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技術 スルホラファンまたはスルホラファン前駆体およびキノコ抽出物または粉末を含む組成物

出願人 ニュートラマックスラボラトリーズ,インコーポレイテッド
発明者 コーンブラット,ブライアンコーンブラット,グレースベジェリヤンスキー,アントンヘンダーソン,ロバートダブリュ.
出願日 2013年7月3日 (7年4ヶ月経過) 出願番号 2015-520673
公開日 2015年8月13日 (5年3ヶ月経過) 公開番号 2015-523366
状態 特許登録済
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 医薬品製剤 植物物質含有医薬 非環式または炭素環式化合物含有医薬 食品の着色及び栄養改善 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 防護特性 溶解容器中 防護材 フロンドサ 横ばい状態 バンブー 非医薬品 分離モード
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年8月13日)のものです。
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図面 (6)

課題

化学物質防護材および/または抗酸化物質として有用である栄養補助剤が必要である。

解決手段

本発明は、スルホラファン前駆体、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、酵素増強物質およびキノコ(好ましくは、マイタケシイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末組合せに関する。本発明はまた、スルホラファンまたはその誘導体およびキノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末の組合せに関する。本発明はまた、ブロッコリー抽出物または粉末およびキノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末の組合せに関する。本願は、これらの組合せに関する組成物および方法を提供する。

概要

背景

天然生成物の使用は、ヒトおよびコンパニオンアニマルにとってますます人気が高まってきている。これらの天然生成物のうち一部は、栄養補助食品およびメディカルフード中に組み込まれている。当技術分野では、化学物質防護材(chemoprotective agent)および/または抗酸化物質として有用である栄養補助剤が必要である。さらに、当技術分野では、乳房と関連する状態および障害にとって有用な医薬組成物および栄養補助食品が必要である。

天然生成物の使用による化学物質防護は、ヒトおよび家畜に影響を及ぼす多数の状態の発生を防ぐまたは低減するための安全で、有効な、安価な、容易に利用可能な、実用的な手段として発展している。分子レベル細胞に損傷を与え得る発癌物質は、非毒性前駆体として摂取および吸入されることが多いということがわかっている。これらの非毒性前駆体は、次いで、身体中発癌性物質に変換し得る。解毒酵素またはその補助因子活性化し得る天然物質などの化学物質防護剤は、対抗し、排出を可能にするか、または免疫系などのその他の天然に存在する防御を増強し得る。

一部の天然生成物は、抗酸化活性を有する。酸化ストレスは、加齢神経変性性疾患の進行ならびに虚血などの生理外傷において主要な役割を果たす。抗酸化物質は、重要な生体分子酸化を低減または阻害でき、癌、冠動脈心疾患、卒中および神経変性性疾患の治療、予防またはその発生の低減において役割を果たし得、アルツハイマー病痴呆および卒中が、酸化ストレスによって影響を受ける状態の例である。

癌は、主に、内部から(すなわち、エストロゲンプロゲステロンホルモン)であろうと、外部から(すなわち、プラスチック由来するビスフェノールA(BPA))であろうと環境的な負荷に対する曝露および慢性炎症の結果であると考えられている。幸運にも、環境的な負荷からの損傷は、身体の多数の細胞種において見られる第II相の化学物質防護酵素の複雑なネットワークによって打ち消され得る。エストロゲンおよびその代謝物は、乳房組織および腫瘍の増殖につながり得るということが周知である。さらに悪いことに、キノンエストロゲン代謝物は、乳房組織に侵入し、腺管および腺上皮細胞の核中に移動する能力を有する。そこで、それらは、DNAと結合してキノンエストロゲン−DNA付加体を形成し、下流突然変異につながる。これらの突然変異は、腫瘍のまさに基礎である癌開始に関与していると考えられている。幸運にも、特定の第II相酵素NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ(NQO1)は、危険な、高度に反応性のキノンエストロゲンをとらえて、それらを身体から容易に除去され得る不活性化学物質に代謝することができる。したがって、癌罹患率を低下させるための主要な機序は、NQO1を含めた防護的な第II相酵素を誘導することである。NQO1のレベルの増大は、高レベルのキノンエストロゲンに起因する任意の状態と関連する症状の治療、予防、修復、その発生の低減および減少に有効であり得る。キノンエストロゲンの例として、それだけには限らないが、エストロゲンのカテコールキノンが挙げられる。キノンエストロゲンは、各々、参照によりその全文が組み込まれる、以下の参考文献に記載されている:非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;および非特許文献4。

化学物質防護特性および抗酸化特性を有すると考えられる天然生成物の一例として、スルホラファンがある。スルホラファンは、1−イソチオシアナト−4−メチルスルフィニルブタンとしても知られる有機硫黄化合物である。スルホラファン前駆体、グルコラファニンは、ブロッコリー芽キャベツおよびキャベツなどのアブラナ科野菜から得ることができる。しかし、化学予防に適切なレベルを得るには、大量の野菜が消費されなければならない。グルコラファニンは、アブラナ科野菜などの種々の外因性供給源中および腸細菌叢において内因性に生じるミロシナーゼと呼ばれるチオグルコシダーゼ酵素によって、スルホラファンに変換される。しかし、グルコラファニンの経口摂取の際には、すべての動物が、スルホラファンへのその変換を達成できるわけではなく、これは、細菌叢集団および全体的な健康の多様性による可能性が最も高い。さらに、などの酸性環境では、グルコラファニンは、不活性代謝物に変換され得る。活性代謝物、スルホラファンは、核内赤血球−2関連因子(Nrf2)を誘導し、これは、次いで、グルタチオンS−トランスフェラーゼ、NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ(NQO1)およびヘムオキシゲナーゼ−1(HO−1)などの第II相解毒酵素および細胞防御酵素の産生を上方制御する。スルホラファンは、P−450シトクロム酵素の合成を大幅に変更することなく、これらの酵素の産生を誘導すると考えられてきた。第II相酵素の上方制御は、細胞毒性からの脳の保護、脂肪蓄積毒性効果からの肝臓の保護および種々のその他の組織解毒を含め、種々の生命活動において役割を果たすと考えられる。

スルホラファンおよびその前駆体グルコラファニンは、広く研究されている。Shapiroら(非特許文献5)は、ブロッコリースプラウトグルコシノレートおよびイソチオシアネートの安全性、忍容性および代謝を決定する第I相臨床研究を論じている。Shapiroらは、健常ヒト対象における、グルコラファニンなどのグルコシノレートまたはスルホラファンなどのイソチオシアネートのいずれかを含有するスプラウト抽出物プラセボ対照二重盲検無作為化臨床試験を論じている。この研究は、これらの物質投与は、秩序だった、臨床上大きな副作用をもたらさないことを見出した。Yeら(非特許文献6)は、ヒトにおけるブロッコリースプラウトイシオチオシアネート(isiothiocyanates)の薬物動態を論じている。

いくつかのキノコが、その薬効のために使用または研究されている。これらの「薬用キノコ」は、抗ウイルス活性抗微生物活性抗癌活性血糖降下活性および/または抗炎症活性などの有益な特性を有すると考えられている。薬用キノコの例として、マイタケシイタケレイシクレミニ(cremini)、アーモンドクリキクラゲ(wood ear)、キクラゲ(cloud ear)、ポルチーニ(porcini)、インクキャップ(ink cap)、ヤルタグンブ(yarta gunbu)、エノキタケシメジタイガーミルク(tiger milk)、モレル(morel)、バンブー(bamboo)、タモギタケピンクオイスター(pink oyster)、エリンギヒラタケカリフラワー白キクラゲゴールデンゼリー(golden jelly)、マツタケ、メキシカトリュフ(Mexican truffle)およびフクロタケが挙げられる。

マイタケキノコ(グリフォラフロンドサ(Grifola frondosa))は、食品として広く消費され、免疫機能を増強し、癌を治療するために、伝統医学において使用される食用キノコである。グルカンを含有するマイタケキノコは、抗腫瘍効果および免疫調節効果などの有益な特性を有すると考えられている。有効成分として、グルカン、例えば、タンパク質が結合したβ−グルカンを含有するマイタケキノコから得られた標準化された抽出物が存在する。β1,6−グルカン(タンパク質が結合した多糖)が、マイタケキノコ中の活性成分として同定されている。マイタケキノコは、in vitroで腫瘍転移を阻害する抗腫瘍効果を有すると実証されている。一研究では、マイタケ抽出物を使用する対象の半分において、腫瘍退縮または症状の大幅な改善が観察された。閉経後乳癌患者の研究では、マイタケ抽出物の経口投与は、免疫調節効果を有すると示された。

シイタケキノコ(レンチヌラ・エドデス(Lentinula edodes))は、東アジア原産の食用キノコである。シイタケキノコは、抗ウイルス効果抗生物質効果、抗炎症効果抗高血圧効果および抗発癌効果を有すると仮定されるマイコケカル(mycochemical)を含有する。これは、大部分は、グルカン、αおよびβ両グルカンの結果であると考えられる。一部のシイタケキノコ抽出物は、40%を超えるαグルカン含量を有する。さらに、レンチナン(1,3β−D−グルカン、シイタケから単離された多糖)は、十分に研究されており、シイタケの有益な効果において役割を果たすと考えられている。結腸癌細胞において抗癌効果を有すると示されており、これは、発癌物質前駆体を活性形態に代謝すると知られているシトクロムP450−1A酵素を抑制するその能力によるものであり得る。レンチン(そのタンパク質成分)は、強力な抗真菌特性を有し、白血病細胞の増殖を阻害し、ヒト免疫不全ウイルス−1逆転写酵素の活性を抑制するとわかっている。

レイシキノコ(ガノデルマルシダム(Ganoderma lucidum))はまた、リンジー(lingzki)キノコとしても知られる、東アジアに見られる食用キノコである。レイシキノコは、抗腫瘍効果、抗癌効果、免疫調節効果および免疫治療効果を有すると考えられている。レイシキノコは、β−グルカンなどのグルカン、カンタキサンチンステロールクマリンガノデリン酸およびマンニトールを含め、その活性に寄与すると考えられているいくつかの成分を有する。

パン酵母サッカロミセスセレビシエ(Saccaromyces cerevisiae))は、グルカン、特に、β−グルカンの供給源であり得る。パン酵母の活性成分は、各々、参照によりその全文が組み込まれる、非特許文献7、特許文献1、特許文献2および特許文献3に記載される方法などのいくつかの方法で抽出され得る。

