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技術 新規な抗癌性化合物

出願人 カトリックユニヴェルシテットルーヴェン
発明者 バルザリーニ,ジャンデハーエン,ウィムトーマス,ジョイスリーケンス,サンドラロマニョーリ,ロメオバラルディ,ピールジョヴァンニ
出願日 2013年6月21日 (6年8ヶ月経過) 出願番号 2015-517805
公開日 2015年7月30日 (4年6ヶ月経過) 公開番号 2015-521614
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 領域マーカ 後酸性化 制御雰囲気 ベンゾシクロブテニル 実時間画像 原子単位 エチレン性不飽和炭化水素 アミノチオフェン誘導体
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年7月30日)のものです。
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課題・解決手段

本発明は、腫瘍細胞に対して細胞増殖抑制活性を有している化合物に関する。本発明の化合物は、式(I)のものまたはこれに関する誘導体であり、式中、R0、R1、R2、A、およびXは、請求項1に記載されている明確な意味を有する。

概要

背景

2−アミノチオフェン−3−カルボン酸エステルおよびそれらの3−カルボニトリル類似体は、2−非置換チエノ[2,3−d]ピリミジンの合成のために一般に使用される。これらの化合物は、生物学的活性に恵まれていた)。さまざまな2−アミノチオフェン−3−カルボキシレートおよびカルボキサミド、特に、3−カルボキシレートおよび3−カルボキサミド置換基を有する2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンおよび2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロシクロヘプタ[b]チオフェンは、アデノシンA1受容体アロステリックエンハンサーとして作用することが見い出され、2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロN−フェニルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボキサミドは、抗不整脈セロトニン拮抗薬および抗不安性の活性に恵まれていた。いくつかの2−アミノチオフェン類似体もまた抗炎症性潜在能力を示した。上記の化合物の種類は全て固定された環系を含んでいるチオフェンの形成をもたらす2−アミノチオフェン−3−カルボン酸根幹として合成された。興味深いことに、チオフェン2−ウレイド−3−カルボン酸アミドフルオロフェニル誘導体TPCA−1は、小分子KBキナーゼβ(IKKβ)インヒビターとして最近確認されている。

最近、われわれは、抗増殖剤としての一連の2−アミノ−3−アロイル−4−置換チオフェン誘導体を合成した。それらは、チューブリン重合を阻止して細胞周期のG2/MおよびサブG1期において薬物にさらされた細胞比率集積をもたらすようである(Romagnoliら、2010年)(1)。しかしながら、Romagnoliら、2010年、において発見された化合物は選択性を示さなかった。従って、この分野において非常に活性で選択性の抗増殖性化合物に対する大きな必要性が今後さらに存在し、そのような選択性があり活性な化合物は過剰増殖性の疾患を治療するために役立つ。

概要

本発明は、腫瘍細胞に対して細胞増殖抑制活性を有している化合物に関する。本発明の化合物は、式(I)のものまたはこれに関する誘導体であり、式中、R0、R1、R2、A、およびXは、請求項1に記載されている明確な意味を有する。

目的

本発明は、また、開示されている化合物および前記化合物を含む組成物を調製するための方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

一般式I、Ia、またはIb:[式中−Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニルハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシアリールオキシアリールアルキルオキシオキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオアリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシルスルフヒドリルアミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;−R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;−R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;−CONRaRb;−SO2R;−SO2NHR;−SO2NRaRb;−SO2OR;−PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;−R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;−Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;−R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]を有する化合物および/または薬剤的許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物;但し、前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。

請求項2

Aが、C1〜7アルキルまたはC2〜7アルケニルである請求項1に記載の化合物。

請求項3

Aが、フェニルまたはチオフェンである請求項1に記載の化合物。

請求項4

R1が、カルボキシC1〜7アルキル、好ましくはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基である請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

Aが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基である請求項1、3および4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

Xが、−(CH2)2、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択される請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

nが2である請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

R0がアミノである請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

R2が水素である請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。

請求項11

メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される請求項1または10に記載の化合物。

請求項12

医薬として使用するための請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。

請求項13

対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項1から12までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。

請求項14

前記癌が、リンパ腫肝癌または前立腺癌である請求項13に記載の化合物。

請求項15

前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫である請求項14に記載の化合物。

請求項16

前記対象が、動物またはヒトである請求項13から15までのいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物、および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む上記医薬組成物。

請求項18

癌の予防または治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体および有効成分として請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を含む上記医薬組成物。

請求項19

抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性薬剤をさらに含む請求項17または18に記載の医薬組成物。

請求項20

治療有効量の請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法であって、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む上記方法。

請求項21

式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェン遊離させるステップ、を含む上記プロセス。

請求項22

メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(1,5−ジメチルヘキサ−4−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ノナ−8−エニル−チオフェン−3−カルボニトリル;メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−トリデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−テトラデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンタデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキサデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェニルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(p−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(m−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−アミノフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシカルボニルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イルメチルチオ安息香酸;メチル2−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−ニトロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−エチルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−イソプロピルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(フェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(ビフェニル−4−イル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−ナフチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(4−ピリジルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−チエニルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−フリルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−シクロヘキシルチオプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[3−(4−メトキシフェニル)チオプロピル]チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される化合物。

請求項23

治療有効量の請求項22に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。

請求項24

抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む請求項23に記載の医薬組成物。

請求項25

医薬として使用するための請求項22に記載の化合物、または請求項23もしくは24に記載の医薬組成物。

請求項26

対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項22に記載の化合物、または請求項23もしくは24に記載の医薬組成物であって、好ましくは前記対象がヒトまたは動物である上記化合物または医薬組成物。

請求項27

対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項22に記載の化合物、または請求項23もしくは24に記載の医薬組成物であって、前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌、好ましくはT細胞リンパ腫であり、好ましくは前記対象がヒトまたは動物である上記化合物または医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、腫瘍細胞に対して、より具体的にはT細胞リンパ腫肝細胞腫および前立腺癌細胞に対して細胞増殖抑制抗増殖性活性を有している化合物および前記化合物を含む組成物に関する。本発明は、また、開示されている化合物および前記化合物を含む組成物を調製するための方法を提供する。本発明は、さらに、生物学的に活性な成分としての、より具体的には癌の治療のための医薬としての前記化合物の使用に関する。

背景技術

0002

2−アミノチオフェン−3−カルボン酸エステルおよびそれらの3−カルボニトリル類似体は、2−非置換チエノ[2,3−d]ピリミジンの合成のために一般に使用される。これらの化合物は、生物学的活性に恵まれていた)。さまざまな2−アミノチオフェン−3−カルボキシレートおよびカルボキサミド、特に、3−カルボキシレートおよび3−カルボキサミド置換基を有する2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェンおよび2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロシクロヘプタ[b]チオフェンは、アデノシンA1受容体アロステリックエンハンサーとして作用することが見い出され、2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロN−フェニルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボキサミドは、抗不整脈セロトニン拮抗薬および抗不安性の活性に恵まれていた。いくつかの2−アミノチオフェン類似体もまた抗炎症性潜在能力を示した。上記の化合物の種類は全て固定された環系を含んでいるチオフェンの形成をもたらす2−アミノチオフェン−3−カルボン酸根幹として合成された。興味深いことに、チオフェン2−ウレイド−3−カルボン酸アミドフルオロフェニル誘導体TPCA−1は、小分子KBキナーゼβ(IKKβ)インヒビターとして最近確認されている。

0003

最近、われわれは、抗増殖剤としての一連の2−アミノ−3−アロイル−4−置換チオフェン誘導体を合成した。それらは、チューブリン重合を阻止して細胞周期のG2/MおよびサブG1期において薬物にさらされた細胞比率集積をもたらすようである(Romagnoliら、2010年)(1)。しかしながら、Romagnoliら、2010年、において発見された化合物は選択性を示さなかった。従って、この分野において非常に活性で選択性の抗増殖性化合物に対する大きな必要性が今後さらに存在し、そのような選択性があり活性な化合物は過剰増殖性の疾患を治療するために役立つ。

課題を解決するための手段

0004

本発明は、2−アミノ,3−カルボン酸エステルチオフェンおよびそれらの誘導体のさまざまな位置における置換基の特定の組合せ(前記組合せは先行技術によって示唆されていない)が1つまたは複数の医療ニーズを満たし、予期せぬ生物学的特性を示し、特に、重要でかつ選択的抗癌活性を有することができる予期せぬ発見に基づいている。

0005

本発明は、式I、Ia、またはIb:

0006

[式中
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニルハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシアリールオキシアリールアルキルオキシオキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオアリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシルスルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p、(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
の化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物に関する。

0007

いくつかの実施形態において、前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。

0008

本発明は、また、医薬として使用するための式I、IaまたはIbを有する化合物にも関する。

0009

本発明は、また、動物における、好ましくは哺乳動物における癌を含めた増殖性の疾患の予防または治療のための医薬として使用するための式I、IaまたはIbを有する化合物にも関する。1つの実施形態において、前記哺乳動物は人間である。

0010

本発明は、また、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける癌を含めた増殖性疾患の予防または治療のための医薬として使用するための式I、IaまたはIbを有する化合物の使用にも関する。本発明は、また、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける癌のような増殖性疾患の予防または治療のための薬物の製造のために使用するための式I、IaまたはIbを有する化合物の使用にも関する。

0011

本発明のより具体的な実施形態において、前記増殖性疾患は癌である。本発明のより特定的な実施形態において前記癌は、血液系腫瘍、例えば、白血病(例えば、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病CML)、慢性リンパ球性/リンパ性白血病(CLL)、ヘアリー細胞白血病急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病急性リンパ性T細胞白血病、形質細胞腫免疫芽球大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病)およびリンパ腫など、より具体的には、悪性リンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫、MALT1リンパ腫、ホジキンリンパ腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、および辺縁帯リンパ腫などである。本発明のより特定的な実施形態において、前記癌は、急性白血病慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含む血液系腫瘍の群から選択される。本発明のより特定的な実施形態において、前記慢性白血病は、骨髄系またはリンパ系である。本発明の別のより特定的な実施形態において、前記リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。

0012

本発明の別の特定の実施形態において、前記癌は、全ての種類の神経芽細胞腫胃癌腎細胞癌、神経芽細胞腫、胃癌、腎細胞癌、子宮癌および筋新生物を含めた非血液系癌または固形腫瘍癌、例えば、前立腺乳房直腸結腸リンパ節膀胱腎臓膵臓肝臓卵巣子宮、脳、皮膚、肉腫髄膜腫神経膠芽腫多形性、皮膚、の癌である。本発明の別のより特定的な実施形態において、前記癌は、前立腺癌である。本発明のさらに別のより特定的な実施形態において、前記癌は、肝癌である。

0013

本発明は、また、動物、哺乳動物またはヒトにおける癌のような増殖性疾患の予防または治療のための医薬として使用するための、治療有効量の式I、IaまたはIbを有する化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物にも関する。前記組成物は、抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。

