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技術 小児メタボリック症候群を治療する方法

出願人 アマリンファーマシューティカルスアイルランドリミテッド
発明者 パレシュソニ
出願日 2013年6月27日 (6年8ヶ月経過) 出願番号 2015-520515
公開日 2015年8月13日 (4年6ヶ月経過) 公開番号 2015-523360
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 制限手法 ODT 比率範囲 インスリン抵抗性指数 ウエストサイズ エイコサペンタエン酸エチルエステル 国際糖尿病連合 総脂肪酸含有量
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

様々な実施形態では、本発明は、小児メタボリック症候群治療および/または予防する必要のある対象に、エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む医薬組成物投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療および/または予防する方法を提供する。1つの実施形態では、方法は、1日あたりエイコサペンタエン酸エチルを約1g〜約4g投与することを含む。1つの実施形態では、組成物は、10重量%以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、実質的にドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しない。

概要

背景

17未満の2億人近くの子供が、小児メタボリック症候群2型糖尿病前兆、および心血管疾患発症するリスクがある。米国の2600万人が糖尿病に罹患し、米国だけで7000万人超が心血管疾患、または例えばこれに限定されないが高血圧冠動脈性心疾患脂質代謝異常症、鬱血性心不全および脳卒中等の障害に罹患している。小児メタボリック症候群を含むメタボリック症候群の治療は、主に対象の生活スタイルの変化を必要とする。しかしながら、対象の生活スタイルの改善は、多大な労力を必要とし高価である場合が多く、また子供および青年は様々な理由により処方されたレジメン順守できない場合が多い。外科的処置(例えば、空腸回腸バイパス(jejunoilial bypass)等の吸収不良手法(malabsorptive procedure)、または胃緊縛術等の制限手法(restrictive procedure))による小児メタボリック症候群の治療は、例えば鉄欠乏性貧血、一時的な葉酸欠乏症胆嚢摘除腸閉塞症および瘢痕ヘルニア等の重大な危険性を伴う。減量薬はまた、特に子供および青年に重大な副作用の危険性を伴う。したがって、ごくわずかな活性薬剤しか、子供への使用に認可されていない。そのような薬剤の1つであるオルリスタット(ALLI(登録商標)、XENICAL(登録商標))は、12歳以上の患者にのみ認可されており、また例えば油っぽい便もしくは脂肪便便中のオレンジ色もしくは色の油、排便制御不能腹痛吐き気嘔吐下痢直腸痛脱力感、暗色尿、掻痒黄疸頭痛背部痛、および/または軽度の皮疹等の多数の副作用を引き起こす可能性がある。小児メタボリック症候群の医薬に基づく治療(pharmaceutical-based treatment)の改善が必要とされている。

概要

様々な実施形態では、本発明は、小児メタボリック症候群を治療および/または予防する必要のある対象に、エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む医薬組成物投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療および/または予防する方法を提供する。1つの実施形態では、方法は、1日あたりエイコサペンタエン酸エチルを約1g〜約4g投与することを含む。1つの実施形態では、組成物は、10重量%以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、実質的にドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しない。 なし

目的

本発明は、小児メタボリック症候群を治療および/または予防する必要のある対象にエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療および/または予防する方法を提供する

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請求項1

(a)対象を小児メタボリック症候群と特定すること;および(b)対象に1日あたりエイコサペンタエン酸エチルの約1g〜約4gを投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療する必要がある対象の、小児メタボリック症候群を治療する方法。

請求項2

対象が、過剰な腹部脂肪高血圧高脂血症、および/または高血糖のうち1以上を有する、請求項1に記載の方法。

請求項3

対象が:(a)少なくとも110mg/dLの空腹時グルコース濃度;(b)対象に関する年齢および性別に基づく少なくとも90パーセンタイル胴囲値;(c)少なくとも110mg/dLのトリグリセリド濃度;(d)約40mg/dL以下のHDL−C濃度;および(e)対象に関する年齢、性別、および身長に基づく少なくとも90パーセンタイルの血圧値、のうち3以上を有する、請求項1または請求項2に記載の方法。

請求項4

対象が:(a)少なくとも110mg/dLの空腹時グルコース濃度;(b)少なくとも75パーセンタイルの胴囲値;(c)少なくとも100mg/dLのトリグリセリド濃度;(d)約50mg/dL以下のHDL−C濃度;および(e)少なくとも90パーセンタイルの血圧値、のうち3以上を有する、請求項1〜3のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項5

対象が:(a)75g経口ブドウ糖負荷試験で140mg/dL〜199mg/dLの2時間血糖値を有することにより決定される耐糖能異常;(b)対象に関する年齢、性別、および人種に基づく少なくとも90パーセンタイルの胴囲値;(c)対象に関する年齢および性別に基づく少なくとも90パーセンタイルのトリグリセリド濃度;(d)対象に関する年齢および性別に基づく10パーセンタイル以下のHDL−C濃度;および(e)対象に関する年齢、性別、および身長に基づく少なくとも90パーセンタイルの血圧値、のうち3以上を有する、請求項1〜4のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項6

対象が:(a)75g経口ブドウ糖負荷試験で140mg/dL〜199mg/dLの2時間血糖値を有することにより決定される耐糖能異常;(b)対象に関する年齢および性別に基づく少なくとも2.0のボディマス指数(「BMI−Z」)スコア;(c)対象に関する年齢、性別、および人種に基づく少なくとも95パーセンタイルのトリグリセリド濃度;(d)対象に関する年齢、性別、および人種に基づく5パーセンタイル以下のHDL−C濃度;および(e)対象に関する年齢、性別、および身長に基づく少なくとも95パーセンタイルの血圧値、のうち3以上を有する、請求項1〜5のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項7

対象が:(a)少なくとも110mg/dLの空腹時グルコース濃度;(b)対象に関する性別に基づく少なくとも90パーセンタイルの胴囲値;(c)対象に関する年齢に基づく少なくとも110mg/dLのトリグリセリド濃度;(d)40mg/dL以下のHDL−C濃度;および(e)対象に関する年齢、性別、および身長に基づく少なくとも90パーセンタイルの血圧値、のうち3以上を有する、請求項1〜6のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項8

対象が、6以上10歳未満の年齢であり、少なくとも90パーセンタイルの胴囲値を有する、請求項1〜7のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項9

対象が、10歳以上16歳未満であり、少なくとも90パーセンタイルの胴囲値を有し;さらに:(a)少なくとも150mg/dLのトリグリセリド濃度;(b)40mg/dL以下のHDL−C濃度;(c)少なくとも130mmHgの最高血圧または少なくとも85mmHgの最低血圧である血圧;および(d)少なくとも100mg/dLの血糖値、のうち少なくとも2つを有する、請求項1〜8のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項10

対象が:16歳以上の年齢;少なくとも30kg/m2のボディマス指数、または以下のウエストサイズ:すなわち対象が男性北米に住む場合は少なくとも102cm、もしくは対象が女性で北米に住む場合は少なくとも88cm、対象が男性で北米に住んでいない、かつ欧州、サハラのアフリカ、地中海または中東に関連する民族の場合は少なくとも94cm、もしくは対象が女性で北米に住んでいない、かつ欧州、サハラ以南のアフリカ、地中海東岸または中東に関連する民族の場合は少なくとも80cm、または対象が男性で北米に住んでいない、かつ南アジア、中国、日本、南米または中米に関連する民族の場合は少なくとも90cm、もしくは対象が女性で北米に住んでいない、かつ南アジア、中国、日本、南米または中米に関連する民族の場合は少なくとも80cm、であり;ならびに(a)少なくとも150mg/dLのトリグリセリド濃度;(b)対象が男性の場合は40mg/dL以下のHDL−C濃度、もしくは対象が女性の場合は50mg/dL以下のHDL−C濃度;(c)少なくとも130mmHgの最高血圧もしくは少なくとも85mmHgの最低血圧である血圧;および(d)少なくとも100mg/dLの空腹時血漿グルコース濃度、のうち少なくとも2つを有する、請求項1〜9のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項11

エイコサペンタエン酸エチルが、対象に投与される全脂肪酸の少なくとも約80重量%である、請求項1〜10のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項12

エイコサペンタエン酸エチルが、対象に投与される全脂肪酸の少なくとも約90重量%である、請求項1〜11のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項13

エイコサペンタエン酸エチルが、対象に投与される全脂肪酸の少なくとも約95重量%である、請求項1〜12のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項14

ドコサヘキサエン酸およびその誘導体が、対象に投与される全脂肪酸の約10重量%未満である、請求項1〜13のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項15

ドコサヘキサエン酸およびその誘導体が、対象に投与される全脂肪酸の約5重量%未満である、請求項1〜14のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項16

対象が、同時に脂質低下治療中ではない、請求項1に記載の方法。

請求項17

医薬組成物を対象に投与する前に、対象の基準の脂質プロファイルを測定する段階をさらに含む、請求項1〜16のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項18

対象が:約135mg/dL〜約1500mg/dLの空腹時基準トリグリセリド濃度、約200mg/dL〜約300mg/dLの基準非HDL−C値;約250mg/dL〜約300mg/dLの基準総コレステロール値;約140mg/dL〜約200mg/dLの基準VLDL−C値;および/または約10mg/dLの〜約80mg/dLの基準HDL−C値のうち1以上を有する、請求項17に記載の方法。

請求項19

前記医薬組成物を対象に約12週間、毎日投与した後、対象が:(a)基準値と比較して低下したトリグリセリド濃度;(b)基準値と比較して低下したApoB濃度;(c)基準値と比較して上昇したHDL−C濃度;(d)基準値と比較して非HDL−C濃度の低下;および/または(e)基準値と比較してVLDL濃度の低下、のうち1以上を呈する、請求項17または請求項18に記載の方法。