グルカンは、各々、参照によりその全文が組み込まれる、以下の参考文献に記載されている:非特許文献8および非特許文献9。

Zhangら(非特許文献10)は、スルホラファンおよび構造的に関連する合成ノルボルニルイシオチオシアネート(isiothiocyanates)の抗発癌活性を決定するための、スプラーク−ドーリーラットにおける研究を論じている。この研究は、スルホラファンの投与が乳腺腫瘍の形成の阻止において有効であると決定した。

Cornblattら(非特許文献11)は、乳房における化学予防法におけるスルホラファンの効果を決定するための、スプラーク−ドーリーラットにおける研究を論じている。研究は、いずれかのスルホラファンの経口投与が、NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ(NQO1)酵素活性の3倍の増大および乳腺上皮におけるヘムオキシゲナーゼ−1(HO−1)酵素の免疫染色の4倍の上昇をもたらすと決定した。

Mundayら(非特許文献12)は、ラットにおける膀胱癌発生に対するブロッコリースプラウトの凍結乾燥水性抽出物の効果に関する研究を論じている。この研究は、ブロッコリースプラウト抽出物の投与は、膀胱において、オキシダントおよび発癌物質に対する防護活性を有する酵素であるグルタチオンS−トランスフェラーゼおよびNAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1の大幅な誘導をもたらすことを見出した。

Fangら(非特許文献13)は、ヒト乳癌腫細胞系統(MDA−MB−453およびMCF−7)、ヒト非悪性乳房上皮細胞系統(MCF−10F)および2種の骨髄腫細胞系統(RPMI08226およびIM−9)に対する、シイタケキノコの酢酸エチル画分抗増殖性効果を決定する研究を開示している。この研究は、シイタケキノコ中の成分による腫瘍細胞成長の阻害は、アポトーシスの誘導に起因し得ることを見出した。

Kimら(非特許文献14)は、シイタケ(レンチヌス・エドデス(Lentinus edodes))から培養された米糠由来エキソバイオポリマーナチュラルキラー(NK)細胞の活性化および抗癌効果を調べる研究を開示している。この研究によって、ナチュラルキラー細胞活性化による癌の予防および/または治療のためにエキソバイオポリマーは有効であり得ることがわかった。

Louieら(非特許文献15)は、in vitroでの膀胱癌T24細胞におけるインターフェロン−αの抗癌活性に対する、インターフェロン−αおよびマイタケキノコD画分(PDF生理活性キノコ抽出物)の組合せの相乗効果を論じている。

Masudaら(非特許文献16)は、転移マウスモデルにおけるマイタケキノコの画分の抗転移活性を評価する研究を論じている。この研究は、この画分が、ナチュラルキラー細胞および抗原提示細胞APC)の活性化およびICAM−1などの接着分子の抑制により、血管内皮細胞との腫瘍細胞接着の阻害をもたらして腫瘍転移を阻害することを見出した。

特許文献4は、カプセル化されているか、コーティングされている、グルコラファニンなどのグルコシノレートおよびミロシナーゼを含む製剤を開示している。

本明細書において引用されるすべての参考文献は、参照によりその全文が組み込まれる。

概要

化学物質防護材および/または抗酸化物質として有用である栄養補助剤が必要である。 本発明は、スルホラファン前駆体、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、酵素増強物質およびキノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末の組合せに関する。本発明はまた、スルホラファンまたはその誘導体およびキノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末の組合せに関する。本発明はまた、ブロッコリー抽出物または粉末およびキノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末の組合せに関する。本願は、これらの組合せに関する組成物および方法を提供する。

目的

したがって、癌罹患率を低下させるための主要な機序は、NQO1を含めた防護的な第II相酵素を誘導することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
2件

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請求項1

スルホラファン前駆体と、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素と、酵素増強物質と、キノコ抽出物または粉末とを含む、経口投与可能な組成物

請求項2

スルホラファン前駆体が、グルコラファニンを含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項3

スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素が、ミロシナーゼを含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項4

酵素増強物質が、アスコルビン酸を含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項5

腸溶コーティング剤形を含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項6

キノコ抽出物または粉末が、マイタケキノコ抽出物を含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項7

キノコ抽出物または粉末が、シイタケキノコ抽出物を含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項8

キノコ抽出物または粉末が、マイタケキノコ抽出物およびシイタケキノコ抽出物の混合物を含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項9

ケルセチンアミノ糖グリコサミノグリカンアボカドダイズ不けん化物ビタミンコーヒー果実マグネシウムシリマリンプロアントシアニジンウルソール酸クルクミンフィトステロールおよびフィトスタノールからなる群から選択される1種以上のさらなる成分をさらに含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項10

グルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸およびマイタケキノコ抽出物を含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項11

グルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸およびシイタケキノコ抽出物を含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項12

グルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸、マイタケキノコ抽出物およびシイタケキノコ抽出物を含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項13

ブロッコリー抽出物または粉末を含む、請求項1に記載の経口投与可能な組成物。

請求項14

スルホラファン前駆体、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、酵素増強物質およびキノコ抽出物または粉末を、それを必要とする対象に投与することを含む、乳癌治療、予防し、その発生を低減し、それと関連する症状を減少させ、その二次再発を低減する方法。

請求項15

スルホラファン前駆体が、グルコラファニンを含む、請求項14に記載の方法。

請求項16

スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素が、ミロシナーゼを含む、請求項14に記載の方法。

請求項17

酵素増強物質が、アスコルビン酸を含む、請求項14に記載の方法。

請求項18

グルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸およびマイタケキノコ抽出物の投与を含む、請求項14に記載の方法。

請求項19

グルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸およびシイタケキノコ抽出物の投与を含む、請求項14に記載の方法。

請求項20

グルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸、マイタケキノコ抽出物およびシイタケキノコ抽出物の投与を含む、請求項14に記載の方法。

請求項21

腸溶コーティング剤形を投与することを含む、請求項14に記載の方法。

技術分野

0001

本願は、各々、参照によりその全文が組み込まれる、以下の出願の優先権を主張する:2012年7月5日に出願された米国仮特許出願第61/668,328号;2012年7月5日に出願された米国仮特許出願第61/668,342号;2012年7月5日に出願された米国仮特許出願第61/668,386号;2012年7月5日に出願された米国仮特許出願第61/668,396号;2012年7月5日に出願された米国仮特許出願第61/668,364号;2012年7月5日に出願された米国仮特許出願第61,668,374号および2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/794,417号。

0002

本発明は、スルホラファン前駆体、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、酵素増強物質およびキノコ(好ましくは、マイタケシイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末組合せに関する。本発明はまた、スルホラファンまたはその誘導体およびキノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末の組合せに関する。本発明はまた、ブロッコリー抽出物または粉末およびキノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末の組合せに関する。本発明は、これらの組合せに関する組成物および方法を提供する。

背景技術

0003

天然生成物の使用は、ヒトおよびコンパニオンアニマルにとってますます人気が高まってきている。これらの天然生成物のうち一部は、栄養補助食品およびメディカルフード中に組み込まれている。当技術分野では、化学物質防護材(chemoprotective agent)および/または抗酸化物質として有用である栄養補助剤が必要である。さらに、当技術分野では、乳房と関連する状態および障害にとって有用な医薬組成物および栄養補助食品が必要である。

0004

天然生成物の使用による化学物質防護は、ヒトおよび家畜に影響を及ぼす多数の状態の発生を防ぐまたは低減するための安全で、有効な、安価な、容易に利用可能な、実用的な手段として発展している。分子レベル細胞に損傷を与え得る発癌物質は、非毒性前駆体として摂取および吸入されることが多いということがわかっている。これらの非毒性前駆体は、次いで、身体中発癌性物質に変換し得る。解毒酵素またはその補助因子活性化し得る天然物質などの化学物質防護剤は、対抗し、排出を可能にするか、または免疫系などのその他の天然に存在する防御を増強し得る。

0005

一部の天然生成物は、抗酸化活性を有する。酸化ストレスは、加齢神経変性性疾患の進行ならびに虚血などの生理外傷において主要な役割を果たす。抗酸化物質は、重要な生体分子酸化を低減または阻害でき、癌、冠動脈心疾患、卒中および神経変性性疾患の治療、予防またはその発生の低減において役割を果たし得、アルツハイマー病痴呆および卒中が、酸化ストレスによって影響を受ける状態の例である。

0006

癌は、主に、内部から(すなわち、エストロゲンプロゲステロンホルモン)であろうと、外部から(すなわち、プラスチック由来するビスフェノールA(BPA))であろうと環境的な負荷に対する曝露および慢性炎症の結果であると考えられている。幸運にも、環境的な負荷からの損傷は、身体の多数の細胞種において見られる第II相の化学物質防護酵素の複雑なネットワークによって打ち消され得る。エストロゲンおよびその代謝物は、乳房組織および腫瘍の増殖につながり得るということが周知である。さらに悪いことに、キノンエストロゲン代謝物は、乳房組織に侵入し、腺管および腺上皮細胞の核中に移動する能力を有する。そこで、それらは、DNAと結合してキノンエストロゲン−DNA付加体を形成し、下流突然変異につながる。これらの突然変異は、腫瘍のまさに基礎である癌開始に関与していると考えられている。幸運にも、特定の第II相酵素NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ(NQO1)は、危険な、高度に反応性のキノンエストロゲンをとらえて、それらを身体から容易に除去され得る不活性化学物質に代謝することができる。したがって、癌罹患率を低下させるための主要な機序は、NQO1を含めた防護的な第II相酵素を誘導することである。NQO1のレベルの増大は、高レベルのキノンエストロゲンに起因する任意の状態と関連する症状の治療、予防、修復、その発生の低減および減少に有効であり得る。キノンエストロゲンの例として、それだけには限らないが、エストロゲンのカテコールキノンが挙げられる。キノンエストロゲンは、各々、参照によりその全文が組み込まれる、以下の参考文献に記載されている:非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;および非特許文献4。

