技術 ウロリチンまたはその前駆体の投与によるオートファジーの増強または寿命の延長

0001

本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９１，１３７号；２０１２年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／７１２，８８６号；および２０１２年６月２７に出願された米国仮特許出願第６１／６６５，１３７号の優先権の利益を主張するものである。

0002

本発明は、ウロリチンまたはその前駆体の投与によるオートファジーの増強または寿命の延長に関する。

0003

オートファジーは、発生、分化、恒常性、および生存に不可欠な、動物および植物の両方におけるリソソーム分解経路である。動物において、オートファジーは主に、感染、がん、神経変性、心疾患、および老化を含む多様な病理から生物を保護するための適応機構として機能する。オートファジーによって実行される通例のハウスキーピング機能のレパートリーには、欠陥のあるタンパク質および細胞小器官の除去、異常なタンパク質凝集体の蓄積の阻止、並びに細胞内病原体の除去が含まれる。オートファジー経路は、唯一、ミトコンドリア、ペルオキシソーム、および小胞体等の細胞小器官全体を分解することが可能である。

0004

サーチュイン１等のオートファジー誘導に必要なタンパク質が老化組織において発現が低下しており；オートファジーレベルが老化に伴って減少を示したことが、複数の報告によって示されている。オートファジーレベルの減少は、肥満、糖尿病、がん、神経変性疾患、心血管疾患、変形性関節症、および加齢性黄斑変性にも関連している。

0005

オートファジーを刺激するいくつかの化合物が同定されており、例えば、ラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、スペルミジン、およびグルコサミンが挙げられる。

0006

ウロリチンは、例えば、哺乳類の結腸ミクロフローラ（例えば、ヒト結腸ミクロフローラ）によって産生される、エラグタンニンおよびエラグ酸に由来する代謝産物である。ウロリチンは抗酸化活性を示すことが知られている。

0007

本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することにより動物におけるオートファジーを増加させるステップを含む、動物におけるオートファジーを増加させる方法である。

0008

本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することにより動物の寿命を延長させるステップを含む、動物の寿命を延長させる方法である。

0009

本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させるステップを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。

0010

本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることにより細胞の寿命を延長させるステップを含む、細胞の寿命を増加させる方法である。

0011

本発明の一態様は、インビトロにおける真核細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることによりインビトロにおける真核細胞のオートファジーを増加させるステップを含む、インビトロにおける真核細胞のオートファジーを増加させる方法である。

0012

本発明の一態様は、インビトロにおける真核細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させるステップを含む、インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法である。

0013

本発明の一態様は、ウロリチンまたはその前駆体；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群から選択される化合物を含む、組成物である。

0014

本発明の一態様は式ＩＩの化合物であり、

0015

式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、独立してＨおよびＯＨからなる群から選択され；
ただし、前記化合物は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８はＨである；
Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＢ）；
Ｘ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ１およびＸ２がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ５がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ７がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２およびＸ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＡ）；
Ｘ２およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ６およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＣ）；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＤ）；
Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；並びに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ４およびＸ５がＨである、
式ＩＩの化合物ではない。

0016

本発明の一態様は式ＩＩＩの化合物であり、

0017

式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前期化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１およびＲ２がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ５がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ７がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２およびＲ３がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ５がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ３およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ４およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ５およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ５およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ６およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ６およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＯＲであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ８がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＨである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ４およびＲ５がＨである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ５がＨである；並びに
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＯＲであり、Ｒ１およびＲ３がＨである、
式ＩＩＩの化合物ではない。

0018

本発明の一態様は式Ｖの化合物であり、

0019

式中、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４は、独立してＨおよびＯＨからなる群から選択され；
ただし、前期化合物は、
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１２がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３がＨである；
Ｘ１０およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１３がＯＨであり、Ｘ９、Ｘ１２、およびＸ１４がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１２、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１３がＨである；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１１、およびＸ１２がＨである（エラグ酸）；
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨであり、Ｘ１２がＨである；並びに
Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、およびＸ１４がＯＨである、
式Ｖの化合物ではない。

0020

本発明の一態様は式ＶＩの化合物であり、

0021

式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり；
ただし、前期化合物は、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ１０がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１２がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１３がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１１およびＲ１２がＨである；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ９およびＲ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がＯＲであり、Ｒ１４がＨである；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲであり、Ｒ１２がＨである；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がＯＲである、
式ＶＩの化合物ではない。

0022

本発明の一態様は、式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物である第一化合物；並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群から選択される第二化合物を含む組成物である。

0023

本発明の一態様は、細胞を有効量の式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。

0024

本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量の式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、動物の寿命を延長させる方法である。

0025

本発明の一態様は、インビトロにおける真核細胞を有効量の式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの化合物と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させることを含む、インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法である。

0026

図１は、マクロオートファジーの４つの段階（誘導および核形成、増殖、融合、並びに分解）を示す模式図である。各段階に関与するタンパク質が各段階の上部に示される。ｐ６２およびＬＣ３の役割が模式的に説明されており、ｐ６２はＬＣ３に結合することにより細胞物質をオートファゴソーム内に運搬するのに役立つ。
図２は、ウロリチンＡ（ＵＡ）、エラグ酸（ＥＡ）、テリマグランジン（ＴＬ）、プニカラギン（ＰＡ）、およびプニカリン（ＰＢ）の構造式を示している。
図３は、エラグ酸（ＥＡ）およびその代謝産物、ウロリチンＤ（ＵＤ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）、並びにウロリチンＢ（ＵＢ）を示しており、これらはヒトを含む哺乳動物の腸管内ミクロフローラによって産生される。
図４は、線虫の寿命に対するエラグ酸並びにウロリチンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤの効果を示す５つのグラフ群である。試験薬剤はＤＭＳＯ中５０μＭで与えられた。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）は対照であり、試験薬剤のビヒクルであった。
図５は、表示濃度のウロリチンＡの存在下で成長した野生型線虫の寿命を示す一連のグラフである。
図６は、５０μＭのウロリチンＡの非存在下（黒色）または存在下（灰色）で成長した、野生型および表示される変異株の線虫の寿命解析を示す、６つのグラフ群（Ａ〜Ｆ）である。
図７は、線虫の筋肉内のミトコンドリアに対するウロリチンＡの効果を示す棒グラフである。遺伝子導入線虫株ＳＪ４１０３は、ミトコンドリア膜に標的化された緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）の筋特異的発現により、蛍光を示す。線虫の筋肉内に存在するミトコンドリアは、蛍光の増加によって示される。結果は平均値±平均値の標準誤差として示される。＊ｐ＝０．００１４（スチューデントｔ検定）。
図８は、若い（１日齢）および老いた（１０日齢）線虫における基礎呼吸および脱共役呼吸に対するウロリチンＡ（ＵＡ）の効果を示す、１つの線グラフおよび３つの棒グラフである。（Ａ）０．１％ＤＭＳＯで処理された１０週齢対照虫および０．１％ＤＭＳＯ中３０μＭのウロリチンＡで処理された１０日齢虫における基礎呼吸および脱共役呼吸（ＦＣＣＰ）。（Ｂ）ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または０．１％ＤＭＳＯ中３０μＭのウロリチンＡで処理された１０日齢対照虫における脱共役（ＦＣＣＰ）呼吸の代表的な曲線下面積（ＡＵＣ）。結果は平均値±平均値の標準誤差として示される。＊ｐ＜０．０５（スチューデントｔ検定）。ＯＣＲは酸素消費速度である。（Ｃ）ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）で処理された１日齢虫および１０日齢虫の間の基礎呼吸の比較。（Ｄ）ＵＡ（３０μＭ）で処理された１日齢虫および１０日齢虫の間の基礎呼吸の比較。
図９Ａは、線虫におけるオートファジー誘導に対するウロリチンＡの効果を示す３つの共焦点像群である。図９Ｂは、オートファジー誘導に対するウロリチンＡの効果を示す、対応するドットグラフである。＊＊＊ｐ＜０．００１（スチューデントｔ検定）。
図１０は、線虫においてウロリチンＡ処理によって誘導される長寿表現型に対するｖｐｓ−３４およびｂｅｃ−１のＲＮＡｉによる不活性化の効果を示す生存曲線を示す、３つのグラフ群である。ｖｐｓ−３４（Ｂ）およびｂｅｃ−１（Ｃ）阻害は共に、ウロリチンＡ（５０μＭ）で処理された虫および空ベクター（Ａ）を与えられた虫において観察された長寿表現型を完全に抑制する。カプラン・マイヤー法を用いて生存率分析を行い、生存曲線間の差異の有意性をログランク検定を用いて算出した。＊＊＊ｐ＜０．００１（ログランク検定）。
図１１は、処理の７日後および１４日後の、線虫における咽頭のポンピングに対するウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）およびウロリチンＤ（ＵＤ）処理の効果を示す、一連のグラフである（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１）。
図１２は、処理の１、３、５、および８日目における若い線虫の移動性に対するエラグ酸（ＥＡ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）およびウロリチンＢ（ＵＢ）処理の効果を示す３つの線グラフである（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１）。
図１３は、処理の８、１４および１６日目における、エラグ酸（ＥＡ）、ウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）およびウロリチンＤ（ＵＤ）処理での処理後の線虫移動性のコマ撮り追跡を示す、一連の画像である。
図１４は、マウス腸上皮細胞系であるＭｏｄｅＫ細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ、ｐ６２、およびｐ−ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉに対するＬＣ３−ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ−ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
図15は、初代マウス肝細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ、ｐ６２、およびｐ−ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉに対するＬＣ３−ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ−ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
図１６は、Ｃ２Ｃ１２マウス筋細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ、ｐ６２、およびｐ−ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉに対するＬＣ３−ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ−ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
図１７は、ヒト初代筋芽細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンＡ処理のオートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉ、ｐ６２、およびｐ−ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉレベルに対するＬＣ３−ＩＩレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
図１８は、ヒト初代大動脈内皮細胞のウェスタンブロットであり、オートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉおよびタンパク質ｐ６２に対するウロリチンＡ処理の効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉレベルに対するＬＣ３−ＩＩレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
図１９は、未処置対照群マウスおよび食物に混合された５５ｍｇ／ｋｇ／日の用量のウロリチンＡを投与されたマウスから摘出された肝臓のウェスタンブロットである。ウロリチンＡ処置は、オートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉを増加させ、ｐ６２を減少させ、ｐ−ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαの比を増加させた。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉに対するＬＣ３−ＩＩの比、およびＡＭＰＫαレベルに対するｐ−ＡＭＰＫαの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
図２０は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの運動活性に対する５５ｍｇ／ｋｇ／日の経口消費されたウロリチンＡの効果を示すグラフである。若齢処置マウスは、試験された５日間の間、回し車上でのそれらの自発的な随意走行を少なくとも２５％増加させた。
図２１は、老化Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける走行に対する経口消費されたウロリチンＡの効果を示す棒グラフである。
図２２は、老化Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける握力に対する経口消費されたウロリチンＡの効果を示す棒グラフである。
図２３は、老化Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける歩行運動および立ち上がりに対する経口消費されたウロリチンＡの効果を示す一対のグラフである。ＨＦＤは高脂肪食餌であり；ＵＡはウロリチンＡである。
図２４は、老化した、高脂肪食餌（ＨＦＤ）未処置対照群マウス、および老化した、５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のウロリチンＡ（ＵＡ）を食物に混合して投与された、高脂肪食餌マウスから摘出された、骨格筋のウェスタンブロットである。ウロリチンＡ処置は、オートファジーマーカー比ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉを増加させ、ｐ６２のレベルを減少させた。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、ＬＣ３−Ｉレベルに対するＬＣ３−ＩＩレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ｃｔｌは対照である。
図２５は、Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞におけるオートファジーに対するウロリチンＡ（ＵＡ）の効果を示している。漸増用量のＵＡと一緒に２４時間インキュベートされた筋芽細胞は、ＵＡ濃度が上昇するにつれて（１０μＭ、５０μＭおよび１００μＭ）オートファジーを増加させて用量反応を示し、これは、未処置対照群と比較しての、オートファジーのマーカーであるＬＣ３−Ｂ細胞レベルを表すヒストグラムにおける変化の増加によって示された。
図２６は、Ｃ２Ｃ１２細胞におけるオートファジーに対するウロリチンＡ（ＵＡ）、ウロリチンＢ（ＵＢ）、ウロリチンＣ（ＵＣ）、およびウロリチンＤ（ＵＤ）の効果を示している。１００μＭのＵＡ、ＵＢ、ＵＣ、またはＵＤと一緒にインキュベートされた筋芽細胞は、未処置対照群と比較しての、ＬＣ３−Ｂ細胞レベルを表すヒストグラムにおける変化の増加によって示される、オートファジーの増加を起こした。
図２７は、２５種の本発明の化合物を示している。
図２８−１は、図２７中の化合物への、予測的な（prophetic）合成経路を示している。
図２８−２は、図２８−１の続きである。
図２８−３は、図２８−２の続きである。
図２８−４は、図２８−３の続きである。
図２８−５は、図２８−４の続きである。
図２８−６は、図２８−５の続きである。
図２８−７は、図２８−６の続きである。
図２８−８は、図２８−７の続きである。
図２８−９は、図２８−８の続きである。
図２８−１０は、図２８−９の続きである。
図２８−１１は、図２８−１０の続きである。
図２８−１２は、図２８−１１の続きである。
図２８−１３は、図２８−１２の続きである。
図２８−１４は、図２８−１３の続きである。

