図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2015年7月9日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (20)

課題・解決手段

本発明は、2またはそれ以上の薬学的有効成分からなる混合物であって、そのうちの少なくとも1つが他の物質(「親物質」)の代謝産物(「代謝物」)である組合せであり、とりわけ、特定の個体での親物質の代謝物への変換における遺伝子型または表現型に関連した変異性補填されるようにその投与量が選択されるものに関する。

概要

背景

薬物療法において、投与された親物質および患者体内で発生した代謝物相互作用により薬理学的作用が生じる医薬品の例が多数存在する。そのようないわゆる活性代謝物は一般には、例えば、肝臓腎臓、腸または体の他のあらゆる器官において起こり得る酵素的触媒過程を介して形成される。これらの酵素過程活性は異なる個体間で大いに異なり得る。個体間で酵素活性が異なる理由は本質的に様々である。第一に、発現した酵素変異体の量に個体間の差異があり、それは、例えば、酵素阻害剤または酵素誘導剤または他の遺伝的原因によりもたらされ得る。第二に、発現した酵素変異体の活性に個体間の差異があり、それは、例えば、酵素阻害剤または酵素誘導剤または他の遺伝的原因のために生じ得る。多数の医薬有効成分が公知のチトクロームP450酵素阻害剤、例えば、
2−(4−クロロフェノキシエタノールアカルボースアセブトロール、アセノクマロールアセタゾラミドアデフォビル、アデメチオニンアジマリンアルベンタゾール、アリトレチノインアロプリノールアロトロオンアンブロキソールアンフェタミンアミロライドアミノグルテチミドアミノフェナゾン、アミオダロンアミトリプチリンアムロジピンアモジアキンアンプレナビルアナストロゾールアンドロスタノロン、アプレピタントアリピプラゾール三酸化ヒ素アーテミシニンアーテスネートアステミゾールアタザナビルアトモキセチンアトルバスタチンアトバコンアトロピンアザプロパゾンアゼラスチンアジスロマイシンバルニジピンベナゼプリルベニジピンベンズブロマロンベンゼトニウムベンゾカインベルガプテンベタメタゾンベタキソロールベザフィブラートビカルタミドビホナゾールビペリデンボルテゾミブブロマゼパムブロモクリプチンブロムフェニラミン、ブジピン、ブプレノルフィン、ブプロプリオン、カルシトリオールカンデサルタンカペシタビンカルバマゼピンカルビノキサミンカルテオロールカスポファンギンセレコキシブセリバスタチン、キニジンキニンクロラムフェニコールクロルマジノンクロロキンクロルフェナミン、クロルプロマジンクロルゾキサゾンシクロスポリンシメチジンシプロフィブラート、シプロフルオキサシンシサプリドシスプラチンシタロプラムクラリスロマイシンクレマスチンクレビジピンクリンダマイシンクロベタゾールクロファジミンクロフェノタンクロフィブラートクロメチアゾールクロミフェンクロミプラミンクロナゼパムクロピドグレルクロチアゼパムクロトリマゾールクロザピンコカインコデインカフェインコルヒチンコレカルシフェロール、シクリジンシクロホスファミドシプロテロンダカルバジンダクチノマイシンダルホプリスチンダナゾールダントロレンダウノルビシンデフェロキサミンデラビルジン(delarvirdine)、デシプラミンデスロラタジンデスベンラファキシンデキサメタゾン、デキサンフェタミン、デクスフェンフルラミンデクスイブプロフェンデキストロメトルファンdextrometorphan)、デキストロプロポキシフェンジアゼパムジクロフェナクジクロマロール、ジヒドララジンジヒドロエルゴタミンジヨードヒドロキシプロパンジルチアゼムジメチルスルホキシドジメトチアジンジオスメクタイトジオスミンジフェンヒドラミンジスルフィラムドセタキセルドラセトロンドーパミンドキセピンドキソルビシンドキシサイクリンエバスチンエコナゾールエファビレンツエメチンエノキサシンエノキソロン、エンプロスチルエンタカポンエピナスチンエピネフリンエプレレノンエプロサルタンエルゴメトリンエルゴタミンエリスロマイシンエスシタロプラムエストリオールエタナウチン、エタノール、エチニルエストラジオールエトトインエトドラクエトミデートエトポシドエトリコキシブエトレチナートエキセメスタンエゼチミブフェルバメートフェロジピンフェンフルラミンフェノフィブラートフェンタニールフェキソフェナジンフレカイニド、フルメキンフルオロウラシルフルオキセチンフルフェナジンフルラゼパムフルルビプロフェン、フルリスマイシン、フルタミドフルバスタチンフルボキサミンフォメピゾール、ホルメスタン、ホスアンプレナビル、ホスフェニトインゲフィチニブゲムフィブロジルグリベンクラミドグリクラジドグルコースグルテチミドグラニセトロンG−ストロファンチンハロファントリンハロペリドールヒスタミンヒドララジンヒドロコルチゾンヒドロキシカルバミドヒドロキシクロロキンヒドロキシジンイブプロフェンイダルビシンイホスファミドイマチニブイミプラミンインジナビルインドメタシンインスリンイプリフラボンイルベサルタンイリノテカンイソコナゾールイソフルランイソニアジドイソプレナリンイソプロパノール硝酸イソソルビドイスラジピンイトラコナゾールジョサマイシンケトコナゾールケトプロフェンラベタロールラフチジンランソプラゾールレフルノミドレンチナンレルカニジピン(lercarnidipine)、レトロゾールレボフロキサシンレボメプロマジンレボノルゲストレルリドカインロメフロキサシンロムスチンロペラミドロピナビルロラタジンロルノキシカムロサルタンロバスタチンマニジピン、マソプロコール、メクロジン、メダゼパムメドロキシプロゲステロン、メドリゾン、メフェナム酸メフロキン、メグルトール、メラトニンメロキシカムメルペロン、メマンチンメナジオン、メフェニトインメキタジンメスクシミド、メタンフェタミンメトホルミンメタドンメタゾラミドメトキサレンメチルフェニデートメチルフェノバルビタールメチルプレドニソロンメトクロプラミドメトプロロールメトロニダゾールメチラポンメキシレチンミアンセリンミベフラジルミコナゾールミダゾラムミデカマイシンミドドリンミフェプリストンミノキシジルミオカマイシン、ミルタザピンミトキサントロンミゾラスチン、モクロベミド、モダフィニルモメタゾンモンテルカスト、モラシジン、ネファドンネルフィナビルネオスチグミン、ネビラピンニカルジピンニクロサミドニコチンアミドニフェジピンニコチンニコチン酸ニルタミドニルバジピンニメスリドニソルジピンニトレンジピンニトロプルシドノルエピネフリンノルフロキサシンノルトリプチリンノスカピンオクトパミンオフロキサシンオランザピンオレアンドマイシンオメプラゾールオンダンセトロンオルフェナドリン、オキサムニキン、オキサトミドオキシカルバゼピンオクスプレノロールオキシブチニンオキシコドンパクリタキセルパンクレオザイミンコレシストキニン)、パントプラゾールパラセタモールパレコキシブパルリンパロキセチンパゾパニブ、ペフロサシン、ペントキシベリンペラジンペルゴリドペルヘキシリンペルフェナジン、フェナゾン、フェネルジンフェノバルビタールフェンスクシミドフェンテルミンフェニルブタゾンフェニルプロパノールアミン、フェニトイン、フィゾスチグミンピロカルピンピモジドピンドロールピオグリタゾンピロキシカムプランルカスト、プラステロン、プラバスタチンプランジカンテルプレドニソロンプレドニゾンプリマキンプリスチナマイシンプロベネシドプロゲステロン、プログアニル、プロメタジンプロパフェノンプロパノールプロピベリンプロポフォールプロプラノロールピリメタミンカシア、水銀、クエチアピン、キニジン、キニン、キヌプリスチンラベプラゾールラロキシフェンラニチジンレボキセチンレチノールリファンピシンリスペリドンリトナビルリバスチグミンロフェコキシブロキタマイシンロピニロールロシグリタゾンロスバスタチンロキシスロマイシンルトシドサルブタモールサリチルアミドサルメテロールサクイナビルセレギリンセラトロダストセルタコナゾールセルトラリンシルデナフィルシリマリンシンバスタチンシロリムスソマトスタチンソルビトールスパルテインスピロノラクトン一酸化窒素スルコナゾールスルファジアジンスルファジメトキシンスルファメタジンスルファフラゾール、スルファメチゾールスルファメトキサゾールスルファモキソールスルファニルアミドスルファフェナゾールスルファピリジンスルフィンピラゾンスリンダクスルピリドスプロフェンタクロリムスタモキシフェンテガセロッドテリスロマイシンテルミサルタン、テマフロキサシン、テニポシド、テノホビルテルビナフィン、テルコナゾールテルフェナジンテリパラチドテストステロンテトラサイクリンテオフィリンチアマゾールチオペンタールチオリダジンチオサルフェートチオテパチアベンダゾールチボロンチクロピジンチモロールチニダゾールチオコナゾールチオプロニンチオチキセントカイニドトコフェロールトフィソパムトルブタミドトルカポントピラマートトポテカントラセミドトラマドールトラニルシプロミントラスツズマブトレオスルファン、トレチノイン、トリアムテレントリアゾラムトリクロルエチレントリクロサントリメトプリムトリレンナミン、トリプロリジン、トログリダゾン、トロレアンドマイシントロピセトロントロスピウムウルソデオキシコール酸バルデコキシブバルプロ酸バルサルタンベンラファキシンベラパミルビンブラスチンビンクリスチンビノレルビンバージニアマイシンボリコナゾール、ボロゾール、ワルファリン、ヨヒンバンザフィルルカストジプラシドンゾルピデムゾニサミドである。

本明細書は特にフルボキサミン、シプロフロキサシン、ゲムフィブロジル、ブプロピオンシナカルセト、フルオキセチン、パロキセチン、キニジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、サクイナビル、テリスロマイシン、トリメトプリム、アミオダロン、デュロキセチン、セルトラリン、テルビナフィン、アプレピタント、エリスロマイシン、ベラパミル、ジルチアゼム、シメチジン、アミオダロン[http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012]を重要視する。

II相酵素の公知の阻害剤は、特に、
アカルボース、アセチルコリンアセチルサリチル酸、アミトリプチリン、アポモルフィンアルテミシニンアスコルビン酸ベンドロフルメチアジド、ベルガプテン、ブロモクリプチン、カルバコール、カルバマゼピン、カルムスチン、セレコキシブ、ケノデオキシコール酸、キニン、クロルヘキシジン、クロロキン、シメチジン、クロミプラミン、クロニジン、コカイン、コルチゾン、ダクチノマイシン、デシプラミン、ジアゼパム、ジクマロールジシクロベリン、ジオスミン、ジスルフィラム、ドキセピン、エノキソロン、エンタカポン、エストラジオール、エンタクリン酸、フルコナゾール、フルフェナジン、葉酸、ハロペリドール、ヘマチン、ヒドロコルチゾン、ヒメクロモン、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、イプロニアジド、ケトプロフェン、リドカイン、ロピナビル、メドロキシプロゲステロン、メラトニン、メパクリン、メルカプタミン、メルサリルメサラジンメチルドパ、モクロベミド、ナプロキセンクエン酸ナトリウムサリチル酸ナトリウムニフルム酸、ニコチン、オルサラジン、オキセドリン、パクリタキセル、パルギリン、フェニルブタゾン、フィゾスチグミン、ピパンペロンポリヘキサニド(polihexanide)、プリマキン、プロベネシド、プロゲステロン、プロピルチオウラシルピリドキサールピリドキシン、ピリメタミン、ラニチジン、リトナビル、サリチルアミド、サリチル酸、サクイナビル、シリマリン、スルホブロモフタレイン(sulphobromophthalein)、スリンダク、タクリン、タモキシフェン、テトラサイクリン、チオメルサール、トルカポン、トリクロサン、ツボクラリンベクロニウム、ワルファリン、過酸化水素である。

公知のチトクロームP450酵素誘導剤の例は、
2−(4−クロロフェノキシ)エタノール、アカルボース、アセチルサリチル酸、塩化アクリフラビニウム、アルベンタゾール、アルドステロンミョウバン、アミノグルテチミド(aminoglutetimide)、アミノサリチル酸アモバルビタールアンギオテンシンアミド、アプレピタント、アプロバルビタール、アリピプラゾール、アルテミシニン、アスコルビン酸、アザチジン、ベクトメタゾン、ベノキサプロフェンβ−カロテン、ベタメタゾン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビオチンボセンタンブクラデシンブセレリンカプトプリル、カルバマゼピン、カルバミドカルボプラチン、キニジン、キニン、クロルジアゼポキシドクロロチアジド、クロルプロマジン、シクロスポリン、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シスプラチン、カルシトリオール、クラリスロマイシン、クロフェノタン、クロフィブラート、クロミフェン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、クロザピン、コルヒチン、コレスチラミンコルチコトロピンシクロバルビタール、シクロホスファミド、ダプソン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、フタル酸ジブチルジクロロフェナミドジクロキサシリン、ジシクロベリン、ジエチルエーテルジエチルスチルベストロール、ジヨードヒドロキシプロパン、ジノプロストン、ジオスメクタイト、ジオスミン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキシラミン、エファビレンツ、エレトリプタン、エノキサシン、エルゴカルシフェロール、エリスロマイシン、エストリオール、エタノール、エチニルエストラジオール、エトポシド、フェンベンダゾール、フェルバメート、フルコナゾール、フルクロキサシリンフルフェナム酸フルオレセイン、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、グルコース、グルタチオングリセロールグリチルリチン酸、グラニセトロン、グリセオフルビングアネチジン、ハロペリドール、ヒスタミン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシカルバミド、イホスファミド、インスリン、イプリフラボン、イソフルラン、イソニアジド、イソプレナリン、イソプロパノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、コカイン、ランソプラゾール、リンデン、ロラタジン、ロバスタチン、リネストレノールメベンダゾールメカミルアミン、メドロキシプロゲステロン、メタミゾール、メタドン、メタルビタールメトヘキシタール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、メトクロプラミド、メチラポン、ミフェプリストン、ミルタザピン、ミトブロニトールマイトマイシンミトタン、モクロベミド、モダフィニル、塩化ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチンアミド、ニフェジピン、ニコチン、ニトラゼパムノルエチステロン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシカルバゼピン、オキシコナゾールオキソラミンオキソメマジン、パクリタキセル、パントプラゾール、パラセタモール、ペルメトリンペチジン、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、フェンテルミン、フェニルブタゾン、フェニレフリン、フェニトイン、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパンペロン、プレコナリル、プレドニソロン、プレドニゾン、プリマキン、プリミドン、プリスチナマイシン、プロベネシド、プロゲステロン、プロピルチオウラシル、ピリドスチグミン、ピリドキシン、水銀、キニン、ラベプラゾール、レボキセチン、レセルピン、レチノール、リファブチン、リファンピシン、リフペンチンリファキシミン、リトナビル、ロフェコキシブ、サリチル酸、セコバルビタール、セラトロダスト、シリビニン、スピロノラクトン、ストレプトゾシン、スルファメタジン、スルフィンピラゾン、タモキシフェン、テモゾロミド、テルビナフィン、テルフェナジン、テストステロン、テトラベナジンテトラメトリンサリドマイドチアミンチラム、チアベンダゾール、チエニル酸、トコフォロール、トピラマート、トポテカン、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニドトリアムシノロン、トログリダゾン、トリプトファン、ウルソデオキシコール酸、バルプロ酸、ベラパミル、ビンブラスチン、バージニアマイシン、ボグリボースである。

本明細書は特にモダフィニル、ナフシリン、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、セコバルビタール、カルバマゼピン、ノルエチンドロン、プレドニゾン、リファンピシン、デキサメタゾン、イソニアジド、エファビレンツ、ネビラピン、バルビツレートグルココルチコイド、オキシカルバゼピン、ピオグリタゾン、リファブチン、トログリダゾン[http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012]を重要視する。

第II相酵素の公知の誘導剤は、特に、
アセチルコリン、アセチルサリチル酸、アデノシン、アンフェタミン、アミノフィリン、アンドロスタノロン、アンギオテンシンアミド、アルガトロバン、アスコルビン酸、ベンフルオレックス、β−カロテン、ベタメタゾン、ブクラデシン、カルシトリオール、カルバマゼピン、クロラムブチル、クロルフェナミン、シサプリド、シスプラチン、クロフィブラート、クロザピン、コカイン、コルチコトロピン、デシプラミン、デキサメタゾン、デキサンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジエチルカルバマジン、ジエチルエーテル、ジノプロストン、ジスルフィラム、ドキソルビシン、エンタカポン、エピネフリン、エスケタミン、エストラジオール、エストリオール、エタノール、フルナリジン、フルオキセチン、ガバペンチン硝酸グリセリングリシン、G−ストロファンチン、ヒドララジン、ヒドロコルチゾン、ヒメクロモン、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、インスリン、イソプレナリン、ケタミンラモトリギンレベチラセタムレボドパ、リンデン、メラトニン、メルファランメキノール、メタミゾール、メチオニン、メトトレキサート、メトクロプラミド、ナブメトンナンドロロン、ノルエピネフリン、オランザピン、パラセタモール、パルギリン、フェノバルビタール、フェニトイン、ピパンペロン、プロゲステロン、プロメゲストン、プロピルチオウラシル、レチノール、ロフェコキシブ、スピロノラクトン、一酸化窒素、スリンダク、スルチアム、タモキシフェン、テストステロン、テオフィリン、チアデノール、チボロン、チオグアニン(tioguanine)、トリアムシノロン、トリメトプリム、トログリダゾン、バルプロ酸、ベラパミル、ワルファリン、過酸化水素
[http://bioinformatics.charite.de/supercyp as of 24.04.2012]を含む。医薬有効成分の他に、食物要素が酵素輸送体受容体または他のタンパク質に対する阻害性効果および/または誘導性効果を有することもあり得る。

