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課題・解決手段

本発明は、治療に反応するまたは治療に反応する見込みがある癌患者を同定するバイオマーカー使用方法に関する。具体的には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独でまたは別の癌治療と組み合わせて使用する治療に反応するまたは治療に反応する見込みがある癌患者を同定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上を使用することに関する。この方法は場合により、HDAC阻害剤を単独でまたは別の癌治療と組み合わせて用い、そのような患者を治療することを含んでいてもよい。

概要

背景

癌は、米国および世界における主要な死亡原因の1つである。2012年には、米国内でおよそ160万の新規癌症例が発症したと予測されている。同時に、2012年の米国での癌に起因する死亡はおよそ575,000例だったと推測される。

癌は体内の正常な細胞から生じる。正常細胞は身体が細胞を必要とするときには増殖し、必要がなくなると死ぬ。癌は、体内の細胞が制御を外れ成長増幅するときに発生する。癌には多数の型があり、その多くが体内の全ての器官または組織発展することができる。

癌の原因としては、発癌性物質への曝露喫煙、過剰のアルコールを摂取すること、環境毒物への曝露、日光への過剰な曝露、遺伝的な問題、肥満放射線、およびウイルスなど多くのものがある。加えて、多数の癌の原因はまだ分かっていない。

癌の症状はその癌の型と局在による。

癌はほとんどの場合、生検によって診断される。腫瘍の局在場所に応じて、生検は簡単であることも、または難しい手術になることも有り得る。

治療は癌の型、進行の度合、およびその癌が身体の別の部位に広がっているか否かによって変わる。治療の選択肢としては、癌の除去手術、放射線治療癌細胞殺すための強力なX線粒子、または放射性シードの使用)、化学療法(癌細胞を殺すための薬剤の使用)、またはこれらの組み合わせが挙げられる。

癌の治療には多くの副作用が伴う。例えば、放射線治療は迅速に成長している細胞、例えば癌細胞にとって最も有害で、具体的には癌細胞のDNA損傷を与える。しかしながら、放射線治療は正常細胞にも影響を及ぼす。放射線治療を受けたヒトは、脱毛;皮膚の痛み;皮膚の赤み・ただれ;皮膚外層脱落;皮膚の色素沈着皮膚組織菲薄化かゆみ疲労感および不定愁訴血球数の低下;嚥下困難もしくは嚥下時の痛み;浮腫味覚の変化;食欲不振吐き気嘔吐;および感染への感受性亢進を経験することが多い。放射線治療と同様に、化学療法も分裂頻度が高い細胞、例えば癌細胞に作用する。しかしながら化学療法もまた、正常細胞、例えば血液、毛髪、及び胃腸管内層で見られる細胞にも影響を及ぼす。化学療法を受けている患者は、感染症になりやすく;疲れやすく;出血過多で;神経への損傷に由来する痛みを感じ;口内の渇き口内炎、または口腔腫れを生じ;食欲不振と体重の減少;および不調、嘔吐、および下痢になりやすい。

従って、治療を受けている患者にとって最も良い結果を達成する一連癌治療を、迅速にかつ正確に選択し、副作用を最小限に抑えるため、患者が投与される化学療法薬の量を可能な限り少量に抑える必要がある。

概要

本発明は、治療に反応するまたは治療に反応する見込みがある癌患者を同定するバイオマーカー使用方法に関する。具体的には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独でまたは別の癌治療と組み合わせて使用する治療に反応するまたは治療に反応する見込みがある癌患者を同定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上を使用することに関する。この方法は場合により、HDAC阻害剤を単独でまたは別の癌治療と組み合わせて用い、そのような患者を治療することを含んでいてもよい。

目的

本明細書では、治療に反応するまたは治療に反応する見込みがある癌患者を同定するバイオマーカーの使用方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
3件

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請求項1

乳癌患者ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に反応するか否かを予測する方法であって、a)前記乳癌患者由来生体試料において、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質が、前記タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して過剰発現しているか否かを決定する工程;およびb)そのような過剰発現の存在を、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、またはそのような過剰発現の欠如を、前記患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程、を含む方法。

請求項2

結腸直腸癌患者がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応するか否かを予測する方法であって、a)前記結腸直腸癌患者由来の生体試料においてSMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在するか否かを決定する工程;およびb)遺伝的変異の存在を、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、または遺伝的変異の欠如を、前記患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程、を含む方法。

請求項3

癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応するか否かを予測する方法であって、a)前記癌患者由来の生体試料において、ホスファターゼテンシンホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストンリシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォンヒッペルリンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に遺伝的変異が存在するか否かを決定する工程;およびb)そのような突然変異が1つ以上存在することを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、またはそのような突然変異の欠如を、前記患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程、を含む方法。

請求項4

癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に反応するか否かを予測する方法であって、a)前記癌患者由来の生体試料において、プテリン−4α−カルビノールアミンデヒドラターゼ肝細胞核因子アルファ(PCBD1)の二量体化コファクタータンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neuralprecursorcellexpressed,developmentallydownregulated4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体2型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defectiveincullinneddylation1,domaincontaining4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);RhoGTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentiallyexpressedinFDCP6homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limbregion1homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロンSCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ脱プリン脱ピリミジン位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);およびABHD14A(abhydrolasedomaincontaining14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程;およびb)PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;またはRAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、を含む方法。

請求項5

癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応するか否かを予測する方法であって、a)前記癌患者由来の生体試料において、UDPグルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチンNPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovialsarcoma,Xbreakpoint5、滑膜肉腫ブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程;およびb)UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;またはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、を含む方法。