0027

オートファジーは、細胞がそれら自身の成分を分解し、再利用可能なアミノ酸および他の構成要素を再循環させるプロセスである。そのような分解は、リソソームの酸性加水分解酵素によって行われる。オートファジーは、正常な細胞の成長、発生、および恒常性において重要な役割を担い、合成、分解、およびその後の細胞生成物の再利用の間のバランスを維持するのに役立つ、厳密に制御されたプロセスである。オートファジーは、それによって飢餓状態の細胞があまり重要でないプロセスからより重要なプロセスへ栄養分を再分配することができる、主要な機構である。

0028

栄養飢餓の間、オートファジーレベルの増加は、重要でない成分の分解および栄養分の放出をもたらすことで、重要なプロセスが継続できることを確実にする。オートファジー能が低減した変異酵母細胞は、栄養分欠乏状態となって急速に消滅する。Ａｔｇ７として知られている遺伝子は栄養分介在性オートファジーと関連付けられており、マウスにおける研究では、飢餓誘導性オートファジーがＡｔｇ７欠損マウスにおいて損なわれていることが示されている。Komatsu M et al. (2005) J Cell Biol. 169:425-434。

0029

オートファジーは、傷害を受けた細胞小器官、細胞膜、およびタンパク質を分解する。オートファジーの不全は、細胞傷害の蓄積および、従って、老化における重要な要因であると考えられる。

0030

細胞成分をリソソームに送達する経路に依存して、オートファジーは３種類に分類可能である：マクロオートファジー、ミクロオートファジー、およびシャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）。

0031

マクロオートファジー
マクロオートファジーには、複数のプロセスを介した、長く存在したタンパク質および細胞小器官全体の分解が含まれる（図１）。マクロオートファジーは、分解される分子および／または細胞小器官を囲む二重層構造の隔離膜（ファゴフォア（phagophore））の形成を開始する。ファゴフォアは、細胞質成分を貪食し、その内容物を閉じ込め、オートファゴソームを形成する。最終的に、オートファゴソームはリソソームと融合してオートファゴリソソーム（またはオートリソソーム）へと発達し、そこでリソソーム性加水分解酵素が積荷を消化する。ミクロオートファジーには、リソソーム膜の陥入または腕様突出を介した細胞質成分の直接的な隔離が含まれる。ミクロオートファジーは、長く存在したタンパク質の代謝回転に役立ち得るが；このタイプのオートファジーの重要性および制御は未だほとんど理解されていない。最後に、シャペロン介在性オートファジーは、可溶性細胞質タンパク質の分解を対象とする、高度に選択的なプロセスである。

0032

酵母Ａｔｇ８の哺乳類ホモログである微小管結合タンパク質１Ａ／１Ｂ−軽鎖３（ＬＣ３）は、哺乳類の組織および培養細胞内に普遍的に分布している、およそ１７ｋＤａの分子量を有する可溶性タンパク質である。ＬＣ３は、その合成の直後にシステインプロテアーゼであるＡｔｇ４Ｂによって処理されて、Ｃ末端グリシン残基を露出させる（ＬＣ３−Ｉ）。オートファジー中、オートファゴソームは、細胞質タンパク質および細胞小器官を含む細胞質成分を貪食する。同時に、サイトゾル型のＬＣ３（ＬＣ３−Ｉ）はホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）と複合体化してＬＣ３−ＰＥ複合体（ＬＣ３−ＩＩ）を形成し、ＬＣ３−ＩＩはオートファゴソーム膜にリクルートされる（図１）。

0033

セクエストソーム（sequestosome）−１としても知られているｐ６２は、異型（atypical）プロテインキナーゼＣｓ（ａＰＫＣｓ）の新規パートナーとして同定されたものであり、普遍的に発現される細胞タンパク質である。ｐ６２は、ユビキチン化タンパク質と相互作用しそれに結合するドメインを有することが知られており、ヒト疾患、特に、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症）および肝疾患において観察される封入体の成分として同定されている。また、ｐ６２はＬＣ３相互作用タンパク質としても同定されており、マウスｐ６２における１１個のアミノ酸配列がＬＣ３タンパク質を認識する働きをすることが示されている。図１に示される通り、ＬＣ３はｐ６２に結合し、ｐ６２（およびそれに結合したあらゆるユビキチン化タンパク質または細胞成分）をオートファゴソームに輸送し、そこで分解される。従って、オートファジーの特徴の１つは、細胞性ｐ６２レベルの減少と同時に起きる、ＬＣ３−ＩＩ／ＬＣ３−Ｉの比の増加である。

0034

記載された３種類のオートファジーのうち、マクロオートファジーは哺乳類細胞において最も特徴付けされている。飢餓はマクロオートファジーの最も強力な刺激である。栄養枯渇の間、マクロオートファジーは、細胞成分を分解してアミノ酸、脂肪酸、および炭水化物を生成し、それらはエネルギー生産および必須の細胞性分子の合成に利用され得る。マクロオートファジーは、胚形成および生後発達中の特定の細胞質ゾル再構成にも関与している。さらに、マクロオートファジーは、ウイルス感染または細菌感染の間、低酸素中、並びに放射線被爆および活性酸素種（ＲＯＳ）の生成増加を含む種々のストレス状態下で誘導される。これらの環境において、マクロオートファジーは、マクロオートファジーが傷害を受けた成分の除去を促進することによる、細胞恒常性の維持に必要不可欠である。実際に、マクロオートファジーにおける機能障害は、早期老化を引き起こし、線虫、酵母、およびショウジョウバエを含むいくつかの生物の寿命を短くする。HarsESet al. (2007) Autophagy 3:93-95; Matecic M et al. (2010)PLoS Genet. 6:e1000921; Lee JH et al. (2010) Science 327:1223-1228。逆に、マクロオートファジーの上方制御は、カロリー制限の寿命延長特性の基礎をなす主要機構であると提唱されている。Toth ML et al. (2008) Autophagy 4:330-338; Morselli E et al. (2010) Cell Death Dis. 1:e10。

0035

３５種超のＡｔｇ（オートファジー関連（AuTophaGy-related））タンパク質が酵母および哺乳動物において同定されているが；それぞれのＡｔＧタンパク質がオートファジー中に果たす正確な役割は未だ十分には確定されていない。図１に示される通り、マクロオートファジーのプロセスは、別個のステップ、すなわち、誘導および核形成、増殖、融合、並びに分解に分けることができる。第Ｉ誘導相はＵＬＫ１−Ａｔｇ１３−ＦＩＰ２００キナーゼ複合体によって仲介される。ＡｔＧタンパク質のファゴフォア構築部位へのリクルートから成る核形成段階の制御は、未だ完全には理解されていない。しかし、クラスＩＩＩホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）である液胞タンパク質選別（vacuolar protein sorting）−３４（Ｖｐｓ３４）は、このステップに必要とされる。Ｖｐｓ３４は酵母Ａｔｇ６の哺乳類ホモログであるべクリン１と結合した後、Ａｔｇ１４およびＶｐｓ１５（ｐ１５０）を、オートファゴソーム形成に必須な（preautophagosomal）構造体にリクルートする。ファゴフォア膜の伸長および拡大には、Ａｔｇ９およびＡｔｇ１６等の他のＡｔＧタンパク質と共にＡｔｇ１２（Ａｔｇ５に結合）およびＡｔｇ８／微小管結合タンパク質１軽鎖−３（ＬＣ３、ホスファチジルエタノールアミンに結合）を含む、２種のユビキチン様結合システムが必要とされる。オートファゴソームとリソソームの融合は、Ｒａｂ−ＳＮＡＲＥ（可溶性Ｎ−エチルマレイミド感受性因子結合タンパク質受容体（Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment protein REceptor））系から成る標準的な細胞融合機構に依存しており、リソソーム膜結合タンパク質−２（lysosomal membrane-associated protein-2：ＬＡＭＰ−２）および紫外線耐性関連遺伝子（UV radiation resistance-associated gene：ＵＶＲＡＧ）の存在を必要とする。そして、積荷の消化は、リソソーム性加水分解酵素によって達成され、その後、分解された成分は、Ａｔｇ２２等のリソソームの流出性トランスポーターによって細胞質へ輸送される。

0036

マクロオートファジーの制御に関して、ラパマイシンの哺乳類標的物であるｍＴＯＲは、細胞の栄養状態を進行中のオートファジーのレベルと関連付ける、主要なチェックポイントであるとみなされている。栄養分が豊富な状態においては、ｍＴＯＲは、活性であり、マクロオートファジーの誘導に必要なＵＬＫ１−Ａｔｇ１３−ＦＩＰ２００複合体を阻害する。エネルギー欠乏は、ｍＴＯＲの不活性化およびＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の刺激をもたらし、それらは共にマクロオートファジーを誘導する。ＡＭＰＫは、エネルギー検知キナーゼとして機能し、細胞ＡＴＰに対する細胞ＡＭＰの比の増加によって活性化される。そのような環境下で、ＡＭＰＫは、ＵＬＫ１を直接的に活性化することにより、およびマクロオートファジーのｍＴＯＲ介在性阻害を軽減することにより、オートファジーを促進する。