その食物要素の公知の例は、特に、ブロッコリー焼き肉セイヨウオトギリソウタバコ煙チーズ赤ワイングレーフルーツジュース、葉酸、ビタミンKビタミンEビタミンB6およびセイヨウオトギリソウである[Grober, U. (2009) "Interaktionen Arzneimittel und Mikronahrstoffe fur die Kitteltasche [Interactions: Pharmaceuticals and Micronutrients (Pocket Guide)]" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart; Wentworth, J. M., M. Agostini, et al. (2000). "St John's wort, a herbal antidepressant, activates the steroid X receptor." J Endocrinol 166(3): R11-16., http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012]。焼き肉のチトクロームP450 1A1(CYP1A1)に対する誘導性効果と同様に、タバコ煙に存在する多環式芳香族物質もその酵素を誘導し得る。例えば、喫煙者、肝臓および腸におけるCYP1A1の活性はその人達のたばこ消費量に比例して増加することが文献に記載されている[Czekaj, P., A. Wiaderkiewicz, et al. (2005). "Tobacco smoke-dependent changes in cytochrome P450 1A1, 1A2, and 2E1 protein expressions in fetuses, newborns, pregnant rats, and human placenta." Arch Toxicol 79(1): 13-24.; Fontana, R. J., K. S. Lown, et al. (1999). "Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, an
d P-glycoprotein levels in healthy volunteers." Gastroenterology 117(1): 89-98.; Kim, J. H., M. E. Sherman, et al. (2004). "Expression of cytochromes P450 1A1 and 1B1 in human lung from smokers, non-smokers, and ex-smokers." Toxicol Appl Pharmacol 199(3): 210-219.,Pelkonen, O., M. Pasanen, et al. (1986). "The effect of cigarette smoking on 7-ethoxyresorufin O-deethylase andothermonooxygenase activities in human liver: analyses with monoclonal antibodies." Br J Clin Pharmacol 22(2): 125-134.; Zevin, S. and N. L. Benowitz (1999). "Drug interactions with tobacco smoking. An update." Clin Pharmacokinet 36(6): 425-438.]。

さらに、親物質およびその代謝物の薬理学的作用は、阻害または誘導または遺伝的原因のために同様に個体間または個体内で大いに異なり得る、発現したタンパク質変異体受容体変異体または輸送体変異体の量または活性にも左右され得る。

輸送体誘導剤の例はデキサメタゾン、ドキソルビシン、フラボノイド、セイヨウオトギリソウ、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、ビンブラスチンである。

輸送体阻害剤の例は、
リファンピシン、シクロスポリンA、ゲムフィブロジル、ロピナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、フロセミド、インドメタシン、プロベネシド、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、アセチルサリチル酸、パラセタモール、フェナセチン、ケトプロフェン、エネラプリルブメタニドセフォペラゾンアザチオプリン、メトトレキサート、バルプロエート、フルフェナメート、フェニルブタゾン、レボフロキサシン、デキサメタゾン、シタラビンアンピシリンアモキシシリンシクラシリンセファレキシンセファドロキシルセフラジンセフジニルセフチブテンセフィキシム、カプトプリル、アミオダロン、キニジン、リドカイン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、インジナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、エチニルエストラジオール、ノルゲストレル、プロゲステロン、テストステロン、タクロリムス、エリスロマイシン、ミフェプリストン、パロキセチン、タリノロール、タモキシフェン、テルフェナジン、トリフルオペラジン、ビンクリスチンである
[Shitara, Y. (2011). "Clinical importance ofOATP1B1 and OATP1B3 in drug-drug interactions." Drug Metab Pharmacokinet 26(3): 220-227.; Van Aubel, R. A., R. Masereeuw, et al. (2000). "Molecular pharmacology of renal organic anion transporters." Am J Physiol Renal Physiol 279(2): F216-232.; http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=2381]。

薬物療法にとって特に重要なことは、遺伝的原因を有するタンパク質活性の違いである。アレルの配列の差異(http://de.wikipedia.org/wiki/Polymorphismus)の結果および/または存在するアレルの数の変化の結果として、様々な変異体および/または様々な量のタンパク質が発現する可能性がある。発現した変異体も発現したタンパク質の量もそのタンパク質変異体の活性に強い影響を有することがあり得る。

文献中で多型性タンパク質の例として、4つの異なる表現型分類することができる複数の異なる遺伝子変異体が存在することが知られている酵素であるチトクロームP450 2D6(CYP2D6)がよく研究されている。この目的に適した通例の呼称は、PM=「低代謝群」、IM=「中間代謝群」、EM=「高代謝群」およびUM=「超迅速代謝群」である[Zanger, U. M., J. Fischer, et al. (2001). "Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6." Pharmacogenetics 11(7): 573-585]。

CYP2D6の他にチトクロームP450(CYP)イソ酵素の分類に由来する多数の他の多型性酵素が存在する:
CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C11、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2F1、CYP2J2、CYP2S1、CYP2W1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F22、CYP7A1、CYP4B1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A、CYP11B1、CYP11B2、CYP17A、CYP19A、CYP21A、CYP24A、CYP26A1、CYP26B、CYP27A、CYP27B、CYP46A、CYP51A。

本明細書は特にCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7を重要視する[http://bioinformatics.charite.de/supercyp as of 24.04.2012; Tamaki, Y., T. Arai, et al. (2011). "Association between cancer risk and drug-metabolizing enzyme gene (CYP2A6, CYP2A13, CYP4B1, SULT1A1, GSTM1, and GSTT1) polymorphisms in cases of lung cancer in Japan." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 516-522.]。

同様に多数の多型性第II相酵素または代謝における他の酵素、例えば、
N−アセチルトランスフェラーゼ2(NAT2)、チオプリンS−メチルトランスフェラーゼTPMT)、ウリジン5’−ジホスホグルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A5、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2A1、UGT2A2、UGT2A3、UGT2B4、UGT2B7、UGT2B10、UGT2B15、UGT2B17、スルホトランスフェラーゼ(SULT)1A1、SULT1A2、SULT1A3、SULT1E1、SULT2A1、SULT2B1、SULT4A1、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)A1、GSTA2、GSTA3、GSTA4、GSTA5、GSTM1、GSTM2、GSTM3、GSTM4、GSTM5、GSTP1、GSTT1、GSTT2、GSTO1、GSTO2、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)、フラビン依存性モノオキシゲナーゼ3(FMO)、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼDPD)、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)が存在する。

本明細書は特にNAT2、TPMT、UGT1A1、UGT1A4、UGT2B7、UGT2B15、SULT1A1、SULT1A2、SULT2A1、GSTM1、GSTP1、GSTT1、COMT、DPD、MTHFRを重要視する[Hickman, D. and E. Sim (1991). "N-acetyltransferase polymorphism. Comparison of phenotype and genotype in humans." Biochem Pharmacol 42(5): 1007-1014.; Yates, C. R., E. Y. Krynetski, et al. (1997). "Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance." Ann Intern Med 126(8): 608-614.; Bernard, O., J. Tojcic, et al. (2006). "Influence of nonsynonymous polymorphisms of UGT1A8 and UGT2B7 metabolizing enzymes on the formation of phenolic and acyl glucuronides of mycophenolic acid." Drug Metab Dispos 34(9): 1539-1545.; Bushey, R. T., G. Chen, et al. (2011). "Characterization ofUDP-glucuronosyltransferase 2A1 (UGT2A1) variants and their potential role in tobacco carcinogenesis." Pharmacogenet Genomics 21(2): 55-65.; Carlini, L. E., N. J. Meropol, et al. (2005). "UGT1A7 and UGT1A9 polymorphisms predict respon
se and toxicity in colorectal cancer patients treated with capecitabine/irinotecan." Clin Cancer Res 11(3): 1226-1236.; Chen, G., A. S. Blevins-Primeau, et al. (2007). "Glucuronidation of nicotine and cotinine by UGT2B10: loss of function by the UGT2B10 Codon 67 (Asp>Tyr) polymorphism." Cancer Res 67(19): 9024-9029.; Chen, G., R. W. Dellinger, et al. (2008). "Identification of a prevalent functional missense polymorphism in the UGT2B10 gene and its association with UGT2B10 inactivation against tobacco-specific nitrosamines." Pharmacogenet Genomics 18(3): 181-191.; Chen, Y., S. Chen, et al. (2006). "Genetic variants of human UGT1A3: functional characterization and frequency distribution in a Chinese Han population." Drug Metab Dispos 34(9): 1462-1467.; Dellinger, R. W., J. L. Fang, et al. (2006). "Importance of UDP-glucuronosyltransferase 1A10 (UGT1A10) in the detoxification of polycyclic aromatic hydrocarbons: decreased glucuronidative activity of the UGT1A10139Lys isoform." Drug Metab Dispos 34(6): 943-949.; Guo, Y., C. Hu, et al. (2012). "Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy." Drug Metab Pharmacokinet.; He, X., L. M. Hesse, et al. (2009). "Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reduced by UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion." Br J Clin Pharmacol 68(5): 721-730.; Park, W. B., P. G. Choe, et al. (2010). "Genetic factors influencing severe atazanavir-associated hyperbilirubinemia in a population with low UDP-glucuronosyltransferase 1A1*28 allele frequency." Clin Infect Dis 51(1): 101-106.; Parmar, S., J. C. Stingl, et al. (2011). "Impact of UGT2B7 His268Tyr polymorphism on the outcome of adjuvant epirubicin treatment in breast cancer." Breast Cancer Res 13(3): R57.; Saeki, M., Y. Saito, et al. (2004). "Single nucleotide polymorphisms and haplotype frequencies of UGT2B4 and UGT2B7 in a Japanese population." Drug Metab Dispos 32(9): 1048-1054.; Sneitz, N., M. H. Court, et al. (2009). "Human UDP-glucuronosyltransferase UGT2A2:cDNAconstruction, expression, and functional characterization in comparison with UGT2A1 and UGT2A3." Pharmacogenet Genomics.; Sun, D., G. Chen, et al. (2006). "Characterization of tamoxifen and 4-hydroxytamoxifen glucuronidation by human UGT1A4 variants." Breast Cancer Res 8(4): R50.; Swanson, C., D. Mellstrom, et al. (2007). "The uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B15 D85Y and 2B17 deletion polymorphisms predict the glucuronidation pattern of androgens and fat mass in men." J Clin Endocrinol Metab 92(12): 4878-4882.; Yang, J., L. Cai, et al. (2012). "Genetic Variations and Haplotype Diversity of the UGT1 Gene Cluster in the Chinese Population."PLoS One 7(4): e33988.; Arslan, S. (2010). "Genetic polymorphisms of sulfotransferases (SULT1A1 and SULT1A2) in a Turkish population." Biochem Genet 48(11-12): 987-994.; Hirata, H., Y. Hinoda, et al. (2008). "CYP1A1, SULT1A1, and SULT1E1 polymorphisms are risk factors for endometrial cancer susceptibility." Cancer 112(9): 1964-1973.; Ji, Y., I. Moon, et al. (2007). "Human hydroxysteroid sulfotransferase SULT2B1 pharmacogenomics: gene sequence variation and functional genomics." J Pharmacol Exp Ther 322(2): 529-540.; Ramsey, T. L., H. Y. Meltzer, et al. (2011). "Evidence for a SULT4A1 haplotype correlating with baseline psychopathology and atypical antipsychotic response." Pharmacogenomics 12(4): 471-480.; Tamaki, Y., T. Arai, et al. (2011). "Association between cancer risk and drug-metabolizing enzyme gene (CYP2A6, CYP2A13, CYP4B1, SULT1A1, GSTM1, and GSTT1) polymorphisms in cases of lung cancer in Japan." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 516-522.; Thomae, B. A., B. W. Eckloff, et al. (2002). "Human sulfotransferase SULT2A1 pharmacogenetics: genotype-to-phenotype studies." Pharmacogenomics J 2(1): 48-56.; Thomae, B. A., O. F. Rifki, et al. (2003). "Human catecholamine sulfotransferase (SULT1A3) pharmacogenetics: functional genetic polymorphism." J Neurochem 87(4): 809-819.; Breton, C. V., H. Vora, et al. (2009). "Variation in the GST mu locus and tobacco smoke exposure as determinants of childhood lung function." Am J Respir Crit Care Med 179(7): 601-607.; Chen, Y. L., H. S. Tseng, et al. (2010). "Glutathione S-Transferase P1 (GSTP1) gene polymorphism increases age-related susceptibility to hepatocellular carcinoma."BMCMed Genet 11: 46.; Coles, B. F., F. Morel, et al. (2001). "Effect of polymorphism in the human glutathione S-transferase A1 promoter on hepatic GSTA1 and GSTA2 expression." Pharmacogenetics 11(8): 663-669.; Moyer, A. M., Z. Sun, et al. (2010). "Glutathione pathway genetic polymorphisms and lung cancer survival after platinum-based chemotherapy." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19(3): 811-821.; Tetlow, N., M. Coggan, et al. (2004). "Functional polymorphism of human glutathione transferase A3: effects on xenobiotic metabolism and steroid biosynthesis." Pharmacogenetics 14(10): 657-663.; Tran, A., F. Bournerias, et al. (2008). "Serious haematological toxicity of cyclophosphamide in relation to CYP2B6, GSTA1 and GSTP1 polymorphisms." Br J Clin Pharmacol 65(2): 279-280.; White, D. L., D. Li, et al. (2008). "Genetic variants of glutathione S-transferase as possible risk factors for hepatocellular carcinoma: a HuGE systematic review and meta-analysis." Am J Epidemiol 167(4): 377-389.; Zhao, Y., M. Marotta, et al. (2009). "Linkage disequilibrium between two high-frequency deletion polymorphisms: implications for association studies involving the glutathione-S transferase (GST) genes." PLoS Genet 5(5): e1000472.; Motika, M. S., J. Zhang, et al. (2009). "Novel variants of the human flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene associated with trimethylaminuria." Mol Genet Metab 97(2): 128-135.; Voisey, J., C. D. Swagell, et al. (2011). "A novel SNP in COMT is associated with alcohol dependence but not opiate or nicotine dependence: a case control study." Behav Brain Funct 7: 51.; Fisher, M. C. and B. N. Cronstein (2009). "Metaanalysis of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphisms affecting methotrexate toxicity." J Rheumatol 36(3): 539-545.; Zhang, X. P., Z. B. Bai, et al. (2012). "Polymorphisms of dihydropyrimidine dehydrogenase gene and clinical outcomes of gastric cancer patients treated with fluorouracil-based adjuvant chemotherapy in Chinese population." Chin Med J (Engl) 125(5): 741-746.]。

多型性の輸送体および/または受容体および/または他のタンパク質の多数の例も存在する。

多型性輸送体の例は、
ABCA1、ABCA2、ABCA3、ABCA4、ABCA7、ABCA8、ABCA12、ABCA13、ABCB1、ABCB2、ABCB4、ABCB5、ABCB7、ABCB8、ABCB9、ABCB10、ABCB11、ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC4、ABCC5、ABCC6、ABCC8、ABCC9、ABCC10、ABCC11、ABCD1、ABCD2、ABCD3、ABCD4、ABCe1、ABCF1、ABCG1、ABCG2、ABCG4、ABCG5、ABCG8、OAT1、OAT2、OAT3、OAT4、URAT5、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OATP1C1、OATP1B1、OCT1、OCT2、OCT3、OCTN1、OCTN2、SLC22A16である[Akiyama, Y., K. I. Fujita, et al. (2011). "Association of ABCC2 genotype with efficacy of first-line FOLFIRIin Japanese patients with advanced colorectal cancer." Drug Metab Pharmacokinet.; Fukao, M., K. Ishida, et al. (2011). "Effect of genetic polymorphisms of SLC28A1, ABCG2, and ABCC4 on bioavailability of mizoribine in healthy Japanese males." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 538-543.; Garcia-Donas, J., E. Esteban, et al. (2011). "Single nucleotide polymorphism associations with response and toxic effects in patients with advanced renal-cell carcinoma treated with first-line sunitinib: a multicentre, observational, prospective study." Lancet Oncol 12(12): 1143-1150.; Hollingworth, P., D. Harold, et al. (2011). "Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2APare associated with Alzheimer's disease." Nat Genet 43(5): 429-435.; Iida, A., S. Saito, et al. (2002). "Catalog of 605 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) among 13 genes encoding humanATP-binding cassette transporters: ABCA4, ABCA7, ABCA8, ABCD1, ABCD3, ABCD4, ABCE1, ABCF1, ABCG1, ABCG2, ABCG4, ABCG5, and ABCG8." J Hum Genet 47(6): 285-310.; Karadeniz, M., M. Erdogan, et al. (2011). "Effect Of G2706A and G1051A polymorphisms of the ABCA1 gene on the lipid, oxidative stress and homocystein levels in Turkish patients with polycystic ovary syndrome." LipidsHealth Dis 10: 193.; Kelsell, D. P., E. E. Norgett, et al. (2005). "Mutations in ABCA12 underlie the severe congenital skin disease harlequin ichthyosis." Am J Hum Genet 76(5): 794-803.; Knight, H. M., B. S. Pickard, et al. (2009). "A cytogenetic abnormality and rare coding variants identify ABCA13 as a candidate gene in schizophrenia, bipolar disorder, and depression." Am J Hum Genet 85(6): 833-846.; Kwan, P., V. Wong, et al. (2011). "Gene-wide tagging study of the association between ABCC2, ABCC5 and ABCG2 genetic polymorphisms and multidrug resistance in epilepsy." Pharmacogenomics 12(3): 319-325.; Liptrott, N. J., S. Pushpakom, et al. (2012). "Association of ABCC10 polymorphisms with nevirapine plasma concentrations in the German Competence Network forHIV/AIDS." Pharmacogenet Genomics 22(1): 10-19.; Maia-Lopes, S., J. Aguirre-Lamban, et al. (2009). "ABCA4 mutations in Portuguese Stargardt patients: identification of new mutations and their phenotypic analysis." Mol Vis 15: 584-591.; Matsukawa, T., M. Asheuer, et al. (2011). "Identification of novel SNPs of ABCD1, ABCD2, ABCD3, and ABCD4 genes in patients with X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) based on comprehensive resequencing and association studies with ALD phenotypes." Neurogenetics 12(1): 41-50.; Minster, R. L., S. T. DeKosky, et al. (2009). "No association of DAPK1 and ABCA2 SNPs on chromosome 9 with Alzheimer's disease." Neurobiol Aging 30(11): 1890-1891.; Moitra, K., M. Scally, et al. (2011). "Molecular evolutionary analysis of ABCB5: the ancestral gene is a full transporter with potentially deleterious single nucleotide polymorphisms."PLoS One 6(1): e16318.; Pietrzak-Nowacka, M., K. Safranow, et al. (2012). "Association of C49620T ABCC8 polymorphism with anthropometric and metabolic parameters in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a preliminary study." Nefrologia 32(2): 153-159.; Saito, S., A. Iida, et al. (2002). "Identification of 779 genetic variations in eight genes encoding members of the ATP-binding cassette, subfamily C (ABCC/MRP/CFTR." J Hum Genet 47(4): 147-171.; Saito, S., A. Iida, et al. (2002). "Three hundred twenty-six genetic variations in genes encoding nine members of ATP-binding cassette, subfamily B (ABCB/MDR/TAP), in the Japanese population." J Hum Genet 47(1): 38-50.; Sasaki, T., T. Hirota, et al. (2011). "Systematic screening of human ABCC3 polymorphisms and their effects on MRP3 expression and function." Drug Metab Pharmacokinet 26(4): 374-386.; Schulz, V., D. Hendig, et al. (2005). "Analysis of sequence variations in the ABCC6 gene among patients with abdominal aortic aneurysm and pseudoxanthoma elasticum." J Vasc Res 42(5): 424-432.; Shulenin, S., L. M. Nogee, et al. (2004). "ABCA3 gene mutations in newborns with fatal surfactant deficiency." N Engl J Med 350(13): 1296-1303.; Toyoda, Y. and T. Ishikawa (2010). "Pharmacogenomics of human ABC transporter ABCC11 (MRP8): potential risk of breast cancer and chemotherapy failure." Anticancer Agents Med Chem 10(8): 617-624.; Wasmuth, H. E., A. Glantz, et al. (2007). "Intrahepatic cholestasis of pregnancy: the severe form is associated with common variants of the hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4 gene." Gut 56(2): 265-270.; Yin, J. Y., Q. Huang, et al. (2009). "Characterization and analyses of multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1/ABCC1) polymorphisms in Chinese population." Pharmacogenet Genomics 19(3): 206-216.; Yu, X., H. Xie, et al. (2011). "Association of MDR1 gene SNPs and haplotypes with the tacrolimus dose requirements in Han Chinese liver transplant recipients." PLoS One 6(11): e25933.; Lee, W., H. Glaeser, et al. (2005). "Polymorphisms in human organic anion-transporting polypeptide 1A2 (OATP1A2): implications for altered drug disposition and central nervous system drug entry." J Biol Chem 280(10): 9610-9617.; Mougey, E. B., H. Feng, et al. (2009). "Absorption of montelukast is transporter mediated: a common variant of OATP2B1 is associated with reduced plasma concentrations and poor response." Pharmacogenet Genomics 19(2): 129-138.; Trdan Lu 353 In, T., B. Stieger, et al. (2012). "Organic anion transporting polypeptides OATP1B1 and OATP1B3 and their genetic variants influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of raloxifene." J Transl Med 10(1): 76.; van der Deure, W. M., P. S. Hansen, et al. (2008). "Thyroid hormone transport and metabolism by organic anion transporter 1C1 and consequences of genetic variation." Endocrinology 149(10): 5307-5314.; Vormfelde, S. V., M. Schirmer, et al. (2006). "Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters." Br J Clin Pharmacol 62(3): 323-335.; Xu, G., V. Bhatnagar, et al. (2005). "Analyses of coding region polymorphisms in apical and basolateral human organic anion transporter (OAT) genes [OAT1 (NKT), OAT2, OAT3, OAT4, URAT (RST)]." Kidney Int 68(4): 1491-1499.; Becker, M. L., L. E. Visser, et al. (2011). "OCT1 polymorphism is associated with response and survival time in anti-Parkinsonian drug users." Neurogenetics 12(1): 79-82.,Lal, S., Z. W. Wong, et al. (2007). "Novel SLC22A16 polymorphisms and influence on doxorubicin pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Pharmacogenomics 8(6): 567-575.,Park, T. J., J. H. Kim, et al. (2011). "Possible association of SLC22A2 polymorphisms with aspirin-intolerant asthma." Int Arch Allergy Immunol 155(4): 395-402.,Sakata, T., N. Anzai, et al. (2010). "Functional analysis of human organic cation transporter OCT3 (SLC22A3) polymorphisms." J Pharmacol Sci 113(3): 263-266.,Tahara, H., S. W. Yee, et al. (2009). "Functional genetic variation in the basal promoter of the organic cation/carnitine transporters OCTN1 (SLC22A4) and OCTN2 (SLC22A5)." J Pharmacol Exp Ther 329(1): 262-271.]。