請求項6

癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独でまたはプロテアソーム阻害剤と組み合わせて用いた治療に反応するか否かを予測する方法であって、a)1つ以上の相関研究から得られたデータを評価する工程であって、1)脳/神経腫瘍、乳癌リンパ癌、腎臓癌結腸大腸癌、および皮膚癌ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に感受性があると決定される、腫瘍型ごとの治療効果を関連づける相関研究、2)遺伝子変異解析と、治療型および腫瘍型を関連づける相関研究であって、ここでi)乳癌患者由来の生体試料における、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較したヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質の過剰発現は、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応することの指標である、ii)結腸直腸癌患者由来の生体試料でSMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在することが、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標である、もしくはiii)癌患者由来の生体試料において、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子のうちの1つ以上に遺伝的変異が存在することが、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標である相関研究、または3)遺伝子の発現解析と治療型とを関連づける相関研究であって、i)前記癌患者由来の生体試料における、プテリン−4α−カルビノールアミンdehydratase/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neuralprecursorcellexpressed,developmentallydownregulated4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defectiveincullinneddylation1,domaincontaining4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);RhoGTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentiallyexpressedinFDCP6homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limbregion1homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);およびABHD14A(abhydrolasedomaincontaining14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定すること;およびa)PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応する指標として関連付けること;またはRAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応する指標として関連付けること、またはii)前記癌患者由来の生体試料における、UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovialsarcoma,Xbreakpoint5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定すること;およびa)UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標として関連付けること;またはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標として関連付けることを含む、遺伝子の発現解析と治療型とを関連付ける相関研究、から構成される相関研究のうちの1つ以上から得られたデータを評価する工程:ならびにb)前記患者がそのような治療に反応するか否かを決定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルに関連する前記データを評価する工程、を含む、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独でまたはプロテアソーム阻害剤と組み合わせて用いた治療に反応するか否かを予測する方法。

請求項7

前記癌が、脳腫瘍/神経腫瘍、乳癌、中枢神経系の癌、造血組織およびリンパ組織の癌、腎臓癌、大腸癌、肝臓癌肺癌食道癌膵癌前立腺癌、皮膚癌、軟部組織癌、および胃癌からなる群より選択される、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。

請求項8

前記HDAC阻害剤がHDAC6阻害剤である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。

請求項9

前記HDAC6阻害剤が、式Iの化合物またはその薬学上許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項8に記載の方法。

請求項10

前記式Iの化合物が、である、請求項9に記載の方法。

請求項11

前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項2、3、5または6のいずれか1項に記載の方法。

請求項12

前記生体試料が生検試料である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。

請求項13

前記患者に治療上有効な量のHDAC阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項1または4に記載の方法。

請求項14

前記患者に治療上有効な量のHDAC阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項2、3、5または6のいずれか1項に記載の方法。

請求項15

赤芽球白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2(ERBB2);SMADファミリーメンバー4(SMAD4);ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN);上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR);zesteホモログ2のエンハンサー(EZH2、enhancerofzestehomolog2);SETドメイン含有2(SETD2);フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL);プテリン−4α−カルビノールアミンデヒドラターゼ/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neuralprecursorcellexpressed,developmentallydownregulated4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defectiveincullinneddylation1,domaincontaining4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);RhoGTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentiallyexpressedinFDCP6homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limbregion1homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);ABHD14A(abhydrolasedomaincontaining14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A);UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovialsarcoma,Xbreakpoint5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子のうちのいずれか1つに相補的核酸;および前記遺伝子の存在または前記遺伝子の発現レベルを検出するための前記核酸の使用説明書を含むキット

