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技術 オーファン核内受容体RORγの調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換されたチアゾールおよび関連する誘導体

出願人 フェネックスファーマシューティカルスアーゲー
発明者 ゲーゲクリスツィアンシュティーネッククリストフキンツェルオーラフクライマンゲラルトホフマントーマス
出願日 2013年5月29日 (8年7ヶ月経過) 出願番号 2015-514380
公開日 2015年7月27日 (6年5ヶ月経過) 公開番号 2015-521193
状態 特許登録済
技術分野 Nおよび(O又はS)縮合複素環 チアゾール系化合物 フラン系化合物 窒素含有縮合複素環(3) N,O含有複素環式化合物 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 硫黄原子を含む複素環式化合物 O,S系縮合複素環 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環1
主要キーワード モジュラー構造 ビヒクル濃度 半月形 任意要素 下方修正 員環酸 SO含有量 中和するまで
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、オーファン核内受容体RORγのための調整剤、およびこれらの新規RORγ調整剤を、これを必要とするヒトまたは哺乳動物投与することによる、RORγが介在する疾患を治療するための方法を提供する。具体的には、本発明は、式(1)、(1’)、(100)、(100’)、(200)および(200’)のカルボキサミドまたはスルホンアミドを含有する環状化合物、およびそのエナンチオマージアステレオマー互変異性体、N−オキシド溶媒和物および医薬的に許容され得る塩を提供する。

化1】

概要

背景

レチノイド受容体に関連するオーファン受容体は、3種類のファミリーメンバー、つまり、RORα(Beckerandreら、Biochem.Biophys.Res.Commun.1993、194:1371)、RORβ(Andreら、Gene 1998、516:277)およびRORγ(Heら、Immunity 1998、9:797)からなり、核内受容体スーパーファミリーのNR1F(ROR/RZR)サブグループを構成する(Mangelsdorfら、Cell 1995、83:835)。

核内受容体スーパーファミリーは、超可変N末端ドメイン、保存されたDNA結合ドメイン(DBD)、ヒンジ領域および保存されたリガンド結合ドメイン(LBD)からなる共通のモジュラー構造ドメインを有する。DBDは、特定のDNA配列(核ホルモン応答エレメント、すなわちNRE)に対する受容体を標的とし、LBDは、内因性および外因性化学リガンドの認識において機能を発揮する。構成的転写活性化ドメインは、N末端(AF1)にあることを発見し、リガンド調節性転写活性化ドメインは、典型的なNRのC末端LBD内に埋め込まれている。核内受容体は、その標的NREに結合すると、転写活性化状態または抑制状態で存在することができる。遺伝子活性化の基本的機構は、コリプレッサータンパク質のリガンド依存性交換を含む(つまり、コアクチベーターおよびコリプレッサー)(McKennaら、Endocrine Rev.1999、20:321)。抑制状態でのNRは、そのDNA認識要素に結合し、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を導入するコリプレッサータンパク質と関係がある。アゴニスト存在下で、コリプレッサーを、転写因子を導入するコアクチベーターと交換し、クロマチンリモデリング複合体の整列に起因し、ヒストンアセチル化によって、転写抑制を緩和し、転写開始刺激する。LBDのAF−2ドメインは、コリプレッサーまたはコアクチベータータンパク質の表面相互作用を付与し、核内受容体スーパーファミリーのメンバーに共通する遺伝子活性化または抑制のための保存された機構を提供するリガンド依存性分子スイッチとして機能する。

核内受容体のNR1Fファミリーのメンバー(例えば、RORγ)は、既知のリガンド非存在下で、構成的に活性な転写因子であると考えられており、エストロゲン関連受容体αと類似している(Vanackerら、Mol.Endocrinol.1999、13:764)。ごく最近、7−酸素化オキシステロールは、RORαおよびRORγへの高親和性リガンドであると特定された(Wangら、J.Biol.Chem.2010、285:5013)。7−ヒドロキシコレステロールは、コレステロール胆汁酸に変換する間に鍵となる代謝物であるが、現在、RORの真の内因性リガンドであるかどうかは明らかではない。いずれにせよ、RORγの逆アゴニストが、RORγの転写活性を低下させ、RORγによって制御される生体経路に影響を与えるはずだと予想することができる。

RORは、異なるスプライシング部位または代替となる転写開始部位から生じるアイソフォームとしてあらわされる。これまでに、アイソフォームは、そのN末端ドメイン(A/B−ドメイン)のみが異なることが記載されている。ヒトでは、4つの異なるRORαアイソフォームが特定されており(RORα1−4)、一方、RORβ(1および2)およびRORγ(1および2)には、2つのアイソフォームのみが知られている(Andreら、Gene 1998、216:277;Villeyら、Eur.J.Immunol.1999、29:4072)。RORγは、RORγ1および/またはRORγ2(RORγtとも呼ばれる)の両方を記述する用語として本明細書で用いられる。

RORアイソフォームは、異なる組織発現パターンを示し、異なる標的遺伝子および生理学的経路を制御する。例えば、RORγtは、CD4+CD8+胸腺細胞に非常に限定されており、また、インターロイキン−17(IL−17)を産生するT細胞に非常に限定されているのに対し、他の組織は、RORγ1を発現する(Eberlら、Science 2004、305:248、ZhouおよびLittmann、Curr.Opin.Immunol.2009、21:146)。

RORは、核内受容体に典型的な構造的構成を示す。RORは、4つの主な機能性ドメインであるアミノ末端(A/B)ドメイン、DNA結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む(Evansら、Science 1988、240:889)。DBDは、ROR応答要素(RORE)の認識に関与する2つの高度に保存されたジンクフィンガーモチーフからなり、このモチーフは、ATリッチ配列に続くコンセンサスモチーフAGGTCAからなり(Andreら、Gene 1998、216:277)、核内受容体Rev−ErbAαおよびRev−Erbβ(それぞれNR1D1およびD2)の配列と類似している(Giguereら、Genomics 1995、28:596)。これらの認識要素は、エストロゲン関連受容体、特にERRα(ERR、NR3B1、−2、−3)について特定されたものに対し、高い類似性も示し(Vanackerら、Mol.Endocrinol.1999、13:764)、ステロイド合成因子1(SF−1、NR5A)およびNGFI−B(NR4A1、−2、−3)について特定されたものに対し、高い類似性も示す(Wilsonら、Mol. Cell.Biol.1993、13:5794)。

RORαは、異なる脳領域で高度に発現し、小脳および視床で最も高度に発現する。RORαノックアウトマウスは、いわゆるstaggerer変異マウス(RORasg/sg)で示される症状に高度に類似した強い小脳萎縮を伴う運動失調を示す。このマウスは、RORαに変異を有し、LBDを含まない切断されたRORαを生じる(Hamiltonら、Nature 1996、379:736)。

RORasg/sg staggererマウスの分析は、CNS欠陥よりも脂質代謝に強い影響があることがわかり、つまり、血清および肝臓トリグリセリドを顕著に減らし、血清HDLコレステロール値を下げ肥満症を減らすことを明らかにした。SREBP1cおよびコレステロールトランスポーターABCA1およびABCG1は、staggererマウスの肝臓で減少しており、CHIP分析は、RORαがSREBP1cプロモーターに直接導入され、制御することを示唆する。それに加え、PGC1α、PGC1β、lipin1およびβ2アドレナリン受容体は、例えば、肝臓または白色脂肪組織および褐色脂肪組織のような組織で増加していることがわかり、staggererマウスでは、食餌性肥満への耐性が観察されることを説明するのに役立つだろう(Lauら、J.Biol.Chem.2008、283:18411)。

RORβ発現は、主に脳に限定され、最も頻繁には、網膜でみられる。RORβノックアウトマウスは、アヒルのような歩き方、失明に至る網膜変性を示す(Andreら、EMBO J.1998、17:3867)。この網膜変性の背後にある分子の機構は、まだあまり理解されていない。

RORγ(特に、RORγt)ヌル変異マウスは、リンパ節およびパイエル板欠如し(EberlおよびLittmann、Immunol.Rev.2003、195:81)、リンパ組織誘導LTi)細胞は、脾臓間膜(spleen mesentery)および腸から完全に欠落している。それに加え、胸腺の大きさおよび胸腺細胞の数は、RORγヌルマウスでは、ダブルポジティブCD4+CD8+細胞およびシングルポジティブCD4-CD8+細胞またはCD4+CD8-細胞での減少に起因して、大幅に低下しており(Sunら、Science 2000、288:2369)、胸腺細胞の成熟におけるRORγtの非常に重要な役割を示唆している。

胸腺細胞の成熟は、専ら微小環境で起こる細胞集合での増殖、分化細胞死および遺伝子組み換えを組み合わせた周期を含む複雑なプログラムに従う。胎児の肝臓または成人骨髄から胸腺へと移動する多能性リンパ球系前駆細胞は、T細胞系統に属している。これらの細胞は、CD4-CD8-ダブルネガティブ細胞からCD4+CD8+細胞への一連の段階によって成熟し、自己MHCペプチドに対する低い親和性を有するものは、負の選択によって除去される。これらの細胞は、さらに、CD4-CD8+(キラー)またはCD4+CD8-(ヘルパー)T細胞系統へも成熟する。RORγtは、ダブルネガティブでは発現せず、未熟シングルネガティブ胸腺細胞ではほとんど発現せず(Heら、J.Immunol.2000、164:5668)、一方、ダブルポジティブ胸腺細胞では大きく上方制御され、シングルポジティブ胸腺細胞では分化中に下方制御される。RORγが欠乏すると、CD4+CD8+細胞のアポトーシスが増加し、末梢血の胸腺細胞の数は、6倍減少する(CD4+は10倍、およびCD8+胸腺細胞は3倍)。

アレルギー性気道疾患モデルとしてのマウスにおけるアルブリン(OVA)によって誘発される炎症モデルに関する近年の実験では、RORγKOマウスアレルギー表現型重篤成長不全を示し、OVAチャレンジ後、ではCD4+細胞の数が減少し、Th2サイトカインケモカインタンパク質およびmRNA発現が低下する(Tilleyら、J.Immunol.2007、178:3208)。IFN−γおよびIL−10の産生は、野生型脾臓細胞と比較して、OVA抗原再刺激すると脾臓細胞で増加し、Th2型応答の低下と引き換えに、Th1型免疫応答の方にシフトすることを示唆している。このことは、リガンドを用いたRORγ転写活性の下方制御によって、Th1型応答の方への免疫応答の同様のシフトが起こることを示唆し、喘息慢性閉塞性肺疾患COPD)のような特定の肺疾患、またはアレルギー性炎症疾患治療に有益であろう。

ヘルパー細胞は、以前は、Th1細胞とTh2細胞とからなると考えられていた。しかし、新しい種類のTh細胞であるIL−17を産生するTh17細胞も、炎症誘発性であると考えられる固有のT細胞種であると特定された。これらの細胞は、IL−17発現が、多くの炎症性疾患、例えば、関節リウマチ全身性エリテマトーデスSLE)および同種移植片拒絶と関係があるため、自己免疫性疾患および炎症性疾患で重要な役割があると認識される(Tesmerら、Immunol.Rev.2008、223:87)。

RORγtは、免疫系細胞排他的に発現し、Th17細胞分化の主要制御因子であると特定された。RORγtの発現は、TGF−βまたはIL−6によって誘発され、RORγtの過剰発現によって、Th17細胞系統およびIl−17発現の増加を生じる。RORγtKOマウスは、腸固有層ではTh17細胞はほとんど示さず、通常は自己免疫性疾患を引き起こすチャレンジに対する応答の低下を示す(Ivanovら、Cell 2006、126:1121)。

Th17細胞成長阻害によるIL−17産生の阻害は、IL−17が深く関与するアトピー性皮膚炎および乾癬にも有利であると思われる。興味深いことに、近年のエビデンスは、IL−10が、マクロファージおよびT細胞の両方で分泌するIL−17の発現を抑制することを示していた。それに加え、Th17転写因子RORγtの発現が抑制された(Guら、Eur.J.Immunol.2008、38:1807)。さらに、IL−10欠損マウスは、炎症性腸疾患(IBD)の良好なモデルとなり、このモデルでは、Th1型炎症応答の方へのシフトが頻繁に観察される。IL−10の経口送達は、IBDの有望な治療選択肢となりうる。

IL−17を産生するTh17細胞の炎症誘発作用は、別のヘルパーT細胞(いわゆる制御性T細胞、つまりTreg)によって阻害される。ナイーブT細胞は、TGFβによって共刺激を受けると、Tregに分化する。これにより、転写調整剤FoxP3の上方制御が起こり、CD4+FoxP3+ Tregが生じる。ナイーブT細胞がIL−6からも刺激を受ける場合には、FoxP3発現が抑制され、RORγt発現が誘発される。次いで、これらのCD4+FoxP3-RORγt+ ヘルパーT細胞は、IL−17を産生するTh17細胞に分化する(AwasthiおよびKuchroo、Int.Immunol.2009、21:489およびZhouおよびLittmann、Curr.Opin.Immunol.2009、21:146に概説されている)。これらのTh17細胞が、すべての範囲の自己免疫性疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、クローン病および他の種類の炎症性腸疾患、エリテマトーデスおよび喘息の原因に関与していることが、複数のエビデンスによって示唆されている。疾患の重篤度は、IL−17+ Th17細胞の存在と相関関係があると思われ、低分子逆アゴニストまたはアンタゴニストによってRORγtを妨害すると、これらのIL−17+ Th17細胞が減少し、最終的には、疾患の症状および転帰が改善すると考えられる(Cromeら、Clin.Exp.Immunol.2010、159:109)。

