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技術 ウロリチンまたはその前駆体の投与によるオートファジーの増強または寿命の延長

出願人 アマゼンティスエスアー
発明者 リンシュ,クリストファーエルブランコ-ボーズ,ウィリアムシュナイダー,ベルナールムーシルー,ローレンリュ,ドンニョルアンドルー,ペネロプオーウェル,ジョアン
出願日 2013年6月27日 (6年8ヶ月経過) 出願番号 2015-520531
公開日 2015年8月13日 (4年6ヶ月経過) 公開番号 2015-523362
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード センサー軸 回転かご グラフ群 SEシステム 標識プレート 基礎呼吸 焦点視野 平均脱
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年8月13日)のものです。
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図面 (20)

課題・解決手段

オートファジーを増加させ寿命延長させるのに有用な方法、化合物、および組成物が開示される。方法、化合物、および組成物は、ウロリチンおよびウロリチン前駆体並びにそれらの使用に関する。ある特定のウロリチンは式Iで表され、一方である特定のウロリチン前駆体は式IVで表される。ウロリチンはウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、またはウロリチンDであり得る。ウロリチン前駆体はエラグ酸またはエラグタンニンであり得る。方法は、化合物および組成物のインビボエキソビボ、およびインビトロにおける使用を含む。

概要

背景

オートファジーは、発生、分化恒常性、および生存に不可欠な、動物および植物の両方におけるリソソーム分解経路である。動物において、オートファジーは主に、感染、がん神経変性心疾患、および老化を含む多様な病理から生物を保護するための適応機構として機能する。オートファジーによって実行される通例のハウスキーピング機能のレパートリーには、欠陥のあるタンパク質および細胞小器官の除去、異常なタンパク質凝集体蓄積の阻止、並びに細胞内病原体の除去が含まれる。オートファジー経路は、唯一ミトコンドリアペルオキシソーム、および小胞体等の細胞小器官全体を分解することが可能である。

サーチュイン1等のオートファジー誘導に必要なタンパク質が老化組織において発現が低下しており;オートファジーレベルが老化に伴って減少を示したことが、複数の報告によって示されている。オートファジーレベルの減少は、肥満糖尿病、がん、神経変性疾患心血管疾患変形性関節症、および加齢性黄斑変性にも関連している。

オートファジーを刺激するいくつかの化合物が同定されており、例えば、ラパマイシンリスベラトロールメトホルミンスペルミジン、およびグルコサミンが挙げられる。

ウロリチンは、例えば、哺乳類結腸ミクロフローラ(例えば、ヒト結腸ミクロフローラ)によって産生される、エラグタンニンおよびエラグ酸由来する代謝産物である。ウロリチンは抗酸化活性を示すことが知られている。

概要

オートファジーを増加させ寿命延長させるのに有用な方法、化合物、および組成物が開示される。方法、化合物、および組成物は、ウロリチンおよびウロリチン前駆体並びにそれらの使用に関する。ある特定のウロリチンは式Iで表され、一方である特定のウロリチン前駆体は式IVで表される。ウロリチンはウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、またはウロリチンDであり得る。ウロリチン前駆体はエラグ酸またはエラグタンニンであり得る。方法は、化合物および組成物のインビボエキソビボ、およびインビトロにおける使用を含む。

目的

本発明は、炎症性腸疾患(IBD)またはクローン病(CD)を有し、IBDまたはCDを治療するために腸上皮細胞におけるオートファジーレベルを増加させることを必要としている個体に投与しそれを治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する

効果

実績

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請求項1

細胞内のオートファジーを増加させる方法であって、細胞を有効量のウロリチンまたはその薬剤的許容できる塩と接触させることにより、細胞内のオートファジーを増加させることを含む、上記方法。

請求項2

オートファジーがマイトファジーである、請求項1に記載の方法。

請求項3

ウロリチンが単離ウロリチンである、請求項1または2に記載の方法。

請求項4

ウロリチンがウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンD、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

ウロリチンがウロリチンAである、請求項4に記載の方法。

請求項6

ウロリチンがウロリチンBである、請求項4に記載の方法。

請求項7

ウロリチンがウロリチンCである、請求項4に記載の方法。

請求項8

ウロリチンがウロリチンDである、請求項4に記載の方法。

請求項9

細胞が、胚性幹細胞誘導多能性幹細胞成体幹細胞分化細胞血液細胞造血細胞上皮細胞外分泌細胞、内分泌細胞結合組織細胞脂肪細胞骨細胞平滑筋細胞横紋筋細胞、神経細胞感覚細胞、心細胞、肝細胞細胞、腸細胞肺細胞腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

動物寿命延長させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンもしくはその前駆体、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することによって動物の寿命を延長させることを含む、上記方法。

請求項11

ウロリチンが単離ウロリチンである、請求項10に記載の方法。

請求項12

ウロリチンがウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンD、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項10または11に記載の方法。

請求項13

ウロリチンがウロリチンAである、請求項12に記載の方法。

請求項14

ウロリチンがウロリチンBである、請求項12に記載の方法。

請求項15

ウロリチンがウロリチンCである、請求項12に記載の方法。

請求項16

ウロリチンがウロリチンDである、請求項12に記載の方法。

請求項17

ウロリチン前駆体が単離ウロリチン前駆体である、請求項10に記載の方法。

請求項18

ウロリチン前駆体がエラグ酸エラグタンニン、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。

請求項19

ウロリチン前駆体がエラグ酸である、請求項18に記載の方法。

請求項20

ウロリチン前駆体がエラグタンニンである、請求項18に記載の方法。

請求項21

エラグタンニンがカスタラギン、カスタリン、カスアリクチンケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンD、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギンプニカリンロブリンA、ストリクチニン、テリマグランジンI、テリマグランジンII、テルフラビンA、テルフラビンB、テルガラギン、およびベスカラギンからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。

請求項22

動物が哺乳動物である、請求項10〜21のいずれか一項に記載の方法。

請求項23

哺乳動物がヒトである、請求項22に記載の方法。

請求項24

インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法であって、インビトロにおける真核細胞を有効量のウロリチンまたはその薬剤的に許容できる塩と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させることを含む、上記方法。

請求項25

ウロリチンが単離ウロリチンである、請求項24に記載の方法。

請求項26

ウロリチンがウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンD、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項24または25に記載の方法。

請求項27

ウロリチンがウロリチンAである、請求項26に記載の方法。

請求項28

ウロリチンがウロリチンBである、請求項26に記載の方法。

請求項29

ウロリチンがウロリチンCである、請求項26に記載の方法。

請求項30

ウロリチンがウロリチンDである、請求項26に記載の方法。

請求項31

真核細胞が初代培養真核細胞である、請求項24〜30のいずれか一項に記載の方法。

請求項32

真核細胞が細胞株の一部である、請求項24〜30のいずれか一項に記載の方法。

請求項33

真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される細胞である、請求項31または32に記載の方法。

請求項34

真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群から選択される細胞である、請求項31または32に記載の方法。

請求項35

ウロリチンもしくはその前駆体、またはその薬剤的に許容できる塩;並びにラパマイシンリスベラトロールメトホルミン、およびスペルミジンからなる群から選択される化合物を含む、組成物

請求項36

ウロリチンが単離ウロリチンである、請求項35に記載の組成物。

請求項37

ウロリチンがウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンD、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項35または36に記載の組成物。

請求項38

ウロリチンがウロリチンAである、請求項37に記載の組成物。

請求項39

ウロリチンがウロリチンBである、請求項37に記載の組成物。

請求項40

ウロリチンがウロリチンCである、請求項37に記載の組成物。

請求項41

ウロリチンがウロリチンDである、請求項37に記載の組成物。

請求項42

ウロリチン前駆体が単離ウロリチン前駆体である、請求項35に記載の組成物。

請求項43

ウロリチン前駆体がエラグ酸、エラグタンニン、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項35または42に記載の組成物。

請求項44

ウロリチン前駆体がエラグ酸である、請求項43に記載の組成物。

請求項45

ウロリチン前駆体がエラグタンニンである、請求項43に記載の組成物。

請求項46

エラグタンニンがカスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンD、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンA、ストリクチニン、テリマグランジンI、テリマグランジンII、テルフラビンA、テルフラビンB、テルガラギン、およびベスカラギンからなる群から選択される、請求項45に記載の組成物。

請求項47

組成物が薬剤的に許容できる担体をさらに含む、請求項35〜46のいずれか一項に記載の組成物。

請求項48

式IIの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8は、独立してHおよびOHからなる群から選択され;ただし、前記化合物が、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;X1がOHであり、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;X2がOHであり、X1、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである(ウロリチンB);X3がOHであり、X1、X2、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;X4がOHであり、X1、X2、X3、X5、X6、X7、およびX8がHである;X5がOHであり、X1、X2、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;X6がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、X7、およびX8がHである;X7がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX8がHである;X8がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7がHである;X1およびX2がOHであり、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;X1およびX5がOHであり、X2、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;X1およびX7がOHであり、X2、X3、X4、X5、X6、およびX8がHである;X1およびX8がOHであり、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7がHである;X2およびX3がOHであり、X1、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;X2およびX4がOHであり、X1、X3、X5、X6、X7、およびX8がHである;X2およびX5がOHであり、X1、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;X2およびX6がOHであり、X1、X3、X4、X5、X7、およびX8がHである(ウロリチンA);X2およびX7がOHであり、X1、X3、X4、X5、X6、およびX8がHである;X3およびX4がOHであり、X1、X2、X5、X6、X7、およびX8がHである;X3およびX5がOHであり、X1、X2、X4、X6、X7、およびX8がHである;X3およびX6がOHであり、X1、X2、X4、X5、X7、およびX8がHである;X5およびX6がOHであり、X1、X2、X3、X4、X7、およびX8がHである;X5およびX8がOHであり、X1、X2、X3、X4、X6、およびX7がHである;X6およびX7がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、およびX8がHである;X1、X2、およびX5がOHであり、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;X1、X2、およびX6がOHであり、X3、X4、X5、X7、およびX8がHである;X1、X5、およびX8がOHであり、X2、X3、X4、X6、およびX7がHである;X2、X4、およびX6がOHであり、X1、X3、X5、X7、およびX8がHである;X2、X4、およびX7がOHであり、X1、X3、X5、X6、およびX8がHである;X2、X6、およびX7がOHであり、X1、X3、X4、X5、およびX8がHである(ウロリチンC);X2、X6、およびX8がOHであり、X1、X3、X4、X5、およびX7がHである;X2、X7、およびX8がOHであり、X1、X3、X4、X5、およびX6がHである;X1、X2、X5、およびX6がOHであり、X3、X4、X7、およびX8がHである;X1、X2、X5、およびX7がOHであり、X3、X4、X6、およびX8がHである;X1、X2、X6、およびX7がOHであり、X3、X4、X5、およびX8がHである(ウロリチンD);X1、X6、X7、およびX8がOHであり、X2、X3、X4、およびX5がHである;X2、X3、X6、およびX7がOHであり、X1、X4、X5、およびX8がHである;X2、X4、X5、およびX8がOHであり、X1、X3、X6、およびX7がHである;X2、X4、X6、およびX7がOHであり、X1、X3、X5、およびX8がHである;X1、X2、X4、X5、およびX7がOHであり、X3、X6、およびX8がHである;X1、X2、X6、X7、およびX8がOHであり、X3、X4、およびX5がHである;並びにX1、X2、X3、X6、X7、およびX8がOHであり、X4およびX5がHである、式IIの化合物ではない、式IIの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

請求項49

X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも2つがOHである、請求項48に記載の化合物。

請求項50

X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも3つがOHである、請求項48に記載の化合物。

請求項51

X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも4つがOHである、請求項48に記載の化合物。

請求項52

X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも5つがOHである、請求項48に記載の化合物。

請求項53

X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも6つがOHである、請求項48に記載の化合物。

請求項54

X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも7つがOHである、請求項48に記載の化合物。

請求項55

X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がOHである、請求項48に記載の化合物。

請求項56

式IIIの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立してHおよびORからなる群から選択され;RはH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり;ただし、前記化合物が、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8はHである;R1がORであり、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;R2がORであり、R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;R3がORであり、R1、R2、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;R4がORであり、R1、R2、R3、R5、R6、R7、およびR8がHである;R5がORであり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、およびR8がHである;R6がORであり、R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびR8がHである;R7がORであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR8がHである;R8がORであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がHである;R1およびR2がORであり、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;R1およびR5がORであり、R2、R3、R4、R6、R7、およびR8がHである;R1およびR7がORであり、R2、R3、R4、R5、R6、およびR8がHである;R1およびR8がORであり、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がHである;R2およびR3がORであり、R1、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;R2およびR4がORであり、R1、R3、R5、R6、R7、およびR8がHである;R2およびR5がORであり、R1、R3、R4、R6、R7、およびR8がHである;R2およびR6がORであり、R1、R3、R4、R5、R7、およびR8がHである;R2およびR7がORであり、R1、R3、R4、R5、R6、およびR8がHである;R2およびR8がORであり、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7がHである;R3およびR4がORであり、R1、R2、R5、R6、R7、およびR8がHである;R3およびR5がORであり、R1、R2、R4、R6、R7、およびR8がHである;R3およびR6がORであり、R1、R2、R4、R5、R7、およびR8がHである;R3およびR7がORであり、R1、R2、R4、R5、R6、およびR8がHである;R3およびR8がORであり、R1、R2、R4、R5、R6、およびR7がHである;R4およびR8がORであり、R1、R2、R3、R5、R6、およびR7がHである;R5およびR6がORであり、R1、R2、R3、R4、R7、およびR8がHである;R5およびR7がORであり、R1、R2、R3、R4、R6、およびR8がHである;R5およびR8がORであり、R1、R2、R3、R4、R6、およびR7がHである;R6およびR7がORであり、R1、R2、R3、R4、R5、およびR8がHである;R6およびR8がORであり、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7がHである;R1、R2、およびR3がORであり、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;R1、R2、およびR5がORであり、R3、R4、R6、R7、およびR8がHである;R1、R2、およびR6がORであり、R3、R4、R5、R7、およびR8がHである;R1、R2、およびR8がORであり、R3、R4、R5、R6、およびR7がHである;R1、R5、およびR8がORであり、R2、R3、R4、R6、およびR7がHである;R1、R7、およびR8がORであり、R2、R3、R4、R5、およびR6がHである;R2、R3、およびR4がORであり、R1、R5、R6、R7、およびR8がHである;R2、R4、およびR6がORであり、R1、R3、R5、R7、およびR8がHである;R2、R4、およびR7がORであり、R1、R3、R5、R6、およびR8がHである;R2、R5、およびR8がORであり、R1、R3、R4、R6、およびR7がHである;R2、R6、およびR7がORであり、R1、R3、R4、R5、およびR8がHである;R2、R6、およびR8がORであり、R1、R3、R4、R5、およびR7がHである;R2、R7、およびR8がORであり、R1、R3、R4、R5、およびR6がHである;R3、R5、およびR8がORであり、R1、R2、R4、R6、およびR7がHである;R3、R7、およびR8がORであり、R1、R2、R4、R5、およびR6がHである;R6、R7、およびR8がORであり、R1、R2、R3、R4、およびR5がHである;R1、R2、R5、およびR6がORであり、R3、R4、R7、およびR8がHである;R1、R2、R5、およびR7がORであり、R3、R4、R6、およびR8がHである;R1、R2、R6、およびR7がORであり、R3、R4、R5、およびR8がHである;R1、R6、R7、およびR8がORであり、R2、R3、R4、およびR5がHである;R2、R3、R4、およびR6がORであり、R1、R5、R7、およびR8がHである;R2、R3、R5、およびR7がORであり、R1、R4、R6、およびR8がHである;R2、R3、R6、およびR7がORであり、R1、R4、R5、およびR8がHである;R2、R4、R5、およびR8がORであり、R1、R3、R6、およびR7がHである;R2、R4、R6、およびR7がORであり、R1、R3、R5、およびR8がHである;R2、R5、R6、およびR7がORであり、R1、R3、R4、およびR8がHである;R2、R6、R7、およびR8がORであり、R1、R3、R4、およびR5がHである;R1、R2、R4、R5、およびR7がORであり、R3、R6、およびR8がHである;R1、R2、R6、R7、およびR8がORであり、R3、R4、およびR5がHである;R2、R3、R4、R5、およびR7がORであり、R1、R6、およびR8がHである;R2、R3、R6、R7、およびR8がORであり、R1、R4、およびR5がHである;R2、R4、R6、R7、およびR8がORであり、R1、R3、およびR5がHである;R2、R5、R6、R7、およびR8がORであり、R1、R3、およびR4がHである;R1、R2、R3、R6、R7、およびR8がORであり、R4およびR5がHである;R2、R3、R4、R6、R7、およびR8がORであり、R1およびR5がHである;並びにR2、R4、R5、R6、R7、およびR8がORであり、R1およびR3がHである、式IIIの化合物ではない、式IIIの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