0014

本発明は、また、治療有効量の式I、IaまたはIbを有する化合物を、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌、例えば、急性白血病、慢性白血病(骨髄のまたはリンパの)、リンパ腫(ホジキンまたは非ホジキン)、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含めた血液系腫瘍、または前立腺癌または肝癌などの非血液系癌を含めた増殖性疾患の予防または治療方法にも関する。

0015

本発明は、また、式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセスにも関する。

0016

本発明の番号が付けられたステートメントは、以下の通りである:
1.一般式I、Ia、またはIb:

0017

[式中
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p、(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬剤的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物;
但し、前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。
2.Aが、C1〜7アルキルまたはC2〜7アルケニルであるステートメント1に記載の化合物。
3.Aが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント1に記載の化合物。
4.R1が、カルボキシC1〜7アルキル、好ましくはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント1から3までのいずれかに記載の化合物。
5.Aがメトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント1、3および4のいずれかに記載の化合物。
6.Xが、−(CH2)2、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント1から5までのいずれかに記載の化合物。
7.nが2であるステートメント1から6までのいずれかに記載の化合物。
8.R0がアミノであるステートメント1から7までのいずれかに記載の化合物。
9.R2が水素であるステートメント1から8までのいずれかに記載の化合物。
10.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント1に記載の化合物。
11.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント1または10に記載の化合物。
12.医薬として使用するためのステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。
13.対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント1から12までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。
14.前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント13に記載の化合物。
15.前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫であるステートメント14に記載の化合物。
16.前記対象が、動物またはヒトであるステートメント13から15までのいずれかに記載の化合物。
17.治療有効量のステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’4’5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物、および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
18.薬学的に許容される担体および有効成分としてステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
19.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント17または18に記載の医薬組成物。
20.治療有効量のステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法であって、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与することを含む上記方法。
21.式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
22.メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(1,5−ジメチルヘキサ−4−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ノナ−8−エニル−チオフェン−3−カルボニトリル;メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−トリデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−テトラデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンタデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキサデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェニルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(p−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(m−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−アミノフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシカルボニルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イルメチルチオ安息香酸;メチル2−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−ニトロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−エチルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−イソプロピルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(フェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(ビフェニル−4−イル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−ナフチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(4−ピリジルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−チエニルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−フリルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−シクロヘキシルチオプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[3−(4−メトキシフェニル)チオプロピル]チオフェン−3−カルボキシレート
からなる群から選択される化合物。
23.治療有効量のステートメント22に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
24.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント23に記載の医薬組成物。
25.医薬として使用するためのステートメント22に記載の化合物、またはステートメント23もしくは24に記載の医薬組成物。
26.好ましくは対象が動物またはヒトである前記対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための、ステートメント22に記載の化合物、またはステートメント23もしくは24に記載の医薬組成物。
27.癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌、好ましくはT細胞リンパ腫であり、対象が好ましくは動物またはヒトである前記対象における前記癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント22に記載の化合物、またはステートメント23もしくは24に記載の医薬組成物。
28.一般式I、Ia、またはIbを有している化合物であって、式中、
− Aが、ヘテロアリールおよびアリール基;C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ、(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、水素、アミノ、(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル、C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)n−アセチレン、−(CH2)n−エチレン、−S(CH2)n−、−O(CH2)n−、−NH(CH2)n−;−(CH2)nS(CH2)n−、(式中、nは、0、1、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される;
上記化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物。
29.Aが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント28に記載の化合物。
30.R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント28または29に記載の化合物。
31.Aが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント28から30までのいずれかに記載の化合物。
32.Xが、−(CH2)2−、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント28から31までのいずれかに記載の化合物。
33.nが2であるステートメント28から32までのいずれかに記載の化合物。
34.R0が、アミノであるステートメント28から33までのいずれかに記載の化合物。
35.R2が水素であるステートメント28から34までのいずれかに記載の化合物。
36.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント28に記載の化合物。
37.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント28または36に記載の化合物。
38.医薬として使用するためのステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物。
39.対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント28から38までのいずれかに記載の化合物。
40.前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント39に記載の化合物。
41.前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫であるステートメント40に記載の化合物。
42.前記対象が、動物またはヒトであるステートメント39から41までのいずれかに記載の化合物。
43.治療有効量のステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
44.薬学的に許容される担体およびステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物を活性成分として含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
45.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント43または44に記載の医薬組成物。
46.治療有効量のステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物を、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法。
47.ステートメント28から37までのいずれかに記載の式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
48.式I、Ia、またはIb:

0018

[式中
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロ−C1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
但し、式IにおいてXがC2アルキニル(アセチレン架橋)であるとき、R1は、カルボキシC1〜7アルキルであり;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p、(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物。
49.Aが、C1〜7アルキルまたはC2〜7アルケニルであるステートメント48に記載の化合物。
50.Aが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント48に記載の化合物。
51.R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント48から50までのいずれかに記載の化合物。
52.Aがメトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント48、50および51のいずれかに記載の化合物。
53.Xが、−(CH2)2−、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント48から52までのいずれかに記載の化合物。
54.nが2であるステートメント48から53までのいずれかに記載の化合物。
55.R0がアミノであるステートメント48から54までのいずれかに記載の化合物。
56.R2が水素であるステートメント48から55までのいずれかに記載の化合物。
57.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント48に記載の化合物。
58.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント48または57に記載の化合物。
59.医薬として使用するためのステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物。
60.対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物。
61.前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント60に記載の化合物。
62.前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫であるステートメント61に記載の化合物。
63.前記対象が、動物またはヒトであるステートメント60から62までのいずれかに記載の化合物。
64.治療有効量のステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
65.薬学的に許容される担体およびステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物を活性成分として含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
66.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント64または65に記載の医薬組成物。
67.治療有効量のステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物を、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法。
68.式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。

0019

本発明は、これからさらに説明される。以下の節においては本発明のさまざまな態様がより詳細に明らかにされる。そのように明らかにされたそれぞれの態様は、任意のその他の1つまたは複数の態様と、そうではないことがはっきりと示されていない限り、組み合わせることができる。特に、好ましいことまたは有利であることとして示されているどんな特徴も、好ましいことまたは有利であることとして示されている任意のその他の1つまたは複数の特徴と組み合わせることができる。

図面の簡単な説明

0020

2−アミノチオフェン誘導体のさまざまな腫瘍および非腫瘍形成性株化細胞に対する細胞増殖抑制活性を示す図である。
2−アミノチオフェン誘導体のさまざまな腫瘍および非腫瘍形成性株化細胞に対する細胞増殖抑制活性を示す図である。
2−アミノチオフェン誘導体のさまざまな腫瘍および非腫瘍形成性株化細胞に対する細胞増殖抑制活性を示す図である。
PC−3M細胞またはHeLa細胞が10%ウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM中のμ−アンジオジェネシス(μ-angiogenesis)スライドに50,000細胞/cm2で播種された図である。24時間後、細胞は、さまざまな濃度の化合物3および2μMのカスバーゼ3基質NucViewTM488−DEVDを含有している10%FBSを含むHBSS中で培養された。生きている細胞の細胞核におけるカスバーゼ3活性の実時間画像化が、30分毎に24時間にわたって行われた。

0021

この発明の1つの態様は、式I、IaおよびIb:

0022

[式中、
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;例えばAは、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;例えばAは、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、C1〜7アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;好ましくはR0は、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜4アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノからなる群から独立して選択され;好ましくはR0は、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜4アルキルアミノからなる群から独立して選択され;より好ましくはR0は、アミノであり;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜6アルキル;またはシアノから独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜4アルキル;またはシアノから独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜2アルキル;またはシアノから独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;COOHからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキルからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜6アルキル;C1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜2アルキル;C1〜2アルキルからなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;好ましくはXは、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−(CH2)mS(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;好ましくはXは、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−(CH2)mS(CH2)p−(式中、mは、0、1、2、3、4、5または6であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5または6であり、式中、nは、2、3、4、5、または6であり、好ましくは式中、mは、0、1、2、3、4、または5であり、式中、pは、0、1、2、3、4、または5であり、式中、nは、2、3、4、または5である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ;ハロゲン;アミノ;ヒドロキシル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ、ハロゲンからなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜4アルキル;C1〜4アルコキシ;およびハロゲンからなる群から独立して選択される]
の化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物に関する。

0023

1つの実施形態において、式(I)、(Ia)または(Ib)の前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。

0024

本発明の1つの実施形態は、式Iの化合物であって、前記基Aが、場合によって置換されているアリールヘテロアリールシクロアルキル基などを含めた当業者には周知の成分であるような任意の親油性成分であり得る上記式Iの化合物に関する。

0025

本発明の1つの実施形態は、式Iの化合物であって、前記基Aが、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、C3〜10シクロアルキルまたは複素環置換アルキルである上記化合物に関する。別の実施形態において、前記基Aは、C1〜7アルキルである。別の実施形態において、前記基Aは、C2〜7アルケニルである。別の実施形態において、前記基Aは、C2〜7アルキニルである。別の実施形態において、前記基Aは、ハロC1〜7アルキルである。別の実施形態において、前記基Aは、C3〜10シクロアルキルである。別の実施形態において、前記基Aは、複素環置換アルキルである。

0026

本発明の1つの実施形態は、式Iの化合物であって、前記基Aが、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、アリールチオまたはアリールアルキルチオである上記化合物に関する。別の実施形態において、前記基Aは、チオC1〜7アルキルである。別の実施形態において、前記基Aは、チオC3〜10シクロアルキルである。別の実施形態において、前記基Aは、アリールチオである。別の実施形態において、前記基Aは、アリールアルキルチオである。

0027

本発明の1つの実施形態は、式Iの化合物であって、前記基Aが、フェニル、チオフェン、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである上記化合物に関する。本発明の1つの実施形態は、式Iの化合物であって、前記基Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、チオフェン、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである上記化合物に関する。別の実施形態において、前記基Aは、フェニルである。別の実施形態において、前記基Aは、シクロヘキセニルである。別の実施形態において、前記基Aは、シクロヘキシルである。別の実施形態において、前記基Aは、チオフェンである。別の実施形態において、前記基Aは、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により場合によって置換されているアリール基である。別の実施形態において、前記基Aは、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基であり、さらにより特定の実施形態において、前記置換基は、メトキシ基であり;そしてなおもより特定の実施形態において、前記メトキシ基は、前記アリールまたはフェニル環のR5またはR3の位置にある。別の実施形態において、前記1つまたは2つの置換基は、前記アリールまたはフェニル環のR5および/またはR3の位置にある。

0028

本発明の別の実施形態は、式IおよびIaの化合物であって、式中R1が、水素、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;ヘテロアリールおよびアリール基;ならびにC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキル、C3〜10シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択される上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。