0037

マクロオートファジーは、特定の標的の除去、例えば、ペルオキシソーム（ペキソファジー）、小胞体（レティキュロファジー（reticulophagy））、細胞内脂質（リポファジー）、リボソーム（リボファジー（ribophagy））、および細胞内病原体（キセノファジー（xenopathy））に対して選択的に行われ得る。同様に、ミトコンドリアは、選択的に、マクロオートファジー（マイトファジー）による分解の標的とされ得る。

0038

マイトファジー：マクロオートファジーの特殊な形態
マイトファジーは、機能障害性の、または不必要なミトコンドリアの除去を促進することができる、高度に選択的なプロセスである。Wang K et al. (2011) Autophagy 7:297-300。ミトコンドリア膜電位（Δψｍ）の減少は、マイトファジーの主なトリガーである。実際に、生肝細胞内の選択されたミトコンドリアのレーザーによって引き起こされる光損傷は、Δψｍの急速な消散をもたらし、その後、マイトファジーによる脱分極ミトコンドリアの急速な除去が起こる。さらに、酸化的傷害は、異なるΔψｍを特徴とする非対称的な娘ミトコンドリアの形成を引き起こす可能性があり、オートファジーはより低いΔψｍを有するミトコンドリアを特異的に標的にする。ストレス状態下の傷害を受けたミトコンドリアの分解とは別に、マイトファジーは、基礎状態における、および細胞分化（例えば、網状赤血球の成熟赤血球への成熟）中の、ミトコンドリアの代謝回転に必要不可欠である。

0039

マイトファジーの分子制御の研究により、いくつかのマイトファジー特異的タンパク質が明らかにされている。パーキンおよびピンク１は、少なくとも特定の状況下における、傷害を受けたミトコンドリアの選択的分解において重要な役割を果たすと考えられている。パーキンは、機能障害性ミトコンドリアに特異的にリクルートされ、マイトファジーによる機能障害性ミトコンドリアの除去に関与する、細胞質ゾルＥ３−ユビキチンリガーゼである。Narenda D (2008) J Cell Biol. 183:795-803。ピンク１は、Δψｍ依存性プロセスを介して正常なミトコンドリアに移入され、プレセニリン結合ロンボイド様（presenilin-associated rhomboidlike：ＰＡＲＬ）プロテアーゼによって分解される。Matsuda N et al. (2010) J Cell Biol. 189:211-221。Δψｍの消散は、ミトコンドリア表面上のピンク１の蓄積をもたらすことでパーキンのリクルートを引き起こし、パーキンによって、電位依存性アニオンチャネル（ＶＤＡＣ）を含む外膜タンパク質がユビキチン化される。ユビキチンタグを付けられたミトコンドリアは、ユビキチン化タンパク質のオートファゴソームマーカーＬＣ３（Ａｔｇ８）との相互作用によって、自己貪食空胞の直接的な標的となることが提唱されている。さらに、パーキンは、ミトコンドリア内膜およびアポトーシス調節タンパク質のＢ細胞リンパ腫−２（Ｂｃｌ−２）をユビキチン化することで、べクリン１を抑制解除し得る。

0040

最新の知見では、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の開口が、傷害を受けたミトコンドリアの選択的除去に必要であり得ることも示唆されている。ｍＰＴＰの開口は、最大１５００Ｄａの分子量を有する溶質に対する内膜透過性の急激な増加を引き起こす。これにより、ミトコンドリア脱分極、ミトコンドリアＡＴＰアーゼの活性化（すなわち、逆の働きをするＡＴＰシンターゼ）、並びに外膜の膨張および破裂が引き起こされる。透過性遷移後のΔψｍの減少は、個々のミトコンドリアを分解の標的にする。Δψｍの減少およびマクロオートファジーの活性化は、ｍＰＴＰ成分シクロフィリンＤの阻害物質であるシクロスポリンＡによって阻止される。さらに、飢餓は、シクロフィリンＤ欠損マウス心筋細胞においてマクロオートファジーを誘導することができないが、シクロフィリンＤを過剰発現しているマウスから得られた心細胞においては、餌を与えられた条件下であっても、オートファジーは増強される。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）依存性脱アセチル化酵素であるサーチュイン−３（ＳＩＲＴ３）は、シクロフィリンＤの調節によるｍＰＴＰの調節に決定的に関与していると思われる。

0041

ｍＰＴＰと同様に、アポトーシスタンパク質のＢｎｉｐ３（Ｂｃｌ−２およびアデノウイルスＥ１Ｂ １９ｋＤａ相互作用タンパク質−３（Bcl-2 and adenovirus E1B 19-kDa-interacting protein-3））およびＮｉｘ（Ｎｉｐ３様タンパク質Ｘ（Nip3-like protein X））は、ミトコンドリア脱分極を介して選択的マイトファジーを誘起すると考えられている。さらに、Ｂｎｉｐ３は、Ｂｃｌ−２およびべクリン１の間の抑制性相互作用を競合的に破壊することにより、マイトファジーを誘導し得る。そして、Ｎｉｘは、ミトコンドリア膜と結合し、ＬＣ３（Ａｔｇ８）と直接的に相互作用する。

0042

マイトファジーの分子制御は未だ完全には解明されていないが、ｍＴＯＲ／ＡＭＰＫ経路が主要なチェックポイントであることが提唱されている。ＡＭＰＫは、オートファジーによるミトコンドリア除去を刺激することに加えて、サーチュイン−１（ＳＩＲＴ１）およびその下流標的であるＰＧＣ−１αの活性を増強することで、ミトコンドリアバイオジェネシスの刺激を引き起こす。それ故、ＡＭＰＫの活性を介して、マイトファジーおよびミトコンドリアバイオジェネシスは協調的に制御され、細胞内に健常且つ機能的なミトコンドリアプールが維持される。

0043

リポファジーは、最近認識された、脂質代謝の補体活性化第２経路であり、その経路では、細胞内脂肪滴であるトリグリセライドおよびコレステロールが、オートファゴソームによって取り込まれ、酸性加水分解酵素による分解のためにリソソームに送達されることで、遊離脂肪酸を放出する。従って、リポファジーは、細胞内脂質貯蔵、脂肪酸等の遊離脂質の細胞レベル、およびエネルギー恒常性を制御するよう機能する。

0044

キセノファジーは、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）、在郷軍人病菌（Legionella pneumophila）、ブルセラ属種、クラミジア属種、Ｑ熱コクシエラ（Coxiella burnetti）、リステリア菌（Listeria monocytogenes））、シゲラ・フレックスネリ（Shigella flexneri）、リケッチア属種、マイコバクテリウム・マリヌム（Mycobacterium marinum）、バークホルデリア属種、および野兎病菌（Francisella tularensis）を含む、様々なタイプの細胞内病原体に対する、最近認識された防御機構である。

0045

ミクロオートファジーには、リソソームが、リソソーム限定膜（lysosomal limiting membrane）の陥入、突出、または中隔形成によって細胞質を直接的に貪食することが含まれる。

0046

シャペロン介在性オートファジー
シャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）は、ｈｓｃ７０含有シャペロン／コシャペロン複合体の結合によって認識され得るコンセンサスペプチド配列を有するタンパク質のみに関係する。ＣＭＡ基質／シャペロン複合体は、その後リソソームに移動し、そこで、ＣＭＡ受容体であるリソソーム結合膜タンパク質２ａ型（lysosome-associated membrane protein type-2a：ＬＡＭＰ−２Ａ）がＣＭＡ基質／シャペロン複合体を認識する。タンパク質は、アンフォールディングされ、もう一方の側のリソソームｈｓｃ７０の手助けによりリソソーム膜を横切って転座される。従って、ＣＭＡ基質は順次リソソーム膜を横切って転座されるが、一方、マクロオートファジーおよびミクロオートファジーでは、ＣＭＡ基質はまとめて貪食または隔離される。さらに、ＣＭＡは、ある種のタンパク質のみを分解するが、細胞小器官は分解しない。

0047

オートファジー増加の治療適応症の例示
本発明の化合物、組成物、および方法を用いることで、以下のオートファジー増加の治療適応症のいずれをも治療および予防することができる。

0048

オートファジーは代謝的ストレスから生物を保護する
栄養枯渇、増殖因子枯渇、および低酸素は、代謝ストレスを誘導することで、オートファジーの誘導および遊離型のアミノ酸および脂肪酸の生成を引き起こし得る。これらは細胞自律的に再利用され、１）ストレス応答において重要なタンパク質の新規合成に、および２）ＡＴＰ機能を維持するためのＴＣＡ回路への燃料供給に、用いられ得る。このプロセスの重要性は、オートファジーにおいて重要なＡＴＧタンパク質を欠損しているマウスおよび線虫が、飢餓に耐えることができないことで示されている。従って、オートファジーの決定的役割は、細胞および生物の代謝基質への需要を満たすための、細胞内エネルギー資源の動員である。

0049

心臓治療のためのオートファジーの誘導
心筋細胞の機能および生存は、基礎レベルの心筋細胞オートファジーの存在に決定的に依存している。栄養分が豊富な条件下での傷害を受けた細胞成分のオートファジーによる再利用は、タンパク質および細胞小器官の品質管理の主な手段を構成し、細胞から欠陥のある（例えば、ミスフォールドした、または酸化された）タンパク質および機能障害性細胞小器官を除去する。この事実は、Ａｔｇ５遺伝子またはＡｔｇ７遺伝子の条件的な不活性化による成体の心臓におけるオートファジー経路の抑止が、心肥大、左室拡大、および心拍出量低下の急速な発生を引き起こすという観察によって明らかにされている。

0050

重度の進行性ミオパチーを特徴とする状態であるダノン病は、オートファゴソームとリソソームの不完全な融合により発症する。早期の心臓発生において、Ａｔｇ５の破壊は、子宮内異常および胚性致死を誘発する。年代スペクトルの対極において、オートファジーによるクリアランス効率の加齢による低下は、欠陥のあるタンパク質および細胞小器官の進行性の蓄積の一因となり得、最終的には、長い期間をかけて機能悪化に繋がる。正常老化は、弛緩期の間の弛緩障害に主に起因する心機能の低下に付随する。カロリー制限（ＣＲ）の様々な製剤が、寿命を延長させ、左心室弛緩機能を改善することができるが；その根底にある機序は、オートファジーの誘導であると考えられている。まとめると、これらの事実は、タンパク質および細胞小器官を監視および品質管理する機構としての、心筋細胞オートファジーの重要な、生存に基本的に必要な役割を明らかにしている。

0051

オートファジーは筋萎縮下にある骨格筋機能を改善することができる
骨格筋は、その能力を負荷および利用のレベルに適合させる。この適合の中心となるのは、筋線維の変性または再生を通じた線維リモデリングの制御である。

0052

筋活動が無い場合に、筋萎縮は発生し、筋能力の減少をもたらす。この萎縮は、使用されていない筋肉における酸化的ストレスレベルの増加によって生じることが示されている。この酸化的ストレスの減弱は、萎縮の低減をもたらし得る。

0053

オートファジープロセス、具体的にはマイトファジーは、傷害を受けたミトコンドリアを除去し、筋肉の機能的能力に対する酸化的ストレス増加の影響を低減するのに重要である。オートファジープロセスの不全は、傷害を受けたミトコンドリアを除去できないことによる、筋非活動性萎縮の重要な要因であることが示されている。このミトコンドリア代謝回転の減少は、機能不全の臓器の蓄積をもたらし、結果として筋損傷が生じる。