0007

化学物質防護特性および抗酸化特性を有すると考えられる天然生成物の一例として、スルホラファンがある。スルホラファンは、1−イソチオシアナト−4−メチルスルフィニルブタンとしても知られる有機硫黄化合物である。スルホラファン前駆体、グルコラファニンは、ブロッコリー芽キャベツおよびキャベツなどのアブラナ科野菜から得ることができる。しかし、化学予防に適切なレベルを得るには、大量の野菜が消費されなければならない。グルコラファニンは、アブラナ科野菜などの種々の外因性供給源中および腸細菌叢において内因性に生じるミロシナーゼと呼ばれるチオグルコシダーゼ酵素によって、スルホラファンに変換される。しかし、グルコラファニンの経口摂取の際には、すべての動物が、スルホラファンへのその変換を達成できるわけではなく、これは、細菌叢集団および全体的な健康の多様性による可能性が最も高い。さらに、などの酸性環境では、グルコラファニンは、不活性代謝物に変換され得る。活性代謝物、スルホラファンは、核内赤血球−2関連因子(Nrf2)を誘導し、これは、次いで、グルタチオンS−トランスフェラーゼ、NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ(NQO1)およびヘムオキシゲナーゼ−1(HO−1)などの第II相解毒酵素および細胞防御酵素の産生を上方制御する。スルホラファンは、P−450シトクロム酵素の合成を大幅に変更することなく、これらの酵素の産生を誘導すると考えられてきた。第II相酵素の上方制御は、細胞毒性からの脳の保護、脂肪蓄積毒性効果からの肝臓の保護および種々のその他の組織解毒を含め、種々の生命活動において役割を果たすと考えられる。

0008

スルホラファンおよびその前駆体グルコラファニンは、広く研究されている。Shapiroら(非特許文献5)は、ブロッコリースプラウトグルコシノレートおよびイソチオシアネートの安全性、忍容性および代謝を決定する第I相臨床研究を論じている。Shapiroらは、健常ヒト対象における、グルコラファニンなどのグルコシノレートまたはスルホラファンなどのイソチオシアネートのいずれかを含有するスプラウト抽出物のプラセボ対照二重盲検無作為化臨床試験を論じている。この研究は、これらの物質投与は、秩序だった、臨床上大きな副作用をもたらさないことを見出した。Yeら(非特許文献6)は、ヒトにおけるブロッコリースプラウトイシオチオシアネート(isiothiocyanates)の薬物動態を論じている。

0009

いくつかのキノコが、その薬効のために使用または研究されている。これらの「薬用キノコ」は、抗ウイルス活性抗微生物活性抗癌活性血糖降下活性および/または抗炎症活性などの有益な特性を有すると考えられている。薬用キノコの例として、マイタケ、シイタケ、レイシ、クレミニ(cremini)、アーモンドクリキクラゲ(wood ear)、キクラゲ(cloud ear)、ポルチーニ(porcini)、インクキャップ(ink cap)、ヤルタグンブ(yarta gunbu)、エノキタケシメジタイガーミルク(tiger milk)、モレル(morel)、バンブー(bamboo)、タモギタケピンクオイスター(pink oyster)、エリンギヒラタケカリフラワー白キクラゲゴールデンゼリー(golden jelly)、マツタケ、メキシカトリュフ(Mexican truffle)およびフクロタケが挙げられる。

0010

マイタケキノコ(グリフォラフロンドサ(Grifola frondosa))は、食品として広く消費され、免疫機能を増強し、癌を治療するために、伝統医学において使用される食用キノコである。グルカンを含有するマイタケキノコは、抗腫瘍効果および免疫調節効果などの有益な特性を有すると考えられている。有効成分として、グルカン、例えば、タンパク質が結合したβ−グルカンを含有するマイタケキノコから得られた標準化された抽出物が存在する。β1,6−グルカン(タンパク質が結合した多糖)が、マイタケキノコ中の活性成分として同定されている。マイタケキノコは、in vitroで腫瘍転移を阻害する抗腫瘍効果を有すると実証されている。一研究では、マイタケ抽出物を使用する対象の半分において、腫瘍退縮または症状の大幅な改善が観察された。閉経後乳癌患者の研究では、マイタケ抽出物の経口投与は、免疫調節効果を有すると示された。

0011

シイタケキノコ(レンチヌラ・エドデス(Lentinula edodes))は、東アジア原産の食用キノコである。シイタケキノコは、抗ウイルス効果抗生物質効果、抗炎症効果抗高血圧効果および抗発癌効果を有すると仮定されるマイコケカル(mycochemical)を含有する。これは、大部分は、グルカン、αおよびβ両グルカンの結果であると考えられる。一部のシイタケキノコ抽出物は、40%を超えるαグルカン含量を有する。さらに、レンチナン(1,3β−D−グルカン、シイタケから単離された多糖)は、十分に研究されており、シイタケの有益な効果において役割を果たすと考えられている。結腸癌細胞において抗癌効果を有すると示されており、これは、発癌物質前駆体を活性形態に代謝すると知られているシトクロムP450−1A酵素を抑制するその能力によるものであり得る。レンチン(そのタンパク質成分)は、強力な抗真菌特性を有し、白血病細胞の増殖を阻害し、ヒト免疫不全ウイルス−1逆転写酵素の活性を抑制するとわかっている。

0012

レイシキノコ(ガノデルマルシダム(Ganoderma lucidum))はまた、リンジー(lingzki)キノコとしても知られる、東アジアに見られる食用キノコである。レイシキノコは、抗腫瘍効果、抗癌効果、免疫調節効果および免疫治療効果を有すると考えられている。レイシキノコは、β−グルカンなどのグルカン、カンタキサンチンステロールクマリンガノデリン酸およびマンニトールを含め、その活性に寄与すると考えられているいくつかの成分を有する。

0013

パン酵母サッカロミセスセレビシエ(Saccaromyces cerevisiae))は、グルカン、特に、β−グルカンの供給源であり得る。パン酵母の活性成分は、各々、参照によりその全文が組み込まれる、非特許文献7、特許文献1、特許文献2および特許文献3に記載される方法などのいくつかの方法で抽出され得る。

0014

グルカンは、各々、参照によりその全文が組み込まれる、以下の参考文献に記載されている:非特許文献8および非特許文献9。

0015

Zhangら(非特許文献10)は、スルホラファンおよび構造的に関連する合成ノルボルニルイシオチオシアネート(isiothiocyanates)の抗発癌活性を決定するための、スプラーク−ドーリーラットにおける研究を論じている。この研究は、スルホラファンの投与が乳腺腫瘍の形成の阻止において有効であると決定した。

0016

Cornblattら(非特許文献11)は、乳房における化学予防法におけるスルホラファンの効果を決定するための、スプラーク−ドーリーラットにおける研究を論じている。研究は、いずれかのスルホラファンの経口投与が、NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ(NQO1)酵素活性の3倍の増大および乳腺上皮におけるヘムオキシゲナーゼ−1(HO−1)酵素の免疫染色の4倍の上昇をもたらすと決定した。

0017

Mundayら(非特許文献12)は、ラットにおける膀胱癌発生に対するブロッコリースプラウトの凍結乾燥水性抽出物の効果に関する研究を論じている。この研究は、ブロッコリースプラウト抽出物の投与は、膀胱において、オキシダントおよび発癌物質に対する防護活性を有する酵素であるグルタチオンS−トランスフェラーゼおよびNAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1の大幅な誘導をもたらすことを見出した。

0018

Fangら(非特許文献13)は、ヒト乳癌腫細胞系統(MDA−MB−453およびMCF−7)、ヒト非悪性乳房上皮細胞系統(MCF−10F)および2種の骨髄腫細胞系統(RPMI08226およびIM−9)に対する、シイタケキノコの酢酸エチル画分抗増殖性効果を決定する研究を開示している。この研究は、シイタケキノコ中の成分による腫瘍細胞成長の阻害は、アポトーシスの誘導に起因し得ることを見出した。

0019

Kimら(非特許文献14)は、シイタケ(レンチヌス・エドデス(Lentinus edodes))から培養された米糠由来エキソバイオポリマーナチュラルキラー(NK)細胞の活性化および抗癌効果を調べる研究を開示している。この研究によって、ナチュラルキラー細胞活性化による癌の予防および/または治療のためにエキソバイオポリマーは有効であり得ることがわかった。

0020

Louieら(非特許文献15)は、in vitroでの膀胱癌T24細胞におけるインターフェロン−αの抗癌活性に対する、インターフェロン−αおよびマイタケキノコD画分(PDF生理活性キノコ抽出物)の組合せの相乗効果を論じている。

0021

Masudaら(非特許文献16)は、転移マウスモデルにおけるマイタケキノコの画分の抗転移活性を評価する研究を論じている。この研究は、この画分が、ナチュラルキラー細胞および抗原提示細胞APC)の活性化およびICAM−1などの接着分子の抑制により、血管内皮細胞との腫瘍細胞接着の阻害をもたらして腫瘍転移を阻害することを見出した。

0022

特許文献4は、カプセル化されているか、コーティングされている、グルコラファニンなどのグルコシノレートおよびミロシナーゼを含む製剤を開示している。

0023

本明細書において引用されるすべての参考文献は、参照によりその全文が組み込まれる。

0024

米国特許第7,803,605号明細書
米国特許第5,702,719号明細書
米国特許第8,323,644号明細書
欧州特許出願第2213280号明細書

先行技術

0025

Nutterら、Chem Res Toxicol、1994年、7巻:23〜28頁
Cavalieriら、Ann N Y Acad Sci、2006年;1089巻:286〜301頁
Boltonら、Chem Res Toxicol、2008年、21巻(1号):93〜101頁
Cavalieriら、Biochimica et Biophysica Acta、2006年、1766巻:63〜78頁
Nutrition and Cancer、(2006年)、55巻(1号)、53〜62頁
Clinica Chimica Acta、200、316巻:43〜753頁
Baconら、Biochem J、1969年、114巻(3号):557〜567頁
Vetvickaら、Endocr Metab lmmun Disord Drug Targets、2009年、9巻(1号):67〜75頁
Vetvickaら、J Med Food、2008年:11巻(4号):615〜622頁
Proc. Natl. Acad. Sci.、(1994年)、91巻、3147〜3150頁
Carcinogenesis、(2007年)、38巻(7号):1485〜1490頁
Cancer Res、(2008年)、68巻(5号):1593〜1600頁
J Altern Complem Med、(2006年)、12巻(2号):125〜132頁
J Med Food、(2007年)、10巻(1号):25〜31頁
BJUI、(2009年)、153巻(9号):1215〜1221頁
Biol. Pharm. Bull.(2008年)、31巻(6号):1104〜1108頁