0029

本発明の1つの実施形態は、式IおよびIaの化合物であって、式中前記R1が、カルボキシC1〜7アルキルである上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。本発明の1つのより具体的な実施形態は、式IおよびIaの化合物であって、前記R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシ−エチル基である上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。別の実施形態において、前記R1は、カルボキシメチル基である。別の実施形態において、前記R1は、カルボキシエチル基である。

0030

本発明の1つの実施形態は、式IおよびIaの化合物であって、式中前記R0が、水素、アミノ、−NHCH3、および−N(CH3)2を含めた(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ、および1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から選択される上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。より具体的な実施形態において、前記R0はアミノである。

0031

本発明の1つの実施形態は、式IおよびIaの化合物であって、式中前記R2が、水素、カルボキシエチルおよびメチルからなる群から選択される上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。より具体的な実施形態において、前記R2は水素である。

0032

本発明の1つの実施形態は、式IおよびIaの化合物であって、式中前記R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシ−エチル基であり、式中前記R0がアミノである上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。本発明のより具体的な実施形態は、式IおよびIaの化合物であって、式中前記R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシ−エチル基であり、式中前記R0がアミノであり、そして式中前記R2が水素である上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。

0033

本発明の1つの実施形態は、式I、IaおよびIbの化合物であって、式中前記R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールおよびアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、そして前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。

0034

本発明の1つの実施形態は、式Iaの化合物であって、式中nが、2、3、4、5、6または7である上記化合物を含めたこの発明の化合物に関する。より具体的な実施形態において、前記nは、2または3である。さらにより具体的な実施形態において、前記nは、2である。

0035

本発明の1つの実施形態は、式IおよびIbの化合物であって、式中Xが、1、2、または3、4、5、6もしくは7個の炭素原子からなるスペーサーまたはリンカーである化合物を含めたこの発明の化合物に関する。より具体的な実施形態において、前記Xは、1、2、または3個の炭素原子からなるスペーサーまたはリンカーである。さらにより具体的な実施形態において、前記Xは、2個の炭素原子からなるスペーサーまたはリンカーである。別の具体的な実施形態において、前記Xは、−(CH2)2−、アセチレン、エチレン、−SCH2−、−OCH2−、−NHCH2−および−CH2SCH2−からなる群から選択される。

0036

本発明は、また、一般式I、Ia、またはIb:
[式中、
− Aが、C1〜10アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基からなり、前記C1〜10アルキルが、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている群から選択され;
− 前記ヘテロアリールまたはアリール基が、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、カルボキシル、C1〜7アルコキシカルボニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記C1〜7アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CReRf)n、−(CReRf)m−アセチレン、−アセチレン−(CReRf)m−、−(CReRf)m−エチレン、−エチレン−(CReRf)m−、−S(CReRf)m−、−(CReRf)mS−、−O(CReRf)m−、−(CReRf)mO−、−NH(CReRf)m−;−(CReRf)mNH−、−(CReRf)mS(CReRf)p−、−(CReRf)mO(CReRf)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7であり;式中、各ReおよびRfは、水素またはC1〜7アルキルから独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはXは、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物を包含する;
但し、前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。

0037

いくつかの実施形態において、Aは、C1〜7アルキルまたはC2〜7アルケニルである。いくつかの実施形態において、Aは、フェニルまたはチオフェンである。いくつかの実施形態において、R1は、カルボキシC1〜7アルキル、好ましくはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基である。いくつかの実施形態において、Aは、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基により場合によって置換されているアリール基である。いくつかの実施形態において、Aは、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により場合によって置換されているアリール基である。いくつかの実施形態において、Xは、−(CH2)2−、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、R0は、アミノである。いくつかの実施形態において、R2は、水素である。

0038

本発明は、また、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(1,5−ジメチルヘキサ−4−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ノナ−8−エニル−チオフェン−3−カルボニトリル;メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−トリデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−テトラデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンタデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキサデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェニルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(p−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(m−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−アミノフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシカルボニルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)メチルチオ)安息香酸;メチル2−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−ニトロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−エチルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−イソプロピルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(フェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(ビフェニル−4−イル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−ナフチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(4−ピリジルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−チエニルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−フリルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−シクロヘキシルチオプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[3−(4−メトキシフェニル)チオプロピル]チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される化合物も包含する。

0039

本発明は、また、医薬として使用するための式I、Ia、およびIbの化合物を含めた本発明の化合物にも関する。

0040

この発明の1つの態様は、この発明の化合物、ならびにリンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌を含めた癌の治療のための薬物としてのそれらの用途に関する。

0041

この発明の特定の実施形態において、この発明の化合物は、リンパ腫の治療および予防のための薬物として使用される。本発明の特定のより具体的な実施形態において、前記リンパ腫は、T細胞リンパ腫である。

0042

この発明の特定の実施形態において、この発明の化合物は、肝細胞腫または肝癌の治療または予防のための薬物として使用される。

0043

本開示の1つの態様は、前立腺疾患の治療または予防に関連している。いくつかの実施形態において、この発明の化合物は、対象における異常な前立腺増殖の治療または予防のための薬物として使用される。その増殖は、良性、例えば良性前立腺過形成であり得るか、または、例えば前立腺癌の初期もしくは前駆体段階として前立腺癌と関連し得る。前立腺癌の発生と関連する1つの典型的な状態は、前立腺上皮内腫瘍である。

0044

特定の実施形態において、式(I)の化合物は、前立腺癌の治療または予防のための薬物として使用される。特定の実施形態において、その前立腺癌は、前立腺癌の転移性および/または悪性度の高い形である。いくつかの実施形態において、その前立腺癌は、腺癌である。腺癌は、前立腺癌の最も普通の形態であり、前立腺の辺縁部(主要な腺性ゾーン)におけるその起点および上皮細胞からのその発生を一般的に特徴とする。さらなる実施形態において、この前立腺癌は、基底細胞癌小細胞癌扁平上皮癌、肉腫、移行上皮癌、またはこれらの何らかの組合せである。加えて、この前立腺癌は、他の部位、例えば、膀胱または尿道などにおいて発生した原発腫瘍から発展して、前立腺に広がることがあり得る。

0045

いくつかの実施形態において、この前立腺癌は、四期の腫瘍/結節転移(TNM)システムによるT1期またはT2期にある。特定の実施形態において、この前立腺癌は、前立腺の外側に広がっている場合があり、T3期またはT4期であり得る。例えば、前立腺癌は、リンパ節、膀胱、尿道、直腸、骨組織、またはその他の臓器に広がっている場合がある。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている薬物は、前立腺癌の次の期への進行を予防および/または遅延させることができる。

0046

いくつかの実施形態において、この前立腺癌は、治療の影響を受けない形をとっており、かつ/または難治性になっている。多くの場合、前立腺癌は、前立腺癌細胞の増殖および生存に対して必須のアンドロゲンシグナル経路破壊する化合物を投与することによって処置される。例えば、抗アンドロゲン薬とも呼ばれるアンドロゲン受容体(AR)遮断薬は、テストステロン(T)とジヒドロテストステロン(DHT)の前立腺癌細胞上のARへの結合を阻止するために投与される。初期にはAR遮断薬による処置は、前立腺癌細胞の増殖を減らすことに成功することができる。しかしながら、その前立腺癌は、屈折性となり、その処置にもかかわらず増殖を再開する。これが起こるとき、この前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌として知られる。この形の前立腺癌は、以前は「ホルモン不応性前立腺癌」および「アンドロゲン非依存性前立腺癌」とも称されていた。去勢抵抗性前立腺癌は、前立腺癌の処置開始後いつでも出現し得る。いくつかの実施形態において、この去勢抵抗性前立腺癌は、処置の少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、または11カ月以内に出現し、または処置の12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22カ月以内に、または2、3、4、もしくは5年以内に出現し得る。

0047

かくして、特定の実施形態において、式Iおよび/または式Iaおよび/またはIbの化合物は、去勢抵抗性前立腺癌の治療または予防のための薬物として使用される。いくつかの実施形態において、この去勢抵抗性前立腺癌は、少なくとも1つのAR遮断薬、例えば、少なくとも1つのステロイド性および/または少なくとも1つの非ステロイド性AR遮断薬により以前は処置された。典型的な非ステロイド性AR遮断薬としては、以下に限定はされないが、ビカルタミド(Bic)、ヒドロキシフルタミド(HOFI)、ニルタミド、MDV3100、またはその変異体RD−162、およびARN−509が挙げられる。従って、この前立腺癌は、これまでに治療効果のあったAR遮断薬、例えば、Bic、HOFI、ニルタミド、MDV3100、RD−162および/またはARN−509など、の投与量にはもはや反応しなくてもよい。

0048

本発明は、また、増殖性疾患、例えば、動物、哺乳動物またはヒトにおける癌など、の予防または治療のための医薬として使用するための、式I、IaまたはIbの化合物を含めた本発明の化合物の治療有効量、および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物にも関する。前記組成物は、抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。

0049

本発明は、また、治療有効量の式I、IaまたはIbの化合物を含めた本発明の化合物を、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌、例えば、急性白血病、慢性白血病(骨髄のまたはリンパの)、リンパ腫(ホジキンまたは非ホジキン)、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含めた血液系腫瘍、または前立腺癌または肝癌等の非血液系癌などの非血液系癌を含めた増殖性疾患の予防または治療方法にも関する。

0050

本発明は、また、式I、Ia、およびIbの化合物を調製するためのプロセスを包含する。本発明の特定の実施形態において、式I、Ia、およびIbの化合物を調製するための前記プロセスは、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む。

0051

定義
本発明の化合物を説明するとき、使用される用語は、文脈が別なふうに指図しない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。

0052

置換基について本明細書で使用され、別なふうに述べられていない限り、用語「C1〜7アルキル」は、1から7個までの炭素原子を有している直鎖または枝分かれ鎖飽和非環式炭化水素一価の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、1−メチルエチル(イソプロピル)、2−メチルプロピルイソブチル)、1,1−ジメチルエチル(ter−ブチル)、2−メチルブチル、n−ペンチル、ジメチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、n−ヘプチルなどを意味する。本明細書で炭素原子の後に下付き文字が使用されるとき、その下付き文字は、その名前を付けられた基が含有することができる炭素原子の数を指す。従って、例えば、C1〜6アルキル基は、1から6個までの炭素原子を有している全ての線状または枝分かれしたアルキル基を含み、従って、例えばメチル、エチル,n−プロピル、i−プロピル、2−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体(例えば、n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチル)、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体を含む。

0053

置換基について本明細書で使用され、そして別なふうに記載されていない限り、用語「C1〜7アルキレン」は、上で定義したC1〜7アルキルに対応する二価炭化水素基、例えばメチレンビス(メチレン)、トリス(メチレン)、テトラメチレンヘキサメチレンなどを意味する。