Th1およびTh17サブタイプエフェクターCD4+ T細胞は、ヒトおよび実験的な半月形糸球体腎炎病因に重要な役割をはたすと考えられる(Paustら、Kidney Int.2012、doi:10.1038/ki.2012.101)。したがって、IL−17調整剤は、急性糸球体腎炎を治療するのに有益であろう(Veldenら、Am.J.Physiol.Renal Physiol.2012、in press;Hopferら、Kidney Int.2012、doi:10.1038/ki.2012.73)。

RORのためのリガンド
コレステロールおよびその硫酸化誘導体が、RORαリガンドとして機能し、特に、硫酸コレステロールは、コレステロール欠乏細胞でのRORαの転写活性を回復させることができることが報告された(Kallenら、Structure 2002、10:1697)。以前、メラトニン(Missbachら、J.Biol.Chem.1998、271:13515)およびチアゾリジンジオンは、RORαと結合することが示唆された(Wiesenbergら、Nucleic Acid Res.1995、23:327)。しかし、これらは、いずれもRORαの機能性リガンドであることも、任意の他のRORの機能性リガンドであることも示されていない。オールトランス型レチノイン酸を含む特定のレチノイドは、RORβに結合し、RORβに対して部分的なアンタゴニストとして機能するが、RORαに対しては機能しないことを示した(Stehlin−Gaonら、Nat.Struct.Biol.2003、10:820)。

近年、7−酸素化ステロール、例えば、7−ヒドロキシ−コレステロールおよび7−ケト−コレステロールは、in vitroアッセイで、RORγ活性の非常に強力な調整剤であると特定された(Wangら、J.Biol.Chem.2010、285:5013)。同じグループ研究者は、既知のLXRアゴニストT0901317([N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロ−メチルエチルフェニル]−ベンゼンスルホンアミド])が、マイクロモル濃度以下の効能でRORγ逆アゴニストとして作用することも発見した(Kumarら、Mol.Pharmacol.2010、77:228)。しかし、いずれの場合でも、これらのRORγ調整化合物の有益な影響を示すin vivoデータは得られなかった。7−オキシステロールの場合、身体自体によって、また迅速なターンオーバーおよび多くの細胞タンパク質での生体活性によって天然で作られる代謝物として内因的に存在すると、RORγの役割に関する結論を導くことができる重要な動物試験を妨害する。T0901317の場合、少なくとも6種類の異なる核内受容体(LXRα/β、FXR、PXR、RORα/γ)に作用する多様な薬力学的特性は、自己免疫性疾患用途での開発のための薬物候補物質としての有用性を妨害する(Houckら、Mol.Genet.Metab.2004、83:184;Xueら、Bioorg.Med.Chem.2007、15:2156)。

WO2011/109059(US2011/0257196)号は、一般的な構造(A)の抗癌活性を有する化合物を記載する。

式中、円Bは、大量の環状系から選択することができる。しかし、実施例には、2位にカルボキサミドまたはスルホンアミドを含有するチアゾールオキサゾールチオフェンおよびフランは記載されていない。

WO2010/075376号では、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するための一般的な構造(B)の化合物が記載されている。A1は、3〜14員環カルボ−またはヘテロ環であると定義され、Tは、例えば、CONR6およびSO2NR6であってもよく、一方、A2は、炭素環またはヘテロ環であってもよい。しかし、実施例には、チアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフラン(A1をあらわす)は記載されておらず、典型的な実施例は、例えば、B1である。

WO2010/083145号およびWO2010/017046号は、微小管親和性調節キナーゼ(MARK)を選択的に阻害する一般的な構造(C)の化合物を記載する。チアゾール(Y=N)およびチオフェン(Y=CH)のヘテロアリール置換基は、それぞれ、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル(W=N)およびイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル(W=C)に限定され、一方、X4は、(CH2)q=0〜3−C3−6−シクロアルキルであってもよい。X4が−Z−C3−10−シクロアルキル(Z=場合により置換されていてもよい炭素酸素窒素または硫黄)に等しいチアゾールまたはチオフェンの例は、提示されていない(最も近い構造では、X4は、ベンジルに等しい)。

WO2009/037247号では、カリウムチャネル調整剤としての一般的な構造(D)のピラジン誘導体が記載される。「Het」は、ヘテロ環基をあらわし、例えば、シクロアルキル−アルキルアミノカルボニルおよびN,N−ジアルキル−アミノ−カルボニルで場合により置換されていてもよいチアゾリルであってもよい。カルボキサミドで置換されたチアゾールの例は提示されていない。

WO2007/015528(EP1921077)号およびWO2006/137527(EP1894930)号は、睡眠障害を治療および/または予防するための一般的な構造(E)の化合物を記載する。R1は、少なくとも1つの酸素原子を有する5員環芳香族ヘテロ環基であると定義され、一方、R2は、場合により置換された低級アルキル、NR4R5(R4およびR5は、例えば、シクロアルキル)またはCOR6(R6は、例えば、シクロアルキル)であってもよい。カルボキサミド部分を含む5種類のチアゾールの例、例えば、化合物(E1)および(E2)が述べられている。しかし、これらすべての例において、R1基は、5員環酸素含有環である。

WO2005/103022号では、メラノコルチン受容体調整剤としての一般的な構造(F)の誘導体が記載されており、ここで、Wは、硫黄原子であってもよく、mは、例えば、0であり、Aは、例えば、カルボキサミドまたはスルホンアミドであってもよい。R6は、L−D2−シクロアルキルであってもよく(Lは、例えば、結合であり、D2は、例えば、窒素またはアルキレンであり)、R7は、L−D1−アリールであってもよく(LおよびD1は、例えば、結合であり)、そのため、本出願の最も広い範囲に入る。大量の例から、直接結合したカルボキサミド部分を有するたった2種類のチアゾールが述べられている(例えば、(F1))。しかし、これらの化合物は、チアゾール環の4位に置換基を有していない。

WO2005/074875号は、(a)染料に適した媒体と、(b)1つ以上の5員環のヘテロ芳香族染料化合物、例えば、多くの他の環状系以外の構造(G)または(G’)とを含み、Yが硫黄または酸素に等しく、R1、R2およびR4が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、O−シクロアルキルおよびカルボキサミドであってもよい、ケラチン染料組成物を記載する。しかし、カルボキサミドまたはスルホンアミドで置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフランの例は提示されていない。

US2005/113283号は、Edg−4−受容体が介在する生体活性を調整する方法を請求し、ここで、調整剤は、請求項40に示されているような構造式(H)の化合物である。

R1〜R4は、CONHR、CONR2、フェニル、(CH2)m=0〜8−R5(R5は、例えば、シクロアルキル)その他から選択される。しかし、チアゾールまたはオキサゾールのスルホンアミドまたはカルボキサミドは、例示に示されておらず、単に構造(H1)を有する逆のアミドが開示されている。

US2005/065189号では、カンナビノイド受容体調整剤としての構造(J)のチアゾールが記載されており、ここで、Xは、カルボキサミド部分であってもよく、R1は、Me、Et、Pr、OMe、OEt、OH、ヒドロキシメチルヒドロキシエチルハロゲン、CF3、OCF3、SO2Me、SOMe、SO2CF3、フェニルまたはCNで場合により置換されていてもよいフェニル部分またはピリジル部分であってもよく、一方、Rは、R1またはアルキル−シクロアルキルであってもよい。21種類のチアゾールの例が示されており、最も近い例は、CH2−フェニル部分がチアゾール環の4位にある構造(J1)である。

WO2005/016929号およびWO2003/002567号は、グルタミン酸ラセミ体阻害剤としての一般的な構造(K)および(K’)の化合物を記載し、ここで、R4は、単環または二環飽和または不飽和の環系であると広く定義され、5〜12個の環原子を含んでいてもよく、そのうち、0〜4個は、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、したがって、チアゾール、オキサゾール、チオフェンまたはフランも含む。しかし、R4が、カルボキサミド部分またはスルホンアミド部分で置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフランである化合物は開示されていなかった。

WO2004/094395号では、ナトリウムチャネル遮断薬としての構造(L)のビアリールが記載され、ここで、HETは、チアゾール部分、イミダゾール部分またはオキサゾール部分であってもよい。HET部分は、スルホンアミドまたはカルボキサミドおよびアルキル−シクロアルキルで置換されていてもよい。しかし、ここに開示されるチアゾール化合物またはオキサゾール化合物は、すべてシクロアルキル部分を含んでいない。

WO2000/024739号は、式(M)の殺虫剤および殺ダニ剤を記載し、ここで、HETは、多様な種類のヘテロ環から選択されてもよいが、チオフェンおよびフランではない。しかし、チアゾールおよびオキサゾールのカルボキサミドの例は提示されていない。

WO1998/028282号では、式(N)の因子Xa阻害剤が開示されており、ここで、環Mは、Jに加え、他の窒素原子を含有していてもよい。しかし、提示されている構造(1000より多い)から、チアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフランは、まったく例示されていない。

WO1995/029904号は、抗緑内障剤としての構造(P)のチアゾールを記載する。R1は、一級スルホンアミドであってもよく、R2は、OR4であってもよく(環式残基としてのR4を含む)、R3は、フェニルであってもよい(低級アルコキシ、ハロゲンまたはC1−3アルキルで場合により置換されていてもよい)。本発明の化合物に最も近い例は、化合物(P1)である。

WO2013/014205号は、プロテアーゼカテプシンAの阻害剤としての構造(Q)のチアゾール−2−カルボキサミドを記載する。すべての示されている例は、アミド残基にフェニル部分を有し、R1は、常に水素である。WO2013/014204号では、チアゾール部分が、オキサゾールを含む別の5員環ヘテロ環と置き換わっている。ここでも再び、すべての示されているオキサゾールの例は、アミド残基にフェニル部分を有し、R1は、常に水素である。

WO2010/111059号は、疼痛を治療するための構造(R)のP2x受容体アンタゴニストを記載し、ここで、R2は、H、(ハロ)アルキルまたはOHをあらわし;R3は、広範囲の場合により置換されていてもよいアルキル置換基をあらわし;Bは、オキサゾール環であってもよく、R7は、例えば、場合により置換されていてもよいアリール部分をあらわし、残りのW−Z−R6について、X−シクロアルキル残基(X=CR2、COまたはSO2)が構築されていてもよい。しかし、2位にカルボキサミドを含有するオキサゾールは例に記載されておらず、このような仮説のX−シクロアルキル残基を含むオキサゾールも記載されていない。

WO2006/023462号は、構造(S)のヒスタミンH3受容体薬としての1−(ヘテロアロイル−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジンを記載し、ここで、R1は、オキサゾールを含む多様な範囲のヘテロ環から選択される。このヘテロ環は、例えば、CO−シクロアルキル、CONR7R8で場合により置換されていてもよい。しかし、R1がオキサゾールである例は記載されていない。

WO2003/040147号は、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療への使用のための式(T)のN−(アザビシクリルアリールアミドの調製を記載し、ここで、R1は、水素または場合により置換されていてもよいアルキルであり、Xは、酸素または硫黄であり、Wは、環状ヘテロ芳香族部分であり、例えば、CO−シクロアルキルまたはSO2−シクロアルキルで置換されていてもよい。提示されているオキサゾールから、2種類のさらなる置換基を有する化合物は示されておらず、これらのいくつかのみが、置換基として置換アリールを含む。

WO2000/033836号では、式(U)のセレクチンアンタゴニストが開示されているが、オキサゾールは提示されていない。

WO1996/036617号では、抗炎症剤としての式(V)の置換オキサゾールが記載されている。R5は、アミノカルボニルを含め、広範囲の置換基から選択することができる。R2は、アミノおよび低級アルキルから選択される。

WO1996/003392号では、炎症を治療するための式(W)の置換オキサゾールが記載される。R6は、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルを含め、広範囲の置換基から選択することができる。R2は、アミノおよび低級アルキルから選択される。2−カルボキサミド置換オキサゾールは示されていない。

WO2008/154601号は、構造(X)の抗ウイルス阻害剤としてのチアゾール誘導体を記載し、ここで、L2−R2は、置換カルボキサミドであってもよく、R5は、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルから選択され、L1−R1は、置換スルホンアミドであってもよい。しかし、L1−R1が置換スルホンアミドである化合物は示されていない。