請求項20

対象が:(a)基準値と比較して少なくとも約5%のトリグリセリド濃度の低下;(b)基準値と比較して30%未満の非HDL−C濃度の上昇もしくは少なくとも約1%の非HDL−C濃度の低下;(c)基準値と比較して少なくとも約5%のHDL−C濃度の上昇;および/または(d)基準値と比較して60%未満のLDL−C濃度の上昇、のうち1以上を呈する、請求項19に記載の方法。

請求項21

対象が:(a)基準値と比較して少なくとも約30%のトリグリセリド濃度の低下;(b)基準値と比較して非HDL−C濃度の非低下;(c)基準値と比較してHDL−C濃度の非低下;および/または(d)基準値と比較して30%未満のLDL−C濃度の上昇、のうち1以上を呈する、請求項19に記載の方法。

請求項22

治療直後に、対象が、以下の結果:(a)基準値と比較して低下したトリグリセリド濃度;(b)基準値と比較して低下したApoB濃度;(c)基準値と比較して上昇したHDL−C濃度;(d)基準値と比較してLDL−C濃度の非上昇;(e)基準値と比較してLDL−C濃度の低下;(f)基準値と比較して非HDL−C濃度の低下;(g)基準値と比較してVLDL濃度の低下;(h)基準値と比較してapoA−I濃度の上昇;(i)基準値と比較してapoA−I/ApoB比の上昇;(j)基準値と比較してリポタンパク質a濃度の低下;(k)基準値と比較してLDL粒子数の減少;(l)基準値と比較してLDLサイズの増大;(m)基準値と比較してレムナント粒子コレステロールの低下;(n)基準値と比較して酸化LDLの減少;(o)基準値と比較して空腹時血漿グルコースFPG)の5%未満の変化;(p)基準値と比較してヘモグロビンA1c(HbA1c)の5%未満の変化;(q)基準値と比較してホメオスタシスモデルインスリン抵抗性の低下;(r)基準値と比較してリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2の減少;(s)基準値と比較して細胞間接着分子の減少;(t)基準値と比較してインターロイキン−6の減少;(u)基準値と比較してプラスミノーゲン活性化因子阻害剤の減少;(v)基準値と比較して高感度C反応性タンパク質(hsCRP)の減少;(w)基準値と比較して血清リン脂質EPAの上昇;および/または(x)基準値と比較して赤血球膜EPAの上昇、のうち1以上を呈する、請求項1〜21のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項23

対象が前糖尿病である、請求項1〜22のうちいずれか1項に記載の方法。

請求項24

エイコサペンタエン酸エチルが組成物の小児メタボリック症候群治療用使用説明書と共に同される、請求項1〜23のうちいずれか1項に記載の方法。

技術分野

0001

優先権の主張
本出願は、2012年6月29日に出願された米国特許仮出願第61/666,
437号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。

背景技術

0002

17未満の2億人近くの子供が、小児メタボリック症候群2型糖尿病前兆、および心血管疾患発症するリスクがある。米国の2600万人が糖尿病に罹患し、米国だけで7000万人超が心血管疾患、または例えばこれに限定されないが高血圧冠動脈性心疾患脂質代謝異常症、鬱血性心不全および脳卒中等の障害に罹患している。小児メタボリック症候群を含むメタボリック症候群の治療は、主に対象の生活スタイルの変化を必要とする。しかしながら、対象の生活スタイルの改善は、多大な労力を必要とし高価である場合が多く、また子供および青年は様々な理由により処方されたレジメン順守できない場合が多い。外科的処置(例えば、空腸回腸バイパス(jejunoilial bypass)等の吸収不良手法(malabsorptive procedure)、または胃緊縛術等の制限手法(restrictive procedure))による小児メタボリック症候群の治療は、例えば鉄欠乏性貧血、一時的な葉酸欠乏症胆嚢摘除腸閉塞症および瘢痕ヘルニア等の重大な危険性を伴う。減量薬はまた、特に子供および青年に重大な副作用の危険性を伴う。したがって、ごくわずかな活性薬剤しか、子供への使用に認可されていない。そのような薬剤の1つであるオルリスタット(ALLI(登録商標)、XENICAL(登録商標))は、12歳以上の患者にのみ認可されており、また例えば油っぽい便もしくは脂肪便便中のオレンジ色もしくは色の油、排便制御不能腹痛吐き気嘔吐下痢直腸痛脱力感、暗色尿、掻痒黄疸頭痛背部痛、および/または軽度の皮疹等の多数の副作用を引き起こす可能性がある。小児メタボリック症候群の医薬に基づく治療(pharmaceutical-based treatment)の改善が必要とされている。

0003

様々な実施形態では、本発明は、小児メタボリック症候群を治療および/または予防する必要のある対象にエイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む医薬組成物投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療および/または予防する方法を提供する。1つの実施形態では、方法は、1日あたりエイコサペンタエン酸エチルを約1g〜約4g投与することを含む。1つの実施形態では、組成物は、10重量%以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、実質的にドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有しない。別の実施形態では、エイコサペンタエン酸エチルエステルは、組成物に存在する全脂肪酸の少なくとも96重量%含有し;組成物はエイコサペンタエン酸エチルエステル以外の総脂肪酸の4重量%以下含有し;および/または組成物はエイコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸(またはその誘導体)以外の少なくとも1脂肪酸の、約0.1%〜約0.6%含有する。

0004

1つの実施形態では、本発明による有用な医薬組成物は、少なくとも95重量%のエイコサペンタエン酸エチル(EPA−E)、約0.2重量%〜約0.5重量%のオクタデカテトラエン酸エチル(ODTA−E)、約0.05重量%〜約0.25重量%のノナデカペンタエン酸エチル(nonaecapentaenoate)(NDPA−E)、約0.2重量%〜約0.45重量%のアラキドン酸エチル(AA−E)、約0.3重量%〜約0.5重量%のエイコサテトラエン酸エチル(ETA−E)、および約0.05重量%〜約0.32重量%のヘネイコサペンタエン酸エチル(HPA−E)を含む、これらからなる、または本質的にこれらからなる。別の実施形態では、組成物はカプセルシェルに存在する。別の実施形態では、組成物は、ドコサヘキサエン酸(DHA)またはその誘導体、例えばエチル−DHA(DHA−E)等を実質的に含有しないか、または全く含有しない。

0005

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の組成物を、小児メタボリック症候群を治療および/または予防する必要がある対象に1日あたり1〜約4回投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療および/または予防する方法を提供する。

0006

本発明のこれらのおよび他の実施形態は、本明細書の以下に、さらに詳細に開示されるものとする。

実施例

0007

本発明は、様々な形態で具現化することができるが、本開示が本発明の1つの例示と見なすべきであって、本発明を例証される特定の実施形態に限定することを意図しないという理解により、いつかの実施形態が以下のように説明される。見出しは、便宜上のみのために提供され、いかなる様態でも、本発明を制限するものではない。いずれの見出しのもとで例証された実施形態も、その他の見出しのもとで示された実施形態と組み合わせることが可能である。

0008

本出願で明記される様々な定量値での数値の使用は、別段の明示的定めがない限り、記載された範囲内での最小値および最大値の両方に、「約」という語が前につくような、近似値として記載される。また、範囲の開示は、記述された最小値から最大値のあらゆる値を含む連続的な範囲、ならびにそのような値により形成され得るいずれの範囲をも意図する。本明細書にはまた、開示のある数値を開示の他の数値へと分割して形成され得る任意のおよび全ての比率(およびそのようないずれの比率範囲)が開示される。したがって、そのような比率、範囲、および比率範囲の多くが本明細書で提供される数値から一義的に導き出され、そのような比率、範囲、および比率範囲が全ての場合で本発明の様々な実施形態を示し得ることを、当業者なら理解するであろう。

0009

1つの実施形態では、本発明は、小児メタボリック症候群を治療および/または予防する方法を提供する。用語「小児メタボリック症候群」は、本明細書では:いずれの定評がある出版物または組織(これに限定されないが:Cook et al.,Arch. Pediatr. Adolesc. Med.,vol. 157,pp. 821-827 (2003);de Ferranti et al.,Circulation,vol. 110,pp. 2494-97 (2004);Cruz et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, pp. 108-13 (2004);Weiss et al., N. Engl. J. Med., vol. 350, pp. 2362-74 (2004);Ford et al., Diabetes Care, vol. 28, pp. 878-81 (2005);Int’l Diabetes Federation, Metabolic Syndrome in Children and Adolescents, p. 10 (Oct. 2007);および/またはInt’l Diabetes Federation, Metabolic Syndrome in Children and Adolescents, pp. 10-11 (2006)により定められるように、18歳以下の対象(例えば、患者)でのメタボリック症候群として通常知られる病態を指す。用語「小児メタボリック症候群」は、本明細書ではまた、病態全般のいずれの症状、副次徴候(sub-indication)、特質、特徴、または他の特性を指す。

0010

所定の疾患または障害に関連する用語「治療」には、これに限定されないが、疾患または障害を抑制する、例えば、疾患または障害の発症を停止させる;疾患または障害を緩和する、例えば、疾患または障害の退行を引き起こす;または疾患または障害により引き起こされたかその結果生じた病態を緩和する、例えば、疾患または障害の症状を緩和、予防または治療することが含まれる。所定の疾患または障害に関連する用語「予防」は:発症していない場合は疾患の発症の開始を予防する、障害または疾患に罹患しやすいが障害または疾患に罹患していると未だ診断されていない対象で疾患または障害の発症を予防する、および/またはすでに罹患している場合でさらなる疾患/障害の発症を予防することを意味する。