0054

老化中のオートファジー機能の保存は筋肉減少症を改善することができる
骨格筋萎縮および筋力障害は、重要な健康問題であり、運動抑止、不使用、傷害、飢餓、および老化の結果として生じ得る。特に、高齢は、筋肉量および筋力の低下を不可避的に伴う
老化の筋肉減少症として知られるこの状態は、個体の健康に対し重要な影響を及ぼし、虚弱の重症度に影響する。さらに、筋力低下は能力障害および死亡率を極めてよく予測するものであり、全身の脱力感はしばしば、自立生活の喪失をもたらすことで、個人の生活の質に影響を及ぼし、医療費に高い負担を課す。老化に加えて、骨格筋は不使用の後に著しい萎縮を起こし得る。

0055

筋肉減少症は、筋肉タンパク質が徐々に失われることを特徴とする。骨格筋および心筋等の安定な有糸分裂後組織のサイズはタンパク質の代謝回転によって制御されており、骨格筋は、タンパク質の合成および分解のバランス、並びに収縮タンパク質の代謝回転によって影響を受ける。筋肉減少症の発生に影響する重要な因子は、タンパク質の合成速度および分解速度の不均衡である。骨格筋細胞におけるタンパク質分解は、基本的には、２つの高度に保存された経路（オートファジーリソソーム経路およびユビキチン−プロテアソーム経路）の活性によって仲介される。

0056

最近の研究によって、ＡＴＧ７ヌル筋肉に見られるオートファジー障害が、筋萎縮、脱力感、および筋線維変性の特徴を特徴とすることが示されている。結果的に、オートファジーは、筋線維維持、並びに傷害を受けたタンパク質および変性した細胞小器官の排除に必要不可欠であることが判明している。

0057

骨格筋が栄養的ストレス（代謝ストレス等）下にある場合に活性化されるオートファジーは、異化条件（catabolic condition）並びに高分子および細胞小器官の分解に関与している。異化経路は、運動中に促進されることで、収縮を継続するためのエネルギーおよび基質を筋肉に供給する。アミノ酸（比較的小分子）およびグルコースの酸化速度が持久運動中に増加し、エネルギー消費の増加がオートファジーの誘導を必要とし得ることが、証明されている。オートファジーが筋線維維持、並びに傷害を受けたタンパク質および変性した細胞小器官の排除に必要であることが示されている。

0058

軽い運動は、筋機能を改善し、筋肉減少症において観察される筋機能の低下を低減することが示されている。これらの明確な利益は、少なくとも部分的には、運動によって誘導された、オートファジープロセスにおける改善によるものである。老化マウスにおいて、オートファジータンパク質のＬＣ３−ＩＩ、べクリン−１、ＡＴＧ７、およびＭｕＲＦ−１は、筋肉において、加齢と共に有意に減少する。しかし、老化過程中にトレーニング療法行っているマウスは、これらのオートファジータンパク質の減少に有意な低減を示す。過体重の高齢女性において、軽い運動は、オートファジー制御因子であるＬＣＢ３、Ａｔｇ７、およびＬＡＭＰ−２の転写レベルを増加させ、それによってオートファジープロセスを改善することが示されている。従って、オートファジーの保存は、老化した筋肉における骨格筋細胞の恒常性および最適なミトコンドリア代謝回転において、重要な役割を果たし得る。

0059

オートファジーの加齢性減弱が示されており、これは、タンパク質分解の効率および傷害を受けた細胞小器官の排除の減少をもたらす。タンパク質分解活性の低減は、少なくとも部分的には、老化中の生物のほぼ全ての組織における、傷害を受けた細胞成分の蓄積に関与していると考えられている。

0060

筋変性疾患の治療標的としてのオートファジーの改善
筋ジストロフィーは、筋肉タンパク質の異常を特徴とする、遺伝子性の、遺伝性筋肉疾患の一群である。これらの異常は、筋線維壊死および慢性局所炎症を伴う進行性骨格筋傷害をもたらし、結合組織および脂肪組織による筋線維の置換に繋がる。これらの疾患の最も深刻な型であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）では、持続的且つ進行性の骨格筋傷害は、通常は呼吸不全および／または心不全による、患者の完全麻痺および死亡を引き起こす。

0061

副腎皮質ステロイド投与に基づく近年用いられている治療プロトコルは、疾患の進行にいくらかの遅延をもたらすが、重度の副作用を伴う。従って、副腎皮質ステロイドに代わる、または少なくとも、副腎皮質ステロイドを節約する薬剤として機能し得る治療法が盛んに探求されており、新しい標的を特定するために、骨格筋恒常性に関連する生物学的メカニズムが探求されている。

0062

オートファジーは、筋損傷を制限する重要なプロセスとして台頭してきている。オートファジーの阻害／変化は、異常な細胞小器官の蓄積をもたらす筋線維変性の一因となる。オートファゴソーム形成のためのＶＰＳ３４の活性化を相殺しオートファジーを減少させるホスファターゼであるＪｕｍｐｙを不活性化させる変異は、中心核ミオパチーと関連している。この知見は、不均衡なオートファジーが筋変性の病因であることを示唆している。同様に、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）の筋特異的な欠失の結果としてのＡｋｔ活性化過剰は、オートファジーの阻害、および筋ジストロフィーにおいて観察されるものに類似した筋肉表現型をもたらす。治療方針としてのオートファジー調節の有効性は、不完全なオートファジーおよび機能不全の細胞小器官の蓄積を特徴とする、ウルリッヒミオパチー（Ulrich myopathy）のマウスモデルにおいて示されている。これらの動物におけるオートファジーの強制的な再活性化は、有益な治療反応を起こした。

0063

インビボおよびエキソビボ分析によって、オートファジーがヒト（ＤＭＤ）およびマウス（ｍｄｘ）筋ジストロフィーの両方において欠陥があること、並びにそのような欠陥が該疾患の病因に寄与することが示されている。ＤＭＤ患者から得られた筋生検は、対照である無影響個体から得られた組織に対して、有意により低いレベルのＬＣ３ＩＩ、およびオートファゴソームに組み込まれ効率的に分解されることが知られているタンパク質であるｐ６２の有意な蓄積を有することが示されている。

0064

低タンパク質食餌は、マウスにおいて、オートファジーの誘導延長をもたらすことが示されている。低タンパク質食餌を与えられたＤＭＤマウスにおいて、オートファジーの誘導は、疾患増悪の改善および管理をもたらす。筋機能における有意な改善は、全身緊張の改善、筋線維症の低減、コラーゲン沈着（collagen disposition）の減少、傷害を受けた細胞小器官の蓄積の減少、および筋線維のアポトーシスの減少と共に観察されている。

0065

このことは、オートファジーの誘導が、ジストロフィー筋において破壊されている重要な恒常性（homoeostatic）維持機構であることを示しており、オートファジーの再活性化を目標とする新規の治療方法が、ＤＭＤにおける筋損傷を低減させるための価値のある戦略となり得ることを示している。

0066

オートファジーは肝臓を酸化的ストレスおよび疾患から保護する
がんおよび肝硬変等の肝疾患である間、肝臓は組織低酸素を起こす可能性がある。このプロセスはオートファジープロセスを誘導し、これが阻害された場合、肝細胞のアポトーシスの増加が引き起こされることが示されている。

0067

ヒト肝疾患の最も一般的な遺伝的要因であるα１−アンチトリプシン欠損症においては、深刻は慢性炎症および最終的には発癌が生じる。この疾患においては、点変異がα１−アンチトリプシンＺ（ＡＴＺ）に生じており、これにより、不適切なフォールディングおよび凝集体の蓄積が引き起こされる。肝細胞株におけるＡＴＧ５の欠失は変異型ＡＴＺタンパク質の蓄積をもたらし、このことは、肝疾患の影響を低減させる際のオートファジーの重要な役割を示している。

0068

オートファジーは虚血性再灌流障害を制限する上で重要である
高齢になるにつれて、患者は、原発性肝悪性腫瘍および続発性肝悪性腫瘍をより患い易くなるが、これらは外科的切除および移植に適している。高齢患者を外科的に処置してもよいが、老化した肝臓は、これらの手術に伴う虚血および再灌流障害後の修復能が有意に低減している。

0069

虚血プレコンディショニングは、肝臓外科手術の結果を向上させるための唯一の有望な手段であるが、その有益な作用は若年患者に限定される。現在までに、加齢性の虚血および再灌流障害を抑制できる治療方針は存在しない。

0070

オートファジーの減少は、虚血およびそれに続く再灌流等の重度のストレスに曝された老細胞において観察されている。研究によって、マウスの老化した肝臓におけるオートファジー遺伝子の過剰発現によって、オートファジーが増加し、虚血および再灌流後の肝細胞の細胞生存が延長したことが示されている。従って、不完全なオートファジーは加齢性肝再灌流障害の原因機構であることが示されており、オートファジーの増強が治療効果を与え、加齢性肝虚血再灌流障害を低減することが示されている。

0071

治療標的としての腸上皮細胞におけるオートファジー
腸管上皮は、良性共生細菌、日和見病原性菌、および顕性病原菌（overt pathogen）を含む多種多様な細菌群集と直接干渉しており、そのため、宿主組織の細菌侵入に対する第一防衛ラインとなる。上皮細胞が自身を防衛するために使用する１つの手段には、抗微生物タンパク質を分泌することが含まれる。残念ながら、この第一防衛ラインを回避し上皮細胞に侵入することができる、ネズミチフス菌（Salmonella tyhpimurium）または日和見侵入性共生細菌（例えば、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis））を含むいくつかの腸内病原菌が存在する。

0072

オートファジーは、細胞内病原体の認識および分解に必要不可欠であり、感染に対する生得的な障壁として機能することが示されている。細胞培養において、オートファジーは、ある細菌種の複製を制限することが示されている。

0073

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の遺伝的研究を通じて、オートファジーが腸内免疫恒常性において重要な役割を果たすことが示されている。ＩＢＤは、常在細菌叢との無調節な相互作用から生じる、腸の慢性炎症性疾患である。

0074

近年、オートファジー経路中の遺伝子における多型がクローン病（ＣＤ）と関連していることが示されている。クローン病は、胃腸管系のあらゆる部分に影響を与え得るＩＢＤの慢性型であるが、通常は、結腸または回腸終末部に見られる。発病の平均は、ヒトにおいては２７歳であり、通常は、個人の正常寿命の全体にわたって存在する。クローン病は、重度の大腸炎、狭窄、および肛門周囲瘻孔を特徴とし、典型的には外科手術を必要とする。

0075

ＣＤに典型的な慢性炎症性過程は、腸上皮細胞および免疫担当細胞の間の集中的な相互作用を必要とする。ＣＤでは、自己免疫において主要な役割を果たすＴｈ１７細胞の異常増加を特徴とする腸内微生物叢に対する免疫応答の悪化、および免疫応答を調節するのに重要なＴｒｅｇ細胞の下方制御が生じる。

