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図面 (6)

課題・解決手段

本発明は、GLP-1ペプチド、及び送達剤、例えばSNACを含む固形組成物、並びにその使用に関する。

概要

背景

タンパク質及びペプチド経口投与における主な問題点の1つは、これらの化合物胃腸管の膜を通って容易に移行されないことである。送達剤SNACは、従来、経口投与ペプチドの生物学的利用能を改善することが示されてきた。

WO2012/080471 A1、WO2008/109385 A2、及びWO2010/020978 A1は、ペプチド薬及び送達剤を含む経口組成物に関するものである。しかしながら、改善された経口組成物が依然として必要とされている。

概要

本発明は、GLP-1ペプチド、及び送達剤、例えばSNACを含む固形組成物、並びにその使用に関する。

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請求項1

i)15%(w/w)以下のGLP-1ペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩を含む顆粒を含む錠剤であって、a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、b)1.5μm以下の孔径中央値、c)4μm以下の孔径最大値、d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又はe)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤に関して12〜18分の崩壊時間を有し、前記かさ密度が、本明細書に記載の分析(Ia)によって決定され、前記孔径中央値又は孔径最大値が、本明細書に記載の分析(IIb)によって決定され、前記破砕強度が、本明細書に記載の分析(III)によって決定され、前記崩壊時間が、本明細書に記載の分析(IV)によって決定される、錠剤。

請求項2

i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも55%(w/w)のN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩を含む顆粒を含む錠剤であって、a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、b)1.5μm以下の孔径中央値、c)4μm以下の孔径最大値、d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又はe)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤に関して12〜18分の崩壊時間を有し、前記かさ密度が、本明細書に記載の分析(Ia)によって決定され、前記孔径中央値又は孔径最大値が、本明細書に記載の分析(IIb)によって決定され、前記破砕強度が、本明細書に記載の分析(III)によって決定され、前記崩壊時間が、本明細書に記載の分析(IV)によって決定される、錠剤。

請求項3

i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、b)1.5μm以下の孔径中央値、c)4μm以下の孔径最大値、d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又はe)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤に関して12〜18分の崩壊時間を有する錠剤。

請求項4

前記ペプチドが、脂肪酸又は脂肪族二酸、例えば式(X)(式中、nは少なくとも13である)を含む置換基を含み、前記ペプチドが、場合により1つ又は複数の8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の錠剤。

請求項5

前記ペプチドがGLP-1ペプチド、例えばセマグルチドである、請求項1から4のいずれか一項に記載の錠剤。

請求項6

前記NAC塩が、NACモノナトリウム(SNAC)、例えば無水SNACモノナトリウム塩である、請求項1から5のいずれか一項に記載の錠剤。

請求項7

前記NAC塩の量が、50〜90%(w/w)、例えば55〜85%(w/w)、又は70〜80%(w/w)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の錠剤。

請求項8

顆粒内部分及び顆粒外部分を有し、前記顆粒外部分が滑沢剤及び場合により充填剤を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の錠剤。

請求項9

a)i)1〜15%(w/w)のペプチド、例えばGLP-1ペプチド、ii)55〜85%(w/w)のNAC塩、及びiii)1〜20%(w/w)の結合剤を含む顆粒、b)10〜35%(w/w)の充填剤、並びにc)0.5〜3%(w/w)の滑沢剤を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の錠剤。

請求項10

超崩壊剤を含まない、請求項1から9のいずれか一項に記載の錠剤。

請求項11

経口投与用である、請求項1から10のいずれか一項に記載の錠剤。

請求項12

少なくとも5kN、例えば5〜25kN、少なくとも10kN、若しくは少なくとも15kN、又は少なくとも4kN/cm2、例えば少なくとも6kN/cm2、若しくは少なくとも8kN/cm2の圧縮力をかけて調製されたものである、請求項1から11のいずれか一項に記載の錠剤。

請求項13

医薬に使用するための、例えば2型糖尿病又は肥満治療するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の錠剤。

請求項14

i)15%(w/w)以下のペプチド、例えばGLP-1ペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤の調製方法であって、前記錠剤をパンチするときにa)少なくとも5kN、例えば5〜25kN、少なくとも10kN、若しくは少なくとも15kN、及び/又はb)少なくとも4kN/cm2、例えば少なくとも6kN/cm2、若しくは少なくとも8kN/cm2の圧縮力をかける工程を含み、前記方法が、場合により前圧縮工程を含み、前記錠剤が、場合により請求項1から11のいずれか一項に規定の通りのものである、方法。

請求項15

一群の錠剤の多孔度を制御する方法であって、a)1つ又は複数の前記錠剤の近赤外(NIR)スペクトルを決定する工程と、b)前記スペクトルを参照NIRスペクトルと比較するか、又は前記スペクトルの統計学的分析を行って、錠剤多孔度を決定する工程と、c)場合により、錠剤のNIRスペクトル又は多孔度を改善するために錠剤化中に錠剤パラメータを調節する工程と、d)所定の範囲内のNIRスペクトル又は多孔度を有する一亜群の錠剤を選択する工程とを含み、前記方法が、場合によりアットライン型又はインライン型NIR法であって、前記錠剤が、場合により請求項1から11のいずれか一項に規定の通りのものである、方法。

技術分野

0001

本発明は、薬学的に活性ペプチド、及びN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノカプリレート(N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylate、NAC)の塩である送達剤を含む固形組成物、並びにそれらの調製方法及び使用に関する。

背景技術

0002

タンパク質及びペプチドの経口投与における主な問題点の1つは、これらの化合物胃腸管の膜を通って容易に移行されないことである。送達剤SNACは、従来、経口投与ペプチドの生物学的利用能を改善することが示されてきた。

0003

WO2012/080471 A1、WO2008/109385 A2、及びWO2010/020978 A1は、ペプチド薬及び送達剤を含む経口組成物に関するものである。しかしながら、改善された経口組成物が依然として必要とされている。

0004

WO2012/080471
WO2008/109385
WO2010/020978
WO98/08871
WO2006/097537
WO93/19175
WO96/29342
WO99/43707
WO99/43706
WO99/43341
WO99/43708
WO2005/027978
WO2005/058954
WO2005/058958
WO2006/005667
WO2006/037810
WO2006/037811
WO2006/097538
WO2008/023050
WO2009/030738
WO2009/030771
WO2009/030774
WO96/030036
WO00/046182
WO01/092206
WO2008/028859
WO2007/121318

先行技術

0005

Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版, Rowe et al., Eds.,American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain(2009)
Remington :the Science and Practice of Pharmacy,第21版, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins(2005)
欧州薬局方7.5、第7版、2012

発明が解決しようとする課題

0006

本発明は、そのようなペプチド、特にGLP-1ペプチドの組成物の経口投与による生物学的利用能のさらなる改善に関する。

課題を解決するための手段

0007

いくつかの実施形態において、本発明は、i)15%(w/w)以下のGLP-1ペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、b)1.5μm以下の孔径中央値、c)4μm以下の孔径最大値、及び/又はd)少なくとも50Nの破砕強度を有し、前記かさ密度が本明細書に記載の分析(Ia)によって決定され、前記孔径中央値又は孔径最大値が本明細書に記載の分析(IIb)によって決定され、前記破砕強度が本明細書に記載の分析(III)によって決定され、前記崩壊時間が本明細書に記載の分析(IV)によって決定される、錠剤に関する。

0008

いくつかの実施形態において、本発明は、i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも55%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、b)1.5μm以下の孔径中央値、c)4μm以下の孔径最大値、及び/又はd)少なくとも50Nの破砕強度を有し、前記かさ密度が本明細書に記載の分析(Ia)によって決定され、前記孔径中央値又は孔径最大値が本明細書に記載の分析(IIb)によって決定され、前記破砕強度が本明細書に記載の分析(III)によって決定され、前記崩壊時間が本明細書に記載の分析(IV)によって決定される、錠剤に関する。

0009

いくつかの実施形態において、本発明は、医薬に使用するための、例えば、2型糖尿病又は肥満治療するための、錠剤に関する。

0010

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に規定の顆粒に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、i)15%(w/w)以下のペプチド、例えばGLP-1ペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤の調製方法であって、前記錠剤をパンチするとき、少なくとも5kN、例えば少なくとも10kN、若しくは少なくとも15kN、又は少なくとも4kN/cm2、例えば少なくとも6kN/cm2、若しくは少なくとも8kN/cm2の圧縮力を適用する工程を含み、場合により前圧縮工程を含み、前記錠剤が場合により本明細書に規定の通りのものである方法に関する。

0011

いくつかの実施形態において、本発明は、一群の錠剤の多孔度を制御する方法であって、a)1以上の前記錠剤の近赤外(near-infrared、NIR)スペクトルを決定する工程と、b)前記スペクトルを参照NIRスペクトルと比較するか、又は前記スペクトルの統計学的分析を行って、錠剤多孔度を決定する工程と、c)場合により、NIRスペクトル又は錠剤の多孔度を改善するために錠剤化中に錠剤パラメータを調節する工程と、d)所定の範囲内のNIRスペクトル又は多孔度を有する一亜群の錠剤を選択する工程とを含み、前記方法が場合によりアットライン(at-line)又はインライン(in-line)型のNIR方法であって、前記錠剤が場合により本明細書に規定の通りのものである、方法に関する。

図面の簡単な説明

0012

図1は、崩壊試験の前(右)、5分後(中央)、及び10分後(左)における錠剤Aの表面浸食(surface erosion)を示す図である。
図2は、錠剤B(点線)、錠剤C(破線)、及び錠剤E(実線)(それぞれ不良、中程度及び良好な性能の錠剤)への水銀圧入を示すグラフである。
図3は、SNAC及びセマグルチドを含み、異なる多孔度を有する3つの錠剤のNIR反射スペクトルを示すグラフである:24%(実線)、15%(点線)、及び7%(破線)。
図4は、測定された錠剤多孔度と、NIR分光法によって予測された錠剤多孔度との相関を示すグラフである。
図5は、セマグルチドのPKプロファイルと、投与後1時間の錠剤浸食との相関を示すグラフである。1時間で≦54%の浸食(■)、1時間で55〜99%の浸食(●)、1時間で100%の浸食(▲)。
図6は、SNACのPKプロファイルと、投与後1時間の錠剤浸食との相関を示すグラフである。1時間で≦54%の浸食(■)、1時間で55〜99%の浸食(●)、1時間で100%の浸食(▲)。

0013

本発明は、ペプチド、例えばGLP-1ペプチドと、NAC塩である送達剤とを含む改善された錠剤に関する。本発明者は、驚くべきことに、本発明による錠剤の物理的パラメータ要件、例えば密度、多孔度及び/又は破砕強度、並びに錠剤の調製方法により、ペプチド、例えばアシル化ペプチドの生物学的利用能が改善された錠剤が提供されることを見出した。

0014

一般に、用語「生物学的利用能」は、本明細書で使用するとき、全身循環に到達する医薬品有効成分(active pharmaceutical ingredient、API)及び/又は活性部分、例えば本明細書で定義するペプチド又はGLP-1ペプチドの、投与量に対する割合を指す。定義によればAPI及び/又は活性部分が静脈内投与されるとき、その生物学的利用能は100%である。しかし、他のルート(例えば経口)により投与されるとき、その生物学的利用能は(不完全な吸収に起因して)低下する。生物学的利用能に関する知見は、静脈内以外のルートで投与する場合の投与量を計算する際に重要である。

0015

絶対的経口生物学的利用能は、静脈内投与後のAPI及び/又は活性部分の曝露と比較した、経口投与後の全身循環におけるAPI及び/又は活性部分の相対的曝露(血漿濃度-時間曲線面積として概算される)として計算される。