請求項16

乳癌患者がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に反応するか否かを予測する方法であって、a)前記乳癌患者由来の生体試料における、トランスフォーミング増殖因子β−3(TGFB3);CD44分子(Indian血液group)(CD44);シトクロムp450、ファミリー4、サブファミリーZ、ポリペプチド2偽遺伝子(CYP4Z2P);インターフェロン誘導性タンパク質44(IFI44);溶質輸送体ファミリー9、サブファミリーA(NHE6、cationprotonantiporter6)、メンバー6(SLC9A6);v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2、神経/膠芽腫由来腫瘍遺伝子ホモログ(鳥類)(ERBB2);v−yes−1Yamaguchi肉腫ウイルス関連腫瘍遺伝子ホモログ(LYN);プレクストリンホモロジー様ドメイン、ファミリーA、メンバー1(PHLDA1);ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARG);ジカルボニル/L−キシルロース還元酵素(DCXR);ウリジンホスホリラーゼ1(UPP1);ATP−結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー11(ABCC11);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC2(ジヒドロジオール脱水素酵素2;胆汁酸結合タンパク質;3−アルファ水酸化ステロイド脱水素酵素、III型)(AKR1C2);BCL2関連アタノジーン(athanogene)2(BAG2);ロイシンリッチリピートを含むTLR4相互作用物質(TRIL);性質不明のLOC440335(LOC440335);インヒビンβB(INHBB);dickkopf1ホモログ(アフリカツメガエル)(DKK1);インスリン受容体基質2(IRS2);17番染色体オープンリーディングフレーム28(C17orf28);LIMドメインキナーゼ2(LIMK2);様グリコシルトランスフェラーゼ(LARGE);コイルドコイルドメイン含有82(CCDC82);溶質輸送体ファミリー40(鉄制御輸送体)、メンバー1(SLC40A1);テトラトリペプチドリピート1を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT1);formin様2(FMNL2);白血病抑制因子(LIF);トランスフォーミング増殖因子、β受容体2(70/80kDa)(TGFBR2);Gプロテイン結合受容体160(GPR160);サイトカイン誘導性SH2−含有タンパク質(CISH);ホスホリパーゼC、β4(PLCB4);B細胞リンカーBLNK);ホスホリパーゼC、γ2(ホスファチジルイノシトール特異的)(PLCG2);カベオリン2(CAV2);プロリン脱水素酵素(酸化酵素オキシダーゼ))1(PRODH);rasホモログファミリーメンバーB(RHOB);テトラトリコペプチドリピート3を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT3);カルビンディン2(CALB2);TSPY様5(TSPYL5);X染色体オープンリーディングフレーム61(CXorf61);HHEX(hematopoieticallyexpressedhomeobox、造血細胞発現するホメオボックス);cAMP応答配列結合タンパク質3様4(CREB3L4);Xボックス結合タンパク質1(XBP1);SPDEF(SAMpointeddomaincontainingetstrsanscriptionfactor、SAMポインテッドドメイン含有ets転写因子);核内受容体コアクチベーター7(NCOA7);ガラニンプレプロペプチド(GAL);HECT・RLDドメイン含有E3ユビキチンタンパク質リガーゼ5(HERC5);主要組織適合遺伝子複合体クラスI、A(HLA−A);セントロメアタンパク質V(CENPV);FRAT2(frequentlyrearrangedinadvancedT−celllymphomas2、悪性細胞リンパ腫で頻繁に再構成される);ホスホリパーゼBドメイン含有1(PLBD1);アデノシンA2b受容体(ADORA2B);Gプロテイン結合受容体、ファミリーC、グループ5、メンバーA(GPRC5A);エノイルCoAヒドラターゼドメイン含有1(ECHDC1);グアニル酸結合タンパク質1、インターフェロン誘導性(GBP1);スルファターゼ2(SULF2)、性質不明のLOC100507463(LOC100507463)、およびKIAA1324(KIAA1324)遺伝子のそれぞれの発現レベルを測定する工程;およびb)TGFB3、CYP4Z2P、ERBB2、DCXR、ABCC11、TRIL、LOC440335、INHBB、C17orf28、LIMK2、LARGE、SLC40A1、GPR160、CISH、PLCB4、BLNK、PRODH、RHOB、CREB3L4、XBP1、SPDEF、FRAT2、およびKIAA1324遺伝子の遺伝子の正規化した発現レベルと比較して高い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;およびCD44、IFI44、SLC9A6、LYN、PHLDA1、PPARG、UPP1、AKR1C2、BAG2、DKK1、IRS2、IFIT1、FMNL2、LIF、TGFBR2、PLCG2、CAV2、IFIT3、CALB2、TSPYL5、CXorf61、HHEX、NCOA7、GAL、HERC5、HLA−A、CENPV、PLBD1、ADORA2B、GPRC5A、ECHDC1、GBP1、SULF2、およびLOC100507463遺伝子の遺伝子の正規化した発現レベルと比較して低い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、を含む方法。

請求項17

前記方法が、前記患者に治療上有効な量のHDAC阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項16に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
本出願は、2013年3月12日に出願の米国仮特許出願第61/778,260号、2012年6月26日に出願の米国仮特許出願第61/664,471号および2012年4月19日に出願の米国仮特許出願第61/635,336号の優先権を主張する。これら出願はそれぞれ、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。

0002

本明細書では、治療に反応するまたは治療に反応する見込みがある癌患者を同定するバイオマーカー使用方法を提供する。この方法は具体的には、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独でまたは別の癌治療と組み合わせて使用する治療に反応するまたはそのような治療に反応する見込みがある癌患者を同定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上を使用することに関する。この方法は必要に応じて、そのような患者HDAC阻害剤単独でまたは別の癌治療との併用にて治療することをさらに含む場合がある。これらのバイオマーカーおよび相関研究に関するその他の方法および使用もまた開示する。

背景技術

0003

癌は、米国および世界における主要な死亡原因の1つである。2012年には、米国内でおよそ160万の新規癌症例が発症したと予測されている。同時に、2012年の米国での癌に起因する死亡はおよそ575,000例だったと推測される。

0004

癌は体内の正常な細胞から生じる。正常細胞は身体が細胞を必要とするときには増殖し、必要がなくなると死ぬ。癌は、体内の細胞が制御を外れ成長増幅するときに発生する。癌には多数の型があり、その多くが体内の全ての器官または組織発展することができる。

0005

癌の原因としては、発癌性物質への曝露喫煙、過剰のアルコールを摂取すること、環境毒物への曝露、日光への過剰な曝露、遺伝的な問題、肥満放射線、およびウイルスなど多くのものがある。加えて、多数の癌の原因はまだ分かっていない。

0006

癌の症状はその癌の型と局在による。

0007

癌はほとんどの場合、生検によって診断される。腫瘍の局在場所に応じて、生検は簡単であることも、または難しい手術になることも有り得る。

0008

治療は癌の型、進行の度合、およびその癌が身体の別の部位に広がっているか否かによって変わる。治療の選択肢としては、癌の除去手術、放射線治療癌細胞殺すための強力なX線粒子、または放射性シードの使用)、化学療法(癌細胞を殺すための薬剤の使用)、またはこれらの組み合わせが挙げられる。