請求項57

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも2つがORである、請求項56に記載の化合物。

請求項58

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも3つがORである、請求項56に記載の化合物。

請求項59

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも4つがORである、請求項56に記載の化合物。

請求項60

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも5つがORである、請求項56に記載の化合物。

請求項61

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも6つがORである、請求項56に記載の化合物。

請求項62

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも7つがORである、請求項56に記載の化合物。

請求項63

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8がORである、請求項56に記載の化合物。

請求項64

RがHである、請求項56〜63のいずれか一項に記載の化合物。

請求項65

式Vの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、X9、X10、X11、X12、X13、およびX14は、独立してHおよびOHからなる群から選択され;ただし、前記化合物が、X9、X10、X11、X12、X13、およびX14がHである;X10がOHであり、X9、X11、X12、X13、およびX14がHである;X9およびX12がOHであり、X10、X11、X13、およびX14がHである;X9およびX13がOHであり、X10、X11、X12、およびX14がHである;X9およびX14がOHであり、X10、X11、X12、およびX13がHである;X10およびX13がOHであり、X9、X11、X12、およびX14がHである;X10、X11、およびX13がOHであり、X9、X12、およびX14がHである;X9、X10、X12、およびX14がOHであり、X11、およびX13がHである;X9、X10、X13、およびX14がOHであり、X11、およびX12がHである(エラグ酸);X9、X10、X11、X13、およびX14がOHであり、X12がHである;並びにX9、X10、X11、X12、X13、およびX14がOHである、式Vの化合物ではない、式Vの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

請求項66

X9、X10、X11、X12、X13、およびX14のうち少なくとも1つがOHである、請求項65に記載の化合物。

請求項67

X9、X10、X11、X12、X13、およびX14のうち少なくとも2つがOHである、請求項65に記載の化合物。

請求項68

X9、X10、X11、X12、X13、およびX14のうち少なくとも3つがOHである、請求項65に記載の化合物。

請求項69

X9、X10、X11、X12、X13、およびX14のうち少なくとも4つがOHである、請求項65に記載の化合物。

請求項70

X9、X10、X11、X12、X13、およびX14のうち5つがOHである、請求項65に記載の化合物。

請求項71

式VIの化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してHおよびORからなる群から選択され;RはH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり;ただし、前記化合物が、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14がHである;R10がORであり、R9、R11、R12、R13、およびR14がHである;R9およびR12がORであり、R10、R11、R13、およびR14がHである;R9およびR13がORであり、R10、R11、R12、およびR14がHである;R9およびR14がORであり、R10、R11、R12、およびR13がHである;R10およびR13がORであり、R9、R11、R12、およびR14がHである;R9、R10、およびR13がORであり、R11、R12、およびR14がHである;R9、R10、およびR14がORであり、R11、R12、およびR13がHである;R10、R11、およびR13がORであり、R9、R12、およびR14がHである;R9、R10、R12、およびR13がORであり、R11およびR14がHである;R9、R10、R12、およびR14がORであり、R11およびR13がHである;R9、R10、R13、およびR14がORであり、R11およびR12がHである;R10、R11、R12、およびR13がORであり、R9およびR14がHである;R9、R10、R11、R12、およびR13がORであり、R14がHである;R9、R10、R11、R13、およびR14がORであり、R12がHである;並びにR9、R10、R11、R12、R13、およびR14がORである、式VIの化合物ではない、式VIの化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

請求項72

R9、R10、R11、R12、R13、およびR14のうち少なくとも1つがORである、請求項71に記載の化合物。

請求項73

R9、R10、R11、R12、R13、およびR14のうち少なくとも2つがORである、請求項71に記載の化合物。

請求項74

R9、R10、R11、R12、R13、およびR14のうち少なくとも3つがORである、請求項71に記載の化合物。

請求項75

R9、R10、R11、R12、R13、およびR14のうち少なくとも4つがORである、請求項71に記載の化合物。

請求項76

R9、R10、R11、R12、R13、およびR14のうち5つがORである、請求項71に記載の化合物。

請求項77

RがHである、請求項71〜76のいずれか一項に記載の化合物。

請求項78

第一化合物;並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群から選択される第二化合物を含む組成物であって、第一化合物が請求項48〜77のいずれか一項に記載の化合物である、上記組成物。

請求項79

組成物が薬剤的に許容できる担体をさらに含む、請求項78に記載の組成物。

請求項80

細胞内のオートファジーを増加させる方法であって、細胞を有効量の請求項48〜77のいずれか一項に記載の化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、上記方法。

請求項81

オートファジーがマイトファジーである、請求項80に記載の方法。

請求項82

細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される、請求項80または請求項81に記載の方法。

請求項83

動物の寿命を延長させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量の請求項48〜77のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、上記方法。

請求項84

動物が哺乳動物である、請求項83に記載の方法。

請求項85

哺乳動物がヒトである、請求項84に記載の方法。

請求項86

インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法であって、インビトロにおける真核細胞を有効量の請求項48〜77のいずれか一項に記載の化合物と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させることを含む、上記方法。

請求項87

真核細胞が初代培養真核細胞である、請求項86に記載の方法。

請求項88

真核細胞が細胞株の一部である、請求項86または請求項87に記載の方法。

請求項89

真核細胞が、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される細胞である、請求項86〜88のいずれか一項に記載の方法。

請求項90

真核細胞が胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、および成体幹細胞からなる群から選択される細胞である、請求項86〜88のいずれか一項に記載の方法。

請求項91

動物におけるオートファジーを向上または増加させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンもしくはその前駆体、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することにより動物におけるオートファジーを向上または増加させることを含む、上記方法。

請求項92

ウロリチンが単離ウロリチンである、請求項91に記載の方法。

請求項93

ウロリチンがウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンD、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項91または92に記載の方法。

請求項94

ウロリチンがウロリチンAである、請求項93に記載の方法。

請求項95

ウロリチンがウロリチンBである、請求項93に記載の方法。

請求項96

ウロリチンがウロリチンCである、請求項93に記載の方法。

請求項97

ウロリチンがウロリチンDである、請求項93に記載の方法。

請求項98

ウロリチン前駆体が単離ウロリチン前駆体である、請求項91に記載の方法。

請求項99

ウロリチン前駆体がエラグ酸、エラグタンニン、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項91または98に記載の方法。

請求項100

ウロリチン前駆体がエラグ酸である、請求項99に記載の方法。

請求項101

ウロリチン前駆体がエラグタンニンである、請求項99に記載の方法。

請求項102

エラグタンニンがカスタラギン、カスタリン、カスアリクチン、ケブラジン酸、ケブリン酸、ゲミンD、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカラギン、プニカリン、ロブリンA、ストリクチニン、テリマグランジンI、テリマグランジンII、テルフラビンA、テルフラビンB、テルガラギン、およびベスカラギンからなる群から選択される、請求項101に記載の方法。

請求項103

動物が哺乳動物である、請求項91〜102のいずれか一項に記載の方法。

請求項104

哺乳動物がヒトである、請求項103に記載の方法。

請求項105

オートファジーが、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、内皮細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される動物の細胞において向上または増加される、請求項91〜104のいずれか一項に記載の方法。

請求項106

オートファジーが、脳、眼、皮膚、骨、軟骨心臓、胃、腸、肝臓膵臓腎臓筋肉、および脂肪からなる群から選択される動物の組織または器官において向上または増加される、請求項91〜104のいずれか一項に記載の方法。

請求項107

動物が、代謝ストレス心血管疾患筋肉減少症筋変性疾患デュシェンヌ型筋ジストロフィーアルコール性肝疾患非アルコール性脂肪性肝疾患薬物性肝障害、α1−アンチトリプシン欠損症虚血再灌流障害、炎症、炎症性腸疾患クローン病肥満メタボリックシンドロームII型真性糖尿病高脂血症変形性関節症神経変性疾患アルツハイマー病パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症ALS)、がん認知障害、ストレス、および気分障害からなる群から選択される疾患または状態を有することで、前記投与によって前記疾患または状態が治療される、請求項91〜104のいずれか一項に記載の方法。

請求項108

動物におけるオートファジーを向上または増加させる方法であって、治療を必要とする動物に有効量の請求項48〜77のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより動物におけるオートファジーを向上または増加させることを含む、上記方法。

請求項109

動物が哺乳動物である、請求項108に記載の方法。

請求項110

哺乳動物がヒトである、請求項109に記載の方法。

請求項111

オートファジーが、成体幹細胞、分化細胞、血液細胞、造血細胞、内皮細胞、上皮細胞、外分泌細胞、内分泌細胞、結合組織細胞、脂肪細胞、骨細胞、平滑筋細胞、横紋筋細胞、神経細胞、感覚細胞、心細胞、肝細胞、胃細胞、腸細胞、肺細胞、腎細胞、および生殖細胞からなる群から選択される動物の細胞において向上または増加される、請求項108〜110のいずれか一項に記載の方法。

請求項112

オートファジーが、脳、眼、皮膚、骨、髄、軟骨、心臓、肺、胃、腸、肝臓、膵臓、腎臓、筋肉、および脂肪からなる群から選択される動物の組織または器官において向上または増加される、請求項108〜110のいずれか一項に記載の方法。

請求項113

動物が、代謝ストレス、心血管疾患、筋肉減少症、筋変性疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、薬物性肝障害、α1−アンチトリプシン欠損症、虚血/再灌流障害、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、肥満、メタボリックシンドローム、II型真性糖尿病、高脂血症、変形性関節症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、がん、認知障害、ストレス、および気分障害からなる群から選択される疾患または状態を有することで、前記投与によって前記疾患または状態が治療される、請求項108〜110のいずれか一項に記載の方法。

関連出願の説明

0001

本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/791,137号;2012年10月12日に出願された米国仮特許出願第61/712,886号;および2012年6月27に出願された米国仮特許出願第61/665,137号の優先権の利益を主張するものである。

技術分野

0002

本発明は、ウロリチンまたはその前駆体の投与によるオートファジーの増強または寿命延長に関する。

背景技術

0003

オートファジーは、発生、分化恒常性、および生存に不可欠な、動物および植物の両方におけるリソソーム分解経路である。動物において、オートファジーは主に、感染、がん神経変性心疾患、および老化を含む多様な病理から生物を保護するための適応機構として機能する。オートファジーによって実行される通例のハウスキーピング機能のレパートリーには、欠陥のあるタンパク質および細胞小器官の除去、異常なタンパク質凝集体蓄積の阻止、並びに細胞内病原体の除去が含まれる。オートファジー経路は、唯一ミトコンドリアペルオキシソーム、および小胞体等の細胞小器官全体を分解することが可能である。

0004

サーチュイン1等のオートファジー誘導に必要なタンパク質が老化組織において発現が低下しており;オートファジーレベルが老化に伴って減少を示したことが、複数の報告によって示されている。オートファジーレベルの減少は、肥満糖尿病、がん、神経変性疾患心血管疾患変形性関節症、および加齢性黄斑変性にも関連している。

0005

オートファジーを刺激するいくつかの化合物が同定されており、例えば、ラパマイシンリスベラトロールメトホルミンスペルミジン、およびグルコサミンが挙げられる。

0006

ウロリチンは、例えば、哺乳類結腸ミクロフローラ(例えば、ヒト結腸ミクロフローラ)によって産生される、エラグタンニンおよびエラグ酸由来する代謝産物である。ウロリチンは抗酸化活性を示すことが知られている。

課題を解決するための手段

0007

本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することにより動物におけるオートファジーを増加させるステップを含む、動物におけるオートファジーを増加させる方法である。

0008

本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することにより動物の寿命を延長させるステップを含む、動物の寿命を延長させる方法である。

0009

本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させるステップを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。

0010

本発明の一態様は、細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることにより細胞の寿命を延長させるステップを含む、細胞の寿命を増加させる方法である。

0011

本発明の一態様は、インビトロにおける真核細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることによりインビトロにおける真核細胞のオートファジーを増加させるステップを含む、インビトロにおける真核細胞のオートファジーを増加させる方法である。

0012

本発明の一態様は、インビトロにおける真核細胞を有効量のウロリチンまたはその前駆体と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させるステップを含む、インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法である。

0013

本発明の一態様は、ウロリチンまたはその前駆体;並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群から選択される化合物を含む、組成物である。

0014

本発明の一態様は式IIの化合物であり、

0015

式中、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8は、独立してHおよびOHからなる群から選択され;
ただし、前記化合物は、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8はHである;
X1がOHであり、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X2がOHであり、X1、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである(ウロリチンB);
X3がOHであり、X1、X2、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X4がOHであり、X1、X2、X3、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X5がOHであり、X1、X2、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;
X6がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、X7、およびX8がHである;
X7がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX8がHである;
X8がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7がHである;
X1およびX2がOHであり、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X1およびX5がOHであり、X2、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;
X1およびX7がOHであり、X2、X3、X4、X5、X6、およびX8がHである;
X1およびX8がOHであり、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7がHである;
X2およびX3がOHであり、X1、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X2およびX4がOHであり、X1、X3、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X2およびX5がOHであり、X1、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;
X2およびX6がOHであり、X1、X3、X4、X5、X7、およびX8がHである(ウロリチンA);
X2およびX7がOHであり、X1、X3、X4、X5、X6、およびX8がHである;
X3およびX4がOHであり、X1、X2、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X3およびX5がOHであり、X1、X2、X4、X6、X7、およびX8がHである;
X3およびX6がOHであり、X1、X2、X4、X5、X7、およびX8がHである;
X5およびX6がOHであり、X1、X2、X3、X4、X7、およびX8がHである;
X5およびX8がOHであり、X1、X2、X3、X4、X6、およびX7がHである;
X6およびX7がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、およびX8がHである;
X1、X2、およびX5がOHであり、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;
X1、X2、およびX6がOHであり、X3、X4、X5、X7、およびX8がHである;
X1、X5、およびX8がOHであり、X2、X3、X4、X6、およびX7がHである;
X2、X4、およびX6がOHであり、X1、X3、X5、X7、およびX8がHである;
X2、X4、およびX7がOHであり、X1、X3、X5、X6、およびX8がHである;
X2、X6、およびX7がOHであり、X1、X3、X4、X5、およびX8がHである(ウロリチンC);
X2、X6、およびX8がOHであり、X1、X3、X4、X5、およびX7がHである;
X2、X7、およびX8がOHであり、X1、X3、X4、X5、およびX6がHである;
X1、X2、X5、およびX6がOHであり、X3、X4、X7、およびX8がHである;
X1、X2、X5、およびX7がOHであり、X3、X4、X6、およびX8がHである;
X1、X2、X6、およびX7がOHであり、X3、X4、X5、およびX8がHである(ウロリチンD);
X1、X6、X7、およびX8がOHであり、X2、X3、X4、およびX5がHである;
X2、X3、X6、およびX7がOHであり、X1、X4、X5、およびX8がHである;
X2、X4、X5、およびX8がOHであり、X1、X3、X6、およびX7がHである;
X2、X4、X6、およびX7がOHであり、X1、X3、X5、およびX8がHである;
X1、X2、X4、X5、およびX7がOHであり、X3、X6、およびX8がHである;
X1、X2、X6、X7、およびX8がOHであり、X3、X4、およびX5がHである;並びに
X1、X2、X3、X6、X7、およびX8がOHであり、X4およびX5がHである、
式IIの化合物ではない。