WO2007/087429号では、Ca2+イオンチャネル阻害剤としての構造(Y)を有するフェニル化合物およびピリジル化合物が記載されており、ここで、Lは、SO2NR(R=Hまたはアルキル)を含む種々のリンカー成分から選択され、R2は、場合により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであってもよい。R3は、場合により置換されていてもよい5員環のヘテロアリールであってもよいが、2−カルボキサミドで置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンまたはフランは、例に示されていない。

WO2005/009954号およびWO2005/009539号は、構造(Z)の化合物を記載し、ここで、Aは、チオフェンおよびフランを含む5員環または6員環の芳香族環を与える広範囲の置換基から選択される。L−Yは、置換カルボキサミドを形成していてもよく、Xは、アルキル化スルホンアミドで場合により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであってもよいが、このような例は示されていない。

US2003/236293号では、三環状COX−2に選択的な構造(AA)の阻害剤が請求され、ここで、Aは、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリルまたは炭素環であってもよい。しかし、Aが、2−カルボキサミド置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンまたはフランである例は示されていない。

WO2012/027965号およびWO2012/028100号は、RORγ受容体調整剤としての構造(AB)のチアゾール化合物を記載し、ここで、Raは、場合により置換されていてもよいC1−6−アルキル、NH2またはNHC1−3−アルキルをあらわし;RbおよびRcは、HまたはC1−6−アルキルをあらわし;Xは、C=Oであり、RdおよびReは、任意要素の置換基である。WO2012/100734号では、Xが、O、NH、場合によりOHで置換されていてもよいN−C1−6−アルキルまたはC1−3−アルキルである化合物が記載されている。同様に、WO2012/100732号では、チオフェンコアを有する同じ誘導体が記載されている(構造AC)。

WO2013/029338号では、構造(AD)の同様のRORγ受容体調整剤が記載されており、ここで、環A、BおよびCは、フェニルまたはヘテロアリールとして広く定義されており、R2は、例えば、C1−6−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロアリールから選択されてもよい。例では、環Bは、6員環の(ヘテロ)アリールに限定される。

他の構造分類由来するRORγ受容体の調整剤は、最近では、WO2011/107248号、WO2011/112263号、WO2011/112264号、WO2011/115892号、WO2012/027965号、WO2012/028100号、WO2012/064744号、WO2012/074547号、WO2012/100732号、WO2012/100734号、WO2012/101261号、WO2012/101263号、WO2012/106995号、WO2012/139775号、WO2012/145254号、WO2012/147916号、WO2012/158784号、WO2013/000869号、WO2013/000871号、WO2013/018695号、WO2013/019621号、WO2013/019626号、WO2013/019635号、WO2013/019653号、WO2013/019682号、WO2013/036912号、WO2013/041519号、WO2013/042782号、WO2013/045431号に開示されている。

概要

本発明は、オーファン核内受容体RORγのための調整剤、およびこれらの新規RORγ調整剤を、これを必要とするヒトまたは哺乳動物投与することによる、RORγが介在する疾患を治療するための方法を提供する。具体的には、本発明は、式(1)、(1’)、(100)、(100’)、(200)および(200’)のカルボキサミドまたはスルホンアミドを含有する環状化合物、およびそのエナンチオマージアステレオマー互変異性体、N−オキシド溶媒和物および医薬的に許容され得る塩を提供する。

目的

本発明は、オーファン核内受容体RORγの調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミドを含有する環状化合物、好ましくは、チアゾール、およびこれらの新規RORγ調整剤を、これを必要とするヒトまたは哺乳動物に投与することによる、RORγが介在する慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するための方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
3件

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請求項1

式(200)および式(200’) の化合物、そのエナンチオマージアステレオマー互変異性体、N−オキシド溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩。〔式中、R201およびR202は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環ヘテロアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)、SO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR211、O−C2−6−アルキレン−OR211、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、SOxR211、SO3H、SO2NR211R212、NR211COR211、NR211SO2R211、NR211−CO−NR211R212、NR211−SO2−NR211R212、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR211R212からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;或いは、R201およびR202は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR211、SOxR211、SO3H、NR211SO2R211、SO2NR211R212、C0−6−アルキレン−CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、NR211−CO−R211、NR211−CO−NR211R212、NR211−SO2−NR211R212、NR211R212、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;R203は、C1−10−アルキル、フルオロ−C1−10−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(6〜10員環のアリール)およびC0−6−アルキレン−(5〜10員環のヘテロアリール)から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OR212、CO2R212、CONR212R212およびCOR212からなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;場合により、アルキルまたはアルキレン中の1個のCH2単位は、O、SOx、NHまたはN(C1−3−アルキル)によって置き換わっていてもよく;R204は、であり、R205およびR206は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキル、NR211R212、CO2R212およびCONR211R212からなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;場合により、R205およびR206は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、またはフルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;R207は、独立して、NおよびCR208から選択されるか;または2個の隣接するR207は、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択されていてもよい1個または2個のヘテロ原子を含む5員環または6員環の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびフルオロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;R208は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキルおよびC3−10−シクロアルキルから選択され、アルキレンは、置換されていないか、またはFから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、R209は、H、ハロゲン、CN、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;R211は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、NH2、NH(C1−3−アルキル)、N(C1−3−アルキル)2、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、OH、オキソ、CH3およびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;R212は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;X200は、NおよびCR209から選択され;Y200は、OおよびSから選択され;xは、独立して、0、1および2から選択され;但し、4−フェニル−5−(4−スルファモイルフェニルオキサゾール−2−カルボキサミドは除く〕。

請求項2

R201は、H、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)およびSO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、CN、OR211、O−C2−6−アルキレン−OR211、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、SOxR211、SO3H、SO2NR211R212、NR211COR211、NR211SO2R211、NR211−CO−NR211R212、NR211−SO2−NR211R212、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR211R212からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;R202は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルから選択されており;或いは、R201およびR202は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR211、SOxR211、SO3H、NR211SO2R211、SO2NR211R212、C0−6−アルキレン−CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、NR211−CO−R211、NR211−CO−NR211R212、NR211−SO2−NR211R212、NR211R212、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。

請求項3

NR201R202は、NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、NH(CH2)3SO2Me、NHC(CH2OH)3、 から選択される、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

NR201R202が、 から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

R204が、 から選択され、すべてのR207がCR208であるか、または1個のR207がNであり、3個の他のR207がCR208であるか;またはが、から選択され、さらなる環は、置換されていないか、またはハロゲン、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびフルオロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

R204が、 から選択され、式中、R205およびR206は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、NR211R212、CO2R212およびCONR211R212からなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;場合により、R205およびR206は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

NR205R206が、 から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

R203は、C1−8−アルキル、フルオロ−C1−8−アルキル、C0−2−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−2−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、C0−2−アルキレン−(6〜10員環のアリール)およびC0−2−アルキレン−(5〜10員環のヘテロアリール)から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、フルオロ、クロロ、CN、CONH2、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびOC1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

R203が、CHF2、CH2CH3、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CH2OC(CH3)3、 から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

化合物が、 から選択される式によってあらわされ、R209は、H、フルオロ、クロロおよびメチルから選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

式(100)および式(100’) の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩。〔式中、R101およびR102は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)およびSO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR111、O−C2−6−アルキレン−OR111、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、SOxR111、SO3H、SO2NR111R112、NR111COR111、NR111SO2R111、NR111−CO−NR111R112、NR111−SO2−NR111R112、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR111R112からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;或いは、R101およびR102は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR111、SOxR111、SO3H、NR111SO2R111、SO2NR111R112、C0−6−アルキレン−CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、NR111−CO−R111、NR111−CO−NR111R112、NR111−SO2−NR111R112、NR111R112、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;R103は、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、C1−6−アルキル、C1−6−アルケニル、C1−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環または6員環のヘテロアリール)、C1−6−アルキレン−O−R131、C0−6−アルキレン−CN、C0−6−アルキレン−N(R131)2、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R131、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR131、C0−6−アルキレン−C(O)R131、C0−6−アルキレン−C(O)N(R131)2、C0−6−アルキレン−N(R131)C(O)R131、C0−6−アルキレン−SO−R131、C0−6−アルキレン−SO2−R131、C0−6−アルキレン−SO2−N(R131)2、C0−6−アルキレン−N(R131)SO2−R131、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されていてもよく、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5員環または6員環のヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR132、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいか、または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR132、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;R104は、(CR108R109)R140、(C=O)R140、OR140、SOy−R107およびR140と縮合したスピロ環であるC3−6−シクロアルキルから選択され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CH3およびCF3からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;R107は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;R108は、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルから選択され;R109は、H、F、C1−3−アルキルおよびハロ−C1−3−アルキルから選択され;R111は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、NH2、NH(C1−3−アルキル)、N(C1−3−アルキル)2、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群からなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、OH、オキソ、CH3およびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;R112は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;R131は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、=N−OR132、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;場合により、2個のR131は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;R132は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;R140は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキルおよびC3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルであり;xおよびyは、独立して、0、1および2から選択される〕。

請求項12

R101は、H、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のアリール)およびC1−10−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR111、O−C2−6−アルキレン−OR111、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、SOxR111、SO3H、SO2NR111R112、NR111COR111、NR111SO2R111、NR111−CO−NR111R112、NR111−SO2−NR111R112、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、O−C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびNR111R112からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;R102は、H、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキルおよびヒドロキシ−C1−3−アルキルから選択されるか;または、R101およびR102は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR111、SOxR111、SO3H、NR111SO2R111、SO2NR111R112、C0−6−アルキレン−CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、NR111−CO−R111、NR111−CO−NR111R112、NR111−SO2−NR111R112、NR111R112、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている、請求項11に記載の化合物。

請求項13

NR101R102が、NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、NH(CH2)3SO2Me、NHC(CH2OH)3、 から選択される、請求項11〜12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項14

R103が、 から選択され、式中、R133は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキルおよびC3−10−シクロアルキルから選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており;R134は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、5員環のヘテロアリール、6員環のヘテロアリール、C(O)N(R137)2およびSO2N(R137)2から選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびフルオロ−O−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;R135は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR132、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから選択され;R136は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R137)2およびSO2N(R137)2から選択され;R137は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキルおよびC0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキルおよびCNからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;または、2個のR137は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;R138は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;X’は、 からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり;Y’は、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;Z’は、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換され;nは、1〜4から選択される、請求項11〜13のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

R103が、 から選択される、請求項11〜14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

R104は、(CR108R109)R140および(C=O)R140から選択され;R108は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルから選択され;R109は、H、FおよびCH3から選択され;R140は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルである、請求項11〜15のいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

R104は、 から選択される、請求項11〜16のいずれか一項に記載の化合物。

請求項18

以下 からなる群から選択される、請求項11〜17のいずれか一項に記載の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容され得る塩。

請求項19

式(1)または式(1’) の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩。〔式中、R1およびR2は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)およびSO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;或いは、R1およびR2は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換の置換基で置換されており;R3は、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、C1−6−アルケニル、C1−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5−員環または6員環のヘテロアリール)、C1−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−CN、C0−6−アルキレン−N(R31)2、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5員環または6員環のヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR32、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、N(R31)2、COOH、CON(R31)2、NR31−COR31、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、N、SO、SO2またはNR31から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換の置換基で置換されており;R4は、(CR8R9)R40、(C=O)R40、OR40、NR41R40、SOy−R7およびR40と縮合したスピロ環であるC3−6−シクロアルキルから選択され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CH3およびCF3からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換の置換基で置換されており;R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換の置換基で置換されており;R8およびR9は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルから選択され;R11は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、NH2、NH(C1−3−アルキル)、N(C1−3−アルキル)2、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換の置換基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、OH、オキソ、CH3およびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換の置換基で置換されており;R12は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;R31は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、=N−OR32、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換の置換基で置換されており;場合により、2個のR31は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換の置換基で置換されており;R32は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;R40は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキルおよびC3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルであり;R41は、H、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびC3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、CN、ハロゲン、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換の置換基で置換されており;xおよびyは、独立して、0、1および2から選択され;Wは、CまたはS=Oから選択され;但し、R3の場合、5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールを含有する環は、 または少なくとも1つの酸素原子を含有する5員環芳香族ヘテロ環基ではない〕。

請求項20

WがCである、請求項19に記載の化合物。

請求項21

R4は、(CR8R9)R40、(C=O)R40およびOR40から選択され;R8は、H、F、CH3、CF3およびO−CH3から選択され;R9は、H、FおよびCH3から選択され;R40は、置換されていないか、または、フルオロ、CH3およびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換の置換基で置換されたC3−8−シクロアルキルである、請求項19〜20のいずれか一項に記載の化合物。

請求項22

R1は、H、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換の置換基で置換されており;R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルから選択されるか;または、R1およびR2は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換の置換基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換の置換基で置換されている、請求項19〜21のいずれか一項に記載の化合物。

請求項23

NR1R2は、NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、NH(CH2)3SO2Me、NHC(CH2OH)3、 から選択される、請求項19〜22に記載の化合物。