0011

1つの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、および対象に1日あたりエイコサペンタエン酸エチルの約1g〜約4gを投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療する必要がある対象の、小児メタボリック症候群を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない。いくつかの実施形態では、対象は、過剰な腹部脂肪、高血圧、高脂血症、および/または高血糖のうち1以上を有する。

0012

いくつかの実施形態では、対象は:(a)少なくとも110mg/dLの空腹時グルコース濃度;(b)対象に関する年齢および性別に基づく少なくとも90パーセンタイル胴囲値(waist circumference value);(c)少なくとも110mg/dLのトリグリセリド濃度;(d)約40mg/dL以下のHDL−C濃度;および(e)対象に関する年齢、性別、および身長に基づく少なくとも90パーセンタイルの血圧値、のうち3以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち4以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、上記の全て5つを有する。

0013

いくつかの実施形態では、対象は:(a)少なくとも110mg/dLの空腹時グルコース濃度;(b)少なくとも75パーセンタイルの胴囲値;(c)少なくとも100mg/dLのトリグリセリド濃度;(d)約50mg/dL以下のHDL−C濃度;および(e)少なくとも90パーセンタイルの血圧値、のうち3以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち4以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、上記の全て5つを有する。

0014

いくつかの実施形態では、対象は:(a)75g経口ブドウ糖負荷試験で140mg/dL〜199mg/dLの2時間血糖値(two-hour glucose level)を有することにより決定される耐糖能異常;(b)対象に関する年齢、性別、および人種に基づく少なくとも90パーセンタイルの胴囲値;(c)対象に関する年齢および性別に基づく少なくとも90パーセンタイルのトリグリセリド濃度;(d)対象に関する年齢および性別に基づく10パーセンタイル以下のHDL−C濃度;および(e)対象に関する年齢、性別、および身長に基づく少なくとも90パーセンタイルの血圧値、のうち3以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち4以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、上記の全て5つを有する。

0015

いくつかの実施形態では、対象は:(a)75g経口ブドウ糖負荷試験で140mg/dL〜199mg/dLの2時間血糖値を有することにより決定される耐糖能異常;(b)対象に関する年齢および性別に基づく少なくとも2.0のボディマス指数(「BMI−Z」)スコア;(c)対象に関する年齢、性別、および人種に基づく、少なくとも95パーセンタイルのトリグリセリド濃度;(d)対象に関する年齢、性別、および人種に基づく、5パーセンタイル以下のHDL−C濃度;および(e)対象に関する年齢、性別、および身長に基づく、少なくとも95パーセンタイルの血圧値、のうち3以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち4以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、上記の全て5つを有する。

0016

いくつかの実施形態では、対象は:(a)少なくとも110mg/dLの空腹時グルコース濃度;(b)対象に関する性別に基づく少なくとも90パーセンタイルの胴囲値;(c)対象に関する年齢に基づく少なくとも110mg/dLのトリグリセリド濃度;(d)40mg/dL以下のHDL−C濃度;および(e)対象に関する年齢、性別、および身長に基づく少なくとも90パーセンタイルの血圧値、のうち3以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、上記のうち4以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、上記の全て5つを有する。

0017

いくつかの実施形態では、対象は、国際糖尿病連合により定義された(2007年10月)小児メタボリック症候群に罹患している。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、6歳以上10歳未満であり、少なくとも90パーセンタイルの胴囲値である。他の実施形態では、対象は10歳以上16歳未満であり、少なくとも90パーセンタイルの胴囲値であり、またさらに以下の:(a)少なくとも150mg/dLのトリグリセリド濃度;(b)40mg/dL以下のHDL−C濃度;(c)少なくとも130mmHgの最高血圧または少なくとも85mmHgの最低血圧である血圧;および(d)少なくとも100mg/dLの血糖値、のうち少なくとも2つを有する。なお他の実施形態では、対象は、16歳以上であり:(a)少なくとも30kg/m2のボディマス指数(または以下のウエストサイズ:対象が男性北米に住む場合は少なくとも102cm、もしくは対象が女性で北米に住む場合は少なくとも88cm、対象が男性で北米に住んでいないかつ、欧州、サハラのアフリカ、地中海または中東に関連する民族(ethnicity)の場合は少なくとも94cm、もしくは対象が女性で北米に住んでいない、かつ欧州、サハラ以南のアフリカ、地中海東岸または中東に関連する民族の場合は少なくとも80cm、対象が男性で北米に住んでいない、かつ南アジア、中国、日本、南米または中米に関連する民族の場合は少なくとも90cm、もしくは対象が女性で北米に住んでいない、かつ南アジア、中国、日本、南米または中米に関連する民族の場合は少なくとも80cm)であり;また(b)以下の:(i)少なくとも150mg/dLのトリグリセリド濃度、(ii)対象が男性の場合は40mg/dL以下のHDL−C濃度、もしくは対象が女性の場合は50mg/dL以下のHDL−C濃度、(iii)少なくとも130mmHgの最高血圧または少なくとも85mmHgの最低血圧である血圧;および(iv)少なくとも100mg/dLの空腹時血漿グルコース濃度、のうち少なくとも2つを有する。

0018

いくつかの実施形態では、医薬組成物の方法は、対象に1日あたり1〜4回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセルゼラチンカプセル等)で存在する。いくつかの実施形態では、カプセルは、被覆剤腸溶被覆等)により被覆される。いくつかの実施形態では、エイコサペンタエン酸エチルが、1日あたり2回以上の分割投与、例えば1日あたり2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上の分割投与で投与される。

0019

いくつかの実施形態では、エイコサペンタエン酸エチルは、対象に投与される全脂肪酸の少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、ドコサヘキサエン酸およびその誘導体(例えば、ドコサヘキサエン酸エチル等のドコサヘキサエン酸のエステル)は、対象に投与される全脂肪酸の約10重量%以下、約9重量%以下、約8重量%以下、約7重量%以下、約6重量%以下、約5重量%以下、約4重量%以下、約3重量%以下、または約2重量%以下である。

0020

いくつかの実施形態では、対象は同時に脂質低下治療(lipid-altering therapy)中である。例えば、対象はスタチンエゼチミブ、またはその他の脂肪酸組成物(例えば、Lovazaまたは脂肪酸の栄養補助食品)を摂取していてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、1日あたりナイアシンを200mg超摂取する。いくつかの実施形態では、対象は、1日あたりに本明細書に開示の医薬組成物以外の脂肪酸化合物を、約1g超(例えば、約1g、約2g、約3g、約4g、約5gまたはそれ以上)摂取する。

0021

いくつかの実施形態では、対象は、同時に脂質低下治療中ではない。例えば、対象は、スタチン、エゼチミブ、またはその他の脂肪酸組成物(例えば、Lovazaまたは脂肪酸の栄養補助食品)を摂取していない。いくつかの実施形態では、対象は1日あたりナイアシンを200mg超で摂取しない。いくつかの実施形態では、対象は、1日あたりに本明細書に開示の医薬組成物以外の脂肪酸化合物を約1g超(例えば、1g未満、0.9g未満、0.8g未満、0.7g未満、0.6g未満、0.5g未満、0.4g未満、0.3g未満、0.2g未満、または0.1g未満)摂取しない。

0022

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、および対象に少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gを投与することを含む、小児メタボリック症候群の治療を必要とする対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供し、また方法はさらに、医薬組成物を対象に投与する前に、対象の基準の脂質プロファイルを測定する段階を含む。いくつかの実施形態では、基準の脂質プロファイルは、次の1以上を含む:空腹時基準トリグリセリド濃度、基準非HDL−C値、基準総コレステロール値、基準VLDL−C濃度、および/または基準HDL−C値。いくつかの実施形態では、対象は次のうち1以上を有する:約135mg/dL〜約1500mg/dLの空腹時基準トリグリセリド濃度、約200mg/dL〜約300mg/dLの基準非HDL−C値;約250mg/dL〜約300mg/dLの基準総コレステロール値;約140mg/dL〜約200mg/dLの基準VLDL−C値;および/または約10〜約80mg/dLの基準HDL−C値。

0023

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、および対象に少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gを投与することを含む、小児メタボリック症候群の治療を必要とする対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供し、本方法では、医薬組成物を対象に約12週間、毎日投与した後に、対象が次のうち1以上を呈する:(a)基準値と比較して低下したトリグリセリド濃度;(b)基準値と比較して低下したApoB濃度;(c)基準値と比較して上昇したHDL−C濃度;(d)基準値と比較して非HDL−C濃度の低下;および/または(e)基準値と比較してVLDL濃度の低下。

0024

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、および対象に少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gを投与することを含む、小児メタボリック症候群の治療を必要とする対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供し、本方法では、医薬組成物を対象に約12週間、毎日投与した後に、対象が次のうち1以上を呈する:

0025

(a)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%または少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)の低下したトリグリセリド濃度;

0026

(b)基準値と比較して、非HDL−C濃度の30%未満の上昇、20%未満の上昇、10%未満の上昇、5%未満の上昇もしくは上昇なし、または少なくとも約1%、少なくとも約3%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)の非HDL−C濃度の低下;

0027

(c)基準値と比較して、HDL−C濃度の実質的な非変化、HDL−C濃度の非変化、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)のHDL−C濃度の上昇;ならびに/または