0016

本発明の一態様は式IIIの化合物であり、

0017

式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立してHおよびORからなる群から選択され;
RはH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり;
ただし、前期化合物は、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R1がORであり、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R2がORであり、R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R3がORであり、R1、R2、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R4がORであり、R1、R2、R3、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R5がORであり、R1、R2、R3、R4、R6、R7、およびR8がHである;
R6がORであり、R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびR8がHである;
R7がORであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR8がHである;
R8がORであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がHである;
R1およびR2がORであり、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R1およびR5がORであり、R2、R3、R4、R6、R7、およびR8がHである;
R1およびR7がORであり、R2、R3、R4、R5、R6、およびR8がHである;
R1およびR8がORであり、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がHである;
R2およびR3がORであり、R1、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R2およびR4がORであり、R1、R3、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R2およびR5がORであり、R1、R3、R4、R6、R7、およびR8がHである;
R2およびR6がORであり、R1、R3、R4、R5、R7、およびR8がHである;
R2およびR7がORであり、R1、R3、R4、R5、R6、およびR8がHである;
R2およびR8がORであり、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7がHである;
R3およびR4がORであり、R1、R2、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R3およびR5がORであり、R1、R2、R4、R6、R7、およびR8がHである;
R3およびR6がORであり、R1、R2、R4、R5、R7、およびR8がHである;
R3およびR7がORであり、R1、R2、R4、R5、R6、およびR8がHである;
R3およびR8がORであり、R1、R2、R4、R5、R6、およびR7がHである;
R4およびR8がORであり、R1、R2、R3、R5、R6、およびR7がHである;
R5およびR6がORであり、R1、R2、R3、R4、R7、およびR8がHである;
R5およびR7がORであり、R1、R2、R3、R4、R6、およびR8がHである;
R5およびR8がORであり、R1、R2、R3、R4、R6、およびR7がHである;
R6およびR7がORであり、R1、R2、R3、R4、R5、およびR8がHである;
R6およびR8がORであり、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7がHである;
R1、R2、およびR3がORであり、R4、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R1、R2、およびR5がORであり、R3、R4、R6、R7、およびR8がHである;
R1、R2、およびR6がORであり、R3、R4、R5、R7、およびR8がHである;
R1、R2、およびR8がORであり、R3、R4、R5、R6、およびR7がHである;
R1、R5、およびR8がORであり、R2、R3、R4、R6、およびR7がHである;
R1、R7、およびR8がORであり、R2、R3、R4、R5、およびR6がHである;
R2、R3、およびR4がORであり、R1、R5、R6、R7、およびR8がHである;
R2、R4、およびR6がORであり、R1、R3、R5、R7、およびR8がHである;
R2、R4、およびR7がORであり、R1、R3、R5、R6、およびR8がHである;
R2、R5、およびR8がORであり、R1、R3、R4、R6、およびR7がHである;
R2、R6、およびR7がORであり、R1、R3、R4、R5、およびR8がHである;
R2、R6、およびR8がORであり、R1、R3、R4、R5、およびR7がHである;
R2、R7、およびR8がORであり、R1、R3、R4、R5、およびR6がHである;
R3、R5、およびR8がORであり、R1、R2、R4、R6、およびR7がHである;
R3、R7、およびR8がORであり、R1、R2、R4、R5、およびR6がHである;
R6、R7、およびR8がORであり、R1、R2、R3、R4、およびR5がHである;
R1、R2、R5、およびR6がORであり、R3、R4、R7、およびR8がHである;
R1、R2、R5、およびR7がORであり、R3、R4、R6、およびR8がHである;
R1、R2、R6、およびR7がORであり、R3、R4、R5、およびR8がHである;
R1、R6、R7、およびR8がORであり、R2、R3、R4、およびR5がHである;
R2、R3、R4、およびR6がORであり、R1、R5、R7、およびR8がHである;
R2、R3、R5、およびR7がORであり、R1、R4、R6、およびR8がHである;
R2、R3、R6、およびR7がORであり、R1、R4、R5、およびR8がHである;
R2、R4、R5、およびR8がORであり、R1、R3、R6、およびR7がHである;
R2、R4、R6、およびR7がORであり、R1、R3、R5、およびR8がHである;
R2、R5、R6、およびR7がORであり、R1、R3、R4、およびR8がHである;
R2、R6、R7、およびR8がORであり、R1、R3、R4、およびR5がHである;
R1、R2、R4、R5、およびR7がORであり、R3、R6、およびR8がHである;
R1、R2、R6、R7、およびR8がORであり、R3、R4、およびR5がHである;
R2、R3、R4、R5、およびR7がORであり、R1、R6、およびR8がHである;
R2、R3、R6、R7、およびR8がORであり、R1、R4、およびR5がHである;
R2、R4、R6、R7、およびR8がORであり、R1、R3、およびR5がHである;
R2、R5、R6、R7、およびR8がORであり、R1、R3、およびR4がHである;
R1、R2、R3、R6、R7、およびR8がORであり、R4およびR5がHである;
R2、R3、R4、R6、R7、およびR8がORであり、R1およびR5がHである;並びに
R2、R4、R5、R6、R7、およびR8がORであり、R1およびR3がHである、
式IIIの化合物ではない。

0018

本発明の一態様は式Vの化合物であり、

0019

式中、
X9、X10、X11、X12、X13、およびX14は、独立してHおよびOHからなる群から選択され;
ただし、前期化合物は、
X9、X10、X11、X12、X13、およびX14がHである;
X10がOHであり、X9、X11、X12、X13、およびX14がHである;
X9およびX12がOHであり、X10、X11、X13、およびX14がHである;
X9およびX13がOHであり、X10、X11、X12、およびX14がHである;
X9およびX14がOHであり、X10、X11、X12、およびX13がHである;
X10およびX13がOHであり、X9、X11、X12、およびX14がHである;
X10、X11、およびX13がOHであり、X9、X12、およびX14がHである;
X9、X10、X12、およびX14がOHであり、X11、およびX13がHである;
X9、X10、X13、およびX14がOHであり、X11、およびX12がHである(エラグ酸);
X9、X10、X11、X13、およびX14がOHであり、X12がHである;並びに
X9、X10、X11、X12、X13、およびX14がOHである、
式Vの化合物ではない。

0020

本発明の一態様は式VIの化合物であり、

0021

式中、
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してHおよびORからなる群から選択され;
RはH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖であり;
ただし、前期化合物は、
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14がHである;
R10がORであり、R9、R11、R12、R13、およびR14がHである;
R9およびR12がORであり、R10、R11、R13、およびR14がHである;
R9およびR13がORであり、R10、R11、R12、およびR14がHである;
R9およびR14がORであり、R10、R11、R12、およびR13がHである;
R10およびR13がORであり、R9、R11、R12、およびR14がHである;
R9、R10、およびR13がORであり、R11、R12、およびR14がHである;
R9、R10、およびR14がORであり、R11、R12、およびR13がHである;
R10、R11、およびR13がORであり、R9、R12、およびR14がHである;
R9、R10、R12、およびR13がORであり、R11およびR14がHである;
R9、R10、R12、およびR14がORであり、R11およびR13がHである;
R9、R10、R13、およびR14がORであり、R11およびR12がHである;
R10、R11、R12、およびR13がORであり、R9およびR14がHである;
R9、R10、R11、R12、およびR13がORであり、R14がHである;
R9、R10、R11、R13、およびR14がORであり、R12がHである;並びに
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14がORである、
式VIの化合物ではない。

0022

本発明の一態様は、式II、III、V、またはVIのいずれか1つの化合物である第一化合物;並びにラパマイシン、リスベラトロール、メトホルミン、およびスペルミジンからなる群から選択される第二化合物を含む組成物である。

0023

本発明の一態様は、細胞を有効量の式II、III、V、またはVIのいずれか1つの化合物と接触させることにより細胞内のオートファジーを増加させることを含む、細胞内のオートファジーを増加させる方法である。

0024

本発明の一態様は、治療を必要とする動物に有効量の式II、III、V、またはVIのいずれか1つの化合物を投与することにより動物の寿命を延長させることを含む、動物の寿命を延長させる方法である。

0025

本発明の一態様は、インビトロにおける真核細胞を有効量の式II、III、V、またはVIのいずれか1つの化合物と接触させることによりインビトロにおける真核細胞の寿命を延長させることを含む、インビトロにおける真核細胞の寿命を延長させる方法である。

図面の簡単な説明

0026

図1は、マクロオートファジーの4つの段階(誘導および核形成、増殖、融合、並びに分解)を示す模式図である。各段階に関与するタンパク質が各段階の上部に示される。p62およびLC3の役割が模式的に説明されており、p62はLC3に結合することにより細胞物質オートファゴソーム内に運搬するのに役立つ。
図2は、ウロリチンA(UA)、エラグ酸(EA)、テリマグランジンTL)、プニカラギン(PA)、およびプニカリン(PB)の構造式を示している。
図3は、エラグ酸(EA)およびその代謝産物、ウロリチンD(UD)、ウロリチンC(UC)、ウロリチンA(UA)、並びにウロリチンB(UB)を示しており、これらはヒトを含む哺乳動物腸管内ミクロフローラによって産生される。
図4は、線虫の寿命に対するエラグ酸並びにウロリチンA、B、C、およびDの効果を示す5つのグラフ群である。試験薬剤DMSO中50μMで与えられた。DMSO(ジメチルスルホキシド)は対照であり、試験薬剤のビヒクルであった。
図5は、表示濃度のウロリチンAの存在下で成長した野生型線虫の寿命を示す一連グラフである。
図6は、50μMのウロリチンAの非存在下(黒色)または存在下(灰色)で成長した、野生型および表示される変異株の線虫の寿命解析を示す、6つのグラフ群(A〜F)である。
図7は、線虫の筋肉内のミトコンドリアに対するウロリチンAの効果を示す棒グラフである。遺伝子導入線虫株SJ4103は、ミトコンドリア膜に標的化された緑色蛍光タンパク質(GFP)の筋特異的発現により、蛍光を示す。線虫の筋肉内に存在するミトコンドリアは、蛍光の増加によって示される。結果は平均値±平均値の標準誤差として示される。*p=0.0014(スチューデントt検定)。
図8は、若い(1日齢)および老いた(10日齢)線虫における基礎呼吸および脱共役呼吸に対するウロリチンA(UA)の効果を示す、1つの線グラフおよび3つの棒グラフである。(A)0.1%DMSOで処理された10週齢対照虫および0.1%DMSO中30μMのウロリチンAで処理された10日齢虫における基礎呼吸および脱共役呼吸(FCCP)。(B)ビヒクル(0.1%DMSO)または0.1%DMSO中30μMのウロリチンAで処理された10日齢対照虫における脱共役(FCCP)呼吸の代表的な曲線下面積(AUC)。結果は平均値±平均値の標準誤差として示される。*p<0.05(スチューデントt検定)。OCR酸素消費速度である。(C)ビヒクル(0.1%DMSO)で処理された1日齢虫および10日齢虫の間の基礎呼吸の比較。(D)UA(30μM)で処理された1日齢虫および10日齢虫の間の基礎呼吸の比較。
図9Aは、線虫におけるオートファジー誘導に対するウロリチンAの効果を示す3つの共焦点像群である。図9Bは、オートファジー誘導に対するウロリチンAの効果を示す、対応するドットグラフである。***p<0.001(スチューデントt検定)。
図10は、線虫においてウロリチンA処理によって誘導される長寿表現型に対するvps−34およびbec−1のRNAiによる不活性化の効果を示す生存曲線を示す、3つのグラフ群である。vps−34(B)およびbec−1(C)阻害は共に、ウロリチンA(50μM)で処理された虫および空ベクター(A)を与えられた虫において観察された長寿表現型を完全に抑制する。カプラン・マイヤー法を用いて生存率分析を行い、生存曲線間の差異有意性ログランク検定を用いて算出した。***p<0.001(ログランク検定)。
図11は、処理の7日後および14日後の、線虫における咽頭ポンピングに対するウロリチンA(UA)、ウロリチンB(UB)、ウロリチンC(UC)およびウロリチンD(UD)処理の効果を示す、一連のグラフである(*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001)。
図12は、処理の1、3、5、および8日目における若い線虫の移動性に対するエラグ酸(EA)、ウロリチンA(UA)およびウロリチンB(UB)処理の効果を示す3つの線グラフである(*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001)。
図13は、処理の8、14および16日目における、エラグ酸(EA)、ウロリチンA(UA)、ウロリチンB(UB)、ウロリチンC(UC)およびウロリチンD(UD)処理での処理後の線虫移動性のコマ撮り追跡を示す、一連の画像である。
図14は、マウス腸上皮細胞系であるModeK細胞ウェスタンブロットであり、ウロリチンA処理のオートファジーマーカー比LC3−II/LC3−I、p62、およびp−AMPKα/AMPKαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、LC3−Iに対するLC3−IIの比、およびAMPKαレベルに対するp−AMPKαの比における定量化された倍率増加を示している。ctlは対照である。
図15は、初代マウス肝細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンA処理のオートファジーマーカー比LC3−II/LC3−I、p62、およびp−AMPKα/AMPKαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、LC3−Iに対するLC3−IIの比、およびAMPKαレベルに対するp−AMPKαの比における定量化された倍率増加を示している。ctlは対照である。
図16は、C2C12マウス筋細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンA処理のオートファジーマーカー比LC3−II/LC3−I、p62、およびp−AMPKα/AMPKαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、LC3−Iに対するLC3−IIの比、およびAMPKαレベルに対するp−AMPKαの比における定量化された倍率増加を示している。ctlは対照である。
図17は、ヒト初代筋芽細胞のウェスタンブロットであり、ウロリチンA処理のオートファジーマーカー比LC3−II/LC3−I、p62、およびp−AMPKα/AMPKαの比に対する効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、LC3−Iレベルに対するLC3−IIレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ctlは対照である。
図18は、ヒト初代大動脈内皮細胞のウェスタンブロットであり、オートファジーマーカー比LC3−II/LC3−Iおよびタンパク質p62に対するウロリチンA処理の効果を示している。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、LC3−Iレベルに対するLC3−IIレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ctlは対照である。
図19は、未処置対照群マウスおよび食物に混合された55mg/kg/日の用量のウロリチンAを投与されたマウスから摘出された肝臓のウェスタンブロットである。ウロリチンA処置は、オートファジーマーカー比LC3−II/LC3−Iを増加させ、p62を減少させ、p−AMPKα/AMPKαの比を増加させた。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、LC3−Iに対するLC3−IIの比、およびAMPKαレベルに対するp−AMPKαの比における定量化された倍率増加を示している。ctlは対照である。
図20は、C57BL/6Jマウスの運動活性に対する55mg/kg/日の経口消費されたウロリチンAの効果を示すグラフである。若齢処置マウスは、試験された5日間の間、回し車上でのそれらの自発的な随意走行を少なくとも25%増加させた。
図21は、老化C57BL/6Jマウスにおける走行に対する経口消費されたウロリチンAの効果を示す棒グラフである。
図22は、老化C57BL/6Jマウスにおける握力に対する経口消費されたウロリチンAの効果を示す棒グラフである。
図23は、老化C57BL/6Jマウスにおける歩行運動および立ち上がりに対する経口消費されたウロリチンAの効果を示す一対のグラフである。HFD高脂肪食餌であり;UAはウロリチンAである。
図24は、老化した、高脂肪食餌(HFD)未処置対照群マウス、および老化した、50mg/kg/日の用量のウロリチンA(UA)を食物に混合して投与された、高脂肪食餌マウスから摘出された、骨格筋のウェスタンブロットである。ウロリチンA処置は、オートファジーマーカー比LC3−II/LC3−Iを増加させ、p62のレベルを減少させた。棒グラフは、ウェスタンブロットで観察された、LC3−Iレベルに対するLC3−IIレベルの比における定量化された倍率増加を示している。ctlは対照である。
図25は、C2C12筋芽細胞におけるオートファジーに対するウロリチンA(UA)の効果を示している。漸増用量のUAと一緒に24時間インキュベートされた筋芽細胞は、UA濃度が上昇するにつれて(10μM、50μMおよび100μM)オートファジーを増加させて用量反応を示し、これは、未処置対照群と比較しての、オートファジーのマーカーであるLC3−B細胞レベルを表すヒストグラムにおける変化の増加によって示された。
図26は、C2C12細胞におけるオートファジーに対するウロリチンA(UA)、ウロリチンB(UB)、ウロリチンC(UC)、およびウロリチンD(UD)の効果を示している。100μMのUA、UB、UC、またはUDと一緒にインキュベートされた筋芽細胞は、未処置対照群と比較しての、LC3−B細胞レベルを表すヒストグラムにおける変化の増加によって示される、オートファジーの増加を起こした。
図27は、25種の本発明の化合物を示している。
図28−1は、図27中の化合物への、予測的な(prophetic)合成経路を示している。
図28−2は、図28−1の続きである。
図28−3は、図28−2の続きである。
図28−4は、図28−3の続きである。
図28−5は、図28−4の続きである。
図28−6は、図28−5の続きである。
図28−7は、図28−6の続きである。
図28−8は、図28−7の続きである。
図28−9は、図28−8の続きである。
図28−10は、図28−9の続きである。
図28−11は、図28−10の続きである。
図28−12は、図28−11の続きである。
図28−13は、図28−12の続きである。
図28−14は、図28−13の続きである。

0027

オートファジーは、細胞がそれら自身の成分を分解し、再利用可能なアミノ酸および他の構成要素を再循環させるプロセスである。そのような分解は、リソソームの酸性加水分解酵素によって行われる。オートファジーは、正常な細胞の成長、発生、および恒常性において重要な役割を担い、合成、分解、およびその後の細胞生成物の再利用の間のバランスを維持するのに役立つ、厳密に制御されたプロセスである。オートファジーは、それによって飢餓状態の細胞があまり重要でないプロセスからより重要なプロセスへ栄養分を再分配することができる、主要な機構である。