請求項24

R3は、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員環の単環または二環のヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C0−6−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR32、N(R31)2、O−C1−6−アルキル;COOH、CON(R31)2、CN、NR31−COR31、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、SO、SO2またはNR31から選択されていてもよい1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換の置換基で置換されている、請求項19〜23のいずれか一項に記載の化合物。

請求項25

R3が、から選択され、式中、R33は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキルから選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;R34は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、5員環のヘテロアリール、6員環のヘテロアリール、C(O)N(R37)2およびSO2N(R37)2から選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3アルキル、フルオロ−O−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;R35は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから選択され;R36は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2から選択され;R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CN、CONH2から選択される1〜4個の置換基で置換され;シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;または、2個のR37は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換の置換基で置換されており;R38は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;Xは、以下 からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり;Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;Zは、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換され;nは、1〜4から選択される、請求項19〜24のいずれか一項に記載の化合物。

請求項26

以下R3が、 から選択される、請求項19〜25のいずれか一項に記載の化合物。

請求項27

式(1)によってあらわされる請求項19〜26のいずれか一項に記載の化合物。

請求項28

化合物が、 から選択されるか、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容され得る塩である、請求項19〜27のいずれか一項に記載の化合物。

請求項29

RORγ受容体阻害または活性化と関連がある疾患または障害治療または予防に使用するための、式(2)または式(2’) の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩。〔式中、Q1は、CO−NR51R52、CO−R52、CO2R51、SO2−NR51R52、SO2−R52、NR52CO−R51およびNR52SO2−R51から選択され;Q2は、−O−、−S−、−CR55=CR56−、−N=CR56−、−CR55=N−および−N=N−から選択され;Q3は、NおよびCR55から選択され;R51およびR52は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−10−アルキレン−ヘテロアリールおよびC0−10−アルキレン−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR61、O−C2−6−アルキレン−OR61、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、SOxR61、SO3H、SO2NR61R62、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR61R62からなる群から独立して置換される1〜7個の置換基で置換されているか;または、R51およびR52は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61−CO−R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、NR61R62、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換の置換基で置換されており;R53は、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C1−6−アルケニル、C1−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR81、C0−6−アルキレン−C(O)R81、C0−6−アルキレン−C(O)N(R81)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R81)2、C0−6−アルキレン−SO2−R81、C0−6−アルキレン−(6〜10員環の単環または二環のアリール)およびC0−6−アルキレン−(6〜10員環の単環または二環のヘテロアリール)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR82、N(R81)2、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、COOH、CON(R81)2、CN、NR81−COR81、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、または2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、SO、SO2またはNR81から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環の飽和または部分的に不飽和の環を完成していてもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、=N−OR82、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換の置換基で置換されており;R54は、C0−6−アルキレン−R57、C3−シクロアルキル−R57、O−C0−5−アルキレン−R57、NR91−C0−5−アルキレン−R57およびSOx−C0−5−アルキレン−R57から選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR82、N(R81)2、O−C1−6−アルキル、COOH、CON(R81)2、CN、NR81−COR81、C3−6−シクロアルキルおよびC3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換の置換基で置換されており;R55およびR56は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキルおよびO−C1−6−アルキルから選択され、アルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル;O−ハロ−C1−3−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換の置換基で置換されており;R57は、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換の置換基で置換されており;R61およびR81は、H、C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびN、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員環のヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C3−10−シクロアルキル、SO2−C1−3−アルキル、オキソおよびCNからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換の置換基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換の置換基で置換されており、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換の置換基で置換されており;R62およびR82は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−10−シクロアルキルから選択され;R91は、H、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびC3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、CN、ハロゲン、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換の置換基で置換されており;xは、RORγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するため、独立して、0、1および2から選択されるが、但し、Q1がNHCO−R51であり、Q2が硫黄であり、Q3が窒素であり、R53およびR57が、場合により置換されていてもよいアリールであり、R54がCOR57である式(2’)の化合物は、除く。〕

請求項30

Q1は、CO−NR51R52およびNR52CO−R51から選択され;Q2は、−O−および−S−から選択され;Q3はNである、請求項29に記載の使用のための化合物。

請求項31

R51は、H、C1−10−アルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、OR61、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換の置換基で置換されており;R52は、H、C1−6アルキルおよびハロ−C1−6アルキルからなる群から選択されるか;または、R51およびR52は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61−CO−R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、NR61R62、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されていてもよい、請求項29〜30のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項32

R53が、 から選択され、式中、R83は、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−CN、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R87)2から選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基から置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の基で場合により置換され;R84は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R87)2およびS(O2)N(R87)2から選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;R86は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R87)2およびS(O2)N(R87)2から選択され、R87は、独立して、H、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C0−3−アルキレン−C1−6−シクロアルキル、C1−6−アルキレン−OH、C1−6−アルキレン−O−C1−3−アルキルおよびC1−6−アルキレン−CNから選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、2個のR87は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員環または6員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換の置換基で置換されており;R88は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;R89は、H、FまたはOHから選択され;X’は、 からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり;Y’は、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換の置換基で置換されており;Z’は、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換され;mは、1〜4から選択される、請求項29〜31のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項33

R54は、C1−6−アルキレン−R57、O−R57およびSO2−R57から選択され、アルキレンは、置換されていないか、またはハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、CNおよびC3−6−シクロアルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;R57は、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項29〜32のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項34

医薬としての請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。

請求項35

RORγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。

請求項36

請求項37

請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物

請求項38

疾患または障害が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項29〜33のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

技術分野

0001

本発明は、オーファン核内受容体RORγの調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミドを含有する環状化合物、好ましくは、チアゾール、およびこれらの新規RORγ調整剤を、これを必要とするヒトまたは哺乳動物投与することによる、RORγが介在する慢性炎症性疾患および自己免疫性疾患治療するための方法を提供する。

背景技術

0002

レチノイド受容体に関連するオーファン受容体は、3種類のファミリーメンバー、つまり、RORα(Beckerandreら、Biochem.Biophys.Res.Commun.1993、194:1371)、RORβ(Andreら、Gene 1998、516:277)およびRORγ(Heら、Immunity 1998、9:797)からなり、核内受容体スーパーファミリーのNR1F(ROR/RZR)サブグループを構成する(Mangelsdorfら、Cell 1995、83:835)。

0003

核内受容体スーパーファミリーは、超可変N末端ドメイン、保存されたDNA結合ドメイン(DBD)、ヒンジ領域および保存されたリガンド結合ドメイン(LBD)からなる共通のモジュラー構造ドメインを有する。DBDは、特定のDNA配列(核ホルモン応答エレメント、すなわちNRE)に対する受容体を標的とし、LBDは、内因性および外因性化学リガンドの認識において機能を発揮する。構成的転写活性化ドメインは、N末端(AF1)にあることを発見し、リガンド調節性転写活性化ドメインは、典型的なNRのC末端LBD内に埋め込まれている。核内受容体は、その標的NREに結合すると、転写活性化状態または抑制状態で存在することができる。遺伝子活性化の基本的機構は、コリプレッサータンパク質のリガンド依存性交換を含む(つまり、コアクチベーターおよびコリプレッサー)(McKennaら、Endocrine Rev.1999、20:321)。抑制状態でのNRは、そのDNA認識要素に結合し、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を導入するコリプレッサータンパク質と関係がある。アゴニスト存在下で、コリプレッサーを、転写因子を導入するコアクチベーターと交換し、クロマチンリモデリング複合体の整列に起因し、ヒストンアセチル化によって、転写抑制を緩和し、転写開始刺激する。LBDのAF−2ドメインは、コリプレッサーまたはコアクチベータータンパク質の表面相互作用を付与し、核内受容体スーパーファミリーのメンバーに共通する遺伝子活性化または抑制のための保存された機構を提供するリガンド依存性分子スイッチとして機能する。

0004

核内受容体のNR1Fファミリーのメンバー(例えば、RORγ)は、既知のリガンド非存在下で、構成的に活性な転写因子であると考えられており、エストロゲン関連受容体αと類似している(Vanackerら、Mol.Endocrinol.1999、13:764)。ごく最近、7−酸素化オキシステロールは、RORαおよびRORγへの高親和性リガンドであると特定された(Wangら、J.Biol.Chem.2010、285:5013)。7−ヒドロキシコレステロールは、コレステロール胆汁酸に変換する間に鍵となる代謝物であるが、現在、RORの真の内因性リガンドであるかどうかは明らかではない。いずれにせよ、RORγの逆アゴニストが、RORγの転写活性を低下させ、RORγによって制御される生体経路に影響を与えるはずだと予想することができる。

0005

RORは、異なるスプライシング部位または代替となる転写開始部位から生じるアイソフォームとしてあらわされる。これまでに、アイソフォームは、そのN末端ドメイン(A/B−ドメイン)のみが異なることが記載されている。ヒトでは、4つの異なるRORαアイソフォームが特定されており(RORα1−4)、一方、RORβ(1および2)およびRORγ(1および2)には、2つのアイソフォームのみが知られている(Andreら、Gene 1998、216:277;Villeyら、Eur.J.Immunol.1999、29:4072)。RORγは、RORγ1および/またはRORγ2(RORγtとも呼ばれる)の両方を記述する用語として本明細書で用いられる。

0006

RORアイソフォームは、異なる組織発現パターンを示し、異なる標的遺伝子および生理学的経路を制御する。例えば、RORγtは、CD4+CD8+胸腺細胞に非常に限定されており、また、インターロイキン−17(IL−17)を産生するT細胞に非常に限定されているのに対し、他の組織は、RORγ1を発現する(Eberlら、Science 2004、305:248、ZhouおよびLittmann、Curr.Opin.Immunol.2009、21:146)。

0007

RORは、核内受容体に典型的な構造的構成を示す。RORは、4つの主な機能性ドメインであるアミノ末端(A/B)ドメイン、DNA結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む(Evansら、Science 1988、240:889)。DBDは、ROR応答要素(RORE)の認識に関与する2つの高度に保存されたジンクフィンガーモチーフからなり、このモチーフは、ATリッチ配列に続くコンセンサスモチーフAGGTCAからなり(Andreら、Gene 1998、216:277)、核内受容体Rev−ErbAαおよびRev−Erbβ(それぞれNR1D1およびD2)の配列と類似している(Giguereら、Genomics 1995、28:596)。これらの認識要素は、エストロゲン関連受容体、特にERRα(ERR、NR3B1、−2、−3)について特定されたものに対し、高い類似性も示し(Vanackerら、Mol.Endocrinol.1999、13:764)、ステロイド合成因子1(SF−1、NR5A)およびNGFI−B(NR4A1、−2、−3)について特定されたものに対し、高い類似性も示す(Wilsonら、Mol. Cell.Biol.1993、13:5794)。

0008

RORαは、異なる脳領域で高度に発現し、小脳および視床で最も高度に発現する。RORαノックアウトマウスは、いわゆるstaggerer変異マウス(RORasg/sg)で示される症状に高度に類似した強い小脳萎縮を伴う運動失調を示す。このマウスは、RORαに変異を有し、LBDを含まない切断されたRORαを生じる(Hamiltonら、Nature 1996、379:736)。

0009

RORasg/sg staggererマウスの分析は、CNS欠陥よりも脂質代謝に強い影響があることがわかり、つまり、血清および肝臓トリグリセリドを顕著に減らし、血清HDLコレステロール値を下げ肥満症を減らすことを明らかにした。SREBP1cおよびコレステロールトランスポーターABCA1およびABCG1は、staggererマウスの肝臓で減少しており、CHIP分析は、RORαがSREBP1cプロモーターに直接導入され、制御することを示唆する。それに加え、PGC1α、PGC1β、lipin1およびβ2アドレナリン受容体は、例えば、肝臓または白色脂肪組織および褐色脂肪組織のような組織で増加していることがわかり、staggererマウスでは、食餌性肥満への耐性が観察されることを説明するのに役立つだろう(Lauら、J.Biol.Chem.2008、283:18411)。

0010

RORβ発現は、主に脳に限定され、最も頻繁には、網膜でみられる。RORβノックアウトマウスは、アヒルのような歩き方、失明に至る網膜変性を示す(Andreら、EMBO J.1998、17:3867)。この網膜変性の背後にある分子の機構は、まだあまり理解されていない。

0011

RORγ(特に、RORγt)ヌル変異マウスは、リンパ節およびパイエル板欠如し(EberlおよびLittmann、Immunol.Rev.2003、195:81)、リンパ組織誘導LTi)細胞は、脾臓間膜(spleen mesentery)および腸から完全に欠落している。それに加え、胸腺の大きさおよび胸腺細胞の数は、RORγヌルマウスでは、ダブルポジティブCD4+CD8+細胞およびシングルポジティブCD4-CD8+細胞またはCD4+CD8-細胞での減少に起因して、大幅に低下しており(Sunら、Science 2000、288:2369)、胸腺細胞の成熟におけるRORγtの非常に重要な役割を示唆している。