0028

(d)基準値と比較して、LDL−C濃度の60%未満の上昇、50%未満の上昇、40%未満の上昇、30%未満の上昇、20%未満の上昇、10%未満の上昇、5%未満の上昇もしくは非上昇、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約55%もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)のLDL−C濃度の低下。

0029

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、および対象に少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gを投与することを含む、小児メタボリック症候群の治療を必要とする対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供し、本方法では、医薬組成物を対象に約12週間、毎日投与した後に、対象が次のうち1以上を呈する:

0030

(a)基準値と比較して、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%または少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)のトリグリセリド濃度の低下;

0031

(b)基準値と比較して、非HDL−C濃度の非上昇;

0032

(c)基準値と比較して、HDL−C濃度の非低下;および/または

0033

(d)基準値と比較して、LDL−C濃度の30%未満の上昇、20%未満の上昇、10%未満の上昇、5%未満の上昇もしくは非上昇、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約55%もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)のLDL−C濃度の低下。

0034

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、および対象に少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gを投与することを含む、小児メタボリック症候群の治療を必要とする対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供し、本方法では、医薬組成物を対象に約12週間、毎日投与した後に、対象が以下のうち1以上を呈する:

0035

(a)基準値と比較して、低下したトリグリセリド濃度;

0036

(b)基準値と比較して、低下したApoB濃度;

0037

(c)基準値と比較して、上昇したHDL−C濃度;

0038

(d)基準値と比較して、LDL−C濃度の非上昇;

0039

(e)基準値と比較して、LDL−C濃度の低下;

0040

(f)基準値と比較して、非HDL−C濃度の低下;

0041

(g)基準値と比較して、VLDL濃度の低下;

0042

(h)基準値と比較して、apoA−I濃度の上昇;

0043

(i)基準値と比較して、apoA−I/ApoB比の上昇;

0044

(j)基準値と比較して、リポタンパク質a濃度の低下;

0045

(k)基準値と比較して、LDL粒子数の減少;

0046

(l)基準値と比較して、LDLサイズの増大;

0047

(m)基準値と比較して、レムナント粒子コレステロールの減少;

0048

(n)基準値と比較して、酸化LDLの減少;

0049

(o)基準値と比較して、空腹時血漿グルコースFPG)の5%未満の変化;

0050

(p)基準値と比較して、ヘモグロビンA1c(HbA1c)の5%未満の変化;

0051

(q)基準値と比較して、ホメオスタシスモデルインスリン抵抗性の低下;

0052

(r)基準値と比較して、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2の減少;

0053

(s)基準値と比較して、細胞間接着分子の減少;

0054

(t)基準値と比較して、インターロイキン−6の減少;

0055

(u)基準値と比較して、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の減少;

0056

(v)基準値と比較して、高感度C反応性タンパク質(hsCRP)の減少;

0057

(w)基準値と比較して、血清リン脂質EPAの増加;および/または

0058

(x)基準値と比較して、赤血球膜EPAの増加。

0059

1つの実施形態では、本発明の方法は、対象または対象群への投与前に、上述の(a)〜(x)に記載された1以上の指標基準濃度を測定することを含む。別の実施形態では、方法は、本明細書に開示の組成物を、上述の(a)〜(x)に記載された1以上の指標の基準濃度を測定した後に対象に投与し、その後、上記の1以上の指標のさらなる測定を行うことを含む。

0060

別の実施形態では、例えば約1〜約200週、約1〜約100週、約1〜約80週、約1〜約50週、約1〜約40週、約1〜約20週、約1〜約15週、約1〜約12週、約1〜約10週、約1〜約5週、約1〜約2週、または約1週の期間にわたる本発明の組成物により治療すると、対象または対象群は、直前に記載の結果(a)〜(x)のうちいずれか2以上、いずれか3以上、いずれか4以上、いずれか5以上、いずれか6以上、いずれか7以上、いずれか8以上、いずれか9以上、いずれか10以上、いずれか11以上、いずれか12以上、いずれか13以上、いずれか14以上、いずれか15以上、いずれか16以上、いずれか17以上、いずれか18以上、いずれか19以上、いずれか20以上、いずれか21以上、いずれか22以上、いずれか23以上、または24全てを呈する。

0061

パラメータ(a)〜(x)は、いずれの臨床的許容可能な手順に従っても測定し得る。例えば、トリグリセリド総コレステロール、HDL−C、および空腹時血糖は、血清由来試料であり、標準的な光度測定技術を使用して分析され得る。VLDL−TG、LDL−C、およびVLDL−Cは、調製用超遠心法による血清リポタンパク質画分を使用して、またその後の屈折率測定による、もしくは分析的超遠心法による定量分析を使用して計算または測定され得る。ApoA1、ApoBおよびhsCRPは、血清から、標準的な比濁法(nephelometry technique)を使用して測定され得る。リポタンパク質(a)は、血清から、標準的な免疫比濁法を使用して、測定され得る。LDL粒子数および粒子サイズは、核磁気共鳴(NMR分光法を使用して測定され得る。レムナントリポタンパク質およびLDL−ホスホリパーゼA2は、EDTA処理された血漿または血清、および血清から、それぞれ酵素的免疫分離法(enzymatic immunoseparation)を使用して測定され得る。酸化LDL、細胞間接着分子−1およびインターロイキン−2の濃度は、血清から、標準的な酵素免疫測定法を使用して測定し得る。これらの技術は、標準的な教科書、例えばTietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Companyに詳細に記載されている。

0062

関連する実施形態では、上述のパラメータ(a)〜(x)の低下または上昇は統計学的に有意である。

0063

別の実施形態では、本発明の組成物により治療すると、対象または対象群は、以下の結果のうち1以上を呈する:

0064

(a)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%または少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)のトリグリセリド濃度の低下;

0065

(b)基準値と比較して、非HDL−C濃度の30%未満の上昇、20%未満の上昇、10%未満の上昇、5%未満の上昇もしくは非上昇、または少なくとも約1%、少なくとも約3%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)の非HDL−C濃度の低下;

0066

(c)基準値と比較して、HDL−C濃度の実質的な非変化、HDL−C濃度の非変化、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)のHDL−C濃度の上昇;

0067

(d)基準値と比較して、LDL−C濃度の60%未満の上昇、50%未満の上昇、40%未満の上昇、30%未満の上昇、20%未満の上昇、10%未満の上昇、5%未満の上昇もしくは非上昇、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約55%もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)のLDL−C濃度の低下;

0068

(e)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)のApoB濃度の低下;

0069

(f)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)のVLDL濃度の低下;

0070

(g)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)のapoA−I濃度の上昇;

0071

(h)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)のapoA−I/ApoB比の上昇;

0072

(i)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)のリポタンパク質(a)濃度の低下;

0073

(j)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)の平均LDL粒子数の減少;

0074

(k)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)の平均LDL粒子サイズの増大;

0075

(l)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)のレムナント様粒子コレステロールの減少;

0076

(m)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)の酸化LDLの減少;

0077

(n)基準値と比較して、実質的な非変化、有意でない変化、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)の空腹時血漿グルコース(FPG)の低下(例えば糖尿病対象の場合);

0078

(o)基準値と比較して、実質的な非変化、有意でない変化、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、もしくは少なくとも約50%(実際の%変化または中央値の%変化)のヘモグロビンA1c(HbA1c)の低下;

0079

(p)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)のホメオスタシスモデルのインスリン抵抗性指数の低下;

0080

(q)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)のリポタンパク質a関連ホスホリパーゼA2の減少;

0081

(r)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)の細胞間接着分子−1の減少;

0082

(s)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)のインターロイキン−6の減少;

0083

(t)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)のプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1の減少;

0084

(u)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または中央値の%変化)の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)の減少;

0085

(v)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%もしくは少なくとも約400%(実際の%変化または中央値の%変化)の血清、血漿および/またはRBCのEPAの増加;

0086

(w)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、もしくは少なくとも約400%(実際の%変化または中央値の%変化)の血清リン脂質および/または赤血球膜EPAの増加;

0087

(x)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)の血清リン脂質および/もしくは赤血球のDHA、DPA、AA、PAおよび/またはOAのうち1以上の低下または増加;ならびに/または

0088

(y)基準値と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または中央値の%変化)の総コレステロールの減少。

0089

1つの実施形態では、本発明の方法は、対象または対象群への投与前に、上述の(a)〜(y)に記載された1以上の指標の基準濃度を測定することを含む。別の実施形態では、方法は、本明細書に開示の組成物を、(a)〜(y)に記載された1以上の指標の基準濃度を測定した後に対象に投与し、その後、比較のために基準で測定された1以上の指標の第2の測定を行うことを含む。

0090

別の実施形態では、例えば約1〜約200週、約1〜約100週、約1〜約80週、約1〜約50週、約1〜約40週、約1〜約20週、約1〜約15週、約1〜約12週、約1〜約10週、約1〜約5週、約1〜約2週または約1週の期間にわたる、本発明の組成物による治療後すぐに、対象または対象群は、直前に記載の結果(a)〜(y)のうちいずれか2以上、いずれか3以上、いずれか4以上、いずれか5以上、いずれか6以上、いずれか7以上、いずれか8以上、いずれか9以上、いずれか10以上、いずれか11以上、いずれか12以上、いずれか13以上、いずれか14以上、いずれか15以上、いずれか16以上、いずれか17以上、いずれか18以上、いずれか19以上、いずれか20以上、いずれか21以上、いずれか22以上、いずれか23以上、いずれか24以上、または25全てを呈する。