0028

栄養飢餓の間、オートファジーレベルの増加は、重要でない成分の分解および栄養分の放出をもたらすことで、重要なプロセスが継続できることを確実にする。オートファジー能が低減した変異酵母細胞は、栄養分欠乏状態となって急速に消滅する。Atg7として知られている遺伝子は栄養分介在性オートファジーと関連付けられており、マウスにおける研究では、飢餓誘導性オートファジーがAtg7欠損マウスにおいて損なわれていることが示されている。Komatsu M et al. (2005) J Cell Biol. 169:425-434。

0029

オートファジーは、傷害を受けた細胞小器官、細胞膜、およびタンパク質を分解する。オートファジーの不全は、細胞傷害の蓄積および、従って、老化における重要な要因であると考えられる。

0030

細胞成分をリソソームに送達する経路に依存して、オートファジーは3種類に分類可能である:マクロオートファジー、ミクロオートファジー、およびシャペロン介在性オートファジー(CMA)。

0031

マクロオートファジー
マクロオートファジーには、複数のプロセスを介した、長く存在したタンパク質および細胞小器官全体の分解が含まれる(図1)。マクロオートファジーは、分解される分子および/または細胞小器官を囲む二重層構造隔離膜ファフォア(phagophore))の形成を開始する。ファゴフォアは、細胞質成分貪食し、その内容物を閉じ込め、オートファゴソームを形成する。最終的に、オートファゴソームはリソソームと融合してオートファゴリソソーム(またはオートリソソーム)へと発達し、そこでリソソーム性加水分解酵素積荷消化する。ミクロオートファジーには、リソソーム膜の陥入または腕様突出を介した細胞質成分の直接的な隔離が含まれる。ミクロオートファジーは、長く存在したタンパク質の代謝回転に役立ち得るが;このタイプのオートファジーの重要性および制御は未だほとんど理解されていない。最後に、シャペロン介在性オートファジーは、可溶性細胞質タンパク質の分解を対象とする、高度に選択的なプロセスである。

0032

酵母Atg8の哺乳類ホモログである微小管結合タンパク質1A/1B−軽鎖3(LC3)は、哺乳類の組織および培養細胞内に普遍的に分布している、およそ17kDaの分子量を有する可溶性タンパク質である。LC3は、その合成の直後にシステインプロテアーゼであるAtg4Bによって処理されて、C末端グリシン残基露出させる(LC3−I)。オートファジー中、オートファゴソームは、細胞質タンパク質および細胞小器官を含む細胞質成分を貪食する。同時に、サイトゾル型のLC3(LC3−I)はホスファチジルエタノールアミン(PE)と複合体化してLC3−PE複合体(LC3−II)を形成し、LC3−IIはオートファゴソーム膜にリクルートされる(図1)。

0033

クエストソーム(sequestosome)−1としても知られているp62は、異型(atypical)プロテインキナーゼCs(aPKCs)の新規パートナーとして同定されたものであり、普遍的に発現される細胞タンパク質である。p62は、ユビキチン化タンパク質相互作用しそれに結合するドメインを有することが知られており、ヒト疾患、特に、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症)および肝疾患において観察される封入体の成分として同定されている。また、p62はLC3相互作用タンパク質としても同定されており、マウスp62における11個のアミノ酸配列がLC3タンパク質を認識する働きをすることが示されている。図1に示される通り、LC3はp62に結合し、p62(およびそれに結合したあらゆるユビキチン化タンパク質または細胞成分)をオートファゴソームに輸送し、そこで分解される。従って、オートファジーの特徴の1つは、細胞性p62レベルの減少と同時に起きる、LC3−II/LC3−Iの比の増加である。

0034

記載された3種類のオートファジーのうち、マクロオートファジーは哺乳類細胞において最も特徴付けされている。飢餓はマクロオートファジーの最も強力な刺激である。栄養枯渇の間、マクロオートファジーは、細胞成分を分解してアミノ酸、脂肪酸、および炭水化物を生成し、それらはエネルギー生産および必須の細胞性分子の合成に利用され得る。マクロオートファジーは、胚形成および生後発達中の特定の細胞質ゾル再構成にも関与している。さらに、マクロオートファジーは、ウイルス感染または細菌感染の間、低酸素中、並びに放射線被爆および活性酸素種(ROS)の生成増加を含む種々のストレス状態下で誘導される。これらの環境において、マクロオートファジーは、マクロオートファジーが傷害を受けた成分の除去を促進することによる、細胞恒常性の維持に必要不可欠である。実際に、マクロオートファジーにおける機能障害は、早期老化を引き起こし、線虫、酵母、およびショウジョウバエを含むいくつかの生物の寿命を短くする。HarsESet al. (2007) Autophagy 3:93-95; Matecic M et al. (2010)PLoS Genet. 6:e1000921; Lee JH et al. (2010) Science 327:1223-1228。逆に、マクロオートファジーの上方制御は、カロリー制限寿命延長特性の基礎をなす主要機構であると提唱されている。Toth ML et al. (2008) Autophagy 4:330-338; Morselli E et al. (2010) Cell Death Dis. 1:e10。

0035

35種超のAtg(オートファジー関連(AuTophaGy-related))タンパク質が酵母および哺乳動物において同定されているが;それぞれのAtGタンパク質がオートファジー中に果たす正確な役割は未だ十分には確定されていない。図1に示される通り、マクロオートファジーのプロセスは、別個のステップ、すなわち、誘導および核形成、増殖、融合、並びに分解に分けることができる。第I誘導相はULK1−Atg13−FIP200キナーゼ複合体によって仲介される。AtGタンパク質のファゴフォア構築部位へのリクルートから成る核形成段階の制御は、未だ完全には理解されていない。しかし、クラスIIIホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)である液胞タンパク質選別(vacuolar protein sorting)−34(Vps34)は、このステップに必要とされる。Vps34は酵母Atg6の哺乳類ホモログであるべクリン1と結合した後、Atg14およびVps15(p150)を、オートファゴソーム形成に必須な(preautophagosomal)構造体にリクルートする。ファゴフォア膜の伸長および拡大には、Atg9およびAtg16等の他のAtGタンパク質と共にAtg12(Atg5に結合)およびAtg8/微小管結合タンパク質1軽鎖−3(LC3、ホスファチジルエタノールアミンに結合)を含む、2種のユビキチン様結合システムが必要とされる。オートファゴソームとリソソームの融合は、Rab−SNARE(可溶性N−エチルマレイミド感受性因子結合タンパク質受容体(Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment protein REceptor))系から成る標準的な細胞融合機構に依存しており、リソソーム膜結合タンパク質−2(lysosomal membrane-associated protein-2:LAMP−2)および紫外線耐性関連遺伝子(UV radiation resistance-associated gene:UVRAG)の存在を必要とする。そして、積荷の消化は、リソソーム性加水分解酵素によって達成され、その後、分解された成分は、Atg22等のリソソームの流出性トランスポーターによって細胞質へ輸送される。

0036

マクロオートファジーの制御に関して、ラパマイシンの哺乳類標的物であるmTORは、細胞の栄養状態を進行中のオートファジーのレベルと関連付ける、主要なチェックポイントであるとみなされている。栄養分が豊富な状態においては、mTORは、活性であり、マクロオートファジーの誘導に必要なULK1−Atg13−FIP200複合体を阻害する。エネルギー欠乏は、mTORの不活性化およびAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の刺激をもたらし、それらは共にマクロオートファジーを誘導する。AMPKは、エネルギー検知キナーゼとして機能し、細胞ATPに対する細胞AMPの比の増加によって活性化される。そのような環境下で、AMPKは、ULK1を直接的に活性化することにより、およびマクロオートファジーのmTOR介在性阻害を軽減することにより、オートファジーを促進する。

0037

マクロオートファジーは、特定の標的の除去、例えば、ペルオキシソーム(ペキソファジー)、小胞体(レティキュロファジー(reticulophagy))、細胞内脂質(リポファジー)、リボソームリボファジー(ribophagy))、および細胞内病原体(キセノファジー(xenopathy))に対して選択的に行われ得る。同様に、ミトコンドリアは、選択的に、マクロオートファジー(マイトファジー)による分解の標的とされ得る。

0038

マイトファジー:マクロオートファジーの特殊な形態
マイトファジーは、機能障害性の、または不必要なミトコンドリアの除去を促進することができる、高度に選択的なプロセスである。Wang K et al. (2011) Autophagy 7:297-300。ミトコンドリア膜電位(Δψm)の減少は、マイトファジーの主なトリガーである。実際に、生肝細胞内の選択されたミトコンドリアのレーザーによって引き起こされる光損傷は、Δψmの急速な消散をもたらし、その後、マイトファジーによる脱分極ミトコンドリアの急速な除去が起こる。さらに、酸化的傷害は、異なるΔψmを特徴とする非対称的なミトコンドリアの形成を引き起こす可能性があり、オートファジーはより低いΔψmを有するミトコンドリアを特異的に標的にする。ストレス状態下の傷害を受けたミトコンドリアの分解とは別に、マイトファジーは、基礎状態における、および細胞分化(例えば、網状赤血球成熟赤血球への成熟)中の、ミトコンドリアの代謝回転に必要不可欠である。

0039

マイトファジーの分子制御の研究により、いくつかのマイトファジー特異的タンパク質が明らかにされている。パーキンおよびピンク1は、少なくとも特定の状況下における、傷害を受けたミトコンドリアの選択的分解において重要な役割を果たすと考えられている。パーキンは、機能障害性ミトコンドリアに特異的にリクルートされ、マイトファジーによる機能障害性ミトコンドリアの除去に関与する、細胞質ゾルE3−ユビキチンリガーゼである。Narenda D (2008) J Cell Biol. 183:795-803。ピンク1は、Δψm依存性プロセスを介して正常なミトコンドリアに移入され、プレセニリン結合ロンボイド様(presenilin-associated rhomboidlike:PARLプロテアーゼによって分解される。Matsuda N et al. (2010) J Cell Biol. 189:211-221。Δψmの消散は、ミトコンドリア表面上のピンク1の蓄積をもたらすことでパーキンのリクルートを引き起こし、パーキンによって、電位依存性アニオンチャネル(VDAC)を含む外膜タンパク質ユビキチン化される。ユビキチンタグを付けられたミトコンドリアは、ユビキチン化タンパク質のオートファゴソームマーカーLC3(Atg8)との相互作用によって、自己貪食空胞の直接的な標的となることが提唱されている。さらに、パーキンは、ミトコンドリア内膜およびアポトーシス調節タンパク質のB細胞リンパ腫−2(Bcl−2)をユビキチン化することで、べクリン1を抑制解除し得る。

0040

最新の知見では、ミトコンドリア膜透過性遷移孔(mPTP)の開口が、傷害を受けたミトコンドリアの選択的除去に必要であり得ることも示唆されている。mPTPの開口は、最大1500Daの分子量を有する溶質に対する内膜透過性の急激な増加を引き起こす。これにより、ミトコンドリア脱分極、ミトコンドリアATPアーゼの活性化(すなわち、逆の働きをするATPシンターゼ)、並びに外膜膨張および破裂が引き起こされる。透過性遷移後のΔψmの減少は、個々のミトコンドリアを分解の標的にする。Δψmの減少およびマクロオートファジーの活性化は、mPTP成分シクロフィリンDの阻害物質であるシクロスポリンAによって阻止される。さらに、飢餓は、シクロフィリンD欠損マウス心筋細胞においてマクロオートファジーを誘導することができないが、シクロフィリンDを過剰発現しているマウスから得られた心細胞においては、を与えられた条件下であっても、オートファジーは増強される。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD)依存性脱アセチル化酵素であるサーチュイン−3(SIRT3)は、シクロフィリンDの調節によるmPTPの調節に決定的に関与していると思われる。

0041

mPTPと同様に、アポトーシスタンパク質のBnip3(Bcl−2およびアデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質−3(Bcl-2 and adenovirus E1B 19-kDa-interacting protein-3))およびNix(Nip3様タンパク質X(Nip3-like protein X))は、ミトコンドリア脱分極を介して選択的マイトファジーを誘起すると考えられている。さらに、Bnip3は、Bcl−2およびべクリン1の間の抑制性相互作用を競合的に破壊することにより、マイトファジーを誘導し得る。そして、Nixは、ミトコンドリア膜と結合し、LC3(Atg8)と直接的に相互作用する。

0042

マイトファジーの分子制御は未だ完全には解明されていないが、mTOR/AMPK経路が主要なチェックポイントであることが提唱されている。AMPKは、オートファジーによるミトコンドリア除去を刺激することに加えて、サーチュイン−1(SIRT1)およびその下流標的であるPGC−1αの活性を増強することで、ミトコンドリアバイオジェネシスの刺激を引き起こす。それ故、AMPKの活性を介して、マイトファジーおよびミトコンドリアバイオジェネシスは協調的に制御され、細胞内に健常且つ機能的なミトコンドリアプールが維持される。

0043

リポファジーは、最近認識された、脂質代謝補体活性化第2経路であり、その経路では、細胞内脂肪滴であるトリグリセライドおよびコレステロールが、オートファゴソームによって取り込まれ、酸性加水分解酵素による分解のためにリソソームに送達されることで、遊離脂肪酸を放出する。従って、リポファジーは、細胞内脂質貯蔵、脂肪酸等の遊離脂質の細胞レベル、およびエネルギー恒常性を制御するよう機能する。

0044

キセノファジーは、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、在郷軍人病菌(Legionella pneumophila)、ブルセラ属種、クラミジア属種、Q熱コクシエラ(Coxiella burnetti)、リステリア菌(Listeria monocytogenes))、シゲラフレックスネリ(Shigella flexneri)、リケッチア属種、マイコバクテリウム・マリヌム(Mycobacterium marinum)、バークホルデリア属種、および野兎病菌(Francisella tularensis)を含む、様々なタイプの細胞内病原体に対する、最近認識された防御機構である。

0045

ミクロオートファジーには、リソソームが、リソソーム限定膜(lysosomal limiting membrane)の陥入、突出、または中隔形成によって細胞質を直接的に貪食することが含まれる。

0046

シャペロン介在性オートファジー
シャペロン介在性オートファジー(CMA)は、hsc70含有シャペロン/コシペロン複合体の結合によって認識され得るコンセンサスペプチド配列を有するタンパク質のみに関係する。CMA基質/シャペロン複合体は、その後リソソームに移動し、そこで、CMA受容体であるリソソーム結合膜タンパク質2a型(lysosome-associated membrane protein type-2a:LAMP−2A)がCMA基質/シャペロン複合体を認識する。タンパク質は、アンフォールディングされ、もう一方の側のリソソームhsc70の手助けによりリソソーム膜を横切って転座される。従って、CMA基質は順次リソソーム膜を横切って転座されるが、一方、マクロオートファジーおよびミクロオートファジーでは、CMA基質はまとめて貪食または隔離される。さらに、CMAは、ある種のタンパク質のみを分解するが、細胞小器官は分解しない。

0047

オートファジー増加の治療適応症の例示
本発明の化合物、組成物、および方法を用いることで、以下のオートファジー増加の治療適応症のいずれをも治療および予防することができる。

0048

オートファジーは代謝的ストレスから生物を保護する
栄養枯渇、増殖因子枯渇、および低酸素は、代謝ストレスを誘導することで、オートファジーの誘導および遊離型のアミノ酸および脂肪酸の生成を引き起こし得る。これらは細胞自律的に再利用され、1)ストレス応答において重要なタンパク質の新規合成に、および2)ATP機能を維持するためのTCA回路への燃料供給に、用いられ得る。このプロセスの重要性は、オートファジーにおいて重要なATGタンパク質を欠損しているマウスおよび線虫が、飢餓に耐えることができないことで示されている。従って、オートファジーの決定的役割は、細胞および生物の代謝基質への需要を満たすための、細胞内エネルギー資源動員である。

0049

心臓治療のためのオートファジーの誘導
心筋細胞の機能および生存は、基礎レベルの心筋細胞オートファジーの存在に決定的に依存している。栄養分が豊富な条件下での傷害を受けた細胞成分のオートファジーによる再利用は、タンパク質および細胞小器官の品質管理の主な手段を構成し、細胞から欠陥のある(例えば、ミスフォールドした、または酸化された)タンパク質および機能障害性細胞小器官を除去する。この事実は、Atg5遺伝子またはAtg7遺伝子の条件的な不活性化による成体心臓におけるオートファジー経路の抑止が、心肥大左室拡大、および心拍出量低下の急速な発生を引き起こすという観察によって明らかにされている。