0076

近年、腸上皮細胞オートファジーが侵襲性細菌に対する哺乳類の腸内防御に必要不可欠であることが示されている。上皮細胞におけるオートファジーは、侵襲性細菌の伝播を防御する。浸潤性病原体であるネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）およびエンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）に経口感染した後、マウス上皮細胞は、これらの病原体への暴露の結果としてオートファジーを活性化させる。オートファジーは、ネズミチフス菌（S. typhimurium）の腸外伝播を制限するために不可欠であることが示された。このことは、オートファジーが、腸内細菌の伝播を防御する抗細菌防御の、重要な上皮細胞自律機構であることを示している。

0077

本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）またはクローン病（ＣＤ）を有し、ＩＢＤまたはＣＤを治療するために腸上皮細胞におけるオートファジーレベルを増加させることを必要としている個体に投与しそれを治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0078

オートファジーは老化中の心筋において重要である
虚血傷害の転帰および筋肉維持の改善に対するオートファジー誘導の影響は、オートファジー誘導を心筋の維持および傷害からの保護に特に関連性があるものにしている。心筋は、骨格筋において観察されるものに類似した、ミトコンドリア機能における進行性の減退を起こし、これは、活性酸素種の増加および機能不全の細胞小器官の蓄積の増加をもたらす。オートファジーによるこれらの傷害を受けた細胞小器官の排除は、心筋機能の維持に重要である。オートファジーは加齢と共に減少するため、オートファジーの促進は、心筋機能を保護するのに役立ち得る。

0079

心筋はまた、心筋梗塞中に虚血性エピソードに激しく暴露される。これらの虚血性エピソードがもたらす心筋傷害のレベルは、細胞の、効率的なオートファジー応答を開始して傷害を受けた細胞小器官を排除する能力に強く依存する。老化した動物において、不完全なオートファジー応答は、虚血事象後の心筋傷害の増加をもたらす。従って、これらの急性事象の間のオートファジーの促進は、心筋を傷害から保護するのに役立ち得る。

0080

オートファジーは炎症過程において重要である
機能不全の細胞小器官を排除する際のオートファジーの役割のために、このプロセスにおける異常は、壊死細胞片の蓄積およびアポトーシスの誘導を引き起こす。オートファジーは、病原性微生物の分解を誘導することによる、生物の病原性微生物からの防御においても、重要な役割を果たす。さらに、オートファジーは、自然免疫および適応免疫を活性化する輸送事象において重要な役割を果たす。

0081

アポトーシスを起こした死骸のオートファジーによる排除は、炎症反応を引き起こし得る危険信号を阻止するのに非常に重要である。アポトーシスによる排除が充分ではない機能不全のオートファジー応答において、結果として生じる炎症の誘導は、自己抗原に対する寛容を乗り越えて全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患を引き起こし得る。従って、オートファジーの誘導は、炎症反応および自己免疫疾患の発生を減少させるのに役立ち得る。

0082

肝疾患治療へのオートファジーの適用
肝細胞および全体としての肝臓のいくつかの特徴は、この臓器を、オートファジーに特に依存性のあるものにしている。肝細胞は、通常は静止状態にあるが、傷害または外科的切除による肝組織の損失がある場合に急速に細胞周期に入る能力を保持していることから、肝臓はその修復能においてかなり独特である。長く生きた細胞は、通常はオートファジーによって排除される、高レベルの傷害性細胞小器官、タンパク質凝集体等を蓄積させることから、細胞代謝回転の欠如は、肝細胞をオートファジー障害の影響に対して特に脆弱にさせる。これは、細胞傷害を、および潜在的には形質転換を、引き起こし得る。

0083

肝細胞の脂質代謝
肝臓は、脂肪組織に次いで、身体における貯留脂質の二番目に大きな貯蔵庫として働く。肝細胞は、脂肪滴（ＬＤ）と称される特殊な細胞小器官に含有される、トリグリセライド（ＴＧ）形態およびコレステロールエステル形態にある中性脂質の、主要な細胞性貯蔵庫である。オートファジーは、リポファジーのプロセスを通じて、細胞内ＬＤ貯蔵の分解を仲介する。これは、代謝要求の際に、肝細胞がそれらの脂質貯蔵を迅速に動員することを可能にさせる。肝細胞オートファジーの減少は、肝臓のＴＧおよびコレステロール含量における著しい増加をもたらし、このことは、リポファジーがインビボにおいて肝臓による脂質蓄積を制限していることを示している。また、リポファジーは、後にミトコンドリアにおけるβ酸化および細胞におけるＡＴＰ生成を駆動する、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）をＴＧの分解によって供給することで、細胞のエネルギー恒常性を調節する。オートファゴソーム膜形成に非常に重要なオートファゴソームタンパク質ＬＣ３がＬＤと関係していることが示されている。

0084

オートファジーは肝疾患を防御する
ＳＥＲＰＩＮＡ１／α１アンチトリプシン欠損（ＡＴＤ）は、小児ヒト肝疾患の最も一般的な遺伝的要因である。この疾患は、ＳＥＲＰＩＮＡ１／α１アンチトリプシンのＺ対立遺伝子であるＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚ（点変異）のホモ接合性によって引き起こされ、これは、肝分泌性糖タンパク質ＳＥＲＰＩＮＡ１をミスフォールディング、重合、および凝集し易くさせる。変異型ＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚタンパク質は肝細胞に蓄積し、血液および体液中に存在するＳＥＲＰＩＮＡ１のレベルは、通常観察されるレベルの１０〜１５％まで減少している。肝細胞の小胞体（ＥＲ）における変異型ＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚの蓄積は、機能獲得による肝障害をもたらす。ＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚの凝集物および高分子の細胞内分解にはオートファジー経路が関与することが示されている。

0085

オートファジーを誘導することが知られているカルバマゼピン薬剤は、近年、細胞ベースおよびマウスのＡＴＤモデルにおいて有効であることが示された。カルバマゼピンは、培養細胞におけるＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚのオートファジーによる分解を増加させ、ＡＴＤのＰｉＺマウスモデルに経口的に与えられた場合、ＳＥＲＰＩＮＡ１−Ｚの肝臓負荷を低減させた。さらに、オートファジー誘導は肝線維症を低減させた。従って、オートファジーを増強する薬剤は、一部のＡＴＤ患者において発症する肝疾患を改善するための、魅力的な候補である。

0086

本発明は、ＡＴＤを有し、肝臓毒性を低減するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0087

オートファジーは非アルコール性脂肪性肝疾患を防御する
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、メタボリックシンドローム、並びに肥満および糖尿病の重大な構成要素である。ＮＡＦＬＤには、単純な脂肪肝または脂肪症から、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として知られている肝細胞の傷害および炎症を伴う脂肪肝にまで及ぶ、一連の肝異常が包含される。ＮＡＦＬＤは現在、米国で最も蔓延している肝疾患であり、全ての慢性肝疾患の約７５％を占める。

0088

脂肪肝疾患におけるオートファジーの最も重要な役割は、過剰な脂質蓄積のプロセスを制御することであり得る。実際に、オートファジーに必要なタンパク質であるＡｔｇ７の肝細胞特異的ノックアウトを有する、高脂肪食餌を消費しているマウスは、肝臓のＴＧおよびコレステロール含量の著しい増加を引き起こし、このことは、オートファジー異常が肝脂肪症を誘導し得ることを示している。ＮＡＳＨに関して、その正確な原因はまだ知られていないが、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）によって誘導される脂肪毒性が、この疾患の肝細胞傷害の機構に関連付けられている。肝細胞オートファジーが細胞をＦＦＡによる傷害に対してより抵抗性にするという事実が証明されている。

0089

オートファジーは、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの両方を治療および予防するための、魅力的な治療標的である。オートファジーを増加させるための治療介入は、インスリン抵抗性に対するその効果を介して、肝細胞の脂肪症および傷害を含むＮＡＦＬＤの肝臓症状だけでなく、該疾患の根底にある代謝異常のいくつかも、反転させ得る。さらに、オートファジー誘導による治療は、肝細胞癌等の、ＮＡＦＬＤの一般的な末期合併症を予防し得る。

0090

本発明は、ＮＡＦＬＤを有し、これらの状態を治療するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0091

オートファジーはアルコール性肝疾患を防御する
アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）は、慢性肝疾患の主な原因であり、ＮＡＦＬＤと同様に、脂肪症から重症急性アルコール性肝炎、線維症、肝硬変、および肝細胞癌まで及ぶ、様々な病原性特徴を有している。

0092

オートファジーは、ＡＬＤ治療に関与することが示されている。例えば、ラパマイシン投与によるオートファジーの誘導は、急性アルコール誘発性脂肪症を有意に抑制する。また、慢性アルコール乱用の一般的な特徴は、マロリー・デンク体（Mallory-Denk body）として知られている肝臓タンパク質凝集体の形成であり、これは、Ｋｒｔ８／ケラチン８およびＫｒｔ１８およびユビキチンを含むタンパク質を豊富に含む細胞質ゾル封入体である。ラパマイシン処置は、プロテアソーム阻害剤で処置されたＫＲＴ８遺伝子導入マウスにおけるマロリー・デンク体の数を有意に減少させる。

0093

従って、肝臓オートファジーの増強は、アルコール誘発性肝疾患を改善するための、魅力的な標的である。本発明は、ＡＬＤを有し、この状態を治療するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0094

オートファジーは薬物誘発性肝傷害を防御する
大部分の薬剤が肝臓において代謝および解毒されることから、肝臓は薬剤傷害の主要標的となっている。薬剤による肝傷害は、市販されている承認薬の退薬の共通原因であり、薬剤誘発性肝毒性は肝不全の急性症例の半分以上に関与していると考えられている。パラセタモールおよびＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）としても知られているアセトアミノフェンは、広く使用されている解熱および鎮痛剤であり、重症薬剤誘発性肝毒性の最も一般的な原因でもある。治療レベルにおいてはＡＰＡＰは安全であるが、過剰投与は、その反応性代謝物であるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を主な原因とする毒性をもたらす。ＮＡＰＱＩは、細胞内抗酸化物質であるグルタチオン（ＧＳＨ）の肝臓内貯蓄を枯渇させ得る。ＧＳＨが枯渇した後、ＮＡＰＱＩは、細胞タンパク質およびミトコンドリアタンパク質と反応してタンパク質付加体を形成することが知られている。これらのＡＰＡＰ誘導性ミトコンドリアタンパク質付加体は、損後、ミトコンドリアの傷害およびそれに続く壊死を引き起こし得る。

0095

オートファジーがラパマイシンで増強されると、ＡＰＡＰ誘導性壊死は、マウス培養初代肝細胞およびマウス肝臓の両方において有意に阻害される。ＡＰＡＰ投与から２時間後のラパマイシン処置は、ＡＰＡＰ代謝および肝臓ＧＳＨの枯渇が既に起こっていても、ＡＰＡＰ誘発性肝傷害を有意に改善することが観察されている。これは、急性的なＡＰＡＰ過剰投与による肝毒性のリスクを有する患者は代謝段階を過ぎるまで治療を受け入れないため、特に重要である。従って、オートファジーの増強を標的とする薬理学的介入は、過剰投与後のＡＰＡＰ肝毒性のリスクを有する個体に対して、有望な治療効果を有する。

0096

本発明は、薬剤副作用による肝毒性のリスクを有し、潜在的な薬物毒性を治療または予防するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0097