0054

置換基について本明細書で使用され、そして別なふうに述べられていない限り、用語「C3〜10シクロアルキル」は、3から10個までの炭素原子を有している単環式または多環式飽和炭化水素の一価の基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルシクロオクチルなど、または7から10個までの炭素原子を有しているC7〜10多環式飽和炭化水素の一価の基、例えばノルボルニル、フェンキルトリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルなどを意味する。

0055

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「アリール」は、6から30個までの炭素原子を有している任意の単環式または多環式芳香族の一価の炭化水素基、例えば、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントラシル(phenantracyl)、フルオランテニルクリセニル、ピレニル、ビフェニリル、ターフェニル、ピセニル(picenyl)、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニルなどを示し、縮合ベンゾ−C4-βシクロアルキル基(後者は、上で定義したものと同じである)、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどを含み、全ての前記の基は、場合によって、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、スルフヒドリルおよびニトロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、例えば、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−シアノフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3,5−ジクロロフェニルなどを含む。

0056

置換基(式I、Ia、Ibの化合物、または基Aの特定の位置における置換基の組合せを含める)について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「複素環式」は、2から最大15個までの炭素原子を有しており、1つまたは複数のヘテロ原子を1つまたは複数の複素環内に含んであり、前記環のそれぞれは、3から10個までの原子を有しており(そして前記環の1つまたは複数の炭素原子に、例えばカルボニルまたはチオカルボニルまたはセレノカルボニル基の形で、および/または前記環の1つまたは複数のヘテロ原子に、例えばスルホンスルホキシド、N−オキシドホスフェートホスホネートまたは酸化セレン基の形で結合した1つまたは複数のヘテロ原子を、場合によってさらに含む)、前記ヘテロ原子は、窒素酸素、硫黄、セレンおよびリンからなる群から選択され、また、複素環が1つまたは複数の芳香族炭化水素環に、例えば、ベンゾ縮合ジベンゾ縮合およびナフト縮合複素環基の形で縮合している基も含む、単環式もしくは多環式の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の一価の炭化水素基を意味し、この定義の中には、以下に限定はされないが、例えば、ジアゼピニル、オキサジアジニルチアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサ−チイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾ−チアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチア−ジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ヒポキサンチニル、アザヒポ−キサンチニル、ビピラジニルビピリジニルオキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾ−カルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニルテトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニルオキサゾリニルオキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフチンダゾリル、ナフチンドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトキシンドリル、ナフト−トリアゾリル、ナフトピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンゾイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−ピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそれらのジオキシドジヒドロチエニル ジオキシド、ジオキシンドリル、ジオキシニル、ジオキセニルジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリルベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニルベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル(ベンゾチオフラニル)、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルトリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリルイミダゾリルピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリルオキサゾリルオキサジアゾリルピロリル、フリル、ジヒドロフチル、フロイルヒダトイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリルインダゾリル、ベンゾフチル、キノリルキナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニルシンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニルピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチルオキセタニル、オキセタノニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、チエチル、チエタニルジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンゾイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノ−メトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリルインドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル(例えば、フタラジニル)、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル(すなわち、キサントニル)、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニルスクシンイミド、ベンジルスルフィニルベンジルスルファニルなどのそれらの全ての可能な異性体を含めた複素環が含まれ、そこで前記複素環の各炭素原子は、さらに、ハロゲン、ニトロ、C1〜7アルキル(場合によって、カルボニル(オキソ)、アルコール(ヒドロキシル)、エーテル(アルコキシ)、アセタール、アミノ、イミノオキシイミノアルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステルまたはアミド、ニトロ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、C1〜7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルケニルアミノシクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシルアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニルスルホンアミドおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の官能基または基を含んでいる)、C3〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキルアシルアリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジンアルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルフヒドリル、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオC1〜7アルキル、チオC3〜10シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミルヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそれのエステルまたはチオエステルまたはアミド、トリカルボン酸またはそれのエステルまたはチオエステルまたはアミドからなる群から選択される置換基により独立して置換されていてもよく;3から10個の原子の環における不飽和の数によっては、複素環基複素環式芳香族(または「ヘテロアリール」)基および非芳香族複素環基に、再分割されてもよく、前記非芳香族複素環基のヘテロ原子が窒素であるとき、後者は、C1〜7アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。

0057

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「C1〜7アルコキシ」、「C3〜10シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルコキシ」、「オキシ複素環」、「チオC1〜7アルキル」、「チオC3〜10シクロアルキル」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」および「チオ複素環」は、C1〜7アルキル、それぞれC3〜10シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたは複素環基(例えば本明細書に定義されているそれらのそれぞれ)の炭素原子が、単結合、例えば、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシプロポキシブトキシペントキシイソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオシクロプロピル、チオシクロブチル、チオシクロペンチル、チオフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル、クレゾキシなどを介して酸素原子または二価の硫黄原子に結合している置換基を指す。

0058

置換原子について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素塩素臭素およびヨウ素からなる群から選択される任意の原子を意味する。

0059

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「ハロC1〜7アルキル」は、1つまたは複数の水素原子が1つまたは複数のハロゲン(好ましくはフッ素、塩素または臭素)によって独立して置換されているC1〜7アルキル基(例えば上で定義されているものなど)、例えば、以下に限定されないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルオクタフルオロペンチルドデカフルオロヘプチル、ジクロロメチルなどを意味する。

0060

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「C2〜7アルケニル」は、1つまたは複数のエチレン性不飽和を有しており、2から7個までの炭素原子を有している直鎖および枝分かれした非環式炭化水素の一価の基、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、1−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニル、2−ヘキセニル、2−ヘプテニル、1,3−ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルなどを示し、全てのそれらの可能な異性体を含む。

0061

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「C2〜7アルキニル」は、1つまたは複数の三重結合および場合によって少なくとも1つの二重結合を含有しており、2から7個までの炭素原子を有している直鎖または枝分かれ鎖の炭化水素基を表し、例えば、アセチレニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、1−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキシニル、2−ヘキシニル、1−ペンテン−4−イニル、3−ペンテン−1−イニル、1,3−ヘキサジエン−1−イニルなどである。

0062

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「複素環置換アルキル」は、アリールもしくは複素環基(例えば上で定義されているものなど)が炭素原子によって既に結合されており、そして前記脂肪族基および/または前記アリールもしくは複素環基がハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されていてもよい脂肪族の飽和もしくはエチレン性不飽和炭化水素の一価の基(好ましくは上で定義されているようなC1〜7アルキルもしくはC2〜7アルケニル基)、例えば以下に限定されないが、ベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、2−フルオロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、3−メチルベンジル、4−メチルベンジル、4−ter−ブチルベンジルフェニルプロピル、1−ナフチルメチル、フェニルエチル、1−アミノ−2−フェニルエチル、1−アミノ−2−[4−ヒドロキシ−フェニル]エチル、1−アミノ−2−[インドール−2−イル]エチル、スチリルピリジルメチル(それの全ての異性体を含める)、ピリジルエチル、2−(2−ピリジル)イソプロピル、オキサゾリルブチル、2−チエニルメチル、ピロリルエチル、モルホリニルエチル、イミダゾール−1−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチルおよび2−フリルメチルを指す。

0063

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「カルボキシC1〜7アルキル」は、式−C(=O)−O−Rdであって、式中Rdが上で定義されているようなC1〜7アルキルである上記式の基を指す。置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「カルボキシメチル」は、−C(=O)−O−CH3を指す。置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「カルボキシエチル」は、−C(=O)−O−CH2−CH3を指す。

0064

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「エチレン」は、基−CH=CH−を指す。

0065

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「−(CH2)m−エチレン」は、式−(CH2)m−CH=CH−であって、式中mが本明細書で定義されているのと同じ意味を有する上記式の基を指す。

0066

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「−エチレン−(CH2)m−」は、式−CH=CH−(CH2)m−であって、式中mが本明細書で定義されているのと同じ意味を有する上記式の基を指す。

0067

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「アセチレン」は、基−C≡C−を指す。

0068

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「−(CH2)m−アセチレン」は、式−(CH2)m−C≡C−であって式中mが本明細書で定義されているのと同じ意味を有する上記式の基を指す。

0069

置換基について本明細書で使用されており、そして別なふうに述べられていない限り、用語の「−アセチレン−(CH2)m−」は、式−C≡C−(CH2)m−であって式中mが本明細書で定義されているのと同じ意味を有する上記式の基を指す。

0070

「リンパ腫」は、リンパ球の癌である。一般的に、リンパ腫は、リンパ球系細胞の固形腫瘍として存在する。その悪性細胞は、多くの場合リンパ節中起源があり、そのリンパ節の拡大した姿(腫瘍)として現れる。それはまた他の臓器に影響を及ぼすこともあり得、その場合それは節外性リンパ腫と称される。リンパ節外部位としては、皮膚、脳、腸および骨が挙げられる。リンパ腫は、この発明の医薬組成物によって予防または治療される癌によっても予期されるリンパ性白血病と密接に関係しており、これらのリンパ性白血病は、リンパ球にも起源があり、一般的には循環血液および骨髄のみを巻き込み、通常は固定的腫瘍を形成しない。多くのタイプのリンパ腫が存在し、言い換えると、リンパ腫は血液学的新生物と呼ばれる疾患の広範囲グループの一部である。リンパ腫は、4つの広範なグループ:成熟したB細胞腫瘍、成熟したT細胞およびナチュラルキラー細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、ならびに免疫不全と関連するリンパ増殖性疾患、に分割され得る。リンパ腫としては、以下に限定されないが、T細胞リンパ腫およびB細胞リンパ腫が挙げられる。

0071

「T細胞リンパ腫」は、T細胞(またはTリンパ球)と呼ばれるリンパ系における細胞が悪性になる疾患である。それらは、エプスタイン・バーウイルスおよびヒトT細胞白血病ウイルス−1と関係があり得る。このT細胞増殖性疾患は、増殖性T細胞リンパ腫、(前駆T細胞リンパ芽球性リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、節外性ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、T細胞慢性リンパ芽球性白血病(T−CLL)、未分化大細胞リンパ腫欠陥免疫芽球性T細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、菌状息肉腫または皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、セザリー症候群(CTCLの白血病相)、または皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫であり得る。

0072

「肝細胞腫」または「肝癌」は、肝臓において見いだされる多くの癌が、しばしば胃腸管の他の腫瘍(例えば、結腸癌、主として虫垂のルチノイド腫瘍など)からであるが、乳癌卵巣癌肺癌腎臓癌、前立腺癌などからの転移でもある多くの形で起こり得る。肝癌としては、以下に限定されないが、以下の例が挙げられる。肝細胞癌(HCC、悪性肝細胞腫とも呼ばれる)は、最も普通のタイプの肝癌である。HCCは、ほとんどの場合、ウイルス性肝炎感染(B型またはC型肝炎)または肝硬変のどちらかに続いて発生する。この腫瘍は、また、HCCおよび胆管癌成分の両方からなる異形も有する。肝臓における血管細胞から生ずる癌は、血管内皮腫として知られる。混合腫瘍と同様に、肝癌のより稀な形としては、間葉組織、肉腫、肝芽腫(稀な悪性腫瘍で、子供において主として発生する)、胆管細胞癌(胆管癌)、血管肉腫(angiosarcoma)および血管肉腫(hemangiosarcoma)、ならびに肝臓のリンパ腫が挙げられる。