0012

胸腺細胞の成熟は、専ら微小環境で起こる細胞集合での増殖、分化細胞死および遺伝子組み換えを組み合わせた周期を含む複雑なプログラムに従う。胎児の肝臓または成人骨髄から胸腺へと移動する多能性リンパ球系前駆細胞は、T細胞系統に属している。これらの細胞は、CD4-CD8-ダブルネガティブ細胞からCD4+CD8+細胞への一連の段階によって成熟し、自己MHCペプチドに対する低い親和性を有するものは、負の選択によって除去される。これらの細胞は、さらに、CD4-CD8+(キラー)またはCD4+CD8-(ヘルパー)T細胞系統へも成熟する。RORγtは、ダブルネガティブでは発現せず、未熟シングルネガティブ胸腺細胞ではほとんど発現せず(Heら、J.Immunol.2000、164:5668)、一方、ダブルポジティブ胸腺細胞では大きく上方制御され、シングルポジティブ胸腺細胞では分化中に下方制御される。RORγが欠乏すると、CD4+CD8+細胞のアポトーシスが増加し、末梢血の胸腺細胞の数は、6倍減少する(CD4+は10倍、およびCD8+胸腺細胞は3倍)。

0013

アレルギー性気道疾患モデルとしてのマウスにおけるアルブリン(OVA)によって誘発される炎症モデルに関する近年の実験では、RORγKOマウスアレルギー表現型重篤成長不全を示し、OVAチャレンジ後、ではCD4+細胞の数が減少し、Th2サイトカインケモカインタンパク質およびmRNA発現が低下する(Tilleyら、J.Immunol.2007、178:3208)。IFN−γおよびIL−10の産生は、野生型脾臓細胞と比較して、OVA抗原再刺激すると脾臓細胞で増加し、Th2型応答の低下と引き換えに、Th1型免疫応答の方にシフトすることを示唆している。このことは、リガンドを用いたRORγ転写活性の下方制御によって、Th1型応答の方への免疫応答の同様のシフトが起こることを示唆し、喘息慢性閉塞性肺疾患COPD)のような特定の肺疾患、またはアレルギー性炎症疾患の治療に有益であろう。

0014

ヘルパー細胞は、以前は、Th1細胞とTh2細胞とからなると考えられていた。しかし、新しい種類のTh細胞であるIL−17を産生するTh17細胞も、炎症誘発性であると考えられる固有のT細胞種であると特定された。これらの細胞は、IL−17発現が、多くの炎症性疾患、例えば、関節リウマチ全身性エリテマトーデスSLE)および同種移植片拒絶と関係があるため、自己免疫性疾患および炎症性疾患で重要な役割があると認識される(Tesmerら、Immunol.Rev.2008、223:87)。

0015

RORγtは、免疫系細胞排他的に発現し、Th17細胞分化の主要制御因子であると特定された。RORγtの発現は、TGF−βまたはIL−6によって誘発され、RORγtの過剰発現によって、Th17細胞系統およびIl−17発現の増加を生じる。RORγtKOマウスは、腸固有層ではTh17細胞はほとんど示さず、通常は自己免疫性疾患を引き起こすチャレンジに対する応答の低下を示す(Ivanovら、Cell 2006、126:1121)。

0016

Th17細胞成長阻害によるIL−17産生の阻害は、IL−17が深く関与するアトピー性皮膚炎および乾癬にも有利であると思われる。興味深いことに、近年のエビデンスは、IL−10が、マクロファージおよびT細胞の両方で分泌するIL−17の発現を抑制することを示していた。それに加え、Th17転写因子RORγtの発現が抑制された(Guら、Eur.J.Immunol.2008、38:1807)。さらに、IL−10欠損マウスは、炎症性腸疾患(IBD)の良好なモデルとなり、このモデルでは、Th1型炎症応答の方へのシフトが頻繁に観察される。IL−10の経口送達は、IBDの有望な治療選択肢となりうる。

0017

IL−17を産生するTh17細胞の炎症誘発作用は、別のヘルパーT細胞(いわゆる制御性T細胞、つまりTreg)によって阻害される。ナイーブT細胞は、TGFβによって共刺激を受けると、Tregに分化する。これにより、転写調整剤FoxP3の上方制御が起こり、CD4+FoxP3+ Tregが生じる。ナイーブT細胞がIL−6からも刺激を受ける場合には、FoxP3発現が抑制され、RORγt発現が誘発される。次いで、これらのCD4+FoxP3-RORγt+ ヘルパーT細胞は、IL−17を産生するTh17細胞に分化する(AwasthiおよびKuchroo、Int.Immunol.2009、21:489およびZhouおよびLittmann、Curr.Opin.Immunol.2009、21:146に概説されている)。これらのTh17細胞が、すべての範囲の自己免疫性疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、クローン病および他の種類の炎症性腸疾患、エリテマトーデスおよび喘息の原因に関与していることが、複数のエビデンスによって示唆されている。疾患の重篤度は、IL−17+ Th17細胞の存在と相関関係があると思われ、低分子逆アゴニストまたはアンタゴニストによってRORγtを妨害すると、これらのIL−17+ Th17細胞が減少し、最終的には、疾患の症状および転帰が改善すると考えられる(Cromeら、Clin.Exp.Immunol.2010、159:109)。

0018

Th1およびTh17サブタイプエフェクターCD4+ T細胞は、ヒトおよび実験的な半月形糸球体腎炎病因に重要な役割をはたすと考えられる(Paustら、Kidney Int.2012、doi:10.1038/ki.2012.101)。したがって、IL−17調整剤は、急性糸球体腎炎を治療するのに有益であろう(Veldenら、Am.J.Physiol.Renal Physiol.2012、in press;Hopferら、Kidney Int.2012、doi:10.1038/ki.2012.73)。

0019

RORのためのリガンド
コレステロールおよびその硫酸化誘導体が、RORαリガンドとして機能し、特に、硫酸コレステロールは、コレステロール欠乏細胞でのRORαの転写活性を回復させることができることが報告された(Kallenら、Structure 2002、10:1697)。以前、メラトニン(Missbachら、J.Biol.Chem.1998、271:13515)およびチアゾリジンジオンは、RORαと結合することが示唆された(Wiesenbergら、Nucleic Acid Res.1995、23:327)。しかし、これらは、いずれもRORαの機能性リガンドであることも、任意の他のRORの機能性リガンドであることも示されていない。オールトランス型レチノイン酸を含む特定のレチノイドは、RORβに結合し、RORβに対して部分的なアンタゴニストとして機能するが、RORαに対しては機能しないことを示した(Stehlin−Gaonら、Nat.Struct.Biol.2003、10:820)。

0020

近年、7−酸素化ステロール、例えば、7−ヒドロキシ−コレステロールおよび7−ケト−コレステロールは、in vitroアッセイで、RORγ活性の非常に強力な調整剤であると特定された(Wangら、J.Biol.Chem.2010、285:5013)。同じグループ研究者は、既知のLXRアゴニストT0901317([N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロ−メチルエチルフェニル]−ベンゼンスルホンアミド])が、マイクロモル濃度以下の効能でRORγ逆アゴニストとして作用することも発見した(Kumarら、Mol.Pharmacol.2010、77:228)。しかし、いずれの場合でも、これらのRORγ調整化合物の有益な影響を示すin vivoデータは得られなかった。7−オキシステロールの場合、身体自体によって、また迅速なターンオーバーおよび多くの細胞タンパク質での生体活性によって天然で作られる代謝物として内因的に存在すると、RORγの役割に関する結論を導くことができる重要な動物試験を妨害する。T0901317の場合、少なくとも6種類の異なる核内受容体(LXRα/β、FXR、PXR、RORα/γ)に作用する多様な薬力学的特性は、自己免疫性疾患用途での開発のための薬物候補物質としての有用性を妨害する(Houckら、Mol.Genet.Metab.2004、83:184;Xueら、Bioorg.Med.Chem.2007、15:2156)。

0021

WO2011/109059(US2011/0257196)号は、一般的な構造(A)の抗癌活性を有する化合物を記載する。

0022

式中、円Bは、大量の環状系から選択することができる。しかし、実施例には、2位にカルボキサミドまたはスルホンアミドを含有するチアゾール、オキサゾールチオフェンおよびフランは記載されていない。

0023

WO2010/075376号では、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するための一般的な構造(B)の化合物が記載されている。A1は、3〜14員環カルボ−またはヘテロ環であると定義され、Tは、例えば、CONR6およびSO2NR6であってもよく、一方、A2は、炭素環またはヘテロ環であってもよい。しかし、実施例には、チアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフラン(A1をあらわす)は記載されておらず、典型的な実施例は、例えば、B1である。

0024

0025

WO2010/083145号およびWO2010/017046号は、微小管親和性調節キナーゼ(MARK)を選択的に阻害する一般的な構造(C)の化合物を記載する。チアゾール(Y=N)およびチオフェン(Y=CH)のヘテロアリール置換基は、それぞれ、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル(W=N)およびイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル(W=C)に限定され、一方、X4は、(CH2)q=0〜3−C3−6−シクロアルキルであってもよい。X4が−Z−C3−10−シクロアルキル(Z=場合により置換されていてもよい炭素酸素窒素または硫黄)に等しいチアゾールまたはチオフェンの例は、提示されていない(最も近い構造では、X4は、ベンジルに等しい)。

0026

0027

WO2009/037247号では、カリウムチャネル調整剤としての一般的な構造(D)のピラジン誘導体が記載される。「Het」は、ヘテロ環基をあらわし、例えば、シクロアルキル−アルキルアミノカルボニルおよびN,N−ジアルキル−アミノ−カルボニルで場合により置換されていてもよいチアゾリルであってもよい。カルボキサミドで置換されたチアゾールの例は提示されていない。

0028

0029

WO2007/015528(EP1921077)号およびWO2006/137527(EP1894930)号は、睡眠障害を治療および/または予防するための一般的な構造(E)の化合物を記載する。R1は、少なくとも1つの酸素原子を有する5員環芳香族ヘテロ環基であると定義され、一方、R2は、場合により置換された低級アルキル、NR4R5(R4およびR5は、例えば、シクロアルキル)またはCOR6(R6は、例えば、シクロアルキル)であってもよい。カルボキサミド部分を含む5種類のチアゾールの例、例えば、化合物(E1)および(E2)が述べられている。しかし、これらすべての例において、R1基は、5員環酸素含有環である。

0030

0031

WO2005/103022号では、メラノコルチン受容体調整剤としての一般的な構造(F)の誘導体が記載されており、ここで、Wは、硫黄原子であってもよく、mは、例えば、0であり、Aは、例えば、カルボキサミドまたはスルホンアミドであってもよい。R6は、L−D2−シクロアルキルであってもよく(Lは、例えば、結合であり、D2は、例えば、窒素またはアルキレンであり)、R7は、L−D1−アリールであってもよく(LおよびD1は、例えば、結合であり)、そのため、本出願の最も広い範囲に入る。大量の例から、直接結合したカルボキサミド部分を有するたった2種類のチアゾールが述べられている(例えば、(F1))。しかし、これらの化合物は、チアゾール環の4位に置換基を有していない。

0032

0033

WO2005/074875号は、(a)染料に適した媒体と、(b)1つ以上の5員環のヘテロ芳香族染料化合物、例えば、多くの他の環状系以外の構造(G)または(G’)とを含み、Yが硫黄または酸素に等しく、R1、R2およびR4が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、O−シクロアルキルおよびカルボキサミドであってもよい、ケラチン染料組成物を記載する。しかし、カルボキサミドまたはスルホンアミドで置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフランの例は提示されていない。

0034

0035

US2005/113283号は、Edg−4−受容体が介在する生体活性を調整する方法を請求し、ここで、調整剤は、請求項40に示されているような構造式(H)の化合物である。

0036

0037

R1〜R4は、CONHR、CONR2、フェニル、(CH2)m=0〜8−R5(R5は、例えば、シクロアルキル)その他から選択される。しかし、チアゾールまたはオキサゾールのスルホンアミドまたはカルボキサミドは、例示に示されておらず、単に構造(H1)を有する逆のアミドが開示されている。

0038

US2005/065189号では、カンナビノイド受容体調整剤としての構造(J)のチアゾールが記載されており、ここで、Xは、カルボキサミド部分であってもよく、R1は、Me、Et、Pr、OMe、OEt、OH、ヒドロキシメチルヒドロキシエチルハロゲン、CF3、OCF3、SO2Me、SOMe、SO2CF3、フェニルまたはCNで場合により置換されていてもよいフェニル部分またはピリジル部分であってもよく、一方、Rは、R1またはアルキル−シクロアルキルであってもよい。21種類のチアゾールの例が示されており、最も近い例は、CH2−フェニル部分がチアゾール環の4位にある構造(J1)である。

0039

0040

WO2005/016929号およびWO2003/002567号は、グルタミン酸ラセミ体阻害剤としての一般的な構造(K)および(K’)の化合物を記載し、ここで、R4は、単環または二環飽和または不飽和の環系であると広く定義され、5〜12個の環原子を含んでいてもよく、そのうち、0〜4個は、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、したがって、チアゾール、オキサゾール、チオフェンまたはフランも含む。しかし、R4が、カルボキサミド部分またはスルホンアミド部分で置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフランである化合物は開示されていなかった。

