007

神経システムにおいて比較的に多く分布している外、神経成長因子と神経成長因子受容体は睾丸組織中にも広く存在する。近年、研究によれば、神経成長因子は自己分泌或いは傍分泌の手段により精原細胞(Spermatogenic Cell)、セルトリ細胞(Sertoli Cell)及びライディッヒ細胞(LC)に作用し、精子の形成と成熟、テストステロンの合成と分泌及び睾丸組織の発育を促進する(非特許文献13)。これまで既にコブラ毒神経成長因子を利用して男性生殖欠陥を治療してゴシポールが雄性造精機能に対する影響を低下させたが(特許文献1)、神経成長因子は遅発性性腺機能低下症候群を治療することに用いられるかどうかについて未だに報道されていない。

0008

中国特許出願公開第00116192.X号明細書

先行技術

0009

王璽坤ら、中華科学雑誌、2012,18(5):475−477
郭応禄と李宏,中華男科学雑誌、2004,10(8):563−566
Wangら、J.Androl.,2009,32(1):1−10
Chenら、Endocrindogy,2002,143(5):1637−1642
陳為想ら、内モンゴル漢方薬、2012,31(5):117−118
Geら、Biol.Reprod.,2005,72(6):1405−1415
5.Geら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103:2719−2724
莉、中国臨床保健雑誌、2009,12(4):386−388
範暁博ら、中華男科学雑誌、2010,16(1):68−71
Tuszynskiら、2005,Nature Medicine 11:551−555
Ribattiら、Int.J.Exp.Pathol.,2009,90(6):615−620
Lou et al.,2012,Neuroscience,223:225−237
Hao Yu−juanと張映、国外牧畜学、2011,31(2):89−90

課題を解決するための手段

0010

本発明の主な目的は、神経成長因子の中高年男性性腺機能低下症候群を治療するための薬物の調製における応用を提供することにある。この応用において、経鼻投与又は睾丸静脈注射の手段により、神経成長因子又はそれと他の相関治療剤との組成物を患者の体内に送り、下垂体が黄体形成ホルモンの分泌を増加させ、睾丸ライディッヒ幹細胞の増殖分化を誘導することを促進することで、睾丸と血清におけるテストステロン含有量を増加させ、最終的に中高年男性性機能低下症候群を改善又は治癒する。

0011

神経成長因子は既に商品化された薬物になったため、その組成、構造及び性質はいずれも既知なものであり、異なる薬物剤形の調製も本分野の常識であり、そのため、神経成長因子の新たな用途は既に確認できることを前提にして、神経成長因子や対応するベクターから調製された異なる薬物剤形も当業者にとって容易に実現できるものである。

0012

本発明に用いる神経成長因子は、ヒト神経成長因子、マウス神経成長因子及びラット神経成長因子を含んでもいいが、これらに限定されることはない。好ましくは、本発明に用いる神経成長因子はそのβサブユニットアミノ酸配列であり、より好ましくは、前記神経成長因子のアミノ酸配列はSEQID No:1〜3に示される通りである。

0013

当業者は、本発明に用いる神経成長因子は対応する動物体又は組織中から抽出する(主にマウス神経成長因子とラット神経成長因子である)、或いは遺伝子工学方法により適当な発現宿主の中で発現させて対応する組み換え神経成長因子を得ることができることを理解すべきである。