0016

組成物
本発明は錠剤形態の組成物に関する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は経口投与用である。

0017

いくつかの実施形態において、錠剤は、i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含み、a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、b)1.5μm以下の孔径中央値、及び/又はc)4μm以下の孔径最大値を有する。いくつかの実施形態において、本発明は、i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、b)1.5μm以下の孔径中央値、c)4μm以下の孔径最大値、及び/又はd)少なくとも50Nの破砕強度を有する錠剤に関する。

0018

いくつかの実施形態において、本発明は、i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、b)1.5μm以下の孔径中央値、c)4μm以下の孔径最大値、d)少なくとも50Nの破砕強度、及び/又はe)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤で12〜18分の崩壊時間を有する錠剤に関する。

0019

いくつかの実施形態において、本発明の錠剤は表面浸食する。用語「表面浸食する(surface eroding)」は、本明細書において、錠剤からの物質分離が、例えば図1に示されるように、錠剤の表面から行われることを意味する。したがって表面浸食型の錠剤は、崩壊型の錠剤、つまり錠剤材料が主に粒子又は顆粒に崩壊することにより溶解過程が進む錠剤の反対にあたるものである。

0020

いくつかの実施形態において、用語「顆粒」は1つ以上の細粒を指す。いくつかの実施形態において、用語「細粒」は、集まってより大きな粒子となる粒状物を指す。

0021

いくつかの実施形態において、錠剤は、ペプチド、NAC塩、及び場合により結合剤を含む顆粒を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、顆粒内部分及び顆粒外部分を有し、顆粒外部分は少なくとも部分的に滑沢剤及び場合により充填剤を含む。

0022

いくつかの実施形態において、錠剤は、15%(w/w)未満のペプチド、少なくとも50%(w/w)のNAC塩、10%(w/w)未満の結合剤、5〜40%(w/w)の充填剤、及び10%(w/w)未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、a)i)1〜15%(w/w)のペプチド、ii)55〜85%(w/w)のNAC塩、及びiii)1〜20%(w/w)の結合剤を含む顆粒、b)10〜35%(w/w)の充填剤、並びにc)0.5〜3%の(w/w)の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、a)i)1〜100mg、例えば10mgのペプチド、ii)100〜1000mg、例えば300mgのNAC塩、及びiii)1〜20mg、例えば8mgの結合剤を含む顆粒、b)20〜200mg、例えば100mgの充填剤、並びにc)0.5〜8mg、例えば2〜8mgの滑沢剤を含む。

0023

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に規定の顆粒に関する。いくつかの実施形態において、顆粒は、i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む。いくつかの実施形態において、顆粒は、i)1〜15%(w/w)のペプチド、ii)55〜85%(w/w)のNAC塩、及びiii)1〜20%(w/w)の結合剤を含む。いくつかの実施形態において、顆粒は、a)i)1〜100mg、例えば10mgのペプチド、ii)100〜1000mg、例えば300mgのNAC塩、及びiii)1〜20mg、例えば8mgのポビドンを含む。いくつかの実施形態において、顆粒は、少なくとも80%(w/w)の送達剤、10%(w/w)未満の滑沢剤、及び場合により20%未満の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、顆粒は、ペプチド、少なくとも10%(w/w)の充填剤、及び40%(w/w)未満の結合剤を含む。

0024

いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む。用語「賦形剤」は、本明細書で使用するとき、治療上の有効成分以外のあらゆる成分を広く指すものである。賦形剤は、それ自体実質的に何ら治療的及び/又は予防的効果を有しない意味において不活性な、不活性物質であり得る。賦形剤は、様々な目的に役立つものであり得、例えば、送達剤、吸収促進剤ビヒクル、充填剤(希釈剤としても知られる)、結合剤、滑沢剤、流動促進剤崩壊剤結晶化遅延剤酸性化剤アルカリ化剤防腐剤酸化防止剤緩衝剤キレート剤錯化剤界面活性剤乳化及び/又は可溶化剤甘味剤湿潤剤安定化剤着色剤香味剤となるものであり、及び/又は、有効成分の投与及び/又は吸収を改善するためのものであり得る。当業者は、固形経口投与形態の所望の特性に関わる1種又は複数種の前記賦形剤を、過度の負担なく通常の実験により選択し得るであろう。使用される各賦形剤の量は、当該分野で慣用の範囲内で変動し得る。経口投薬形態を処方するために使用される技術及び賦形剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版, Rowe et al., Eds.,American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain(2009)、及びRemington :the Science and Practice of Pharmacy,第21版, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されている。

0025

いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は、充填剤、例えばラクトース(例えば噴霧乾燥ラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース、Tabletose(登録商標)、様々な等級のPharmatose(登録商標)、Microtose(登録商標)又はFast-FloC(登録商標))、微結晶セルロース(様々な等級のAvicel(登録商標)、Elcema(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tai(登録商標)又はSolka-Floc(登録商標))、他のセルロース誘導体スクロースソルビトールマンニトールデキストリンデキストランマルトデキストリンデキストロースフルクトースカオリン、マンニトール、ソルビトール、スクロース、砂糖デンプン又は化工デンプン(例えば、ジャガイモデンプントウモロコシデンプン及びコメデンプン)、リン酸カルシウム(例えば塩基性リン酸カルシウムリン酸水素カルシウムリン酸カルシウム水和物)、硫酸カルシウム炭酸カルシウム又はアルギン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、充填剤は、微結晶セルロース、例えばAvicel PH101、Avicel PH102又はAvicel PH200である。いくつかの実施形態において、組成物は5〜40%(w/w)、例えば10〜30%(w/w)、又は5〜25%(w/w)の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、前記充填剤は組成物の顆粒内部分及び/又は顆粒外部分にある。

0026

いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は、結合剤、例えばラクトース(例えば噴霧乾燥ラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース、Tabletose(登録商標)、様々な等級のPharmatose(登録商標)、Microtose(登録商標)又はFast-FloC(登録商標))、微結晶セルロース(様々な等級のAvicel(登録商標)、Elcema(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tai(登録商標)、又はSolka-Floc(登録商標))、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロース(低置換)、ヒプロメロース(HPMC)(例えばShin-Etsu, LtdのMethocel E、F、及びK、Metolose SH、例えば4,000cps等級のMethocel E及びMetolose 60SH、4,000cps等級のMethocel F及びMetolose 65SH、4,000、15,000及び100,000cps等級のMethocel Kまた4,000、15,000、39,000及び100,000等級のMetolose 90SHなど)、メチルセルロースポリマー(例えばMethocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、ヒドロキシエチルセルロースエチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム、他のセルロース誘導体、スクロース、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン或いは化工デンプン(例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及びコメデンプン)、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、アカシア、アルギン酸ナトリウム、寒天培地カラゲナンゼラチングアーガムペクチン、PEG又はポビドンを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、ポビドン、例えばポビドンK90である。いくつかの実施形態において、結合剤の量は、0.1〜10%(w/w)、例えば0.2〜4%(w/w)又は0.5〜3%(w/w)、又は例えば1.0〜2.5%(w/w)である。いくつかの実施形態において、前記結合剤は、組成物の顆粒内及び/又は顆粒外部分にある。

0027

いくつかの実施形態において、錠剤又は顆粒は、超崩壊剤、つまり崩壊効率を改善する成分、例えばデンプングリコール酸ナトリウムカルボキシメチルデンプンナトリウムクロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウム、を含まない。いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は、崩壊剤、例えばアルギン酸アルギネート、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、他のセルロース誘導体、ポラクリリンカリウム、デンプン又はα化デンプンを含む。

0028

いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は、滑沢剤、例えばステアリン酸ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウム若しくは他のステアリン酸金属、タルク、ろう、グリセリド軽油ベヘン酸グリセリル水素化植物油ステアリルフマル酸ナトリウムポリエチレングリコール硫酸アルキル、又は安息香酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は、滑沢剤、例えばケイ酸マグネシウム、タルク又はコロイダルシリカを含む。いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、滑沢剤の量は、0.1〜10%(w/w)、又は0.5〜5%(w/w)、例えば1〜3.5%(w/w)、又は1.0〜2.5%(w/w)である。いくつかの実施形態において、前記滑沢剤は、組成物の顆粒内部分及び/又は顆粒外部分にある。

0029

さらに本発明の組成物又は顆粒は、インスリン様化合物の経口製剤分野で知られているように製剤化し得る。

0030

いくつかの実施形態において、錠剤の質量は、150mg〜1000mg、例えば300〜600mg、又は例えば300〜500mgの範囲にある。

0031

医薬組成物の調製方法
いくつかの実施形態において、本発明は、i)15%(w/w)以下のペプチド、例えばGLP-1ペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤の調製方法であって、前記錠剤をパンチするときに少なくとも5kN、例えば5〜25kN及び/又は少なくとも4kN/cm2の圧縮力をかける工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態において、圧縮力は5〜25kNの範囲である。いくつかの実施形態では、圧縮力は、少なくとも5kN、例えば少なくとも10kN、又は少なくとも15kNである。いくつかの実施形態において、圧縮力は、25kN以下、例えば20kN以下である。いくつかの実施形態では、圧縮力は、少なくとも4kN/cm2、例えば少なくとも6kN/cm2、又は少なくとも8kN/cm2である。いくつかの実施形態において、方法は前圧縮工程を含む。いくつかの実施形態において、錠剤又は顆粒は、本明細書に規定の通りのものである。

0032

本発明の組成物は、当該分野で知られるように調製し得る。いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は、本明細書の実施例に記載されるように調製し得る。組成物は、1つ又は複数の顆粒内部分と1つの顆粒外部分とで構成されてもよく、ここで顆粒内部分は造粒され、顆粒外部分は造粒後に付加される。顆粒外部分は、滑沢剤を含み得る。

0033

いくつかの実施形態において、組成物の2つ以上の成分が混合される。錠剤化材料の乾燥混合物を調製するために、様々な成分を量し、場合により塊をほぐし、次いで、混合する。構成成分の混合は、均一な混合物が得られるまで行い得る。

0034

いくつかの実施形態において、組成物の少なくとも一部が乾式造粒又は湿式造粒される。顆粒は、当業者に公知の様式、例えば乾式造粒技術によって製造することができ、乾式造粒技術では、薬学的に活性な物質及び/又は送達剤を賦形剤と共に圧縮して、比較的大きな成形物(例えばスラッグ又はリボン)を形成し、この成形物を研削により細分化し、この細かくした材料を錠剤化材料として用いて、後に錠剤へと圧縮する。乾式造粒のための好適な機器としては、Gerteisによるローラー型圧縮機、例えばGerteisMINI-PACTORがあるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、顆粒はローラー圧縮によって調製される。いくつかの実施形態においては、ローラー圧縮処理から得た成形物を細粒へ細分化する。又は顆粒は湿式造粒によって得ることができ、湿式造粒は、水に溶解した薬学的に活性な物質と、送達剤及び場合により1種又は複数種の賦形剤を含む乾燥混合物とを混ぜ合わせ、次いで顆粒を乾燥させることによって実施し得る。

0035

錠剤化材料を固形の経口投薬形態、例えば錠剤に圧縮するために、打錠機を使用してもよい。打錠機において、錠剤化材料をダイのキャビティ充填する(例えば、強制送りする又は自然送りする)。次いで、錠剤化材料を、圧力をかけてパンチにより圧縮する。続いて、得られた圧縮物、即ち錠剤を、打錠機から取り出す。上述の圧縮方法は、以降、本明細書において「圧縮方法」と参照する。適切な打錠機としては、限定されないが、回転型打錠機及びエキセントリック型打錠機が挙げられる。打錠機の例としては、限定されないが、Fette 102i(Fette GmbH)、Korsch XL100、the Korsch PH106回転型打錠機(Korsch AG、Germany)、Korsch EK-Oエキセントリック型打錠機(KorschA G、Germany)、DIAFTM20プレス(Denmark)及びManesty F-Press(Manesty Machines Ltd., United Kingdom)が挙げられる。用語「圧縮力をかける」は、錠剤化材料を特定の力、例えばニュートンで測定される力、例えば少なくとも5kN、又は少なくとも4kN/cm2で圧縮することを意味する。