0073

熟語「薬学的に許容される」は、過剰な毒性、刺激アレルギー反応、またはその他の問題あるいは合併症がなく、妥当な利点/危険の比と相応しており、人間および動物の組織と接触して使用するために適切であるという正しい医学的判断の範囲内にあるそのような化合物、材料、組成物、および/または剤形を言い表すために本明細書では使用される。

0074

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」としては、当業者には知られている任意のおよび全ての、溶媒分散媒コーティング界面活性剤抗酸化剤保存料(例えば抗菌剤抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬剤、薬物安定剤、ゲル結合剤、添加剤、崩壊剤滑剤甘味剤香味料染料、および/またはそれらの材料および組合せが挙げられる。何らかの従来型の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療的組成物または医薬組成物中のその使用が考えられる。

0075

本明細書で使用される「治療」または「治療する」は、(i)病的状態が起こることを防ぐこと(例えば予防)、(ii)病的状態を阻止することまたはその発達を阻むこと、(iii)病的状態を軽減すること、および/または病的状態と関連する症状を減少することを含む。

0076

実験手順
放射化学物質放射能標識化前駆体[3H−メチル]dThd(49Ci/mmol)、[5−3H]Urd(27Ci/mmol)および[4,5−3H]leu(140Ci/mmol)が、Moravek Biochemicals(ブレア、カリフォルニア州)から入手された。

0077

細胞増殖抑制アッセイ。96ウェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに5〜7.5×104の細胞および所定量の試験化合物が加えられた。その細胞は、加湿されたCO2制御雰囲気中37℃で48時間から96時間(細胞株性質による)にわたって増殖するままにされた。その培養時間の終わりに、細胞は、コールターカウンター(Coulter Electronics Ltd、Harpenden Herts、英国)中で数を数えられた。IC50(50%阻害濃度)は、生存細胞の数を50%まで減少させる化合物の濃度として定義された。

0078

細胞周期のフローサイトメトリー分析。CEM細胞が、さまざまな濃度のTR560(100−10−1μM)が加えられて存在している10%FBSを含んでいるDMEM中に25,000細胞/cm2で播種された。さまざまな時点で、細胞のデオキシリボ核酸(DNA)が、サイクル試験ラスDNA試薬キット(CycleTESPLUS DNA Reagent Kit)(BD Biosciences、サンノゼ、カリフォルニア州)を用いてヨウ化プロピジウム(PI)により染色された。染色後3時間以内に、細胞のDNA含量が、FACSCaliburフローサイトメーターに基づくフローサイトメトリーによって測定され、CellQuestソフトウェア(BD Biosciences)により分析された。細胞片および細胞集塊は、適切なドットプロットゲーティングによって分析から除外された。サブG1、G1、S、およびG2/M細胞の割合は、適切な領域マーカーを使用して定量化された。

0079

生細胞中のカスパーゼ3活性の蛍光検出。配列DEVDは、アポトーシスによる細胞死の間にカスパーゼ3によって切断される。NucViewTM488−DEVDは、生細胞中のカスパーゼ3活性をリアルタイムで検出するために設計された細胞膜透過性蛍光発生カスパーゼ基質である。このプローブは、それがカスパーゼ3によって切断されるまで非経口基質であり、生細胞の細胞核内のカスパーゼ3活性のリアルタイム画像を可能にする。PC−3M、HeLa、U87またはCEM細胞が、10%FBSを含むDMEM中のμ−アンジオジェネシススライド(IBIDI、ミュンヘン、ドイツ)に50,000細胞/cm2で播種された。24時間後、細胞は、核酸を染色する(青)ために、1μg/mlのヘキスト33342を含んでいるDMEM中でインキュベートされた(37℃で30分)。次にその細胞は、洗浄され、10%FBSおよび10mMのヘペス(HEPES)(インビトロゲン社)を補ったさまざまな濃度の化合物3および2μMのカスパーゼ3基質NucViewTM488−DEVD(Biotium、ヘーワード、カリフォルニア州)を含んでいるハンク緩衝塩溶液(Hank's Buffered Salt Solution)(HBSS)中でインキュベートされた。この基質は、それがカスパーゼ3によって切断されて細胞核を明るい緑色の蛍光で染色するその染料を放出するまでは非蛍光性である。生細胞の細胞核中のカスパーゼ3活性のリアルタイム画像化は、Carl Zeiss Axiovert 200M倒立顕微鏡(Zeiss、ゲッティゲン、ドイツ)および20倍の対物レンズを用いて30分毎に行われた。

0080

代謝拮抗作用アッセイ。DNA合成([3H−メチル]dThd)、RNA合成([5−3H]Urd)、およびタンパク質合成([4,5−3H]leu)の放射標識された前駆体が、200μlウェルのマイクロタイタープレート中の105CEM細胞培養液中に変化する濃度の試験化合物(5倍の希釈系列)が存在する各前駆体について1μCiで加えられた。その細胞は、加湿されたCO2制御雰囲気中37℃で20時間にわたって増殖するままにされた。その培養時間の終わりに、ウェルの内容物は、25mmのガラス繊維ろ紙上に運ばれ酸不溶性放射能の測定のためにさらに処理された。

0081

この発明の化合物の化学合成
式(Ia)であって、式中R2が水素であり、R0がアミノ−であり、nが2である上記式の化合物の合成が、スキーム1に示されている。

0082

0083

一般構造7を有する2−アミノ−3−置換−チオフェン誘導体は、スキーム1に記されている反応順序に示されているようにして合成された。一般式2を有する2−アミノ−3−置換−チオフェンは、マロニトリル、2−シアノ酢酸メチルまたは2−シアノ酢酸エチル1に2−メルカプトアセトアルデヒドダイマー(1,4−ジチアン−2,5−ジオール)および塩基としてのトリエチルアミン(TEA)を還流エタノール中で適用するワンステップ法(ゲヴァルト反応、Huang Y and Domling A., 2011年(2))によって得られた。5−非置換チオフェン誘導体2は、還流酢酸中で無水フタル酸を使用して対応するN−フタルイミド誘導体3にほとんど定量的に変換された。その後の酢酸および酢酸ナトリウムの混合物中での化学量論量の臭素を用いる3の位置の選択的な臭素化は、一般構造4を有する中間体の5−ブロモチオフェン誘導体を良好な収率で生じさせた。この後の化合物は、ヨウ化第一銅(CuI)、ビス(トリフェニルホスフィン)−塩化パラジウム[PdCl2(PPh3)2]ならびにTEAおよびDMFの混合物の存在下で標準的な薗頭クロスカップリング反応によって適切なアルキンと結合されてアリールアセチレン誘導体5を生じさせた。柔軟なエチルリンカーの存在を特徴とする一般式6を有する化合物は、誘導体5から出発して、三重結合の木炭上の10%パラジウム(Pd/C)による接触水素化によって調製された。N−保護されたフタロイル基の除去は、還流エタノール中でのヒドラジンの使用によって達成され、一般式7を有する最終化合物を生じさせた。

0084

式(Ib)の化合物を含めた本発明のさらなる化合物の合成(スキーム2、3、および4)

0085

0086

われわれは、スキーム2における誘導体7(表1aにおける化合物3)の遊離のアミノ基およびエステル基をこれらの官能基の抗増殖作用に対する影響を検討するために変更した(スキーム2)。2−アミノチオフェン誘導体7のメチル化は、塩基としてNaHが存在する中でMeIを使用することによって行われた。1当量のMeIの使用はN−メチル−2−アミノチオフェン誘導体8(表1aにおける化合物28)をもたらしたのに対し、過剰のMeIのときにはN,N−ジメチル化誘導体9(表1aにおける化合物29)をもたらした。遊離のカルボン酸誘導体10(表1aにおける化合物26)は、還流メタノール中で塩基としてNaOHの1Nの溶液を使用して誘導体7の加水分解を行い、その後酸性化することによって合成された。2−非置換チオフェン誘導体11(表1aにおける化合物30)は、還元剤としてH3PO2を使用して誘導体7のジアゾニウム塩還元によって得られた。

0087

0088

アルデヒド12と、シアノアセトアミド13またはN−メチルシアノアセトアミド14と一緒硫黄元素との間の塩基としてNEt3を用いるゲヴァルト多成分反応は、適度の収率で対応する2−アミノチオフェン−3−アミド誘導体15(表1aにおける化合物27)または誘導体16(表1aにおける化合物25)をもたらした(スキーム3)。

0089

0090

チオフェン環エチレン架橋の代わりにC−5位に直接結合しているチオメチル(−SCH2)、オキシメチル(−OCH2−)、アミノメチル(−NHCH2−)またはメチルチオメチル(−CH2SCH2−)基を有している2−アミノチオフェン−3−カルボン酸エステル誘導体が、スキーム4に記されている反応順序に示されているようにして合成された。プロピオンアルデヒド17とシアノ酢酸メチル18との間の硫黄およびNEt3の存在下での伝統的なゲヴァルト反応は、良好な収率で2−アミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボキシレート19を生じさせた。その後19のその2−アミノ基は、還流酢酸中で無水フタル酸を用いて対応するN−フタルイミド誘導体20にほとんど定量的に変換することによってN−保護された。その後者の化合物のNBSによる臭素化は、良好な収率で対応する臭化物21を生じさせた。その後者の化合物へのさまざまな求核試薬、例えばベンジルメルカプタン、p−メトキシフェノールまたはp−アニシジンなどによるさらなる置換反応は、一般構造22を有する化合物を適度乃至良好な収率で生じさせた。最後に、そのN−保護されたフタロイル基は、還流エタノール中でメチルヒドラジンの使用によって除去され、一般構造23を有する最終化合物を生じた。

0091

0092

生物学的活性
一連の31個の2−アミノチオフェン誘導体が、細胞培養における広範なさまざまな腫瘍細胞株に対するそれらの細胞増殖抑制活性について評価された(表1a、表2〜4)。

0093

0094

軽微構造変更が、抗増殖作用の大きな相違をもたらし、24は、最も効能がある薬剤(IC50が0.02と0.13μMの間で変動する)であり、23は最小の効能を示す薬剤(IC50が24と320μMの間で変動する)であり、少なくとも3桁の違いである(表2〜4)。