0014

本発明者は研究していたところ、神経成長因子を主な有効成分として調製した中高年男性性腺機能低下症候群を治療する薬物の作用は以下の通りであることがわかった。

0015

1.前記薬物の、老化促進マウス血清と睾丸の中でテストステロンが低く偏ることに対する治療作用

0016

オス老化促進マウス(Senescence−accelerated mouse prone−8、SAMP8、32週齢、26±2グラム/匹)を研究対象として、且つ同種の正常マウス(Senescence−accelerated resistant mouse prone−1、SAM Rl、32週齢、26±2グラム/匹)を選んで正常対照組として用いた。マウス神経成長因子を0.9%の生理食塩水で1ミリグラムミリリットル(mg/mL)まで希釈し、そして250マイクログラムキログラム体重(μg/kg)になるように点鼻の形で投与し、2日間毎に一回投与し、5週間連続的に投与した。モデル組はオス老化促進マウス(Senescence−accelerated mouse prone−8、SAM P8、32週齢、26±2グラム/匹)を研究対象として、正常対照組と同様に、0.9%の生理食塩水で点鼻を行い、溶液量と投与時間は実験組と同じである。実験終了後に、血清と睾丸を収集した。その後、放射性免疫検出方法で血清及び睾丸内テストステロンの含有量を検出し、蛍光定量鎖式ポリメラーゼ方法及びタンパク交雑方法でテストステロンの合成と分泌過程におけるいくつかの律速酵素発現状況を検証した。血清テストステロン含有量分析の面では、神経成長因子治療組マウスの血清において、そのテストステロンの平均含有量は18.09ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、正常組の12.3倍であるが、生理食塩水のみをプラシーボとするモデル組では、その血清中のテストステロン含有量は正常対照組の5.1%だけである。睾丸内テストステロン含有量分析の面では、マウス神経成長因子治療組マウスの睾丸内テストステロン含有量は正常対照組と同程度であり、両者の間には顕著な差異がないが、いずれもモデル組より2.5倍高くなっている。この実験結果により、神経成長因子は極めて顕著に老化促進マウス血清と睾丸中テストステロンの含有量を改善できることを明らかにした。テストステロンの合成と分泌はライディッヒ細胞が脳下垂体が分泌した黄体形成ホルモン(Luteinizing hormone,LH)の刺激を受けて生じたものであり、従って、点鼻の形で脳部に入ったマウス神経成長因子は視床下部と下垂体に作用でき、睾丸のテストステロンを分泌する機能を改善及び増加させる。更なる分子メカニズム研究により、生理食塩水で処理したモデル組に比べて、マウス神経成長因子処理組のマウスライディッヒ細胞中のステロイドホルモン産生急性調節タンパク(Steroidogenic acute regulatory protein,Star)の発現量は2倍以上顕著に上昇したことが示され、この結果から、マウス神経成長因子処理組マウスの血液中に黄体形成ホルモンが多くなり、そしてライディッヒ細胞を制御してより多くのテストステロンを合成することを証明した。

0017

2.前記薬物は老化促進マウスの睾丸ライディッヒ幹細胞の増殖と分化を促進する

0018

ライディッヒ細胞は分化発育過程において四つの顕著に異なる段階、すなわち、ライディッヒ幹細胞(Stem leydig cell,SLC)、ライディッヒ前駆細胞(Progenitor leydig cell,PLC)、ライディッヒ未熟細胞(Immature leydig cell,ILC)及びライディッヒ成熟細胞(Adult leydig cell,ALC)に分けられる。これらの発育過程において、増殖分化異常、数量減少及びホルモン合成分泌機能減退のために、体内の雄性ホルモン欠乏につながる。ライディッヒ細胞の発育分化は一般的に胚胎発生と青春期初期だけに限られ、ライディッヒ成熟細胞が一旦形成されると、雄性が老衰状態に入っても、その数量は顕著に変化することはない。しかし、近年の研究により、ライディッヒ幹細胞は改めて増殖して新しいライディッヒ成熟細胞に分化できることが明らかにされた。間葉細胞の再生過程もライディッヒ前駆細胞、ライディッヒ未熟細胞及びライディッヒ成熟細胞の段階を経て、且つ全ての雄性ホルモンシンセターゼメッセンジャーRNAmRNA)発現及びその生理機能はいずれも正常なライディッヒ細胞とは顕著な差異がない。この結果から、睾丸において“沈黙”状態のライディッヒ幹細胞が存在し、これらの細胞は再びテストステロン合成能力を有するライディッヒ成熟細胞まで増殖及び分化発育でき、しかもこのような再生能力は雄性年齢とは関係ないことを有力的に証明した(Stanley et al,2012:Endocrinology,153(10):5002−5010)。