0036

本明細書で使用するとき、「前圧縮」は、主となる第2の圧縮力が適用される直前予備的な圧縮力をかけるを意味を意図する。前圧縮工程の間に、紛体圧縮物の高さは、最終的な錠剤の高さの2分の1以下、例えば、錠剤の最終的な高さの2分の1以下又は1.3分の1以下に低減される。

0037

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に規定の方法によって得られる医薬組成物に関する。

0038

いくつかの実施形態において、錠剤は、5〜25kNの範囲の圧縮力をかけることにより調製される。いくつかの実施形態において、錠剤は、少なくとも5kN、例えば少なくとも10kN又は少なくとも15kNの圧縮力をかけることによって調製される。いくつかの実施形態では、錠剤は、25kN以下、例えば20kN以下の圧縮力をかけることによって調製される。いくつかの実施形態において、用語「錠剤の破砕に対する抵抗」又は「破砕強度」は、欧州薬局方7.5、第7版、2012の節2.9.8で定義されている意味を有し、破砕強度は特にニュートン(N)、又は20N/s(1kPは9.807Nに等しい)のジョー速度(jaw speed)を使用したキロポンド(kP)で測定され得る。

0039

いくつかの実施形態において、用語「ローラー圧力」は、材料を圧縮材料の連続的細片に圧縮するときに水圧電気信号に変換する圧力変換器によって決定されるローラー圧縮機ロール間の力を意味する。ローラー圧力は、キロニュートン(kN)又はロール幅あたりのキロニュートン(kN/cm)の単位で測定することができる。

0040

物性及びIn Vitro方法
密度は体積対質量の比である。紛体圧縮は、機械的な力の適用による紛体体積の縮小として定義される。圧縮中に達成される粒子表面の接近の高まりにより、圧縮中に細粒間に結合が形成され、紛体圧縮物に一貫性機械的抵抗性がもたらされる。圧縮中に細粒の再充填と変形(弾性又は塑性変形)が生じる。かさ密度は、錠剤の外部境界によって定義される錠剤の全体積で割った錠剤の質量である。この体積は、錠剤への圧縮に使用されたパンチの寸法(カップ体積)、ダイホール表面積及び錠剤バンド厚み次元によって測定される。かさ密度は、(錠剤の質量/(2×(カップ体積)+(ダイホール表面積)×((錠剤の厚み)-2×(カップ深さ))))によって計算し得る。又は、かさ密度は、水銀のように、大気圧で湿らない液体の中に錠剤を浸漬し、排気された体積を測定することによって、決定し得る。いくつかの実施形態において、本発明の錠剤は、少なくとも0.90g/cm3、例えば少なくとも0.95g/cm3、又は少なくとも1.0g/cm3、又は例えば少なくとも1.1g/cm3、又は少なくとも1.2g/cm3のかさ密度を有する。いくつかの実施形態において、かさ密度は1.10〜1.19g/cm3、例えば1.13〜1.18g/cm3、例えば約1.14、約1.15、約1.16、又は約1.17g/cm3である。いくつかの実施形態において、1.19g/cm3以下である。本発明の組成物のかさ密度は、本明細書の分析(I)又は(IIb)に記載されるように測定し得る。

0041

製薬上の固形投薬形態(多孔度、孔容積-サイズ分布比表面積)の微細構造は、異なる方法(例えば水銀多孔度測定)によって調べることができる。多孔度は、錠剤中の空隙の尺度であり、全容積に対する空隙の体積の分率で、0〜1の間、又は百分率では0〜100%となる。多孔度は、(1-(錠剤かさ密度/細粒密度))又は(1-(錠剤かさ密度/錠剤骨格密度)として計算し得る。又は孔容積は、錠剤への水銀圧入によって測定することができる。水銀はほとんどの物質を湿らせず、毛管作用によって自発的には孔に浸透しないので、外部圧力の適用によって強制的に孔に入れる必要がある。実際上、錠剤は排気され、次いで水銀中に浸漬される。実験室の圧力では、水銀は錠剤の孔に侵入しない。その後、水銀に対する圧力を徐々に上げ、錠剤の孔内へ水銀を侵入させる。圧力が十分に高い場合、水銀は全ての孔に侵入する。錠剤への水銀圧入の体積の測定により、孔の体積が直接得られる。孔径は錠剤の開口の平均径又は有効径である。孔のサイズと所与の圧力での水銀圧入量との間には直接的な相関関係がある。任意の圧力において、水銀が圧入する孔は、
(1)D=-4γcosθ/P
(式中、Dは直径であり、γは水銀の表面張力であり、θは試料と水銀の間の接触角であり、Pは圧力である)よりも大きい孔径を有する。それぞれの圧力の変化で試料材料に圧入する水銀の体積を測定することによって、対応するサイズ分類での孔の体積が分かる。ほとんどの固体で水銀の接触角は135°〜142°である。したがって平均の140°を選択することにより、大きな誤差がなくなり得る。水銀の表面張力は、真空下20℃で480mN/mである。したがって方程式1は下記のように換算することができる:
(2)D=(1470kPa×μm)/P

0042

全圧入体積(錠剤のグラムあたりの水銀ml)は、最も高い圧力で試料に圧入された水銀の総体積であり、多孔度が計算され得る孔体積の尺度である。孔径中央値は、全容積の50%が加えられた場合の孔径として、累積水銀圧入体積から決定することができる。孔径最大値は、水銀が試料に圧入を開始した場合の孔径として、累積水銀圧入体積から決定することができる。いくつかの実施形態では、錠剤は1.5μm以下、1.3μm以下、又は1.0μm以下の孔径中央値を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は4μm以下、例えば3.5μm以下、又は3μm以下の孔径最大値を有する。組成物の多孔度は、孔径中央値及び孔径最大値を含め、本明細書の分析(IIa)又は(IIb)に記載されるように決定し得る。

0043

錠剤の破砕強度は、破砕して錠剤を損なわせるために必要な圧力(直径沿いに適用)である。いくつかの実施形態において、錠剤は50〜400N、例えば50〜300Nの破砕強度を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は少なくとも50N、例えば少なくとも75N、又は少なくとも100Nの破砕強度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は300N以下、例えば250N以下の破砕強度を有する。本発明の組成物の破砕強度は、本明細書の分析(III)に記載されるように決定し得る。

0044

本発明の組成物の崩壊時間は、本明細書の分析(IV)に記載されるように決定し得る。いくつかの実施形態において、錠剤は11〜18分、例えば12〜18分、12〜17分、又は13〜15分の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は11〜18分、例えば12〜18分、12〜17分、又は13〜15分の崩壊時間を有し、前記錠剤は300〜500mg、例えば250〜750mgの総質量を有し、少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む。いくつかの実施形態においては、崩壊時間が22分以下及び/又はかさ密度が1.19g/cm3以下である。いくつかの実施形態においては、崩壊時間は21分以下、例えば20分以下である。いくつかの実施形態において、本発明の錠剤は、表面が浸食されることによって活性成分と送達剤とを同時放出する。したがって、錠剤は崩壊していない錠剤の主に表面からの溶解によって時間と共に小さくなる。表面浸食は、崩壊試験法の間に目視観察することができ、崩壊試験の最初の8分の間に、錠剤が小片に分解されない場合、錠剤は表面浸食している。

0045

本発明の組成物の溶解は、本明細書の分析(V)に記載されるように決定し得る。いくつかの実施形態において、ペプチドとNAC塩とは、本明細書に記載の分析(V)によって決定されるように錠剤から同時放出される。いくつかの実施形態において、2つ以上の成分の同時放出は、本明細書に記載の分析(V)による溶解試験の任意の時点における最も低い溶解量を有する成分と比較した最も高い溶解量を有する成分の溶解相対量が±50%以内、例えば±25%又は±10%以内として定義される。ここで溶解相対量は、前記成分の総量に対する溶液中の成分の量である。

0046

本発明の組成物の経口生物学的利用能及び吸収動態は、本明細書に記載の分析(VI)に従って測定することができる。

0047

Cmaxは、本明細書において、投与後かつ第2の投与前における血漿中のNAC塩の最大濃度に関するNAC塩の濃度、即ち、投与後のNAC塩のピーク血漿濃度に関連して使用される。

0048

ペプチド
いくつかの実施形態において、本発明の組成物はペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ペプチドは親油性側鎖を含むものであり、例えば、少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル部分を含むペプチドが挙げられる。いくつかの実施形態において、ペプチドはアシル化ペプチドである。いくつかの実施形態において、ペプチドは、脂肪酸又は脂肪族二酸、例えば式(X)

0049

0050

(式中、nは少なくとも13である)を含む。いくつかの実施形態において、ペプチドは、1つ又は複数の8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)を含む。

0051

経口投与後の親油性側鎖を含むペプチドの全身性の血漿中への出現は、親油性側鎖を含まない同じペプチドに対して顕著に延長されることが多い。いくつかの実施形態において、親油性側鎖を含むペプチドは延長された作用様式を有する。いくつかの実施形態において、親油性側鎖を含むペプチドが本発明の錠剤に含まれることが特に有利である。驚くべきことに本発明者らは活性成分が親油性側鎖を含むペプチドであるときに本発明の錠剤が特に好適であることを見出した。つまり本発明者は驚くべきことに表面侵食によるNAC塩の錠剤からの徐放により、親油性側鎖を含むペプチドの吸収プロファイルが延長されることを見出した。いくつかの実施形態において、本発明の錠剤は対象におけるNAC塩の低いCmax、例えば約1mmolのNAC塩を含む錠剤の経口投与に際して900ng/ml未満のCmaxを導くNAC塩の徐放を生じさせる。

0052

いくつかの実施形態において、ペプチドの量は、15%(w/w)以下又は10%(w/w)以下、例えば1〜5%(w/w)である。いくつかの実施形態において、前記ペプチドは、組成物の顆粒内部分にある。

0053

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、GLP-1ペプチドを含む。用語「GLP-1ペプチド」は、本明細書で使用するとき、ヒトGLP-1受容体を完全に又は部分的に活性化する化合物を指す。いくつかの実施形態において、「GLP-1ペプチド」は、当技術分野で公知の方法(例えば、WO98/08871を参照)に従って測定するとき、例えば、1μΜ未満(例えば100nM未満)の親和定数(KD)でGLP-1受容体に結合するか、又は、1μΜ未満(例えば100nM未満)の効力(EC50)でGLP-1受容体を活性化して、インスリン分泌活性を奏する。ここで、インスリン分泌活性は、当業者に公知のインビボ若しくはインビトロアッセイで測定し得る。例えば、GLP-1ペプチドを、増大した血中グルコース濃度を有する動物(例えば、静脈内グルコース負荷試験(IVGTT)により得られる動物が挙げられ、当業者であれば、例えば動物の種に依存して、IVGTTのために適切なグルコース用量及び適切な血液サンプリング計画を決定することができる)に投与して、その血漿インスリン濃度を経時的に測定し得る。