本明細書は特にABCB1(P糖タンパク質)、ABCC1(MRP1)、ABCG2(BCRP)、OATP1B1、OAT3、OCT1、OCT2、OCT3、SLC22A16を重要視する。

酵素活性または酵素量のそのような差異は、1またはそれ以上の多型性酵素の基質である物質および多型性酵素によって形成される代謝物の薬物動態ならびに本明細書においては特に曝露に直接的に影響するので、薬物療法において治療成功に劇的な影響を有することがあり得る。受容体、輸送体または他のタンパク質も1またはそれ以上の多型性タンパク質の基質である物質の薬物動態、本明細書においては特に曝露に直接的に影響することがあり得るので、同じことがタンパク質活性またはタンパク質量の差異に当てはまる。加えて、これらのタンパク質が作用機序関与する場合、薬力学への直接的効果も生じ得る。

したがって、発現した、および/または阻害/誘導されたタンパク質変異体、酵素変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性に作用が左右される有効成分の使用について改善された薬物療法であって、該差異を補填する薬物療法の必要性が存在した。

本発明は新しい製剤構想、より具体的には固定用量配合剤FDC:fixed−dose combination)の形状の製剤構想に基づき、その構想では治療が最も望ましい形で成功することを確実にするために、2またはそれ以上の薬理学的有効成分であって、それらの物質のうちの1またはそれ以上が他の物質の代謝物であるものを投与するときに、関係するするタンパク質の活性の前から知られている個体毎の差異が考慮される。その新しい製剤構想は、個体毎に遺伝子型または表現型に合わせた親物質と1またはそれ以上の代謝物の特定の投与量の混合物によって、親物質と1またはそれ以上の活性代謝物への曝露の変化を補填することに基づく。薬物動態学的目的は、特定の前後関係から定義されるべきである基準集団について、定常状態(すなわち、反復摂取後の)において「生物学的同等性」様状態を確立すること、すなわち、関係する物質の血漿中濃度の変化を所定の限度内に納めること(この目的のために、例えば、別の前後関係で共通する基準を用いることが可能である。この点について「先行技術」を参照のこと。)である。

本発明に従う製剤構想を検討するために、例としてタモキシフェンを使用する薬物療法を選択したが、その構想はこの例に限定されない。

概要

本発明は、2またはそれ以上の薬学的有効成分からなる混合物であって、そのうちの少なくとも1つが他の物質(「親物質」)の代謝産物(「代謝物」)である組合せであり、とりわけ、特定の個体での親物質の代謝物への変換における遺伝子型または表現型に関連した変異性が補填されるようにその投与量が選択されるものに関する。

目的

本発明はまず、発現した、および/または阻害/誘導されたタンパク質変異体、酵素変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性に作用が左右される親物質およびその親物質の1種類以上の潜在的代謝物を含んでなる医薬製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

発現したタンパク質変異体酵素変異体受容体変異体または輸送体変異体の量または活性とその作用が無関係である親物質およびその少なくとも1種類の代謝物を含んでなる、固定用量配合医薬製剤

請求項2

投与量が遺伝子型特異的方法または表現型特異的方法で定義される、請求項1に記載の製剤。

請求項3

タモキシフェンおよびエンドキシフェンを含んでなる、請求項1または2に記載の製剤。

請求項4

15〜25mgのタモキシフェンおよび0.25〜5.0mgのエンドキシフェンを含んでなる、請求項3に記載の製剤。

請求項5

CYP2D6のIM患者用の15〜25mgのタモキシフェンおよび0.25〜2.00mgのエンドキシフェンを含んでなる、請求項4に記載の製剤。

請求項6

CYP2D6のPMの患者用の15〜25mgのタモキシフェンおよび1.0〜5.0mgのエンドキシフェンを含んでなる、請求項4に記載の製剤。

請求項7

請求項1〜4のいずれか一項に記載の固定用量配合医薬製剤を調製する方法であって、以下の工程:(a)生物、その遺伝子型または表現型、親物質および前記親物質の少なくとも1種類の代謝物、前記親物質を単独で入力モジュール送達する場合には基準遺伝子型または基準表現型についての前記親物質の最適基準定常血漿レベルを入力し、(b)物質データモジュール、生物データモジュール遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュール、および生理学薬物動態モデルを含んでなる算定モジュールであって、前記物質データモジュールが前記物質生理化学的性質および/または生化学的性質に関するデータを含んでなり、前記生物モジュールが前記生物のコンパートメントに関するデータを含んでなり、且つ、前記遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュールが遺伝子型特異的または表現型特異的データを含んでなる前記算定モジュールに工程(a)からのデータを転送し、(c)前記物質データモジュールから親物質および代謝物特異的データを自動的に選択し、(d)前記生物データモジュールから入力値(a)に基づいて生物特異的データを自動的に選択し、(e)前記の遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュールから遺伝子型特異的または表現型特異的データを自動的に選択し、(f)前記生理学的薬物動態モデルに工程(a)から工程(e)までで選択された前記データを転送し、(g)前記の基準遺伝子型または基準表現型を参照して前記親物質の最適投与量を前記生理学的薬物動態モデルを用いて算定し、工程(a)で入力された前記親物質の最適基準血漿レベルを達成し、(h)工程(g)で算定された親物質の前記用量を投与する場合において、前記の基準遺伝子型または基準表現型を参照して前記代謝物の基準定常血漿レベルを算定し、(i)工程(g)で算定された親物質の前記用量を投与する場合において、前記の対応する基準血漿レベルに関して前記の遺伝子型または表現型に起因して低下した前記代謝物の血漿レベルを算定し、(j)工程(h)に由来する前記代謝物の前記基準血漿レベルおよび工程(a)に由来する前記親物質の前記基準血漿レベルが連携して達成されるために代謝物用量および親物質用量を算定し、(k)出力モジュールを介して固定用量配合医薬製剤のために前記代謝物用量と前記親物質用量を出力する工程、および/または医薬を投与するための自動装置に工程(j)で算定された前記用量を転送することを含んでなる、前記方法。

技術分野

0001

本発明は、2種類以上の薬学的有効成分からなる組合せであって、そのうちの少なくとも1つが他の物質(「親物質」)の代謝産物(「代謝物」)であり、とりわけ、特定の個体でのその代謝物へのその親物質の変換における遺伝子型または表現型(遺伝子型の定義についてはhttp://de.wikipedia.org/wiki/Genotypを、表現型の定義についてはhttp://de.wikipedia.org/wiki/Ph%C3%A4notypを参照のこと)に関連した変動性補填されるようにその投与量が選択されるものに関する。

0002

本発明は、2種類以上の薬学的有効成分からなる混合物であって、そのうちの少なくとも1つが他の物質の代謝産物であり、且つ、特定の個体におけるその親物質およびその代謝物の薬物動態学的または薬力学的過程関与する輸送体受容体、または他のタンパク質の遺伝子型または表現型に関連した変動性が補填されるようにその投与量が選択されるものにさらに関する。

0003

本発明の原理は、乳癌医薬であるタモキシフェンおよびその活性代謝物であるエンドキシフェンの組合せを例に用いて示される。

背景技術

0004

薬物療法において、投与された親物質および患者体内で発生した代謝物の相互作用により薬理学的作用が生じる医薬品の例が多数存在する。そのようないわゆる活性代謝物は一般には、例えば、肝臓腎臓、腸または体の他のあらゆる器官において起こり得る酵素的触媒過程を介して形成される。これらの酵素過程活性は異なる個体間で大いに異なり得る。個体間で酵素活性が異なる理由は本質的に様々である。第一に、発現した酵素変異体の量に個体間の差異があり、それは、例えば、酵素阻害剤または酵素誘導剤または他の遺伝的原因によりもたらされ得る。第二に、発現した酵素変異体の活性に個体間の差異があり、それは、例えば、酵素阻害剤または酵素誘導剤または他の遺伝的原因のために生じ得る。多数の医薬有効成分が公知のチトクロームP450酵素阻害剤、例えば、
2−(4−クロロフェノキシエタノールアカルボースアセブトロール、アセノクマロールアセタゾラミドアデフォビル、アデメチオニンアジマリンアルベンタゾール、アリトレチノインアロプリノールアロトロオンアンブロキソールアンフェタミンアミロライドアミノグルテチミドアミノフェナゾン、アミオダロンアミトリプチリンアムロジピンアモジアキンアンプレナビルアナストロゾールアンドロスタノロン、アプレピタントアリピプラゾール三酸化ヒ素アーテミシニンアーテスネートアステミゾールアタザナビルアトモキセチンアトルバスタチンアトバコンアトロピンアザプロパゾンアゼラスチンアジスロマイシンバルニジピンベナゼプリルベニジピンベンズブロマロンベンゼトニウムベンゾカインベルガプテンベタメタゾンベタキソロールベザフィブラートビカルタミドビホナゾールビペリデンボルテゾミブブロマゼパムブロモクリプチンブロムフェニラミン、ブジピン、ブプレノルフィン、ブプロプリオン、カルシトリオールカンデサルタンカペシタビンカルバマゼピンカルビノキサミンカルテオロールカスポファンギンセレコキシブセリバスタチン、キニジンキニンクロラムフェニコールクロルマジノンクロロキンクロルフェナミン、クロルプロマジンクロルゾキサゾンシクロスポリンシメチジンシプロフィブラート、シプロフルオキサシンシサプリドシスプラチンシタロプラムクラリスロマイシンクレマスチンクレビジピンクリンダマイシンクロベタゾールクロファジミンクロフェノタンクロフィブラートクロメチアゾールクロミフェンクロミプラミンクロナゼパムクロピドグレルクロチアゼパムクロトリマゾールクロザピンコカインコデインカフェインコルヒチンコレカルシフェロール、シクリジンシクロホスファミドシプロテロンダカルバジンダクチノマイシンダルホプリスチンダナゾールダントロレンダウノルビシンデフェロキサミンデラビルジン(delarvirdine)、デシプラミンデスロラタジンデスベンラファキシンデキサメタゾン、デキサンフェタミン、デクスフェンフルラミンデクスイブプロフェンデキストロメトルファンdextrometorphan)、デキストロプロポキシフェンジアゼパムジクロフェナクジクロマロール、ジヒドララジンジヒドロエルゴタミンジヨードヒドロキシプロパンジルチアゼムジメチルスルホキシドジメトチアジンジオスメクタイトジオスミンジフェンヒドラミンジスルフィラムドセタキセルドラセトロンドーパミンドキセピンドキソルビシンドキシサイクリンエバスチンエコナゾールエファビレンツエメチンエノキサシンエノキソロン、エンプロスチルエンタカポンエピナスチンエピネフリンエプレレノンエプロサルタンエルゴメトリンエルゴタミンエリスロマイシンエスシタロプラムエストリオールエタナウチン、エタノール、エチニルエストラジオールエトトインエトドラクエトミデートエトポシドエトリコキシブエトレチナートエキセメスタンエゼチミブフェルバメートフェロジピンフェンフルラミンフェノフィブラートフェンタニールフェキソフェナジンフレカイニド、フルメキンフルオロウラシルフルオキセチンフルフェナジンフルラゼパムフルルビプロフェン、フルリスマイシン、フルタミドフルバスタチンフルボキサミンフォメピゾール、ホルメスタン、ホスアンプレナビル、ホスフェニトインゲフィチニブゲムフィブロジルグリベンクラミドグリクラジドグルコースグルテチミドグラニセトロンG−ストロファンチンハロファントリンハロペリドールヒスタミンヒドララジンヒドロコルチゾンヒドロキシカルバミドヒドロキシクロロキンヒドロキシジンイブプロフェンイダルビシンイホスファミドイマチニブイミプラミンインジナビルインドメタシンインスリンイプリフラボンイルベサルタンイリノテカンイソコナゾールイソフルランイソニアジドイソプレナリンイソプロパノール硝酸イソソルビドイスラジピンイトラコナゾールジョサマイシンケトコナゾールケトプロフェンラベタロールラフチジンランソプラゾールレフルノミドレンチナンレルカニジピン(lercarnidipine)、レトロゾールレボフロキサシンレボメプロマジンレボノルゲストレルリドカインロメフロキサシンロムスチンロペラミドロピナビルロラタジンロルノキシカムロサルタンロバスタチンマニジピン、マソプロコール、メクロジン、メダゼパムメドロキシプロゲステロン、メドリゾン、メフェナム酸メフロキン、メグルトール、メラトニンメロキシカムメルペロン、メマンチンメナジオン、メフェニトインメキタジンメスクシミド、メタンフェタミンメトホルミンメタドンメタゾラミドメトキサレンメチルフェニデートメチルフェノバルビタールメチルプレドニソロンメトクロプラミドメトプロロールメトロニダゾールメチラポンメキシレチンミアンセリンミベフラジルミコナゾールミダゾラムミデカマイシンミドドリンミフェプリストンミノキシジルミオカマイシン、ミルタザピンミトキサントロンミゾラスチン、モクロベミド、モダフィニルモメタゾンモンテルカスト、モラシジン、ネファドンネルフィナビルネオスチグミン、ネビラピンニカルジピンニクロサミドニコチンアミドニフェジピンニコチンニコチン酸ニルタミドニルバジピンニメスリドニソルジピンニトレンジピンニトロプルシドノルエピネフリンノルフロキサシンノルトリプチリンノスカピンオクトパミンオフロキサシンオランザピンオレアンドマイシンオメプラゾールオンダンセトロンオルフェナドリン、オキサムニキン、オキサトミドオキシカルバゼピンオクスプレノロールオキシブチニンオキシコドンパクリタキセルパンクレオザイミンコレシストキニン)、パントプラゾールパラセタモールパレコキシブパルリンパロキセチンパゾパニブ、ペフロサシン、ペントキシベリンペラジンペルゴリドペルヘキシリンペルフェナジン、フェナゾン、フェネルジンフェノバルビタールフェンスクシミドフェンテルミンフェニルブタゾンフェニルプロパノールアミン、フェニトイン、フィゾスチグミンピロカルピンピモジドピンドロールピオグリタゾンピロキシカムプランルカスト、プラステロン、プラバスタチンプランジカンテルプレドニソロンプレドニゾンプリマキンプリスチナマイシンプロベネシドプロゲステロン、プログアニル、プロメタジンプロパフェノンプロパノールプロピベリンプロポフォールプロプラノロールピリメタミンカシア、水銀、クエチアピン、キニジン、キニン、キヌプリスチンラベプラゾールラロキシフェンラニチジンレボキセチンレチノールリファンピシンリスペリドンリトナビルリバスチグミンロフェコキシブロキタマイシンロピニロールロシグリタゾンロスバスタチンロキシスロマイシンルトシドサルブタモールサリチルアミドサルメテロールサクイナビルセレギリンセラトロダストセルタコナゾールセルトラリンシルデナフィルシリマリンシンバスタチンシロリムスソマトスタチンソルビトールスパルテインスピロノラクトン一酸化窒素スルコナゾールスルファジアジンスルファジメトキシンスルファメタジンスルファフラゾール、スルファメチゾールスルファメトキサゾールスルファモキソールスルファニルアミドスルファフェナゾールスルファピリジンスルフィンピラゾンスリンダクスルピリドスプロフェンタクロリムス、タモキシフェン、テガセロッドテリスロマイシンテルミサルタン、テマフロキサシン、テニポシド、テノホビルテルビナフィン、テルコナゾールテルフェナジンテリパラチドテストステロンテトラサイクリンテオフィリンチアマゾールチオペンタールチオリダジンチオサルフェートチオテパチアベンダゾールチボロンチクロピジンチモロールチニダゾールチオコナゾールチオプロニンチオチキセントカイニドトコフェロールトフィソパムトルブタミドトルカポントピラマートトポテカントラセミドトラマドールトラニルシプロミントラスツズマブトレオスルファン、トレチノイン、トリアムテレントリアゾラムトリクロルエチレントリクロサントリメトプリムトリレンナミン、トリプロリジン、トログリダゾン、トロレアンドマイシントロピセトロントロスピウムウルソデオキシコール酸バルデコキシブバルプロ酸バルサルタンベンラファキシンベラパミルビンブラスチンビンクリスチンビノレルビンバージニアマイシンボリコナゾール、ボロゾール、ワルファリン、ヨヒンバンザフィルルカストジプラシドンゾルピデムゾニサミドである。