課題を解決するための手段

0026

本発明は、(i)スルホラファン前駆体、好ましくは、グルコラファニン;(ii)スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、好ましくは、グルコシダーゼ酵素、より好ましくは、チオグルコシダーゼ酵素、最も好ましくは、ミロシナーゼ;(iii)酵素増強物質、好ましくは、アスコルビン酸および;(iv)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を含む組成物を提供する。本発明はまた、対象に、(i)スルホラファン前駆体、(ii)スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、(iii)酵素増強物質および(iv)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を投与することを含む、対象において、癌、特に、乳癌前立腺癌結腸癌肺癌および膀胱癌を治療、予防、その発生を低減、それと関連する症状を減少および/またはその二次再発を低減する方法を提供する。本発明はまた、対象に、(i)スルホラファン前駆体、(ii)スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、(iii)酵素増強物質および(iv)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を投与することを含む、対象において、NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO−1)のレベルを増大するか、またはその遺伝子発現を増大する方法を提供する。本発明はまた、対象に、(i)スルホラファン前駆体、(ii)スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、(iii)酵素増強物質および(iv)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を投与することを含む、キノンエストロゲンのレベルの上昇と関連する疾患または状態を、治療、予防、その発生を低減、それと関連する症状を減少および/またはその二次再発を低減する方法を提供する。

0027

本発明は、(i)スルホラファンまたはその誘導体および(ii)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を含む組成物を提供する。本発明はまた、対象に、(i)スルホラファンまたはその誘導体および(ii)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を投与することを含む、対象において、癌、特に、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌および膀胱癌を、治療、予防、その発生を低減、それと関連する症状を減少および/またはその二次再発を低減する方法を提供する。本発明はまた、対象に、(i)スルホラファンまたはその誘導体および(ii)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ抽出物)または粉末を投与することを含む、対象において、NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO−1)のレベルを増大するか、またはその遺伝子発現を増大する方法を提供する。本発明はまた、対象に、(i)スルホラファンまたはその誘導体および(ii)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を投与することを含む、キノンエストロゲンのレベルの上昇と関連する疾患または状態を治療、予防、その発生を低減、それと関連する症状を減少および/またはその二次再発を低減する方法を提供する。

0028

本発明は、(i)ブロッコリー抽出物または粉末および(ii)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を含む組成物を提供する。本発明はまた、対象に、(i)ブロッコリー抽出物または粉末および(ii)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を投与することを含む、対象において、癌、特に、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌および膀胱癌を、治療、予防、その発生を低減、それと関連する症状を減少および/またはその二次再発を低減する方法を提供する。本発明はまた、対象に、(i)ブロッコリー抽出物または粉末および(ii)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を投与することを含む、対象において、NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO−1)のレベルを増大するか、またはその遺伝子発現を増大する方法を提供する。本発明はまた、対象に、(i)ブロッコリー抽出物または粉末および(ii)キノコ(好ましくは、マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末を投与することを含む、キノンエストロゲンのレベルの上昇と関連する疾患または状態を、治療、予防、その発生を低減、それと関連する症状を減少および/またはその二次再発を低減する方法を提供する。

図面の簡単な説明

0029

実施例4に記載されるような、アスコルビン酸を用いない38℃でのグルコラファニンの変換を示すグラフである。
実施例4に記載されるような、アスコルビン酸濃度関数としての、38℃で約10分以内の変換を示すグラフである。
実施例4に記載されるような、38℃および1mMアスコルビン酸で30分以内のスルホラファンへの変換を示すグラフである。
実施例5に記載されるような、疑似腸液におけるグルコラファニンのスルホラファンへの変換を示すグラフである。
実施例6に記載される実験の結果を示すグラフである。
実施例7に記載される実験の結果を示すグラフである。

0030

本発明は、スルホラファン前駆体、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、酵素増強物質およびキノコ(マイタケ、シイタケまたはレイシキノコなど)抽出物または粉末の組合せに関する。本発明はまた、スルホラファンまたはその誘導体およびキノコ(マイタケ、シイタケまたはレイシキノコ)抽出物または粉末などの組合せに関する。本発明はまた、ブロッコリー抽出物または粉末およびマイタケ、シイタケまたはレイシキノコ抽出物または粉末の組合せに関する。本発明はまた、スルホラファン前駆体、スルホラファンまたはその誘導体およびブロッコリー抽出物のうち1種以上の混合物とともの、キノコ抽出物または粉末の使用に関する。本発明は、これらの組合せに関連する組成物を提供する。

0031

本発明はまた、これらの組合せを投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、組合せは、対象に、投与することを含む、対象において、癌、特に、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌および膀胱癌を治療、予防、その発生を低減、それと関連する症状を減少、および/またはその二次再発を低減するために投与され得る。いくつかの実施形態では、組合せは、対象においてNAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO−1)のレベルを増大するか、またはその遺伝子発現を増大するために投与され得る。いくつかの実施形態では、組合せは、キノンエストロゲンのレベルの上昇と関連する疾患または状態を治療、予防、その発生を低減、それと関連する症状を減少、および/またはその二次再発を低減するために投与され得る。

0032

スルホラファンはまた、1−イソチオシアナト−4−メチルスルフィニルブタンとしても知られる。スルホラファンの誘導体として、それだけには限らないが、スルホラファンのスルホキシチオカルバメート類似体、6−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアネート(6−HITC)ならびに異なる側鎖および/またはイソチオシアナトとスルホキシド基の間に種々の長さのスペーサーを有するスルホラファンの構造を含む化合物が挙げられる。スルホラファンの誘導体の例として、各々、参照によりその全文が組み込まれる以下の参考文献に記載されるものが挙げられる:Huら、Eur J Med Chem、2013年、64巻:529〜539頁;Ahnら、Proc Natl Acad Sci USA、2010年、107巻(21号):9590〜9595頁およびMorimistuら、J. Biol. Chem. 2002年、277巻:3456〜3463頁およびBairdら、Arch Toxicol、2011年、85巻(4号):241〜272頁。

0033

いくつかの実施形態では、組成物は、約1μg〜約10g、好ましくは、約3μg〜約5g、好ましくは、約5μg〜約1000mg、好ましくは、約7μg〜約750mg、より好ましくは、約10μg〜約500mg、最も好ましくは、約100μg〜約100mgの量のスルホラファンまたはその誘導体、好ましくは、スルホラファンを含む。いくつかの実施形態では、ヒト使用に適した組成物は、約1mg〜約20mgを含む。

0034

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象へのスルホラファンまたはその誘導体、好ましくはスルホラファンの、約1μg〜約10g、好ましくは、約3μg〜約5g、好ましくは、約5μg〜約1000mg、好ましくは、約7μg〜約750mg、より好ましくは、約10μg〜約500mg、最も好ましくは、約100μg〜約100mgの量での投与を含む。対象がヒトであるいくつかの実施形態では、本方法は、約1mg〜約20mgの投与を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象への、スルホラファンまたはその誘導体、好ましくはスルホラファンの、約0.01μg/kg〜約0.2g/kg、好ましくは、約0.05μg/kg〜約0.07g/kg、より好ましくは、約0.07μg/kg〜約15mg/kg、より好ましくは、約0.1μg/kg〜約11mg/kg、最も好ましくは、約0.2μg/kg〜約7mg/kgの量での投与を含む。対象がヒトであるいくつかの実施形態では、本方法は、約2μg/kg〜約2mg/kg、より好ましくは、約0.01mg/kg〜約0.3mg/kgの投与を含む。上記の量は、個々の用量の投与または合計の一日用量を指し得る。合計の一日用量とは、24時間の期間で対象に投与される化合物または成分の総量を指す。

0035

いくつかの実施形態では、方法は、スルホラファンまたはその誘導体のうち2種以上の投与を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、スルホラファンまたはその誘導体のうち2種以上を含む。例えば、方法または組成物は、スルホラファンおよび1種以上のその誘導体の両方または2種以上の誘導体を含み得る。方法または組成物がスルホラファンまたはその誘導体のうち2種以上を含むいくつかの実施形態では、上記の量は、各スルホラファンもしくはその誘導体の量または2種以上のスルホラファンもしくはその誘導体の総量を指し得る。

0036

用語「スルホラファン前駆体」とは、スルホラファンを産生するために使用され得る任意の化合物、物質または材料を指す。好ましい実施形態では、スルホラファン前駆体は、好ましくは、酵素によってスルホラファンに変換または代謝され得る化合物を含む。いくつかの好ましい実施形態では、スルホラファン前駆体は、グルコラファニンを含む。グルコラファニンは、4−メチルスルフィニルブチルグルコシノレートおよび1−S−[(1E)−5−(メチルスルフィニル)−N−(スルホナトオキシペンタンイミドイル]−1−チオ−B−D−グルコピラノースとしても知られるグルコシノレートである。

0037

いくつかの実施形態では、組成物は、約1μg〜約10g、好ましくは、約250μg〜約5g、より好ましくは、約500μg〜約2000mg、さらにより好ましくは、約1mg〜約750mg、さらにより好ましくは、約1.5mg〜約250mg、さらにより好ましくは、約2mg〜約100mg、最も好ましくは、約3mg〜約75mgのスルホラファン前駆体、好ましくは、グルコラファニンを含む。いくつかの実施形態では、ヒト使用に適した組成物は、約3.5mg〜約50mgのスルホラファン前駆体、好ましくは、グルコラファニンを含む。

0038

いくつかの実施形態では、方法は、対象に、約1μg〜約10g、好ましくは、約250μg〜約5g、より好ましくは、約500μg〜約2000mg、さらにより好ましくは、約1mg〜約750mg、さらにより好ましくは、約1.5mg〜約250mg、さらにより好ましくは、約2mg〜約100mg、最も好ましくは、約3mg〜約75mgの量のスルホラファン前駆体、好ましくは、グルコラファニンを投与することを含む。対象がヒトであるいくつかの実施形態では、方法は、約3.5mg〜約50mgの投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、一定量のスルホラファン前駆体を、約1μg/kg〜約1000mg/kg、好ましくは、約5μg/kg〜約500mg/kg、より好ましくは、約7.5μg/kg〜約100mg/kg、さらにより好ましくは、約10μg/kg〜約25mg/kg、最も好ましくは、約25μg/kg〜約10mg/kgの量で投与することを含む。対象がヒトであるいくつかの実施形態では、方法は、約50μg/kg〜約800μg/kgの投与を含む。上記の量は、個々の用量の投与または合計の一日用量を指し得る。

0039

いくつかの実施形態では、方法は、2種以上のスルホラファン前駆体の投与を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、2種以上のスルホラファン前駆体を含む。方法または組成物が2種以上のスルホラファン前駆体を含むいくつかの実施形態では、上記の量は、各スルホラファン前駆体の量またはスルホラファン前駆体の総量を指し得る。

0040

スルホラファン前駆体は、スルホラファンに変換または代謝され得る。いくつかの実施形態では、スルホラファン前駆体は、酵素によってスルホラファンに変換される。いくつかの実施形態では、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素は、グルコシダーゼ酵素、好ましくは、チオグルコシダーゼ酵素、より好ましくは、ミロシナーゼを含む。ミロシナーゼはまた、チオグルコシドグルコヒドロラーゼとしても知られる。