0054

いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドは、任意選択的に1つの置換基を含むGLP-1類似体である。用語「類似体」は、本明細書でGLP-1ペプチド(以後「ペプチド」)に関して使用するとき、ペプチドの少なくとも1個のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基で置換されているか、及び/又は、少なくとも1個のアミノ酸残基がペプチドから欠失しているか、及び/又は少なくとも1個のアミノ酸残基がペプチドに付加されているか、及び/又は、ペプチドの少なくとも1個のアミノ酸残基が修飾されている、ペプチドを意味する。そのようなアミノ酸残基の付加又は欠失は、ペプチドのN-末端及び/又はペプチドのC-末端で生じ得る。いくつかの実施形態において、簡単な命名法が、GLP-1ペプチドを記述するために使用され、例えば、[Aib8]GLP-l(7-37)は、GLP-l(7-37)の天然型における8位のAlaがAibで置換されている類似体を示す。いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドは、例えばGLP-l(7-37)と比較して、最大で12個、例えば、最大で10個、8個又は6個のアミノ酸の置換、欠失、挿入及び/又は修飾による変更を含む。いくつかの実施形態において、前記類似体は、例えば、GLP-l(7-37)と比較して、10個以下の置換、欠失、付加及び/又は挿入、例えば9個以下の置換、欠失、付加及び/又は挿入、8個以下の置換、欠失、付加及び/又は挿入、7個以下の置換、欠失、付加及び/又は挿入、6個以下の置換、欠失、付加及び/又は挿入、5個以下の置換、欠失、付加及び/又は挿入、4個以下の置換、欠失、付加及び/又は挿入、或いは、3個以下の置換、欠失、付加及び/又は挿入を含む。他に言及しない限り、GLP-1は、L-アミノ酸のみを含む。

0055

いくつかの実施形態において、用語「GLP-1類似体」又は「GLP-1の類似体」は、本明細書で使用するとき、ヒトグルカゴン様ペプチド-1[GLP-1(7-37)]の変異型であるペプチド又は化合物を指す。GLP-1(7-37)は、配列HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(配列番号1)を有する。いくつかの実施形態において、用語「変異型」は、1又は複数のアミノ酸の置換、欠失、付加及び/又は挿入を含む化合物を指す。

0056

いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドは、全長のGLP-1(7-37)に対して、少なくとも60%、65%、70%、80%又は90%のGLP-1(7-37)に対する配列同一性を示す。2つの類似体間の配列同一性を決定するための方法の一例は、2つのペプチド[Aib8]GLP-1(7-37)とGLP-1(7-37)とを整列させることである。[Aib8]GLP-1(7-37)のGLP-1(7-37)に対する配列同一性は、整列させて同一の残基の数から異なる残基の数を引いた差を、GLP-1(7-37)の残基の合計数で割ることによって得られる。したがって、前記の例において、配列同一性は、(31-1)/31である。

0057

いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドのC-末端は、アミドである。

0058

いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドは、GLP-1(7-37)又はGLP-1(7-36)アミドである。いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドは、エキセンディン-4であり、その配列は、HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(配列番号2)である。

0059

いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドは、ペプチドに共有結合した1つの置換基を含む。いくつかの実施形態において、置換基は、脂肪酸又は脂肪族二酸を含む。いくつかの実施形態において、置換基は、C16、C18又はC20脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、置換基は、C16、C18又はC20脂肪族二酸を含む。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)

0060

0061

(式中、nは、少なくとも13であり、例えば、nは、13、14、15、16、17、18又は19である)
を含む。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)を含み、式中、nは、13〜19の範囲、例えば、13〜17の範囲である。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)を含み、式中、nは13、15又は17である。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)を含み、式中、nは13である。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)を含み、式中、nは、15である。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)を含み、式中、nは、17である。いくつかの実施形態において、置換基は、1又は複数の8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)、例えば、2つのOEGを含む。

0062

いくつかの実施形態において、置換基は、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]である。

0063

いくつかの実施形態において、置換基は、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4- ({トランス-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]である。

0064

いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドは、セマグルチドであり、この化合物は、N-イプシロン26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)としても知られ、WO2006/097537の実施例4に記載の方法に従って調製し得る。

0065

いくつかの実施形態において、組成物は、GLP-1ペプチド又はその薬学的に許容され得る塩、そのアミド若しくはエステルを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、GLP-1ペプチドを1又は複数の薬学的に許容され得る対イオンと共に含む。

0066

いくつかの実施形態において、GLP-1の投与量は0.01mg〜100mgまでの範囲である。いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は、少なくとも1mgの範囲、例えば少なくとも5mg、又は少なくとも10mgのGLP-1ペプチドの量を含む。いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は10mgのGLP-1ペプチドを含む。

0067

いくつかの実施形態において、組成物は、0.05〜25μmolの範囲、例えば0.5〜20μmolの範囲の量のGLP-1ペプチドを含む。

0068

いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドは、WO93/19175、WO96/29342、WO98/08871、WO99/43707、WO99/43706、WO99/43341、WO99/43708、WO2005/027978、WO2005/058954、WO2005/058958、WO2006/005667、WO2006/037810、WO2006/037811、WO2006/097537、WO2006/097538、WO2008/023050、WO2009/030738、WO2009/030771及びWO2009/030774に言及される1又は複数のGLP-1ペプチドから選択される。

0069

いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドは、N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-カルボキシ-3-{[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ}プロピオニルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)アミド; N-ε26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-カルボキシ-3-{[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ}プロピオニルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル[デスアミノHis7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-カルボキシ-3-{[1-(19-カルボキシ-ノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ}プロピオニルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-カルボキシヘプタデカノイル)ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ]3-カルボキシプロピオニルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][,デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg 34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε26-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロ-ヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-{4-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]ブチリル}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({4-[(トランス-19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル[Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)アミド; N-ε26[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[トランス-4-((9-カルボキシノナデカノイルアミノ]メチル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]-4-カルボキシブタノイルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサン-カルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{4-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)-ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]-ブチリルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル-スルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{6-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル-スルファモイル)ブチリルアミノ]ヘキサノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{4-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]-ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{6-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ヘキサノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル-スルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{6-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ヘキサノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{6-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ヘキサノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)アミド; N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{6-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ヘキサノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル-スルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリル-アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)アミド; N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-カルボキシ-3-{[1-(19-カルボキシ-ノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ}プロピオニルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)アミド; N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-カルボキシ-3-{[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ}プロピオニルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-カルボキシヘプタ-デカノイル)ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ]3-カルボキシ-プロピオニルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサン-カルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサン-カルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル] [デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサン-カルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル] [デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル-スルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-ヘキサデシルオキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ))プロピオニル)[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-アミド; N-ε37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボ
キシブチリル-アミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボキシ-ブチリル-アミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(オクタデカノイル-アミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)アミド; N-ε37-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル][デスアミノ-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-(2-{2-[2-((S)-4-カルボキシ-4-{(S)-4-カルボキシ-4-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ}ブチリルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル)[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキサデカノイルスルファモイル]ブチリルアミノ}ドデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ]-4-カルボキシブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-α37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,ε-Lys37]GLP-1-(7-37)ペプチド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lysペプチド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[(S)-4-カルボキシ-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)ブチリル][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37); N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][ImPr7,Glu22,Arg26,34,Lys37],GLP-1-(7-37); N-ε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル},N-ε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシ-フェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-ε26(17-カルボキシヘプタ-デカノイル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド; N-ε26-(19-カルボキシノナデカノイル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-(4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(15-カルボキシペンタ-デカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル[Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-(カルボキシメチル-アミノ)アセチルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-3(S)-スルホプロピオニルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-アミド; N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)アミド; Aib8,Lys26(N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ペンタデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH; N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(17-カルボキシヘプタデカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-α7-ホルミル、N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)-4(S)-カルボキシ-ブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシ-ブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-ジカルボキシプロピル)カルバモイル)ペンタデカノイルアミノ)-(S)-4-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル]アミノ](4(S)-カルボキシブチリル-アミノ)エトキシ]エトキシ]アセチルアミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-ε26-{(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)-4(S)-カルボキシブチリル-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ) エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル}}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)アミド; N-ε26-[2-(2-[2-[4-(21-カルボキシウンイコサノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);及びN-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-カルボキシウンイコサノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ] エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)からなる群から選択される。

0070

いくつかの実施形態において、GLP-1ペプチドは、セマグルチドとしても知られるN-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)である。

0071

NAC塩
本発明で使用される送達剤は、N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩である。いくつかの実施形態において、送達剤は吸収促進剤である。N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリレートの構造式は、式(I)に示される。

0072

0073

いくつかの実施形態において、NAC塩の量は、少なくとも50%(w/w)又は少なくとも60%(w/w)、例えば50〜90%(w/w)、55〜85%(w/w)、又は70〜80%(w/w)、又は例えば65〜75%(w/w)、60〜80%(w/w)、又は50〜90%(w/w)である。いくつかの実施形態では、NAC塩は組成物の顆粒内部分にある。

0074

いくつかの実施形態において、NAC塩は、1つの一価カチオン、2つの一価カチオン、又は1つの二価カチオンを含む、いくつかの実施形態において、NAC塩は、NACナトリウム塩カリウム塩、及びカルシウム塩からなる群から選択される。

0075

NAC塩は、例えば、WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206又はWO2008/028859に記載される方法を使用して調製され得る。

0076

NAC塩は、結晶及び/又は非晶質であり得る。いくつかの実施形態において、送達剤は、NAC塩の任意の水和物、溶媒和物、及び/又は無水物形態、例えば、N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の無水物、一水和物二水和物三水和物、溶媒和物、又は1/3水和物、及びこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、送達剤は、WO2007/121318に記載されるNAC塩である。

0077

いくつかの実施形態において、送達剤は、NACナトリウム(本明細書では「SNAC」として参照する)であり、この化合物は、8-(サリチロイルアミノ)オクタン酸ナトリウムとしても知られる。

0078

いくつかの実施形態において、組成物におけるN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩の量は、0.6〜3.5mmolの範囲である。いくつかの実施形態において、N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩の量は、少なくとも0.6mmol、少なくとも0.8mmol、又は少なくとも0.9mmolの範囲である。いくつかの実施形態では、組成物中のNAC塩の量は最大2.5mmolである。いくつかの実施形態において、NAC塩の量は1mmol、例えば1.08mmolである。

0079

いくつかの実施形態において、組成物におけるSNACの量は100〜1000mgの範囲である。いくつかの実施形態において、組成物におけるSNACの量は、少なくとも150mg、例えば又は少なくとも250mgである。いくつかの実施形態において、組成物におけるSNACの量は、最大800mg、例えば最大700mg、又は最大600mgである。いくつかの実施形態において、組成物におけるSNACの量は300mgである。

0080

いくつかの実施形態において、ペプチドと錠剤中のNAC塩の間のモル比は1:10以上、つまり、モルで測定するときNAC塩はペプチドの10倍以上、例えば1:50以上、又は1:100以上である。

0081

錠剤の多孔度を制御する方法
いくつかの実施形態において、本発明は、一群の錠剤の多孔度を制御する方法であって、a)選択した錠剤の近赤外(NIR)スペクトルを測定する工程と、b)前記スペクトルを参照NIRスペクトルと比較し又は前記スペクトルに統計学的分析を実施して、錠剤の多孔度を決定する工程と、c)所定の範囲内のNIRスペクトル又は多孔度を有する一亜群の錠剤を選択する工程とを含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、前記多孔度を制御する方法は、アットライン型NIR法である。本明細書で使用するとき、用語「アットライン型NIR法」は、NIR分光計が打錠機の隣に取り付けられ、錠剤の除去及び分析に操作者を必要とする測定法を意味する。いくつかの実施形態において、前記多孔度を制御する方法は、インライン型NIR法である。本明細書で使用するとき、用語「インライン型NIR法」は、NIR分光計が打錠機に取り付けられ、測定が自動的に行われる方法を意味する。いくつかの実施形態において、前記多孔度を制御する方法は多孔度の連続測定を含む。いくつかの実施形態において、前記多孔度を制御する方法は前記スペクトルと参照スペクトルとの比較を含む。いくつかの実施形態において、前記多孔度を制御する方法は、錠剤化中に錠剤の多孔度を改善するために錠剤化パラメータを調節する工程を含む。いくつかの実施形態において、多孔度を制御する方法は、所望の多孔度を有する一亜群の錠剤を得る工程を含む。いくつかの実施形態の前記多孔度を制御する方法において、前記錠剤は、本明細書に規定の通りのものである。いくつかの実施形態において、用語「一群の錠剤」は、少なくとも2個の錠剤、例えば少なくとも10個の錠剤、5〜100個、又は20〜50個の錠剤を意味する。