0005

本明細書は特にフルボキサミン、シプロフロキサシン、ゲムフィブロジル、ブプロピオンシナカルセト、フルオキセチン、パロキセチン、キニジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、サクイナビル、テリスロマイシン、トリメトプリム、アミオダロン、デュロキセチン、セルトラリン、テルビナフィン、アプレピタント、エリスロマイシン、ベラパミル、ジルチアゼム、シメチジン、アミオダロン[http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012]を重要視する。

0006

II相酵素の公知の阻害剤は、特に、
アカルボース、アセチルコリンアセチルサリチル酸、アミトリプチリン、アポモルフィンアルテミシニンアスコルビン酸ベンドロフルメチアジド、ベルガプテン、ブロモクリプチン、カルバコール、カルバマゼピン、カルムスチン、セレコキシブ、ケノデオキシコール酸、キニン、クロルヘキシジン、クロロキン、シメチジン、クロミプラミン、クロニジン、コカイン、コルチゾン、ダクチノマイシン、デシプラミン、ジアゼパム、ジクマロールジシクロベリン、ジオスミン、ジスルフィラム、ドキセピン、エノキソロン、エンタカポン、エストラジオール、エンタクリン酸、フルコナゾール、フルフェナジン、葉酸、ハロペリドール、ヘマチン、ヒドロコルチゾン、ヒメクロモン、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、イプロニアジド、ケトプロフェン、リドカイン、ロピナビル、メドロキシプロゲステロン、メラトニン、メパクリン、メルカプタミン、メルサリルメサラジンメチルドパ、モクロベミド、ナプロキセンクエン酸ナトリウムサリチル酸ナトリウムニフルム酸、ニコチン、オルサラジン、オキセドリン、パクリタキセル、パルギリン、フェニルブタゾン、フィゾスチグミン、ピパンペロンポリヘキサニド(polihexanide)、プリマキン、プロベネシド、プロゲステロン、プロピルチオウラシルピリドキサールピリドキシン、ピリメタミン、ラニチジン、リトナビル、サリチルアミド、サリチル酸、サクイナビル、シリマリン、スルホブロモフタレイン(sulphobromophthalein)、スリンダク、タクリン、タモキシフェン、テトラサイクリン、チオメルサール、トルカポン、トリクロサン、ツボクラリンベクロニウム、ワルファリン、過酸化水素である。

0007

公知のチトクロームP450酵素誘導剤の例は、
2−(4−クロロフェノキシ)エタノール、アカルボース、アセチルサリチル酸、塩化アクリフラビニウム、アルベンタゾール、アルドステロンミョウバン、アミノグルテチミド(aminoglutetimide)、アミノサリチル酸アモバルビタールアンギオテンシンアミド、アプレピタント、アプロバルビタール、アリピプラゾール、アルテミシニン、アスコルビン酸、アザチジン、ベクトメタゾン、ベノキサプロフェンβ−カロテン、ベタメタゾン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビオチンボセンタンブクラデシンブセレリンカプトプリル、カルバマゼピン、カルバミドカルボプラチン、キニジン、キニン、クロルジアゼポキシドクロロチアジド、クロルプロマジン、シクロスポリン、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シスプラチン、カルシトリオール、クラリスロマイシン、クロフェノタン、クロフィブラート、クロミフェン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、クロザピン、コルヒチン、コレスチラミンコルチコトロピンシクロバルビタール、シクロホスファミド、ダプソン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、フタル酸ジブチルジクロロフェナミドジクロキサシリン、ジシクロベリン、ジエチルエーテルジエチルスチルベストロール、ジヨードヒドロキシプロパン、ジノプロストン、ジオスメクタイト、ジオスミン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキシラミン、エファビレンツ、エレトリプタン、エノキサシン、エルゴカルシフェロール、エリスロマイシン、エストリオール、エタノール、エチニルエストラジオール、エトポシド、フェンベンダゾール、フェルバメート、フルコナゾール、フルクロキサシリンフルフェナム酸フルオレセイン、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、グルコース、グルタチオングリセロールグリチルリチン酸、グラニセトロン、グリセオフルビングアネチジン、ハロペリドール、ヒスタミン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシカルバミド、イホスファミド、インスリン、イプリフラボン、イソフルラン、イソニアジド、イソプレナリン、イソプロパノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、コカイン、ランソプラゾール、リンデン、ロラタジン、ロバスタチン、リネストレノールメベンダゾールメカミルアミン、メドロキシプロゲステロン、メタミゾール、メタドン、メタルビタールメトヘキシタール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、メトクロプラミド、メチラポン、ミフェプリストン、ミルタザピン、ミトブロニトールマイトマイシンミトタン、モクロベミド、モダフィニル、塩化ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチンアミド、ニフェジピン、ニコチン、ニトラゼパムノルエチステロン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシカルバゼピン、オキシコナゾールオキソラミンオキソメマジン、パクリタキセル、パントプラゾール、パラセタモール、ペルメトリンペチジン、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、フェンテルミン、フェニルブタゾン、フェニレフリン、フェニトイン、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパンペロン、プレコナリル、プレドニソロン、プレドニゾン、プリマキン、プリミドン、プリスチナマイシン、プロベネシド、プロゲステロン、プロピルチオウラシル、ピリドスチグミン、ピリドキシン、水銀、キニン、ラベプラゾール、レボキセチン、レセルピン、レチノール、リファブチン、リファンピシン、リフペンチンリファキシミン、リトナビル、ロフェコキシブ、サリチル酸、セコバルビタール、セラトロダスト、シリビニン、スピロノラクトン、ストレプトゾシン、スルファメタジン、スルフィンピラゾン、タモキシフェン、テモゾロミド、テルビナフィン、テルフェナジン、テストステロン、テトラベナジンテトラメトリンサリドマイドチアミンチラム、チアベンダゾール、チエニル酸、トコフォロール、トピラマート、トポテカン、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニドトリアムシノロン、トログリダゾン、トリプトファン、ウルソデオキシコール酸、バルプロ酸、ベラパミル、ビンブラスチン、バージニアマイシン、ボグリボースである。

0008

本明細書は特にモダフィニル、ナフシリン、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、セコバルビタール、カルバマゼピン、ノルエチンドロン、プレドニゾン、リファンピシン、デキサメタゾン、イソニアジド、エファビレンツ、ネビラピン、バルビツレートグルココルチコイド、オキシカルバゼピン、ピオグリタゾン、リファブチン、トログリダゾン[http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012]を重要視する。

0009

第II相酵素の公知の誘導剤は、特に、
アセチルコリン、アセチルサリチル酸、アデノシン、アンフェタミン、アミノフィリン、アンドロスタノロン、アンギオテンシンアミド、アルガトロバン、アスコルビン酸、ベンフルオレックス、β−カロテン、ベタメタゾン、ブクラデシン、カルシトリオール、カルバマゼピン、クロラムブチル、クロルフェナミン、シサプリド、シスプラチン、クロフィブラート、クロザピン、コカイン、コルチコトロピン、デシプラミン、デキサメタゾン、デキサンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジエチルカルバマジン、ジエチルエーテル、ジノプロストン、ジスルフィラム、ドキソルビシン、エンタカポン、エピネフリン、エスケタミン、エストラジオール、エストリオール、エタノール、フルナリジン、フルオキセチン、ガバペンチン硝酸グリセリングリシン、G−ストロファンチン、ヒドララジン、ヒドロコルチゾン、ヒメクロモン、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、インスリン、イソプレナリン、ケタミンラモトリギンレベチラセタムレボドパ、リンデン、メラトニン、メルファランメキノール、メタミゾール、メチオニン、メトトレキサート、メトクロプラミド、ナブメトンナンドロロン、ノルエピネフリン、オランザピン、パラセタモール、パルギリン、フェノバルビタール、フェニトイン、ピパンペロン、プロゲステロン、プロメゲストン、プロピルチオウラシル、レチノール、ロフェコキシブ、スピロノラクトン、一酸化窒素、スリンダク、スルチアム、タモキシフェン、テストステロン、テオフィリン、チアデノール、チボロン、チオグアニン(tioguanine)、トリアムシノロン、トリメトプリム、トログリダゾン、バルプロ酸、ベラパミル、ワルファリン、過酸化水素
[http://bioinformatics.charite.de/supercyp as of 24.04.2012]を含む。医薬有効成分の他に、食物要素が酵素、輸送体、受容体または他のタンパク質に対する阻害性効果および/または誘導性効果を有することもあり得る。

0010

その食物要素の公知の例は、特に、ブロッコリー焼き肉セイヨウオトギリソウタバコ煙チーズ赤ワイングレーフルーツジュース、葉酸、ビタミンKビタミンEビタミンB6およびセイヨウオトギリソウである[Grober, U. (2009) "Interaktionen Arzneimittel und Mikronahrstoffe fur die Kitteltasche [Interactions: Pharmaceuticals and Micronutrients (Pocket Guide)]" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart; Wentworth, J. M., M. Agostini, et al. (2000). "St John's wort, a herbal antidepressant, activates the steroid X receptor." J Endocrinol 166(3): R11-16., http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012]。焼き肉のチトクロームP450 1A1(CYP1A1)に対する誘導性効果と同様に、タバコ煙に存在する多環式芳香族物質もその酵素を誘導し得る。例えば、喫煙者、肝臓および腸におけるCYP1A1の活性はその人達のたばこ消費量に比例して増加することが文献に記載されている[Czekaj, P., A. Wiaderkiewicz, et al. (2005). "Tobacco smoke-dependent changes in cytochrome P450 1A1, 1A2, and 2E1 protein expressions in fetuses, newborns, pregnant rats, and human placenta." Arch Toxicol 79(1): 13-24.; Fontana, R. J., K. S. Lown, et al. (1999). "Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, an
d P-glycoprotein levels in healthy volunteers." Gastroenterology 117(1): 89-98.; Kim, J. H., M. E. Sherman, et al. (2004). "Expression of cytochromes P450 1A1 and 1B1 in human lung from smokers, non-smokers, and ex-smokers." Toxicol Appl Pharmacol 199(3): 210-219.,Pelkonen, O., M. Pasanen, et al. (1986). "The effect of cigarette smoking on 7-ethoxyresorufin O-deethylase andothermonooxygenase activities in human liver: analyses with monoclonal antibodies." Br J Clin Pharmacol 22(2): 125-134.; Zevin, S. and N. L. Benowitz (1999). "Drug interactions with tobacco smoking. An update." Clin Pharmacokinet 36(6): 425-438.]。

0011

さらに、親物質およびその代謝物の薬理学的作用は、阻害または誘導または遺伝的原因のために同様に個体間または個体内で大いに異なり得る、発現したタンパク質変異体受容体変異体または輸送体変異体の量または活性にも左右され得る。

0012

輸送体誘導剤の例はデキサメタゾン、ドキソルビシン、フラボノイド、セイヨウオトギリソウ、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、ビンブラスチンである。

0013

輸送体阻害剤の例は、
リファンピシン、シクロスポリンA、ゲムフィブロジル、ロピナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、フロセミド、インドメタシン、プロベネシド、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、アセチルサリチル酸、パラセタモール、フェナセチン、ケトプロフェン、エネラプリルブメタニドセフォペラゾンアザチオプリン、メトトレキサート、バルプロエート、フルフェナメート、フェニルブタゾン、レボフロキサシン、デキサメタゾン、シタラビンアンピシリンアモキシシリンシクラシリンセファレキシンセファドロキシルセフラジンセフジニルセフチブテンセフィキシム、カプトプリル、アミオダロン、キニジン、リドカイン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、インジナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、エチニルエストラジオール、ノルゲストレル、プロゲステロン、テストステロン、タクロリムス、エリスロマイシン、ミフェプリストン、パロキセチン、タリノロール、タモキシフェン、テルフェナジン、トリフルオペラジン、ビンクリスチンである
[Shitara, Y. (2011). "Clinical importance ofOATP1B1 and OATP1B3 in drug-drug interactions." Drug Metab Pharmacokinet 26(3): 220-227.; Van Aubel, R. A., R. Masereeuw, et al. (2000). "Molecular pharmacology of renal organic anion transporters." Am J Physiol Renal Physiol 279(2): F216-232.; http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=2381]。

0014

薬物療法にとって特に重要なことは、遺伝的原因を有するタンパク質活性の違いである。アレルの配列の差異(http://de.wikipedia.org/wiki/Polymorphismus)の結果および/または存在するアレルの数の変化の結果として、様々な変異体および/または様々な量のタンパク質が発現する可能性がある。発現した変異体も発現したタンパク質の量もそのタンパク質変異体の活性に強い影響を有することがあり得る。

0015

文献中で多型性タンパク質の例として、4つの異なる表現型に分類することができる複数の異なる遺伝子変異体が存在することが知られている酵素であるチトクロームP450 2D6(CYP2D6)がよく研究されている。この目的に適した通例の呼称は、PM=「低代謝群」、IM=「中間代謝群」、EM=「高代謝群」およびUM=「超迅速代謝群」である[Zanger, U. M., J. Fischer, et al. (2001). "Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6." Pharmacogenetics 11(7): 573-585]。

0016

CYP2D6の他にチトクロームP450(CYP)イソ酵素の分類に由来する多数の他の多型性酵素が存在する:
CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C11、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2F1、CYP2J2、CYP2S1、CYP2W1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F22、CYP7A1、CYP4B1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A、CYP11B1、CYP11B2、CYP17A、CYP19A、CYP21A、CYP24A、CYP26A1、CYP26B、CYP27A、CYP27B、CYP46A、CYP51A。

0017

本明細書は特にCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7を重要視する[http://bioinformatics.charite.de/supercyp as of 24.04.2012; Tamaki, Y., T. Arai, et al. (2011). "Association between cancer risk and drug-metabolizing enzyme gene (CYP2A6, CYP2A13, CYP4B1, SULT1A1, GSTM1, and GSTT1) polymorphisms in cases of lung cancer in Japan." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 516-522.]。

0018

同様に多数の多型性第II相酵素または代謝における他の酵素、例えば、
N−アセチルトランスフェラーゼ2(NAT2)、チオプリンS−メチルトランスフェラーゼTPMT)、ウリジン5’−ジホスホグルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A5、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2A1、UGT2A2、UGT2A3、UGT2B4、UGT2B7、UGT2B10、UGT2B15、UGT2B17、スルホトランスフェラーゼ(SULT)1A1、SULT1A2、SULT1A3、SULT1E1、SULT2A1、SULT2B1、SULT4A1、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)A1、GSTA2、GSTA3、GSTA4、GSTA5、GSTM1、GSTM2、GSTM3、GSTM4、GSTM5、GSTP1、GSTT1、GSTT2、GSTO1、GSTO2、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)、フラビン依存性モノオキシゲナーゼ3(FMO)、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼDPD)、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)が存在する。