0019

雄性Sprague−Dawleyラット(12〜16週齢、250±20グラム/匹、中山大学実験動物センターから購入され、免許証番号:SCXK2011−0029)を実験する前の7日目にエタンジメタンスルホナート(Ethane dimethane sulfonate、EDS)(90ミリグラム/キログラム体重、mg/kg)を腹腔内注射し、二酸化炭素窒息死させた後、睾丸を取り出し、そして曲精細管を分離し、DMEM/F−12培地において(0.1%の子牛血清アルブミンを含む)、34℃で16時間培養した。その後、曲精細管を24孔板に分け、異なる濃度のラット神経成長因子及び黄体形成ホルモンを加えて24時間処理した。蛍光染色剤細胞核に対し染色を行い、共焦点レーザー及び蛍光顕微鏡で観察し、その結果、黄体形成ホルモン(LH)を単独で使用することはSLCを“活性化”できないが、ラット神経成長因子はSLCの顕著な増殖と分化の開始を促進でき、且つこの増殖効果はラット神経成長因子と濃度依存効力を示すことを明らかにした(図4)。また、SLCは曲精細管表面に分布され、そして神経成長因子と神経成長因子受容体も睾丸組織中に広く存在し、従って、ラット神経成長因子を含む薬物は睾丸静脈注射によりSLCを誘導し増殖分化を行う。

0020

更なる研究より、100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)のヒト神経成長因子、0.1%の子牛血清アルブミン及び1ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)黄体形成ホルモンを含む培地(Dulbecco’s Modification of Eagle’s Medium/Ham’s F−12,DMEM/F−12)を用いて、曲精細管を連続的に8週間培養した後、培養液中のテストステロンは検出でき、最高で5.4ナノグラム/孔(ng/well、図5)に達したことを明らかにした。この結果より、黄体形成ホルモン及びヒト神経成長因子は睾丸ライディッヒ幹細胞の増殖と成体間葉細胞まで分化発育することを促進でき、且つテストステロンを合成と分泌することができることを証明できた。

0021

上述した研究結果では、マウス、ラット及びヒト由来の神経成長因子は単独で又はその他の相関薬剤と組み合わせて薬物組成物の形で中高年男性性腺機能低下症候群の治療に用いられることを十分に証明し、その中で、前記薬物組成物の形は点鼻剤注射剤又は粉末注射剤を含む。また、薬物組成物はその他の相関活性成分を含有してもいいが、さらに安定剤、浸透圧を変える塩、バッファー、又は酸化防止剤を含有してもいい。

0022

従って、本発明のほかの形態では、本発明はさらに中高年男性遅発性性腺機能低下症候群を治療する方法を提供し、前記方法は、ラット神経成長因子、マウス神経成長因子又は遺伝子工学の方法で得られたヒト由来の神経成長因子を、40マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)の投薬量で点鼻投与により被験者(主に遅発性性腺機能低下症候群を患う中高年男性)に使用し、一日おきに一回、計10回投与して1クールにして、それぞれのクールが終了した後に血液中テストステロンの含有量を検出し、血液中テストステロンの含有量が正常レベルに達するまで、血液中テストステロンの含有量に基づいて、さらに次のクールの治療が必要であるかどうかを判断すること、或いは、ラット神経成長因子、マウス神経成長因子又は遺伝子工学の方法で得られたヒト由来の神経成長因子を、1〜3マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)の投薬量で睾丸静脈投与方式により被験者(主に遅発性性腺機能低下症候群を患う中高年男性)に使用し、週に一回、計4回投与して1クールにし、それぞれのクールが終了した後に血液中テストステロンの含有量を検出し、血液中テストステロンの含有量が正常レベルに達するまで、血液中テストステロンの含有量に基づいて、さらに次のクールの治療が必要であるかどうかを判断することを含む。