0082

薬学的適応
また本発明は、医薬として使用するための本発明の組成物又は顆粒に関する。いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は経口投与される。

0083

特定の実施形態において、本発明の組成物又は顆粒は、以下の内科的治療(全てが好ましくはいずれかの方法で糖尿病に関連する)に使用し得る:
(i)糖尿病の全ての形態[例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病]の、及び/又はHbA1Cの減少のための、予防及び/又は治療、
(ii)糖尿病の進行(例えば、2型糖尿病における進行)の遅延又は予防、耐糖能異常(IGT)のインスリン要求型2型糖尿病への進行の遅延、及び/又は、インスリン非要求型2型糖尿病のインスリン要求型2型糖尿病への進行の遅延、
(iii)β-細胞機能の改善、例えば、β-細胞アポトーシスの低下、β-細胞機能の向上及び/又はβ-細胞質量の増加、及び/又はβ-細胞に対するグルコース感受性回復
(iv)認知障害の予防及び/又は治療、
(v)摂食障害(例えば肥満)の予防及び/又は治療(例えば、食品摂取の低下、体重の減少、食欲の抑制、満腹感誘導による)、気晴らし食い症候群(binge eating disorder)、神経性過食症、及び/又は抗精神病薬若しくはステロイドの投与により誘導される肥満の治療又は予防、動性の低下、並びに/或いは胃内容排出の遅延、
(vi)糖尿病合併症(例えば、末梢神経障害を含む神経障害腎障害、又は網膜障害)の予防及び/又は治療、
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は治療、血清全脂質の低下、HDLの低下、小粒子高比重LDLの低下、VLDLの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、HDLの増加、ヒトにおけるリポタンパク質a[Lp(a)]の血漿レベルの低下、インビトロ及び/又はインビボにおけるアポリポタンパク質a[apo(a)]の生成阻害
(iix)心血管疾患[例えば、心症候群X、アテローム硬化症心筋梗塞冠動脈心疾患、卒中、脳虚血初期心疾患又は初期心血管疾患(例えば、左室肥大)、冠状動脈不全本態性高血圧急性高血圧緊急症、心筋症心不全運動耐性慢性心不全不整脈心律動異常卒倒、アテローム硬化症、軽度慢性心不全、狭心症心臓バイパス再閉塞間欠性跛行(動脈硬化性閉塞症)、拡張機能障害、及び/又は心臓収縮機能不全]の予防及び/又は治療、
(ix)胃腸疾患(例えば、炎症性腸疾患小腸症候群若しくはクローン病消化不良、及び/又は胃潰瘍)の予防及び/又は治療、
(x)重篤疾患の予防及び/若しくは治療[例えば、危篤状態患者重症疾患多発ニューロパチー(CIPNP)患者、及び/若しくはCIPNPの可能性のある患者の治療、重篤疾患若しくはCIPNPの発症の予防、患者の全身性炎症反応症候群(SIRS)の予防、治療及び/若しくは治癒、並びに/又は、入院中患者の菌血病、敗血病及び/若しくは敗血症ショック罹患予防若しくは罹患率の低下]、並びに/或いは、
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は治療。

0084

特定の実施形態において、適応症は、(i)〜(iii)及び(v)〜(iix)からなる群から選択され、例えば、適応症(i)、(ii)、及び/若しくは(iii)、又は適応症(v)、適応症(vi)、適応症(vii)、及び/若しくは適応症(iix)である。

0085

別の特定の実施形態において、適応症は(i)である。さらなる特定の実施形態において、適応症は(v)である。またさらに特定の実施形態において、適応症は(iix)である。

0086

いくつかの実施形態において、本発明は、糖尿病又は肥満の治療のための本発明の組成物又は顆粒に関し、ここで前記顆粒は経口投与される。いくつかの実施形態において、本発明は、必要のある患者へ本発明の組成物又は顆粒を含む組成物を経口投与することを含む、糖尿病又は肥満の治療方法に関する。

0087

次の適応症が特に好適である:2型糖尿病及び/又は肥満。

0088

発明の実施形態
下記は本発明の実施形態の非限定的な例である:

0089

1. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、及び/又は
c)4μm以下の孔径最大値
を有する錠剤。

0090

2. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、及び/又は
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度
を有する錠剤。

0091

3. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
e)NACの少なくとも60%(w/w)の塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤について12〜18分の崩壊時間
を有する錠剤。

0092

4.崩壊剤を含まない、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の錠剤。

0093

5.崩壊時間が22分以下及び/又はかさ密度が1.19g/cm3以下である、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の錠剤。

0094

6. 前記ペプチドが、脂肪酸又は脂肪族二酸、例えば式(X)

0095

0096

(式中、nは少なくとも13である)
を含む置換基を含む、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の錠剤。

0097

7.ペプチドが、1つ又は複数の8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)を含む、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の錠剤。

0098

8.ペプチドがアシル化ペプチド又はGLP-1ペプチド、例えばアシル化GLP-1ペプチドである、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の錠剤。

0099

9.経口投与用である、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の錠剤

0100

10.ペプチドの量が、10%(w/w)以下、例えば1〜5%(w/w)である、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の錠剤。

0101

11. NAC塩の量が、50〜90%(w/w)、例えば55〜85%(w/w)、又は70〜80%(w/w)である、実施形態1〜10のいずれか1つに記載の錠剤

0102

12.滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の錠剤。

0103

13.滑沢剤の量が、3%(w/w)以下、例えば1.5〜3.0%(w/w)である、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の錠剤。

0104

14.結合剤、例えばポビドンを含む、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の錠剤。

0105

15.顆粒が、充填剤、例えば微結晶セルロースを含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の錠剤。

0106

16.ペプチド、NAC塩、及び場合により結合剤を含む顆粒を含む、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の錠剤。

0107

17.顆粒内部分及び顆粒外部分を有し、顆粒外部分が滑沢剤及び場合により充填剤を含む、実施形態1〜16のいずれか1つに記載の錠剤。

0108

18.ペプチドがGLP-1ペプチド、例えばセマグルチドである、実施形態1〜17のいずれか1つに記載の錠剤。

0109

19. NAC塩が、NACモノナトリウム(SNAC)、例えば無水SNACモノナトリウム塩である、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の錠剤。

0110

20. a)i)1〜15%(w/w)のペプチド、
ii)55〜85%(w/w)のNAC塩、及び
iii)1〜20%(w/w)の結合剤
を含む顆粒、
b)10〜35%(w/w)の充填剤、並びに
c)0.5〜3%(w/w)の滑沢剤
を含む、実施形態1〜19のいずれか1つに記載の錠剤。

0111

21. a)i)1〜100mg、例えば10mgのペプチド、
ii)100〜1000mg、例えば300mgのNAC塩、及び
iii)1〜20mg、例えば8mgの結合剤
を含む顆粒、
b)20〜200mg、例えば100mgの充填剤、並びに
c)0.5〜8mg、例えば2〜8mgの滑沢剤
を含む、実施形態1〜20のいずれか1つに記載の錠剤。

0112

22. 少なくとも5kN、例えば少なくとも10kN、若しくは少なくとも15kN、又は25kN以下、例えば20kN以下、又は5〜25kNの圧縮力をかけて調製されたものである、実施形態1〜21のいずれか1つに記載の錠剤。

0113

23. 300〜500mgの質量を有する、実施形態1〜22のいずれか1つに記載の錠剤。

0114

24. 少なくとも0.90g/cm3、例えば少なくとも0.95g/cm3、又は少なくとも1.0g/cm3、又は例えば少なくとも1.1g/cm3、又は少なくとも1.2g/cm3のかさ密度を有する、実施形態1〜23のいずれか1つに記載の錠剤。

0115

25. 1.5μm以下、例えば1.3μm以下、又は1.0μm以下の孔径中央値を有する、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の錠剤。

0116

26. 4μm以下、例えば3.5μm以下、又は3μm以下の孔径最大値を有する、実施形態1〜25のいずれか1つに記載の錠剤。

0117

27. 少なくとも50N、例えば少なくとも100Nの破砕強度を有する、実施形態1〜26のいずれか1つに記載の錠剤。

0118

28. 11〜18分、例えば12〜18分、12〜17分又は13〜15分の崩壊時間を有し、300〜500mgの総質量を有し、少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む、実施形態1〜27のいずれか1つに記載の錠剤。

0119

29.密度が、本明細書に記載の分析(Ia)によって決定される、実施形態1〜28のいずれか1つに記載の錠剤。

0120

30.孔径中央値又は孔径最大値が、本明細書に記載の分析(IIb)によって決定される、実施形態1〜29のいずれか1つに記載の錠剤。

0121

31.破砕強度が、本明細書に記載の分析(III)によって決定される、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の錠剤。

0122

32.崩壊時間が、本明細書に記載の分析(IV)によって決定される、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の錠剤。

0123

33.医薬に使用するための、実施形態1〜32のいずれか1つに規定の錠剤。

0124

34.2型糖尿病又は肥満の治療のための、実施形態1〜32のいずれか1つに規定の錠剤。

0125

35. 必要のある患者へ実施形態1〜32のいずれか1つに規定の錠剤を投与する工程を含む、2型糖尿病又は肥満を治療する方法。

0126

36.医薬の調製のための、実施形態1〜32のいずれか1つに規定の錠剤の使用。

0127

37.2型糖尿病又は肥満を治療する医薬の調製のための、実施形態1〜32のいずれか1つに規定の錠剤の使用。

0128

38. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む、顆粒。

0129

39. i)1〜5%(w/w)のペプチド、ii)55〜85%(w/w)のNAC塩、及びiii)1〜20%(w/w)の結合剤を含む、実施形態38に記載の顆粒。

0130

40. a)i)1〜100mg、例えば10mgのペプチド、ii)100〜1000mg、例えば300mgのNAC塩、及びiii)1〜20mg、例えば8mgのポビドンを含む、実施形態38又は39に記載の顆粒。

0131

41. 実施形態1〜32のいずれか1つに規定の通りのものである、実施形態38〜40のいずれか1つに記載の顆粒。

0132

42. i)15%(w/w)以下のペプチド、例えばGLP-1ペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤の調製方法であって、前記錠剤をパンチするときに
a)少なくとも5kN、例えば5〜25kN、又は、
b)少なくとも4kN/cm2
の圧縮力をかける工程を含む、錠剤の調製方法。

0133

43. 前記圧縮力が、少なくとも5kN、例えば5〜25kN、少なくとも10kN、若しくは少なくとも15kN、又はb)少なくとも4kN/cm2、例えば少なくとも6kN/cm2、若しくは少なくとも8kN/cm2である、実施形態42に記載の方法。