0019

本明細書は特にNAT2、TPMT、UGT1A1、UGT1A4、UGT2B7、UGT2B15、SULT1A1、SULT1A2、SULT2A1、GSTM1、GSTP1、GSTT1、COMT、DPD、MTHFRを重要視する[Hickman, D. and E. Sim (1991). "N-acetyltransferase polymorphism. Comparison of phenotype and genotype in humans." Biochem Pharmacol 42(5): 1007-1014.; Yates, C. R., E. Y. Krynetski, et al. (1997). "Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance." Ann Intern Med 126(8): 608-614.; Bernard, O., J. Tojcic, et al. (2006). "Influence of nonsynonymous polymorphisms of UGT1A8 and UGT2B7 metabolizing enzymes on the formation of phenolic and acyl glucuronides of mycophenolic acid." Drug Metab Dispos 34(9): 1539-1545.; Bushey, R. T., G. Chen, et al. (2011). "Characterization ofUDP-glucuronosyltransferase 2A1 (UGT2A1) variants and their potential role in tobacco carcinogenesis." Pharmacogenet Genomics 21(2): 55-65.; Carlini, L. E., N. J. Meropol, et al. (2005). "UGT1A7 and UGT1A9 polymorphisms predict respon
se and toxicity in colorectal cancer patients treated with capecitabine/irinotecan." Clin Cancer Res 11(3): 1226-1236.; Chen, G., A. S. Blevins-Primeau, et al. (2007). "Glucuronidation of nicotine and cotinine by UGT2B10: loss of function by the UGT2B10 Codon 67 (Asp>Tyr) polymorphism." Cancer Res 67(19): 9024-9029.; Chen, G., R. W. Dellinger, et al. (2008). "Identification of a prevalent functional missense polymorphism in the UGT2B10 gene and its association with UGT2B10 inactivation against tobacco-specific nitrosamines." Pharmacogenet Genomics 18(3): 181-191.; Chen, Y., S. Chen, et al. (2006). "Genetic variants of human UGT1A3: functional characterization and frequency distribution in a Chinese Han population." Drug Metab Dispos 34(9): 1462-1467.; Dellinger, R. W., J. L. Fang, et al. (2006). "Importance of UDP-glucuronosyltransferase 1A10 (UGT1A10) in the detoxification of polycyclic aromatic hydrocarbons: decreased glucuronidative activity of the UGT1A10139Lys isoform." Drug Metab Dispos 34(6): 943-949.; Guo, Y., C. Hu, et al. (2012). "Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy." Drug Metab Pharmacokinet.; He, X., L. M. Hesse, et al. (2009). "Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reduced by UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion." Br J Clin Pharmacol 68(5): 721-730.; Park, W. B., P. G. Choe, et al. (2010). "Genetic factors influencing severe atazanavir-associated hyperbilirubinemia in a population with low UDP-glucuronosyltransferase 1A1*28 allele frequency." Clin Infect Dis 51(1): 101-106.; Parmar, S., J. C. Stingl, et al. (2011). "Impact of UGT2B7 His268Tyr polymorphism on the outcome of adjuvant epirubicin treatment in breast cancer." Breast Cancer Res 13(3): R57.; Saeki, M., Y. Saito, et al. (2004). "Single nucleotide polymorphisms and haplotype frequencies of UGT2B4 and UGT2B7 in a Japanese population." Drug Metab Dispos 32(9): 1048-1054.; Sneitz, N., M. H. Court, et al. (2009). "Human UDP-glucuronosyltransferase UGT2A2:cDNAconstruction, expression, and functional characterization in comparison with UGT2A1 and UGT2A3." Pharmacogenet Genomics.; Sun, D., G. Chen, et al. (2006). "Characterization of tamoxifen and 4-hydroxytamoxifen glucuronidation by human UGT1A4 variants." Breast Cancer Res 8(4): R50.; Swanson, C., D. Mellstrom, et al. (2007). "The uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B15 D85Y and 2B17 deletion polymorphisms predict the glucuronidation pattern of androgens and fat mass in men." J Clin Endocrinol Metab 92(12): 4878-4882.; Yang, J., L. Cai, et al. (2012). "Genetic Variations and Haplotype Diversity of the UGT1 Gene Cluster in the Chinese Population."PLoS One 7(4): e33988.; Arslan, S. (2010). "Genetic polymorphisms of sulfotransferases (SULT1A1 and SULT1A2) in a Turkish population." Biochem Genet 48(11-12): 987-994.; Hirata, H., Y. Hinoda, et al. (2008). "CYP1A1, SULT1A1, and SULT1E1 polymorphisms are risk factors for endometrial cancer susceptibility." Cancer 112(9): 1964-1973.; Ji, Y., I. Moon, et al. (2007). "Human hydroxysteroid sulfotransferase SULT2B1 pharmacogenomics: gene sequence variation and functional genomics." J Pharmacol Exp Ther 322(2): 529-540.; Ramsey, T. L., H. Y. Meltzer, et al. (2011). "Evidence for a SULT4A1 haplotype correlating with baseline psychopathology and atypical antipsychotic response." Pharmacogenomics 12(4): 471-480.; Tamaki, Y., T. Arai, et al. (2011). "Association between cancer risk and drug-metabolizing enzyme gene (CYP2A6, CYP2A13, CYP4B1, SULT1A1, GSTM1, and GSTT1) polymorphisms in cases of lung cancer in Japan." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 516-522.; Thomae, B. A., B. W. Eckloff, et al. (2002). "Human sulfotransferase SULT2A1 pharmacogenetics: genotype-to-phenotype studies." Pharmacogenomics J 2(1): 48-56.; Thomae, B. A., O. F. Rifki, et al. (2003). "Human catecholamine sulfotransferase (SULT1A3) pharmacogenetics: functional genetic polymorphism." J Neurochem 87(4): 809-819.; Breton, C. V., H. Vora, et al. (2009). "Variation in the GST mu locus and tobacco smoke exposure as determinants of childhood lung function." Am J Respir Crit Care Med 179(7): 601-607.; Chen, Y. L., H. S. Tseng, et al. (2010). "Glutathione S-Transferase P1 (GSTP1) gene polymorphism increases age-related susceptibility to hepatocellular carcinoma."BMCMed Genet 11: 46.; Coles, B. F., F. Morel, et al. (2001). "Effect of polymorphism in the human glutathione S-transferase A1 promoter on hepatic GSTA1 and GSTA2 expression." Pharmacogenetics 11(8): 663-669.; Moyer, A. M., Z. Sun, et al. (2010). "Glutathione pathway genetic polymorphisms and lung cancer survival after platinum-based chemotherapy." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19(3): 811-821.; Tetlow, N., M. Coggan, et al. (2004). "Functional polymorphism of human glutathione transferase A3: effects on xenobiotic metabolism and steroid biosynthesis." Pharmacogenetics 14(10): 657-663.; Tran, A., F. Bournerias, et al. (2008). "Serious haematological toxicity of cyclophosphamide in relation to CYP2B6, GSTA1 and GSTP1 polymorphisms." Br J Clin Pharmacol 65(2): 279-280.; White, D. L., D. Li, et al. (2008). "Genetic variants of glutathione S-transferase as possible risk factors for hepatocellular carcinoma: a HuGE systematic review and meta-analysis." Am J Epidemiol 167(4): 377-389.; Zhao, Y., M. Marotta, et al. (2009). "Linkage disequilibrium between two high-frequency deletion polymorphisms: implications for association studies involving the glutathione-S transferase (GST) genes." PLoS Genet 5(5): e1000472.; Motika, M. S., J. Zhang, et al. (2009). "Novel variants of the human flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene associated with trimethylaminuria." Mol Genet Metab 97(2): 128-135.; Voisey, J., C. D. Swagell, et al. (2011). "A novel SNP in COMT is associated with alcohol dependence but not opiate or nicotine dependence: a case control study." Behav Brain Funct 7: 51.; Fisher, M. C. and B. N. Cronstein (2009). "Metaanalysis of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphisms affecting methotrexate toxicity." J Rheumatol 36(3): 539-545.; Zhang, X. P., Z. B. Bai, et al. (2012). "Polymorphisms of dihydropyrimidine dehydrogenase gene and clinical outcomes of gastric cancer patients treated with fluorouracil-based adjuvant chemotherapy in Chinese population." Chin Med J (Engl) 125(5): 741-746.]。

0020

多型性の輸送体および/または受容体および/または他のタンパク質の多数の例も存在する。

0021

多型性輸送体の例は、
ABCA1、ABCA2、ABCA3、ABCA4、ABCA7、ABCA8、ABCA12、ABCA13、ABCB1、ABCB2、ABCB4、ABCB5、ABCB7、ABCB8、ABCB9、ABCB10、ABCB11、ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC4、ABCC5、ABCC6、ABCC8、ABCC9、ABCC10、ABCC11、ABCD1、ABCD2、ABCD3、ABCD4、ABCe1、ABCF1、ABCG1、ABCG2、ABCG4、ABCG5、ABCG8、OAT1、OAT2、OAT3、OAT4、URAT5、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OATP1C1、OATP1B1、OCT1、OCT2、OCT3、OCTN1、OCTN2、SLC22A16である[Akiyama, Y., K. I. Fujita, et al. (2011). "Association of ABCC2 genotype with efficacy of first-line FOLFIRIin Japanese patients with advanced colorectal cancer." Drug Metab Pharmacokinet.; Fukao, M., K. Ishida, et al. (2011). "Effect of genetic polymorphisms of SLC28A1, ABCG2, and ABCC4 on bioavailability of mizoribine in healthy Japanese males." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 538-543.; Garcia-Donas, J., E. Esteban, et al. (2011). "Single nucleotide polymorphism associations with response and toxic effects in patients with advanced renal-cell carcinoma treated with first-line sunitinib: a multicentre, observational, prospective study." Lancet Oncol 12(12): 1143-1150.; Hollingworth, P., D. Harold, et al. (2011). "Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2APare associated with Alzheimer's disease." Nat Genet 43(5): 429-435.; Iida, A., S. Saito, et al. (2002). "Catalog of 605 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) among 13 genes encoding humanATP-binding cassette transporters: ABCA4, ABCA7, ABCA8, ABCD1, ABCD3, ABCD4, ABCE1, ABCF1, ABCG1, ABCG2, ABCG4, ABCG5, and ABCG8." J Hum Genet 47(6): 285-310.; Karadeniz, M., M. Erdogan, et al. (2011). "Effect Of G2706A and G1051A polymorphisms of the ABCA1 gene on the lipid, oxidative stress and homocystein levels in Turkish patients with polycystic ovary syndrome." LipidsHealth Dis 10: 193.; Kelsell, D. P., E. E. Norgett, et al. (2005). "Mutations in ABCA12 underlie the severe congenital skin disease harlequin ichthyosis." Am J Hum Genet 76(5): 794-803.; Knight, H. M., B. S. Pickard, et al. (2009). "A cytogenetic abnormality and rare coding variants identify ABCA13 as a candidate gene in schizophrenia, bipolar disorder, and depression." Am J Hum Genet 85(6): 833-846.; Kwan, P., V. Wong, et al. (2011). "Gene-wide tagging study of the association between ABCC2, ABCC5 and ABCG2 genetic polymorphisms and multidrug resistance in epilepsy." Pharmacogenomics 12(3): 319-325.; Liptrott, N. J., S. Pushpakom, et al. (2012). "Association of ABCC10 polymorphisms with nevirapine plasma concentrations in the German Competence Network forHIV/AIDS." Pharmacogenet Genomics 22(1): 10-19.; Maia-Lopes, S., J. Aguirre-Lamban, et al. (2009). "ABCA4 mutations in Portuguese Stargardt patients: identification of new mutations and their phenotypic analysis." Mol Vis 15: 584-591.; Matsukawa, T., M. Asheuer, et al. (2011). "Identification of novel SNPs of ABCD1, ABCD2, ABCD3, and ABCD4 genes in patients with X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) based on comprehensive resequencing and association studies with ALD phenotypes." Neurogenetics 12(1): 41-50.; Minster, R. L., S. T. DeKosky, et al. (2009). "No association of DAPK1 and ABCA2 SNPs on chromosome 9 with Alzheimer's disease." Neurobiol Aging 30(11): 1890-1891.; Moitra, K., M. Scally, et al. (2011). "Molecular evolutionary analysis of ABCB5: the ancestral gene is a full transporter with potentially deleterious single nucleotide polymorphisms."PLoS One 6(1): e16318.; Pietrzak-Nowacka, M., K. Safranow, et al. (2012). "Association of C49620T ABCC8 polymorphism with anthropometric and metabolic parameters in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a preliminary study." Nefrologia 32(2): 153-159.; Saito, S., A. Iida, et al. (2002). "Identification of 779 genetic variations in eight genes encoding members of the ATP-binding cassette, subfamily C (ABCC/MRP/CFTR." J Hum Genet 47(4): 147-171.; Saito, S., A. Iida, et al. (2002). "Three hundred twenty-six genetic variations in genes encoding nine members of ATP-binding cassette, subfamily B (ABCB/MDR/TAP), in the Japanese population." J Hum Genet 47(1): 38-50.; Sasaki, T., T. Hirota, et al. (2011). "Systematic screening of human ABCC3 polymorphisms and their effects on MRP3 expression and function." Drug Metab Pharmacokinet 26(4): 374-386.; Schulz, V., D. Hendig, et al. (2005). "Analysis of sequence variations in the ABCC6 gene among patients with abdominal aortic aneurysm and pseudoxanthoma elasticum." J Vasc Res 42(5): 424-432.; Shulenin, S., L. M. Nogee, et al. (2004). "ABCA3 gene mutations in newborns with fatal surfactant deficiency." N Engl J Med 350(13): 1296-1303.; Toyoda, Y. and T. Ishikawa (2010). "Pharmacogenomics of human ABC transporter ABCC11 (MRP8): potential risk of breast cancer and chemotherapy failure." Anticancer Agents Med Chem 10(8): 617-624.; Wasmuth, H. E., A. Glantz, et al. (2007). "Intrahepatic cholestasis of pregnancy: the severe form is associated with common variants of the hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4 gene." Gut 56(2): 265-270.; Yin, J. Y., Q. Huang, et al. (2009). "Characterization and analyses of multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1/ABCC1) polymorphisms in Chinese population." Pharmacogenet Genomics 19(3): 206-216.; Yu, X., H. Xie, et al. (2011). "Association of MDR1 gene SNPs and haplotypes with the tacrolimus dose requirements in Han Chinese liver transplant recipients." PLoS One 6(11): e25933.; Lee, W., H. Glaeser, et al. (2005). "Polymorphisms in human organic anion-transporting polypeptide 1A2 (OATP1A2): implications for altered drug disposition and central nervous system drug entry." J Biol Chem 280(10): 9610-9617.; Mougey, E. B., H. Feng, et al. (2009). "Absorption of montelukast is transporter mediated: a common variant of OATP2B1 is associated with reduced plasma concentrations and poor response." Pharmacogenet Genomics 19(2): 129-138.; Trdan Lu 353 In, T., B. Stieger, et al. (2012). "Organic anion transporting polypeptides OATP1B1 and OATP1B3 and their genetic variants influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of raloxifene." J Transl Med 10(1): 76.; van der Deure, W. M., P. S. Hansen, et al. (2008). "Thyroid hormone transport and metabolism by organic anion transporter 1C1 and consequences of genetic variation." Endocrinology 149(10): 5307-5314.; Vormfelde, S. V., M. Schirmer, et al. (2006). "Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters." Br J Clin Pharmacol 62(3): 323-335.; Xu, G., V. Bhatnagar, et al. (2005). "Analyses of coding region polymorphisms in apical and basolateral human organic anion transporter (OAT) genes [OAT1 (NKT), OAT2, OAT3, OAT4, URAT (RST)]." Kidney Int 68(4): 1491-1499.; Becker, M. L., L. E. Visser, et al. (2011). "OCT1 polymorphism is associated with response and survival time in anti-Parkinsonian drug users." Neurogenetics 12(1): 79-82.,Lal, S., Z. W. Wong, et al. (2007). "Novel SLC22A16 polymorphisms and influence on doxorubicin pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Pharmacogenomics 8(6): 567-575.,Park, T. J., J. H. Kim, et al. (2011). "Possible association of SLC22A2 polymorphisms with aspirin-intolerant asthma." Int Arch Allergy Immunol 155(4): 395-402.,Sakata, T., N. Anzai, et al. (2010). "Functional analysis of human organic cation transporter OCT3 (SLC22A3) polymorphisms." J Pharmacol Sci 113(3): 263-266.,Tahara, H., S. W. Yee, et al. (2009). "Functional genetic variation in the basal promoter of the organic cation/carnitine transporters OCTN1 (SLC22A4) and OCTN2 (SLC22A5)." J Pharmacol Exp Ther 329(1): 262-271.]。

0022

本明細書は特にABCB1(P糖タンパク質)、ABCC1(MRP1)、ABCG2(BCRP)、OATP1B1、OAT3、OCT1、OCT2、OCT3、SLC22A16を重要視する。

0023

酵素活性または酵素量のそのような差異は、1またはそれ以上の多型性酵素の基質である物質および多型性酵素によって形成される代謝物の薬物動態ならびに本明細書においては特に曝露に直接的に影響するので、薬物療法において治療成功に劇的な影響を有することがあり得る。受容体、輸送体または他のタンパク質も1またはそれ以上の多型性タンパク質の基質である物質の薬物動態、本明細書においては特に曝露に直接的に影響することがあり得るので、同じことがタンパク質活性またはタンパク質量の差異に当てはまる。加えて、これらのタンパク質が作用機序に関与する場合、薬力学への直接的効果も生じ得る。

0024

したがって、発現した、および/または阻害/誘導されたタンパク質変異体、酵素変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性に作用が左右される有効成分の使用について改善された薬物療法であって、該差異を補填する薬物療法の必要性が存在した。

0025

本発明は新しい製剤構想、より具体的には固定用量配合剤FDC:fixed−dose combination)の形状の製剤構想に基づき、その構想では治療が最も望ましい形で成功することを確実にするために、2またはそれ以上の薬理学的有効成分であって、それらの物質のうちの1またはそれ以上が他の物質の代謝物であるものを投与するときに、関係するするタンパク質の活性の前から知られている個体毎の差異が考慮される。その新しい製剤構想は、個体毎に遺伝子型または表現型に合わせた親物質と1またはそれ以上の代謝物の特定の投与量の混合物によって、親物質と1またはそれ以上の活性代謝物への曝露の変化を補填することに基づく。薬物動態学的目的は、特定の前後関係から定義されるべきである基準集団について、定常状態(すなわち、反復摂取後の)において「生物学的同等性」様状態を確立すること、すなわち、関係する物質の血漿中濃度の変化を所定の限度内に納めること(この目的のために、例えば、別の前後関係で共通する基準を用いることが可能である。この点について「先行技術」を参照のこと。)である。

0026

本発明に従う製剤構想を検討するために、例としてタモキシフェンを使用する薬物療法を選択したが、その構想はこの例に限定されない。

実施例

0027

CYP2D6多型の場合であれば、高代謝群(EM)からなる集団が、この表現型が野生型を表し、多くの地理的領域で最も広く行きわたっているので、有意義な基準集団の一例である[Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.]。限定されないが、既知抗癌薬の例であるタモキシフェンを使用して活性代謝物の遺伝子型依存的または表現型依存的曝露の問題が例示される。

0028

タモキシフェンエストロゲン受容体陽性ER+)乳癌を治療するために使用される周知の医薬成分であり得る。親物質は、図1に示されている複雑な代謝過程スキームの対象とされる。(数ある中でも)ヒトの体内ではタモキシフェンは3種類の活性代謝物(N−デスメチルタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、エンドキシフェン)に変換される。それらの活性代謝物の中でもとりわけタモキシフェンの二次代謝物であるエンドキシフェンは、エンドキシフェン形成の多くのパーセンテージが多型性CYP2D6を介して触媒されるので重要である。結果として乳癌患者の血液中のエンドキシフェン濃度はCYP2D6遺伝子型またはその表現型に左右される。CYP2D6のPMの場合では事実上CYP2D6活性が存在せず、活性代謝物であるエンドキシフェンの濃度が結果として非常に低い[Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Lim, J. S., X. A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.; Lim, H. S., H. Ju Lee, et al. (2007). "Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer." J Clin Oncol 25(25): 3837-3845.; Kiyotani, K., T. Mushiroda, et al. (2010). "Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients." J Clin Oncol 28(8): 1287-1293.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.]。CYP2D6のIMの場合ではエンドキシフェン濃度はまだ同様にEM表現型または(ヨーロッパ人では比較的にまれである)UM表現型の場合に観察され得るレベルよりも明らかに低い。この点について、CYP2D6のEM、IMおよびPMの遺伝子型または表現型とそれらのそれぞれの定常エンドキシフェン濃度の間の明らかな遺伝子量効果も研究により示された[Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39]。エンドキシフェンの遺伝子型依存的または表現型依存的曝露は図2の中の例として示されている。したがって、乳癌患者の集団内においてエンドキシフェンの曝露は様々なCYP2D6遺伝子型または表現型の頻度分布に左右される。この頻度分布は地域または民族の間で大いに異なる[Bernard, S., K. A. Neville, et al. (2006). "Interethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2D6 in the U.S. population: clinical implications." Oncologist 11(2): 126-135.; Bradford, L. D. (2002). "CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants." Pharmacogenomics 3(2): 229-243.; Sachse, C., J. Brockmoller, et al. (1997). "Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences." Am J Hum Genet 60(2): 284-295.; Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.]。ヨーロッパ人の場合ではEMが優勢な遺伝子型である[Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.]。