0041

0042

WO2004/094395号では、ナトリウムチャネル遮断薬としての構造(L)のビアリールが記載され、ここで、HETは、チアゾール部分、イミダゾール部分またはオキサゾール部分であってもよい。HET部分は、スルホンアミドまたはカルボキサミドおよびアルキル−シクロアルキルで置換されていてもよい。しかし、ここに開示されるチアゾール化合物またはオキサゾール化合物は、すべてシクロアルキル部分を含んでいない。

0043

0044

WO2000/024739号は、式(M)の殺虫剤および殺ダニ剤を記載し、ここで、HETは、多様な種類のヘテロ環から選択されてもよいが、チオフェンおよびフランではない。しかし、チアゾールおよびオキサゾールのカルボキサミドの例は提示されていない。

0045

0046

WO1998/028282号では、式(N)の因子Xa阻害剤が開示されており、ここで、環Mは、Jに加え、他の窒素原子を含有していてもよい。しかし、提示されている構造(1000より多い)から、チアゾール、オキサゾール、チオフェンおよびフランは、まったく例示されていない。

0047

0048

WO1995/029904号は、抗緑内障剤としての構造(P)のチアゾールを記載する。R1は、一級スルホンアミドであってもよく、R2は、OR4であってもよく(環式残基としてのR4を含む)、R3は、フェニルであってもよい(低級アルコキシ、ハロゲンまたはC1−3アルキルで場合により置換されていてもよい)。本発明の化合物に最も近い例は、化合物(P1)である。

0049

0050

WO2013/014205号は、プロテアーゼカテプシンAの阻害剤としての構造(Q)のチアゾール−2−カルボキサミドを記載する。すべての示されている例は、アミド残基にフェニル部分を有し、R1は、常に水素である。WO2013/014204号では、チアゾール部分が、オキサゾールを含む別の5員環ヘテロ環と置き換わっている。ここでも再び、すべての示されているオキサゾールの例は、アミド残基にフェニル部分を有し、R1は、常に水素である。

0051

0052

WO2010/111059号は、疼痛を治療するための構造(R)のP2x受容体アンタゴニストを記載し、ここで、R2は、H、(ハロ)アルキルまたはOHをあらわし;R3は、広範囲の場合により置換されていてもよいアルキル置換基をあらわし;Bは、オキサゾール環であってもよく、R7は、例えば、場合により置換されていてもよいアリール部分をあらわし、残りのW−Z−R6について、X−シクロアルキル残基(X=CR2、COまたはSO2)が構築されていてもよい。しかし、2位にカルボキサミドを含有するオキサゾールは例に記載されておらず、このような仮説のX−シクロアルキル残基を含むオキサゾールも記載されていない。

0053

0054

WO2006/023462号は、構造(S)のヒスタミンH3受容体薬としての1−(ヘテロアロイル−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジンを記載し、ここで、R1は、オキサゾールを含む多様な範囲のヘテロ環から選択される。このヘテロ環は、例えば、CO−シクロアルキル、CONR7R8で場合により置換されていてもよい。しかし、R1がオキサゾールである例は記載されていない。

0055

0056

WO2003/040147号は、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療への使用のための式(T)のN−(アザビシクリルアリールアミドの調製を記載し、ここで、R1は、水素または場合により置換されていてもよいアルキルであり、Xは、酸素または硫黄であり、Wは、環状ヘテロ芳香族部分であり、例えば、CO−シクロアルキルまたはSO2−シクロアルキルで置換されていてもよい。提示されているオキサゾールから、2種類のさらなる置換基を有する化合物は示されておらず、これらのいくつかのみが、置換基として置換アリールを含む。

0057

0058

WO2000/033836号では、式(U)のセレクチンアンタゴニストが開示されているが、オキサゾールは提示されていない。

0059

0060

WO1996/036617号では、抗炎症剤としての式(V)の置換オキサゾールが記載されている。R5は、アミノカルボニルを含め、広範囲の置換基から選択することができる。R2は、アミノおよび低級アルキルから選択される。

0061

0062

WO1996/003392号では、炎症を治療するための式(W)の置換オキサゾールが記載される。R6は、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルを含め、広範囲の置換基から選択することができる。R2は、アミノおよび低級アルキルから選択される。2−カルボキサミド置換オキサゾールは示されていない。

0063

0064

WO2008/154601号は、構造(X)の抗ウイルス阻害剤としてのチアゾール誘導体を記載し、ここで、L2−R2は、置換カルボキサミドであってもよく、R5は、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルから選択され、L1−R1は、置換スルホンアミドであってもよい。しかし、L1−R1が置換スルホンアミドである化合物は示されていない。

0065

0066

WO2007/087429号では、Ca2+イオンチャネル阻害剤としての構造(Y)を有するフェニル化合物およびピリジル化合物が記載されており、ここで、Lは、SO2NR(R=Hまたはアルキル)を含む種々のリンカー成分から選択され、R2は、場合により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであってもよい。R3は、場合により置換されていてもよい5員環のヘテロアリールであってもよいが、2−カルボキサミドで置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンまたはフランは、例に示されていない。

0067

0068

WO2005/009954号およびWO2005/009539号は、構造(Z)の化合物を記載し、ここで、Aは、チオフェンおよびフランを含む5員環または6員環の芳香族環を与える広範囲の置換基から選択される。L−Yは、置換カルボキサミドを形成していてもよく、Xは、アルキル化スルホンアミドで場合により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであってもよいが、このような例は示されていない。

0069

0070

US2003/236293号では、三環状COX−2に選択的な構造(AA)の阻害剤が請求され、ここで、Aは、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリルまたは炭素環であってもよい。しかし、Aが、2−カルボキサミド置換されたチアゾール、オキサゾール、チオフェンまたはフランである例は示されていない。

0071

0072

WO2012/027965号およびWO2012/028100号は、RORγ受容体調整剤としての構造(AB)のチアゾール化合物を記載し、ここで、Raは、場合により置換されていてもよいC1−6−アルキル、NH2またはNHC1−3−アルキルをあらわし;RbおよびRcは、HまたはC1−6−アルキルをあらわし;Xは、C=Oであり、RdおよびReは、任意要素の置換基である。WO2012/100734号では、Xが、O、NH、場合によりOHで置換されていてもよいN−C1−6−アルキルまたはC1−3−アルキルである化合物が記載されている。同様に、WO2012/100732号では、チオフェンコアを有する同じ誘導体が記載されている(構造AC)。

0073

0074

WO2013/029338号では、構造(AD)の同様のRORγ受容体調整剤が記載されており、ここで、環A、BおよびCは、フェニルまたはヘテロアリールとして広く定義されており、R2は、例えば、C1−6−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロアリールから選択されてもよい。例では、環Bは、6員環の(ヘテロ)アリールに限定される。

0075

0076

他の構造分類由来するRORγ受容体の調整剤は、最近では、WO2011/107248号、WO2011/112263号、WO2011/112264号、WO2011/115892号、WO2012/027965号、WO2012/028100号、WO2012/064744号、WO2012/074547号、WO2012/100732号、WO2012/100734号、WO2012/101261号、WO2012/101263号、WO2012/106995号、WO2012/139775号、WO2012/145254号、WO2012/147916号、WO2012/158784号、WO2013/000869号、WO2013/000871号、WO2013/018695号、WO2013/019621号、WO2013/019626号、WO2013/019635号、WO2013/019653号、WO2013/019682号、WO2013/036912号、WO2013/041519号、WO2013/042782号、WO2013/045431号に開示されている。

0077

従って、本発明の目的は、オーファン核内受容体RORγ1および/またはRORγtに結合し、したがって、RORγの調整と関連する疾患、例えば、自己免疫性疾患、炎症性皮膚疾患または多発性硬化症を治療するための新しい方法を切り開く化合物を提供することである。

0078

この目的は、請求項1〜38によって解決される。

0079

したがって、本発明は、RORγ受容体の不活性化または活性化と関連する疾患または障害を治療または予防するために使用可能なRORγ調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミドを含有する環状化合物を提供する。

0080

本発明は、RORγの阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための環状足場(cyclic scaffold)に由来するRORγ調整剤に関する。

0081

RORγ受容体の調整に関連する疾患または障害を治療するとき、この受容体の活性は、好ましくは低下する。

0082

好ましくは、疾患または障害は、自己免疫性疾患からなる群から選択される。自己免疫性疾患は、慢性炎症および身体障害または他の重篤な症状で生じる内因性の標的に対する過剰な免疫応答の同様の病因を有する疾患群を含む。自己免疫性疾患は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス(lupus erythematosus)、乾癬、乾癬性関節炎アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病川崎病橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病急性移植片対宿主病セリアックスプルー(Celiac Sprue)、特発性血栓性血小板減少性紫斑病重症筋無力症シェーグレン症候群強皮症潰瘍性大腸炎表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症を含む。

0083

本発明は、RORγ受容体の不活性化または活性化に関連する疾患または障害の治療に使用される新規化合物を提供する。

0084

さらに、本発明は、以下に示すような式(1)、(1’)、(2)、(2’)、(100)、(100’)、(200)または(200’)の十分な量の化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症を含む自己免疫性疾患を治療するための方法に関する。

0085

第1の代替例では、本発明は、式(200)および式(200’)




の化合物、そのエナンチオマージアステレオマー互変異性体、N−オキシド溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩を提供し、

0086

式中、R201およびR202は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)、SO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、CN、OR211、O−C2−6−アルキレン−OR211、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、SOxR211、SO3H、SO2NR211R212、NR211COR211、NR211SO2R211、NR211−CO−NR211R212、NR211−SO2−NR211R212、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR211R212から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
或いは、R201およびR202は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR211、SOxR211、SO3H、NR211SO2R211、SO2NR211R212、C0−6−アルキレン−CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、NR211−CO−R211、NR211−CO−NR211R212、NR211−SO2−NR211R212、NR211R212、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R203は、C1−10−アルキル、フルオロ−C1−10−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(6〜10員環のアリール)およびC0−6−アルキレン−(5〜10員環のヘテロアリール)から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OR212、CO2R212、CONR212R212およびCOR212から独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
場合により、アルキルまたはアルキレン中の1個のCH2単位は、O、SOx、NHまたはN(C1−3−アルキル)によって置き換わっていてもよく;

0087

R204は、




であり、
R205およびR206は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキル、NR211R212、CO2R212およびCONR211R212から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;
場合により、R205およびR206は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、またはフルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R207は、独立して、NおよびCR208から選択されるか;または
2個の隣接するR207は、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択されていてもよい1個または2個のヘテロ原子を含む5員環または6員環の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびフルオロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R208は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、またはFから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、

0088

R209は、H、ハロゲン、CN、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
R211は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、NH2、NH(C1−3−アルキル)、N(C1−3−アルキル)2、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、OH、オキソ、MeおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R212は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;
X200は、NおよびCR209から選択され;
Y200は、OおよびSから選択され;
xは、独立して、0、1および2から選択され;
但し、4−フェニル−5−(4−スルファモイルフェニル)オキサゾール−2−カルボキサミドは除く。

0089

第1の代替例の好ましい実施形態では、本発明は、
Y200がSであり;X200がNであり;
R203が、(CR8R9)R40、(C=O)R40、C3−シクロアルキレン−R40、OR40、NR41R40およびSOy−R7から選択される、式(200)および式(200’)の化合物を提供し、
R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R8およびR9は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルから選択され;
R40は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルであり;
yは、0、1および2から選択されるものを除く。

0090

さらに好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R201は、H、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)およびSO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、CN、OR211、O−C2−6−アルキレン−OR211、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、SOxR211、SO3H、SO2NR211R212、NR211COR211、NR211SO2R211、NR211−CO−NR211R212、NR211−SO2−NR211R212、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR211R212から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
R202は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルから選択され、さらに好ましくは、R202は、水素であるか;
または、R201およびR202は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR211、SOxR211、SO3H、NR211SO2R211、SO2NR211R212、C0−6−アルキレン−CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、NR211−CO−R211、NR211−CO−NR211R212、NR211−SO2−NR211R212、NR211R212、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。

0091

さらに好ましくは、R201およびR202は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により1個のさらなる窒素原子を含んでいてもよい4〜6員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、OR211、SO2R211、NR211SO2R211、SO2NR211R212、C0−6−アルキレン−CO2H、CONR211R212、COR211、NR211R212、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキルおよびC3−8−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。

0092

好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR201R202は、NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、

0093

0094

0095

から選択される。

0096

さらに好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR201R202は、




から選択される。

0097

さらになお好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR201R202は、




から選択される。

0098

別の好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R204は、




であり、R205およびR206は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキル、NR211R212、CO2R212およびCONR211R212から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;

0099

場合により、R205およびR206は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、またはフルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R207は、独立して、NおよびCR208から選択されるか;または
2個の隣接するR207は、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択されていてもよい1個または2個のヘテロ原子を含む5員環または6員環の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびフルオロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R208は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキルおよびC3−10−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、またはFから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。