0050

重度進行性ミオパチーを特徴とする状態であるダノン病は、オートファゴソームとリソソームの不完全な融合により発症する。早期の心臓発生において、Atg5の破壊は、子宮内異常および胚性致死を誘発する。年代スペクトル対極において、オートファジーによるクリアランス効率の加齢による低下は、欠陥のあるタンパク質および細胞小器官の進行性の蓄積の一因となり得、最終的には、長い期間をかけて機能悪化に繋がる。正常老化は、弛緩期の間の弛緩障害に主に起因する心機能の低下に付随する。カロリー制限(CR)の様々な製剤が、寿命を延長させ、左心室弛緩機能を改善することができるが;その根底にある機序は、オートファジーの誘導であると考えられている。まとめると、これらの事実は、タンパク質および細胞小器官を監視および品質管理する機構としての、心筋細胞オートファジーの重要な、生存に基本的に必要な役割を明らかにしている。

0051

オートファジーは筋萎縮下にある骨格筋機能を改善することができる
骨格筋は、その能力負荷および利用のレベルに適合させる。この適合の中心となるのは、筋線維変性または再生を通じた線維リモデリングの制御である。

0052

筋活動が無い場合に、筋萎縮は発生し、筋能力の減少をもたらす。この萎縮は、使用されていない筋肉における酸化的ストレスレベルの増加によって生じることが示されている。この酸化的ストレスの減弱は、萎縮の低減をもたらし得る。

0053

オートファジープロセス、具体的にはマイトファジーは、傷害を受けたミトコンドリアを除去し、筋肉の機能的能力に対する酸化的ストレス増加の影響を低減するのに重要である。オートファジープロセスの不全は、傷害を受けたミトコンドリアを除去できないことによる、筋非活動性萎縮の重要な要因であることが示されている。このミトコンドリア代謝回転の減少は、機能不全臓器の蓄積をもたらし、結果として筋損傷が生じる。

0054

老化中のオートファジー機能の保存は筋肉減少症を改善することができる
骨格筋萎縮および筋力障害は、重要な健康問題であり、運動抑止、不使用、傷害、飢餓、および老化の結果として生じ得る。特に、高齢は、筋肉量および筋力の低下を不可避的に伴う
老化の筋肉減少症として知られるこの状態は、個体の健康に対し重要な影響を及ぼし、虚弱重症度に影響する。さらに、筋力低下能力障害および死亡率を極めてよく予測するものであり、全身脱力感はしばしば、自立生活の喪失をもたらすことで、個人の生活の質に影響を及ぼし、医療費に高い負担を課す。老化に加えて、骨格筋は不使用の後に著しい萎縮を起こし得る。

0055

筋肉減少症は、筋肉タンパク質が徐々に失われることを特徴とする。骨格筋および心筋等の安定な有糸分裂後組織のサイズはタンパク質の代謝回転によって制御されており、骨格筋は、タンパク質の合成および分解のバランス、並びに収縮タンパク質の代謝回転によって影響を受ける。筋肉減少症の発生に影響する重要な因子は、タンパク質の合成速度および分解速度の不均衡である。骨格筋細胞におけるタンパク質分解は、基本的には、2つの高度に保存された経路(オートファジーリソソーム経路およびユビキチン−プロテアソーム経路)の活性によって仲介される。

0056

最近の研究によって、ATG7ヌル筋肉に見られるオートファジー障害が、筋萎縮、脱力感、および筋線維変性の特徴を特徴とすることが示されている。結果的に、オートファジーは、筋線維維持、並びに傷害を受けたタンパク質および変性した細胞小器官の排除に必要不可欠であることが判明している。

0057

骨格筋が栄養的ストレス(代謝ストレス等)下にある場合に活性化されるオートファジーは、異化条件(catabolic condition)並びに高分子および細胞小器官の分解に関与している。異化経路は、運動中に促進されることで、収縮を継続するためのエネルギーおよび基質を筋肉に供給する。アミノ酸(比較的小分子)およびグルコース酸化速度持久運動中に増加し、エネルギー消費の増加がオートファジーの誘導を必要とし得ることが、証明されている。オートファジーが筋線維維持、並びに傷害を受けたタンパク質および変性した細胞小器官の排除に必要であることが示されている。

0058

軽い運動は、筋機能を改善し、筋肉減少症において観察される筋機能の低下を低減することが示されている。これらの明確な利益は、少なくとも部分的には、運動によって誘導された、オートファジープロセスにおける改善によるものである。老化マウスにおいて、オートファジータンパク質のLC3−II、べクリン−1、ATG7、およびMuRF−1は、筋肉において、加齢と共に有意に減少する。しかし、老化過程中にトレーニング療法行っているマウスは、これらのオートファジータンパク質の減少に有意な低減を示す。過体重の高齢女性において、軽い運動は、オートファジー制御因子であるLCB3、Atg7、およびLAMP−2の転写レベルを増加させ、それによってオートファジープロセスを改善することが示されている。従って、オートファジーの保存は、老化した筋肉における骨格筋細胞の恒常性および最適なミトコンドリア代謝回転において、重要な役割を果たし得る。

0059

オートファジーの加齢性減弱が示されており、これは、タンパク質分解の効率および傷害を受けた細胞小器官の排除の減少をもたらす。タンパク質分解活性の低減は、少なくとも部分的には、老化中の生物のほぼ全ての組織における、傷害を受けた細胞成分の蓄積に関与していると考えられている。

0060

筋変性疾患治療標的としてのオートファジーの改善
筋ジストロフィーは、筋肉タンパク質の異常を特徴とする、遺伝子性の、遺伝性筋肉疾患一群である。これらの異常は、筋線維壊死および慢性局所炎症を伴う進行性骨格筋傷害をもたらし、結合組織および脂肪組織による筋線維の置換に繋がる。これらの疾患の最も深刻な型であるデュシェンヌ型筋ジストロフィーDMD)では、持続的且つ進行性の骨格筋傷害は、通常は呼吸不全および/または心不全による、患者完全麻痺および死亡を引き起こす。

0061

副腎皮質ステロイド投与に基づく近年用いられている治療プロトコルは、疾患の進行にいくらか遅延をもたらすが、重度の副作用を伴う。従って、副腎皮質ステロイドに代わる、または少なくとも、副腎皮質ステロイドを節約する薬剤として機能し得る治療法が盛んに探求されており、新しい標的を特定するために、骨格筋恒常性に関連する生物学的メカニズムが探求されている。

0062

オートファジーは、筋損傷を制限する重要なプロセスとして台頭してきている。オートファジーの阻害/変化は、異常な細胞小器官の蓄積をもたらす筋線維変性の一因となる。オートファゴソーム形成のためのVPS34の活性化を相殺しオートファジーを減少させるホスファターゼであるJumpyを不活性化させる変異は、中心核ミオパチーと関連している。この知見は、不均衡なオートファジーが筋変性病因であることを示唆している。同様に、ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)の筋特異的な欠失の結果としてのAkt活性化過剰は、オートファジーの阻害、および筋ジストロフィーにおいて観察されるものに類似した筋肉表現型をもたらす。治療方針としてのオートファジー調節の有効性は、不完全なオートファジーおよび機能不全の細胞小器官の蓄積を特徴とする、ウルリッヒミオパチー(Ulrich myopathy)のマウスモデルにおいて示されている。これらの動物におけるオートファジーの強制的な再活性化は、有益な治療反応を起こした。

0063

インビボおよびエキソビボ分析によって、オートファジーがヒト(DMD)およびマウス(mdx)筋ジストロフィーの両方において欠陥があること、並びにそのような欠陥が該疾患の病因に寄与することが示されている。DMD患者から得られた筋生検は、対照である無影響個体から得られた組織に対して、有意により低いレベルのLC3II、およびオートファゴソームに組み込まれ効率的に分解されることが知られているタンパク質であるp62の有意な蓄積を有することが示されている。

0064

低タンパク質食餌は、マウスにおいて、オートファジーの誘導延長をもたらすことが示されている。低タンパク質食餌を与えられたDMDマウスにおいて、オートファジーの誘導は、疾患増悪の改善および管理をもたらす。筋機能における有意な改善は、全身緊張の改善、筋線維症の低減、コラーゲン沈着(collagen disposition)の減少、傷害を受けた細胞小器官の蓄積の減少、および筋線維のアポトーシスの減少と共に観察されている。

0065

このことは、オートファジーの誘導が、ジストロフィー筋において破壊されている重要な恒常性(homoeostatic)維持機構であることを示しており、オートファジーの再活性化を目標とする新規の治療方法が、DMDにおける筋損傷を低減させるための価値のある戦略となり得ることを示している。

0066

オートファジーは肝臓を酸化的ストレスおよび疾患から保護する
がんおよび肝硬変等の肝疾患である間、肝臓は組織低酸素を起こす可能性がある。このプロセスはオートファジープロセスを誘導し、これが阻害された場合、肝細胞のアポトーシスの増加が引き起こされることが示されている。

0067

ヒト肝疾患の最も一般的な遺伝的要因であるα1−アンチトリプシン欠損症においては、深刻は慢性炎症および最終的には発癌が生じる。この疾患においては、点変異がα1−アンチトリプシンZ(ATZ)に生じており、これにより、不適切フォールディングおよび凝集体の蓄積が引き起こされる。肝細胞株におけるATG5の欠失は変異型ATZタンパク質の蓄積をもたらし、このことは、肝疾患の影響を低減させる際のオートファジーの重要な役割を示している。

0068

オートファジーは虚血性再灌流障害を制限する上で重要である
高齢になるにつれて、患者は、原発性悪性腫瘍および続発性肝悪性腫瘍をより患い易くなるが、これらは外科切除および移植に適している。高齢患者を外科的に処置してもよいが、老化した肝臓は、これらの手術に伴う虚血および再灌流障害後の修復能が有意に低減している。

0069

虚血プレコンディショニングは、肝臓外科手術の結果を向上させるための唯一の有望な手段であるが、その有益な作用は若年患者に限定される。現在までに、加齢性の虚血および再灌流障害を抑制できる治療方針は存在しない。

0070

オートファジーの減少は、虚血およびそれに続く再灌流等の重度のストレスに曝された老細胞において観察されている。研究によって、マウスの老化した肝臓におけるオートファジー遺伝子の過剰発現によって、オートファジーが増加し、虚血および再灌流後の肝細胞の細胞生存が延長したことが示されている。従って、不完全なオートファジーは加齢性肝再灌流障害の原因機構であることが示されており、オートファジーの増強が治療効果を与え、加齢性肝虚血再灌流障害を低減することが示されている。

0071

治療標的としての腸上皮細胞におけるオートファジー
腸管上皮は、良性共生細菌、日和見病原性菌、および顕性病原菌(overt pathogen)を含む多種多様細菌群集直接干渉しており、そのため、宿主組織の細菌侵入に対する第一防衛ラインとなる。上皮細胞が自身を防衛するために使用する1つの手段には、抗微生物タンパク質を分泌することが含まれる。残念ながら、この第一防衛ラインを回避し上皮細胞に侵入することができる、ネズミチフス菌(Salmonella tyhpimurium)または日和見侵入性共生細菌(例えば、エンテロコッカスフェカリス(Enterococcus faecalis))を含むいくつかの腸内病原菌が存在する。

0072

オートファジーは、細胞内病原体の認識および分解に必要不可欠であり、感染に対する生得的障壁として機能することが示されている。細胞培養において、オートファジーは、ある細菌種の複製を制限することが示されている。

0073

炎症性腸疾患(IBD)の遺伝的研究を通じて、オートファジーが腸内免疫恒常性において重要な役割を果たすことが示されている。IBDは、常在細菌叢との無調節な相互作用から生じる、腸の慢性炎症性疾患である。

0074

近年、オートファジー経路中の遺伝子における多型クローン病(CD)と関連していることが示されている。クローン病は、胃腸管系のあらゆる部分に影響を与え得るIBDの慢性型であるが、通常は、結腸または回腸終末部に見られる。発病の平均は、ヒトにおいては27であり、通常は、個人の正常寿命の全体にわたって存在する。クローン病は、重度の大腸炎狭窄、および肛門周囲瘻孔を特徴とし、典型的には外科手術を必要とする。

0075

CDに典型的な慢性炎症性過程は、腸上皮細胞および免疫担当細胞の間の集中的な相互作用を必要とする。CDでは、自己免疫において主要な役割を果たすTh17細胞の異常増加を特徴とする腸内微生物叢に対する免疫応答の悪化、および免疫応答を調節するのに重要なTreg細胞下方制御が生じる。

0076

近年、腸上皮細胞オートファジーが侵襲性細菌に対する哺乳類の腸内防御に必要不可欠であることが示されている。上皮細胞におけるオートファジーは、侵襲性細菌の伝播を防御する。浸潤性病原体であるネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)およびエンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)に経口感染した後、マウス上皮細胞は、これらの病原体への暴露の結果としてオートファジーを活性化させる。オートファジーは、ネズミチフス菌(S. typhimurium)の腸外伝播を制限するために不可欠であることが示された。このことは、オートファジーが、腸内細菌の伝播を防御する抗細菌防御の、重要な上皮細胞自律機構であることを示している。

0077

本発明は、炎症性腸疾患(IBD)またはクローン病(CD)を有し、IBDまたはCDを治療するために腸上皮細胞におけるオートファジーレベルを増加させることを必要としている個体に投与しそれを治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0078

オートファジーは老化中の心筋において重要である
虚血傷害の転帰および筋肉維持の改善に対するオートファジー誘導の影響は、オートファジー誘導を心筋の維持および傷害からの保護に特に関連性があるものにしている。心筋は、骨格筋において観察されるものに類似した、ミトコンドリア機能における進行性の減退を起こし、これは、活性酸素種の増加および機能不全の細胞小器官の蓄積の増加をもたらす。オートファジーによるこれらの傷害を受けた細胞小器官の排除は、心筋機能の維持に重要である。オートファジーは加齢と共に減少するため、オートファジーの促進は、心筋機能を保護するのに役立ち得る。

0079

心筋はまた、心筋梗塞中に虚血性エピソード激しく暴露される。これらの虚血性エピソードがもたらす心筋傷害のレベルは、細胞の、効率的なオートファジー応答を開始して傷害を受けた細胞小器官を排除する能力に強く依存する。老化した動物において、不完全なオートファジー応答は、虚血事象後の心筋傷害の増加をもたらす。従って、これらの急性事象の間のオートファジーの促進は、心筋を傷害から保護するのに役立ち得る。

0080

オートファジーは炎症過程において重要である
機能不全の細胞小器官を排除する際のオートファジーの役割のために、このプロセスにおける異常は、壊死細胞片の蓄積およびアポトーシスの誘導を引き起こす。オートファジーは、病原性微生物の分解を誘導することによる、生物の病原性微生物からの防御においても、重要な役割を果たす。さらに、オートファジーは、自然免疫および適応免疫を活性化する輸送事象において重要な役割を果たす。

0081

アポトーシスを起こした死骸のオートファジーによる排除は、炎症反応を引き起こし得る危険信号を阻止するのに非常に重要である。アポトーシスによる排除が充分ではない機能不全のオートファジー応答において、結果として生じる炎症の誘導は、自己抗原に対する寛容乗り越えて全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患を引き起こし得る。従って、オートファジーの誘導は、炎症反応および自己免疫疾患の発生を減少させるのに役立ち得る。

0082

肝疾患治療へのオートファジーの適用
肝細胞および全体としての肝臓のいくつかの特徴は、この臓器を、オートファジーに特に依存性のあるものにしている。肝細胞は、通常は静止状態にあるが、傷害または外科的切除による肝組織の損失がある場合に急速に細胞周期に入る能力を保持していることから、肝臓はその修復能においてかなり独特である。長く生きた細胞は、通常はオートファジーによって排除される、高レベル傷害性細胞小器官、タンパク質凝集体等を蓄積させることから、細胞代謝回転の欠如は、肝細胞をオートファジー障害の影響に対して特に脆弱にさせる。これは、細胞傷害を、および潜在的には形質転換を、引き起こし得る。

0083

肝細胞の脂質代謝
肝臓は、脂肪組織に次いで、身体における貯留脂質の二番目に大きな貯蔵庫として働く。肝細胞は、脂肪滴(LD)と称される特殊な細胞小器官に含有される、トリグリセライド(TG)形態およびコレステロールエステル形態にある中性脂質の、主要な細胞性貯蔵庫である。オートファジーは、リポファジーのプロセスを通じて、細胞内LD貯蔵の分解を仲介する。これは、代謝要求の際に、肝細胞がそれらの脂質貯蔵を迅速に動員することを可能にさせる。肝細胞オートファジーの減少は、肝臓のTGおよびコレステロール含量における著しい増加をもたらし、このことは、リポファジーがインビボにおいて肝臓による脂質蓄積を制限していることを示している。また、リポファジーは、後にミトコンドリアにおけるβ酸化および細胞におけるATP生成を駆動する、遊離脂肪酸(FFA)をTGの分解によって供給することで、細胞のエネルギー恒常性を調節する。オートファゴソーム膜形成に非常に重要なオートファゴソームタンパク質LC3がLDと関係していることが示されている。