オートファジーは虚血／再灌流障害を制限する際に重要である
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）障害は、罹患率および死亡率に寄与する原因因子である。Ｉ／Ｒ障害に対する肝臓の脆弱性は、肝切除術および血管再建の間の持続性虚血後の再灌流が避けられない、肝切除術および移植手術の主な障害である。ミトコンドリア機能障害は、Ｉ／Ｒ誘導性細胞死を引き起こす決定的な下流事象の１つであることが知られている。

0098

オートファジーは異常なまたは機能不全のミトコンドリアを排除することで、最適な細胞の機能および生存を確実にする。正常に機能しないまたは不充分なマイトファジーによって、細胞は傷害を受けたミトコンドリアを蓄積し、これはその後、制御されないＲＯＳ形成、ミトコンドリアＤＮＡ変異、エネルギー不全、および最終的には細胞死を引き起こす。従って、マイトファジーがＩ／Ｒ中に小数の傷害性ミトコンドリアを除去できないことは、肝細胞の機能および生存能に対し重大な影響を有し得る。マイトファジーはＩ／Ｒ障害後の肝臓の機能および生存に必要不可欠である。

0099

Ｉ／Ｒ障害を最小限にすることは移植された若い肝臓の予後において重要な役割を果たすが、老化した肝臓はＩ／Ｒ障害の負の影響をさらにより受け易い。老化した肝臓の場合、肝細胞は、Ｉ／Ｒストレスに応答して内因的な防御的オートファジー応答を上方制御することができない。長期虚血後の若い肝臓と同様に、短期虚血後の老化した肝臓は、機能不全ミトコンドリアを蓄積し、ミトコンドリアの透過性遷移を起こし、再灌流後間もなくそれらの生存能を失う。

0100

虚血前栄養枯渇（pre-ischemia nutrient depletion）およびオートファジー促進遺伝子ＡＴＧ７またはＢＥＣＮ１の過剰発現を含む、オートファジーを増強する方法は、ミトコンドリア透過性遷移の抑制をもたらし、再灌流後の肝細胞の生存率を増加させる。

0101

このことは、肝臓においてオートファジーを誘導する薬剤による処置が、Ｉ／Ｒ状態の間の保護を与え、細胞傷害を最小限にするのに役立つことを示している。そのような処置は、若い肝臓および老化した肝臓の両方の移植の状況に適用可能である。処置には、（ｉ）オートファジーの誘導物質を含有する溶液を用いた肝臓の灌流によるエキソビボでの肝組織の前処置；（ｉｉ）オートファジー誘導物質での肝臓提供者の処置；または（ｉｉｉ）手術前、手術中および／もしくは外科的処置直後の肝臓受容者の処置が含まれ得る。当然ながら、これらの処置様式は、個々に適用してもよいし、あるいはあらゆる組み合わせ（例えば：１および２；２および３；１および３；１、２、および３）で適用してもよい。

0102

本発明は、Ｉ／Ｒ障害のリスクを有し得る個体およびそれらの肝臓を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するノウハウを提供する。これらの化合物は、経口的または非経口的に提供者または受容者に与えてもよく、摘出した肝臓組織に適用され得る前処理溶液に含ませてもよい。

0103

オートファジーおよび変形性関節症
変形性関節症（ＯＡ）は、最も一般的な加齢性関節病態であり、軟骨細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の分解および軟骨の細胞充実性の低減を特徴とする。関節軟骨における変化は、ＯＡの開始および進行において非常に重要であると思われる。軟骨細胞は、成熟関節軟骨の唯一の細胞集団である。成熟関節軟骨細胞が正常な軟骨基質構造を再生する能力は限定されており、細胞死および同化刺激に対する異常応答性により老化と共に減退する。関節軟骨は非常に低い細胞代謝回転速度を特徴とし、軟骨細胞の細胞機能および細胞生存においてオートファジーが重要な役割を果たすことが示されている。実際に、オートファジーは、軟骨恒常性を維持するための、恒常的活性型の保護プロセスである。ヒトおよびマウスにおける関節老化およびＯＡの両方において、オートファジー制御因子の発現低下が生じ、軟骨細胞アポトーシスの増加を伴ったことが、研究により示されている。オートファジー不全はＯＡの発達に寄与すると考えられている。公知のオートファジー誘導物質であるラパマイシン化合物による処置が、ＯＡ動物モデルの軟骨におけるＬＣ３の活性化を増加させることで、関節軟骨退化の重症度を低減できたことが示されている。本発明において、ウロリチンおよびそれらの前駆体は、経口消費後に組織におけるオートファジーレベルを増加させることが示されており、このことは、ウロリチンおよびそれらの前駆体を、若年および老化したヒトおよび哺乳動物における変形性関節症の重症度の治療および低減のための理想的な候補としている。

0104

メタボリックシンドローム、糖尿病、および肥満
本発明の化合物および方法は、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、および肥満の治療および予防に有用である。本明細書で使用される場合、用語「メタボリックシンドローム」は、同時に生じた場合に心血管疾患および糖尿病を発症するリスクを増加させる、医学的障害の組み合わせを指す。米国では５人中１人に発症しており、罹患率は年齢と共に増加する。いくつかの研究によって、米国における罹患率が人口の推定２５％であることが示されている。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ（２００６）によると、メタボリックシンドロームは、中心性肥満および以下のいずれか２つである：
トリグリセライドの増加：１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）超、またはこの脂質異常に対する特定の処置；
ＨＤＬコレステロールの減少：男性において４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、女性において５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、またはこの脂質異常に対する特定の処置；
血圧上昇：収縮期血圧１３０ｍｍＨｇ超または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ超、または以前に診断された高血圧症の治療；および
空腹時血漿グルコースの増加：（ＦＰＧ）１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）超、または以前に診断された２型糖尿病。

0105

オートファジーおよび神経変性疾患
神経変性疾患において、脳組織はオートファゴソームを蓄積するが、このことは、モデル生物において保護作用を有することが示されている、オートファジーの増加を示している。オートファジーの増加は、いくつかの神経変性疾患の結果として蓄積するミスフォールドしたタンパク質を排除する際に重要な役割を果たす。これらは、ハンチントン病および脊髄小脳失調症において同様に見られるポリグルタミン反復を有するタンパク質、パーキンソン病に関与する変異型α−シヌクレイン、並びにタウ（tau）凝集体を含む。

0106

線虫におけるオートファジーに重要なＡＴＧ遺伝子のノックダウンは、ポリグルタミンタンパク質の凝集体形成および毒性の増加をもたらした。アルツハイマー病において、オートファジープロセスは、凝集体蓄積の重要な原因であり得るオートファゴソーム成熟における異常の結果として、障害されている。対照的に、ポリグルタミン病のショウジョウバエモデルおよびマウスモデルの両方におけるラパマイシンによるオートファジー誘導は、これらの動物を神経毒性から保護した。これらの結果は、オートファジー誘導が、神経変性に対する神経細胞における保護的な役割を有し得ることを示している。

0107

患者における神経変性疾患の発達は、オートファジーが変異型タンパク質凝集体を分解する能力が超過される飽和点に達した可能性があることを意味している。従って、オートファジーの促進は、神経変性疾患の発病を遅延するのに役立ち得る。

0108

認知障害
本発明の化合物および方法は、認知障害を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、認知障害は、認知機能を損なうあらゆる状態を指す。一実施形態では、「認知障害」は、せん妄、認知症、学習障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のうちのいずれか一つまたは複数を指す。一実施形態では、認知障害は学習障害である。一実施形態では、認知障害は注意欠陥障害（ＡＤＤ）である。一実施形態では、認知障害は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。

0109

本発明の化合物および方法は、認知障害がない場合であっても、認知機能を向上させるのに有用である。本明細書で使用される場合、「認知機能」は、記号的な作動、例えば、知覚、記憶、注意、会話関する理解、音声生成、読解力、心象の創造、学習、および推理を含む、あらゆる心理過程を指す。一実施形態では、「認知機能」は、知覚、記憶、注意、および推理のうちのいずれか一つまたは複数を指す。一実施形態では、「認知機能」は記憶を指す。

0110

認知機能を測定するための方法は周知であり、例えば、認知機能のあらゆる側面に対する個々または一連の検査が含まれ得る。そのような試験の１つは、プルドー認知機能検査（Prudhoe Cognitive Function Test）である。Margallo-Lana et al. (2003) J Intellect Disability Res. 47:488-492。別のそのような検査は、小認知機能検査（Mini Mental State Exam：ＭＭＳＥ）であり、これは、時間および場所に対する見当識、記入（registration）、注意および計算、想起、言語の使用および理解、反復、並びに複雑な命令を評価するように設計されている。Folstein et al. (1975) J Psych Res. 12:189-198。認知機能の測定に有用な他の検査としては、アルツハイマー病評価スケール認知（Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive：ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）（Rosen et al. (1984) Am J Psychiatry. 141(11):1356-64）およびケンブリッジ神経心理学自動検査バッテリー（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery：ＣＡＮＴＡＢ）（Robbins et al. (1994) Dementia. 5(5):266-81）が挙げられる。そのような検査を用いることで認知機能を客観的に評価することができ、その結果、例えば本発明の方法による治療に応答した認知機能の変化を測定および比較することができる。

0111

タンパク質のミスフォールディングおよび凝集
これらの疾患および障害は、「アミロイド関連疾患」とまとめて称され、２つの主要なカテゴリーに分類される：（ａ）脳および中枢神経系の他の部分に影響を与えるもの；並びに（ｂ）身体中の他の臓器または組織に影響を与えるもの。

0112

これら２つのカテゴリーに分類されたアミロイド関連疾患の例が下記の２つのセクションに記載されるが；本明細書に含まれない希少な遺伝性アミロイド関連疾患の多くの他の例が知られており、アミロイド関連疾患のさらなる形態が将来的に発見される可能性がある。

0113

アミロイドーシスと関連する神経変性疾患
多くの様々な神経変性疾患は、特定の疾患に応じた、脳の特定の部分、または中枢神経系の別の場所における、特定のタンパク質またはペプチドのミスフォールディングおよび凝集と関連している。そのような疾患の例を以下に記載する。

0114

様々な形態のアルツハイマー病（ＡＤ）、およびダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）、脳アミロイド血管症、およびおそらく軽度認知機能障害、並びに他の形態の認知症は、β−アミロイド、Ａβ（ｌ−４０）またはＡβ（ｌ−４２）と称される４０／４２−残基ペプチドの凝集と関連しており、４０／４２−残基ペプチドは、特定の疾患に応じた大脳皮質、海馬または脳の別の場所において、不溶性アミロイド繊維およびプラークを形成する。アルツハイマー病は、前頭側頭型認知症（ピック病）においても発生する、ｔａｕと称される高リン酸化タンパク質の凝集による神経原線維変化の形成とも関連している。

0115

パーキンソン病（ＰＤ）、レヴィー小体認知症（ＤＬＢ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、レービー小体と称される不溶性の封入体の形成をもたらす、α−シヌクレインと称されるタンパク質の凝集と関連している。ハンチントン病（ＨＤ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病（Kennedy’s disease）としても知られている）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調症の様々な形態（ＳＣＡ、１型、２型、３型、６型および７型）、およびおそらくいくつかの他の遺伝性神経変性疾患は、異常に伸長したグルタミン反復（ポリグルタミンの伸長鎖）を含有する種々のタンパク質およびペプチドの凝集と関連している。クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、雌ウシにおけるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ヒツジにおけるスクレイピー、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、および恐らく伝染性脳疾患の全ての他の形態は、プリオンタンパク質の自己増殖性のミスフォールディングおよび凝集と関連している。