0100

さらに好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R204は、




であり、すべてのR207がCR208であるか、または1個のR207がNであり、3個の他のR207がCR208であるか;または




が、



から選択され、
さらなる環は、置換されていないか、またはハロゲン、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびフルオロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。

0101

さらになお好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R204は、




であり、すべてのR207がCR208であるか、または1個のR207がNであり、他の3個のR207がCR208であり;
1個のR208は、独立して、または2個の隣接するR208は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、CHF2、CF3、CMe2OH、OCHF2およびOCF3から選択され、一方、残りのR208残基が水素であるか;または




は、




から選択され;
両方のR207がCR208であるか、または、1個のR207がNであり、その他がCR208であり;
R208は、独立して、H、フルオロ、クロロ、CH3およびCF3から選択される。

0102

代替的な好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R204は、








から選択され、式中、
R205およびR206は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキル、NR211R212、CO2R212およびCONR211R212から独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
場合により、R205およびR206は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。

0103

さらに好ましくは、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R204は、



から選択される。

0104

さらになお好ましくは、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R204は、




から選択される。

0105

別の好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR205R206は、




から選択される。

0106

さらに好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR205R206は、好ましくは、




から選択される。

0107

別の好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R204は、




から選択される。

0108

さらに好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R204は、




から選択される。

0109

別の好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R203は、C1−10−アルキル、フルオロ−C1−10−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(6〜10員環のアリール)、C0−6−アルキレン−(5〜10員環のヘテロアリール)から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OR212、CO2R212、CONR212R212、COR212から独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
場合により、アルキルまたはアルキレン中の1個のCH2単位は、O、SOx、NHまたはN(C1−3−アルキル)によって置き換わっていてもよい。

0110

等しく好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R203は、C1−10−アルキル、フルオロ−C1−10−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5〜10員環のヘテロアリール)から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OR212、CO2R212、CONR212R212、COR212から独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
場合により、アルキルまたはアルキレン中の1個のCH2単位は、O、SOx、NHまたはN(C1−3−アルキル)によって置き換わっていてもよい。

0111

さらに好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R203は、C1−10−アルキル、フルオロ−C1−10−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、OR212、CO2R212、CONR212R212、COR212から独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
場合により、アルキルまたはアルキレン中の1個のCH2単位は、O、SOx、NHまたはN(C1−3−アルキル)によって置き換わっていてもよい。

0112

さらに好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R203は、C1−8−アルキル、フルオロ−C1−8−アルキル、C0−2−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−2−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、C0−2−アルキレン−(6〜10員環のアリール)、C0−2−アルキレン−(5〜10員環のヘテロアリール)から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、フルオロ、クロロ、CN、CONH2、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびOC1−4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換される。

0113

さらに好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R203は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、6員環のアリール、6員環のヘテロアリール、CH2−(6員環のアリール)、CH2−(6員環のヘテロアリール)、CO−(6員環のアリール)、CO−(6員環のヘテロアリール)およびCO−NRaRb(ここで、RaRbは、4〜8員環の飽和ヘテロシクロアルキルを形成する)から選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキルおよびC3−8−シクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていてもよく;
アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、CN、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよい。

0114

さらに好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R203は、CHF2、CH2CH3、CH2CH2CH3、CMe3、CH2OCMe3、




から選択される。

0115

別の好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、化合物は、




から選択される式によってあらわされ、式中、R209は、H、フルオロ、クロロおよびメチルから選択される。

0116

さらに好ましい実施形態では、第1の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、化合物は、




から選択される式によってあらわされ、さらになお好ましくは、式




によってあらわされる。

0117

本発明は、さらに、医薬として使用するための本発明の第1の代替例の化合物も提供する。

0118

さらに、RORγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための本発明の第1の代替例の化合物も提供する。

0119

さらに、RORγが介在する炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するときの本発明の第1の代替例の化合物も提供する。好ましくは、疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。

0120

さらに、本発明の第1の代替例と、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物も提供される。

0121

第2の代替例では、本発明は、式(100)および式(100’)




の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩を提供し、

0122

式中、
R101およびR102は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)、SO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR111、O−C2−6−アルキレン−OR111、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、SOxR111、SO3H、SO2NR111R112、NR111COR111、NR111SO2R111、NR111−CO−NR111R112、NR111−SO2−NR111R112、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR111R112から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
或いは、R101およびR102は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR111、SOxR111、SO3H、NR111SO2R111、SO2NR111R112、C0−6−アルキレン−CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、NR111−CO−R111、NR111−CO−NR111R112、NR111−SO2−NR111R112、NR111R112、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;

0123

R103は、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、C1−6−アルキル、C1−6−アルケニル、C1−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環または6員環のヘテロアリール)、C1−6−アルキレン−O−R131、C0−6−アルキレン−CN、C0−6−アルキレン−N(R131)2、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R131、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR131、C0−6−アルキレン−C(O)R131、C0−6−アルキレン−C(O)N(R131)2、C0−6−アルキレン−N(R131)C(O)R131、C0−6−アルキレン−SO−R131、C0−6−アルキレン−SO2−R131、C0−6−アルキレン−SO2−N(R131)2、C0−6−アルキレン−N(R131)SO2−R131、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されていてもよく、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5員環または6員環のヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR132、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいか、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR132、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
R104は、(CR108R109)R140、(C=O)R140、OR140、SOy−R107およびR140と縮合したスピロ環であるC3−6−シクロアルキルから選択され、
シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、メチルおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R107は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R108は、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルから独立して選択され;
R109は、H、F、C1−3−アルキルおよびハロ−C1−3−アルキルから選択され;
R111は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、NH2、NH(C1−3−アルキル)、N(C1−3−アルキル)2、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群からなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、OH、オキソ、MeおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;

0124

R112は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;
R131は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、=N−OR132、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;
場合により、2個のR131は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R132は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;
R140は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキルおよびC3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルであり;
xおよびyは、独立して、0、1および2から選択される。

0125

さらに好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R101は、H、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のアリール)、C1−10−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR111、O−C2−6−アルキレン−OR111、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、SOxR111、SO3H、SO2NR111R112、NR111COR111、NR111SO2R111、NR111−CO−NR111R112、NR111−SO2−NR111R112、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、O−C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびNR111R112から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;
R102は、H、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキルおよびヒドロキシ−C1−3−アルキルからなる群から選択され、さらに好ましくは、R102は水素であるか;
または、R101およびR102は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR111、SOxR111、SO3H、NR111SO2R111、SO2NR111R112、C0−6−アルキレン−CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、NR111−CO−R111、NR111−CO−NR111R112、NR111−SO2−NR111R112、NR111R112、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。

0126

さらに好ましくは、R101およびR102は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、OR111、SO2R111、NR111SO2R111、SO2NR111R112、C0−6−アルキレン−CO2H、CONR111R112、COR111、NR111R112、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキルおよびC3−8−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。

0127

好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR101R102は、NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、

0128

0129

0130

から選択される。

0131

さらに好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR101R102は、NHCH2CMe2OH、NHCH2CMe2CO2H、








から選択される。

0132

別の好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R103は、




から選択され、

0133

R133は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、またはFから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R134は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、5員環のヘテロアリール、6員環のヘテロアリール、C(O)N(R137)2およびSO2N(R137)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、フルオロ−O−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R135は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR132、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R136は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R137)2、SO2N(R137)2から選択され;
R137は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CNから選択される1〜4個の置換基で置換され;シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;
または、2個のR137は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;

0134

R138は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
X’は、以下




からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり;
Y’は、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Z’は、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換され;
nは、1〜4から選択される。

0135

さらに好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R103は、




から選択され、

0136

式中、
R133は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R137)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、またはFから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R134は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R137)2、SO2N(R137)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R137は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CN、CONH2から選択される1〜4個の置換基で置換され;
シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;
または、2個のR137は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Y’は、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。

0137

さらになお好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R103は、




から選択され、

0138

式中、
R133は、独立して、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキルおよびO−フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、さらに好ましくは、R33は、独立して、フルオロ、クロロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、メチル、tブチルおよびCMe2OHから選択され;
1個のR137は、H、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、他のR137は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CN、CONH2から選択される置換基で置換されており;シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、CONH2、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、
または、2個のR137は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成していてもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Y’は、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。

0139

最も好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R103は、



から選択される。

0140

別の好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、N(R137)2は、




から選択される。

0141

さらに好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、N(R137)2は、




から選択される。

0142

別の好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R103は、








から選択される。

0143

代替的な好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R103は、







から選択される。

0144

さらに好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R103は、




から選択される。

0145

別の好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R103は、




から選択され、
式中、R133は、独立して、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキルおよびO−フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、さらに好ましくは、R133は、独立して、フルオロ、クロロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、メチル、tブチルおよびCMe2OHから選択され;
R134は、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、オキソ、N(R131)2、O−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
Y’は、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。

0146

さらに好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R103は、




から選択され、式中、
R133は、独立して、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキルおよびO−フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、さらに好ましくは、R133は、独立して、フルオロ、クロロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、メチル、tブチルおよびCMe2OHから選択され;

0147

R134は、



から選択され;

0148

さらに好ましくは、R134は、



であり;
Y’は、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。

0149

別の好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R104は、(CR108R109)R140および(C=O)R140から選択され;
R108は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルから選択され;
R109は、H、Fおよびメチルから選択され;
R140は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルである。

0150

さらに好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R104は、(CR108R109)R140であり;R108は、H、F、メチルおよびO−メチルから選択され;R109は、H、Fおよびメチルから選択され;R140は、置換されていないか、または、F、メチルおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたC3−8−シクロアルキルである。

0151

さらになお好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R104は、(CH2)R140であり、R140は、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたC3−8−シクロアルキルである。

0152

別の好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R104は、




から選択される。

0153

さらに好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R104は、




から選択され;
さらになお好ましくは、R104は、



から選択される。

0154

別の好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、化合物は、式(100)によってあらわされる。

0155

さらに別の好ましい実施形態では、第2の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、式(100)の化合物は、








またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容され得る塩からなる群から選択される。

0156

本発明は、さらに、医薬として使用するための本発明の第2の代替例の化合物も提供する。

0157

さらに、RORγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための本発明の第2の代替例の化合物も提供する。

0158

さらに、RORγが介在する炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するときの本発明の第2の代替例の化合物も提供する。好ましくは、疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。

0159

さらに、本発明の第2の代替例の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物も提供する。

0160

第3の代替例では、本発明は、式(1)または式(1’)




の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩を提供し、

0161

R1およびR2は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、SO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
或いは、R1およびR2は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R3は、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、C1−6−アルキル、C1−6−アルケニル、C1−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環〜6員環のヘテロアリール)、C1−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−CN、C0−6−アルキレン−N(R31)2、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されていてもよく、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5員環または6員環のヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR32、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、N(R31)2、COOH、CON(R31)2、NR31−COR31、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていてもよく、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、SO、SO2またはNR31から選択されていてもよい1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;

0162

R4は、(CR8R9)R40、(C=O)R40、OR40、NR41R40、SOy−R7、およびR40と縮合したスピロ環であるC3−6−シクロアルキルから選択され、
シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、メチルおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3の置換基で置換され;
R8およびR9は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルから選択され;
R11は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、NH2、NH(C1−3−アルキル)、N(C1−3−アルキル)2、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群から選択される1〜6個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、OH、オキソ、MeおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R12は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;
R31は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、=N−OR32、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
場合により、2個のR31は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R32は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;
R40は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキルおよびC3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルであり;
R41は、H、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびC3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、CN、ハロゲン、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
xおよびyは、独立して、0、1および2から選択され;
Wは、CまたはS=Oから選択され;

0163

但し、R3の場合、5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールを含有する環は、




および少なくとも1つの酸素原子を含有する5員環芳香族ヘテロ環基ではない。

0164

第3の代替例の代替的な好ましい実施形態では、化合物は、式(1)または式(1’)




そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩によってあらわされ、

0165

式中、
R1およびR2は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−10−アルキレン−(5員環単環のヘテロアリール)、SO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
或いは、R1およびR2は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、OH、メチル、CF3およびフルオロから選択される1〜3個の置換基で置換され;
R3は、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C1−6−アルケニル、C1−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C0−6−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR32、N(R31)2、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、COOH、CON(R31)2、CN、NR31−COR31、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリール、6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、SO、SO2またはNR31から選択されていてもよい1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、

0166

R4は、(CR8R9)R40、(C=O)R40、C3−シクロアルキレン−R40、OR40、NR41R40およびSOy−R7から選択され;
R7は、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され;
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R8およびR9は、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルから選択され、
R11およびR31は、独立して、H、C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、フェニル、N、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5−6員環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2、C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC3−10−シクロアルキル、COOH、SO2−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−フルオロアルキル、オキソおよびCNからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R12およびR32は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−10−シクロアルキルから選択され;
R40は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルであり;
R41は、H、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびC3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、CN、ハロゲン、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され;
yは、独立して、0、1および2から選択され;
Wは、CまたはS=Oから選択され;