0009

癌の治療には多くの副作用が伴う。例えば、放射線治療は迅速に成長している細胞、例えば癌細胞にとって最も有害で、具体的には癌細胞のDNA損傷を与える。しかしながら、放射線治療は正常細胞にも影響を及ぼす。放射線治療を受けたヒトは、脱毛;皮膚の痛み;皮膚の赤み・ただれ;皮膚外層脱落;皮膚の色素沈着皮膚組織菲薄化かゆみ疲労感および不定愁訴血球数の低下;嚥下困難もしくは嚥下時の痛み;浮腫味覚の変化;食欲不振吐き気嘔吐;および感染への感受性亢進を経験することが多い。放射線治療と同様に、化学療法も分裂頻度が高い細胞、例えば癌細胞に作用する。しかしながら化学療法もまた、正常細胞、例えば血液、毛髪、及び胃腸管内層で見られる細胞にも影響を及ぼす。化学療法を受けている患者は、感染症になりやすく;疲れやすく;出血過多で;神経への損傷に由来する痛みを感じ;口内の渇き口内炎、または口腔腫れを生じ;食欲不振と体重の減少;および不調、嘔吐、および下痢になりやすい。

0010

従って、治療を受けている患者にとって最も良い結果を達成する一連の癌治療を、迅速にかつ正確に選択し、副作用を最小限に抑えるため、患者が投与される化学療法薬の量を可能な限り少量に抑える必要がある。

発明が解決しようとする課題

0011

このような必要性や他のニーズ応えるために、本明細書では、治療に反応するまたは治療に反応する見込みがある癌患者を同定するバイオマーカーの使用方法を提供する。この方法は具体的には、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独でまたは別の癌治療、治療法またや薬剤と組み合わせて使用する治療に反応するまたはそのような治療に反応する見込みがある癌患者を同定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上を使用することに関する。

課題を解決するための手段

0012

本発明の態様には、腫瘍型ごとの治療効果を関連づける、癌型の相関研究が含まれる。

0013

本発明の別の態様には、遺伝子変異解析と、治療型および腫瘍型を関連づける、遺伝的変異の相関研究が含まれる。

0014

本発明のさらなる態様には、遺伝子の発現解析と腫瘍型とを関連付ける、遺伝子発現レベルの相関研究が含まれる。

0015

本発明の態様は、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するまたは治療に反応する見込みのある癌患者を同定するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0016

本発明の態様は、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するまたは反応する見込みがあるか否かを予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0017

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に対する癌患者の反応を予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0018

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に応答した癌細胞阻害を予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0019

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に応答した腫瘍細胞死滅を予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0020

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、癌細胞成長の、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に対する感受性を予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0021

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、腫瘍細胞成長の、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に対する感受性を予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0022

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療の恩恵を受ける見込みのある癌患者を同定するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0023

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上記3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータによればヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に反応するまたは反応する見込みのある患者に、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と組み合わせて投与することを含む癌の治療方法を提供する。

0024

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に癌患者が反応するか否かを予測する工程、および、その患者がそのような治療に反応するまたは反応する見込みがあると決定された場合に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して投与する工程を含む、患者における癌を治療する方法を提供する。

0025

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するか否かを予測する工程、および、その患者がそのような治療に反応するまたは反応する見込みがあると決定された場合に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して投与する工程を含む、患者における癌の再処置法を提供する。

0026

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するか否かを予測する工程、および、その患者がそのような治療に反応するまたは反応する見込みがあると決定された場合に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して投与する工程を含む、患者における癌治療を修正するための方法を提供する。

0027

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの上述した3つの相関研究の1つ以上に由来するデータを解釈することで、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するか否かを予測する工程、および、その患者がそのような治療に反応するまたは反応する見込みがあると決定された場合に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して投与する工程を含む、患者における癌の治療を最適化する方法を提供する。

0028

本発明の具体的な態様において本発明は、乳癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に反応するか否かを予測する方法を提供し、この方法は、a)乳癌患者由来の生体試料でヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質が、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して、過剰発現しているか否かを決定する工程;およびb)そのような過剰発現の存在をこの患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、またはそのような過剰発現の欠如をこの患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程を含む。

0029

本発明の別の具体的な態様において本発明は、結腸直腸癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応するか否かを予測する方法を提供し、この方法は、a)結腸直腸癌患者由来の生体試料において、SMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在するか否かを決定する工程;およびb)遺伝的変異の存在をこの患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、または遺伝的変異の欠如をこの患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程を含む。

0030

本発明の一層さらに別の具体的な態様において本発明は、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応するか否かを予測する方法を提供し、この方法は、a)癌患者由来の生体試料において、ホスファターゼテンシンホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストンリシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォンヒッペルリンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に遺伝的変異が存在するか否かを決定する工程;およびb)そのような突然変異が1つ以上存在することを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、またはそのような突然変異の欠如をこの患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程を含む。

0031

本発明の別の具体的な態様において本発明は、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に反応するか否かを予測する方法を提供し、この方法は、a)癌患者由来の生体試料における、プテリン−4α−カルビノールアミン脱水酵素肝細胞核因子アルファ(PCBD1)の二量体化コファクタータンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体2型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);RhoGTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed inFDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロンSCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ脱プリン脱ピリミジン位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);およびABHD14A(abhydrolase domain containing 14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程;およびb)PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;またはRAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、を含む。

0032

本発明の一層さらに別の具体的な態様において本発明は、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法方法に反応するか否かを予測することを提供し、この方法は、a)癌患者由来の生体試料における、UDPグルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチンNPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫ブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程;およびb)UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、;またはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、を含む。