0095

非選択的細胞増殖抑制性化合物を考えるとき、最高の活性はシアノ置換化合物24に対して観察されており、対応する−COOEtを含有する化合物16bよりも50倍細胞増殖抑制性である。しかしながら、チオフェン上の−COOアルキル基の−C≡N基による置換は、シアノ含有化合物23、21、22および20がそれらの−COOMe−を含有している対応物のそれぞれ15、2、3および1より劣っているので改良された抗増殖作用を保証はしない。従って、この発明は、さまざまな細胞増殖抑制活性および腫瘍細胞選択性によるさまざまな変更によるいくつかのおよびさまざまな化合物に関する。

0096

表1aの化合物の白血病/リンパ腫/単球性細胞株に対する細胞増殖抑制活性の評価。
化合物は、T細胞リンパ腫から生じる一組の7つの異なる腫瘍細胞株に対して最初に評価された(表2)。個々の化合物の大部分が全てのこれら腫瘍細胞株に対するそれらの抗増殖抑制作用範囲においてかなり狭い変動を示した一方で、このルールに関して7つの注目すべき例外が存在した。これらの7つの化合物(3、1、2、7、9、14および13)はMT−4およびHUT−78細胞に対しては適度な中程度のミクロモルの細胞増殖抑制活性が与えられていたが(IC50範囲:8.5〜60μM)、CEM、Molt4/C8、Sup T1、MT−2およびC8166細胞に対しては顕著な細胞増殖抑制活性を示した(これらの化合物についての5つの腫瘍細胞株に対するIC50範囲:0.22〜3.4μM)。そのような著しく増加したそれらの5つのTリンパ球腫瘍細胞株に対する細胞増殖抑制活性は、他の2−アミノチオフェン誘導体のいずれについても観察されなかった(表2、図1A)。これらの異常選択性の化合物についての共通の特徴は、チオフェン環のR1におけるカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基、分子のアリール部分の1つの単独のメトキシおよび2つの炭素からなるアリールとチオフェンの間の架橋(エチレンまたはアセチレンのいずれか)である。それら化合物は、また、Bリンパ腫RajiおよびDaudi細胞、ならびに単球性のU937およびTHP−1細胞と前骨髄球性のHL−60細胞に対しても大幅に低い細胞増殖抑制性であった(表2)。

0097

表2: T細胞リンパ腫、Bリンパ腫および単球由来の細胞株に対する2−アミノチオフェン誘導体の細胞増殖抑制活性(μM)。HL60、単球に分化され得るヒト白血病細胞;U937、急性骨髄性白血病(AML)に由来するヒト単核球細胞;THP−1、マクロファージ細胞に分化され得るヒト単核球細胞;Raji、非ホジキン白血病/ヒトBリンパ腫細胞;Daudi、ヒトBリンパ腫細胞。

0098

0099

表1aの化合物の白血病/リンパ腫/単核球細胞株とは異なる広範な種類の腫瘍細胞株に対する細胞増殖抑制活性の評価。
適度の(中程度から高めのミクロモルの)細胞増殖抑制活性範囲が、骨肉腫HOS CD4+、ヒトMCF−7およびネズミFM3A乳癌、子宮頸癌HeLa、結腸直腸癌HT29、神経膠腫U87およびU87 CD4+.CXCR4+.CCR5+、ならびに非腫瘍原性腎臓繊維芽細胞293T、ヒト胎児肺繊維芽細胞HELおよびウシ大動脈血管内皮AEC細胞を含めたさまざまなその他の腫瘍細胞タイプに対して観察された(表3;図1B)。ヒト腎癌腫Caki−1は、3、1、2、7、9、14および13の細胞増殖抑制活性に対してCaki−2細胞より一般に際立ってより敏感であった。

0100

表3: 2−アミノチオフェン誘導体の広範なさまざまな腫瘍細胞株に対する細胞増殖抑制活性(μM)。HOS、OST TK−、ヒト骨肉腫細胞;MCF−7、ヒト乳癌細胞;FM3A、ネズミ乳癌細胞;HeLa、ヒト子宮頸癌細胞;293T、ヒト胚腎臓細胞;HT19、ヒト結腸癌細胞;U87、ヒトグリオーマ細胞;Caki−1およびCaki−2、ヒト腎臓癌細胞;HEL、ヒト胎児線維芽細胞;BAEC、ウシ動脈内皮細胞

0101

0102

表1aの化合物の前立腺癌および肝癌細胞株に対する評価。
また一方、これら化合物が3つのヒト肝細胞腫細胞株(すなわち、Huh7、HepG2C3AおよびPLC/PRF/5)および7つの異なる前立腺癌細胞株に対するそれらの抑制ポテンシャルが再び評価されたとき、いくつかのT細胞リンパ腫に由来する腫瘍細胞株の選択的抑制を示した同じ化合物が、Huh7細胞に対する増加した細胞増殖抑制活性およびいくつかの前立腺腫瘍細胞株に対する(さらにより)目立った増加した細胞増殖抑制ポテンシャルを同様に示した(表4、図1C)。ナノモルでの細胞増殖抑制活性が2つの異なるPC3源に対してとLNCaP細胞に対して観察され、低いミクロモルでの増殖抑制作用がDU145および22Rv1前立腺癌細胞に対して示され、中程度の活性がBPH−1およびPNT1A前立腺癌細胞に対して示された。リンパ腫細胞株について観察されたものとは対照的に、他の非選択的基の化合物は、他の前立腺腫瘍細胞株と比較してPC3およびLNCaP細胞株に対して選択的に細胞増殖抑制性であった。

0103

表4: 2−アミノチオフェン誘導体の前立腺腫瘍および肝癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性(μM)

0104

0105

このように、一連の密接に関係した2−アミノチオフェン類似物の中で、7つの誘導体が、いくつかのT細胞リンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌由来の細胞株に対して優先的な細胞増殖抑制活性を示すことが確認されているが、この調査に含まれている他のタイプの腫瘍または非腫瘍形成性細胞株に対しては何ら確認されていない。

0106

この調査の2−アミノチオフェンの中の構造活性相関SAR)と一緒のいくつかのT細胞リンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌の細胞株に対する化合物の独特の選択性は、いくつかのSAR要素をわれわれが推測することを可能にする。(i)チオフェンとフェニル基を連結している炭素架橋の存在は、細胞増殖抑制の選択性に対して必要なようである。例えば、エチレンまたはアセチレン架橋を含んでいる化合物3、13および14は選択的であり、一方架橋のないそれらの対応する誘導体(15および16a)は、リンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌の細胞株に対してもはや選択的ではない。(ii)−COOMe基をチオフェンの3位に含んでいる化合物2が選択的であるのに、対応する−COOEt誘導体11はそうではなく、けれども、その−COOEt基は化合物13および14における選択性を必ずしも破壊しないことに気付いたことは驚きであった。しかしながら、−COOアルキルの−CNによる置換はその選択性を消滅させる(化合物21を2と、22を3と、そして20を1と比較されたい)。(iii)チオフェン上の第二の−COOEtの存在は、選択性に対して不利である(化合物18を13と比較されたい)。(iv)R1における−COOMeが、アミド(27)、メチルアミド(25)、または遊離のカルボン酸(26)により置換されたとき、選択的細胞増殖抑制活性は、著しく減少された。(v)R0における−NH2が、H、NHCH3またはN(CH3)2によって置換されたときも、活性/選択性は同様に著しく影響を受けた。(vi)メトキシ基(1つまたは複数)の位置も腫瘍細胞選択性において有益な役割を果たすようである。例えば、メトキシ基がR3の位置(化合物3)にあるとき、選択性は存在するが、さらなるMeO基をR6に追加すると(化合物5)、選択性は消滅する。(vii)最後に、アリールがチアゾールによって置換されているとき(化合物9)、選択性は保持されるが、アリールがピリジンによって置換されているとき(化合物10および11)は保持されない。

0107

この発明のさらなる化合物、式I(b)の化合物の生物学的活性
細胞増殖抑制選択性を維持するための以下のさらなる構造的特徴を同様に導き出すことができた(表1b): (i)エチレン架橋は、チオメチル(−SCH2−)(TJ22)により置き換えることができるが、オキシメチル(−OCH2−)(TJ25)またはアミノメチル(−NHCH2)(TJ51)架橋によってはできない。また、3原子単位への架橋延長も可能である(すなわち、メチルチオメチル(−CH2SCH2−)(TJ57)架橋)。いくつかの場合において、アリール部分のMeO基は、Me基またはH原子によって置き換えることができる(すなわち、TJ55、TJ54P、TJ57)。

0108

0109

0110

T細胞リンパ腫選択性および非選択性化合物の代謝拮抗作用
化合物の細胞増殖抑制活性の分子機構における初期洞察を明らかにするために、腫瘍選択性化合物の他に、選択された腫瘍非選択性化合物もそれらの潜在的な代謝拮抗作用について調査された。プロトタイプ化合物3およびその他の腫瘍選択性化合物が、それらの代謝拮抗作用について、Tリンパ球CEMおよびBリンパ球Raji細胞のDNA中のdThd、RNA中のウリジンタンパク質中のロイシンの取り込みに対するそれらの抑制効果を測定することによって評価された(表5)。化合物のどれもDNA、RNAまたはタンパク質合成に対する優先的な阻害活性は示さなかった。CEM腫瘍細胞中の巨大分子(DNA、RNAおよびタンパク質)合成に対する化合物の阻害活性は、腫瘍非選択性化合物に対するよりもTリンパ腫選択性化合物(1、2、3、7、9、13および14)に対して一般にはるかに多く発せられた。また、腫瘍選択性化合物を含めた実質的にどの化合物も、Bリンパ球Raji細胞に対する明白な阻害活性は示さなかった(表5)。

0111

0112

FACS分析は、化合物3にさらされたCEM細胞が特定の細胞分裂相中の腫瘍細胞の蓄積を選択的に引き起こすことはないことを明らかにし(すなわち、有糸分裂、G1、SまたはG2)()、従って、任意の細胞分裂相と直接関係する特定の細胞機能選択的阻害を引き起こすことはないようである。しかしながら、PC−3M前立腺癌細胞の100または10μMの化合物3による処理は、それぞれ6時間後および12時間後にカスパーゼ3の活性化をもたらした(図2)。アポトーシスの誘発は1μMの化合物3の存在下で観察されなかった。同一の実験条件下で、HeLa細胞中のカスパーゼ3の活性化は、100μMの化合物3の存在下で12時間後にようやく観察された。従って、化合物3は、PC−3細胞培養中でカスパーゼ3と関係するアポトーシスを誘発するようであった。

0113

普通ではない驚くべき細胞増殖抑制選択性が、チオフェン環の5位において置換されている多数の2−アミノチオフェン誘導体について観察された。これらの化合物は、さまざまなT細胞リンパ腫、肝細胞腫および前立腺癌細胞株に対して優先的な増殖抑制作用を示した。それらは、DNA、RNAおよびタンパク質合成の抑制に対して差別せず、薬物にさらされた腫瘍細胞の明確な細胞分裂相中の蓄積を特にもたらすことはない。プロトタイプ化合物3は、前立腺腫瘍細胞培養液中でアポトーシスを引き起こした。