0023

以下の図面に参照する詳しい説明から、本発明の上記の特徴とメリットはさらに明らかになる。

図面の簡単な説明

0024

曲精細管表面睾丸ライディッヒ幹細胞の増殖と分布を示す図である。
ラット神経成長因子で誘導される睾丸ライディッヒ幹細胞増殖の分析を示す図である。
テストステロンの合成経路における鍵酵素遺伝子発現定量分析を示す図である。
放射性免疫方法分析培地におけるテストステロン含有量を示す図である。
老化促進マウス血清テストステロン含有量の分析を示す図である。
老化促進マウス睾丸内テストステロン含有量の分析を示す図である。
老化促進マウスライディッヒ細胞内でテストステロンを合成及び分泌する鍵酵素遺伝子の定量PCR検証分析を示す図である。
老化促進マウス曲精細管においてセルトリ細胞テストステロン輸送タンパク質の発現分析状況を示す図である。
老化促進マウス睾丸総タンパク交雑の検出結果分析を示す図である。

0025

図1は、曲精細管表面睾丸ライディッヒ幹細胞の増殖と分布を示す図であり(緑の蛍光部分核酸転写活動を行っている細胞核を示す)、LH=黄体形成ホルモン(LH、280ng/ml)+インシュリントランスフェリン亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(Insulin−Transferrin−Sodium Selenite,ITS)、PDGF AA=インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)+血小板由来成長因子AA(PDGF AA)、NGF 200=インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)+ラット神経成長因子(200ng/ml);NGF100=インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)+ラット神経成長因子(100ng/ml);NGF10=インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)+ラット神経成長因子10(10ng/ml);血小板由来成長因子AA(PDGFAA)の濃度は10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、黄体形成ホルモン(LH)濃度は280ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、24時間処理した後、Click−iT(R)EdU HCS Assaysキット商品番号:C10352、Invitrogen社から購入される)で核染色を行い、オリンパス(Olympus)蛍光顕微鏡(100X)で撮影した。

0026

図2は、ラット神経成長因子で誘導される睾丸ライディッヒ幹細胞増殖の分析を示す図である。

0027

図3は、テストステロンの合成経路における鍵酵素遺伝子発現の定量分析を示す図であり、ラット神経成長因子の作動濃度は200ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)、100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)、10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、血小板由来成長因子AA(PDGFAA)の濃度は10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、黄体形成ホルモン(LH)の濃度は280ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、処理時間は72時間であり、その後、上述した各種細胞因子を含む培地をそれぞれインシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)+黄体形成ホルモン(LH)の培地に変更して、継続的に21日目まで培養し、3.5日間ごとに培地を一回入れ替え、14日目と21日目のサンプルを集めてリボ核酸(RNA)を抽出し、逆転写キット(Invitrogen社から購入され、商品番号:11753500)で1マイクログラム(μg)のRNAを逆転写し、蛍光定量鎖式ポリメラーゼ反応(Polymerase Chain Reaction,PCR)で各遺伝子の発現状況を検証した。インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)組を対照組として、参照はリボソームタンパクS16遺伝子(RPS16、そのプライマー配列は深▲溝▼華大遺伝子研究院より合成される)であり、***はITSと比較して、p<0.001を表示し、**はITSと比較して、p<0.01を表示し、*はITSと比較して、p<0.05を表示し、n=5である。a***は黄体形成ホルモン(LH)と比較して、P<0.001を表示し、b**は、黄体形成ホルモン(LH)と比較して、P<0.01を表示し、c*は黄体形成ホルモン(LH)と比較して、P<0.05を表示し、n=5である。

0028

図4は、放射性免疫方法分析培地におけるテストステロン含有量を示す図であり、ヒト神経成長因子の濃度は200ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)、100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)、10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、血小板由来成長因子AA(PDGFAA)の濃度は10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、黄体形成ホルモン(LH)濃度は280ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、処理時間は72時間であり、その後、上述した各種細胞因子を含有する培地をそれぞれインシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)+黄体形成ホルモン(LH)に変更した培地を継続的に21日目まで培養し、3.5日間ごとに培地を一回入れ替え、14日目と21日目の培地上澄みを集め、放射性免疫キット(北京北方生物技術研究所から購入され、商品番号:B10TFB)で上澄みテストステロンを検出した。インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)組を対照組として、参照は40SリボソームタンパクS16遺伝子(RPS16、そのプライマー配列は華大遺伝子研究院より合成される)であり、*は対照組と比較して、P<0.05を表示し、**は、対照組と比較して、P<0.01を表示し、***は対照組と比較して、P<0.001を表示し、***は黄体形成ホルモン(LH)と比較して、P<0.001を表示し、b**は黄体形成ホルモン(LH)と比較して、P<0.01を表示し、c*は黄体形成ホルモン(LH)と比較して、P<0.05を表示し、n=5である。