0134

44. 前記圧縮力が、25kN以下、例えば20kN以下である、実施形態42又は43に記載の方法。

0135

45. 前圧縮工程を含む、実施形態42〜44のいずれか1つに記載の方法。

0136

46.錠剤が実施形態1〜32のいずれか1つに規定の通りのものである、実施形態42〜45のいずれか1つに記載の方法。

0137

47.一群の錠剤の多孔度を制御する方法であって、
a)1つ又は複数の前記錠剤の近赤外(NIR)スペクトルを決定する工程と、
b)前記スペクトルを参照NIRスペクトルと比較するか、又は前記スペクトルの統計学的分析を行って、錠剤多孔度を決定する工程と、
c)所定の範囲内のNIRスペクトル又は多孔度を有する一亜群の錠剤を選択する工程と
を含む、方法。

0138

48.アットライン型NIR法である、実施形態47に記載の方法。

0139

49.インライン型NIR法である、実施形態47に記載の方法。

0140

50.多孔度の連続測定を含む、実施形態49に記載の方法。

0141

51. 前記スペクトルが、参照スペクトルと比較される、実施形態47〜50のいずれか1つに記載の方法。

0142

52.錠剤の多孔度を改善するために、錠剤化中に錠剤化パラメータを調節する、実施形態47〜51のいずれか1つに記載の方法。

0143

53. 所望の多孔度を有する一亜群の錠剤を得る、実施形態47〜52のいずれか1つに記載の方法。

0144

54. 前記錠剤が、実施形態1〜32のいずれか1つに規定の通りのものである、実施形態47〜53のいずれか1つに記載の方法。

0145

発明のさらなる実施形態
下記は本発明のさらなる実施形態の非限定的な例である:

0146

1. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、及び/又は
c)4μm以下の孔径最大値
を有する錠剤。

0147

2. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、及び/又は
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度
を有する錠剤。

0148

3. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
e)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤について12〜18分の崩壊時間
を有する錠剤。

0149

4. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
e)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤について12〜18分の崩壊時間
を有する錠剤。

0150

5. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含み、少なくとも0.90g/cm3のかさ密度を有する錠剤であって、さらに
a)1.5μm以下の孔径中央値、及び/又は
b)4μm以下の孔径最大値
を有する錠剤。

0151

6. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含み、少なくとも0.90g/cm3のかさ密度を有する錠剤であって、さらに
a)1.5μm以下の孔径中央値、
b)4μm以下の孔径最大値、及び/又は
c)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度
を有する錠剤。

0152

7. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含み、少なくとも0.90g/cm3のかさ密度を有する錠剤であって、さらに
a)1.5μm以下の孔径中央値、
b)4μm以下の孔径最大値、
c)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
d)300〜500mgの総質量を有する錠剤について12〜18分の崩壊時間
を有する錠剤。

0153

8.表面浸食している、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の錠剤。

0154

9.超崩壊剤を含まない、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の錠剤。

0155

10.デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、クロスポビドン、又はクロスカルメロースナトリウムを含まない、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の錠剤。

0156

11.錠剤が乾式造粒されたものである、実施形態1〜10のいずれか1つに記載の錠剤。

0157

12.崩壊時間が22分以下及び/又はかさ密度が1.19g/cm3以下である、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の錠剤。

0158

13.ペプチドが、脂肪酸又は脂肪族二酸、例えば式(X)

0159

0160

(式中、nは少なくとも13である)
を含む置換基を含む、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の錠剤。

0161

14.ペプチドが、1つ又は複数の8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)を含む、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の錠剤。

0162

15.ペプチドがアシル化ペプチド又はGLP-1ペプチド、例えばアシル化GLP-1ペプチドである、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の錠剤。

0163

16.経口投与用である、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の錠剤

0164

17.ペプチドの量が、10%(w/w)以下、例えば1〜5%(w/w)である、実施形態1〜16のいずれか1つに記載の錠剤。

0165

18. NAC塩が、50〜90%(w/w)、例えば55〜85%(w/w)、又は70〜80%(w/w)である、実施形態1〜17のいずれか1つに記載の組成物

0166

19.滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の錠剤。

0167

20.滑沢剤の量が、3%(w/w)以下、例えば1.5〜3.0%(w/w)である、実施形態1〜19のいずれか1つに記載の錠剤。

0168

21.結合剤、例えばポビドンを含む、実施形態1〜20のいずれか1つに記載の錠剤。

0169

22.顆粒が、充填剤、例えば微結晶セルロースを含む、実施形態1〜21のいずれか1つに記載の錠剤。

0170

23.ペプチド、NAC塩、及び場合により結合剤を含む顆粒を含む、実施形態1〜22のいずれか1つに記載の錠剤。

0171

24.顆粒内部分及び顆粒外部分を有し、顆粒外部分が滑沢剤及び場合により充填剤を含む、実施形態1〜23のいずれか1つに記載の錠剤。

0172

25.ペプチドがGLP-1ペプチドである、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の錠剤。

0173

26.ペプチドが、N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)である、実施形態1〜25のいずれか1つに記載の錠剤。

0174

27. NAC塩が、NACモノナトリウム(SNAC)、例えば無水SNACモノナトリウム塩である、実施形態1〜26のいずれか1つに記載の錠剤。

0175

28. a)i)1〜15%(w/w)のペプチド、
ii)55〜85%(w/w)のNAC塩、及び
iii)1〜20%(w/w)の結合剤
を含む顆粒、
b)10〜35%(w/w)の充填剤、並びに
c)0.5〜3%(w/w)の滑沢剤
を含む、実施形態1〜27のいずれか1つに記載の錠剤。

0176

29. a)i)1〜100mg、例えば10mgのペプチド、
ii)100〜1000mg、例えば300mgのNAC塩、及び
iii)1〜20mg、例えば8mgの結合剤
を含む顆粒、
b)20〜200mg、例えば100mgの充填剤、並びに
c)0.5〜8mg、例えば2〜8mgの滑沢剤
を含む、実施形態1〜28のいずれか1つに記載の錠剤。

0177

30. 少なくとも5kN、例えば少なくとも10kN、又は少なくとも15kN、又は25kN以下、例えば20kN以下、又は5〜25kNの圧縮力をかけて調製されたものである、実施形態1〜29のいずれか1つに記載の錠剤。

0178

31. 300〜500mgの質量を有する、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の錠剤。

0179

32. 300〜400mgの質量を有する、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の錠剤。

0180

33. 約300mgの質量を有する、実施形態1〜32のいずれか1つに記載の錠剤。

0181

34. 約400mgの質量を有する、実施形態1〜33のいずれか1つに記載の錠剤。

0182

35. 約430mg、例えば427mgの質量を有する、実施形態1〜34のいずれか1つに記載の錠剤。

0183

36. 少なくとも0.90g/cm3、例えば少なくとも0.95g/cm3、又は少なくとも1.0g/cm3、又は少なくとも1.1g/cm3、又は少なくとも1.2g/cm3のかさ密度を有する、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の錠剤。

0184

37. 1.2g/cm3以下、例えば1.19g/cm3以下のかさ密度を有する、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の錠剤。

0185

38. 約1.2g/cm3、例えば約1.15g/cm3のかさ密度を有する、実施形態1〜37のいずれか1つに記載の錠剤。

0186

39. 1.5μm以下、例えば1.3μm以下、又は1.0μm以下の孔径中央値を有する、実施形態1〜38のいずれか1つに記載の錠剤。

0187

40. 約92nmの孔径中央値を有する、実施形態1〜39のいずれか1つに記載の錠剤。

0188

41. 4μm以下、例えば3.5μm以下、又は3μm以下の孔径最大値を有する、実施形態1〜40のいずれか1つに記載の錠剤。

0189

42. 2.5μm以下、例えば2μm以下、例えば1.5μm以下、又は1μm以下の孔径最大値を有する、実施形態1〜41のいずれか1つに記載の錠剤。

0190

43. 約0.1μmの孔径最大値を有する、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の錠剤。

0191

44. 少なくとも50N、例えば少なくとも100Nの破砕強度を有する、実施形態1〜43のいずれか1つに記載の錠剤。

0192

45. 400N以下の破砕強度を有する、実施形態1〜44のいずれか1つに記載の錠剤。

0193

46. 約120Nの破砕強度を有する、実施形態1〜45のいずれか1つに記載の錠剤。

0194

47. 10〜18分、例えば10〜17分、又は10〜13分の崩壊時間を有し、300〜500mgの総質量を有し、少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む、実施形態1〜46のいずれか1つに記載の錠剤。

0195

48. 11〜18分、例えば12〜18分、12〜17分、又は13〜15分の崩壊時間を有し、300〜500mgの総質量を有し、少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の錠剤。

0196

49. 9〜11分の崩壊時間を有し、300〜500mgの総質量を有し、少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む、実施形態1〜48のいずれか1つに記載の錠剤。

0197

50. NAC塩のin vivoでの徐放を生じさせる、実施形態1〜49のいずれか1つに記載の錠剤。

0198

51.錠剤を経口投与したときに血漿中のCmaxが900ng/ml未満である、実施形態1〜50のいずれか1つに記載の錠剤。

0199

52.錠剤を経口投与したときに血漿中のCmaxが900ng/ml未満である、約1mmolのNAC塩を含む、実施形態1〜51のいずれか1つに記載の錠剤。

0200

53.密度が、本明細書に記載の分析(Ia)によって決定される、実施形態1〜52のいずれか1つに記載の錠剤。

0201

54.孔径中央値又は孔径最大値が、本明細書に記載の分析(IIb)によって決定される、実施形態1〜53のいずれか1つに記載の錠剤。

0202

55.破砕強度が、本明細書に記載の分析(III)によって決定される、実施形態1〜54のいずれか1つに記載の錠剤。

0203

56.崩壊時間が、本明細書に記載の分析(IV)によって決定される、実施形態1〜55のいずれか1つに記載の錠剤。

0204

57. i)約5%(w/w)のN-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)、及びii)約70%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)約1.15g/cm3のかさ密度、
b)約92μmの孔径中央値、
c)約0.1μmの孔径最大値、
d)約120Nの破砕強度、及び
e)約430mg、例えば427mgの総質量を有する錠剤に対して9〜11分の崩壊時間、
を有する錠剤。

0205

58.医薬に使用するための、実施形態1〜57のいずれか1つに規定の錠剤。

0206

59.2型糖尿病又は肥満を治療するための、実施形態1〜57のいずれか1つに規定の錠剤。

0207

60. 必要のある患者へ実施形態1〜57のいずれか1つに規定の錠剤を投与する工程を含む2型糖尿病又は肥満を治療する方法。

0208

61.医薬の調製のための実施形態1〜57のいずれか1つに規定の錠剤の使用。

0209

62.2型糖尿病又は肥満を治療する医薬の調製のための、実施形態1〜57のいずれか1つに規定の錠剤の使用。

0210

63. i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む、顆粒。

0211

64. i)1〜15%(w/w)のペプチド、ii)55〜85%(w/w)のNAC塩、及びiii)1〜20%(w/w)の結合剤を含む、実施形態63に記載の顆粒。

0212

65. a)i)1〜100mg、例えば10mgのペプチド、ii)100〜1000mg、例えば300mgのNAC塩、及びiii)1〜20mg、例えば8mgのポビドンを含む、実施形態63又は64に記載の顆粒。

0213

66. 前記顆粒が、実施形態1〜57のいずれか1つに規定の通りのものである、実施形態63〜65のいずれか1つに記載の顆粒。

0214

67. 実施形態1〜57のいずれか1つに規定の錠剤で使用するための、実施形態63〜65のいずれか1つに記載の顆粒。

0215

68. i)15%(w/w)以下のペプチド、例えばGLP-1ペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤の調製方法であって、前記錠剤をパンチするときに
a)少なくとも5kN、例えば5〜25kN、又は、
b)少なくとも4kN/cm2
の圧縮力をかける工程を含む、錠剤の調製方法。

0216

69. 前記圧縮力が、少なくとも5kN、例えば5〜25kN、少なくとも10kN、若しくは少なくとも15kN、又はb)少なくとも4kN/cm2、例えば少なくとも6kN/cm2、若しくは少なくとも8kN/cm2である、実施形態68に記載の方法。