0041

いくつかの実施形態では、組成物は、酵素を、約1pg〜約1μg、好ましくは、約50pg〜約500ng、最も好ましくは、約1ng〜約150ngの量で含む。いくつかの実施形態では、ヒト使用に適した組成物は、約5ng〜約75ngの酵素を含む。

0042

いくつかの実施形態では、方法は、酵素、好ましくは、ミロシナーゼを、約1pg〜約1μg、好ましくは、約50pg〜約500ng、最も好ましくは、約1ng〜約150ngの量で投与することを含む。対象がヒトであるいくつかの実施形態では、方法は、約5ng〜約75ngの酵素の投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象に酵素を、約0.02pg/kg〜約0.02μg/kg、好ましくは、約0.7pg/kg〜約7ng/kg、最も好ましくは、約0.02ng/kg〜約2ng/kgの量で投与することを含む。対象がヒトであるいくつかの好ましい実施形態では、方法は、約0.1ng/kg〜約1ng/kgの投与を含む。上記の量は、個々の用量の投与または合計の一日用量を指し得る。

0043

いくつかの実施形態では、方法は、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる2種以上の酵素の投与を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる2種以上の酵素を含む。方法または組成物が2種以上の酵素を含むいくつかの実施形態では、上記の量は、各酵素の量または酵素の総量を指し得る。

0044

本発明はまた、それだけには限らないが、ブロッコリー種子およびスプラウト抽出物および粉末を含めたブロッコリー抽出物および/または粉末の使用を提供する。本発明は、ブロッコリー抽出物および/または粉末を投与する方法ならびにブロッコリー抽出物および/または粉末を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ブロッコリー抽出物または粉末は、約1重量%〜約75重量%、より好ましくは、約2.5%〜約50%、さらにより好ましくは、約5%〜約25%、最も好ましくは、約10%〜約20%のスルホラファン前駆体、好ましくは、グルコラファニンを含有するよう標準化される。ブロッコリー抽出物および粉末の例として、それだけには限らないが、各々参照によりその全文が組み込まれる、米国特許第5,411,986号;同5,725,895号;同5,968,505号;同5,968,567号;同6,177,122号;同6,242,018号;同6,521,818号;同7,303,770号および同8,124,135号に記載されたものが挙げられる。ブロッコリーの粉末は、例えば、ブロッコリー、好ましくは、ブロッコリースプラウトを風乾、凍結乾燥、ドラム乾燥噴霧乾燥加熱乾燥および/または部分真空乾燥することによって得られ得る。いくつかの実施形態では、組成物および方法は、約1μg〜約10g、より好ましくは、約250μg〜約5g、さらにより好ましくは、約500μg〜約1g、好ましくは、約600μg〜約500mg、より好ましくは、約750μg〜約400mg、最も好ましくは、約1mg〜約300mgのブロッコリー抽出物の使用を含む。いくつかの実施形態では、ブロッコリー抽出物または粉末は、スルホラファン前駆体またはスルホラファンを上記の量で提供するのに十分な量で組成物中に存在するか、対象に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、酵素増強物質、好ましくは、アスコルビン酸をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、酵素増強物質、好ましくは、アスコルビン酸の投与をさらに含み得る。

0045

スルホラファンもしくはその誘導体、スルホラファン前駆体および/またはスルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素は、それだけには限らないが、アブラナ科(アブラナ科(Cruciferae)としても知られる)由来の1種以上の植物を含めた任意の供給源から得られ得る。アブラナ科由来の植物の例として、それだけには限らないが、ブロッコリー、芽キャベツ、カリフラワー、キャベツ、セイヨウワサビパースニップ、ダイコンワサビクレソンおよび白ガラシが挙げられる。いくつかの好ましい実施形態では、スルホラファン前駆体、好ましくは、グルコラファニンおよび酵素、好ましくは、ミロシナーゼは、ブロッコリー、ブロッコリースプラウトまたはブロッコリー種子から得られる。スルホラファン前駆体および酵素は、同一供給源から得ても、異なる供給源から得てもよい。いくつかの実施形態では、スルホラファン前駆体および酵素の両方が、これらの植物に由来する抽出物または粉末、好ましくは、ブロッコリー種子またはスプラウト抽出物または粉末から得られ得る。

0046

本発明は、酵素増強物質の使用を提供する。酵素増強物質は、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素の活性を増強するために使用され得る。いくつかの実施形態では、酵素増強物質は、酵素補因子、好ましくは、アスコルビン酸を含む。アスコルビン酸はまた、アスコルビン酸塩またはビタミンCとしても知られ、ミロシナーゼの活性を増強し得る。いくつかの実施形態では、アスコルビン酸などの酵素増強物質なしには、スルホラファンへの変換反応は遅すぎて、ピーク吸収に必要とされる部位で生じない場合がある。酵素増強物質は、天然供給源から得てもよく、または合成によって製造してもよい。

0047

いくつかの実施形態では、組成物は、約1mg〜約500mg、好ましくは、約1mg〜約250mg、最も好ましくは、約1mg〜約125mgの酵素増強物質を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト使用に適した組成物は、約1mg〜約50mgの酵素増強物質を含む。

0048

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、酵素増強物質、好ましくは、アスコルビン酸の、約1mg〜約500mg、好ましくは、1mg〜約250mg、最も好ましくは、約1mg〜約125mgの量での投与を含む。対象がヒトであるいくつかの実施形態では、方法は、約1mg〜約50mgの投与を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、酵素増強物質、好ましくは、アスコルビン酸の、約0.01mg/kg〜約3mg/kg、最も約0.02mg/kg〜約2mg/kgの量での投与を含む。対象がヒトであるいくつかの実施形態では、方法は、約0.02mg/kg〜約0.7mg/kgの酵素増強物質の投与を含む。上記の量は、個々の用量の投与または合計の一日用量を指し得る。

0049

いくつかの実施形態では、方法は、2種以上の酵素増強物質の投与を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、2種以上の酵素増強物質を含む。方法または組成物が2種以上の酵素増強物質を含むいくつかの実施形態では、上記の量は、各酵素増強物質の量または酵素増強物質の総量を指し得る。

0050

本発明は、キノコ抽出物または粉末の使用を提供する。いくつかの実施形態では、キノコは、それだけには限らないが、マイタケ、シイタケ、レイシ、クレミニ(cremini)、アーモンド、クリ、キクラゲ(wood ear)、キクラゲ(cloud ear)、ポルチーニ(porcini)、インクキャップ(ink cap)、ヤルタグンブ(yarta gunbu)、エノキタケ、シメジ、タイガーミルク(tiger milk)、モレル(morel)、バンブー(bamboo)、タモギタケ、ピンクオイスター(pink oyster)、エリンギ、ヒラタケ、カリフラワー、白キクラゲ、ゴールデンゼリー(golden jelly)、マツタケ、メキシカントリュフ(Mexican truffle)およびフクロタケを含めた「薬用キノコ」を含み得る。好ましい実施形態では、キノコは、マイタケキノコ、シイタケキノコ、レイシキノコおよび/またはこれらのうち1種以上の混合物を含む。

0051

マイタケキノコは、マイタケ(Grifola frondosa)種に属する。マイタケキノコは、生物活性を有するいくつかの画分を含有し得る。マイタケキノコにおいて見られる成分の例として、それだけには限らないが:グルカン(α−グルカンおよびβ−グルカンなど);脂質(オクタデカン酸およびオクタデカジエン酸など);リン脂質ホスファチジルエタノールアミンホスファチジルコリンホスファチジルイノシトールホスファチジルセリンおよびホスファチジン酸など)が挙げられる。

0052

シイタケキノコは、シイタケ(lentinula edodes)種に属する。シイタケキノコは、生物活性を有するいくつかの画分を含有し得る。シイタケキノコにおいて見られる成分の例として、それだけには限らないが、グルカン(α−グルカンおよびβ−グルカンなど)、タンパク質(レンチンなど);脂質(リノール酸など);およびリグニンが挙げられる。

0053

レイシキノコは、レイシ(Ganoderma lucidum)種に属する。レイシキノコは、生物活性を有するいくつかの画分を含有し得る。レイシキノコに見られる成分の例として、それだけには限らないが:グルカン(α−グルカンおよびβ−グルカン)、カンタキサンチン、ステロール、クマリン、ガノデリン酸およびマンニトールが挙げられる。

0054

いくつかの好ましい実施形態では、キノコ抽出物または粉末は、1種以上のグルカンを含む。グルカンは、グリコシド結合によって連結されたD−グルコースモノマーの多糖であり、αまたはβ型であり得る。いくつかの実施形態では、グルカンは、1種以上のα−グルカンおよび/またはβ−グルカンを含む。α−グルカンとして、それだけには限らないが、1,4−α−グルカンおよび1,6−α−グルカンが挙げられ、β−グルカンとして、それだけには限らないが、1,3−β−グルカン、1,4−β−グルカンおよび1,6−β−グルカンが挙げられる。グルカンは、種々のポリマーコンフィギュレーション発現され得る。好ましい実施形態では、マイタケキノコ抽出物または粉末は、1,3−β−グルカンおよび/または1,6−β−グルカンを含む。好ましい実施形態では、シイタケキノコ抽出物または粉末は、1,4−α−グルカンを含む。好ましい実施形態では、レイシキノコ抽出物または粉末は、1,3−β−グルカンおよび/または1,6−β−グルカンを含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、キノコ抽出物または粉末の代わりに、精製された形態のグルカンまたは合成によって製造されたグルカンの使用を含み得る。

0055

いくつかの実施形態では、マイタケキノコ抽出物または粉末が使用され得る。いくつかの実施形態では、マイタケキノコ抽出物または粉末は、約1%〜約75%、より好ましくは、約5%〜約50%、さらにより好ましくは、約10%〜約30%、最も好ましくは、約15%〜約20%の1種以上のグルカン、好ましくは、β−グルカン、より好ましくは、1,3−βグルカンおよび/または1,6−β−グルカンを含有するよう標準化される。マイタケキノコ抽出物および粉末の例として、それだけには限らないが、各々、その全文が参照により組み込まれる米国特許第5,854,404号;WO2007142130、EP0893449;WO2009063885;WO2006107208;WO2007024496;およびWO2001054673に記載されるものが挙げられる。マイタケキノコの粉末は、例えば、マイタケキノコを風乾、凍結乾燥、ドラム乾燥、噴霧乾燥、加熱乾燥および/または部分真空乾燥することによって得られ得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約250μg〜約100mg、好ましくは、約500μg〜約75mg、最も好ましくは、約750μg〜約50mgを含む。いくつかの実施形態では、ヒトに適した組成物は、約1mg〜約20mgのマイタケキノコ抽出物を含む。いくつかの実施形態では、方法は、約250μg〜約100mg、好ましくは、約500μg〜約75mg、最も好ましくは、約750μg〜約50mgの投与を含む。対象がヒトであるいくつかの実施形態では、方法は、約1mg〜約20mgのマイタケキノコ抽出物の投与を含む。上記の量は、個々の用量の投与または合計の一日用量を指し得る。