0114

例示された化合物の合成およびそれらのコード
以下の化合物(それらのコードを含む)が本発明において記載されているプロセスに従って生成される:
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR560)
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR575)
メチル2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR567)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR583)
メチル2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR595)
エチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR530)
エチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR532)
エチル2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR525)
エチル2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR531)
エチル2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR542)
エチル2−アミノ−4−エトキシカルボニル5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR547)
メチル2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR572)
メチル2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR581)
2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン(TR582)
メチル2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR584)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン(TR585)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン(TR586)
エチル2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR587)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン(TR588)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン(TR589)
エチル2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR592)
メチル2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR596)
メチル2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR597)
メチル2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR599)
メチル2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR601)
N−メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド(TJ19)
2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ8)
2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド(TJ9)
メチル2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ6A)
メチル2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ6B)
メチル5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ7)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ22)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ25)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ51)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ55)
メチル2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ54P)
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ57)
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ4)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ21)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ54SM
メチル2−アミノ−5−ベンジルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ109)
メチル2−アミノ−5−(6−メチルヘプタ−5−エン−2−イル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ108)
メチル2−アミノ−5−(ノナ−8−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ110)
メチル2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ114)。
メチル2−フタルイミド−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ86)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシベンジル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ127)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(ブチル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ119)
メチル2−アミノ−5−((ナフタレン−2−イルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ113)
メチル2−アミノ−5−((フラン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ117)
メチル2−アミノ−5−((チオフェン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ118)
メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ125)
メチル2−アミノ−5−((4−メトキシフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ130)。

0115

2−アミノ−5−(4−メトキシ−フェニル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(TR525)

0116

0117

反応の粗生成物フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、2/8)により精製されて黄色の固体を生じた(82%の収率)融点127〜129℃。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.36 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.09 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.93 (bs, 2H), 4.29 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.81 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J=7.0Hz).[M+1]278.3(M+H+、C14H16NO3Sは278.08を要する)。

0118

2−アミノ−5−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(TR530)

0119

0120

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、2/8)により精製されて黄色の固体を生じた(89%の収率)融点90〜92℃。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.36 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.16 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.14 (bs, 2H), 4.26 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.81 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J=7.2Hz).[M+1]302.02(M+H+、C16H16NO3Sは302.08を要する)。

0121

2−アミノ−5−(2−メトキシ−フェニル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(TR531)

0122

0123

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、2/8)により精製されて黄色の油状物を生じた(72%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.53 (dd, 1H, J=7.2Hz, J=1.4Hz), 7.41 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.95(m, 2H), 5.99 (bs, 2H), 4.31 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.89 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J=7.0Hz).[M]277.9(M+、C14H15NO3Sは277.08を要する)。

0124

2−アミノ−5−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(TR532)

0125

0126

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、2/8)により精製されて無色の油状物を生じた(81%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.10 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.64 (s, 1H), 5.81 (bs, 2H), 4.23 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.79 (s, 3H), 2.84 (s, 4H), 1.33 (t, 3H, J=7.2Hz).

0127

2−アミノ−5−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(TR542)

0128

0129

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、2/8)により精製されて無色の油状物を生じた(100%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.25 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.67 (s 1H), 5.80 (bs, 2H), 4.25 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.83 (s, 3H), 2.87 (s, 4H), 1.33 (t, 3H, J=7.0Hz).

0130

2−アミノ−5−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(TR547)

0131

0132

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて黄色の油状物を生じた(78%の収率)。H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.06 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.6Hz), 5.92 (bs, 2H), 4.23 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.83 (m, 4H) 1.29 (m, 6H).

0133

2−アミノ−5−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR560)

0134

0135

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、2/8)により精製されて無色の固体を生じた(100%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 7.09 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.62 (s 1H), 5.81 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.87 (s, 4H).

0136

2−アミノ−5−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR567)

0137

0138

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて黄色の油状物を生じた(87%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.15 (m, 2H), 6.88 (m,2H), 6.66 (s 1H), 5.83 (bs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.87 (s, 4H).

0139

2−アミノ−5−(4−メトキシ−フェニル)]−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR572)

0140

0141

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、2/8)により精製されて黄色の固体を生じた(80%の収率)。融点117〜119℃。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.35 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.08 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 5.94 (bs, 2H), 4.29 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.81 (s, 6H).
[M+1]263.2(M+H+、C133H14NO3Sは263.06を要する)。

0142

2−アミノ−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR575)

0143

0144

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて黄色の油状物を生じた(87%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.23 (m, 5H), 6.65 (s 1H), 5.83 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.89 (s, 4H).

0145

2−アミノ−5−(2−メトキシ−フェニル)−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR581)

0146

0147

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、2/8)により精製されて白色の固体を生じた(67%の収率)、融点116〜118℃。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.51 (dd, 1H, J=6.2Hz, J=1.4Hz), 7.39 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.94 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).[M+1]263.9(M+、C13H13NO3Sは263.06を要する)。

0148

2−アミノ−5−(4−メトキシ−フェニル)−チオフェン−3−カルボニトリル(TR582)

0149

0150

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、2/8)により精製されて白色の固体を生じた(63%の収率)、融点204〜205℃。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.78 (s, 1H), 4.80 (bs, 2H).

0151

2−アミノ−5−[2−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−エチル]−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR583)

0152

0153

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて黄色の固体を生じた(71%の収率)、融点110〜112℃。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.06 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.70 (m, 3H), 5.85 (bs, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).

0154

2−アミノ−5−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR584)

0155

0156

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて黄色の固体、融点107〜108℃を生じた(77%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 6.71 (m, 4H), 5.80 (bs, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 2.86 (s, 4H).

0157

2−アミノ−5−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3−カルボニトリル(TR585)

0158

0159

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて褐色の油状物を生じた(51%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.17 (m, 3H), 6.89 (m,2H), 6.36 (s 1H), 4.64 (bs, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.88 (s, 4H).

0160

2−アミノ−5−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3−カルボニトリル(TR586)

0161

0162

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて褐色の固体、融点145〜147℃を生じた(70%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.08 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.34 (s 1H), 4.62 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.85 (m, 4H).

0163

2−アミノ−5−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(TR587)

0164

0165

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて黄色の油状物を生じた(86%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 6.72 (m, 4H), 5.79 (bs, 2H), 4.26 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s,3H), 2.86 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J=7.2Hz).

0166

2−アミノ−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル(TR588)

0167

0168

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されてオレンジ色の固体、融点127〜129℃を生じた(65%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.23 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.90 (s, 4H).

0169

2−アミノ−5−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3−カルボニトリル(TR589)

0170

0171

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて黄色の固体、融点89〜91℃を生じた(70%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 6.72 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 2.86 (s, 4H).

0172

2−アミノ−5−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−チオフェン−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(TR592)

0173

0174

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、7/3)により精製されて黄色の油状物を生じた(81%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 6.71 (m, 4H), 6.02 (bs, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.74 (m, 6H), 2.86 (m, 4H), 1.27 (m, 6H).

0175

2−アミノ−5−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR595)

0176

0177

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて黄色の油状物を生じた(79%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.26 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.65 (s, 1H),5.82 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92 (s, 4H).

0178

2−アミノ−5−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR596)

0179

0180

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、4/6)により精製されて黄色の油状物を生じた(87%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 8.52 (d, 1H, J=3.4Hz), 7.58 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.93 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.03(s, 4H).

0181

2−アミノ−5−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR597)

0182

0183

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、4/6)により精製されて白色の固体、融点120〜122℃を生じた(77%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 8.44 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.93 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88 (s, 4H).

0184

2−アミノ−5−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR599)

0185

0186

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、3/7)により精製されて黄色の油状物を生じた(82%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 6.72 (m, 3H), 5.93 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.79 (s, 4H), 2.12 (s, 3H).

0187

2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(TR601)

0188

0189

反応の粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE、2/8)により精製されて白色の固体、融点204〜205℃を生じた(63%の収率)。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δH 7.39 (s, 1H), 7.08 (d, 1H J=3.0Hz), 6.9 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.84 (s, 9H).

0190

メチル2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ6A)。THF(2ml)中の2−アミノチオフェンTR560(0.130g、0.446mmol)の0℃の溶液に、NaH(0.021g、0.932mmol、2当量)を加え、続いてMeI(0.095g、0.670mmol、1.5当量)が加えられた。現れた混合物を室温(RT)でもう1時間撹拌した後、その反応混合物は水(10mL)に加えられた。CH2Cl2(10mL)が加えられ、その有機溶液蒸留水で洗浄され(3×10mL)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィーシリカ溶離剤CH2Cl2−ヘプタン90−10)による精製は、オフホワイトの固体としてのTJ6A(0.075g、55%)を生じた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 2.86 (Sbr, 4H); 2.97 (d, 3H); 3.76(s, 3H); 3.79(s, 3H); 6.66 (s, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.10 (d, 2H).

0191

メチル2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ6B)。THF(2ml)中の2−アミノチオフェンTR560(0.05g、0.172mmol)の0℃の溶液に、NaH(0.012g、0.515mmol、3当量)を加え、続いてMeI(0.073g、0.515mmol、3当量)が加えられた。現れた混合物を室温でさらに2時間撹拌した後、その反応混合物は水(10mL)に加えられた。CH2Cl2(10mL)が加えられ、その有機溶液が蒸留水で洗浄され(3×10mL)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤CH2Cl2−ヘプタン90−10)による精製は、半固体としてのTJ6B(0.013g、23%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 2.88 (Sbr, 4H); 2.96 (d, 6H); 3.79(s, 6H); 6.82 (d, 2H); 6.90 (s, 1H); 7.10 (d, 2H.

0192

メチル5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ7)。MeOH(2ml)中の2−アミノチオフェンTR560(0.135g、0.4641mmol)の溶液に、濃硫酸(0.12mL)および(0.5g)が加えられた。その混合物が0℃に冷却されたとき、飽和亜硝酸ナトリウム(0.0383g、0.555mmol)水溶液が温度を5℃より下に保ちながら加えられた。30分後、0.5mLの水中の50%H3PO2(0.122g、0.924mol)が滴下方式で加えられた。得られた混合物を室温でさらに5時間撹拌した後、その反応混合物は水(10mL)に加えられた。CH2Cl2(10mL)が加えられ、その有機溶液が蒸留水で洗浄され(3×10mL)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤CH2Cl2−ヘプタン95−5)による精製は、半固体としてのTJ7(0.035g、27%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 2.91 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 3.78(s, 3H); 3.84(s, 3H); 6.82 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 7.19 (s, 1H); 7.87 (s, 1H).

0193

2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ8)。MeOH(10ml)中の2−アミノチオフェンTR560(0.210g、0.721mmol)のRTの溶液に、1mLのNaOHの10Nの溶液が加えられる。得られた混合物を還流温度で12時間撹拌した後、その反応混合物は水(5mL)に加えられ、次いでHClの2Nの溶液により酸性化された。酢酸エチル(10mL)が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され(3×10mL)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤CH2Cl2−MeOH97−3)による精製は、オフホワイトの固体としてのTJ8(0.065g、32%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 2.84 (Sbr, 4H); 3.78(s, 6H); 6.64 (s, 1H); 6.82 (d, 2H); 7.04 (d, 2H).