0033

本発明のさらに具体的な態様において本発明は、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、またはプロテアソーム阻害剤との併用で用いた治療に反応するか否かを予測する方法を提供し、この方法は、a)1つ以上の相関研究から得られたデータを評価する工程であって、1)脳/神経腫瘍、乳癌リンパ癌、腎臓癌結腸大腸癌、および皮膚癌ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に感受性があると決定される、腫瘍型ごとの治療効果を関連づける相関研究、2)遺伝子変異解析と、治療型および腫瘍型を関連づける相関研究であって、ここでi)乳癌患者由来の生体試料における、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較したヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質の過剰発現がこの患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応することの指標である、ii)結腸直腸癌患者由来の生体試料でSMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在することが、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標である、もしくはiii)癌患者由来の生体試料においてホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に1つ以上の遺伝子突然変異が存在することが、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標である相関研究、または3)遺伝子の発現解析と治療型とを関連づける相関研究であって、i)癌患者由来の生体試料におけるプテリン−4α−カルビノールアミン脱水酵素/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);RhoGTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed inFDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);およびABHD14A(abhydrolase domain含有14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定すること;およびa)PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応するとして関連付けること;またはRAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応するとして関連付けること、またはii)癌患者由来の生体試料におけるUDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定すること;およびa)UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標として関連付けること;またはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標として関連付けることを含む、遺伝子の発現解析と治療型とを関連付ける相関研究から構成される相関研究の1つ以上から得られたデータを評価する工程、ならびにb)この患者がそのような治療に反応するか否かを決定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルに関連するデータを評価する工程、を含む。

0034

本発明の好ましい具体的な態様では、癌は、脳腫瘍/神経腫瘍、乳癌、中枢神経系の癌、造血組織およびリンパ組織の癌、腎臓癌、大腸癌、肝臓癌肺癌食道癌膵癌前立腺癌、皮膚癌、軟部組織癌、および胃癌からなる群より選択される。

0035

本発明の好ましい具体的な態様では、HDAC阻害剤はHDAC6阻害剤である。本発明のより好ましい具体的な態様では、このHDAC6阻害剤は式Iの化合物



、または薬学上許容可能な塩、エステルもしくはそのプロドラッグである。
最も好ましい本発明の具体的な態様では、この式Iの化合物は、

0036

であり、本明細書では化合物Aと呼ぶ。

0037

本発明の好ましい具体的な態様では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。

0038

本発明の好ましい具体的な態様では、生体試料は生検試料である。

0039

本発明の好ましい具体的な態様では、この方法は、患者に治療上有効な量のHDAC阻害剤を投与する工程をさらに含む。本発明の別の好ましい具体的な態様では、この方法は、患者に治療上有効な量のHDAC阻害剤とプロテアソーム阻害剤を投与する工程をさらに含む。

0040

好ましい本発明の態様では、ストリンジェント条件で、赤芽球白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2(ERBB2);SMADファミリーメンバー4(SMAD4);ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN);上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR);ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2);SETドメイン含有2(SETD2);フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL);プテリン−4α−カルビノールアミンデヒドラターゼ/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);RhoGTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed inFDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);ABHD14A(abhydrolase domain containing 14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A);UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子のうちのいずれか1つとハイブリダイズする核酸と、遺伝子の存在または遺伝子の発現レベルを検出するための核酸の使用説明書を含むキットを提供する。

0041

本発明の別の好ましい態様では、赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2(ERBB2);SMADファミリーメンバー4(SMAD4);ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN);上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR);ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2);SETドメイン含有2(SETD2);フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL);プテリン−4α−カルビノールアミンデヒドラターゼ/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);RhoGTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed inFDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);ABHD14A(abhydrolase domain containing 14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A);UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子のうちのいずれか1つによって生産されたタンパク質に結合する抗体と、および遺伝子の存在または遺伝子の発現レベルを検出するための核酸の使用説明書を含むキットを提供する。