0084

オートファジーは肝疾患を防御する
ERPINA1/α1アンチトリプシン欠損(ATD)は、小児ヒト肝疾患の最も一般的な遺伝的要因である。この疾患は、SERPINA1/α1アンチトリプシンのZ対立遺伝子であるSERPINA1−Z(点変異)のホモ接合性によって引き起こされ、これは、肝分泌性糖タンパク質SERPINA1をミスフォールディング重合、および凝集し易くさせる。変異型SERPINA1−Zタンパク質は肝細胞に蓄積し、血液および体液中に存在するSERPINA1のレベルは、通常観察されるレベルの10〜15%まで減少している。肝細胞の小胞体(ER)における変異型SERPINA1−Zの蓄積は、機能獲得による肝障害をもたらす。SERPINA1−Zの凝集物および高分子の細胞内分解にはオートファジー経路が関与することが示されている。

0085

オートファジーを誘導することが知られているカルバマゼピン薬剤は、近年、細胞ベースおよびマウスのATDモデルにおいて有効であることが示された。カルバマゼピンは、培養細胞におけるSERPINA1−Zのオートファジーによる分解を増加させ、ATDのPiZマウスモデルに経口的に与えられた場合、SERPINA1−Zの肝臓負荷を低減させた。さらに、オートファジー誘導は肝線維症を低減させた。従って、オートファジーを増強する薬剤は、一部のATD患者において発症する肝疾患を改善するための、魅力的な候補である。

0086

本発明は、ATDを有し、肝臓毒性を低減するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0087

オートファジーは非アルコール性脂肪性肝疾患を防御する
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、メタボリックシンドローム、並びに肥満および糖尿病の重大な構成要素である。NAFLDには、単純な脂肪肝または脂肪症から、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)として知られている肝細胞の傷害および炎症を伴う脂肪肝にまで及ぶ、一連の肝異常が包含される。NAFLDは現在、米国で最も蔓延している肝疾患であり、全ての慢性肝疾患の約75%を占める。

0088

脂肪肝疾患におけるオートファジーの最も重要な役割は、過剰な脂質蓄積のプロセスを制御することであり得る。実際に、オートファジーに必要なタンパク質であるAtg7の肝細胞特異的ノックアウトを有する、高脂肪食餌を消費しているマウスは、肝臓のTGおよびコレステロール含量の著しい増加を引き起こし、このことは、オートファジー異常が肝脂肪症を誘導し得ることを示している。NASHに関して、その正確な原因はまだ知られていないが、遊離脂肪酸(FFA)によって誘導される脂肪毒性が、この疾患の肝細胞傷害の機構に関連付けられている。肝細胞オートファジーが細胞をFFAによる傷害に対してより抵抗性にするという事実が証明されている。

0089

オートファジーは、NAFLDおよびNASHの両方を治療および予防するための、魅力的な治療標的である。オートファジーを増加させるための治療介入は、インスリン抵抗性に対するその効果を介して、肝細胞の脂肪症および傷害を含むNAFLDの肝臓症状だけでなく、該疾患の根底にある代謝異常のいくつかも、反転させ得る。さらに、オートファジー誘導による治療は、肝細胞癌等の、NAFLDの一般的な末期合併症を予防し得る。

0090

本発明は、NAFLDを有し、これらの状態を治療するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0091

オートファジーはアルコール性肝疾患を防御する
アルコール性肝疾患(ALD)は、慢性肝疾患の主な原因であり、NAFLDと同様に、脂肪症から重症急性アルコール性肝炎線維症、肝硬変、および肝細胞癌まで及ぶ、様々な病原性特徴を有している。

0092

オートファジーは、ALD治療に関与することが示されている。例えば、ラパマイシン投与によるオートファジーの誘導は、急性アルコール誘発性脂肪症を有意に抑制する。また、慢性アルコール乱用の一般的な特徴は、マロリー・デンク体(Mallory-Denk body)として知られている肝臓タンパク質凝集体の形成であり、これは、Krt8/ケラチン8およびKrt18およびユビキチンを含むタンパク質を豊富に含む細胞質ゾル封入体である。ラパマイシン処置は、プロテアソーム阻害剤で処置されたKRT8遺伝子導入マウスにおけるマロリー・デンク体の数を有意に減少させる。

0093

従って、肝臓オートファジーの増強は、アルコール誘発性肝疾患を改善するための、魅力的な標的である。本発明は、ALDを有し、この状態を治療するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0094

オートファジーは薬物誘発性肝傷害を防御する
大部分の薬剤が肝臓において代謝および解毒されることから、肝臓は薬剤傷害の主要標的となっている。薬剤による肝傷害は、市販されている承認薬の退薬の共通原因であり、薬剤誘発肝毒性肝不全の急性症例の半分以上に関与していると考えられている。パラセタモールおよびN−アセチル−p−アミノフェノールAPAP)としても知られているアセトアミノフェンは、広く使用されている解熱および鎮痛剤であり、重症薬剤誘発性肝毒性の最も一般的な原因でもある。治療レベルにおいてはAPAPは安全であるが、過剰投与は、その反応性代謝物であるN−アセチルp−ベンゾキノンイミン(NAPQI)を主な原因とする毒性をもたらす。NAPQIは、細胞内抗酸化物質であるグルタチオン(GSH)の肝臓内貯蓄を枯渇させ得る。GSHが枯渇した後、NAPQIは、細胞タンパク質およびミトコンドリアタンパク質と反応してタンパク質付加体を形成することが知られている。これらのAPAP誘導性ミトコンドリアタンパク質付加体は、損後、ミトコンドリアの傷害およびそれに続く壊死を引き起こし得る。

0095

オートファジーがラパマイシンで増強されると、APAP誘導性壊死は、マウス培養初代肝細胞およびマウス肝臓の両方において有意に阻害される。APAP投与から2時間後のラパマイシン処置は、APAP代謝および肝臓GSHの枯渇が既に起こっていても、APAP誘発性肝傷害を有意に改善することが観察されている。これは、急性的なAPAP過剰投与による肝毒性のリスクを有する患者は代謝段階を過ぎるまで治療を受け入れないため、特に重要である。従って、オートファジーの増強を標的とする薬理学的介入は、過剰投与後のAPAP肝毒性のリスクを有する個体に対して、有望な治療効果を有する。

0096

本発明は、薬剤副作用による肝毒性のリスクを有し、潜在的な薬物毒性を治療または予防するために肝臓および肝細胞におけるオートファジーレベルの増加を必要としている個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0097

オートファジーは虚血/再灌流障害を制限する際に重要である
虚血/再灌流(I/R)障害は、罹患率および死亡率に寄与する原因因子である。I/R障害に対する肝臓の脆弱性は、肝切除術および血管再建の間の持続性虚血後の再灌流が避けられない、肝切除術および移植手術の主な障害である。ミトコンドリア機能障害は、I/R誘導性細胞死を引き起こす決定的な下流事象の1つであることが知られている。

0098

オートファジーは異常なまたは機能不全のミトコンドリアを排除することで、最適な細胞の機能および生存を確実にする。正常に機能しないまたは不充分なマイトファジーによって、細胞は傷害を受けたミトコンドリアを蓄積し、これはその後、制御されないROS形成、ミトコンドリアDNA変異、エネルギー不全、および最終的には細胞死を引き起こす。従って、マイトファジーがI/R中に小数の傷害性ミトコンドリアを除去できないことは、肝細胞の機能および生存能に対し重大な影響を有し得る。マイトファジーはI/R障害後の肝臓の機能および生存に必要不可欠である。

0099

I/R障害を最小限にすることは移植された若い肝臓の予後において重要な役割を果たすが、老化した肝臓はI/R障害の負の影響をさらにより受け易い。老化した肝臓の場合、肝細胞は、I/Rストレスに応答して内因的防御的オートファジー応答を上方制御することができない。長期虚血後の若い肝臓と同様に、短期虚血後の老化した肝臓は、機能不全ミトコンドリアを蓄積し、ミトコンドリアの透過性遷移を起こし、再灌流後間もなくそれらの生存能を失う。

0100

虚血前栄養枯渇(pre-ischemia nutrient depletion)およびオートファジー促進遺伝子ATG7またはBECN1の過剰発現を含む、オートファジーを増強する方法は、ミトコンドリア透過性遷移の抑制をもたらし、再灌流後の肝細胞の生存率を増加させる。

0101

このことは、肝臓においてオートファジーを誘導する薬剤による処置が、I/R状態の間の保護を与え、細胞傷害を最小限にするのに役立つことを示している。そのような処置は、若い肝臓および老化した肝臓の両方の移植の状況に適用可能である。処置には、(i)オートファジーの誘導物質を含有する溶液を用いた肝臓の灌流によるエキソビボでの肝組織の前処置;(ii)オートファジー誘導物質での肝臓提供者の処置;または(iii)手術前、手術中および/もしくは外科的処置直後の肝臓受容者の処置が含まれ得る。当然ながら、これらの処置様式は、個々に適用してもよいし、あるいはあらゆる組み合わせ(例えば:1および2;2および3;1および3;1、2、および3)で適用してもよい。

0102

本発明は、I/R障害のリスクを有し得る個体およびそれらの肝臓を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するノウハウを提供する。これらの化合物は、経口的または非経口的に提供者または受容者に与えてもよく、摘出した肝臓組織に適用され得る前処理溶液に含ませてもよい。

0103

オートファジーおよび変形性関節症
変形性関節症(OA)は、最も一般的な加齢性関節病態であり、軟骨細胞マトリックス(ECM)の分解および軟骨細胞充実性の低減を特徴とする。関節軟骨における変化は、OAの開始および進行において非常に重要であると思われる。軟骨細胞は、成熟関節軟骨の唯一の細胞集団である。成熟関節軟骨細胞が正常な軟骨基質構造を再生する能力は限定されており、細胞死および同化刺激に対する異常応答性により老化と共に減退する。関節軟骨は非常に低い細胞代謝回転速度を特徴とし、軟骨細胞の細胞機能および細胞生存においてオートファジーが重要な役割を果たすことが示されている。実際に、オートファジーは、軟骨恒常性を維持するための、恒常活性型保護プロセスである。ヒトおよびマウスにおける関節老化およびOAの両方において、オートファジー制御因子の発現低下が生じ、軟骨細胞アポトーシスの増加を伴ったことが、研究により示されている。オートファジー不全はOAの発達に寄与すると考えられている。公知のオートファジー誘導物質であるラパマイシン化合物による処置が、OA動物モデルの軟骨におけるLC3の活性化を増加させることで、関節軟骨退化の重症度を低減できたことが示されている。本発明において、ウロリチンおよびそれらの前駆体は、経口消費後に組織におけるオートファジーレベルを増加させることが示されており、このことは、ウロリチンおよびそれらの前駆体を、若年および老化したヒトおよび哺乳動物における変形性関節症の重症度の治療および低減のための理想的な候補としている。

0104

メタボリックシンドローム、糖尿病、および肥満
本発明の化合物および方法は、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、および肥満の治療および予防に有用である。本明細書で使用される場合、用語「メタボリックシンドローム」は、同時に生じた場合に心血管疾患および糖尿病を発症するリスクを増加させる、医学的障害の組み合わせを指す。米国では5人中1人に発症しており、罹患率は年齢と共に増加する。いくつかの研究によって、米国における罹患率が人口の推定25%であることが示されている。International Diabetes Foundation consensus worldwide definition(2006)によると、メタボリックシンドロームは、中心性肥満および以下のいずれか2つである:
トリグリセライドの増加:150mg/dL(1.7mmol/L)超、またはこの脂質異常に対する特定の処置;
HDLコレステロールの減少:男性において40mg/dL(1.03mmol/L)未満、女性において50mg/dL(1.29mmol/L)未満、またはこの脂質異常に対する特定の処置;
血圧上昇収縮期血圧130mmHg超または拡張期血圧85mmHg超、または以前に診断された高血圧症の治療;および
空腹時血漿グルコースの増加:(FPG)100mg/dL(5.6mmol/L)超、または以前に診断された2型糖尿病。

0105

オートファジーおよび神経変性疾患
神経変性疾患において、脳組織はオートファゴソームを蓄積するが、このことは、モデル生物において保護作用を有することが示されている、オートファジーの増加を示している。オートファジーの増加は、いくつかの神経変性疾患の結果として蓄積するミスフォールドしたタンパク質を排除する際に重要な役割を果たす。これらは、ハンチントン病および脊髄小脳失調症において同様に見られるポリグルタミン反復を有するタンパク質、パーキンソン病に関与する変異型α−シヌクレイン、並びにタウ(tau)凝集体を含む。

0106

線虫におけるオートファジーに重要なATG遺伝子のノックダウンは、ポリグルタミンタンパク質凝集体形成および毒性の増加をもたらした。アルツハイマー病において、オートファジープロセスは、凝集体蓄積の重要な原因であり得るオートファゴソーム成熟における異常の結果として、障害されている。対照的に、ポリグルタミン病のショウジョウバエモデルおよびマウスモデルの両方におけるラパマイシンによるオートファジー誘導は、これらの動物を神経毒性から保護した。これらの結果は、オートファジー誘導が、神経変性に対する神経細胞における保護的な役割を有し得ることを示している。

0107

患者における神経変性疾患の発達は、オートファジーが変異型タンパク質凝集体を分解する能力が超過される飽和点に達した可能性があることを意味している。従って、オートファジーの促進は、神経変性疾患の発病を遅延するのに役立ち得る。

0108

認知障害
本発明の化合物および方法は、認知障害を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、認知障害は、認知機能を損なうあらゆる状態を指す。一実施形態では、「認知障害」は、せん妄認知症学習障害注意欠陥障害(ADD)、および注意欠陥多動性障害ADHD)のうちのいずれか一つまたは複数を指す。一実施形態では、認知障害は学習障害である。一実施形態では、認知障害は注意欠陥障害(ADD)である。一実施形態では、認知障害は注意欠陥多動性障害(ADHD)である。

0109

本発明の化合物および方法は、認知障害がない場合であっても、認知機能を向上させるのに有用である。本明細書で使用される場合、「認知機能」は、記号的な作動、例えば、知覚、記憶、注意会話関する理解、音声生成、読解力、心象創造、学習、および推理を含む、あらゆる心理過程を指す。一実施形態では、「認知機能」は、知覚、記憶、注意、および推理のうちのいずれか一つまたは複数を指す。一実施形態では、「認知機能」は記憶を指す。

0110

認知機能を測定するための方法は周知であり、例えば、認知機能のあらゆる側面に対する個々または一連の検査が含まれ得る。そのような試験の1つは、プルドー認知機能検査(Prudhoe Cognitive Function Test)である。Margallo-Lana et al. (2003) J Intellect Disability Res. 47:488-492。別のそのような検査は、小認知機能検査(Mini Mental State Exam:MMSE)であり、これは、時間および場所に対する見当識記入(registration)、注意および計算、想起、言語の使用および理解、反復、並びに複雑な命令を評価するように設計されている。Folstein et al. (1975) J Psych Res. 12:189-198。認知機能の測定に有用な他の検査としては、アルツハイマー病評価スケール認知(Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive:ADAS−Cog)(Rosen et al. (1984) Am J Psychiatry. 141(11):1356-64)およびケンブリッジ神経心理学自動検査バッテリー(Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery:CANTAB)(Robbins et al. (1994) Dementia. 5(5):266-81)が挙げられる。そのような検査を用いることで認知機能を客観的に評価することができ、その結果、例えば本発明の方法による治療に応答した認知機能の変化を測定および比較することができる。

0111

タンパク質のミスフォールディングおよび凝集
これらの疾患および障害は、「アミロイド関連疾患」とまとめて称され、2つの主要なカテゴリーに分類される:(a)脳および中枢神経系の他の部分に影響を与えるもの;並びに(b)身体中の他の臓器または組織に影響を与えるもの。

0112

これら2つのカテゴリーに分類されたアミロイド関連疾患の例が下記の2つのセクションに記載されるが;本明細書に含まれない希少な遺伝性アミロイド関連疾患の多くの他の例が知られており、アミロイド関連疾患のさらなる形態が将来的に発見される可能性がある。

0113

アミロイドーシスと関連する神経変性疾患
多くの様々な神経変性疾患は、特定の疾患に応じた、脳の特定の部分、または中枢神経系の別の場所における、特定のタンパク質またはペプチドのミスフォールディングおよび凝集と関連している。そのような疾患の例を以下に記載する。