0116

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および恐らく運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）のいくつかの他の形態も、スーパーオキシドジスムターゼと称されるタンパク質の凝集と関連している。

0117

家族性英国型認知症（ＦＢＤ）および家族性デンマーク型認知症（ＦＤＤ）は、それぞれ、ＢＲＩタンパク質に由来するＡＢｒｉおよびＡＤａｎペプチド配列の凝集と関連している。

0118

遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ、アイスランド型）は、シスタチンＣと称されるタンパク質の凝集と関連している。

0119

アミロイドーシスと関連する全身性疾患
上記の神経変性疾患に加えて、種々様々な全身性老化関連疾患または変性疾患は、身体中の（すなわち、脳の外部の）種々の他の組織における、特定のタンパク質またはペプチドのミスフォールディングおよび凝集と関連している。そのような疾患の例を以下に記載する。

0120

ＩＩ型真性糖尿病（成人発症糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病としても知られている）は、膵臓内のランゲルハンス島におけるインスリンを産生するβ細胞の進行性破壊と関連する不溶性沈着物を形成する、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ、または「アミリン」）と称される３７残基のペプチドの凝集と関連している。

0121

透析関連アミロイドーシス（ＤＲＡ）および前立腺アミロイドは、長期間の血液透析の間に発生するＤＲＡの骨、間接および腱における、または前立腺アミロイドの場合は前立腺内の、β２−ミクログロブリンと称されるタンパク質の凝集と関連している。

0122

原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシスおよび多発性骨髄腫アミロイドーシスは、肝臓、腎臓、心臓および胃腸（ＧＩ）管等の種々の主要な臓器に徐々に蓄積する、不溶性のアミロイド沈着物への免疫グロブリン軽鎖（または、一部の例では、免疫グロブリン重鎖）の凝集と関連している。

0123

反応性全身性ＡＡアミロイドーシス（reactive systemic AA amyloidosis）、続発性全身性アミロイドーシス、家族性地中海熱、および慢性炎症性疾患は、肝臓、腎臓および脾臓（splee）等の主要な臓器に蓄積する、不溶性のアミロイド沈着物を形成する血清アミロイドＡの凝集と関連している。老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、家族性アミロイド多発ニューロパシー（ＦＡＰ）および家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）は、心臓（特にＦＡＣ）、末梢神経（特にＦＡＰ）および胃腸（ＧＩ）管等の種々の臓器および組織において不溶性の封入体を形成する、トランスサイレチンタンパク質（ＴＴＲ）の様々な変異体のミスフォールディングおよび凝集と関連している。家族性アミロイド多発ニューロパシー（ＦＡＰ、ＩＩ型）の別の形態は、末梢神経におけるアポリポタンパク質ＡＩの凝集と関連している。家族性内臓アミロイドーシス（familial visceral amyloidosis）および遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス（hereditary non-neuropathic systemic amyloidosis）は、肝臓、腎臓および脾臓等の主要な臓器において不溶性の沈着物を形成する、リゾチームの種々の変異体のミスフォールディングおよび凝集と関連している。

0124

フィニッシュ（Finnish）遺伝性全身性アミロイドーシスは、眼における（特に、角膜における）、ゲルゾリンと称されるタンパク質の凝集と関連している。

0125

フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシスは、肝臓および腎臓等の様々な臓器において不溶性アミロイド沈着物を形成する、フィブリノーゲンＡα鎖の凝集と関連している。

0126

インスリン関連性アミロイドーシスは、糖尿病での注射部位におけるインスリンの凝集によって起こる。

0127

甲状腺髄様癌は、周辺組織におけるカルシトニンの凝集と関連している。

0128

孤立性心房アミロイドーシスは、心臓における心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の凝集と関連している。

0129

白内障の種々の形態は、眼の水晶体におけるγ−クリスタリンタンパク質の凝集と関連している。

0130

オートファジーおよび内皮細胞の機能および関連疾患

0131

内皮細胞機能障害
全内皮細胞機能障害は、糖尿病、高血圧症、慢性腎疾患、およびアテローム性動脈硬化症等のいくつかの異なる疾患において起こる。これらの疾患において、内皮細胞機能障害は、ストレス誘発早期老化（ＳＩＰＳ）の結果として起こると考えられている。ＳＩＰＳは、オートリソソーム液胞（autolysosomal vacuole）の蓄積を伴う、オートファジーの破壊およびリソソーム機能障害を特徴とする。

0132

内皮細胞機能障害は、心血管疾患の発生率増加を伴う老化の結果としても起こる。細胞機能障害におけるこれの増加は、オートファジーの減少と関連がある。高齢のヒトにおいて、動脈内皮細胞におけるオートファジーマーカーの発現は、５０％（Ｐ＜０．０５）損なわれ、動脈内皮依存性拡張（ＥＤＤ）における３０％（Ｐ＜０．０５）の減少を伴った。同様に、Ｃ５７ＢＬ／６対照マウスにおいて、老化は、オートファジーの動脈マーカーにおける４０％の減少（Ｐ＜０．０５）およびＥＤＤにおける２５％の減少（Ｐ＜０．０５）を伴ったが、このことは、オートファジー障害が加齢性動脈機能障害の原因であることを示している。

0133

高齢マウスにおいて、オートファジー増強剤トレハロースでの処置は、オートファジーマーカーの発現を回復させ、酸化的ストレスを低減することによりＮＯ介在性ＥＤＤをレスキューし、炎症性サイトカイン発現を常態に戻した。本発明は、内皮細胞機能障害に関連する健康状態を有し、治療を必要とする個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0134

内皮細胞傷害
内皮細胞傷害は、病理学的に高レベルのヘムおよび鉄の放出が生じ得る、鎌状赤血球貧血または地中海貧血症等の疾患過程の結果として起こり得る。重度の骨格筋傷害、および心虚血傷害は、ヘムタンパク質であるミオグロビンの放出を引き起こし、これは内皮細胞傷害も引き起こす。血管内皮細胞に対するこの傷害は、血管機能障害および心血管系合併症の増加をもたらし得る。ヘム毒性によって引き起こされる内皮細胞傷害は、内皮細胞ミトコンドリア膜電位における進行性の減少を伴い、アポトーシスが引き起こされる。

0135

微小血管合併症および大血管合併症は糖尿病患者において共通に見られ、内皮機能障害は、これらの合併症の発病および進行に寄与する。内皮細胞における異常機能は、糖尿病患者において、血管張力およびアテローム性動脈硬化の増加、それに続く全身性高血圧、並びに虚血および脳卒中の発生率の増加をもたらす。ミトコンドリア機能障害は、血管内皮機能障害の中心的役割を果たす思われる。ミトコンドリア分裂の増強および／または融合の減弱は、ミトコンドリア断片化および内皮の生理機能の破壊をもたらす。異常なミトコンドリアバイオジェネシスおよびミトコンドリアオートファジーの障害は、不可逆的に脱分極したミトコンドリアまたは漏出性ミトコンドリア等の傷害を受けたミトコンドリアの蓄積を増加させ、細胞死を促進する。ミトコンドリアＲＯＳ生成の増加およびミトコンドリアにおけるＣａ２＋過負荷は、内皮機能に対し不適応の作用を引き起こすだけでなく、細胞生存に潜在的に有害でもある。

0136

内皮細胞傷害は、心血管形成術、バイパス手術、および弁置換術等の臓手術によっても引き起こされ得る。オートファジーの上方制御は、関連する内皮細胞への傷害の低減をもたらすはずである。

0137

オートファジーを増加させる戦略は、明らかな治療可能性を有するだろう。本発明は、糖尿病、鎌状赤血球貧血、または地中海貧血症等の疾患過程から生じる内皮細胞傷害に関連した健康状態を有する個体を治療するための、およびより急性な、重度の筋肉傷害の影響から内皮細胞を保護するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0138

オートファジーおよびがん
オートファジーおよびがんは、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１およびＴＳＣ２等のいくつかの腫瘍抑制遺伝子を含む類似の調節経路を有し、ＴＯＲシグナル伝達の上流阻害が引き起こされることで、オートファジーの刺激がもたらされる。さらに、オートファジータンパク質であるべクリン１は、多くのヒトがんにおいて欠失している腫瘍抑制因子として同定されている。これらの結果は、オートファジーが腫瘍抑制において重要な役割を果たすことを示している。

0139

老化
アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等の神経変性疾患に対する群を抜いて最も危険な因子は、老化である。ミトコンドリアは、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）変異の蓄積および活性酸素種（ＲＯＳ）の正味生産を介して、老化に寄与すると考えられている。大部分のミトコンドリアタンパク質は核ゲノムにコードされているが、ミトコンドリアはそれら自身の多くＤＮＡコピーを含有している。ヒトｍｔＤＮＡは、ミトコンドリア自身の遺伝暗号を用いてミトコンドリア内タンパク質合成を抑制するのに必要な、呼吸鎖の１３種のポリペプチド成分並びにｒＲＮＡおよびｔＲＮＡをコードする、１６，５６９塩基対から成る環状分子である。ｍｔＤＮＡにおける遺伝性変異は、種々の疾患を引き起こすことが知られており、それらの大部分は、脳および筋肉（高エネルギーを必要とする組織）に影響を与える。老化中に獲得された体細胞ｍｔＤＮＡ変異は老化および加齢性神経変性と共に生じる生理的減退に寄与することが仮定されている。ｍｔＤＮＡが老化に伴って変異、特に大規模な欠失および点変異を蓄積することは確証されている。ｍｔＤＮＡ制御領域において、特定部位での点変異がある特定の組織において高レベルに蓄積され得る：培養線維芽細胞におけるＴ４１４Ｇ、筋肉におけるＡ１８９ＧおよびＴ４０８Ａ、並びに白血球におけるＣ１５０Ｔ。しかし、これらの制御領域「ホットスポット」は、脳においては観察されていない。個々のヌクレオチドにおける点変異は、全体的なレベルは高くなり得るが、脳においては低レベルで生じるように思われる。
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）クローニング配列決定法を用いることで、高齢対象から得られた脳ｍｔＤＮＡの２つのタンパク質コード領域における点変異の平均レベルは１０ｋｂあたり約２変異でることが分かった。より低い選択圧下にあり得る非翻訳領域は、２倍〜４倍多く蓄積させ得る。老化に伴うこれらの欠失および点変異の蓄積は、ミトコンドリア機能における減退と相関している。例えば、脳シトクロム酸化酵素活性と、シトクロム酸化酵素遺伝子（ＣＯ１）における点変異レベルの増加との間には、逆相関が見られる。

0140

ＲＯＳの正味生産は、ミトコンドリアがそれによって老化に寄与すると考えられる、もう１つの重要な機構である。ミトコンドリアは、ＲＯＳを生成する能力を有する複数の電子運搬体、および大規模な抗酸化防御網を含有する。ミトコンドリア傷害（例えば、それ自体の酸化的傷害）は、ＲＯＳの生産および除去の間の不均衡を生じさせることで、正味のＲＯＳ生産を引き起こし得る。老化に対する正味のミトコンドリアＲＯＳ生産の重要性は、ミトコンドリアの抗酸化防御の増強が寿命を延長し得るという観察によって裏付けられる。ショウジョウバエにおいて、ミトコンドリア抗酸化酵素であるマンガンスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）およびメチオニンスルホキシド還元酵素の過剰発現は、寿命を延長させる。この戦略は、短命なショウジョウバエ系統において最大の成功を収めており、既に長く生きた系統においては効果が無かった。しかし、近年、ミトコンドリアに実験的に標的化されたカタラーゼの過剰発現が、既に長く生きたマウス系統の寿命を延長させたことが示されている。