0029

現在では、タモキシフェンによる治療の成功がCYP2D6遺伝子型または表現型に依存することを証明する一連の研究が存在する[Bijl, M., R. van Schaik, et al. (2009). "The CYP2D6*4 polymorphism affects breast cancer survival in tamoxifen users." Breast Cancer Res Treat 118(1): 125-130.; Bonanni, B., D. Macis, et al. (2006). "Polymorphism in the CYP2D6 Tamoxifen-Metabolizing Gene Influences Clinical Effect but Not Hot Flashes: Data From the Italian Tamoxifen Trial." Journal of Clinical Oncology 24(22): 3708-3709.; Brauch, H., W. Schroth, et al. (2008). "Clinical Relevance of CYP2D6 Genetics for Tamoxifen Response in Breast Cancer." Breast Care (Basel) 3(1): 43-50.; Brauch, H. B., W. Schroth, et al. (2011). "CYP2D6 and Tamoxifen: Awaiting the Denouement." Journal of Clinical Oncology 29(34): 4589-4590.; Goetz, M. P., A. Kamal, et al. (2008). "Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response." Clin Pharmacol Ther 83(1): 160-166.; Goetz, M. P., S. K. Knox, et al. (2007). "The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen." Breast Cancer Res Treat 101(1): 113-121.; Goetz, M. P., J. M. Rae, et al. (2005). "Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes." J Clin Oncol 23(36): 9312-9318.; Ingelman-Sundberg, M., S. C. Sim, et al. (2007). "Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects." Pharmacol Ther 116(3): 496-526.; Newman, W. G., K. D. Hadfield, et al. (2008). "Impaired tamoxifen metabolism reduces survival in familial breast cancer patients." Clin Cancer Res 14(18): 5913-5918.; Schroth, W., L. Antoniadou, et al. (2007). "Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes." J Clin Oncol 25(33): 5187-5193.; Schroth, W., M. P. Goetz, et al. (2009). "Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen." JAMA 302(13): 1429-1436; Goetz, M.P., et al., CYP2D6 metabolism and patient outcome in the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial (ABCSG) 8. Clin Cancer Res, 2013. 19(2): p. 500-7.; Brauch, H., et al., Tamoxifen Use in Postmenopausal Breast Cancer: CYP2D6 Matters. J Clin Oncol, 2012.]。したがって、これらの研究によればPMではIMよりも明らかにタモキシフェンの恩恵が少なく、次にこれらではEMまたはUMよりもタモキシフェンの恩恵が少なく、このことは、例えば、公表された無再発生存曲線(いわゆるカプラン・マイヤー・プロット)において反映されている。そのような公表されたプロットの例が図3に示されている。以前は、これらの研究結果は、タモキシフェンを使用する乳癌治療の主要な作用はその代謝物であるエンドキシフェンに由来するということを意味すると解釈された(タモキシフェンは時折、文献中で「プロドラッグ」と呼ばれる[Goetz, M. P., A. Kamal, et al. (2008). "Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response." Clin Pharmacol Ther 83(1): 160-166.])。タモキシフェンの代わりにエンドキシフェンを直接投与するべきではないのかという提案も専門家によって現在議論されており、乳癌治療用の薬剤としての純粋なエンドキシフェンの認可を目的として有する最初の研究が公表されたところである[Ahmad, A., S. M. Ali, et al. (2010). "Orally administered endoxifen is a new therapeutic agent for breast cancer." Breast Cancer Res Treat 122(2): 579-584.; Ahmad, A., S. Shahabuddin, et al. (2010). "Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects." Clin Pharmacol Ther 88(6): 814-817.]。

0030

同様に、タモキシフェン治療の前に患者の遺伝子型または表現型を調べて、より多くの恩恵を受けるEMおよびUMに投与を限定する(その結果、CYP2D6のPMおよびIMの遺伝子型または表現型を有する患者はこの本質的に重要な治療選択肢を用いずになんとかする)べきではないかということについてしばらく前から専門家の間で議論があった[de Graan, A. J., S. F. Teunissen, et al. (2011). "Dextromethorphan as a phenotypingtest to predict endoxifen exposure in patients on tamoxifen treatment." J Clin Oncol 29(24): 3240-3246.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.; Brauch, H., W. Schroth, et al. (2008). "Clinical Relevance of CYP2D6 Genetics for Tamoxifen Response in Breast Cancer." Breast Care (Basel) 3(1): 43-50.; Lim, J. S., X. A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.]。現在議論されているその他の治療戦略は、通常のタモキシフェン治療でCYP2D6のEMの患者において達成されるのと同様のエンドキシフェン濃度がCYP2D6のIM表現型お
よびPM表現型を有する患者において達成されるようにするために、遺伝子型または表現型に基づいてタモキシフェンの用量を増加させる戦略である。この点について、このアプローチはCYP2D6のIM型の患者にとってはおそらく解法であり得たが、CYP2D6のPM表現型を有する患者にとっては同等の濃度のエンドキシフェンは明らかに達成されなかったことがある研究により示されている。したがって、この選択肢はCYP2D6のPM表現型を有する患者には考えられない[Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.]。

0031

最新の科学的知見によれば、ER+乳癌におけるタモキシフェンの積極的作用は有効成分の組合せに帰するとされ得ると考えられるべきである。疑いなく、エンドキシフェンが投与されれば患者の血漿中に循環しないであろう2種類の一次代謝物である4−ヒドロキシタモキシフェンとN−デスメチルタモキシフェンがそうであるように、タモキシフェン自体は抗エストロゲン(したがって、癌抑制性)作用を有し、且つ、タモキシフェン治療の作用全体は親物質とその活性代謝物の相互作用を介してのみ達成されると考えられるべきである[V.C. Craig, Long-Term Tamoxifen Treatment for Breast Cancer, S. 32, Allen, K. E., E. R. Clark, et al. (1980). "Evidence for the metabolic activation of non-steroidal antioestrogens: a study of structure-activity relationships." Br J Pharmacol 71(1): 83-91.; Kemp, J. V., H. K. Adam, et al. (1983). "Identification and biological activity of tamoxifen metabolites in human serum." Biochem Pharmacol 32(13): 2045-2052.]。したがって、エンドキシフェンだけの治療がタモキシフェン治療の有意義な代替法であり得るかどうかは疑わしく、逆に、エンドキシフェンの単独投与はエストロゲン受容体陽性乳癌におけるタモキシフェン治療のCYP2D6依存性に反した適切ではない手法であると考えられるべきである。

0032

乳癌におけるタモキシフェン治療に関する科学的先行技術は非常によく記述されている。それは比較的に古い物質に関するが、タモキシフェン治療のCYP2D6遺伝子型依存性または表現型依存性が当専門分野における現在の研究および活発な議論の対象である。

0033

それ故、CYP2D6遺伝子型または表現型を考慮し、且つ、通常のタモキシフェン治療を受けたCYP2D6のEMの患者において達成されるのと同様のエンドキシフェン濃度がCYP2D6のIM表現型およびPM表現型を有する患者において達成されることを可能にし、したがって、乳癌のリスクを最小化する形態でPMおよびIMにおいて有望な治療をもたらすこともあり得るタモキシフェン治療の具体的な必要性が存在した。

0034

目的を達成するために、本発明は医薬製剤、より具体的には固定用量配合剤(FDC)中のタモキシフェンおよびエンドキシフェンの混合投与提唱する。好ましい実施態様では、本発明に従う製剤、より具体的にはFDCが遺伝子型特異的方法または表現型特異的方法で投与される。

0035

親物質および代謝物のような関連が互いに無い2またはそれ以上の物質からなるFDCが先行技術により知られており、例えば、HIV治療、2型糖尿病治療高血圧治療高脂血症治療またはマラリアおよび結核の治療での使用に成功している[Anvikar, A. R., B. Sharma, et al. (2012). "Artesunate-amodiaquine fixed dose combination for the treatment of Plasmodium falciparum malaria in India." Malar J 11(1): 97. Ayede, I. A., A. G. Falade, et al. (2010). "An open randomized clinical trial in comparing two artesunate-based combination treatments on Plasmodium falciparum malaria in Nigerian children: artesunate/sulphamethoxypyrazine/pyrimethamine (fixed dose over 24 hours) versus artesunate/amodiaquine (fixed dose over 48 hours)." Malar J 9: 378.,Bramlage, P., W. P. Wolf, et al. (2010). "Effectiveness and tolerability of a fixed-dose combination of olmesartan and amlodipine in clinical practice." Vasc Health Risk Manag 6: 803-811.,Gadzhanova, S., M. Gillies, et al. (2011). "Fixed dose combination diabetes medicines - usage in the Australian veteran population." Aust Fam Physician 40(10): 811-815.,Honda, M., M. Ishisaka
, et al. (2011). "Open-label randomized multicenter selection study of once daily antiretroviral treatment regimen comparing ritonavir-boosted atazanavir to efavirenz with fixed-dose abacavir and lamivudine." Intern Med 50(7): 699-705.,Kauf, T. L., K. L. Davis, et al. (2012). "Spillover adherence effects of fixed-dose combination HIV therapy." Patient Prefer Adherence 6: 155-164.,Kim, S. H., K. H. Ryu, et al. (2011). "Efficacy of fixed-dose amlodipine and losartan combination compared with amlodipine monotherapy in stage 2 hypertension: a randomized, double blind, multicenter study."BMCRes Notes 4: 461.,Mathew, J. L. (2009). "Fixed dose drug combination for treatment of tuberculosis." Indian Pediatr 46(10): 877-880.,Mengden, T., R. Hubner, et al. (2011). "Office and ambulatory blood pressure control with a fixed-dose combination of candesartan and hydrochlorothiazide in previously uncontrolled hypertensive patients: results of CHILI CU Soon." Vasc Health Risk Manag 7: 761-769.,Mengden, T., S. Uen, et al. (2009). "Management of hypertension with fixed dose combinations of candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide: patient perspectives and clinical utility." Vasc Health Risk Manag 5: 1043-1058.,Okpechi, I. G., H. S. Schoeman, et al. (2011). "Achieving blood preSsure goals sTudy in uncontrolled hypeRtensive pAtients treated with a fixed-dose combination of ramipriL/hydrochlorothiazide: theASTRAL study." Cardiovasc J Afr 22(2): 79-84.,Reynolds, J. K. (2009). "Fixed-dose combination of sitagliptin and metformin for the treatment of type 2 diabetes." Diabetes Metab Syndr Obes 2: 127-134.,Shiga, Y., S. Miura, et al. (2011). "Comparison of the efficacy and safety of single-pill fixed-dose combinations of losartan/hydrochlorothiazide and valsartan/hydrochlorothiazide in patients with hypertension (SALT-VATstudy)." Intern Med 50(21): 2477-2483.]。

0036

2またはそれ以上の有効成分の別々の投与と比べた利点はより簡便な物流製造費用および流通費用の減少、ならびに(タモキシフェン/エンドキシフェンの場合に重要な)患者におけるコンプライアンスの改善である。

0037

親物質および1またはそれ以上の潜在的代謝物を含有し、代謝物濃度の遺伝子型関連または表現型関連の変動性を補填するように働く固定用量配合剤、より具体的には遺伝子型特異的または表現型特異的FDCは先行技術によって知られてはいない。同様に、親物質および1またはそれ以上の潜在的代謝物を含有し、代謝物濃度の「表現型コピー」関連の変動性を補填するように働く固定用量配合剤も先行技術によって知られてはいない。ここで「表現型コピー」とは、酵素によって1またはそれ以上の活性代謝物に変換される1種類の医薬およびその変換を阻害または誘導する1種類の強力な酵素阻害剤または酵素誘導剤の同時投与の結果として、患者の元の表現型が酵素と酵素阻害剤または酵素誘導剤の間の相互作用に基づいて別のものに変換されることを意味する。ここで妥当な例は、同時にタモキシフェンを受容するCYP2D6のEM表現型を有する患者への強力なCYP2D6阻害剤(例えば、パロキセチン)の投与である。有効成分(例えば、パロキセチン)介在性のCYP2D6阻害の結果として元々のCYP2D6のEMの患者が事実上IMまたはPMの患者になり、しがたって、タモキシフェンの活性二次代謝物であるエンドキシフェンをより低い濃度で有する[Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39.,Stearns, V., M. D. Johnson, et al. (2003). "Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine." J Natl Cancer Inst 95(23): 1758-1764.]。

0038

エンドキシフェンを充分に形成することができない患者(すなわち、CYP2D6のPMおよびIM)において、エンドキシフェンを単独で使用する乳癌治療の代わりにタモキシフェンとエンドキシフェンの本発明に従う混合投与を伴うアプローチがタモキシフェン、N−デスメチルタモキシフェンおよび4−ヒドロキシタモキシフェンの実証された効力のために有利である。そのような混合投与の目的は、適切なエンドキシフェン用量の投与により遺伝子型関連または表現型関連のエンドキシフェン形成の低下を補填すること、および、同時に、PMおよびIMがタモキシフェンの単独投与下のEMまたはUMに匹敵するタモキシフェン、N−デスメチルタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンの定常血漿中濃度を達成するように必要に応じてタモキシフェンの用量を適合させることである。

0039

CYP2D6のIMおよびPMにとってのタモキシフェン・エンドキシフェンFDCの前述の利点の他に、提唱された固定配合剤(fixed combination)、より具体的には20mgのタモキシフェンと3mgのエンドキシフェンからなる固定配合剤の適用はある特定の状況下ではCYP2D6のEMおよびIMにおいても有利であり得る。例えば、タモキシフェン治療の初期では、所望の平衡濃度(定常濃度ともいう)に到達するまでの期間がかなり短くなり得る。20mgというタモキシフェンの標準的な治療投与量の場合では、CYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例におけるエンドキシフェンの定常濃度は約80日後に達成される[Fabian C, Sternson L, El-Serafi M, Cain L, Hearne E.; Clinical pharmacology of tamoxifen in patients with breast cancer: correlation with clinical data. Cancer. 1981 Aug 15;48(4):876-82.; Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, Skaar T, Storniolo AM, Li L, Araba A, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J, Lemler S, Weinshilboum RM, Rae JM, HayesDF, Flockhart DA.; CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 5;97(1):30-9.; Fuchs WS, Leary WP, van der Meer MJ, Gay S, Witschital K, von Nieciecki A.; Pharmacokinetics and bioavailability of tamoxifen in postmenopausal healthy women. Arzneimittelforschung. 1996 Apr;46(4):418-22.]。対照的に、提唱された固定配合剤を使用してタモキシフェン治療が最初に実施される場合、図11および12に示されるように、エンドキシフェンの有効定常濃度が明らかにより早く、すなわち、ちょうど9日後に現れることがPBPKモデルに基づいて示される。

0040

加えて、タモキシフェンを使用する乳癌治療を開始するために示されるタモキシフェン・エンドキシフェン固定配合剤の利点は、継続的な医薬の摂取の中断という現実において頻繁に起こる状況(ノンコンプライアンスとも呼ばれる)にも変換され得る。そのようなノンコンプライアンスがタモキシフェン患者において知られており、よく記述されている。低コンプライアンスはタモキシフェン治療に対してあり得るより低い反応と関係する[Barron, T.I., et al., Early discontinuation of tamoxifen: a lesson for oncologists. Cancer, 2007. 109(5): p. 832-9.; Dezentje, V.O., et al., Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol, 2010. 28(14): p. 2423-9.; Friese, C.R., et al., Adjuvant endocrine therapy initiation and persistence in a diverse sample of patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2013.; Hershman, D.L., et al., Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769 early-stage breast cancer patients. J Clin Oncol, 2010. 28(27): p. 4120-8.; McCowan, C., et al., Cohort study examining tamoxifen adherence and its relationship to mortality in women with breast cancer. Br J Cancer, 2008.
99(11): p. 1763-8.; Partridge, A.H., Non-adherence to endocrine therapy for breast cancer. Ann Oncol, 2006. 17(2): p. 183-4.; Rae, J.M., et al., Cytochrome P450 2D6 activity predicts discontinuation of tamoxifen therapy in breast cancer patients. Pharmacogenomics J, 2009. 9(4): p. 258-64.; Ruddy, K.J. and A.H. Partridge, Adherence with adjuvant hormonal therapy for breast cancer. Ann Oncol, 2009. 20(3): p. 401-2.; Ziller, V., et al., Adherence to adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with breast cancer. Ann Oncol, 2009. 20(3): p. 431-6.]。

0041

タモキシフェン休薬のイベントでは、タモキシフェンおよびその活性代謝物(したがって、とりわけエンドキシフェンも)の血漿レベルが治療的に有効な閾値の下に低下する。初期のタモキシフェン治療と同様に、図15〜18におけるシミュレーションの結果によって示されるように、固定配合剤は、新たに有効濃度まで速く到達するようにここで同様にCYP2D6のEMおよびIMにおいて使用され得る点で有利である。

0042

したがって、本発明はまず、発現した、および/または阻害/誘導されたタンパク質変異体、酵素変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性に作用が左右される親物質およびその親物質の1種類以上の潜在的代謝物を含んでなる医薬製剤を提供する。特に、本発明に従う製剤の投与量は遺伝子型特異的方法または表現型特異的方法で定義される。

0043

しかしながら、複数の薬学的有効成分のそのような複合製剤には困難が伴う。主要な困難は、CYP2D6のPMおよびIMにおける治療的有効定常血漿レベルを確実にする最適なエンドキシフェン用量およびタモキシフェン用量の決定についての困難である。

0044

本発明において、この更なる目的は、例えば、タモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、N−デスメチルタモキシフェンおよびエンドキシフェンについて結合型生理学的薬物動態(PBPK)モデルの使用に基づく方法を用いて解決された。その方法と対応する市販のモデルPK−Sim(商標)/MoBi(商標)は以下の出願、国際公開第2007/147539号、国際公開第05/116854号および国際公開第05/033982号に記載されており、この点についてのそれらの教示はこれにより組み込まれ、且つ、結合型PBPKモデルに基づく方法を開発するために本発明において用いられる。CYP2D6のEMおよびPMにおけるタモキシフェン、N−デスメチルタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンについての結合型PBPKモデルの開発は既に記述されている[Dickschen, K., et al., Physiologically-based pharmacokinetic modeling of tamoxifen and its metabolites in women of different CYP2D6 phenotypes provides new insight into the tamoxifen mass balance. Frontiers in Pharmacology, 2012. 3.]。その方法は後に、例えば、CYP2D6のPMおよびIMにおけるタモキシフェン用量およびエンドキシフェン用量を最適化するために用いられた。公表されているCYP2D6のPMモデルパラメーター化と本明細書において追加的に提示されているCYP2D6のIMパラメーター化との間の唯一の差異はCYP2D6酵素活性について使用されている係数である(IM:0.62;PM:0.015[Coller, J. K., N. Krebsfaenger, et al. (2002). "The influence of CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogen Z-4-hydroxy-tamoxifen in human liver." Br J Clin Pharmacol 54(2): 157-167.])。図4はタモキシフェンとその3種類の活性代謝物(N−デスメチルタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、エンドキシフェン)についての結合型PBPKモデルの一覧図を示す。