0029

図5は、老化促進マウス血清テストステロン含有量の分析であり、正常マウスは同系のSAM R1シリーズであり、モデル組マウスはSAM P8マウス(天津中医薬大学から購入され、合格証番号:W−J津実動質M准字第006号、26±2グラム/匹)であり、マウス神経成長因子組マウスに対する投与量は250マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)であり、一日おきに経鼻投与し、連続的に5週間投与し、眼球から採血し、血清を集め、放射性免疫方法で体内テストステロンを検出し、***は、P<0.001vs正常を表示し、n=6である。

0030

図6は、老化促進マウス睾丸内テストステロン含有量の分析を示す図であり、睾丸から被膜を取り除いた後、ホモジナイザーに置き、1:5(質量:体積)の割合で予め冷したリン酸塩バッファーに入れ、4℃で一晩振とうし、翌日に3000回転/分で15分間遠心した後に上澄みを取り、−20℃で保存し、放射性免疫法でテストステロンを検出し、**はP<0.01vs対照を表示し、n=4である。

0031

図7は、老化促進マウスライディッヒ細胞内でテストステロンを合成と分泌する鍵酵素遺伝子の定量PCR検証分析であり、マウス神経成長因子組マウスの投与量は250マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)であり、鼻腔から一日おきに投与し、連続的5週間投与し、睾丸サンプルからリボ核酸(RNA)を抽出し、逆転写キット(Invitrogen社から購入され、商品番号:11753500)で1マイクログラム(μg)のリボ核酸(RNA)を逆転写し、42℃で30分間逆転写した後、85℃で5分間処理して反応を終了させた。40SリボソームタンパクS16遺伝子(RPS16、そのプライマー配列は華大遺伝子研究院より合成される)を参照として、蛍光定量鎖式ポリメラーゼ反応(PCR)でテストステロン合成経路における関連酵素の発現状況を検出し、*は、対照と比較して、P<0.05を表示し、**は、対照と比較して、P<0.01を表示し、***は対照と比較して、P<0.001を表示し、n=4である。

0032

図8は、老化促進マウス曲精細管においてセルトリ細胞テストステロン輸送タンパク質の発現分析状況を示す図であり、マウス神経成長因子組マウスの投与量は250マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)であり、鼻腔から一日おきに投与し、連続的に5週間投与し、睾丸サンプルからリボ核酸(RNA)を抽出し、逆転写キットで1マイクログラム(μg)のリボ核酸(RNA)を転写し、42℃で30分間逆転写した後、85℃で5分間処理して反応を終了させた。40SリボソームタンパクS16遺伝子(RPS16、そのプライマー配列は華大遺伝子研究院より合成される)を参照として、蛍光定量鎖式ポリメラーゼ反応(PCR)でテストステロン合成経路における相関酵素の発現状況を検出し、*は対照と比較して、P<0.05を表示し、**は対照と比較して、P<0.01を表示し、***は、対照と比較してP<0.001を表示し、n=4である。

0033

図9は、老化促進マウス睾丸総タンパク交雑の検出結果分析を示す図であり、マウス神経成長因子組マウスの投与量は250マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)であり、鼻腔から一日おきに投与し、連続的に5週間投与し、睾丸サンプルからタンパクを抽出し、タンパク交雑方法でタンパク発現状況を検証した。蛍光定量鎖式ポリメラーゼ反応(PCR)でテストステロン結合タンパク(Androgen Bingding Protein,ABP)遺伝子の発現状況を検証し、*は対照と比較して、P<0.05を表示し、**は対照と比較して、P<0.01を表示し、***は対照と比較して、P<0.001を表示し、n=4である。