0167

但し、R3の場合、5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールを含有する環は、




または少なくとも1つの酸素原子を含有する5員環芳香族ヘテロ環基ではない。

0168

好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Wは、炭素原子である。

0169

好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R4は、(CR8R9)R40、(CO)R40およびOR40から選択され;
R8は、H、F、メチル、トリフルオロメチルおよびO−メチルから選択され;
R9は、H、Fおよびメチルから選択され;
R40は、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたC3−8−シクロアルキルである。

0170

さらに好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R4は、(CR8R9)R40およびOR40から選択され;R8は、H、F、メチル、CF3およびOMeから選択され;R9は、H、Fおよびメチルから選択され;R40は、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたC3−8−シクロアルキルである。

0171

さらになお好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R4は、(CR8R9)R40であり;R8は、H、F、メチルおよびO−メチルから選択され;R9は、H、Fおよびメチルから選択され;R40は、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたC3−8−シクロアルキルである。

0172

最も好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R4は、(CH2)R40であり、R40は、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたC3−8−シクロアルキルである。

0173

代替的な好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R4は、




から選択され、

0174

さらに好ましくは、R4は、




から選択される。

0175

好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R1は、H、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルから選択されるか;
または、R1およびR2は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。

0176

代替的な好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R1は、H、C1−10−アルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;
R2は、H、C1−6アルキルおよびハロ−C1−6アルキルからなる群から選択されるか;
または、R1およびR2は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、C1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。

0177

好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR1R2は、NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、

0178

0179

0180

から選択される。

0181

代替的な好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR1R2は、NH2、NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(CF3)2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CMe2OH、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、












から選択される。

0182

さらに好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR1R2は、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHC(CH2OH)3、








から選択される。

0183

さらになお好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR1R2は、NHCH2CMe2OH、




から選択される。

0184

最も好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、NR1R2は、NHCH2CMe2OH、NHCH2CMe2CO2H、




から選択される。

0185

別の好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C0−6−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR32、N(R31)2、O−C1−6−アルキル;COOH、CON(R31)2、CN、NR31−COR31、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリール、6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているか、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、N、SO、SO2またはNR31から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。

0186

さらに好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、6員環のアリール、10員環の二環状アリール、1個または2個の窒素原子を含む6員環のヘテロアリールまたは10員環の二環状ヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または上のように置換されていてもよい。

0187

別の好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、




から選択され、

0188

式中、
R33は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R34は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、5員環のヘテロアリール、6員環のヘテロアリール、C(O)N(R37)2およびSO2N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、フルオロ−O−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R35は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R36は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2から選択され;
R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CN、CONH2から選択される1〜4個の置換基で置換され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;
または、2個のR37は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;

0189

R38は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
Xは、




からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり;
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Zは、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換され;
nは、1〜4から選択される。

0190

さらに好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、




から選択され、

0191

式中、
R33は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基から置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R34は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基から置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CN、CONH2から選択される1〜4個の置換基で置換され;
シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;
または、2個のR37は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。

0192

さらになお好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、



から選択され、

0193

式中、R33は、独立して、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキルおよびO−フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、さらに好ましくは、R33は、独立して、フルオロ、クロロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、メチル、tブチルおよびCMe2OHから選択され;
1個のR37は、H、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、他のR37は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは,置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CN、CONH2から選択される置換基で置換され;シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、CONH2、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、
または、2個のR37は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成していてもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。

0194

最も好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、








から選択される。

0195

別の好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、N(R37)2は、




から選択される。

0196

さらに好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、N(R37)2は、




から選択される。

0197

別の好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、




から選択される。

0198

別の好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、




から選択され、式中、
R33は、独立して、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキルおよびO−フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、さらに好ましくは、R33は、独立して、フルオロ、クロロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、メチル、tブチルおよびCMe2OHから選択され;
R34は、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、オキソ、N(R31)2、O−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。

0199

さらに好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、




から選択され、式中、R33は、独立して、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキルおよびO−フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、さらに好ましくは、R33は、独立して、フルオロ、クロロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、メチル、tブチルおよびCMe2OHから選択され;

0200

R34は、




から選択され;さらに好ましくは、R34は、




であり、
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。

0201

代替的な好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、

0202

から選択される。

0203

さらに別の代替的な好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、

0204

から選択される。

0205

好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R3は、




から選択される。

0206

別の好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、化合物は、式(1)によってあらわされる。

0207

さらに別の好ましい実施形態では、第3の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、式(1)の化合物は、












およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容され得る塩からなる群から選択される。

0208

本発明は、さらに、医薬として使用するための本発明の第3の代替例の化合物も提供する。

0209

さらに、RORγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための本発明の第3の代替例の化合物も提供する。

0210

さらに、RORγが介在する炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するときの本発明の第3の代替例の化合物も提供する。好ましくは、疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。

0211

さらに、本発明の第3の代替例と、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物も提供される。

0212

第4の代替例では、本発明は、RORγ受容体の阻害または活性化に関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための、式(2)または式(2’)




の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩を提供し、

0213

式中、
Q1は、CO−NR51R52、CO−R52、CO2R51、SO2−NR51R52、SO2−R52、NR52CO−R51およびNR52SO2−R51から選択され;
Q2は、−O−、−S−、−CR55=CR56−、−N=CR56−、−CR55=N−および−N=N−から選択され;
Q3は、NおよびCR55から選択され;
R51およびR52は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−10−アルキレン−ヘテロアリール、C0−10−アルキレン−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR61、O−C2−6−アルキレン−OR61、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、SOxR61、SO3H、SO2NR61R62、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR61R62から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
或いは、R51およびR52は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61−CO−R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、NR61R62、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R53は、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C1−6−アルケニル、C1−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR81、C0−6−アルキレン−C(O)R81、C0−6−アルキレン−C(O)N(R81)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R81)2、C0−6−アルキレン−SO2−R81、C0−6−アルキレン−(6〜10員環の単環または二環のアリール)、C0−6−アルキレン−(6〜10員環の単環または二環のヘテロアリール)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR82、N(R81)2、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、COOH、CON(R81)2、CN、NR81−COR81、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリール、6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、
または2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、SO、SO2またはNR81から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環の不飽和または部分的に不飽和の環を完成していてもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、=N−OR82、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;

0214

R54は、C0−6−アルキレン−R57、C3−シクロアルキル−R57、O−C0−5−アルキレン−R57、NR91−C0−5−アルキレン−R57およびSOx−C0−5−アルキレン−R57から選択され、
アルキレンは、場合により、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR82、N(R81)2、O−C1−6−アルキル、COOH、CON(R81)2、CN、NR81−COR81、C3−6−シクロアルキルおよびC3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R55およびR56は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキルおよびO−C1−6−アルキルから選択され、
アルキルは、場合により、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル;O−ハロ−C1−3−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R57は、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R61およびR81は、独立して、H、C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびN、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C3−10−シクロアルキル、SO2−C1−3−アルキル、オキソおよびCNからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R62およびR82は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−10−シクロアルキルから選択され;
R91は、H、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびC3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、CN、ハロゲン、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
xは、RORγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するため、独立して、0、1および2から選択されるが、
但し、Q1がNHCO−R51であり、Q2が硫黄であり、Q3が窒素であり、R53およびR57が、場合により置換されていてもよいアリールであり、R54がCOR57である式(2’)の化合物は、除く。

0215

好ましい実施形態では、第4の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、Q1は、CO−NR51R52およびNR52CO−R51から選択され;Q2は、−O−および−S−から選択され;Q3は、Nである。

0216

さらに好ましい実施形態では、第4の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R51は、H、C1−10−アルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、OR61、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜7個の置換基で置換され;R52は、H、C1−6アルキルおよびハロ−C1−6アルキルからなる群から選択されるか;またはR51およびR52は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61−CO−R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、NR61R62、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。

0217

別の好ましい実施形態では、第4の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R53は、




から選択され、

0218

式中、
R83は、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−CN、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R87)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R84は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R86は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2から選択され、
R87は、独立して、H、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C0−3−アルキレン−C1−6−シクロアルキル、C1−6−アルキレン−OH、C1−6−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−6−アルキレン−CNから選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
2個のR87は、これらが結合する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R88は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
R89は、H、FまたはOHから選択され;

0219

X’は、以下




からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり;
Y’は、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Z’は、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換され;mは、1〜4から選択される。

0220

さらに別の好ましい実施形態では、第4の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、R54は、C1−6−アルキレン−R57、O−R57およびSO2−R57から選択され、
アルキレンは、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、CNおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R57は、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される。

0221

好ましい実施形態では、第4の代替例の上の実施形態または下の実施形態のいずれかと組み合わせて、RORγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症、Th17が介在する組織炎症からなる群から選択されるか、または、関連する症状の自己免疫病因または皮膚疾患、例えば、疼痛、かゆみまたは剥脱からなる群から選択される。

0222

さらに、本発明の化合物と、医薬的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。

0223

本発明の内容で、「C1−10−アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってもよい1〜10個の炭素原子を含む飽和アルキル鎖を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチルヘキシルヘプチルオクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。

0224

「ハロ−C1−10−アルキル」という用語は、アルキル鎖の1つ以上の水素原子がハロゲンと置き換わっていることを意味する。その好ましい例は、CF3である。

0225

「C2−10−アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖であってもよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル鎖を意味する。その例としては、エテニルプロペニル、デセニル、2−メチレンヘキシルおよび(2E,4E)−ヘキサ−2,4−ジエニルが挙げられる。

0226

「C2−10−アルキニル」は、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖であってもよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル鎖を意味する。その例としては、エチニルプロピニルおよびデシニルが挙げられる。

0227

「C0−10−アルキレン」は、それぞれの基が二価であることを意味し、結合する残基と、分子の残りの部分とを結合する。さらに、本発明の内容で、「C0−アルキレン」は、結合をあらわすことを意味する。同じことが、二価のC3−シクロアルキレンにも適用される。

0228

C3−10−シクロアルキル基またはC3−10−炭素環は、3〜10個の炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の単環、二環または多環の環系を意味する。例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘキセニルビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチルおよびペンタシクロ[4.2.0.02,5.03,8.04,7]オクチルが挙げられる。

0229

C3−10−ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個の炭素原子が、1、2または3個のヘテロ原子とそれぞれ置き換わっており、ヘテロ原子が、独立してN、O、S、SOおよびSO2から選択される、飽和または部分的に不飽和の3〜10員環の炭素単環、二環または多環の環を意味する。その例としては、エポキシジル、オキセタニルピロリジニルテトラヒドロフラニルピペリジニルピペラジニルテトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニルモルホリニル、4−キヌクリジニル、1,4−ジヒドロピリジニルおよび3,6−ジヒドロ−2H−チオラニルが挙げられる。C3−10−ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子または窒素原子によって結合することができる。

0230

4個までのヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロ芳香族環系(本出願の中では、ヘテロアリールとも呼ばれる)は、単環のヘテロ芳香族環、例えば、ピローリルイミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニルピラジニルピラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを意味する。さらに、橋頭原子(bridgehead atom)を含む片方の環または両方の環にヘテロ原子が存在してもよい二環または三環の環系を意味する。その例としては、キノリニルイソキノリニルキノキサリニルベンズイミダゾリルベンズイソキサゾリルベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルインドリルインドリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルおよびジベンゾ[b,d]フラニルが挙げられる。ヘテロアリール系の窒素原子または硫黄原子も、場合により、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシド酸化されていてもよい。他に言及されていない限り、ヘテロアリール系を、炭素原子または窒素原子によって結合することができる。Nで結合したヘテロ環の例は、




である。

0231

6〜10員環の単環または二環の芳香族環系(本出願の中では、アリールとも呼ばれる)は、芳香族炭素環、例えば、フェニルまたはナフタレニルを意味する。

0232

「N−オキシド」という用語は、ヘテロ芳香族系(好ましくは、ピリジニル)の窒素が酸化されている化合物を示す。このような化合物は、不活性溶媒中、本発明の化合物(例えば、ピリジニル基において)と、H2O2または過酸とを反応させることによって、既知の様式で得ることができる。

0233

ハロゲンは、フッ素塩素臭素およびヨウ素から選択される。

0234

さらに、本発明の化合物は、部分的に互変異性化する。例えば、環に窒素原子を含有するヘテロ芳香族基が、窒素原子に隣接する炭素原子で、ヒドロキシ基で置換されている場合、以下の互変異性体を生じることができる。

0235

C3−10−シクロアルキル基またはC3−10−ヘテロシクロアルキル基は、直接結合していてもよく、スピロ環であってもよい。例えば、シクロヘキサンが、ヘテロシクリル基オキセタンで置換されている場合、以下の構造




が可能である。

0236

代替の置換基のリストが、その価数の要求または他の理由に起因して、特定の基を置換するために使用することができない選択肢を含む場合には、そのリストは、特定の基を置換するのに適したリストの選択肢のみを含むと当業者によって読まれることを意図していることが当業者によって理解されるだろう。

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