0045

したがって、本発明は、発現した、および/または阻害/誘導されたタンパク質変異体、酵素変異体、受容体変異体または輸送体変異体の量または活性にその作用が無関係である親物質とその親物質の少なくとも1種類の代謝物を含んでなる固定用量配合医薬製剤(fixed−dose combination pharmaceutical formation)の調製方法であって、以下の工程:
(a)生物、その遺伝子型または表現型、親物質と前記親物質の少なくとも代謝物、前記親物質を単独で入力モジュール送達する場合には基準遺伝子型または基準表現型についての前記親物質の最適基準定常血漿レベルを入力し、
(b)物質データモジュール、生物データモジュール遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュール、および生理学的薬物動態モデルを含んでなる算定モジュールであって、前記物質データモジュールが前記物質の生理化学的性質および/または生化学的性質に関するデータを含んでなり、前記生物モジュールが前記生物のコンパートメントに関するデータを含んでなり、且つ、前記遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュールが遺伝子型特異的または表現型特異的データを含んでなる前記算定モジュールに工程(a)からのデータを転送し、
(c)前記物質データモジュールから親物質および代謝物特異的データを自動的に選択し、
(d)前記生物データモジュールから入力値(a)に基づいて生物特異的データを自動的に選択し、
(e)前記遺伝子型データモジュールまたは表現型データモジュールから遺伝子型特異的または表現型特異的データを自動的に選択し、
(f)前記生理学的薬物動態モデルに工程(a)から工程(e)までで選択された前記データを転送し、
(g)前記の基準遺伝子型または基準表現型を参照して前記親物質の最適投与量を前記生理学的薬物動態モデルを用いて算定して、工程(a)で入力された前記親物質の最適基準血漿レベルを達成し、
(h)工程(g)で算定された親物質の前記用量を投与する場合において、前記の基準遺伝子型または基準表現型を参照して前記代謝物(N−デスメチルタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、エンドキシフェン)の基準定常血漿レベルを算定し、
(i)工程(g)で算定された親物質の前記用量を投与する場合において、前記の対応する基準血漿レベルに関して工程(a)で入力された前記の遺伝子型または表現型に起因して低下した前記代謝物の血漿レベルを算定し、
(j)工程(h)からの前記代謝物の前記基準血漿レベルおよび工程(a)に由来する前記親物質の前記基準血漿レベルが同時に達成されるために代謝物用量および親物質用量を算定し、
(k)出力モジュールを介して固定用量配合医薬製剤のために前記代謝物用量と前記親物質用量を出力する工程、および/または
(l)医薬を投与するための自動装置に工程(j)で算定された前記用量を転送すること
を含んでなる調製方法をさらに提供する。

0046

本発明において、医薬を投与するための自動装置は、例えば、錠剤カプセル剤液剤またはそれらの要素などの剤形を調製するための装置、およびまた、、先行技術において公知の単位用量システム、または液体容積測定もしくは重量測定のための装置などの投与量を測定する装置を意味する。

0047

場合により、前記の算定モジュールは、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、またはそれらの要素などの剤形に関するデータを含んでなる投与モジュールを追加的に有してもよい。そのデータは通常は複合製剤のために即時放出遅延放出、およびまた、(例えば、重層型有効成分分布による)分化型放出または(例えば、連結造粒による)同時放出などの剤形の放出特性を含んでなる。次に、入力モジュールにおいて剤形が選択的に定義され得、対応する剤形に関するデータが投与モジュールから自動的に選択され、且つ、生理学的薬物動態モデルに転送される。

0048

前記の算定モジュールは、親物質および代謝物の最適医薬用量ならびに、適切な場合は、最適投与計画を算定する。そのモジュールはコンピューター実装ソフトウェアおよびプログラムを実行するために必要なハードウェアからなる。そのハードウェアは通常は市販のPCである。そのハードウェアは、内臓キーボードまたはチップカードリーダーを有するラップトップコンピューターの場合のように入力装置に直接的に接続されるか、またはローカルに設定され、入力装置(サーバー)に接続される。原則として、全ての一般的な伝送技術は有線方法でも無線方法でも適切であり、考えられる。携帯型入力モジュールまたはチップカードリーダーを介して入力された患者情報無線伝送が特に好ましい。

0049

前記のソフトウェアは最適医薬投与量の算定に適切な全ての情報を1またはそれ以上のデータベースにおいて管理することを可能にする。前記の方法の好ましい実施態様では患者特異的用量の算定を実行することも可能である。医薬用量の算定に適切なこの情報は通常は生物特異的データ、物質特異的データ、遺伝子型特異的または表現型特異的データおよび好ましくは投与特異的データに分けられ、好ましくは対応するデータモジュールにおいて自動的に検索可能な状態で保存される。

0050

投薬個別化に特に適切である好ましい実施態様では、生理的(または人体計測的)情報、病理的情報、適切な場合は、追加的に投与される医薬、いわゆる共投薬に関する情報も同様に患者特異的データとしてデータモジュールに自動的に検索可能な状態で保存される。

0051

前記の物質データは、例えば、親油性、血漿中遊離分画全血中/血漿中比率分配係数膜透過性分布容積クリアランスクリアランス特性、クリアランス率、排泄特性、投与計画、輸送体基質、薬物動態エンドポイントおよび/または薬力学エンドポイント、ならびに薬物副作用を含む。

0052

適切な医薬情報は、より具体的には、(製造業者からの情報による)推奨治療投与量、薬物動態エンドポイントおよび/または薬力学エンドポイント、クリアランス(基準集団または基準個体における血液クリアランスまたは血漿クリアランスとしての総合クリアランス)およびクリアランス特性(肝臓代謝性、胆汁性、腎臓性など)および総合クリアランスに関して個々のプロセスの割合、医薬および/またはその代謝物が1種類以上の活性輸送体/受容体/酵素の基質である場合の活性輸送体/受容体/酵素のカイネティックパラメーター、ならびに、例えば、親油性、血漿中未結合分画、医薬および/またはその代謝物が結合する血漿タンパク質、全血中/血漿中分布係数、または分布容積などの物理化学的および薬物動態学的情報である。

0053

例えば、事例分析研究を通して得ることができる経験的知識もまた同様に物質情報または共投薬に関する情報を有するデータベースの一部であり得る。

0054

適切な生理的または人体計測的および病態生理的情報は、患者特異的情報と同様に、例えば、いずれの場合も年齢性別人種、体重、身長肥満度指数除脂肪体重無脂肪体重、遺伝子発現データ、疾患、アレルギー、投薬、腎機能および肝機能である。適切な病態生理的情報は、より具体的には、疾患、アレルギー、腎機能および肝機能である。

0055

共投薬の場合には、全ての投与される追加の医薬に関しての対応する前述の情報が共投薬に関するデータベースの内容である。

0056

最適投与量および、適切な場合は、最適投与計画は、投与される物質(親物質および代謝物)の薬物動態学的および薬力学的挙動をそれらのデータベース中に存在する情報に基づいて算定するための合理的数理モデルを用いて、適切な場合は投与特異的データと組み合わせて物質特異的データ、生物特異的データおよび遺伝子型特異的または表現型特異的データに基づいて算定される。この点について、合理的数理モデルは、例えば、非比例的スケーリング関数または生理学的薬物動態モデルであり得る。

0057

本発明の好ましい実施態様では、生理学的薬物動態/薬力学シミュレーションモデルを用いて個体投与量を算定する。国際公開第2005/633982号に詳細に記載される動力学的に作成された生理的シミュレーションモデルが特に好ましい。

0058

国際公開第2005/633982号に由来する生理的シミュレーションモデルを用いた時の特別な利点は、複数の医薬の同時投与とそれらの相互作用を動力学的にシミュレーションすることができることである。この点について、「動力学的に」は、相互作用において、2種類の相互作用物質(適切な場合は、2種類より多くの物質も)のカイネティクスが考慮され得ることを意味する。動力学的シミュレーションによって投与計画の最適化が可能になるので、これは、例えば、酵素または輸送体が時間とは無関係に完全または部分的に阻害される静的考察よりも有利である。投与計画のそのような最適化のあり得る結果は、例えば、相互の影響を最小にするために2種類の相互作用物質を投与するときに(日に1回の投与のために)最大で12時間の間隔を維持することである。

0059

バイエルテクノロジーサービスGmbH社から入手可能なPK−Sim(商標)およびMoBi(商標)からなるシステム生物学ソフトウェアパッケージが本発明による方法の実施に特に適切である。

0060

タンパク質阻害または誘導などのプロセスは時間依存的であることが知られており、したがってそのプロセスに基づく相互作用効果も同様に時間依存的である。特定の事例では、これらの動力学的効果は、数日または数週間の時間枠で起こるのだが、治療過程にわたって医薬用量を適合させる必要性を必要とすることがあり得る。相互に影響する医薬を即時投与する場合には、単なる静的考察または取扱者への単なる警告は、先行技術によって知られているように、そのような複雑な動力学的効果と相いれない。

0061

例として、本発明による方法は、異なるCYP2D6遺伝子型または表現型を有する乳癌患者におけるタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、N−デスメチルタモキシフェンおよびエンドキシフェンという4種類の物質の、タモキシフェン用量に応じた定常血漿レベルをシミュレーションすることができる。おそらく必要であるタモキシフェン用量の調節、および投与量が増加するエンドキシフェン投与についての同時シミュレーションを介して、前記のモデルによってCYP2D6のIMおよびPMにおける2種類の有効成分の最適投与量についての疑問に取り組むことが可能になる。この特定の事例では、定常血漿レベルは薬理学的に重要なパラメーターであり、血漿中濃度の正確な時間推移はここでは二次的なものである。本発明によれば、物質の適切な組合せは通常は遺伝子型または表現型により決定され、その組合せが基準と比較したその遺伝子型または表現型の差異を補填する。

0062

剤形として、日に1回投与される市販の20mgタモキシフェン錠剤製剤を基準に考えたが、その際、それらの製剤のうちのいずれも製剤を理由として滞らされたり、遅らされたりしていない。そのような剤形は、例えば、どちらの場合も第6.1節にアストラゼネカ社のNolvadex(商標)20mgフィルムコート錠剤またはRatiopharm社のタモキシフェン−ratiopharm(商標)10mg/20mg/30mg錠剤についての製品情報に記載されている。

0063

この例では、CYP2D6のPMにおける20mgのタモキシフェンと3mgのエンドキシフェンからなる組合せによりCYP2D6のEMにおける20mgのタモキシフェンの単独投与の場合の血漿レベルと同等のタモキシフェン、N−デスメチルタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンの血漿レベルがもたらされることを示す可能性があった。CYP2D6のIMでは、20mgのタモキシフェンおよび1mgのエンドキシフェンの組合せが最適であることが分かった(図5〜7)。

0064

したがって、本発明は、
15〜25mgのタモキシフェンおよび0.25〜5.0mgのエンドキシフェンを含んでなる固定用量配合医薬製剤を提供する。
より詳細には、本発明は、
CYP2D6のIM患者用の15〜25mgのタモキシフェンおよび0.25〜2.00mgのエンドキシフェンを含んでなる、より具体的には18〜22mgのタモキシフェンおよび0.5〜1.5mgのエンドキシフェンを含んでなる、特に好ましくは20mgのタモキシフェンおよび1.0mgのエンドキシフェンを含んでなる固定用量配合医薬製剤(図8Ab))、ならびに
CYP2D6のPM患者用の15〜25mgのタモキシフェンおよび1.0〜5.0mgのエンドキシフェンを含んでなる、より具体的には18〜22mgのタモキシフェンおよび2.0〜4.0mgのエンドキシフェンを含んでなる、より具体的には20mgのタモキシフェンおよび3.0mgのエンドキシフェンを含んでなる固定用量配合医薬製剤(図8Ac))
をさらに提供する。

0065

本発明に従う製剤の追加的な成分は上述の先行技術より明らかである。本発明に従う製剤の調製のために、特に、アストラゼネカ社のNolvadex(商標)20mgフィルムコート錠剤またはRatiopharm社のタモキシフェン−ratiopharm(商標)10mg/20mg/30mg錠剤についての製品情報からの製剤、およびAhmad, A., et al., Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects. Clin Pharmacol Ther, 2010. 88(6): p. 814-7、または米国特許出願公開第2009/0291134(A1)号明細書からの製剤が参照される。

0066

乳癌患者においてより高レベルのエンドキシフェン曝露を達成するために、以前はタモキシフェン用量を実験に基づいて増加した。CYP2D6のEMでは有効である1日当たり20mgのタモキシフェンの代わりに、2回の個別の用量として1日当たり最大で40mgのタモキシフェンがCYP2D6のIMおよびPMに投与された。しかしながら、このかなりの親物質の用量の増加でもCYP2D6のEMにおいて20mgのタモキシフェンの治療用量の後に観察されるエンドキシフェン濃度に至らなかった[Irvin, W.J., Jr., et al., Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study. J Clin Oncol, 2011. 29(24): p. 3232-9.]。したがって、本記載のタモキシフェンおよびエンドキシフェンの遺伝子型特異的または表現型特異的混合投与の特定の利点は、(科学コミュニティーでは現在普及しているタモキシフェン用量の増加と対照的に)CYP2D6のIMおよびPMにおけるタモキシフェン曝露がCP2D6のEMと比較してあまり上昇しないことである。

0067

しかしながら、タモキシフェン(および、同様にCYP2D6のPMおよびIMにおけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの普及した非固定用量配合医薬治療)は長期間(通常は5年)にわたって日に1回摂取されなければならないので、可能性がある併用治療の2番目の難しさは、あり得る最良のコンプライアンスを確実にすることの難しさである。薬物治療の場合には、コンプライアンス(および、したがって、治療の成功)は摂取されなくてはならない錠剤の数と共に低下することが知られている。この理由のため、タモキシフェンおよびエンドキシフェンを混合してFDCを形成することは有利である。そこで、FDCはいずれの場合もCYP2D6の遺伝子型または表現型(PMまたはIM)に応じた限定的な用量の2種類の有効成分を単一の剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)の形状で含んでなる。

0068

したがって、本発明のさらに好ましい実施態様はいずれの場合も前述の比率のタモキシフェンおよびエンドキシフェンからなる遺伝子型特異的または表現型特異的固定用量配合剤である。

0069

タモキシフェン/エンドキシフェンの例を用いて示されるアプローチを親物質および1種類(またはそれ以上)の代謝物からなる他の組合せに容易に変換することもでき、その混合物の形成は遺伝子型の特徴または表現型の特徴、および既に上述した「表現型コピー」現象によって影響を受ける。より具体的には、コデイン作用の最適化のためであれば、FDC、より正確にはコデインおよびモルヒネ(そのコデインからの変換は同様にCYP2D6によって触媒される)からなる遺伝子型特異的または表現型特異的FDCが適用可能である。

0070

その他の潜在的な候補であれば、例えば、特に、エズロピタント、ドネペジル、クロピドグレル、シクロホスファミド、アザチオプリン、イリノテカン、レフルノミド、カペシタビン、プラスグレル、ベンラファキシン、ロサルタン、トルテロジン、トラマドール、オキシコドン、ヒドロコドン、ドキソルビシン、ミコフェノール酸モフェチルエストラムスチン、イホスファミド、ゲムシタビン、エトポシド、テルフェナジン、メトトレキサートがある。

0071

親物質および1またはそれ以上の代謝物を含んでなる医薬製剤、好ましくはFDCの本記載の発明は容易に他の有効成分候補に変換され得る。上で詳述したタモキシフェン・エンドキシフェンの例では、CYP2D6のIMまたはPM表現型を有する患者におけるタモキシフェンのエンドキシフェンへの不充分な変換が問題である。例として示されるように、固定配合医薬製剤における標準的な用量の親物質とCYP2D6のIMまたはCYP2D6のPM用の遺伝子型特異的または表現型特異的エンドキシフェン用量との組合せによってこの不充分さを補填することができ、且つ、治療応答の差異が取り除かれる。

0072

基本的に、親物質と1またはそれ以上の代謝物からなる遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはFDCの原理は、多型性の酵素、タンパク質、受容体または輸送体のために1またはそれ以上の活性代謝物に変換される、および/または結合する、および/または輸送される、および/またはそれらの薬力学作用を発生させる全ての親物質に第一に変換され得る。

0073

多型性酵素を介した親物質の活性代謝物への変換のその他の例はクロピドグレルである。クロピドグレルは、その活性代謝物に変換された後に糖タンパク質IIb/IIIa受容体複合体を介したADP依存性血小板活性化を阻止し、それにより血液凝固を阻害する。クロピドグレルは特に多型性酵素CYP2C19を介してその活性代謝物に変換される。CYP2C19は、顕著な遺伝的多型の影響下にある。したがって、CYP2D6と同様にCYP2C19のPMを集団の中に見出すことができる。ここでも、CYP2C19のPM遺伝子型または表現型を有する患者はクロピドグレルを使用する治療から充分に恩恵を受けないことがあるかもしれないと考えることが合理的である[Simon T, Bhatt DL, Bergougnan L, Farenc C, Pearson K, Perrin L, Vicaut E, Lacreta F, Hurbin F, Dubar M.; Genetic polymorphisms and the impact of a higher clopidogrel dose regimen on active metabolite exposure and antiplatelet response in healthy subjects., Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):287-95.; LeeJB, Lee KA, Lee KY.; Cytochrome P450 2C19 polymorphism is associated with reduced clopidogrel response in cerebrovascular disease. Yonsei Med J. 2011 Sep;52(5):734-8.; Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, Hagihara K, Farid NA, Okazaki O, Ikeda T, Kurihara A.; Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metab Dispos. 2010 Jan;38(1):92-9.; Savi P, Pereillo JM, UzabiagaMF, Combalbert J, Picard C, Maffrand JP, Pascal M, Herbert JM.; Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost. 2000 Nov, 84(5):891-6.; Cervinski MA, Schwab MC, Lefferts JA, Lewis LD, Lebel KA, Tyropolis AM, PfluegerSM, Tsongalis GJ.; Establishment of a CYP2C19 genotypingassay for clinical use. Am J Clin Pathol. 2013 Feb, 139(2):202-7; Frelinger AL 3rd, Lee RD, Mulford DJ, Wu J, Nudurupati S, Nigam A, Brooks JK, Bhatt DL, Michelson AD.; A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3, 59(14):1304-11.; Gong IY, Crown N, Suen CM, Schwarz UI, Dresser GK, Knauer MJ, Sugiyama D, Degorter MK, Woolsey S, Tirona RG, Kim RB.; Clarifying the importance of CYP2C19 andPON1 in the mechanism of clopidogrel bioactivation and in vivo antiplatelet response. Eur Heart J. 2012 Nov, 33(22):2856-2464a.; Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL 3rd, Kluk MJ, Angiolillo DJ, Kereiakes DJ, Isserman S, Rogers WJ, Ruff CT, Contant C, Pencina MJ, Scirica BM, Longtine JA, Michelson AD, Sabatine MS.; Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA. 2011 Nov 23, 306(20):2221-8.; Zabalza M, Subirana I, Sala J, Lluis-Ganella C, Lucas G, Tomas M, Masia R, Marrugat J, Brugada R, Elosua R.; Meta-analyses of the association between cytochrome CYP2C19 loss- and gain-of-function polymorphisms and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel. Heart. 2012 Jan;98(2):100-8., Yamamoto K, Hokimoto S, Chitose T, Morita K, Ono T, Kaikita K, Tsujita K, Abe T, Deguchi M, Miyagawa H, Saruwatari J, Sumida H, Sugiyama S, Nakagawa K, Ogawa H., Impact of CYP2C19 polymorphism on residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease during antiplatelet therapy. J Cardiol. 2011 Mar;57(2):194-201.; Jin B, Ni HC, Shen W, Li J, Shi HM, Li Y.; Cytochrome P450 2C19 polymorphism is associated with poor clinical outcomes in coronary artery disease patients treated with clopidogrel. Mol Biol Rep. 2011 Mar;38(3):1697-702., Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, Gandhi A, Ryan K, Horenstein RB, Damcott CM, Pakyz R, Tantry US, Gibson Q, Pollin TI, Post W, Parsa A, Mitchell BD, Faraday N, Herzog W, Gurbel PA.; Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009 Aug 26, 302(8):849-57.; Sibbing D, Stegherr J, Latz W, Koch W, Mehilli J, Dorrler K, Morath T, Schomig A, Kastrati A, von Beckerath N.; Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2009 Apr, 30(8):916-22.; Hulot JS, Bura A, Villard E, Azizi M, Remones V, Goyenvalle C, Aiach M, Lechat P, Gaussem P.; Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006 Oct 1, 108(7):2244-7.]。この事例では、本発明に従う構想を用いて、CYP2C19のPMにおける活性代謝物の不充分な形成を補填するためにクロピドグレルとその活性代謝物からなる遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはFDCを算定することも可能である。