0091

パラメータ(a)〜(y)は、臨床的に許容可能ないずれの手順に従っても測定し得る。例えば、トリグリセリド、総コレステロール、HDL−Cおよび空腹時血糖は、血清由来の試料であり、標準的な光度測定技術を使用して分析され得る。VLDL−TG、LDL−CおよびVLDL−Cは、調製用超遠心法による血清リポタンパク質画分を使用して、またその後の屈折率測定による、もしくは分析的超遠心法による定量分析を使用して、計算または決定され得る。ApoA1、ApoBおよびhsCRPは、血清から、標準的な比濁法(nephelometry technique)を使用して決定され得る。リポタンパク質(a)は、血清から、標準的な免疫比濁法を使用して、決定され得る。LDL粒子数および粒子サイズは、核磁気共鳴(NMR)分光法を使用して決定され得る。レムナントリポタンパク質およびLDL−ホスホリパーゼA2は、EDTA処理された血漿または血清、および血清から、それぞれ酵素免疫分離法を使用して測定され得る。酸化LDL、細胞間接着分子−1およびインターロイキン−6濃度は、血清から、標準的な酵素免疫測定法を使用して決定し得る。これらの技術は、標準的な教科書、例えばTietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis、Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Companyに詳細に記載されている。

0092

1つの実施形態では、対象は、血液試料採取前の最大12時間、例えば約10時間絶食する。

0093

いくつかの実施形態では、対象は前糖尿病である。例えば、およびこれに限定されないが、その対象は、以下の1以上を呈する場合に、本開示の目的に関し対象が前糖尿病であると考えられる場合がある:皮膚の黒ずんだ領域(すなわち黒色表皮腫)、増大した渇き頻尿、疲労および/または目のかすみ。

0094

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、ならびに対象に(a)少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)次の薬剤:および膵リパーゼ阻害剤セロトニンアドレナリン再取り込み阻害剤、食欲抑制剤ビグアニドノルアドレナリン(norandrenergic)作動薬膵臓インスリン分泌抑制剤(insulin suppressant)、抗痙攣薬内在性カンナビノイド1型受容体遮断薬、およびそれらの組み合わせ、から成る群より選択される第二活性薬剤とを投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療する必要のある対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供する。様々な実施形態では、医薬組成物は、第二活性薬剤と共投与または同時に投与される。いくつかの実施形態では、第二活性薬剤は、第二活性薬剤がEPAを含む医薬組成物の同時投与なしで処方された場合に通常処方される用量より少ない用量で投与される。用語「共投与」「同時投与」、および「同時に投与される」は、本明細書では同じ意味で使用され、また各々は、例えば、同時に、同じ投与量単位(dosage unit)で、順次、互いに5分以内で、互いに10分以内で、互いに15分以内で、互いに30分以内で、互いに1時間以内で、互いに2時間以内で、互いに4時間以内で、互いに6時間以内で、互いに12時間以内で、互いに1日以内で、互いに1週間以内で、互いに2週間以内で、互いに1ヶ月以内で、互いに2ヶ月以内で、互いに6ヶ月以内で、互いに1年以内等で、2以上の薬剤(例えば、EPAまたはその誘導体および第二活性薬剤)を投与することを指す。

0095

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、ならびに対象に(a)少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)胃および膵リパーゼ阻害剤とを投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療する必要のある対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、胃および膵リパーゼ阻害剤はオルリスタット(orlistat)を含む。様々な実施形態では、医薬組成物は、胃および膵リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)と共投与、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、胃および膵リパーゼ阻害剤は、胃および膵リパーゼ阻害剤がEPAを含む医薬組成物の同時投与なしで処方された場合に通常処方される用量より少ない用量で投与される。例えばおよびこれに限定されないが、胃および膵リパーゼ阻害剤はオルリスタットである実施形態では、方法は、対象に、(a)少なくとも96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)オルリスタットの1日あたり約360mg以下、例えばオルリスタットの1日あたり約360mg、1日あたり約350mg、1日あたり約340mg、1日あたり約330mg、1日あたり約320mg、1日あたり約310mg、1日あたり約300mg、1日あたり約290mg、1日あたり約280mg、1日あたり約270mg、1日あたり約260mg、1日あたり約250mg、1日あたり約240mg、1日あたり約230mg、1日あたり約220mg、1日あたり約210mg、1日あたり約200mg、1日あたり約190mg、1日あたり約180mg、1日あたり約170mg、1日あたり約160mg、1日あたり約150mg、1日あたり約140mg、1日あたり約130mg、1日あたり約120mg、1日あたり約110mg、1日あたり約100mg、1日あたり約90mg、1日あたり約80mg、1日あたり約70mg、1日あたり約60mg、1日あたり約50mg、1日あたり約40mg、1日あたり約30mg、1日あたり約20mg、または1日あたり約10mgとを投与することを含む。

0096

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、ならびに対象に(a)少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)セロトニン・アドレナリン再取り込み阻害剤とを投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療する必要のある対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、セロトニン・アドレナリン再取り込み阻害剤はシブトラミンを含む。様々な実施形態では、医薬組成物は、セロトニン・アドレナリン再取り込み阻害剤(例えば、シブトラミン)と共投与、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、セロトニン・アドレナリン再取り込み阻害剤は、セロトニン・アドレナリン再取り込み阻害剤がEPAを含む医薬組成物の同時投与なしで処方された場合に通常処方される用量より少ない用量で投与される。例えばおよびこれに限定されないが、セロトニン・アドレナリン再取り込み阻害剤がシブトラミン(suibutramine)である実施形態では、方法は、対象に、(a)少なくとも96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)シブトラミンの1日あたり約15mg以下、例えばシブトラミン1日あたり約15mg、1日あたり約14mg、1日あたり約13mg、1日あたり約12mg、1日あたり約11mg、1日あたり約10mg、1日あたり約9mg、1日あたり約8mg、1日あたり約7mg、1日あたり約6mg、1日あたり約5mg、1日あたり約4mg、1日あたり約3mg、1日あたり約2mg、または1日あたり約1mgとを投与することを含む。

0097

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、ならびに対象に(a)少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)ビグアニドとを投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療する必要のある対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミンを含む。様々な実施形態では、医薬組成物は、ビグアニド(例えば、メトホルミン)と共投与、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、ビグアニドは、ビグアニドがEPAを含む医薬組成物の同時投与なしで処方された場合に通常処方される用量より少ない用量で投与される。例えばおよびこれに限定されないが、ビグアニドがメトホルミンである実施形態では、方法は、対象に(a)少なくとも96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)メトホルミンの1日あたり約2,000mg以下、例えばメトホルミンの1日あたり約2,000mg、1日あたり約1,900mg、1日あたり約1,800mg、1日あたり約1,700mg、1日あたり約1,600mg、1日あたり約1,500mg、1日あたり約1,400mg、1日あたり約1,300mg、1日あたり約1,200mg、1日あたり約1,100mg、1日あたり約1,000mg、1日あたり約900mg、1日あたり約800mg、1日あたり約700mg、1日あたり約600mg、1日あたり約500mg、1日あたり約400mg、1日あたり約300mg、1日あたり約200mg、または1日あたり約100mgとを投与することを含む。

0098

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、ならびに対象に(a)少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)ノルアドレナリン作動薬を投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療する必要のある対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ノルアドレナリン作動薬はフェンテルミンクロルフェンテルミン(chlorpehntermine)、フェニルプロパノールアミンアンフェプラモン、および/またはそれらの組み合わせを含む。様々な実施形態では、医薬組成物は、ノルアドレナリン作動薬と共投与、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、ノルアドレナリン作動薬は、ノルアドレナリン作動薬がEPAを含む医薬組成物の同時投与なしで処方された場合に通常処方される用量より少ない用量で投与される。例えばおよびこれに限定されないが、ノルアドレナリン作動薬がメトホルミンである実施形態では、方法は、対象に(a)少なくとも96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)フェンテルミンの1日あたり約37.5mg以下、例えばフェンテルミンの1日あたり約37.5mg、1日あたり35mg、1日あたり約32.5mg、1日あたり約30mg、1日あたり約27.5mg、1日あたり約25mg、1日あたり約22.5mg、1日あたり約20mg、1日あたり約17.5mg、1日あたり約15mg、1日あたり約12.5mg、1日あたり約10mg、1日あたり約7.5mg、1日あたり約5mg、または1日あたり約2.5mgとを投与することを含む。

0099

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、ならびに対象に(a)少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)膵臓のインスリン分泌抑制剤(insulin suppressant)とを投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療する必要のある対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、膵臓のインスリン分泌抑制剤はオクトレオチドを含む。様々な実施形態では、医薬組成物は、膵臓のインスリン分泌抑制剤(例えば、オクトレオチド)と共投与、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、膵臓のインスリン分泌抑制剤は、膵臓のインスリン分泌抑制剤がEPAを含む医薬組成物の同時投与なしで処方された場合に通常処方される用量より少ない用量で投与される。例えばおよびこれに限定されないが、膵臓のインスリン分泌抑制剤はオクトレオチドである実施形態では、方法は、対象に(a)少なくとも96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)オクトレオチドの1日あたり約600μg以下、例えばオクトレオチドの1日あたり約600mg、1日あたり580μg、1日あたり約560μg、1日あたり約540μg、1日あたり約520μg、1日あたり約500μg、1日あたり約480μg、1日あたり約460μg、1日あたり約440μg、1日あたり約420μg、1日あたり約400μg、1日あたり約380μg、1日あたり約360μg、1日あたり約340μg、1日あたり約320μg、1日あたり約300μg、1日あたり約280μg、1日あたり約260μg、1日あたり約240μg、1日あたり約220μg、1日あたり約200μg、1日あたり約180μg、1日あたり約160μg、1日あたり約140μg、1日あたり約120μg、1日あたり約100μg、1日あたり約80μg、1日あたり約60μg、1日あたり約40μg、または1日あたり約20μgとを投与することを含む。