0217

70. 前記圧縮力が、25kN以下、例えば20kN以下である、実施形態68又は69に記載の方法。

0218

71. 前圧縮工程を含む、実施形態68〜70のいずれか1つに記載の方法。

0219

72.錠剤が、実施形態1〜57のいずれか1つに規定の通りのものである、実施形態68〜71のいずれか1つに記載の方法。

0220

73.一群の錠剤の多孔度を制御する方法であって、
a)1つ又は複数の前記錠剤の近赤外(NIR)スペクトルを決定する工程と、
b)前記スペクトルを参照NIRスペクトルと比較するか、又は前記スペクトルの統計学的分析を行って、錠剤多孔度を決定する工程と、
c)所定の範囲内のNIRスペクトル又は多孔度を有する一亜群の錠剤を選択する工程と
を含む、方法。

0221

74.アットライン型NIR法である、実施形態73に記載の方法。

0222

75.インライン型NIR法である、実施形態73に記載の方法。

0223

76.多孔度の連続測定を含む、実施形態75に記載の方法。

0224

77. 前記スペクトルを参照スペクトルと比較する、実施形態73〜76のいずれか1つに記載の方法。

0225

78.錠剤の多孔度を改善するために、錠剤化中に錠剤化パラメータを調節する、実施形態73〜77のいずれか1つに記載の方法。

0226

79. 工程b)と工程c)との間に、工程b)の結果に基づいて所望の多孔度を有する一群の錠剤を得るために錠剤圧縮力を調節するさらなる工程を有する、実施形態73〜78のいずれか1つに記載の方法。

0227

80. 工程b)と工程c)との間のさらなる工程における錠剤圧縮力が、工程b)から得られる錠剤の多孔度が所望より低い場合は低下させ、工程b)から得られる錠剤の多孔度が所望より高い場合は増加させる、実施形態79に記載の方法。

0228

81. 所望の多孔度を有する一亜群の錠剤を得る、実施形態73〜78のいずれか1つに記載の方法。

0229

82.錠剤が実施形態1〜57のいずれか1つに規定された通りのものである、実施形態73〜81のいずれか1つに記載の方法。

0230

材料及び方法
GLP-1化合物セマグルチドは、WO2006/097537の実施例4に記載の方法を使用して調製することができる。

0231

送達剤SNACは、WO00/046182又はWO2008/028859に記載の方法を使用して調製することができる。

0232

一般的調製方法
錠剤の製造方法は、3つの主要な単位工程、つまり造粒、混合、及び圧縮で構成した。製造方法にはさらにいくつかの二次的単位操作、例えば当業者の一般的技術に従って操作し得る顆粒の乾式篩分け及び賦形剤の篩分けを含めた。

0233

湿式造粒法
160個の錠剤(48gのSNAC)のバッチサイズについて、典型的に13.8mlの水を使用して湿式造粒を行った。水の総量のおよそ80%(w/w)をバイアルに充填し、ペプチド(例えばGLP-1)を添加した。バイアルをBouleミキサー上に置き、全ての材料が溶解するまでバイアルを穏やかに回転した。次いで1〜2NのNaOH溶液又は0.2NのHCl溶液でpHを8.5に調節した。最後に水の総量が100%となるように水を添加した。

0234

SNAC及びポビドンを、高せん断ミキサー、例えばDiosna高せん断ミキサー又はRowentaミキサーで1〜3分間混合した。次いで溶解させたペプチド(例えばGLP-1)を含む顆粒溶液をピペット又は注射器を使用して1〜2分間かけて一定の速度で添加した。より多くの流体が造粒に必要な場合は純水を加えた。造粒溶液を添加して10〜15秒後に湿式造粒を停止した。顆粒をオーブンで16時間、45℃で乾燥させて、カールフィッシャー滴定又は乾燥減量による測定で2.5%未満の水分含量にした。乾燥させた顆粒を0.5mmのに通過させた。

0235

この方法を本明細書において「湿式法」とも称する。

0236

乾式造粒法-方法A
乾式造粒法は、SNACとセマグルチドとポビドンと微結晶セルロースとステアリン酸マグネシウムとの混合を、Gerteis Micro-Pactor(登録商標)でローラー圧縮することによって実施した。リボンをKitchenAidミル粉砕し、500μmメッシュの篩にかけた。顆粒状紛体を、さらにTurbulaミキサーで3分間、顆粒外ステアリン酸マグネシウム(1錠剤当たり2.3mg)と混合した後、錠剤に圧縮した。

0237

この方法を本明細書において「乾式法A」とも称する。

0238

乾式造粒法-方法B
SNACとステアリン酸マグネシウムとの質量比195:5(SNAC:ステアリン酸マグネシウム)の混合物を乾式造粒した。残りのステアリン酸マグネシウムを、混合の間に顆粒外部分に添加し、続けて乾式造粒を行った。乾式造粒をローラー圧縮によって、GerteisMINI-PACTORで滑面ロール、0.63mmのワイヤーメッシュスクリーン、及び60rpmの造粒速度を用いて実施した。回転速度は1.5又は3.0rpmに設定し、約1〜13kN/cmのローラー圧力を1.0mmのギャップで適用した。乾式造粒に続けて成形物から顆粒への破砕を行った。

0239

この方法を本明細書において「乾式法B」とも称する。

0240

混合
顆粒剤を、圧縮前にいくつかの小工程において、顆粒外賦形剤(例えば、充填剤、滑沢剤)と混合した。混合はTurbulaミキサーで32rpmにて同じ体積比として最初に微結晶セルロースと8〜10分間、次いで顆粒外ステアリン酸マグネシウムと3分間行った。

0241

圧縮
紛体混合物は、例えばFette 102i回転型打錠機、Korsch PH100打錠機、又はDIAF単一パンチプレスで、錠剤に圧縮した。場合により主圧縮の前に前圧縮工程を行って、主圧縮の間に捕捉される空気の量を低減した。

0242

検出と特性評価一般的方法
分析(I):密度
錠剤の体積及び質量を測定した。これらの測定値から錠剤の質量を体積で割った値としてかさ密度を算出できた。

0243

分析(IIa):算定多孔度
錠剤の体積及び質量を測定した。これらの測定値から錠剤の質量を体積で割った値としてかさ密度を算出できた。錠剤の骨格密度を1.38g/cm3と仮定すると固形分率は錠剤のかさ密度を錠剤の骨格密度で割ったものとして算出できた。多孔度は1から固形分率を引いたものである。

0244

分析(IIb):水銀多孔度測定
多孔度分析は、Autopore IV 9500ソフトウェアバージョン1.06を備えるMicromeritics Autopore IVモデル9520を利用した。試料量ステム体積の10〜90%を使用するように調節した。試料を5分間かけて排気し、50μmHgとした。その後、試料セルに0.0032MPaの充填圧で水銀を充填した。水銀圧入は0.0007〜420MPaの圧力範囲で実施した。

0245

分析(III):破砕強度
錠剤の破砕強度はPharma Test装置(33AA02)で測定した。この試験は錠剤の破壊に必要な力を測定する。試験は薬局方Ph Eur 2.9.8に基づくものとした。

0246

分析(IV):崩壊試験
崩壊試験はPharma Test PTZ AUTO崩壊試験装置を使用して決定した。設定は、薬局方Ph Eur 2.09.01試験A(バスケットラックアセンブリ)に基づくものとする。崩壊装置は、上部と下部が開放されている2×6個のプラスチックチューブを備えたバスケットラックで構成し、チューブの底は網で覆っている。SNAC錠剤をチューブの中に置き、錠剤の上面に自動的に崩壊を検出するためのディスクを配置する。バスケットを1Lのビーカー内で800mlの純水に37℃で浸漬する。完全に崩壊するまでの時間を測定した。さらに崩壊試験の間に、錠剤の表面浸食挙動を目視で観察した。

0247

分析(V):溶解試験
溶解試験は、米国薬局方35に従ってパドル回転速度50rpmとして装置2を用いて実施した。リン酸塩緩衝液(pH6.8)の500mLの溶解媒体を37℃の温度で使用した。溶解媒体には0.1%の濃度のTween80を含めた。一定分量の試料を適切な間隔で取り出した。RP-HPLC方法を使用してSNACとセマグルチドを2重検出して放出を測定した。クロマトグラムのSNACとセマグルチドのピークピーク面積を、参照SNACとセマグルチドのピーク面積に比較して、含量をそれぞれ計算した。HPLC方法はC8カラム勾配溶離に基づくものとした。溶媒系トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルとし、210nmでUV検出を行った。

0248

分析(VI):ビーグル犬への経口投与
動物、投薬及び血液サンプリング
ビーグル犬(試験期間中の体重6〜17kg)を試験に用いた。絶食状態として投与した。組成物を、8匹の群の犬に、単回経口投薬により投与した。血液試料は、以下の時間点採取した:投薬前、並びに、投薬後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24、48、72、96、120、144、192及び240時間。静注溶液(20nmol/mLのpH7.4の溶液に、0.1mg/mlのTween20、5.5mg/mlのフェノール、1.42mg/mlのNa2HP04及び14mg/mlのプロピレングリコールを含有)は、投与体積0.1mL/kgで、同じ犬の集団の1投薬群(n=8)に投与した。血液試料は、以下の時間点で採取した:投与前、並びに、投薬後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24、48、72、96、120、144、192及び240時間。

0249

血漿の調製
全ての血液試料を、試験管(安定化のためにEDTAを含有)に回収し、遠心するまで上で維持した。遠心分離によって全血から血漿を分離し、分析するまで、血漿を-20℃以下で保存した。

0250

血漿試料解析
血漿に、Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay(LOCI)を使用して、セマグルチドについての解析を行った。LOCIアッセイでは、ストレプトアビジン被覆したドナービーズと、セマグルチドの分子中央領域に結合するモノクローナル抗体抱合させたアクセプタービーズとを利用する。N-末端エピトープに特異的な他のモノクローナル抗体を、ビオチン標識した。このアッセイでは、3つの反応体が、2部位免疫複合体(two-sited immuno-complex)を形成するセマグルチドと複合体化した。この複合体の照明により、ドナービーズから一重項酸素原子が放出されてアクセプタービーズに伝わり化学発光が引き起こされ、この化学発光をEnVisionプレートリーダーで測定した。この光の量は、セマグルチドの濃度に比例しており、血漿における定量限界値(LLOQ)は100pMであった。

0251

(実施例1)
錠剤の調製
Table 1(表1)に記載の組成を有するGLP-1及びSNACを含む錠剤を、一般的調製方法の項に記載されるように造粒、混合、及び圧縮によって調製した。
-組成物Aの圧縮の間、圧縮力を変えて、錠剤の高さを調節することにより、様々な崩壊時間を有する錠剤を得た。
- 組成物Dからの錠剤は、乾式造粒法によって形成された顆粒を、5.2、10.2、14.9、20.9、又は25.9kNの圧縮力をかけることにより直接圧縮することによって調製した;及び
- 組成物Eからの錠剤は、前圧縮工程により、錠剤バンドの高さを3.5mmに設定し、錠剤に4.0、5.5、7.0、又は10.5kNの圧縮力をかけることによって調製した。また最終錠剤の錠剤バンドの高さは1.24〜1.89mmに設定した。

0252

0253

(実施例2)
ビーグル犬におけるセマグルチドの経口生物学的利用能に対する錠剤崩壊時間の効果
様々な破砕強度及び崩壊時間を有する錠剤を、実施例1に記載の組成物Aから、Table 2(表2)に示す微結晶セルロース及びポビドンの量で調製した。ビーグル犬への錠剤投与後のGLP-1の経口生物学的利用能及び吸収速度は、本明細書に記載の分析(VI)に従って決定した。かさ密度は本明細書に記載の分析(Ia)に従って評価した。結果をTable 2(表2)に示す。