0074

最適基準定常血漿レベルを決定するためには、測定されたデータか、または基準用量の入力後に血漿レベルを算定することができるPK−Sim(商標)およびMoBi(商標)などの薬物動態モデルのどちらかを用いることが可能である。

0075

さらに、親物質および1またはそれ以上の代謝物からなる遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはFDCの原理は、阻害または誘導され得る酵素、タンパク質、受容体または輸送体によって1種類以上の活性代謝物に変換される、および/または結合する、および/または輸送される、および/またはそれらの薬力学作用を発生させる全ての親物質に変換され得る。

0076

タモキシフェンおよびCYP2D6阻害剤パロキセチンを例として用いて既に上で詳述したように、その全作用を発生させるために酵素を介して活性代謝物に変換されなければならない医薬成分Aとその酵素を阻害する医薬成分Bの必要な同時投与によって、実際に患者をEM遺伝子型または表現型からPM遺伝子型または表現型に転換することができる。医学的に指示されたパロキセチンの同時投与の結果として、その患者は実際にCYP2D6のPMに変換され、それによってその患者はより少ないタモキシフェンをエンドキシフェンに変換することになり得る。上で詳述した構想を用いて、ここでも同様に、パロキセチンによって引き起こされたCYP2D6の阻害に起因するタモキシフェンからの不充分なエンドキシフェン形成を補填することができる、タモキシフェンおよびエンドキシフェンからなる遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはFDCを算定することが可能である。

0077

同様に、本発明による構想は、必要な医学的に指示されたクロピドグレルおよび競合性CYP2C19阻害剤オメプラゾールの同時投与の場合にも適用可能である。その結果としてのクロピドグレルのその活性代謝物への変換の低下も同様に、上で詳述した構想と方法を用いて、クロピドグレルおよびその活性代謝物からなる遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはFDCを算定することにより補填され得る。

0078

上で説明した構想はまた、同一または異なる酵素またはタンパク質または受容体または輸送体をそれらの活性に関して追加的に低下/上昇する遺伝的多型および酵素阻害および/または酵素誘導の組合せを補填することも可能である。このことは、CYP2D6のPM遺伝子型または表現型を有する患者であって、タモキシフェン治療を受けており、追加的にパロキセチンの投与を必要とする患者を例として用いることにより代表的に説明される。CYP2D6を介したタモキシフェンからのエンドキシフェンの形成に対する効果を上で詳述した原理により考慮することができ、タモキシフェンとエンドキシフェンからなる最適遺伝子型特異的または表現型特異的医薬製剤、好ましくはFDCを算定することができる。同様に、このこともクロピドグレル治療を受けているCYP2C19のPM遺伝子型または表現型を有する患者であって、今ではオメプラゾールの投与を必要とする患者を例として用いて理解され得る。

図面の簡単な説明

0079

本願の図面はタモキシフェン治療の本発明の構想を例示し、且つ、例として本発明による方法によりPK−Sim(商標)を使用するタモキシフェン/エンドキシフェンFDC用量決定の結果を示すが、本構想はその例に限定されない。
ヒトにおけるタモキシフェンの複雑な生体内変化スキームの抜粋を示す図である。約90%のタモキシフェンがN−デスメチルタモキシフェンに代謝され、約7%が4−ヒドロキシタモキシフェンに代謝される。エンドキシフェンは独占的に多型性チトクロームP450(CYP)2D6を介してN−デスメチルタモキシフェンから形成される。タモキシフェンからの4−ヒドロキシタモキシフェンの形成は約50%の程度まで多型性CYP2D6を介して起こる。したがって、CYP2D6は非常に重要なエンドキシフェン形成工程に大いに関与する。[Coller, J. K., N. Krebsfaenger, et al. (2002). "The influence of CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogen Z-4-hydroxy-tamoxifen in human liver." Br J Clin Pharmacol 54(2): 157-167.; Desta, Z., B. A. Ward, et al. (2004). "Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6." J Pharmacol Exp Ther 310(3): 1062-1075.; Kaku, T., K. Ogura, et al. (2004). "Quaternary ammonium-linked glucuronidation of tamoxifen by human liver microsomes andUDP-glucuronosyltransferase 1A4." Biochem Pharmacol 67(11): 2093-2102.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Nishiyama, T., K. Ogura, et al. (2002). "Reverse geometrical selectivity in glucuronidation and sulfation of cis- and trans-4-hydroxytamoxifens by human liver UDP-glucuronosyltransferases and sulfotransferases." Biochem Pharmacol 63(10): 1817-1830.; Sun, D., G. Chen, et al. (2006). "Characterization of tamoxifen and 4-hydroxytamoxifen glucuronidation by human UGT1A4 variants." Breast Cancer Res 8(4): R50.; Sun, D., A. K. Sharma, et al. (2007). "Glucuronidation of active tamoxifen metabolites by the human UDP glucuronosyltransferases." Drug Metab Dispos 35(11): 2006-2014.]
CYP2D6高代謝群(EM)、中間代謝群(IM)または低代謝群(PM)の表現型を有する患者におけるタモキシフェン治療の状況でのエンドキシフェンのチトクロームP450(CYP)2D6遺伝子型依存的または表現型依存的定常濃度を示す図である。エンドキシフェン濃度の遺伝子量効果が明らかである。2種類の機能性CYP2D6アレルを有する患者(EM)が1種類のCYP2D6機能性アレルしか有しない患者(IM)または機能性CYP2D6アレルを有しない患者(PM)よりも明らかに高レベルのエンドキシフェン曝露を示す。[図は(左上から右下まで): Kiyotani, K., T. Mushiroda, et al. (2010). "Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients." J Clin Oncol 28(8): 1287-1293.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Lim, J. S., X. A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.; Lim, H. S., H. Ju Lee, et al. (2007). "Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer." J Clin Oncol 25(25): 3837-3845.; Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39.より]
チトクロームP450(CYP)2D6高代謝群(EM)、中間代謝群(IM)、または低代謝群(PM)の遺伝子型または表現型に応じたタモキシフェン治療を受けている乳癌患者の無再発生存曲線(カプラン・マイヤー曲線)を示す図である。[図は(グループ1から3まで): Schroth, W., M. P. Goetz, et al. (2009). "Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen." JAMA 302(13): 1429-1436.; Goetz, M. P., S. K. Knox, et al. (2007). "The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen." Breast Cancer Res Treat 101(1): 113-121.; Goetz, M. P., J. M. Rae, et al. (2005). "Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes." J Clin Oncol 23(36): 9312-9318.より]
親物質であるタモキシフェンの投与後のN−デスメチルタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンのチトクロームP450(CYP)2D6遺伝子型特異的または表現型特異的形成をシミュレーションするための、またはCYP2D6遺伝子型または表現型に応じたタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与ならびに結果的に生じる血清中濃度をシミュレーションするための、PK−Sim(商標)において使用される結合型生理学的薬物動態(PBPK)モデルのコンパートメントの一覧図を示す図である。肝臓の細胞内コンパートメントでは、タモキシフェンはN−デスメチルタモキシフェンおよび4−ヒドロキシタモキシフェンを生じ、それでタモキシフェンPBPKモデルはそれらの2種類の代謝物の発生機能として作用する。同様に、二次代謝物エンドキシフェンはN−デスメチルタモキシフェンおよび4−ヒドロキシタモキシフェンのPBPKモデルの細胞内コンパートメント中で生じる。
CYP2D6高代謝群、中間代謝群および低代謝群(EM/IM/PM)の遺伝子型集団または表現型集団におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)、エンドキシフェン(END)についての結合型PBPKモデルを示す図である。チトクロームP450(CYP)2D6高代謝群(EM)、中間代謝群(IM)および低代謝群(PM)の遺伝子型または表現型のヨーロッパ人女性の集団例における1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のタモキシフェン、N−デスメチルタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンの定常血漿中濃度。箱ひげ図は各集団の第5百分位数、第25百分位数、第50百分位数、第75百分位数、および第95百分位数を示す。記号はモデル確認のための実験データを表す[左から右まで: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, andFSHserum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer."BMCCancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.]。
別の描写を示す図である。
CYP2D6のIM患者におけるタモキシフェンとの同時投与のための、本発明による方法によりPK−Sim(商標)を用いるエンドキシフェン用量決定の結果を示す図である。図6Aは、CYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有する患者に由来する実験データと比較する、チトクロームP450(CYP)2D6高代謝群(EM)または中間代謝群(IM)の遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者の集団例における1年にわたる毎日の20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の定常血漿中濃度を示す。追加として、1年にわたる20mgのタモキシフェンおよび0.5mgまたは1mgまたは1.5mgのエンドキシフェンの日に1回の同時投与の後のCYP2D6のIM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者の集団例におけるタモキシフェン、N−デスメチルタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンの定常血漿中濃度。20mgのタモキシフェンおよび1mgのエンドキシフェンを受容したCYP2D6のIM患者は1年にわたって20mgのタモキシフェンを日に1回受容したCYP2D6のEM患者のエンドキシフェン濃度と同等の濃度を示した。[右から左まで: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239]
別の描写を示す図である。1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値(濃灰色の線)と共に灰色の帯(第5百分位数〜第95百分位数)として示される濃度が比較として機能する。20mgのタモキシフェンおよび1mgのエンドキシフェンを受容したCYP2D6のIM患者は1年にわたって20mgのタモキシフェンを日に1回受容したCYP2D6のEM患者のエンドキシフェン濃度と同等の濃度を示した。
CYP2D6のPM患者におけるタモキシフェンの日に1回の同時投与のための、本発明による方法によりPK−Sim(商標)を用いるエンドキシフェン用量決定の結果を示す図である。図7Aは、CYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有する患者に由来する実験データと比較する、チトクロームP450(CYP)2D6高代謝群(EM)または低代謝群(PM)の遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者の集団例における1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の定常血漿中濃度を示す。追加として、1年にわたる20mgのタモキシフェンおよび1mgまたは2mgまたは3mgまたは4mgのエンドキシフェンの同時投与の後のCYP2D6のPM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者の集団例におけるタモキシフェン、N−デスメチルタモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェンおよびエンドキシフェンの定常血漿中濃度。20mgのタモキシフェンおよび3mgのエンドキシフェンを受容したCYP2D6のPM患者は1年にわたって20mgのタモキシフェンを日に1回受容したCYP2D6のEM患者のエンドキシフェン濃度と同等の濃度を示した。[右から左まで: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, T. E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W. J., Jr., C. M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.]
別の描写を示す図である。1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値(濃灰色の線)と共に灰色の帯(第5百分位数〜第95百分位数)として示される濃度が比較として機能する。20mgのタモキシフェンおよび3mgのエンドキシフェンを受容したCYP2D6のPM患者は1年にわたって20mgのタモキシフェンを日に1回受容したCYP2D6のEM患者のエンドキシフェン濃度と同等の濃度を示した。
遺伝子型−または表現型に基づくタモキシフェンおよびエンドキシフェンの遊離配合剤(loose combination)(A)またはFDC(B)としての投与を示す図である。
PK−Sim(商標)のモジュール式設計の一覧図を示す図である。
PK−Sim(商標)のモジュール式設計の一覧図を示す図である。図11図14は、CYP2D6のEMおよびIMのためのPBPKモデルを用いて体系的に研究された20mgのタモキシフェンと3mgのエンドキシフェンからなる複合薬を使用する初期の乳癌治療のエンドキシフェンの定常濃度への到達に対する影響を示す。
CYP2D6のEM患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりPK−Sim(商標)を用いる負荷用量試験の結果を示す図である。図11は、チトクロームP450(CYP)2D6高代謝群(EM)遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における20mgのタモキシフェンおよび3mgのエンドキシフェンの日に1回の同時投与の後のタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)のトラフ血漿中濃度を示す。1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値(濃灰色の線)と共に灰色の帯(第5百分位数〜第95百分位数)として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度を初めて超える日の前日をこの事例では9日目の時点と理解した。
CYP2D6のEM患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりPK−Sim(商標)を用いる負荷用量制御試験の結果を示す図である。図12は、チトクロームP450(CYP)2D6高代謝群(EM)遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における20mgのタモキシフェンの日に1回の同時投与の後のタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)のトラフ血漿中濃度を示す。1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値(濃灰色の線)と共に灰色の帯(第5百分位数〜第95百分位数)として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度に初めて到達する日の前日をこの事例では120日目の時点と理解した。
CYP2D6のIM患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりPK−Sim(商標)を用いる負荷用量試験の結果を示す図である。図13は、チトクロームP450(CYP)2D6中間代謝群(IM)遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における20mgのタモキシフェンおよび3mgのエンドキシフェンの日に1回の同時投与の後のタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)のトラフ血漿中濃度を示す。1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値(濃灰色の線)と共に灰色の帯(第5百分位数〜第95百分位数)として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度を初めて超える日の前日をこの事例では13日目の時点と理解した。
CYP2D6のIM患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりPK−Sim(商標)を用いる負荷用量制御試験の結果を示す図である。図14は、チトクロームP450(CYP)2D6中間代謝群(IM)遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における20mgのタモキシフェンおよび1mgのエンドキシフェンの日に1回の同時投与の後のタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)のトラフ血漿中濃度を示す。1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値(濃灰色の線)と共に灰色の帯(第5百分位数〜第95百分位数)として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度に初めて到達する日の前日をこの事例では67日目の時点と理解した。まとめると、CYP2D6のEMにおける20mgのタモキシフェンの投与またはIMにおける本発明に従う20mgのタモキシフェンおよび1mgのエンドキシフェンの投与とCYP2D6のEMまたはIMにおける20mgのタモキシフェンおよび3mgのエンドキシフェンの本発明に従う投与との間の直接比較により、(EMについては20mgのタモキシフェンからなり、本発明に従うと20mgのタモキシフェンおよび1mgのエンドキシフェンからなる)標準的な用量よりも(20mgのタモキシフェンおよび3mgのエンドキシフェンからなる)FDCの投与によってかなり早く、平均して約111日または54日早くエンドキシフェン定常濃度に達することが明らかに示される。図15から図18はノンコンプライアンス研究におけるシミュレーションを示す。次のシナリオシミュレートされた。
CYP2D6のEM患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりPK−Sim(商標)を用いるコンプライアンス用量試験の結果を示す図である。図15は、チトクロームP450(CYP)2D6高代謝群(EM)遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における6か月間の20mgのタモキシフェンの日に1回の投与ならびに、2週間、4週間、8週間、および12週間の期間の休薬の後のタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)のトラフ血漿中濃度を示す。この後に20mgのタモキシフェンと3mgのエンドキシフェンの日に1回の同時投与が続いた。1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値(濃灰色の線)と共に灰色の帯(第5百分位数〜第95百分位数)として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度を初めて超える日の前日をこの事例では2週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から2日目、4週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から3日目、8週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から7日目、および12週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から9日目の時点と理解した。
CYP2D6のEM患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりPK−Sim(商標)を用いるコンプライアンス用量制御試験の結果を示す図である。図16は、チトクロームP450(CYP)2D6高代謝群(EM)遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における6か月間の20mgのタモキシフェンの日に1回の投与ならびに、2週間、4週間、8週間、および12週間の期間の休薬の後のタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)のトラフ血漿中濃度を示す。この後に20mgのタモキシフェンの日に1回の投与が続いた。1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値(濃灰色の線)と共に灰色の帯(第5百分位数〜第95百分位数)として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度に初めて到達する日の前日をこの事例では2週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から269日目、4週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から334日目、8週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から336日目以降、および12週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から336日目以降の時点と理解した。
CYP2D6のIM患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりPK−Sim(商標)を用いるコンプライアンス用量試験の結果を示す図である。図17は、チトクロームP450(CYP)2D6中間代謝群(IM)遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における6か月間の20mgのタモキシフェンおよび1mgのエンドキシフェンの日に1回の同時投与ならびに2週間、4週間、8週間、および12週間の期間の休薬の後のタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)のトラフ血漿中濃度を示す。この後に20mgのタモキシフェンと3mgのエンドキシフェンの日に1回の同時投与が続いた。1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値(濃灰色の線)と共に灰色の帯(第5百分位数〜第95百分位数)として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度を初めて超える日の前日をこの事例では2週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から4日目、4週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から7日目、8週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から10日目、および12週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から11日目の時点と理解した。
CYP2D6のIM患者におけるタモキシフェンおよびエンドキシフェンの同時投与のための、本発明による方法によりPK−Sim(商標)を用いるコンプライアンス用量対照試験の結果を示す図である。図18は、チトクロームP450(CYP)2D6中間代謝群(IM)遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者における6か月間の20mgのタモキシフェンおよび1mgのエンドキシフェンの日に1回の同時投与ならびに2週間、4週間、8週間、および12週間の期間の休薬の後のタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)のトラフ血漿中濃度を示す。この後に20mgのタモキシフェンおよび1mgのエンドキシフェンの日に1回の同時投与が続いた。1年にわたる20mgのタモキシフェンの日に1回の投与の後のCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者におけるタモキシフェン(TAM)、N−デスメチルタモキシフェン(NDM)、4−ヒドロキシタモキシフェン(4OH)およびエンドキシフェン(END)の前もって測定された定常トラフ血漿中濃度であって、中央値(濃灰色の線)と共に灰色の帯(第5百分位数〜第95百分位数)として示される濃度が比較として機能する。エンドキシフェン濃度の中央トラフレベルが、標準的治療を受けてCYP2D6のEM遺伝子型または表現型を有するヨーロッパ人の患者からなる集団例における中央トラフレベルのエンドキシフェン濃度に初めて到達する日の前日をこの事例では2週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から217日目、4週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から250日目、8週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から283日目、および12週間の休薬の場合はFDC摂取の開始から315日目の時点と理解した。 まとめると、図15から図18までのシミュレーションの結果は、20mgのタモキシフェンおよび3mgのエンドキシフェンの固定配合投与がノンコンプライアンス事例においてエンドキシフェンの有効定常濃度への到達を早める点で有利であることを示す。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