0056

いくつかの実施形態では、シイタケキノコ抽出物または粉末が使用され得る。いくつかの実施形態では、シイタケキノコ抽出物または粉末は、約1%〜約75%、好ましくは、約10%〜約60%、さらにより好ましくは、約25%〜約50%、最も好ましくは、約30%〜約40%の1種以上のグルカン、好ましくは、α−グルカン、より好ましくは、1,4−α−グルカンを含有するよう標準化される。シイタケキノコ抽出物の例として、それだけには限らないが、各々、参照によりその全文が組み込まれる、米国特許第5,780,097号;同6,582,723号;WO2005107496、WO2007024496およびWO2000033069に記載されるものが挙げられる。マイタケキノコの粉末は、例えば、マイタケキノコを風乾、凍結乾燥、ドラム乾燥、噴霧乾燥、加熱乾燥および/または部分真空乾燥することによって得られ得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約1mg〜約1g、好ましくは、約10mg〜約500mg、最も好ましくは、約25mg〜約300mgを含む。いくつかの実施形態では、ヒトに適した組成物は、約50mg〜約250mgのシイタケキノコ抽出物または粉末を含む。いくつかの実施形態では、方法は、約1mg〜約1g、好ましくは、約10mg〜約500mg、最も好ましくは、約25mg〜約300mgの投与を含む。対象がヒトであるいくつかの好ましい実施形態では、方法は、対象への約50mg〜約250mgのシイタケキノコ抽出物または粉末の投与を含む。上記の量は、個々の用量の投与または合計の一日用量を指し得る。上記の量は、個々の用量の投与または合計の一日用量を指し得る。

0057

いくつかの実施形態では、レイシキノコ抽出物または粉末が使用され得る。いくつかの実施形態では、レイシキノコ抽出物は、約1%〜約75%、より好ましくは、約5%〜約50%、さらにより好ましくは、約10%〜約30%、最も好ましくは、約15%〜約20%の1種以上のグルカン、好ましくは、β−グルカン、より好ましくは、1,3−βグルカンおよび/または1,6−β−グルカンを含む。マイタケキノコの粉末は、例えば、マイタケキノコを風乾、凍結乾燥、ドラム乾燥、噴霧乾燥、加熱乾燥および/または部分真空乾燥することによって得られ得る。

0058

いくつかの実施形態では、組成物および/または方法は、マイタケキノコ抽出物もしくは粉末、シイタケキノコ抽出物もしくは粉末またはレイシキノコ抽出物もしくは粉末などのキノコ抽出物または粉末のうち1種の使用を含む。いくつかの実施形態では、組成物および/または方法は、1種以上の種類のキノコ抽出物または粉末の混合物の使用を含む。いくつかの実施形態では、組成物および/または方法は、マイタケキノコ抽出物または粉末、シイタケキノコ抽出物または粉末およびレイシキノコ抽出物または粉末のうち1種以上の混合物の使用を含む。組成物および方法は、抽出物もしくは粉末または抽出物および粉末の混合物の使用を含み得る。

0059

本発明はまた、キノコ抽出物または粉末の代わりに、またはそれに加えて任意のグルカンの豊富な成分の使用を提供する。グルカンの豊富な成分の一例として、パン酵母がある。いくつかの実施形態では、酵母調製物が使用され得る。いくつかの実施形態では、酵母調製物は、約0.1%〜約50%、好ましくは、約0.5%〜約25%、最も好ましくは、約0.5%〜約10%の1種以上のグルカンを含む。酵母調製物の例として、各々、参照によりその全文が組み込まれる、米国特許第5,223,491号および米国特許第5,576,015号において論じられるものが挙げられる。

0060

本発明の方法は、1種以上のさらなる成分の投与をさらに含み得る。本発明の組成物は、1種以上のさらなる成分をさらに含み得る。さらなる成分は、医薬品有効成分、栄養補助食品および栄養抽出物を含み得る。さらなる成分の例として、それだけには限らないが、ウルソール酸ケルセチンまたはその誘導体、グルコサミンなどのアミノ糖コンドロイチンなどのグリコサミノグリカンアボカドダイズ不けん化物ビタミンK2などのビタミンコーヒー果実マグネシウム、ウルソール酸、プロアントシアニジン、α−およびβ−グルカン、クルクミンフィトステロールフィトスタノールならびにS−アデノシルメチオニン(SAMe)が挙げられる。これらのさらなる成分は、オオアザミ(シリブムマリアナム(Silybum marianum))抽出物(シリマリン)、クランベリー(ヴァシニアム・マクロカーポン(Vaccinium macrocarpon))抽出物(プロアントシアニジン、ケルセチンおよびウルソール酸)、ウコンクルクマロンガ(Curcuma longa))中に存在し得る。

0061

いくつかの実施形態では、β−グルカン対スルホラファンまたはその誘導体の比(β−グルカン:スルホラファンまたはその誘導体)は、約50:1〜約1:50、好ましくは、約25:1〜約1:25、より好ましくは、約10:1〜約1:20、より好ましくは、約5:1〜約1:10、さらにより好ましくは、約1:1〜約1:8、最も好ましくは、約1:3〜約1:5である。いくつかの実施形態では、α−グルカン対スルホラファンまたはその誘導体の比(α−グルカン:スルホラファンまたはその誘導体)は、約1:50〜約50:1、好ましくは、約1:10〜約25:1、より好ましくは、約1:5〜約20:1、より好ましくは、約1:1〜約15:1、さらにより好ましくは、約2:1〜約10:1、最も好ましくは、約3:1〜約8:1である。いくつかの実施形態では、β−グルカン対スルホラファン前駆体の比(β−グルカン:スルホラファン前駆体)は、約50:1〜約1:50、好ましくは、約30:1〜約1:35、より好ましくは、約20:1〜約1:25、より好ましくは、約10:1〜約1:20、さらにより好ましくは、約5:1〜約1:15、最も好ましくは、約1:1〜約1:10である。いくつかの実施形態では、α−グルカン対前駆体の比(α−グルカン:前駆体)は、約1:50〜約100:1、好ましくは、約1:25〜約75:1、より好ましくは、約1:10〜約50:1、より好ましくは、約1:5〜約40:1、さらにより好ましくは、約1:1〜約30:1、最も好ましくは、約2:1〜約20:1である。

0062

いくつかの実施形態では、組成物は、それだけには限らないが、経口、直腸静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経粘膜および局所に適した医薬剤形を含めた単位剤形を含む。いくつかの好ましい実施形態では、組成物は、経口投与可能な剤形または直腸投与可能な剤形を含む。経口投与可能な剤形の例として、それだけには限らないが、錠剤カプセル剤飲料中に分散可能な粉末、溶液、懸濁液もしくはエマルジョンなどの液体ソフトゲルチュアブルカプセル剤、チュアブルバーまたは当技術分野で公知のその他の好都合な剤形が挙げられる。好ましい実施形態では、組成物は、錠剤、カプセル剤またはソフトチュアブルトリートを含む。経口投与可能な剤形は、即時放出持続放出または遅延放出用に製剤化され得る。

0063

いくつかの実施形態では、少なくともスルホラファン前駆体、酵素および酵素増強物質は、少なくとも4、好ましくは、少なくとも5のpHを有する胃腸管の領域、例えば、小腸、好ましくは、十二指腸における放出を可能にする剤形で提供される。いくつかの実施形態では、少なくともスルホラファンまたはその誘導体および/あるいはブロッコリー抽出物または粉末は、少なくとも4、好ましくは、少なくとも5のpHを有する胃腸管の領域、例えば、小腸、好ましくは、十二指腸における放出を可能にする剤形で提供される。いくつかの実施形態では、キノコ抽出物または粉末および/あるいは何らかの任意選択のさらなる成分も、少なくとも4、好ましくは、少なくとも5のpHを有する胃腸管の領域、例えば、小腸、好ましくは、十二指腸において放出される。小腸は、十二指腸、空腸および回腸を含む。

0064

いくつかの実施形態では、これらの成分の各々(すなわち、スルホラファン前駆体、酵素、酵素増強物質、スルホラファンまたはその誘導体、ブロッコリー抽出物または粉末、キノコ抽出物または粉末および/あるいはさらなる成分)は、同時にまたは付随して(すなわち、互いに短い期間内に)放出される。これは、4未満のpHを有する胃腸管の領域、例えば、胃においてグルコラファニンを放出するよう製剤化されたグルコラファニン含有組成物を上回る利益を提供する。これなどの低pH環境では、酸性環境は、スルホラファン前駆体の変換をその他の生理学的に不活性の最終産物、例えば、スルホラファンニトリルおよびエピチオニトリルに変え得る。

0065

いくつかの実施形態では、組成物は、腸溶コーティング剤形または4未満のpHを有する胃腸管の領域、例えば、胃における分解に対して耐性である任意の剤形を含む経口投与可能な組成物を含み得る。例えば、経口投与可能な組成物は、腸溶コーティングを含む錠剤またはカプセル剤を含み得る。腸溶コーティングは、それだけには限らないが、酢酸フタル酸セルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート酢酸フタル酸ポリビニルメタクリル酸コポリマーメタクリル酸アクリル酸エステルコポリマーヒドロキシプロピルメチル酢酸コハク酸セルロースヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートセラックセルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびそれらの混合物を含めた材料を含み得る。腸溶コーティングは、当技術分野で公知の任意の適した腸溶性ポリマーを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物中の成分のうち1種以上が、腸溶性ポリマーのマトリックス中に包埋され得る。いくつかの実施形態では、経口投与可能な組成物は、胃酸中でゆっくりと溶解し、小腸へ移動するカプセル剤、例えば、CAPSUGEL(登録商標)によって市販されているDRCAPS(商標)耐酸性カプセル剤または任意のその他の耐酸性カプセル剤を含む。