0194

2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド(TJ9)。DMF(10mL)中の4−(4−メトキシフェニル)ブタナール6(0.5g、2.805mmol)、2−シアノアセタミド7(0.236g、2.805mmol)および硫黄(0.090g、2.805mmol)の混合物に、NEt3(0.851g、8.451mmol、3当量)が加えられた。得られた混合物を60℃で30時間撹拌後、その反応混合物は水(20mL)に加えられた。酢酸エチル(20mL)が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され(3×20mL)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤CH2Cl2−酢酸エチル60−40)による精製は、オフホワイトの固体としてのTJ9(0.202g、26%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 2.83 (Sbr, 4H); 3.78(s, 6H); 5.44(s, 2H); 6.30(s, 1H); 6.82 (d, 2H); 7.10 (d, 2H).

0195

2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミドN−メチル(TJ19)。DMF(10mL)中の4−(4−メトキシフェニル)ブタナール6(0.5g、2.805mmol)、2−シアノ−N−メチルアセタミド8(0.275g、2.805mmol)および硫黄(0.090g、2.805mmol)の混合物に、NEt3(0.851g、8.451mmol、3当量)が加えられた。得られた混合物を60℃で30時間撹拌後、その反応混合物は水(20mL)に加えられた。酢酸エチル(20mL)が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され(3×20mL)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤CH2Cl2−酢酸エチル90−10)による精製は、オフホワイトの固体としてのTJ19(0.27g、33%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 2.86 (m, 7H); 3.78(s, 3H); 5.57 (s, 2H); 6.64(s, 1H); 6.81 (d, 2H); 7.06(d, 2H).

0196

メチル2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル−5−メチルチオフェン−3−カルボキシレート(14)。酢酸(80mL)中の化合物13(5g、29.23mmol)の懸濁液に、無水フタル酸(6.4g,43.24mmol)を加えた。還流点で30時間撹拌後、溶媒は蒸発され、残留物がCH2Cl2(30mL)中に溶解された。その有機溶液は、NaHCO3(50mL)の飽和溶液、水(50mL)で洗浄され、脱水され、濃縮された。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤CH2Cl2 による精製は、オフホワイトの固体としての14(7.7g、87%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 2.51 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 7.19 (s, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.87 (m, 2H).

0197

メチル5−(ブロモメチル)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)チオフェン−3−カルボキシレート(15)。CCl4(50ml)中の保護された2−アミノチオフェン14(2.5g、8.33mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.55g、8.74mmol)および過酸化ベンゾイル(20mg)の溶液に対して、アルゴン雰囲気下で20時間の還流温度での加熱がなされた。CCl4は減圧下で蒸発され、残留物はジクロロメタンにより抽出された(3×50ml)。組み合わされた有機相が、NaHCO3の飽和溶液により洗浄され、硫酸マグネシウムにより脱水され、その溶媒は減圧下で蒸発された。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤CH2Cl2)による精製は、オフホワイトの固体としての15(1.9g、60%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 3.72 (s, 3H); 4.66 (s, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.84 (m, 2H); 7.97 (m, 2H).

0198

メチル2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ54SM)。THF(6ml)中のメチル5−(ブロモメチル)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)チオフェン−3−カルボキシレート15(0.2g、0.5263mmol)およびK2CO3(0.108g、0.7894mmol、1.5当量)の混合物に、3−メチルベンゼンチオール(0.065g、0.5263mmol)が加えられた。得られた混合物を室温でさらに24時間撹拌後、その反応混合物は、水(20ml)に加えられた。CH2Cl2(20ml)が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され(3×20ml)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤CH2Cl2)による精製は、オフホワイトの固体としてのTJ54SM(0.143g、64%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 2.33 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 4.24 (s, 2H); 7.06 (m, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.27 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.96 (m, 3H).

0199

メチル2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ21)。THF(6ml)中のメチル5−(ブロモメチル)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)チオフェン−3−カルボキシレート(15)(0.2g、0.5263mmol)およびK2CO3(0.108g、0.7894mmol、1.5当量)の混合物に、4−メトキシベンゼンチオール(0.073g、0.5263mmol)が加えられた。得られた混合物を室温でさらに24時間撹拌後、その反応混合物は、水(20ml)に加えられた。CH2Cl2(20ml)が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され(3×20ml)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤CH2Cl2)による精製は、オフホワイトの固体としてのTJ21(0.167g、72%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 3.68 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.13 (s, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.37 (d, 2H); 7.81 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).

0200

TJ54SMおよびTJ21の場合と同様の手順が、TJ86、TJ127およびTJ119の合成において使用された。
メチル2−フタルイミド−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ86)。1H NMR(300MHz, CDCl3) 3.68 (s, 3H); 4.25 (s, 2H); 7.26 (m, 4H); 7.39 (d, 2H); 7.80 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
メチル2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシベンジル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ127)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.71 (sb, 5H); 3.72 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 6.80(d, 2H);7.24 (m, 3H); 7.81 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
メチル2−フタルイミド−5−(2−(ブチル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ119)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.92 (t, 3H); 1.42 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 2.53 (t, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.787 (s, 2H); 7.33 (s, 1H); 7.81 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).

0201

TJ54SMおよびTJ21の場合と類似した手順が、TJ4、TJ22、TJ25、TJ51、TJ57、TJ55およびTJ54Pの保護された類似物の合成において使用された。

0202

TJ22、TJ25、TJ51、TJ57、TJ55、TJ54P、TJ113、TJ117、TJ118、TJ125およびTJ130の合成のための一般手順。5mLのEtOH中の一般式16を有する化合物の撹拌された懸濁液に、メチルヒドラジン(1.5当量)が加えられた。チオフェン誘導体の場合、反応混合物は3時間還流され、一方p−メトキシエノールまたはp−アニシジン化合物の場合、反応混合物は室温で2時間撹拌された。反応混合物は次に水(10mL)に加えられた。CH2Cl2(10ml)が加えられ、その有機溶液は蒸留水で洗浄され(3×10ml)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤CH2Cl2)による精製は、半固体としての対応する生成物を生じさせた。

0203

メチル2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ4)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 3.76 (s, 3H); 4.07 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 67.29 (m, 2H); 7.32 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ22)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.96 (s, 2H); 5.85 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.82 (d, 2H); 7.32 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ51)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.74 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 5.90 (s, 2H); 6.63 (d, 2H); 6.78 (d, 2H); 6.84 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ57)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.57 (d, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 5.93 (s, 2H); 6.74 (s, 1H); 7.28 (m, 5H).
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ55)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.31 (s, 3H); 376 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.68 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.24 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ54P)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.30 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.07 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.72 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.15 (m, 3H).
メチル2−アミノ−5−((ナフタレン−2−イルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ113)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.71 (s, 3H); 4.16 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.42 (m, 3H); 7.76 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−((フラン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ117)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.98 (s, 2H); 6.16 (d, 1H); 6.31 (t, 1H); 6.79 (s, 1H); 7.31 (d, 1H).
メチル2−アミノ−5−((チオフェン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ118)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.85 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.76 (sb, 1H); 6.91 (sb, 2H); 7.21 (sb, 1H).
メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ125)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.87 (t, 3H); 1.39(m, 2H);) 1.54 (m, 2H); 2.46 (t, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.92 (s, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−((4−メトキシフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ130)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.58 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.79 (s, 6H); 5.94 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 6.84 (d, 2H); 7.20 (d, 2H).

0204

一般式23を有している化合物に対する合成経路は、スキーム4(実施例2)に記載されており、但し、一般式23について以下の化合物に対する値は次の通りである:
TJ21、 R1=OMe、R2=H、X=S、89%
TJ55、 R1=Me、R2=H、X=S、82%
TJ54P、 R1=H、R2=Me、X=S,93%
TJ4、 R1=H、R2=H、X=CH2S、86%
TJ25、 R1=OMe、R2=H、X=O、1%
TJ51、 R1=OMe、R2=H、X=NH、3%

0205

メチル2−アミノ−5−ベンジルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ109)。メタノール(10mL)中の3−ヘニルプロパナール(3-henylpropanal)(0.261g、1.95mmol)、シアノ酢酸メチル(0.192g、1.95mmol)および硫黄(0.062g、1.95mmol)の混合物に、NEt3(0.196g、1.95mmol)が加えられた。得られた混合物を還流点で15時間撹拌した後、その反応混合物は水(20ml)に加えられた。酢酸エチル(20mL)が加えられ、その有機溶液は、蒸留水により洗浄され(3×20mL)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤ヘプタン−酢酸エチル50−50)による精製は、オフホワイトの固体としてのTJ109(0.385g、80%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 3.77 (s, 3H); 3.89(s, 2H); 5.78 (s, 2H); 6.66(s, 1H); 7.27 (m, 5H).

0206

メチル2−アミノ−5−(6−メチルヘプト−5−エン−2−イル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ108)。メタノール(10mL)中のシトロネラル0.3g、1.95mmol)、シアノ酢酸メチル(0.192g、1.95mmol)および硫黄(0.062g、1.95mmol)の混合物にNEt3(0.196g、1.95mmol)が加えられた。得られた混合物を還流点で15時間撹拌した後、その反応混合物は水(20ml)に加えられた。酢酸エチル(20mL)が加えられ、その有機溶液は、蒸留水により洗浄され(3×20mL)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤ヘプタン−酢酸エチル50−50)による精製は、オフホワイトの固体としてのTJ108(0.38g、73%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 1.22 (d, 3H); 1.52(m, 2H); 1.56 (s, 3H); 1.67 (s, 3H); 1.97 (q, 2H); 2.74 (m, 1H); 3.78(s, 3H); 5.08 (t, 1H); 5.80 (s, 2H); 6.61 (s, 1H).

0207

メチル2−アミノ−5−(ノン−8−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ110)。メタノール(10mL)中のウンデク−10−エナール(0.326g、1.95mmol)、シアノ酢酸メチル(0.192g、1.95mmol)および硫黄(0.062g、1.95mmol)の混合物にNEt3(0.196g、1.95mmol)が加えられた。得られた混合物を還流点で15時間撹拌した後、その反応混合物は水(20ml)に加えられた。酢酸エチル(20mL)が加えられ、その有機溶液は、蒸留水により洗浄され(3×20mL)、MgSO4によって脱水され、濾過され、次いで乾燥するまで蒸発されて粗生成物の混合物を生じさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤ヘプタン−酢酸エチル50−50)による精製は、オフホワイトの固体としてのTJ110(0.465g、85%)を生じさせた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH 1.30 (m, 8H); 1.58 (m, 2H); 2.04 (q, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.49 (m, 2H); 5.79 (m, 3H); 6.60(s, 1H).

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