0042

本発明の別の好ましい態様では、乳癌患者がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に反応するか否かを予測する方法を提供し、この方法は、
a)乳癌患者由来の生体試料における、トランスフォーミング増殖因子β−3(TGFB3);CD44分子インディアン血液型)(CD44);シトクロムp450、ファミリー4、サブファミリーZ、ポリペプチド2偽遺伝子(CYP4Z2P);インターフェロン誘導性タンパク質44(IFI44);溶質輸送体ファミリー9、サブファミリーA(NHE6、cation proton antiporter 6)、メンバー6(SLC9A6);v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2、神経/膠芽腫由来腫瘍遺伝子ホモログ(鳥類)(ERBB2);v−yes−1 Yamaguchi肉腫ウイルス関連腫瘍遺伝子ホモログ(LYN);プレクストリンホモロジー様ドメイン、ファミリーA、メンバー1(PHLDA1);ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARG);ジカルボニル/L−キシルロース還元酵素(DCXR);ウリジンホスホリラーゼ1(UPP1);ATP−結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー11(ABCC11);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC2(ジヒドロジオール脱水素酵素2;胆汁酸結合タンパク質;3−アルファ水酸化ステロイド脱水素酵素、III型)(AKR1C2);BCL2関連アタノジーン(athanogene)2(BAG2);ロイシンリッチリピートを含むTLR4相互作用物質(TRIL);性質不明のLOC440335(LOC440335);インヒビンβB(INHBB);dickkopf1ホモログ(アフリカツメガエル)(DKK1);インスリン受容体基質2(IRS2);17番染色体オープンリーディングフレーム28(C17orf28);LIMドメインキナーゼ2(LIMK2);様グリコシルトランスフェラーゼ(LARGE);コイルドコイルドメイン含有82(CCDC82);溶質輸送体ファミリー40(鉄制御輸送体)、メンバー1(SLC40A1);テトラトリペプチドリピート1を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT1);ホルミン様2(FMNL2);白血病抑制因子(LIF);トランスフォーミング増殖因子、β受容体2(70/80kDa)(TGFBR2);Gプロテイン結合受容体160(GPR160);サイトカイン誘導性SH2−含有タンパク質(CISH);ホスホリパーゼC、β4(PLCB4);B細胞リンカーBLNK);ホスホリパーゼC、γ2(ホスファチジルイノシトール特異的)(PLCG2);カベオリン2(CAV2);プロリン脱水素酵素(酸化酵素オキシダーゼ))1(PRODH);rasホモログファミリーメンバーB(RHOB);テトラトリコペプチドリピート3を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT3);カルビンディン2(CALB2);TSPY様5(TSPYL5);X染色体オープンリーディングフレーム61(CXorf61);HHEX(hematopoietically expressed homeobox、造血細胞発現するホメオボックス);cAMP応答配列結合タンパク質3様4(CREB3L4);Xボックス結合タンパク質1(XBP1);SPDEF(SAM pointed domain containing ets trsanscription factor、SAMポインテッドドメイン含有ets転写因子);核内受容体コアクチベーター7(NCOA7);ガラニンプレプロペプチド(GAL);HECT・RLDドメイン含有E3ユビキチンタンパク質リガーゼ5(HERC5);主要組織適合遺伝子複合体クラスI、A(HLA−A);セントロメアタンパク質V(CENPV);FRAT2(frequently rearranged in advanced T−cell lymphomas 2、悪性細胞リンパ腫で頻繁に再構成される);ホスホリパーゼBドメイン含有1(PLBD1);アデノシンA2b受容体(ADORA2B);Gプロテイン結合受容体、ファミリーC、グループ5、メンバーA(GPRC5A);エノイルCoAヒドラターゼドメイン含有1(ECHDC1);グアニル酸結合タンパク質1、インターフェロン誘導性(GBP1);スルファターゼ2(SULF2)、性質不明のLOC100507463(LOC100507463)、およびKIAA1324(KIAA1324)遺伝子のそれぞれの発現レベルを測定する工程;ならびに
b)正規化した遺伝子発現レベルと比較して、TGFB3、CYP4Z2P、ERBB2、DCXR、ABCC11、TRIL、LOC440335、INHBB、C17orf28、LIMK2、LARGE、SLC40A1、GPR160、CISH、PLCB4、BLNK、PRODH、RHOB、CREB3L4、XBP1、SPDEF、FRAT2、およびKIAA1324遺伝子の高い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;および正規化した遺伝子発現レベルと比較して、CD44、IFI44、SLC9A6、LYN、PHLDA1、PPARG、UPP1、AKR1C2、BAG2、DKK1、IRS2、IFIT1、FMNL2、LIF、TGFBR2、PLCG2、CAV2、IFIT3、CALB2、TSPYL5、CXorf61、HHEX、NCOA7、GAL、HERC5、HLA−A、CENPV、PLBD1、ADORA2B、GPRC5A、ECHDC1、GBP1、SULF2、およびLOC100507463遺伝子の低い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程を含む。本発明のさらなる好ましい態様では、この方法は、患者に治療上有効な量のHDAC阻害剤を投与する工程をさらに含む。

図面の簡単な説明

0043

図1は、59種類のCCLE乳癌細胞株における、58遺伝子のサインヒートマップを示す図である。
図2は、59細胞株由来の化合物A乳癌感受性バイオマーカー(A)と352の乳房腫瘍(B)との相関を示すヒートマップである。
図3(AおよびB)は、59細胞株由来の化合物A乳癌感受性バイオマーカー(A)と293の結腸腫瘍(B)との相関を示すヒートマップである。
図4(A、B、C、D、E、F、G、H、およびI)は、化合物A乳癌感受性バイオマーカーに対する臨床マーカーグラフを示している。ERはエストロゲン受容体;PRはプロゲステロン受容体;HER2はヒト上皮成長因子受容体2(Neu、ErbB−2、CD340、またはp185としても知られている)を意味している。

0044

定義
別段の定義のない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。

0045

本明細書で使用する詞「1つ」および「1種の」は、その冠詞の文法的な対象が1または1を上回る(つまり、少なくとも1つ)であることを指す。例えば、「1つのバイオマーカー」とは、1つのバイオマーカーまたは1を上回るバイオマーカーを意味する。

0046

「投与する」または「投与」という用語は、患者の対外にある物質(例えば、本発明の製剤)を注入またはそれ以外の物理的な手段で、例えば粘膜、皮内、静脈内、筋内送達および/または本明細書に記載のまたは当該分野で知られている他の任意の物理的な送達法によって、患者の体内に送達する操作を指。疾患またはその症状を治療する場合、物質の投与は一般的に、疾患またはその症状が発症した後に行われる。疾患またはその症状を予防する場合には、物質の投与は一般的に、疾患またはその症状が発症する前に行われる。