0100

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、ならびに対象に(a)少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)抗痙攣薬とを投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療する必要のある対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗痙攣薬はトピラマートを含む。様々な実施形態では、医薬組成物は、抗痙攣薬(例えば、トピラマート)と共投与、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗痙攣薬は、抗痙攣薬がEPAを含む医薬組成物の同時投与なしで処方された場合に通常処方される用量より少ない用量で投与される。例えばおよびこれに限定されないが、抗痙攣薬はトピラマートである実施形態では、方法は、対象に(a)少なくとも96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)トピラマートの1日あたり約9mg/kg以下、例えばトピラマートの1日あたり約9mg/kg、1日あたり約8mg/kg、1日あたり約7mg/kg、1日あたり約6mg/kg、1日あたり約5mg/kg、1日あたり約4mg/kg、1日あたり約3mg/kg、1日あたり約2mg/kg、1日あたり約1mg/kg、1日あたり約0.9mg/kg、1日あたり約0.8mg/kg、1日あたり約0.7mg/kg、1日あたり約0.6mg/kg、1日あたり約0.5mg/kg、1日あたり約0.4mg/kg、1日あたり約0.3mg/kg、1日あたり約0.2mg/kg、または1日あたり約0.1mg/kgとを投与することを含む。

0101

いくつかの実施形態では、本発明は、対象を小児メタボリック症候群と特定すること、および対象に(a)少なくとも約96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)内在性カンナビノイド1型(CB1)受容体遮断薬とを投与することを含む、小児メタボリック症候群を治療する必要のある対象の小児メタボリック症候群を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、内在性カンナビノイド1型受容体遮断薬はリモナバンおよび/またはTM38837を含む。様々な実施形態では、医薬組成物は、内在性カンナビノイド1型受容体遮断薬(例えば、リモナバンおよび/またはTM38837)と共投与、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、内在性カンナビノイド1型受容体遮断薬は、内在性カンナビノイド1型受容体遮断薬がEPAを含む医薬組成物の同時投与なしで処方された場合に通常処方される用量より少ない用量で投与される。例えばおよびこれに限定されないが、内在性カンナビノイド1型受容体遮断薬はリモナバン(rimonbant)である実施形態では、方法は、対象に(a)少なくとも96重量%のエイコサペンタエン酸エチルを含む医薬組成物(組成物は実質的にDHAまたはその誘導体を含有しない)の約1g〜約4gと(b)リモナバンの1日あたり約20mg以下、例えばリモナバンの1日あたり約20mg、1日あたり約19mg、1日あたり約18mg、1日あたり約17mg、1日あたり約16mg、1日あたり約15mg、1日あたり約14mg、1日あたり約13mg、1日あたり約12mg、1日あたり約11mg、1日あたり約10mg、1日あたり約9mg、1日あたり約8mg、1日あたり約7mg、1日あたり約6mg、1日あたり約5mg、1日あたり約4mg、1日あたり約3mg、1日あたり約2mg、1日あたり約1mgとを投与することを含む。

0102

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、1シートあたり約1〜約20カプセル、例えば1シートあたり1カプセル、1シートあたり2カプセル、1シートあたり3カプセル、1シートあたり4カプセル、1シートあたり5カプセル、1シートあたり6カプセル、1シートあたり7カプセル、1シートあたり8カプセル、1シートあたり9カプセル、1シートあたり10カプセル、1シートあたり11カプセル、1シートあたり12カプセル、1シートあたり13カプセル、1シートあたり14カプセル、1シートあたり15カプセル、1シートあたり16カプセル、1シートあたり17カプセル、1シートあたり18カプセル、1シートあたり19カプセル、または1シートあたり20カプセルで、ブリスター包装包装される。

0103

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、組成物の小児メタボリック症候群治療用使用説明書と同される。いくつかの実施形態では、使用説明書には、対象の好適な1日用量を計算する情報が含まれる。いくつかの実施形態では、使用説明書には、医薬組成物を1日約1g〜約4g投与することに関する情報が含まれる。いくつかの実施形態では、使用説明書には、避けるべきある薬剤および/または栄養補助食品、例えば他のオメガ−3脂肪酸医薬組成物(Lovaza等)、オメガ−3脂肪酸含有栄養補助食品、および/またはオメガ−3脂肪酸の高濃度を含む食品等についての情報が含まれる。いくつかの実施形態では、使用説明書には、医薬組成物のさらなる1以上の活性薬剤との摂取(例えば、共投与)に関する情報が含まれる。いくつかの実施形態では、さらなる活性薬剤が、次からなる群:胃および膵リパーゼ阻害剤、セロトニン・アドレナリン再取り込み阻害剤、食欲抑制剤、ビグアニド、ノルアドレナリン作動薬、膵臓のインスリン分泌抑制剤、抗痙攣薬、内在性カンナビノイド1型受容体遮断薬、およびそれらの組み合わせ、より選択される。

0104

別の実施形態では、治療を受ける対象または対象群は、摂食時または空腹時に、少なくとも約100mg/dL、少なくとも約125mg/dL、少なくとも約135mg/dL、少なくとも約150mg/dL、約175mg/dL、約200mg/dL、約225mg/dL、約250mg/dL、約275mg/dL、約300mg/dL、少なくとも約400mg/dL、少なくとも約500mg/dL、少なくとも約600mg/dL、少なくとも約700mg/dL、少なくとも約800mg/dL、少なくとも約900mg/dL、少なくとも約1000mg/dL、少なくとも約1100mg/dL、少なくとも約1200mg/dL、少なくとも約1300mg/dL、少なくとも約1400mg/dL、または少なくとも約1500mg/dL、例えば約400mg/dL〜約2500mg/dL、約450mg/dL〜約2000mg/dLまたは約500mg/dL〜約1500mg/dLの基準トリグリセリド濃度(または対象群の場合は中央値の基準トリグリセリド濃度)を有する。

0105

1つの実施形態では、本発明の方法により治療を受ける対象または対象群はLovaza(登録商標)により事前に治療され、LDL−C濃度および/または非HDL−C濃度の上昇または低下が生じている。そのような1つの実施形態では、Lovaza(登録商標)治療は中止され、本発明の方法に置き換えられる。

0106

別の実施形態では、本発明の方法により治療を受ける対象または対象群は、遊離EPAの空腹時基準絶対血漿濃度(または対象群の場合はその平均値)を約0.70nmol/ml以下、約0.65nmol/ml以下、約0.60nmol/ml以下、約0.55nmol/ml以下、約0.50nmol/ml以下、約0.45nmol/ml以下、または約0.40nmol/ml以下呈する。別の実施形態では、本発明の方法により治療を受ける対象または対象群は、約3%以下、約2.5%以下、約2%以下、約1.5%以下、約1%以下、約0.75%以下、約0.5%以下、約0.25%以下、約0.2%以下または約0.15%以下の基準の遊離EPAの空腹時血漿濃度(またはその平均値)(総遊離脂肪酸パーセントで表される)を呈する。そのような1つの実施形態では、遊離血漿EPAおよび/または総脂肪酸濃度は、初期治療前に決定される。

0107

別の実施形態では、本発明の方法により治療を受ける対象または対象群は、総脂肪酸の空腹時基準絶対血漿濃度(またはその平均値)を、約250nmol/ml以下、約200nmol/ml以下、約150nmol/ml以下、約100nmol/ml以下、または約50nmol/ml以下呈する。

0108

別の実施形態では、本発明の方法により治療を受ける対象または対象群は、空腹時基準血漿、血清または赤血球膜EPA濃度を約70μg/ml以下、約60μg/ml以下、約50μg/ml以下、約40μg/ml以下、約30μg/ml以下、または約25μg/ml以下呈する。

0109

別の実施形態では、本発明の方法は、初期治療前に対象の基準脂質プロファイル(または対象群の平均値)を測定する段階を含む。別の実施形態では、本発明の方法は以下のうち1以上を有する対象または対象群を特定する段階を含む:約200mg/dL〜約400mg/dL、例えば少なくとも約210mg/dL、少なくとも約220mg/dL、少なくとも約230mg/dL、少なくとも約240mg/dL、少なくとも約250mg/dL、少なくとも約260mg/dL、少なくとも約270mg/dL、少なくとも約280mg/dL、少なくとも約290mg/dL、もしくは少なくとも約300mg/dLの基準非HDL−C値;約250mg/dL〜約400mg/dL、例えば少なくとも約260mg/dL、少なくとも約270mg/dL、少なくとも約280mg/dLまたは少なくとも約290mg/dLの基準総コレステロール値;約140mg/dL〜約200mg/dLの、例えば少なくとも約150mg/dL、少なくとも約160mg/dL、少なくとも約170mg/dL、少なくとも約180mg/dLもしくは少なくとも約190mg/dLの基準VLDL−C値;約10〜約60mg/dLの、例えば約40mg/dL以下、約35mg/dL以下、約30mg/dL以下、約25mg/dL以下、約20mg/dL以下、もしくは約15mg/dL以下の基準HDL−C値;および/または約50〜約300mg/dLの、例えば約100mg/dL以下、約90mg/dL以下、約80mg/dL以下、約70mg/dL以下、約60mg/dL以下または約50mg/dL以下の基準LDL−C値。