0034

0035

以下、本発明を具体的な実施例に参照してさらに説明するが、当業者は、本発明はこれらの具体的な実施例に限られないことを理解すべきである。

0036

また、当業者は、特に説明がなければ、下記の実施例における全ての試薬は市販される薬剤であることを理解すべきである。

0037

実施例1:ラット神経成長因子がラットライディッヒ細胞に対する増殖を促進する作用を検証する。

0038

材料:Corning12孔板(アメリカコーニング株式会社から購入され、商品番号:3336)、テストステロン放射性免疫検出キット(北京北方生物技術研究所から購入され、商品番号:B10TFB)、ヒト神経成長因子(シグマアルドリッチ上海貿易株式会社から購入され、商品番号:N1408−.1MG)、ラット神経成長因子(シグマアルドリッチ上海貿易株式会社から購入され、商品番号:N2513−1MG)又はマウス神経成長因子(シグマアルドリッチ上海貿易株式会社から購入され、商品番号:SRP4304−20UG)、インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS、シグマアルドリッチ上海貿易株式会社から購入され、商品番号:11884)、黄体形成ホルモン(LH,シグマアルドリッチ上海貿易株式会社から購入され、商品番号:L9773)、エタンジメタンスルホナート(EDS、中山大学化工学院より合成され、合成方法はJackson H.Comparative effects of some antispermatogenic chemicals.In:Segal SJ,Crazier R,Corfman PA,Cordliffe PC,eds.The regulation of mammalian reproduction.Illinois:Springfield Press,1973;257−268.を参照)、Click−iT(R)EdU HCS Assays検出キット(アメリカライフテクノロジーズ株式会社から購入され、商品番号:C10352)、DMEM/F−12培地(アメリカライフテクノロジーズ株式会社から購入され、商品番号:0930152DK)、Bio−RadcDNA合成キットとBio−Rad SYBR蛍光染料(アメリカバイオ・ラッド株式会社から購入され、商品番号:170−8890、170−8880)、全RNA抽出キット(ドイツキゲン株式会社から購入され、商品番号:74104)。

0039

オスSprague−Dawleyラット(広東省医学動物実験センターから購入され、12週齢、250±20グラム/匹)を実験する前の7日目に腹腔でエタンジメタンスルホナート(EDS、90ミリグラム/キログラム体重)を注射し、二酸化炭素で死亡させた後、睾丸を取り出し、氷冷したリン酸バッファー中に置き、被膜を取り除き、曲精細管を1本分離した後、DMEM/F−12培地(0.1%の牛血清アルブミンとlxインシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤を含む)において34℃、5%二酸化炭素の条件で一晩培養した。翌日、曲精細管を24孔板に分け、異なる濃度の細胞因子(即ち、血小板由来成長因子AA又は神経成長因子)を加えて曲精細管を処理し、具体的には、インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)組(陰性対照)、黄体形成ホルモン(LH)+インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)組、血小板由来成長因子AA(PDGF AA)+インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)組(陽性対照組)、インシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)+ラット神経成長因子組に分け、ラット神経成長因子の濃度は200ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)、100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)、10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、血小板由来成長因子AA(PDGF AA)の濃度は10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、黄体形成ホルモン(LH)濃度は280ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、24時間処理した後、Click−iT(R)EdU HCS Assaysキット(Invitrogen公司から購入され、商品番号:C10352)で核染色を行った(図1のように)。

0040

結果からわかるように、ラット神経成長因子処理組において、200ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)、100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)及び10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)の投薬量はいずれもライディッヒ幹細胞(Stem Leydig Cell、SLC)の増殖を促進できるが、100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)及び10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)処理組に比べて、200ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)処理組は顕著に睾丸ライディッヒ幹細胞(SLC)の増殖を促進でき(P<0.001vs対照)、且つその増殖促進作用は黄体形成ホルモン(LH)処理組より強く、ラット神経成長因子の睾丸ライディッヒ幹細胞(SLC)に対する促進作用は投薬量依存効力があることを証明した。