0254

0255

この結果から、10mmの丸形の錠剤で深い凸面を有し、総質量が404〜445mgで崩壊時間が13〜17分である錠剤が好ましいことが示される。しかしながら、このことは同様の組成及び質量の錠剤、つまり少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤にのみあてはまるにすぎないと予測される。

0256

結果から、血漿セマグルチドに対するTmaxは、最適な性能を有する錠剤について最小1時間であることが示され、このことはSNAC及びヒトGLP-1を用いた既出の研究でTmaxが20〜30分と示されていることと対照的である。より長い経口吸収半減期を有するペプチド、例えばアシル化GLP-1ペプチドに対しては、SNACの放出が幾分延長されることが望ましい。

0257

図1は、Table 2(表2)における2.4%の経口生物学的利用能を有するバッチからの錠剤に関する、本明細書に記載の分析(IV)に従った崩壊試験の前(右)、5分後(中)、及び10分後(左)の錠剤を示す。結果から、錠剤Aが表面浸食特性を有することが分かる。

0258

(実施例3)
良好及び不良の性能を有する錠剤に対する多孔度測定
実施例1に記載の組成物B、C及びEから錠剤を調製し(以下、それぞれ錠剤バッチB、錠剤バッチC、及び錠剤バッチDと称する)、本明細書に記載のアッセイ(IIb)による水銀多孔度測定に供した。錠剤バッチE(10mgのセマグルチドと300mgのSNACを含有)が臨床試験で最も良好な結果を示し、錠剤バッチBは中程度の結果であるが、錠剤バッチC(20mgのセマグルチドと600mgのSNACを含有)は経口生物学的利用能に関する結果が不良であった。結果をTable 3(表3)及び図2に示す。

0259

0260

図2に錠剤バッチB、C及びEへの孔径に依存した累積水銀圧入を示す。図2より、錠剤バッチBの孔径最大値は2.5μmである一方、錠剤バッチCの孔径最大値が5μmであることが示される。図2では、錠剤バッチCの5μmの孔径で液体水銀圧入体積の急増が、錠剤バッチBの2.5μmの孔径で水銀圧入の穏やかな増加が示されている一方、乾式造粒で調製された錠剤バッチEでは0.1μmを超える孔のわずかな量が示された。このことから、圧縮圧力の増加につれて特に大きな孔は縮小されるが、小さな孔はそのままであることが分かる。また乾式造粒では孔サイズと多孔度が非常に低い錠剤が得られる。

0261

これらの結果から、改善された生物学的利用能をもたらす好ましい錠剤は、36.5%未満の多孔度、0.90g/cm3より大きなかさ密度、2μm未満の孔径中央値、及び/又は5μm未満の孔径最大値を有することと同定し得ることが示される。

0262

(実施例4)
前圧縮工程を伴わない顆粒の圧縮性
実施例1に記載の組成物Dから錠剤を調製した(直径10mmの丸形、平面を有する錠剤)。密度、多孔度、及び破砕強度は、それぞれ本明細書に記載の分析(Ia)、(IIa)及び(III)に従って測定した。結果をTable 4(表4)に示す。

0263

0264

これらの結果から、1.0g/cm3を超える密度及び26%以下の多孔度を有する錠剤を得るために、圧縮圧力が5.2kNを超えるか、面積当たりの圧縮圧力が6.6kN/cm2を超えることが必要であることが示される。

0265

(実施例5)
前圧縮工程を伴う顆粒の圧縮性
錠剤は、実施例1に記載のように組成物Eから調製した(16mm×8.5mmの卵形、凸面を有する錠剤)。密度、多孔度、破砕強度及び崩壊時間の測定は、それぞれ本明細書に記載の分析(Ia)、(IIa)、(III)及び(IV)に従って実施した。結果をTable 5(表5)に示す。

0266

0267

結果から、前圧縮工程が錠剤化方法に含まれるとき、低い多孔度(<37%)及び高密度(>1.0g/cm3)を有するSNAC錠剤が、>4.0kNの圧縮圧力又は3.8kN/cm2を超える面積当たりの圧縮圧力で調製され得ることが示される。

0268

(実施例6)
近赤外(NIR)反射分光法による錠剤多孔度の制御
NIR反射率はSNACとセマグルチドを含む錠剤の多孔度を制御するための迅速で正確な方法であることが実証されてきた。様々な多孔度を有する錠剤を、実施例4に記載のように圧縮力を変えることによって作製した。NIR反射率スペクトルを、それぞれの圧力をかけた一群の錠剤から、Bruker MPA 01 Multi Purpose FT-NIR分析機でそれぞれの側を2度走査することにより得た。次いで得られたスペクトルを、潜在的構造投影(projections to latent structures、PLS)回帰により、実施例4に記載されるように決定した錠剤の多孔度値と比較した。

0269

図3に24%、15%、及び7%の多孔度を備えた3つの錠剤のNIR反射スペクトルを示す。12.000cm-1から6.000cm-1の波長では、多孔度の増加につれてスペクトルの吸光度が増加する。5.000cm-1から4.000cm-1の波長では、多孔度の増加につれてスペクトルの吸光度が低下する。

0270

統計学的回帰モデルを、SNACとセマグルチドを含む50個の錠剤と、それらの対応する多孔度値とを比較して確立した。そのような回帰モデルにより、さらなる錠剤試料の多孔度をそのNIR反射スペクトルに基づいて予測することが可能である。結果を図4に示す。ここではSNACとセマグルチドを含む50個の錠剤に対する錠剤多孔度値(x軸)を、NIR反射率スペクトルに基づく回帰モデル(y軸)によって予測される錠剤多孔度と比較した。2つの方法の間に高い相関(R2=0.99)があることが分かった。

0271

したがって、この方法により、錠剤化の間のNIR反射率を用いて個々の錠剤に関する錠剤多孔度が迅速に容易に決定される。これによりNIR分光法を使用して個々の錠剤の多孔度をインラインでモニタリングすることができ、錠剤化方法を調節して非常に特有な多孔度を有する錠剤を得ることができる。

0272

さらにこれらの結果に基づいて、NIR技術を3つの別個の方法で錠剤化装置に接続することが可能であり、錠剤化中の錠剤の多孔度の制御をリアルタイムで制御することができる(Table 6(表6))。

0273

0274

(実施例7)
錠剤の溶解
実施例1に記載の組成物B、C及びEから錠剤を調製した(以下、それぞれ錠剤バッチB、錠剤バッチC、及び錠剤バッチDと称する)。それらの溶解プロファイルを本明細書に記載の分析(V)に従って測定した。結果をTable 7(表7)に示す。

0275

0276

これらの結果から、GLP-1及びSNACが錠剤バッチB及び錠剤バッチCにおいて同時放出されることが示される。

0277

本発明の一定の特徴を例示し、本明細書に記載したが、多くの改変、置換、変化及び均等物を当業者は想定し得る。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の趣旨に入る全てのそのような改変及び変化を包含することを意図していると理解されるべきである。

0278

(実施例8)
錠剤浸食の生体内の位置及び持続期間
錠剤浸食の生体内の位置及び持続期間を、ガンマシンチグラフィーを使用して、臨床研究調査した。研究では、さらに経口セマグルチド及びSNACの薬物動態パラメータを評価した。ガンマシンチグラフィーを利用するために、ガンマ放射性同位体配合物F(Table 1(表1))に組み入れインジウム-111(111In)を使用してポリスチレンスルホン酸ナトリウム樹脂を標識し、これを錠剤に組み入れた。

0279

製造方法
製造方法は、3工程法であり、単純混合を行ってSNAC/ステアリン酸マグネシウム混合物を調製し、Amberlite(登録商標)樹脂を放射性標識し、セマグルチド顆粒と同様に前述成分を個々に秤量して最終錠剤を圧縮した。

0280

SNAC/ステアリン酸マグネシウム混合物を、手作業でステアリン酸マグネシウムをSNAC顆粒で2倍の体積にすることにより調製し、次いで膨張させたビニール袋を使用して混合した。ステアリン酸マグネシウムは、355μmの篩を通過させて、使用前に予め選別した。

0281

圧縮の前に、滑沢化SNAC混合物、セマグルチド顆粒及び放射標識Amberlite(登録商標)IRP-69A樹脂を、各錠剤について秤量し、目視で均一になるまで手作業で混合した。

0282

放射性標識した錠剤を、6.7kN(8.8kN/cm2)の圧縮力でCarverモデルC打錠機(L145)を手動で使用して圧縮した。錠剤は、7.5×13mmの放射状の卵形凸面の錠剤型押しで圧縮した。錠剤の厚さは6.4mmであった。硬度は様々で91〜104Nであり、かさ密度は1.07g/cm3であった。

0283

投与
24対象に交差試験設定で処置を施し、全ての対象が一期間は10mgのセマグルチドと50mlの水の投与、一期間は10mgのセマグルチドと240mLの水の投与を受けるようにした。投与は、前面像が得られるように対象をガンマカメラの前に座らせて実施し、食道通過の測定ができるようにした。薬物動態プロファイルのために血液試料を回収し、薬物動態評価には24時間のセマグルチドプロファイルと6時間のSNACプロファイルを含めた。シンチグラフィーの動的イメージングを行い(投与後4時間まで)、安全性と耐容性も評価した。動的イメージングは対象を着座させて行った。被験体は急速イメージング期(投与後30分)が完了するまで撮影室に残った。静的イメージングは、被験体を立位として行った。その後、対象に撮影室からの退出許可した。対象は座るか又は穏やかな動きを続ける(臨床試験ユニット内を歩き回る)ことができ、投与後4時間イメージングを続けた。最初の錠剤浸食(ITE)は、錠剤からの放射性マーカーの徐放の最初の顕示として定義した。完全な錠剤浸食(CTE)は、放射性マーカー全体が胃腸管へ分散し、識別できる「コア」の痕跡がなくなる時間として定義した。各事象(ITEとCTE)の時点でカプセル解剖学的位置を測定した。錠剤浸食の定量的評価を行って、錠剤浸食時間プロファイルを作成した。関心領域を錠剤の周りに描き、その領域内に保持される放射性マーカーの量を定量した。データを身体内放射活性の深さ、放射性崩壊及びバックグラウンドについて補正した。

0284

血液試料を、投与から-30、0、10、20、30、40及び50分並びに1、1.5、2、3、4、6、12及び24時間後に回収した。セマグルチドの生体分析は確立された分析法を使用して行い、SNACの生体分析は、液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS/MS)法を使用して行った。

0285

0286

ITEとCTEの解剖学的位置は全ての対象で、試験した両方の水の体積で、胃であった。錠剤浸食の持続期間はある程度、錠剤の体積によって影響を受けたが、大量の水を用いた場合であっても、錠剤浸食の持続期間は驚くほど長かった(56±43分)。長い浸食時間は錠剤技術の中心項目である。

0287

投与後1時間の錠剤浸食とセマグルチドの血漿接触との負の相関を図5に示す。1時間で錠剤浸食を終えるとセマグルチドの血漿接触は非常に低くなるが、錠剤浸食が54%未満であるとセマグルチドの血漿接触は高くなる。表面浸食が遅いと、セマグルチドの血漿曝露が高くなり、セマグルチドのtmaxが高くなることが分かる。

実施例

0288

図6により、投与後1時間の300mgのSNACを含有する錠剤に対する錠剤浸食の程度が高くなると、相関してSNAC接触のピークがより高くなることが分かる。したがってSNACの血漿接触及びCmaxは、錠剤の有効性と負に相関する。

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