0110

1つの実施形態では、本発明の組成物は、対象に、約1mg〜約10,000mg、25mg〜約5000mg、約50〜約3000mg、約75mg〜約2500mg、または約100mg〜約1000mgの、エイコサペンタエン酸の1日用量を提供するのに十分な量、例えば約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、約2425mg、約2450mg、約2475mg、約2500mg、約2525mg、約2550mg、約2575mg、約2600mg、約2625mg、約2650mg、約2675mg、約2700mg、約2725mg、約2750mg、約2775mg、約2800mg、約2825mg、約2850mg、約2875mg、約2900mg、約2925mg、約2950mg、約2975mg、約3000mg、約3025mg、約3050mg、約3075mg、約3100mg、約3125mg、約3150mg、約3175mg、約3200mg、約3225mg、約3250mg、約3275mg、約3300mg、約3325mg、約3350mg、約3375mg、約3400mg、約3425mg、約3450mg、約3475mg、約3500mg、約3525mg、約3550mg、約3575mg、約3600mg、約3625mg、約3650mg、約3675mg、約3700mg、約3725mg、約3750mg、約3775mg、約3800mg、約3825mg、約3850mg、約3875mg、約3900mg、約3925mg、約3950mg、約3975mg、約4000mg、約4025mg、約4050mg、約4075mg、約4100mg、約4125mg、約4150mg、約4175mg、約4200mg、約4225mg、約4250mg、約4275mg、約4300mg、約4325mg、約4350mg、約4375mg、約4400mg、約4425mg、約4450mg、約4475mg、約4500mg、約4525mg、約4550mg、約4575mg、約4600mg、約4625mg、約4650mg、約4675mg、約4700mg、約4725mg、約4750mg、約4775mg、約4800mg、約4825mg、約4850mg、約4875mg、約4900mg、約4925mg、約4950mg、約4975mg、約5000mg、約5025mg、約5050mg、約5075mg、約5100mg、約5125mg、約5150mg、約5175mg、約5200mg、約5225mg、約5250mg、約5275mg、約5300mg、約5325mg、約5350mg、約5375mg、約5400mg、約5425mg、約5450mg、約5475mg、約5500mg、約5525mg、約5550mg、約5575mg、約5600mg、約5625mg、約5650mg、約5675mg、約5700mg、約5725mg、約5750mg、約5775mg、約5800mg、約5825mg、約5850mg、約5875mg、約5900mg、約5925mg、約5950mg、約5975mg、約6000mg、約6025mg、約6050mg、約6075mg、約6100mg、約6125mg、約6150mg、約6175mg、約6200mg、約6225mg、約6250mg、約6275mg、約6300mg、約6325mg、約6350mg、約6375mg、約6400mg、約6425mg、約6450mg、約6475mg、約6500mg、約6525mg、約6550mg、約6575mg、約6600mg、約6625mg、約6650mg、約6675mg、約6700mg、約6725mg、約6750mg、約6775mg、約6800mg、約6825mg、約6850mg、約6875mg、約6900mg、約6925mg、約6950mg、約6975mg、約7000mg、約7025mg、約7050mg、約7075mg、約7100mg、約7125mg、約7150mg、約7175mg、約7200mg、約7225mg、約7250mg、約7275mg、約7300mg、約7325mg、約7350mg、約7375mg、約7400mg、約7425mg、約7450mg、約7475mg、約7500mg、約7525mg、約7550mg、約7575mg、約7600mg、約7625mg、約7650mg、約7675mg、約7700mg、約7725mg、約7750mg、約7775mg、約7800mg、約7825mg、約7850mg、約7875mg、約7900mg、約7925mg、約7950mg、約7975mg、約8000mg、約8025mg、約8050mg、約8075mg、約8100mg、約8125mg、約8150mg、約8175mg、約8200mg、約8225mg、約8250mg、約8275mg、約8300mg、約8325mg、約8350mg、約8375mg、約8400mg、約8425mg、約8450mg、約8475mg、約8500mg、約8525mg、約8550mg、約8575mg、約8600mg、約8625mg、約8650mg、約8675mg、約8700mg、約8725mg、約8750mg、約8775mg、約8800mg、約8825mg、約8850mg、約8875mg、約8900mg、約8925mg、約8950mg、約8975mg、約9000mg、約9025mg、約9050mg、約9075mg、約9100mg、約9125mg、約9150mg、約9175mg、約9200mg、約9225mg、約9250mg、約9275mg、約9300mg、約9325mg、約9350mg、約9375mg、約9400mg、約9425mg、約9450mg、約9475mg、約9500mg、約9525mg、約9550mg、約9575mg、約9600mg、約9625mg、約9650mg、約9675mg、約9700mg、約9725mg、約9750mg、約9775mg、約9800mg、約9825mg、約9850mg、約9875mg、約9900mg、約9925mg、約9950mg、約9975mg、または約10,000mgを、投与され得る。

0111

別の実施形態では、本明細書に開示の方法のいずれもが、伝統的な西洋型食を摂取する対象(または複数の対象)の治療または予防に使用される。1つの実施形態では、本発明の方法は、対象を西洋型食消費者または慎重食(prudent diet)消費者であると特定する段階、次いで、対象が西洋型食消費者とみなされた場合に対象者を治療する段階を含む。本明細書の用語「西洋型食」は、概して総カロリーの比率で、約45%〜約50%の炭水化物、約35%〜約40%の脂肪、および約10%〜約15%のタンパク質からからなる典型的な食事を指す。西洋型食は、代替的または追加的な、赤身肉および加工肉甘い菓子、精製穀物、およびデザートの比較的大量な摂取を特徴とする場合があり、例えば総カロリーの50%超、60%超または70%超がこれらの供給源に由来する。

0112

1つの実施形態では、本発明の方法に使用される組成物は、エイコサペンタエン酸、またはその薬学的に許容可能なエステル、誘導体、共役体もしくは塩、または上述のいずれかの混合物を含み、総称して本明細書では「EPA」と称する。本文脈では用語「薬学的に許容可能な」は、問題の物質が対象に許容されない毒性、または組成物の他の成分との相互作用を生じさせないことを意味する。

0113

1つの実施形態では、EPAは、全−シスエイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン酸を含む。別の実施形態では、EPAは、エイコサペンタエン酸エステルを含む。別の実施形態では、EPAはエイコサペンタエン酸のC1−C5アルキルエステルを含む。別の実施形態では、EPAは、エイコサペンタエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエン酸プロピルエステル、またはエイコサペンタエン酸ブチルエステルを含む。別の実施形態では、EPAは含む。1つの実施形態では、EPAは全−シス−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン酸エチルエステルを含む。

0114

別の実施形態では、EPAは、エチル-EPA、リチウムEPA、モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、またはEPAの他のエステルもしくは塩の形態、またはEPAの遊離酸形態である。EPAはまた、2−置換誘導体または他の誘導体の形態であってもよく、これらはその酸化速度を低下させるが、それ以外にその生物作用をいかなる実質的程度にも変化させない。

0115

別の実施形態では、EPAは、本発明の方法による有用な組成物中に、約50mg〜約5000mg、約75mg〜約2500mg、または約100mg〜約1000mg、例えば約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、約2425mg、約2450mg、約2475mg、約2500mg、約2525mg、約2550mg、約2575mg、約2600mg、約2625mg、約2650mg、約2675mg、約2700mg、約2725mg、約2750mg、約2775mg、約2800mg、約2825mg、約2850mg、約2875mg、約2900mg、約2925mg、約2950mg、約2975mg、約3000mg、約3025mg、約3050mg、約3075mg、約3100mg、約3125mg、約3150mg、約3175mg、約3200mg、約3225mg、約3250mg、約3275mg、約3300mg、約3325mg、約3350mg、約3375mg、約3400mg、約3425mg、約3450mg、約3475mg、約3500mg、約3525mg、約3550mg、約3575mg、約3600mg、約3625mg、約3650mg、約3675mg、約3700mg、約3725mg、約3750mg、約3775mg、約3800mg、約3825mg、約3850mg、約3875mg、約3900mg、約3925mg、約3950mg、約3975mg、約4000mg、約4025mg、約4050mg、約4075mg、約4100mg、約4125mg、約4150mg、約4175mg、約4200mg、約4225mg、約4250mg、約4275mg、約4300mg、約4325mg、約4350mg、約4375mg、約4400mg、約4425mg、約4450mg、約4475mg、約4500mg、約4525mg、約4550mg、約4575mg、約4600mg、約4625mg、約4650mg、約4675mg、約4700mg、約4725mg、約4750mg、約4775mg、約4800mg、約4825mg、約4850mg、約4875mg、約4900mg、約4925mg、約4950mg、約4975mg、または約5000mgの量で存在する。

0116

別の実施形態では、本発明による有用な組成物は、もし存在するならば、約10重量%以下、約9重量%以下、約8重量%以下、約7重量%以下、約6重量%以下、約5重量%以下、約4重量%以下、約3重量%以下、約2重量%以下、約1重量%以下、または約0.5重量%以下のドコサヘキサエン酸(DHA)を含有する。別の実施形態では、本発明の組成物は、実質的にドコサヘキサエン酸を含有しない。なお別の実施例では、本発明による有用な組成物は、ドコサヘキサエン酸および/またはその誘導体を含有しない。

0117

別の実施形態では、EPAは、本発明の方法に有用な組成物に存在する全脂肪酸のうち、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100重量%を含む。