0041

実施例2:ラット神経成長因子がラット睾丸ライディッヒ幹細胞に対する分化促進作用

0042

オスSPRAGUE−DAWLEYラット(広東省医学動物実験中心から購入され、12週齢、250±20グラム/匹)を実験する前の7日目に腹腔でエタンジメタンスルホナート(EDS、90ミリグラム/キログラム体重)を注射し、二酸化炭素で死亡させた後、睾丸を取り出し、氷冷したリン酸バッファー中に置き、被膜を取り除き、血管を曲精細管から剥離し、曲精細管を1本分離し、DMEM/F−12培地(0.1%牛血清アルブミンとlxインシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤を含む)において34℃、5%二酸化炭素の条件で一晩培養した。翌日、曲精細管を24孔板に分け、ラット神経成長因子を加えて処理し、ラット神経成長因子の濃度は200ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)、100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)、10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、血小板由来成長因子AA(PDGF AA)の濃度は10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、黄体形成ホルモン(LH)濃度は280ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、処理時間は72時間であり、その後、上述した各種細胞因子を含有する培地をそれぞれインシュリン−トランスフェリン−亜セレン酸ナトリウム培地添加剤(ITS)+黄体形成ホルモン(LH)の培地に変更して21日目まで継続的に培養し、3.5日間ごとに一回培地を入れ替え、14日目と21日目の培地上澄みを集めてテストステロン測定用にし、14日目と21日目のサンプルを集めてRNAを抽出し、逆転写キット(Invitrogen社から購入され、商品番号:11753500)で1マイクログラム(μg)のリボ核酸(RNA)を逆転写し、42℃で30分間逆転写した後、85℃で5分間処理して反応を終了させ、40SリボソームタンパクS16遺伝子(RPS16、そのプライマー配列は華大遺伝子研究院より合成される)を参照として、蛍光定量PCRでテストステロン合成経路における相関酵素の発現状況を検証した(図2のように)。

0043

14日目に、各処理がテストステロン合成経路における各酵素の発現状況に対する影響は一様ではなく、ステロイドホルモン産生急性調節タンパク(Steroidogenic acute regulatory protein、StAR)遺伝子の面では、ラット神経成長因子100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)組は顕著にステロイドホルモン産生急性調節タンパク(StAR)、ヒドロキシ−δ−5−ステロイド脱水素酵素、3β−及びステロイドδ−異性化酵素1(hydroxy−delta−5−steroid dehydrogenase,3 beta−and steroid delta−isomerase 1,hsd3bl)及び17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素3(hydroxysteroid(17−beta)dehydrogenase 3,hsd17b3)の三つの遺伝子の上方制御された発現を促進し、その発現促進作用は明らかに黄体形成ホルモン(LH)処理組より優れている。ラット神経成長因子200ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)組は17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素3(Hsdl7b3)と5α−還元酵素1(steroid−5−alpha−reductase,Srd5al)遺伝子の発現の上方制御を促進したが、ステロイドホルモン産生急性調節タンパク(StAR)、ヒドロキシ−δ−5−ステロイド脱水素酵素、3β−及びステロイドδ−異性化酵素1(hsd3bl)遺伝子の発現に対して影響を及ぼさなかった。神経成長因子10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)組はいずれもこれら遺伝子の発現に対して顕著な促進作用を示さなかった。21日目、ラット神経成長因子200ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)組、ラット神経成長因子100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)組及び神経成長因子10ng/ml組はいずれも顕著にステロイドホルモン産生急性調節タンパク(StAR)、ヒドロキシ−δ−5−ステロイド脱水素酵素、3β−及びステロイドδ−異性化酵素1(hsd3bl)及び17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素3(hsd17b3)の三つの遺伝子の上方制御された発現を促進し、ラット神経成長因子200ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)組の促進作用は明らかに黄体形成ホルモン(LH)組より優れており、ラット神経成長因子100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)組と神経成長因子10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)組の促進作用は黄体形成ホルモン(LH)組ほど顕著ではなかった。5α−還元酵素1(Srd5al)遺伝子の面では、ラット神経成長因子10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)はその高い発現を促進し、その作用効果は黄体形成ホルモン(LH)組とほぼ一致する。ラット神経成長因子200ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)組と神経成長因子100ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)組はいずれもその高い発現を促進できなかった(図3)。