0047

そうでないことが具体的に示されていない限り、本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、2つの免疫グロブリン重鎖と2つの免疫グロブリン軽鎖(つまり、「完全な抗体分子」)ならびにその抗原結合断片を含む抗体分子を包含するものと理解される。本明細書で使用する場合、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などいう用語は、光源に結合して複合体を形成する、天然に存在する、酵素によって得ることができる、合成の、または遺伝子改変したポリペプチドまたは糖タンパク質のいずれをも含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク質分解または、抗体の可変ドメインおよび(場合により)定常ドメインをコードしているDNAの操作および発現を伴う組換え遺伝子工学技術などの、任意の好適な標準的な技術によって完全な抗体分子から得ることができる。そのようなDNAは、公知でありおよび/または、例えば、業者から、DNAライブラリー(例えば、ファージ抗体ライブラリーなど)から容易に入手可能であり、もしくは合成することができる。例えば、1つ以上の可変ドメインおよび/または定常ドメインを好適な配置に構成するために、またはコドンの導入、システイン残基の作成、アミノ酸を修飾、付加もしくは欠損させるために、DNAの配列を解析し、および化学的または分子生物学的な技術によって操作してもよい。

0048

目的の抗原に「結合する」抗体は、十分な親和性でもって抗原に結合することが可能な抗体であり、抗原の有無を検出するのに有用である。

0049

「生体試料」という用語は通常、個体、体液、細胞株、組織培養、または他の供給源から得られた任意の生体試料を意味する。体液とは例えば、血液、リンパ液血清血漿、尿、精液滑液、および脊髄液である。哺乳動物から組織生検や体液を得る方法は当該分野でよく知られている。「試料」という用語が単独で使用されている場合、それでもなお、「試料」は「生体試料」を意味する。つまり、「試料」と「生体試料」は同じ意味で用いられる。

0050

組成物」および「製剤」という用語は、特定の成分、場合により特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的な結果を生じる、特定の成分(例えば、HDAC阻害剤)、場合により特定の量の特定の成分を含有する製品ならびに任意の製品を包含することを意図している。

0051

賦形剤」という用語は、薬剤の希釈剤媒体保存料結合剤安定化剤などとして一般的に使用される不活性な物質を指し、タンパク質(例えば、血清アルブミンなど)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸グルタミン酸、リシン、アルギニン、グリシン、ヒスチジンなど)、脂肪酸およびリン脂質(例えば、スルホン酸アルキルカプリル酸など)、界面活性剤(例えば、SDS、ポリソルベート非イオン性界面活性剤など)、糖類(例えば、ショ糖麦芽糖トレハロースなど)および多価アルコール(例えば、マンニトールソルビトールなど)を含むがこれらには限定されない。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、レミントンの薬学(1990)Mack Publishing Co.、イーストン、ペンシルニア、もまた参照のこと。

0052

「HDAC阻害剤を用いた治療に反応する」または「HDAC6阻害剤を用いた治療に反応する」というまたは同様の句は、HDAC阻害剤(例えば、HDAC6阻害剤)から、またはその結果、疾患または状態、例えば癌を患っている患者にもたらされる、臨床上の利益を指す。臨床上の利益には、HDAC阻害剤を用いた治療、またはそのような治療の結果もたらされる、患者の完全寛解、部分寛解、疾患の安定(進行しない)、無増悪生存無病生存、増殖停止時間(疾患の)の改善、死亡までの時間の延長、または全生存期間の延長が含まれる。治療に対する反応を決定するための基準が存在し、そのような基準によって、その他の治療の効果との比較が可能である(Slapak and Kufe, Harrisons’s Principles of Internal Medicine,第13版の中の、Principles of Cancer Therapy。Isselbacher et al.編, McGraw−Hill, Inc., 1994)。例えば、癌の完全な反応または完全寛解は、検出可能な悪性疾患が全て消失することである。癌の部分的な反応または部分寛解は、例えば、1つ以上の病変部の垂直方向最大径の積がおよそ50%減少することまたはどの病変大きさも増えないこと、または新しい病変が出現しないことであってよい。

0053

「癌の進行」という用語には、転移、癌の再発、または1つの病変部の垂直方向の最大径の積が少なくともおよそ25%増加すること、または新しい病変が出現することが含まれ、また、これらを指す場合がある。癌の進行は、その癌の再発または転移が、減少する、遅くなる、遅れる、もしくは阻止される場合に「阻害」される。

0054

ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含む「ヌクレオシド」の場合、リン酸塩基は糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分のいずれかに結合することができる。「ヌクレオチド」は、「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」の「単量体の単位」である。ヌクレオチドは、デオキシリボ核酸(DNA)およびリボ核酸(RNA)の単位である。本明細書で使用する場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、「核酸」と同義である。

0055

プローブ」という用語は、予め決められた特定のストリンジェンシーで、特に(つまり、優先的に)「核酸」にハイブリダイズすることが可能な特異的なヌクレオチド配列を、設計または選抜によって、含む、合成のまたは生物学的に生産された核酸(DNAまたはRNA)を指す。「プローブ」は「補足プローブ」として同定することができ、これは、このプローブが核酸を「補足」し、検出を妨げ得る望ましくない材料からの分離を可能にすることを意味している。一旦分離されれば、補足された「標的核酸」を好適な手法によっての検出することができる。「補足プローブ」は予め固相に結合されていることが多い。

0056

「ストリンジェント条件」におけるハイブリダイゼーションという用語は、Sambrook et al.(Molecular Cloning,A Laboratory Manual.Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)、段落1.101−1.104)で見られるのと同じ意味であると見なされる。例えば、「ストリンジェントなハイブリダイゼーション」とは、1時間、1×SSCと0.1%のSDS中、50℃、好ましくは55℃、より好ましくは62℃、最も好ましくは68℃で、およびより好ましくは、1時間、0.2×SSCと0.1%のSDS中、50℃、好ましくは55℃、より好ましくは62℃、最も好ましくは68℃で洗浄した後でも、ハイブリダイゼーションシグナルが検出可能な場合である。SSC緩衝液組成は、Sambrook et al.(Molecular Cloning,A Laboratory Manual.Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989))に記載されている。