0066

最も好ましい形態では、経口投与可能な組成物は、周囲の媒体が、少なくとも4、より好ましくは、少なくとも5のpHでない限り溶解しないコーティングによって囲まれている。あるいは、pHでなく時間によって放出を制御するコーティングが使用され得、速度は、胃腸管のpHが、少なくとも4、より好ましくは、少なくとも5に上がった後まで成分が放出されないよう調整される。したがって、スルホラファン前駆体、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素および酵素増強物質の、またはスルホラファンの胃での存在を防ぐよう、徐放製剤が使用され得る。標準コーティング技術を使用して、コーティング層複数可)が、経口投与可能な組成物上に適用され得る。腸溶コーティング材料は、有機または水性溶媒中に溶解または分散され得る。腸溶コートが溶解するpHは、選択されたポリマーもしくはポリマーの組合せおよび/またはペンダント基の割合によって制御され得る。例えば、ポリマーフィルムの溶解特徴は、自由なカルボキシル基エステル基の割合によって変更され得る。腸溶コーティング層はまた、クエン酸トリエチルフタル酸ジブチルトリアセチンポリエチレングリコールポリソルベートまたはその他の可塑剤などの医薬上許容される可塑剤も含有する。分散剤着色剤抗接着剤および消泡剤などの添加剤も含まれ得る。

0067

組成物は、1種以上の非医薬品有効成分(一般に「賦形剤」としても知られる)を含有し得る。非有効成分は、例えば、有効成分を、使用するのに安全で、好都合なそうでなければ許容される、適用可能な、有効な調製物に、可溶化、懸濁、増粘、希釈乳化、安定化、保存、保護、着色、風味づけおよび形作るのに役立つ。賦形剤は、医薬上許容される賦形剤であることが好ましい。医薬上許容される賦形剤のクラスの例として、滑沢剤緩衝剤安定化剤発泡剤色素、着色剤、香味剤増量剤、嵩高剤、芳香放出調整剤アジュバント、可塑剤、流動促進剤離型剤ポリオール造粒剤希釈剤結合剤、緩衝剤、吸収剤、流動促進剤、接着剤抗付着剤酸味料軟化剤樹脂粘滑薬溶媒界面活性剤乳化剤エラストマーおよびそれらの混合物が挙げられる。

0068

いくつかの実施形態では、(i)スルホラファン前駆体、好ましくは、グルコラファニン、(ii)スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、好ましくは、グルコシダーゼ酵素、より好ましくは、チオグルコシダーゼ酵素、最も好ましくは、ミロシナーゼ、(iii)酵素増強物質、好ましくは、酵素補因子、より好ましくは、アスコルビン酸および(iv)キノコ抽出物または粉末(グルカンを含有する)の組合せは、相乗作用を示す。いくつかの実施形態では、スルホラファン(またはその誘導体)およびキノコ抽出物または粉末(グルカンを含有する)の組合せは、相乗効果を示す。相乗とは、2種以上の成分の組合せが、単独で使用された場合に物質よってもたらされる効果の合計より大きい結果を提供する効果を指す。好ましい実施形態では、相乗効果は、相加効果より大きい。いくつかの実施形態では、スルホラファン前駆体、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、酵素増強物質およびマイタケ、シイタケまたはレイシキノコ抽出物または粉末の組合せは、(i)各成分単独、(ii)スルホラファン前駆体および酵素の組合せ単独ならびに/または(iii)スルホラファン前駆体、酵素および酵素増強物質の組合せ単独と比較して統計的に有意に大きい効果を有する。

0069

好ましい実施形態では、スルホラファン前駆体、酵素、酵素増強物質およびキノコ抽出物または粉末(グルカンを含有する)の組合せは、スルホラファン前駆体単独およびキノコ抽出物または粉末単独と比較して、統計的に有意なおよび/または相加より大きい効果を有することによって相乗作用を示す。いくつかの実施形態では、グルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸およびキノコ抽出物または粉末の組合せは、グルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸単独の組合せと比較して、またグルカン単独と比較して、相乗効果を有する。

0070

いくつかの実施形態では、スルホラファン(またはその誘導体)およびキノコ抽出物または粉末の組合せは、(i)スルホラファン(もしくはその誘導体)単独、および/または(ii)キノコ抽出物もしくは粉末単独よりも、統計的に有意な、および/または相加よりも大きな効果を有する。いくつかの実施形態では、スルホラファンおよびグルカンの組合せは、スルホラファン単独およびグルカン単独と比較して相乗効果を有する。

0071

いくつかの実施形態では、ブロッコリー抽出物または粉末およびキノコ抽出物または粉末の組合せは、(i)ブロッコリー抽出物もしくは粉末単独および/または(ii)キノコ抽出物もしくは粉末単独よりも、統計的に有意なおよび/または相加より大きな効果を有する。いくつかの実施形態では、ブロッコリー抽出物または粉末およびグルカンの組合せは、ブロッコリー抽出物または粉末単独およびグルカン単独と比較して相乗効果を有する。

0072

本発明は、それを必要とする対象へ投与する方法を含めた使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、スルホラファン前駆体、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、酵素増強物質およびキノコ抽出物または粉末の組合せの投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、スルホラファンまたはその誘導体およびキノコ抽出物または粉末の組合せの投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ブロッコリー抽出物または粉末およびキノコ抽出物または粉末の組合せの投与を含む。

0073

いくつかの実施形態では、方法は、対象において、癌、特に、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌および膀胱癌を治療、予防、その発生を低減、それと関連する症状を減少、および/またはその二次再発を低減することに関する。方法は、乳房、前立腺結腸、肺、肝臓および膀胱などの組織および臓器への損傷を低減することまたは損傷を減速することにおいて有用であり得る。本発明は、生殖系(それだけには限らないが、乳房および前立腺を含む)、結腸、肝臓、膀胱、腎臓中枢神経系、心血管系肺系泌尿生殖器系造血系および関節と関連する疾患および状態を治療、予防、それと関連する症状を減少、および/またはその二次再発を低減する方法を提供する。本発明はまた、良性嚢胞などの嚢胞を治療、予防、それと関連する症状を減少、および/またはその二次再発を低減する方法を提供する。

0074

いくつかの実施形態では、方法は、対象において、NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO−1)のレベルを増大するか、またはその遺伝子発現を増大することに関する。方法はまた、NQO−1の遺伝子発現またはレベルの増大から恩恵を受けるであろう疾患および状態の治療、予防、それに関連する症状の減少および/またはその二次再発の低減においても有用であり得る。このような疾患および状態の例として、それだけには限らないが、癌、骨髄異形成症候群心血管疾患および遅発性ジスキネジアが挙げられる。

0075

いくつかの実施形態では、本方法は、キノンエストロゲンのレベルの上昇と関連する疾患または状態を治療、予防、その発生を低減、それと関連する症状を減少および/またはその二次再発を低減することに関する。このような疾患または状態の例として、それだけには限らないが、癌、骨髄異形成症候群、心血管疾患および遅発性ジスキネジアが挙げられる。

0076

いくつかの実施形態では、方法は、バイオマーカーに対して有益な効果を提供することおよびこれらのバイオマーカーの異常なレベルと関連する症状を治療、予防し、その発生を低減し、それと関連する症状を減少させることに関する。このようなバイオマーカーの例として、それだけには限らないが、NADP依存性酵素、チオレドキシン(TXN)、チオレドキシンレダクターゼ−1(Txnrd−1)、グルタミン酸システインリガーゼサブユニットGCLC)、スルホトランスフェラーゼ1A1(SULT1A1)、ヘムオキシゲナーゼ−1(HMOX1)、グルタチオンペルオキシダーゼ−3(GPx−3)、グルタチオンS−トランスフェラーゼθ2(GSTT2)、ミクロソームグルタチオンS−トランスフェラーゼ1(MGST1)、アルデヒドオキシダーゼ(AOX1)、アルド−ケト還元酵素1B8(Akr1b8)、フラビン含有モノオキシゲナーゼ2(FMO2)、Fe受容体領域受容体III(Fcgr3)、トリプターゼβ1(TPSB1)、肥満細胞プロテアーゼ−6(Mcpt6)、ニューレキシン−1−α(NRXN−1)、小眼球症関連転写因子MITF)、II型ヨードチロニンデヨージナーゼ(DIO2)、アンジオポエチン−14(Angpt14)、分化抗原(CD36)およびNtelが挙げられる。これらのバイオマーカーの高いまたは異常なレベルと関連する疾患または状態として、それだけには限らないが、癌、肺および中枢神経系結核多発性硬化症クローン病アテローム性動脈硬化症変形性関節症喘息、卒中、肺気腫糖尿病性腎症慢性組織球性胎盤絨毛組織炎、高血圧症腹部大動脈瘤炎症性腸疾患慢性副鼻腔炎冠動脈疾患および腎臓疾患が挙げられる。

0077

いくつかの実施形態では、方法は、スルホラファンおよびグルカンを含有するキノコ抽出物または粉末の組合せを、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ブロッコリー抽出物または粉末およびグルカンを含有するキノコ抽出物または粉末の組合せを、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの好ましい実施形態では、方法は、対象に、グルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸およびグルカンを含有するキノコ抽出物または粉末の組合せを投与することを含む。好ましい実施形態では、組合せは、本発明の方法において相乗効果を示す。

0078

好ましい実施形態では、組合せの1種以上の成分(例えば、スルホラファン前駆体、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素、酵素増強物質、キノコ抽出物もしくは粉末;またはスルホラファンもしくはその誘導体およびキノコ抽出物もしくは粉末;またはブロッコリー抽出物もしくは粉末およびキノコ抽出物もしくは粉末)は、1種の組成物または剤形で一緒に、または別個に、好ましくは、治療特性が重複する期間内に投与される。いくつかの実施形態では、組合せの成分は、2種以上の経口投与可能な組成物または剤形で投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、スルホラファン前駆体、スルホラファン前駆体をスルホラファンに変換できる酵素および酵素増強物質は、1種の経口投与可能な剤形で投与されるが、キノコ抽出物または粉末は、1種以上の別個のまたはさらなる経口投与可能な剤形で投与される。好ましい実施形態では、組合せの成分は、1つの剤形で投与される。

0079

いくつかの実施形態では、組合せは、1日1〜10回、好ましくは、1日1〜5回、より好ましくは、1日1〜3回、最も好ましくは、1日1回の頻度で投与され得る。

0080

本願において開示される用量は、好ましくは、ヒトに適した用量を指す。用量算出は、体重、表面積代謝速度および種差を評価することによって当業者によって決定され得る。

0081

用語「対象」とは、哺乳動物およびトリを含めた任意の動物を指す。哺乳動物として、それだけには限らないが、ヒト、イヌネコウマウシラクダゾウライオントラクマアシカおよびウサギが挙げられる。好ましい実施形態では、対象は、ヒト、ネコおよびイヌなどの食物として消費されない哺乳動物を含む。