0044

実施例3:放射性免疫方法で培地中のテストステロン含有量を分析する

0045

90日SAM R1マウス(3月齢,体重26±2g)を取り、滅菌状態ピンセットを用いてその睾丸中の曲精細管を抽出し、リン酸バッファーで6回洗い流した後、さらにDMEM/F−12培地で3回洗い流し、最終濃度が375マイクログラム/ミリリットル(μg/ml)であるエタンジメタンスルホナート(EDS)を0.1%の子牛血清アルブミンを含むDMEM/F−12培地に加えて、24時間処理した。3回洗浄した後、新鮮な培地に換え、そして34℃及び5%二酸化炭素の環境に置いて培養し、3.5日間おきに一度異なる濃度(10、100及び200ナノグラム/ミリリットル)のヒト神経成長因子、黄体生成ホルモン(LH)及び血小板由来成長因子AA(PDGFAA)を含む細胞培地に換えた。最後に放射性免疫方法により培地中のテストステロン含有量を分析した。実験結果からわかるように、14日目のとき、神経成長因子10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)は顕著にテストステロンの分泌を促進し、その他の各組はいずれも顕著な変化が現れなかった。21日目のとき、各処理組のテストステロン分泌はいずれも顕著なアップレギュレーションを示し、特にラット神経成長因子10ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)処理組のテストステロン変化は最も顕著であった。各神経成長因子処理組のテストステロン分泌を促進する能力は黄体形成ホルモン(LH)組に比べて、いずれも顕著な差異がないため、そのテストステロン分泌を促進する能力は黄体形成ホルモン(LH)組との差異は大きくないことを示す(図4)。

0046

実施例4:神経成長因子が老化促進マウスに対する治療作用

0047

オスSAMP8とSAMR1マウス(天津中医薬大学第一付属医院動物センターから購入され、8月齢、体重26±2g)12匹:モデル組5匹、マウス神経成長因子組5匹、正常組5匹に鼻腔から一日おきに投与し、5週間連続的に投与し、神経成長因子組の投与量は250マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)である。眼球から採血し、睾丸を集め、放射性免疫方法で体内テストステロンを検出する。蛍光定量鎖上ポリメラーゼ反応とタンパク交雑方法でこれらの酵素の異なるレベルでの発現状況を検証した。放射性免疫検証結果からわかるように、神経成長因子は顕著にモデル組マウス血清中と睾丸内のテストステロン含有量を回復させることができる。その中でテストステロンの回復レベルは正常組と同程度である(図5〜6)。蛍光定量PCRの結果より、テストステロン合成経路におけるステロイドホルモン産生急性調節タンパク(StAR)、コレステロール側鎖脱離酵素(cytochrome P450,family 11,subfamily a,polypeptide 1,Cypllal)、ヒドロキシ−δ−5−ステロイド脱水素酵素、3β−及びステロイドδ−異性化酵素1(hsd3bl)、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素3(Hsdl7b3)、5α−還元酵素1(Srd5al)の発現の面では、マウス神経成長因子処理組のコレステロール側鎖脱離酵素(Cypllal)遺伝子の発現には顕著なアップレギュレーションの傾向が見られ(図7図9)、テストステロンの輸送と関係あるアンドロゲン結合タンパク(ABP)遺伝子の発現にも顕著なアップレギュレーションの傾向が見られ(図8)、その血清テストステロンと睾丸テストステロンの回復はこの二つの遺伝子発現の大量なアップレギュレーションと関係がある可能性がある。

実施例

0048

例示性の実施形態に参照し、既に本発明に対して具体的な表現と説明を行ったが、当業者は、請求項に定義された本発明の趣旨や範囲から離れない条件下で、各種の様態細部の変更を行うことができ、各種実施形態の任意な組み合わせを行うことができることを理解すべきである。従って、本発明の範囲は明細書の同等の目的や範囲内で用いられる修正を含む。

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