0118

1つの実施形態では、本発明の組成物は超高純度のEPAを含む。用語「超高純度の」は、EPAに関連して本明細書で用いられる場合、少なくとも95重量%のEPA(用語「EPA」は本明細書に定義および例示されている)を含む組成物を指す。超高純度のEPAは、少なくとも96重量%のEPA、少なくとも97重量%のEPA、または少なくとも98重量%のEPA(EPAは本明細書に記載のEPAのいずれの形態でもある)を含む。

0119

別の実施形態では、本発明の方法による有用な組成物は、総組成物または総脂肪酸含有量のうち、EPA以外のいずれの脂肪酸を10重量%未満、9重量%未満、8%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、0.5重量%未満、または0.25重量%未満含有する。「EPA以外の脂肪酸」の実例としては、リノレン酸(LA)、アラキドン酸(AA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、α−リノレン酸(ALA)、ステアリドン酸(stearadonic acid)(STA)、エイコサトリエン酸(ETA)および/またはドコサペンタエン酸(DPA)が挙げられる。別の実施形態では、本発明の方法による有用な組成物は、EPAおよび/またはDHA以外の総脂肪酸の約0.1重量%〜約4重量%、約0.5重量%〜約3重量%、または約1重量%〜約2重量%含有する。

0120

別の実施形態では、本発明による有用な組成物は、次の特徴のうち1以上を有する:(a)エイコサペンタエン酸エチルエステルは組成物に存在する全脂肪酸のうち少なくとも約96重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約98重量%である;(b)組成物はエイコサペンタエン酸エチルエステル以外の総脂肪酸を約4重量%以下、約3重量%以下、または約2重量%以下を含有する;(c)組成物はエイコサペンタエン酸エチルエステル以外のいずれの個々の脂肪酸を約0.6%以下、約0.5%以下、または約0.4%以下を含有する;(d)組成物が約1〜約2、約1.2〜約1.8または約1.4〜約1.5の屈折率(20℃)を有する;(e)組成物が約0.8〜約1.0、約0.85〜約0.95または約0.9〜約0.92の比重(20℃)を有する;(e)組成物が約20ppm以下、約15ppm以下または約10ppm以下の重金属を含有する、(f)組成物が約5ppm以下、約4ppm以下、約3ppm以下、または約2ppm以下のヒ素を含有する、および/または(g)組成物が約5meq/kg以下、約4meq/kg以下、約3meq/kg以下、または約2meq/kg以下の過酸化物価を有する。

0121

別の実施形態では、本発明による有用な組成物は、少なくとも95重量%のエイコサペンタエン酸エチル(EPA−E)、約0.2重量%〜約0.5重量%のオクタデカテトラエン酸エチル(ODTA−E)、約0.05重量%〜約0.25重量%のノナデカペンタエン酸エチル(ethyl nonaecapentaenoate)(NDPA−E)、約0.2重量%〜約0.45重量%のアラキドン酸エチル(AA−E)、約0.3重量%〜約0.5重量%のエイコサテトラエン酸エチル(ETA−E)、および約0.05%〜約0.32%のヘネイコサペンタエン酸エチル(HPA−E)を含む、これらからなる、または本質的にこれらからなる。別の実施形態では、組成物はカプセルシェルに存在する。

0122

別の実施形態では、本発明による有用な組成物は、少なくとも95重量%、96重量%または97重量%のエイコサペンタエン酸エチル、約0.2重量%〜約0.5重量%のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.05重量%〜約0.25重量%のノナデカペンタエン酸エチル(ethyl nonaecapentaenoate)、約0.2重量%〜約0.45重量%のアラキドン酸エチル、約0.3重量%〜約0.5重量%のエイコサテトラエン酸エチル、および約0.05%〜約0.32%のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、これらからなる、または本質的にこれらからなる。随意に、組成物は、約0.06重量%以下、約0.05重量%、または約0.04重量%のDHAまたはその誘導体(エチル−DHA等)を含有する。1つの実施形態では、組成物は、DHAまたはその誘導体(エチル−DHA等)を実質的に含まない、または全く含まない。組成物はさらに、随意に1以上の酸化防止剤(例えばトコフェロール)または他の不純物を、約0.5%以下または0.05%以下の量で含む。別の実施形態では、組成物は、約0.05重量%〜約0.4重量%、例えば約0.2重量%のトコフェロールを含む。別の実施形態では、組成物の約500mg〜約1gがカプセルシェルに存在する。

0123

別の実施形態では、本発明に従って有用な組成物は、少なくとも96重量%のエイコサペンタエン酸エチル、約0.22重量%〜約0.4重量%のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.075重量%〜約0.20重量%のノナデカペンタエン酸エチル(ethyl nonaecapentaenoate)、約0.25重量%〜約0.40重量%のアラキドン酸エチル、約0.3重量%〜約0.4重量%のエイコサテトラエン酸エチルおよび約0.075%〜約0.25%のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、これらからなる、または本質的にこれらからなる。随意に、組成物は、約0.06重量%以下、約0.05重量%、または約0.04重量%のDHAまたはその誘導体(エチル−DHA等)を含有する。1つの実施形態では、組成物は、DHAまたはその誘導体(エチル−DHA等)を実質的に含まない、または全く含まない。組成物はさらに、随意に1以上の酸化防止剤(例えばトコフェロール)または他の不純物を、約0.5%以下または0.05%以下の量で含む。別の実施形態では、組成物は、約0.05重量重量%〜約0.4重量%、例えば約0.2重量%のトコフェロールを含む。別の実施形態では、本発明は、上述の組成物の約500mg〜約1gを含む剤形を、カプセルシェルで提供する。1つの実施形態では、剤形はゲルまたは液体カプセルであり、1シートあたり約1〜約20カプセルのブリスター包装に包装される。

0124

別の実施形態では、本発明による有用な組成物は、少なくとも96重量%、97重量%または98重量%のエイコサペンタエン酸エチル、約0.25重量%〜約0.38重量%のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.10重量%〜約0.15重量%のノナデカペンタエン酸エチル(ethyl nonaecapentaenoate)、約0.25重量%〜約0.35重量%のアラキドン酸エチル、約0.31重量%〜約0.38重量%のエイコサテトラエン酸エチル、および約0.08%〜約0.20%のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、これらからなる、または本質的にこれらからなる。随意に、組成物は、約0.06重量%以下、約0.05重量%、または約0.04重量%のDHAまたはその誘導体(エチル−DHA等)を含有する。1つの実施形態では、組成物は、DHAまたはその誘導体(エチル−DHA等)を実質的に含まない、または全く含まない。組成物はさらに、随意に1以上の酸化防止剤(例えばトコフェロール)または他の不純物を、約0.5%以下または0.05%以下の量で含む。別の実施形態では、組成物は、約0.05重量%〜約0.4重量%、例えば約0.2重量%のトコフェロールを含む。別の実施形態では、本発明は、上述の組成物の約500mg〜約1gを含む剤形を、カプセルシェルで提供する。

0125

別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、対象に、1日1回、または2回投与される。別の実施形態では、1、2、3または4カプセル(各々が本明細書に記載の組成物の約1gを含有する)が対象に毎日投与される。別の実施形態では、1または2カプセル(各々が本明細書に記載の組成物の約1gを含有する)が、対象に、、例えばおよそ午前5時〜およそ午前11時に投与され、1または2カプセル(各々が本明細書に記載の組成物の約1gを含有する)が、対象に、夜、例えばおよそ午後5時〜およそ午後11時に投与される。

0126

1つの実施形態では、本発明の方法により治療を受ける対象は、他の点では脂質低下治療、例えばスタチン、フィブラート、ナイアシンおよび/またはエゼチミブ治療中ではない。

0127

別の実施形態では、本発明の方法による有用な組成物は、経口送達可能である。本明細書中の用語「経口送達可能」または「経口投与」には、治療薬またはその組成物の対象へのいずれの送達形態をも含まれ、その薬剤または組成物は、その薬剤または組成物が飲み込まれるものであるかにかかわらず、対象の口に挿入される。したがって、「経口投与」には、口腔および下ならびに食道投与が含まれる。1つの実施形態では、組成物は、カプセル、例えば軟質ゼラチンカプセルに存在する。

0128

本発明により使用される組成物は、1以上の投与量単位として製剤化され得る。本明細書中の用語「用量単位」および「投与量単位」は、単回投与治療効果を与えるのに好適な治療薬の量を含有する、医薬組成物の一部を指す。そのような投与量単位は、1日あたり1回から複数回(すなわち1〜約10、1〜8、1〜6、1〜4または1〜2回)、または治療反応惹起するのに何回も必要なだけ投与されてもよい。

0129

別の実施形態では、本発明は、中等症から重症高トリグリセリド血症の治療を必要とする対象の、中等症から重症の高トリグリセリド血症の治療のための、約500mg/dl〜約1500mg/dlの空腹時の基準トリグリセリド濃度を有する対象を定めること、およびその対象に本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、本明細書に記載のいずれの組成物の使用をも提供する。1つの実施形態では、組成物はエイコサペンタエン酸エチルエステルの約1g〜約4gを含み、その際、組成物は実質的にドコサヘキサエン酸を含有しない。

0130

1つの実施形態では、本発明の組成物は、室温、冷蔵温度(例えば、約5〜約5〜10℃)、または冷凍温度で維持された密閉容器で、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヶ月の期間保管すると、当初その中に存在する活性成分の少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97.5%、または少なくとも約99%を示す。

0131

1つの実施形態では、本発明は、心臓血管関連疾患のいずれをも治療する薬剤製造への、本明細書に記載の組成物の使用を提供する。別の実施形態では、対象は、糖尿病である。

0132

1つの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、小児メタボリック症候群の治療への組成物の使用に関する説明書と同梱される。

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