0114

様々な形態のアルツハイマー病(AD)、およびダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA、オランダ型)、脳アミロイド血管症、およびおそらく軽度認知機能障害、並びに他の形態の認知症は、β−アミロイド、Aβ(l−40)またはAβ(l−42)と称される40/42−残基ペプチドの凝集と関連しており、40/42−残基ペプチドは、特定の疾患に応じた大脳皮質海馬または脳の別の場所において、不溶性アミロイド繊維およびプラークを形成する。アルツハイマー病は、前頭側頭型認知症(ピック病)においても発生する、tauと称される高リン酸化タンパク質の凝集による神経原線維変化の形成とも関連している。

0115

パーキンソン病(PD)、レヴィー小体認知症(DLB)、および多系統萎縮症(MSA)は、レービー小体と称される不溶性の封入体の形成をもたらす、α−シヌクレインと称されるタンパク質の凝集と関連している。ハンチントン病(HD)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA、ケネディ病(Kennedy’s disease)としても知られている)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、脊髄小脳失調症の様々な形態(SCA1型、2型、3型、6型および7型)、およびおそらくいくつかの他の遺伝性神経変性疾患は、異常に伸長したグルタミン反復(ポリグルタミンの伸長鎖)を含有する種々のタンパク質およびペプチドの凝集と関連している。クロイツフェルトヤコブ病(CJD)、雌ウシにおけるウシ海綿状脳症BSE)、ヒツジにおけるスクレイピークールー病、ゲルストマンストロイスラー・シャインカー病(GSS)、致死性家族性不眠症、および恐らく伝染性脳疾患の全ての他の形態は、プリオンタンパク質自己増殖性のミスフォールディングおよび凝集と関連している。

0116

筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および恐らく運動ニューロン疾患(MND)のいくつかの他の形態も、スーパーオキシドジスムターゼと称されるタンパク質の凝集と関連している。

0117

家族性英国型認知症(FBD)および家族性デンマーク型認知症(FDD)は、それぞれ、BRIタンパク質に由来するABriおよびADanペプチド配列の凝集と関連している。

0118

遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA、アイスランド型)は、シスタチンCと称されるタンパク質の凝集と関連している。

0119

アミロイドーシスと関連する全身性疾患
上記の神経変性疾患に加えて、種々様々な全身性老化関連疾患または変性疾患は、身体中の(すなわち、脳の外部の)種々の他の組織における、特定のタンパク質またはペプチドのミスフォールディングおよび凝集と関連している。そのような疾患の例を以下に記載する。

0120

II型真性糖尿病成人発症糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病としても知られている)は、膵臓内のランゲルハンス島におけるインスリンを産生するβ細胞進行性破壊と関連する不溶性沈着物を形成する、島アミロイドポリペプチド(IAPP、または「アミリン」)と称される37残基のペプチドの凝集と関連している。

0121

透析関連アミロイドーシス(DRA)および前立腺アミロイドは、長期間の血液透析の間に発生するDRAの骨、間接およびにおける、または前立腺アミロイドの場合は前立腺内の、β2ミクログロブリンと称されるタンパク質の凝集と関連している。

0122

原発性全身性アミロイドーシス、全身性ALアミロイドーシスおよび多発性骨髄腫アミロイドーシスは、肝臓、腎臓、心臓および胃腸GI)管等の種々の主要な臓器に徐々に蓄積する、不溶性のアミロイド沈着物への免疫グロブリン軽鎖(または、一部の例では、免疫グロブリン重鎖)の凝集と関連している。

0123

反応性全身性AAアミロイドーシス(reactive systemic AA amyloidosis)、続発性全身性アミロイドーシス、家族性地中海熱、および慢性炎症性疾患は、肝臓、腎臓および脾臓(splee)等の主要な臓器に蓄積する、不溶性のアミロイド沈着物を形成する血清アミロイドAの凝集と関連している。老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、家族性アミロイド多発ニューロパシーFAP)および家族性アミロイド心筋症(FAC)は、心臓(特にFAC)、末梢神経(特にFAP)および胃腸(GI)管等の種々の臓器および組織において不溶性の封入体を形成する、トランスサイレチンタンパク質TTR)の様々な変異体のミスフォールディングおよび凝集と関連している。家族性アミロイド多発ニューロパシー(FAP、II型)の別の形態は、末梢神経におけるアポリポタンパク質AIの凝集と関連している。家族性内臓アミロイドーシス(familial visceral amyloidosis)および遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス(hereditary non-neuropathic systemic amyloidosis)は、肝臓、腎臓および脾臓等の主要な臓器において不溶性の沈着物を形成する、リゾチームの種々の変異体のミスフォールディングおよび凝集と関連している。

0124

フィニッシュ(Finnish)遺伝性全身性アミロイドーシスは、眼における(特に、角膜における)、ゲルゾリンと称されるタンパク質の凝集と関連している。

0125

フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシスは、肝臓および腎臓等の様々な臓器において不溶性アミロイド沈着物を形成する、フィブリノーゲンα鎖の凝集と関連している。

0126

インスリン関連性アミロイドーシスは、糖尿病での注射部位におけるインスリンの凝集によって起こる。

0127

甲状腺髄様癌は、周辺組織におけるカルシトニンの凝集と関連している。

0128

孤立心房アミロイドーシスは、心臓における心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の凝集と関連している。

0129

白内障の種々の形態は、眼の水晶体におけるγ−クリスタリンタンパク質の凝集と関連している。

0130

オートファジーおよび内皮細胞の機能および関連疾患

0131

内皮細胞機能障害
全内皮細胞機能障害は、糖尿病、高血圧症、慢性腎疾患、およびアテローム性動脈硬化症等のいくつかの異なる疾患において起こる。これらの疾患において、内皮細胞機能障害は、ストレス誘発早期老化(SIPS)の結果として起こると考えられている。SIPSは、オートリソソーム液胞(autolysosomal vacuole)の蓄積を伴う、オートファジーの破壊およびリソソーム機能障害を特徴とする。

0132

内皮細胞機能障害は、心血管疾患の発生率増加を伴う老化の結果としても起こる。細胞機能障害におけるこれの増加は、オートファジーの減少と関連がある。高齢のヒトにおいて、動脈内皮細胞におけるオートファジーマーカーの発現は、50%(P<0.05)損なわれ、動脈内皮依存性拡張(EDD)における30%(P<0.05)の減少を伴った。同様に、C57BL/6対照マウスにおいて、老化は、オートファジーの動脈マーカーにおける40%の減少(P<0.05)およびEDDにおける25%の減少(P<0.05)を伴ったが、このことは、オートファジー障害が加齢性動脈機能障害の原因であることを示している。

0133

高齢マウスにおいて、オートファジー増強剤トレハロースでの処置は、オートファジーマーカーの発現を回復させ、酸化的ストレスを低減することによりNO介在性EDDをレスキューし、炎症性サイトカイン発現を常態に戻した。本発明は、内皮細胞機能障害に関連する健康状態を有し、治療を必要とする個体を治療するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0134

内皮細胞傷害
内皮細胞傷害は、病理学的に高レベルのヘムおよび鉄の放出が生じ得る、鎌状赤血球貧血または地中海貧血症等の疾患過程の結果として起こり得る。重度の骨格筋傷害、および心虚血傷害は、ヘムタンパク質であるミオグロビンの放出を引き起こし、これは内皮細胞傷害も引き起こす。血管内皮細胞に対するこの傷害は、血管機能障害および心血管系合併症の増加をもたらし得る。ヘム毒性によって引き起こされる内皮細胞傷害は、内皮細胞ミトコンドリア膜電位における進行性の減少を伴い、アポトーシスが引き起こされる。

0135

微小血管合併症および大血管合併症糖尿病患者において共通に見られ、内皮機能障害は、これらの合併症の発病および進行に寄与する。内皮細胞における異常機能は、糖尿病患者において、血管張力およびアテローム性動脈硬化の増加、それに続く全身性高血圧、並びに虚血および脳卒中の発生率の増加をもたらす。ミトコンドリア機能障害は、血管内皮機能障害の中心的役割を果たす思われる。ミトコンドリア分裂の増強および/または融合の減弱は、ミトコンドリア断片化および内皮生理機能の破壊をもたらす。異常なミトコンドリアバイオジェネシスおよびミトコンドリアオートファジーの障害は、不可逆的に脱分極したミトコンドリアまたは漏出性ミトコンドリア等の傷害を受けたミトコンドリアの蓄積を増加させ、細胞死を促進する。ミトコンドリアROS生成の増加およびミトコンドリアにおけるCa2+過負荷は、内皮機能に対し不適応の作用を引き起こすだけでなく、細胞生存に潜在的に有害でもある。

0136

内皮細胞傷害は、心血管形成術バイパス手術、および弁置換術等の臓手術によっても引き起こされ得る。オートファジーの上方制御は、関連する内皮細胞への傷害の低減をもたらすはずである。

0137

オートファジーを増加させる戦略は、明らかな治療可能性を有するだろう。本発明は、糖尿病、鎌状赤血球貧血、または地中海貧血症等の疾患過程から生じる内皮細胞傷害に関連した健康状態を有する個体を治療するための、およびより急性な、重度の筋肉傷害の影響から内皮細胞を保護するための、オートファジーの増強物質としてウロリチンおよびそれらの前駆体を含む化合物を使用するためのノウハウを提供する。

0138

オートファジーおよびがん
オートファジーおよびがんは、PTEN、TSC1およびTSC2等のいくつかの腫瘍抑制遺伝子を含む類似の調節経路を有し、TORシグナル伝達上流阻害が引き起こされることで、オートファジーの刺激がもたらされる。さらに、オートファジータンパク質であるべクリン1は、多くのヒトがんにおいて欠失している腫瘍抑制因子として同定されている。これらの結果は、オートファジーが腫瘍抑制において重要な役割を果たすことを示している。

0139

老化
アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)等の神経変性疾患に対する群を抜いて最も危険な因子は、老化である。ミトコンドリアは、ミトコンドリアDNA(mtDNA)変異の蓄積および活性酸素種(ROS)の正味生産を介して、老化に寄与すると考えられている。大部分のミトコンドリアタンパク質は核ゲノムにコードされているが、ミトコンドリアはそれら自身の多くDNAコピーを含有している。ヒトmtDNAは、ミトコンドリア自身の遺伝暗号を用いてミトコンドリア内タンパク質合成を抑制するのに必要な、呼吸鎖の13種のポリペプチド成分並びにrRNAおよびtRNAをコードする、16,569塩基対から成る環状分子である。mtDNAにおける遺伝性変異は、種々の疾患を引き起こすことが知られており、それらの大部分は、脳および筋肉(高エネルギーを必要とする組織)に影響を与える。老化中に獲得された体細胞mtDNA変異は老化および加齢性神経変性と共に生じる生理的減退に寄与することが仮定されている。mtDNAが老化に伴って変異、特に大規模な欠失および点変異を蓄積することは確証されている。mtDNA制御領域において、特定部位での点変異がある特定の組織において高レベルに蓄積され得る:培養線維芽細胞におけるT414G、筋肉におけるA189GおよびT408A、並びに白血球におけるC150T。しかし、これらの制御領域「ホットスポット」は、脳においては観察されていない。個々のヌクレオチドにおける点変異は、全体的なレベルは高くなり得るが、脳においては低レベルで生じるように思われる。
ポリメラーゼ連鎖反応PCRクローニング配列決定法を用いることで、高齢対象から得られた脳mtDNAの2つのタンパク質コード領域における点変異の平均レベルは10kbあたり約2変異でることが分かった。より低い選択圧下にあり得る非翻訳領域は、2倍〜4倍多く蓄積させ得る。老化に伴うこれらの欠失および点変異の蓄積は、ミトコンドリア機能における減退と相関している。例えば、脳シトクロム酸化酵素活性と、シトクロム酸化酵素遺伝子(CO1)における点変異レベルの増加との間には、逆相関が見られる。

0140

ROSの正味生産は、ミトコンドリアがそれによって老化に寄与すると考えられる、もう1つの重要な機構である。ミトコンドリアは、ROSを生成する能力を有する複数の電子運搬体、および大規模な抗酸化防御網を含有する。ミトコンドリア傷害(例えば、それ自体の酸化的傷害)は、ROSの生産および除去の間の不均衡を生じさせることで、正味のROS生産を引き起こし得る。老化に対する正味のミトコンドリアROS生産の重要性は、ミトコンドリアの抗酸化防御の増強が寿命を延長し得るという観察によって裏付けられる。ショウジョウバエにおいて、ミトコンドリア抗酸化酵素であるマンガンスーパーオキシドジスムターゼ(MnSOD)およびメチオニンスルホキシド還元酵素の過剰発現は、寿命を延長させる。この戦略は、短命なショウジョウバエ系統において最大の成功を収めており、既に長く生きた系統においては効果が無かった。しかし、近年、ミトコンドリアに実験的に標的化されたカタラーゼの過剰発現が、既に長く生きたマウス系統の寿命を延長させたことが示されている。

0141

老化中の活動性の改善
動物の活動性は、大部分は概日リズムによって推進され、環境に同調している。概日リズムの破壊または環境との脱同調は、夜間の覚醒または昼間の睡眠の増加をもたらし得る。

0142

正常な老化は、自発運動活性の減退、概日リズムの変化、並びに睡眠および食物摂取パターンの変化を伴う。これらの影響は、高齢者において俊敏さの減少および覚醒状態の減少をもたらし、夜間覚醒の増加および昼間睡眠の増加に繋がる。活動パターンはアルツハイマー病等の疾患によっても同様に破壊され得る。

0143

活動リズムにおける加齢性の変化は、断片化(fragmentation)の増加および環境同調の低減と共に、他の動物、例えば、ラットハムスター、マウスおよびイヌにおいても観察される。これらの年齢依存的な概日性破壊は、視床下部視交叉上核の変性と関連付けられている。ヒトおよびげっ歯類の両方における不眠は、年齢依存的な認知機能障害に寄与することが示されている。

0144

概日リズム破壊の増加は、いくつかの種(例えば、ヒト、マウス、サル、およびイヌ)において、加齢に伴う、運動活性のゆっくりとした減退を伴う。特に注目すべきは、若齢および中年齢のイヌと比較して、高齢のイヌ(10歳超)の昼間の活動性が減退することである。活動性におけるこれらの変化は、活動性を測定することを目的とする装置によって、例えば、加速度計によって、または挙動検知カメラの使用によって、監視することができる。

0145

活動性の低下の結果として老化に見られる破壊の多くは、カロリー摂取の増加を伴って、文化的傾向が活動性の低下をもたらしているより若い集団においても観察され、これが、肥満の蔓延をもたらしている。結果として生じたカロリーの不均衡は、2型糖尿病、結腸がん、およびメタボリックシンドローム、並びに精神健康問題等のいくつかの病状の増加に繋がっている。ヒトにおけるいくつかの前向きコホート研究およびメタアナリシスによって、肉体的不活動がメタボリックシンドローム、2型糖尿病、高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中、および心血管疾患の発病リスクの上昇と関連していることが示されている。

0146

ヒトおよび動物(特にイヌ)は共に、本発明、並びに生涯の若年期および老化期の両方における活動性を向上させる本発明の能力から恩恵を受けるであろう。

0147

一実施形態では、ウロリチンまたは前駆体は、受容者、ヒトまたは動物の活動性を増加させるであろう。さらに別の実施形態では、活動性の増加は1%〜100%の増加である。例えば、活動性は、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、または10%増加され得る。ある実施形態では、活動性の増加は、5〜10%、10〜15%、15〜20%、20〜25%、25〜30%、30〜35%、35〜40%、40〜45%、45〜50%、50〜55%、55〜60%、60〜65%、65〜70%、70〜75%、75〜80%、80〜85%、85〜90%、90〜95%、および95〜100%の増加である。

0148

一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、メタボリックシンドロームのリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、2型糖尿病のリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中、および心血管疾患のリスクの減少をもたらすであろう。一実施形態では、ウロリチンまたはその前駆体による処置は、活動性を増加させ、認知機能を向上させるであろう。

0149

気分障害
本発明の化合物および方法は、気分障害(情動障害としても知られている)を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、「気分障害」は、情動状態における障害を指し、例えば、米国精神医学会によって出版されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disordersに記述されているもの等である。気分障害には、限定はされないが、大うつ病産後うつ病気分変調症、および双極性障害が含まれる。一実施形態では、気分障害は大うつ病である。

0150

本発明の化合物および方法は、ストレス誘発性またはストレス関連性の気分障害を治療または予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「ストレス誘発性またはストレス関連性の気分障害」は、ストレスによって誘導される、またはストレスと関連した、情動状態における障害を指す。そのような気分障害は時に反応性気分障害と称され、他の気分障害(例えば、いわゆる器質性気分障害)とは区別されるべきである。