0082

製剤

0083

以下は、本発明の例示的製剤である。

0084

製剤A
グルコラファニン含有ブロッコリー種子抽出物(約12重量%)、50mg〜5グラム、ミロシナーゼ含有凍結乾燥ブロッコリースプラウト粉末、25mg〜500mg、アスコルビン酸、1mg〜50mg、αグルカン含有シイタケキノコ抽出物(約40重量%)、1mg〜250mg

0085

製剤B
グルコラファニン含有ブロッコリー種子抽出物(約12重量%)、50mg〜5グラム、ミロシナーゼ含有凍結乾燥ブロッコリースプラウト粉末、25mg〜500mg、アスコルビン酸、1mg〜50mg、βグルカン含有マイタケキノコ抽出物(約20重量%)、1〜100mg

0086

製剤C
以下を含む経口投与可能組成物:
ブロッコリー種子抽出物
ブロッコリースプラウト抽出物
マイタケキノコ抽出物
アスコルビン酸
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
微晶質セルロース
コーンスターチ
エチルセルロース
クロスカルメロースナトリウム
デンプングリコール酸ナトリウム
クロスポビドン
二酸化ケイ素
アルギン酸ナトリウム
中鎖トリグリセリド
マルトデキストリン
オレイン酸
ステアリン酸マグネシウム
ステアリン酸

0087

以下の条件を含む疎水性相互作用クロマトグラフィー(HILIC)法を開発した:
カラム:Waters BEHアミド、1.7μm粒径;2.1mm×100mm
移動相:20% 10mM酢酸アンモニウム、pH5.0;80%アセトニトリル
分離モードイソクラティック
カラム温度:70℃
流速:0.7ml/分
上記の条件によって、スルホラファン前駆体、グルコラファニンを含めた典型的なアブラナ科グルコシノレート5種の分離が可能となる。

0088

アスコルビン酸濃度の関数としてのグルコラファニンの消費
約12重量%のグルコラファニンを含有する約250mgのブロッコリー種子抽出物を、0〜600μモルリットルの範囲の可変濃度のアスコルビン酸の存在下での、固定濃度のブロッコリースプラウト由来ミロシナーゼによる加水分解に付した。反応混合物を38℃で温度制御し、60分間の間、15分毎にアリコートを取り出し、クロマトグラフィーによってグルコラファニンの濃度を決定した。グルコラファニン消費速度は、スルホラファンへのその変換速度として解釈した。増大するアスコルビン酸濃度の関数としてのグルコラファニン含量低減のグラフ表示は、一連の直線プロットをもたらし、線形回帰直線の傾斜は、μモル/分でのグルコラファニン消費の速度を反映する。600μモル/リットル濃度のアスコルビン酸の存在下で、反応速度が、アスコルビン酸の調節効果の不在下で進行するものと比較して13倍に増大したことは明らかである。

0089

0090

グルコラファニンのスルホラファンへの等モル変換

0091

ミロシナーゼ活性の調節におけるアスコルビン酸の役割をさらに解明するために、2パートの実験を実施した。すべての溶液は、ミロシナーゼ活性にとって最適とこれまでに同定されたpH7.5の20mM Tris緩衝生理食塩水中で調製し;各サンプルチューブは、ミロシナーゼの供給源として、正確に量された100mgの凍結乾燥ブロッコリー粉末を有していた。実験は、38℃で2時間実施し、30分刻みサンプルアリコート採取し、HPLCによってグルコラファニンおよびスルホラファン両含量を評価した。強酸性「停止」溶液を利用して、採取したアリコートにおいてさらなるミロシナーゼ活性を即時的に阻害した。対照サンプルは、アスコルビン酸を含有しておらず、酵素的変換は、補因子によって補助されずに進行した。

0092

パート1。固定濃度のアスコルビン酸の存在下で(1mmol/リットル)、250mg〜500mgの範囲の増大する量のブロッコリー種子抽出物(約12重量%グルコラファニン)を添加した。

0093

パート2。250mgで固定されたブロッコリー種子抽出物の量を維持しながら、アスコルビン酸の濃度を0.4mmol/リットル〜3.8mmol/リットルで変えた。

0094

以下の表は、μモルで表されるグルコラファニンおよびスルホラファンを示す。ほとんどの反応混合物において最初の30分以内に、グルコラファニンのスルホラファンへの変換が完了したことは明らかである。しかし、アスコルビン酸の刺激効果を伴わない、対照サンプルにおいて生じる酵素的変換の注意深い検討によって、グルコラファニンのスルホラファンへの等モル変換が示され、すなわち、消費されるグルコラファニンの量は、等量の産生されるスルホラファンをもたらす。

0095

0096

実験のパート2では、ミロシナーゼの活性に対する増大する濃度のアスコルビン酸の調節効果を評価した。グルコラファニンのスルホラファンへのミロシナーゼによって促進される変換の、最初の、見かけ上線形の増大が、約2mmol/Lのアスコルビン酸濃度まで観察され、続いてその後、かなり横ばい状態となる。

0097

最後に、実験のパート1の30分後のスルホラファン収量の検討は、1mmol/リットルのアスコルビン酸の存在下で、100mgの凍結乾燥ブロッコリースプラウト粉末中に含有される固定量のミロシナーゼは、予想可能線形で、少なくとも200μモルのスルホラファンを産生できることを示す。図1、2、3および4は、この研究の結果を示す。

0098

疑似腸液の存在下でのグルコラファニンのスルホラファンへの変換

0099

疑似腸液(SIF)粉末(組成物、pHおよびイオン強度の点でヒト腸内容物を密接に近似する商業的に供給される濃縮物)を使用した。実験は、USP溶解装置2(パドル式)を使用し、これでは、6つの溶解容器中に、500mlの疑似腸液を、ミロシナーゼの供給源として150mgの凍結乾燥ブロッコリースプラウト粉末とともに分注した。容器1〜4では、アスコルビン酸の濃度を0.25〜1.00mmol/リットルで変え、容器5では、1mmol/リットルのアスコルビン酸に加えて、3.125gのパンクレアチン8x USP)を懸濁し;容器6では、1mmol/リットルのアスコルビン酸に加えて、3.125gのパンクレアチン(8x USP)、2倍量の凍結乾燥ブロッコリースプラウト粉末(300mg)を加えた。容器を38℃にしたのち、各々に、250mgのグルコラファニンの豊富な(12重量%)ブロッコリー種子抽出物を加え、得られた懸濁液を75RPMで2時間撹拌した。15分毎にアリコートを取り出し、スルホラファンについてアッセイした。図4は、特に、実験の最初の段階でのスルホラファンの高い収率とアスコルビン酸の高い濃度の間の直接相関を示す。

0100

以下の研究を実施して、Nad(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO−1)の遺伝子発現に対する、スルホラファンおよび20% b-グルカンを含有するマイタケキノコ抽出物の組合せの効果を調べた。NQO−1は、エストロゲンキノンを代謝して、それらが、突然変異および最終的には発癌を引き起こすDNA付加体を形成するのを妨ぐことができるタンパク質をコードする。NQO−1発現の増大は、乳房、結腸、肝臓、肺、皮膚および前立腺の健康にとって好都合である。

0101

この研究では、マクロファージ細胞系統RAW264.7を、DMSO(媒体対照)、スルホラファン(SFN)、約20%のβ−グルカン含量を有するマイタケキノコ抽出物(マイタケ)またはスルホラファンおよびマイタケキノコ抽出物の組合せを用いて24時間処理した。特に、細胞を、(i)DMSO(媒体対照)、(ii)0.5μM SFN、(iii)250μg/mlマイタケ、(iv)500μg/mlマイタケ、(v)750μg/mlマイタケ、(vi)0.5μM SFNおよび250μg/mlマイタケ、(vii)0.5μM SFNおよび500μg/mlマイタケならびに(viii)0.5μM SFNおよび750μg/mlマイタケのうち1種を用いて処理した。NQO−1遺伝子発現の遺伝子発現を、定量的RTPCRによって分析した。図5に表わされる結果は、以下を示す:

0102

結果は、スルホラファンおよびマイタケキノコ抽出物の組合せが、各成分単独と比較して相乗効果を有していたことを示している。この効果は、単に相加的にとどまらないものであることがわかった。

0103

以下の研究は、Nad(P)H:キノンキノンオキシドレダクターゼ1(NQO−1)の遺伝子発現に対する、スルホラファンおよび40%のαグルカンを含有するシイタケキノコ抽出物の組合せの効果を調べるために実施した。

0104

この研究では、マクロファージ細胞系統RAW264.7を、DMSO(媒体対照)、スルホラファン(SFN)、少なくとも20%のα−グルカン含量を有するシイタケキノコ抽出物(シイタケ)またはスルホラファンおよびシイタケキノコ抽出物の組合せを用いて、24時間処理した。特に、細胞を、(i)DMSO(媒体対照)、(ii)0.5μM SFN、(iii)100μg/mlシイタケ、(iv)250μg/mlシイタケ、(v)500μg/mlシイタケ、(vi)0.5μM SFNおよび100μg/mlシイタケ、(vii)0.5μM SFNおよび250μg/mlシイタケならびに(viii)0.5μM SFNおよび500μg/mlシイタケのうち1種を用いて処理した。NQO−1遺伝子発現の遺伝子発現を、定量的RT−PCRによって分析した。図6に表わされる結果は、以下を示す:

0105

結果は、スルホラファンおよびシイタケキノコ抽出物の組合せが、各成分単独と比較して相乗効果を有していたことを実証する。この効果は、単に相加的にとどまらないものであることがわかった。

0106

対象は、乳癌を呈し、損傷を受けた乳房組織および乳房疼痛を含めた症状に苦しんでいる。この女性にグルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸およびマイタケキノコ抽出物を含有する錠剤を投与する。錠剤は、小腸において内容物を放出する腸溶コーティング製剤である。錠剤の毎日投与の1か月後、対象は、症状の改善と相関する、NQO−1を含めた代替バイオマーカーの調節を経験する。

実施例

0107

対象は、乳癌を呈し、損傷を受けた乳房組織および乳房疼痛を含めた症状に苦しんでいる。この女性にグルコラファニン、ミロシナーゼ、アスコルビン酸およびシイタケキノコ抽出物を含有する錠剤を投与する。錠剤は、小腸において内容物を放出する腸溶コーティング製剤である。錠剤の毎日投与の1か月後、対象は、症状の改善と相関する、NQO−1を含めた代替バイオマーカーの調節を経験する。

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