0141

老化中の活動性の改善
動物の活動性は、大部分は概日リズムによって推進され、環境に同調している。概日リズムの破壊または環境との脱同調は、夜間の覚醒または昼間の睡眠の増加をもたらし得る。

0142

正常な老化は、自発運動活性の減退、概日リズムの変化、並びに睡眠および食物摂取パターンの変化を伴う。これらの影響は、高齢者において俊敏さの減少および覚醒状態の減少をもたらし、夜間覚醒の増加および昼間睡眠の増加に繋がる。活動パターンはアルツハイマー病等の疾患によっても同様に破壊され得る。

0143

活動リズムにおける加齢性の変化は、断片化（fragmentation）の増加および環境同調の低減と共に、他の動物、例えば、ラット、ハムスター、マウスおよびイヌにおいても観察される。これらの年齢依存的な概日性破壊は、視床下部の視交叉上核の変性と関連付けられている。ヒトおよびげっ歯類の両方における不眠は、年齢依存的な認知機能障害に寄与することが示されている。

0144

概日リズム破壊の増加は、いくつかの種（例えば、ヒト、マウス、サル、およびイヌ）において、加齢に伴う、運動活性のゆっくりとした減退を伴う。特に注目すべきは、若齢および中年齢のイヌと比較して、高齢のイヌ（１０歳超）の昼間の活動性が減退することである。活動性におけるこれらの変化は、活動性を測定することを目的とする装置によって、例えば、加速度計によって、または挙動検知カメラの使用によって、監視することができる。

0145

活動性の低下の結果として老化に見られる破壊の多くは、カロリー摂取の増加を伴って、文化的傾向が活動性の低下をもたらしているより若い集団においても観察され、これが、肥満の蔓延をもたらしている。結果として生じたカロリーの不均衡は、２型糖尿病、結腸がん、およびメタボリックシンドローム、並びに精神健康問題等のいくつかの病状の増加に繋がっている。ヒトにおけるいくつかの前向きコホート研究およびメタアナリシスによって、肉体的不活動がメタボリックシンドローム、２型糖尿病、高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中、および心血管疾患の発病リスクの上昇と関連していることが示されている。

0146

ヒトおよび動物（特にイヌ）は共に、本発明、並びに生涯の若年期および老化期の両方における活動性を向上させる本発明の能力から恩恵を受けるであろう。

0147

一実施形態では、ウロリチンまたは前駆体は、受容者、ヒトまたは動物の活動性を増加させるであろう。さらに別の実施形態では、活動性の増加は１％〜１００％の増加である。例えば、活動性は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％増加され得る。ある実施形態では、活動性の増加は、５〜１０％、１０〜１５％、１５〜２０％、２０〜２５％、２５〜３０％、３０〜３５％、３５〜４０％、４０〜４５％、４５〜５０％、５０〜５５％、５５〜６０％、６０〜６５％、６５〜７０％、７０〜７５％、７５〜８０％、８０〜８５％、８５〜９０％、９０〜９５％、および９５〜１００％の増加である。

0148

一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、メタボリックシンドロームのリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、２型糖尿病のリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中、および心血管疾患のリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、認知機能を向上させるであろう。

0149

気分障害
本発明の化合物および方法は、気分障害（情動障害としても知られている）を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、「気分障害」は、情動状態における障害を指し、例えば、米国精神医学会によって出版されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disordersに記述されているもの等である。気分障害には、限定はされないが、大うつ病、産後うつ病、気分変調症、および双極性障害が含まれる。一実施形態では、気分障害は大うつ病である。

0150

本発明の化合物および方法は、ストレス誘発性またはストレス関連性の気分障害を治療または予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「ストレス誘発性またはストレス関連性の気分障害」は、ストレスによって誘導される、またはストレスと関連した、情動状態における障害を指す。そのような気分障害は時に反応性気分障害と称され、他の気分障害（例えば、いわゆる器質性気分障害）とは区別されるべきである。

0151

本発明の化合物および方法は、不安障害を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、「不安障害」は、恐怖および不安の機能不全状態、例えば、ストレスの多い状況またはストレスの多い状況の予測と釣り合っていない恐怖および不安を指す。一実施形態では、不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖、社会不安障害、強迫性障害、および外傷後ストレス障害のいずれか１つまたはそれらの組み合わせである。一実施形態では、不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および社会不安障害のいずれか１つまたはそれらの組み合わせである。一実施形態では、不安障害は全般性ストレス障害である。一実施形態では、不安障害は外傷後ストレス障害である。一実施形態では、不安障害はストレス誘発性不安障害である。

0152

本発明の化合物および方法は、ストレス誘発性またはストレス関連性の不安障害を治療または予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「ストレス誘発性またはストレス関連性の不安障害」は、ストレスによって誘導される、またはストレスと関連した、恐怖および不安の機能不全状態を指す。そのような不安障害は時に反応性不安障害と称され、他の不安障害（例えば、いわゆる器質性不安障害）とは区別されるべきである。

0153

本発明の目的のために、上記の疾患または状態のそれぞれは、オートファジーの低減または減少と関連している、またはそれを特徴としている、またはオートファジーの増加によって恩恵を受けるであろうことから、ウロリチンおよびそれらの前駆体の投与によって恩恵を受けるであろう。

0154

表１は、オートファジーによって影響を受けるいくつかの細胞の種類、およびそれらの細胞におけるオートファジーの有益な作用を要約したものである。

0155

0156

本発明の例示的な化合物
本発明の化合物には、ある特定のウロリチンおよびその前駆体が含まれる。これらの化合物を用いることで、例えば、限定はされないが、オートファジーを増加または寿命を延長するための、並びに本明細書に記載の種々の疾患および状態を治療または予防するための、本明細書に記載の方法のいずれかを実行することができる。

0157

ある実施形態では、本発明はウロリチンに関する。本明細書で使用される場合、「ウロリチン」は式Ｉの化合物を指し、

0158

式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立してＨおよびＯＲからなる群から選択され；
ＲはＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。

0159

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖、非環式または環式、不飽和または飽和の、炭素原子を含有する脂肪族炭化水素ラジカルを指す。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ；一方、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ；一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。不飽和アルキルは隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される）。代表的な直鎖および分岐鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル等が挙げられ；一方、代表的な直鎖および分岐鎖アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル等が挙げられる。

0160

本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含有する炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のため、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環系の環系であり得、縮合環系または架橋環系が含まれ得る。アリールラジカルとしては、限定はされないが、アセアントリレン、フルオレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンに由来するアリールラジカルが挙げられる。本明細書中に特に記載がない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（例えば「アラルキル（aralkyl）」）は、所望により置換されたアリールラジカルを含むことが意図される。

0161

本明細書で使用される場合、用語「単糖」は、式（ＣＨ２Ｏ）ｎの単純な糖を指す。単糖類は、直鎖または環系であり得、式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−のショ糖単位を含み得る。単糖類の例としては、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース（erythulose）、リブロース、キシルロース（xyulose）、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、エリトロペンツロース、トレオペンツロース、グリセロテトルロース、グルコピラノース、フルクトフラノースが挙げられる。ある実施形態では、単糖はグルコピラノースを指す。

0162

本明細書で使用される場合、用語「オリゴ糖」は、少なくとも２個、最大１０個のグリコシド結合した単糖単位から成る、好ましくは２〜８個の単糖単位から成る、より好ましくは２〜７個の単糖単位から成る、さらにより好ましくは２〜６個の単糖単位または２〜５個の単糖単位から成る、糖類を指す。

0163

本明細書で使用される用語「置換された」は（例えば、置換ヘテロシクリルまたは置換アリールの文脈において）、少なくとも１個の水素原子が置換基と置換されていることを意味する。本発明に関して、「置換基」には、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、イミノ、チオキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、並びに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、＝ＮＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂが含まれる。上記において、この文脈におけるＲａおよびＲｂは同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルであり得る。さらに、上記置換基は、上記置換基のうちの一つまたは複数でさらに置換されていてもよい。

0164

一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。

0165

一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＢである。

0166

一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＣである。

0167

一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＤである。

0168

一実施形態では、「ウロリチン」は、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、およびウロリチンＤのうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせを指す（例えば、図２および図３参照）。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、またはウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、およびウロリチンＤのあらゆる組み合わせである。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、およびウロリチンＣのあらゆる組み合わせである。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、またはウロリチンＡおよびウロリチンＢのあらゆる組み合わせである。一実施形態では、ウロリチンはウロリチンＡである。

0169

一実施形態では、ウロリチンは、単離ウロリチン（例えば、天然源から単離、または全合成によって調製）として与えられる。単離ウロリチンは新規に合成されてもよい。実施例１〜４を参照されたい。

0170

一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンとして与えられる。

0171

一実施形態では、本明細書で使用される「ウロリチン」は、グルクロン酸化、メチル化、または硫酸化したウロリチンであるか、またはそれを含み得る。

0172

ある実施形態では、本発明は式ＩＩの化合物に関し、

0173

式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、独立してＨおよびＯＨからなる群から選択され；
ただし、前記化合物は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＢ）；
Ｘ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ１およびＸ２がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ５がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ７がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２およびＸ３がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである（ウロリチンＡ）；
Ｘ２およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ４がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ５がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ３およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ５およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ６およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＣ）；
Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである（ウロリチンＤ）；
Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである；
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである；または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり、Ｘ４およびＸ５がＨである、
式ＩＩの化合物ではない。

0174

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも２つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0175

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも３つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0176

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも４つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0177

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも５つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0178

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも６つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0179

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち少なくとも７つがＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0180

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0181

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１およびＸ３がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0182

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１およびＸ４がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0183

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0184

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0185

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0186

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0187

ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0188

ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0189

ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0190

ある実施形態では、本発明は、Ｘ４およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0191

ある実施形態では、本発明は、Ｘ５およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0192

ある実施形態では、本発明は、Ｘ６およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0193

ある実施形態では、本発明は、Ｘ７およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0194

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0195

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0196

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0197

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0198

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0199

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0200

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0201

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0202

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0203

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0204

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0205

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0206

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0207

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0208

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0209

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0210

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0211

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0212

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0213

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0214

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0215

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0216

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0217

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0218

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0219

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0220

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0221

ある実施形態では、本発明は、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0222

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0223

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0224

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0225

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0226

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0227

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0228

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0229

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0230

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0231

ある実施形態では、本発明は、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0232

ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0233

ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0234

ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0235

ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0236

ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0237

ある実施形態では、本発明は、Ｘ４、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0238

ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0239

ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0240

ある実施形態では、本発明は、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0241

ある実施形態では、本発明は、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0242

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＯＨであり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0243

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0244

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0245

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0246

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0247

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0248

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0249

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ７がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0250

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0251

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0252

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ７がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0253

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８がＯＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。

0254

ある実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＯＨであり；Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がＨである、前記化合物のいずれか１つに関する。