0151

本発明の化合物および方法は、不安障害を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、「不安障害」は、恐怖および不安の機能不全状態、例えば、ストレスの多い状況またはストレスの多い状況の予測と釣り合っていない恐怖および不安を指す。一実施形態では、不安障害は、全般性不安障害、パニック障害広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖、社会不安障害、強迫性障害、および外傷後ストレス障害のいずれか1つまたはそれらの組み合わせである。一実施形態では、不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および社会不安障害のいずれか1つまたはそれらの組み合わせである。一実施形態では、不安障害は全般性ストレス障害である。一実施形態では、不安障害は外傷後ストレス障害である。一実施形態では、不安障害はストレス誘発性不安障害である。

0152

本発明の化合物および方法は、ストレス誘発性またはストレス関連性の不安障害を治療または予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「ストレス誘発性またはストレス関連性の不安障害」は、ストレスによって誘導される、またはストレスと関連した、恐怖および不安の機能不全状態を指す。そのような不安障害は時に反応性不安障害と称され、他の不安障害(例えば、いわゆる器質性不安障害)とは区別されるべきである。

0153

本発明の目的のために、上記の疾患または状態のそれぞれは、オートファジーの低減または減少と関連している、またはそれを特徴としている、またはオートファジーの増加によって恩恵を受けるであろうことから、ウロリチンおよびそれらの前駆体の投与によって恩恵を受けるであろう。

0154

表1は、オートファジーによって影響を受けるいくつかの細胞の種類、およびそれらの細胞におけるオートファジーの有益な作用を要約したものである。

0155

0156

本発明の例示的な化合物
本発明の化合物には、ある特定のウロリチンおよびその前駆体が含まれる。これらの化合物を用いることで、例えば、限定はされないが、オートファジーを増加または寿命を延長するための、並びに本明細書に記載の種々の疾患および状態を治療または予防するための、本明細書に記載の方法のいずれかを実行することができる。

0157

ある実施形態では、本発明はウロリチンに関する。本明細書で使用される場合、「ウロリチン」は式Iの化合物を指し、

0158

式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立してHおよびORからなる群から選択され;
RはH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単糖、または置換もしくは非置換のオリゴ糖である。

0159

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖非環式または環式、不飽和または飽和の、炭素原子を含有する脂肪族炭化水素ラジカルを指す。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチルエチル、n−プロピルn−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられ;一方、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、sec−ブチルイソブチル、tert−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル等が挙げられ;一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。不飽和アルキルは隣接する炭素原子間に少なくとも1つの二重または三重結合を含有する(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される)。代表的な直鎖および分岐鎖アルケニルとしては、エチレニルプロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル等が挙げられ;一方、代表的な直鎖および分岐鎖アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニル等が挙げられる。

0160

本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、水素、6〜18個の炭素原子および少なくとも1個の芳香環を含有する炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のため、アリールラジカルは、単環式二環式三環式または四環系の環系であり得、縮合環系または架橋環系が含まれ得る。アリールラジカルとしては、限定はされないが、アセアントリレンフルオレン、アセフェナントリレン、アントラセンアズレンベンゼンクリセンフルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダンインデンナフタレンフェナレンフェナントレンプレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンに由来するアリールラジカルが挙げられる。本明細書中に特に記載がない限り、用語「アリール」または接頭辞「ar−」(例えば「アラルキル(aralkyl)」)は、所望により置換されたアリールラジカルを含むことが意図される。

0161

本明細書で使用される場合、用語「単糖」は、式(CH2O)nの単純な糖を指す。単糖類は、直鎖または環系であり得、式−CH(OH)−C(=O)−のショ糖単位を含み得る。単糖類の例としては、エリトローストレオースリボースアラビノースキシロースリキソースアロースアルトロース、グルコース、マンノースグロースイドースガラクトースタロースエリトルロース(erythulose)、リブロースキシルロース(xyulose)、プシコースフルクトースソルボースタガトースエリトロペンツローストレオペンツロース、グリセロトルロースグルコピラノースフルクトフラノースが挙げられる。ある実施形態では、単糖はグルコピラノースを指す。

0162

本明細書で使用される場合、用語「オリゴ糖」は、少なくとも2個、最大10個のグリコシド結合した単糖単位から成る、好ましくは2〜8個の単糖単位から成る、より好ましくは2〜7個の単糖単位から成る、さらにより好ましくは2〜6個の単糖単位または2〜5個の単糖単位から成る、糖類を指す。

0163

本明細書で使用される用語「置換された」は(例えば、置換ヘテロシクリルまたは置換アリール文脈において)、少なくとも1個の水素原子置換基と置換されていることを意味する。本発明に関して、「置換基」には、ハロゲンヒドロキシオキソシアノ、ニトロ、イミノチオキソアミノアルキルアミノジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシアルキルチオハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールヘテロアリールアルキル複素環および複素環アルキル、並びに−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb −NRaSO2Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)2Ra、−OS(=O)2Ra、−S(=O)2ORa、=NSO2Raおよび−SO2NRaRbが含まれる。上記において、この文脈におけるRaおよびRbは同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルであり得る。さらに、上記置換基は、上記置換基のうちの一つまたは複数でさらに置換されていてもよい。

0164

一実施形態では、ウロリチンはウロリチンAである。

0165

一実施形態では、ウロリチンはウロリチンBである。

0166

一実施形態では、ウロリチンはウロリチンCである。

0167

一実施形態では、ウロリチンはウロリチンDである。

0168

一実施形態では、「ウロリチン」は、ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、およびウロリチンDのうちのいずれか1つまたはそれらの組み合わせを指す(例えば、図2および図3参照)。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンD、またはウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、およびウロリチンDのあらゆる組み合わせである。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンA、ウロリチンB、およびウロリチンCのあらゆる組み合わせである。一実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンA、ウロリチンB、またはウロリチンAおよびウロリチンBのあらゆる組み合わせである。一実施形態では、ウロリチンはウロリチンAである。

0169

一実施形態では、ウロリチンは、単離ウロリチン(例えば、天然源から単離、または全合成によって調製)として与えられる。単離ウロリチンは新規に合成されてもよい。実施例1〜4を参照されたい。

0170

一実施形態では、ウロリチンは精製ウロリチンとして与えられる。

0171

一実施形態では、本明細書で使用される「ウロリチン」は、グルクロン酸化メチル化、または硫酸化したウロリチンであるか、またはそれを含み得る。

0172

ある実施形態では、本発明は式IIの化合物に関し、

0173

式中、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8は、独立してHおよびOHからなる群から選択され;
ただし、前記化合物は、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X1がOHであり、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X2がOHであり、X1、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである(ウロリチンB);
X3がOHであり、X1、X2、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X4がOHであり、X1、X2、X3、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X5がOHであり、X1、X2、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;
X6がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、X7、およびX8がHである;
X7がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX8がHである;
X8がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7がHである;
X1およびX2がOHであり、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X1およびX5がOHであり、X2、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;
X1およびX7がOHであり、X2、X3、X4、X5、X6、およびX8がHである;
X1およびX8がOHであり、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7がHである;
X2およびX3がOHであり、X1、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X2およびX4がOHであり、X1、X3、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X2およびX5がOHであり、X1、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;
X2およびX6がOHであり、X1、X3、X4、X5、X7、およびX8がHである(ウロリチンA);
X2およびX7がOHであり、X1、X3、X4、X5、X6、およびX8がHである;
X3およびX4がOHであり、X1、X2、X5、X6、X7、およびX8がHである;
X3およびX5がOHであり、X1、X2、X4、X6、X7、およびX8がHである;
X3およびX6がOHであり、X1、X2、X4、X5、X7、およびX8がHである;
X5およびX6がOHであり、X1、X2、X3、X4、X7、およびX8がHである;
X5およびX8がOHであり、X1、X2、X3、X4、X6、およびX7がHである;
X6およびX7がOHであり、X1、X2、X3、X4、X5、およびX8がHである;
X1、X2、およびX5がOHであり、X3、X4、X6、X7、およびX8がHである;
X1、X2、およびX6がOHであり、X3、X4、X5、X7、およびX8がHである;
X1、X5、およびX8がOHであり、X2、X3、X4、X6、およびX7がHである;
X2、X4、およびX6がOHであり、X1、X3、X5、X7、およびX8がHである;
X2、X4、およびX7がOHであり、X1、X3、X5、X6、およびX8がHである;
X2、X6、およびX7がOHであり、X1、X3、X4、X5、およびX8がHである(ウロリチンC);
X2、X6、およびX8がOHであり、X1、X3、X4、X5、およびX7がHである;
X2、X7、およびX8がOHであり、X1、X3、X4、X5、およびX6がHである;
X1、X2、X5、およびX6がOHであり、X3、X4、X7、およびX8がHである;
X1、X2、X5、およびX7がOHであり、X3、X4、X6、およびX8がHである;
X1、X2、X6、およびX7がOHであり、X3、X4、X5、およびX8がHである(ウロリチンD);
X1、X6、X7、およびX8がOHであり、X2、X3、X4、およびX5がHである;
X2、X3、X6、およびX7がOHであり、X1、X4、X5、およびX8がHである;
X2、X4、X5、およびX8がOHであり、X1、X3、X6、およびX7がHである;
X2、X4、X6、およびX7がOHであり、X1、X3、X5、およびX8がHである;
X1、X2、X4、X5、およびX7がOHであり、X3、X6、およびX8がHである;
X1、X2、X6、X7、およびX8がOHであり、X3、X4、およびX5がHである;または
X1、X2、X3、X6、X7、およびX8がOHであり、X4およびX5がHである、
式IIの化合物ではない。

0174

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも2つがOHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0175

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも3つがOHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0176

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも4つがOHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0177

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも5つがOHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0178

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも6つがOHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0179

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8のうち少なくとも7つがOHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0180

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8がOHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0181

ある実施形態では、本発明は、X1およびX3がOHであり;X2、X4、X5、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0182

ある実施形態では、本発明は、X1およびX4がOHであり;X2、X3、X5、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0183

ある実施形態では、本発明は、X1およびX6がOHであり;X2、X3、X4、X5、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0184

ある実施形態では、本発明は、X2およびX8がOHであり;X1、X3、X4、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0185

ある実施形態では、本発明は、X3およびX7がOHであり;X1、X2、X4、X5、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0186

ある実施形態では、本発明は、X3およびX8がOHであり;X1、X2、X4、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0187

ある実施形態では、本発明は、X4およびX5がOHであり;X1、X2、X3、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0188

ある実施形態では、本発明は、X4およびX6がOHであり;X1、X2、X3、X5、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0189

ある実施形態では、本発明は、X4およびX7がOHであり;X1、X2、X3、X5、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0190

ある実施形態では、本発明は、X4およびX8がOHであり;X1、X2、X3、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0191

ある実施形態では、本発明は、X5およびX7がOHであり;X1、X2、X3、X4、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0192

ある実施形態では、本発明は、X6およびX8がOHであり;X1、X2、X3、X4、X5、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0193

ある実施形態では、本発明は、X7およびX8がOHであり;X1、X2、X3、X4、X5、およびX6がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0194

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、およびX3がOHであり;X4、X5、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0195

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、およびX4がOHであり;X3、X5、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0196

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、およびX7がOHであり;X3、X4、X5、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0197

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、およびX8がOHであり;X3、X4、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0198

ある実施形態では、本発明は、X1、X3、およびX4がOHであり;X2、X5、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0199

ある実施形態では、本発明は、X1、X3、およびX5がOHであり;X2、X4、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0200

ある実施形態では、本発明は、X1、X3、およびX6がOHであり;X2、X4、X5、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0201

ある実施形態では、本発明は、X1、X3、およびX7がOHであり;X2、X4、X5、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0202

ある実施形態では、本発明は、X1、X3、およびX8がOHであり;X2、X4、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0203

ある実施形態では、本発明は、X1、X4、およびX5がOHであり;X2、X3、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0204

ある実施形態では、本発明は、X1、X4、およびX6がOHであり;X2、X3、X5、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0205

ある実施形態では、本発明は、X1、X4、およびX7がOHであり;X2、X3、X5、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0206

ある実施形態では、本発明は、X1、X4、およびX8がOHであり;X2、X3、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0207

ある実施形態では、本発明は、X1、X5、およびX6がOHであり;X2、X3、X4、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0208

ある実施形態では、本発明は、X1、X5、およびX7がOHであり;X2、X3、X4、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0209

ある実施形態では、本発明は、X1、X6、およびX7がOHであり;X2、X3、X4、X5、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0210

ある実施形態では、本発明は、X1、X6、およびX8がOHであり;X2、X3、X4、X5、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0211

ある実施形態では、本発明は、X1、X7、およびX8がOHであり;X2、X3、X4、X5、およびX6がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0212

ある実施形態では、本発明は、X2、X3、およびX4がOHであり;X1、X5、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0213

ある実施形態では、本発明は、X2、X3、およびX5がOHであり;X1、X4、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0214

ある実施形態では、本発明は、X2、X3、およびX6がOHであり;X1、X4、X5、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0215

ある実施形態では、本発明は、X2、X3、およびX7がOHであり;X1、X4、X5、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0216

ある実施形態では、本発明は、X2、X3、およびX8がOHであり;X1、X4、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0217

ある実施形態では、本発明は、X2、X4、およびX5がOHであり;X1、X3、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0218

ある実施形態では、本発明は、X2、X4、およびX8がOHであり;X1、X3、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0219

ある実施形態では、本発明は、X2、X5、およびX6がOHであり;X1、X3、X4、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0220

ある実施形態では、本発明は、X2、X5、およびX7がOHであり;X1、X3、X4、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0221

ある実施形態では、本発明は、X2、X5、およびX8がOHであり;X1、X3、X4、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0222

ある実施形態では、本発明は、X3、X4、およびX5がOHであり;X1、X2、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0223

ある実施形態では、本発明は、X3、X4、およびX6がOHであり;X1、X2、X5、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0224

ある実施形態では、本発明は、X3、X4、およびX7がOHであり;X1、X2、X5、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0225

ある実施形態では、本発明は、X3、X4、およびX8がOHであり;X1、X2、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0226

ある実施形態では、本発明は、X3、X5、およびX6がOHであり;X1、X2、X4、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0227

ある実施形態では、本発明は、X3、X5、およびX7がOHであり;X1、X2、X4、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0228

ある実施形態では、本発明は、X3、X5、およびX8がOHであり;X1、X2、X4、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0229

ある実施形態では、本発明は、X3、X6、およびX7がOHであり;X1、X2、X4、X5、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0230

ある実施形態では、本発明は、X3、X6、およびX8がOHであり;X1、X2、X4、X5、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0231

ある実施形態では、本発明は、X3、X7、およびX8がOHであり;X1、X2、X4、X5、およびX6がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0232

ある実施形態では、本発明は、X4、X5、およびX6がOHであり;X1、X2、X3、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0233

ある実施形態では、本発明は、X4、X5、およびX7がOHであり;X1、X2、X3、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0234

ある実施形態では、本発明は、X4、X5、およびX8がOHであり;X1、X2、X3、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0235

ある実施形態では、本発明は、X4、X6、およびX7がOHであり;X1、X2、X3、X5、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0236

ある実施形態では、本発明は、X4、X6、およびX8がOHであり;X1、X2、X3、X5、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0237

ある実施形態では、本発明は、X4、X7、およびX8がOHであり;X1、X2、X3、X5、およびX6がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0238

ある実施形態では、本発明は、X5、X6、およびX7がOHであり;X1、X2、X3、X4、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0239

ある実施形態では、本発明は、X5、X6、およびX8がOHであり;X1、X2、X3、X4、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0240

ある実施形態では、本発明は、X5、X7、およびX8がOHであり;X1、X2、X3、X4、およびX6がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0241

ある実施形態では、本発明は、X6、X7、およびX8がOHであり;X1、X2、X3、X4、およびX5がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0242

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、およびX4がOHであり;X5、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0243

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、およびX5がOHであり;X4、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0244

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、およびX6がOHであり;X4、X5、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0245

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、およびX7がOHであり;X4、X5、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0246

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X3、およびX8がOHであり;X4、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0247

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X4、およびX5がOHであり;X3、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0248

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X4、およびX6がOHであり;X3、X5、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0249

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X4、およびX7がOHであり;X3、X5、X6、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0250

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X4、およびX8がOHであり;X3、X5、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0251

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X5、およびX8がOHであり;X3、X4、X6、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0252

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X6、およびX8がOHであり;X3、X4、X5、およびX7がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0253

ある実施形態では、本発明は、X1、X2、X7、およびX8がOHであり;X3、X4、X5、およびX6がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

0254

ある実施形態では、本発明は、X1、X3、X4、およびX5がOHであり;X2、X6、X7、およびX8がHである、前記化合物のいずれか1つに関する。

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