0057

転写されたポリヌクレオチド」とは、遺伝子(例えばマーカー遺伝子)の転写、および、もしあれば、転写産物の正常な転写後修飾(例えば、スプライシング)によって生成される成熟RNAの全体または一部分に相補的なまたは相同なポリヌクレオチド(例えば、RNA、cDNA、またはRNAまたはcDNAの1つの類似体)である。「cDNA」という用語は、mRNA一本鎖または二本鎖DNAコピーである相補DNA略称である。「mRNA」という用語は、タンパク質合成鋳型となるRNAである、メッセンジャーRNAの略称である。

0058

用語「マーカー遺伝子」または「バイオマーカー遺伝子」には、HDAC阻害剤を単独でまたは別の癌治療と併用して用いる治療に反応するまたは反応する見込みのある癌患者を同定するのに有用な遺伝子が含まれる。

0059

用語「マーカーポリヌクレオチド」または「バイオマーカーポリヌクレオチド」には、バイオマーカー遺伝子にコードされているヌクレオチドの転写産物(hnRNAまたはmRNA)、またはそのヌクレオチド転写産物に由来するcDNA、または前記転写産物もしくはcDNAのセグメントが含まれる。

0060

マーカータンパク質」、「マーカーポリペプチド」、「バイオマーカータンパク質」、または「バイオマーカーポリペプチド」という用語は、バイオマーカー遺伝子またはその断片によってコードされているタンパク質またはポリペプチドを含む。

0061

「マーカー」および「バイオマーカー」という用語は同じ意味で用いられ、かつ、上述したバイオマーカー遺伝子、バイオマーカーポリヌクレオチド、またはバイオマーカータンパク質を指す。

0062

遺伝子産物」という用語は、バイオマーカー遺伝子によってコードされているバイオマーカーポリヌクレオチドまたはバイオマーカータンパク質を指す。

0063

バイオマーカー遺伝子の発現は、患者由来の試料におけるバイオマーカー遺伝子の発現レベルが参照となる対象におけるレベルまたは正規化した遺伝子発現レベルと、量で比較して、発現の評価に用いたアッセイ標準誤差よりも大きく異なる場合に、好ましくはその量の少なくとも10%、より好ましくは25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、300%、400%、500%または1、000%異なる場合に、参照試料中のバイオマーカー遺伝子の発現レベルまたは正規化した遺伝子発現レベルとは異なる。例えば、患者由来の試料における発現レベルが、対照となる対象由来の試料におけるレベルまたは正規化した遺伝子発現レベルよりも、量で比較して、発現の評価に用いたアッセイの標準誤差よりも低い場合に、好ましくはその量の少なくとも10%、およびより好ましくは25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、300%、400%、500%または1、000%低い場合に、患者におけるバイオマーカー遺伝子の発現が、対照の対象における発現レベルまたは正規化した遺伝子発現レベル「より低い」と見なすことができる。あるいは、患者由来の試料における発現レベルが対照となる対象由来の試料におけるレベルまたは正規化した遺伝子発現レベルよりも、量で比較して、発現の評価に用いたアッセイの標準誤差よりも高い場合に、好ましくはその量の少なくとも10%、およびより好ましくは25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、300%、400%、500%または1、000%高い場合に、患者におけるバイオマーカー遺伝子の発現が対照となる対象における発現レベルまたは正規化した遺伝子発現レベル「より高い」と見なすことができる。

0064

「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は同じ意味で用いられ、基本的に、生体試料中のポリヌクレオチドまたはアミノ酸産物もしくはタンパク質の量を指す。「発現」は通常、遺伝子によってコードされている情報を、細胞内に存在し、細胞中で動作する構造に変換する過程を指す。従って、遺伝子の「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、タンパク質への翻訳、さらにタンパク質の翻訳後修飾を指す場合もある。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたタンパク質または翻訳後修飾されたタンパク質の断片も、それらが選択的スプライシング、分解された転写産物、またはタンパク質の翻訳後工程から、例えばタンパク質分化によって、生成された転写産物に由来するものであれば、発現されると見なされる。「発現した遺伝子」には、mRNAとしてポリヌクレオチドに転写され、その後タンパク質に翻訳された遺伝子が含まれ;また、発現した遺伝子には、RNAには転写されたがタンパク質には翻訳されていない遺伝子(例えば、トランスファーRNAおよびリボソームRNA)も含まれる。

0065

「変異」という用語は、遺伝子またはタンパク質中の変化または変更、遺伝子またはタンパク質中のそれぞれ1つ以上の核酸またはアミノ酸の、例えば挿入、欠損、置換、または修飾を指す。例えば、変異は、単一の点突然変異であっても、複数の点突然変異であっても、フレームシフトを生じる変異、欠損、挿入、反転であっても、DNAの発現変異であってもよい。

0066

「過剰発現」、「発現の上昇」または「高い発現」という用語は、対照として用いた試料における発現レベルまたは正規化した遺伝子の発現レベルもしくは正規化したタンパク質の発現レベルの基準と比較して、発現のレベルが上方向に変動したことを指す。

0067

過小発現」、「発現の低下」または「低い発現」という用語は、対照として用いた試料における発現レベルまたは正規化した遺伝子の発現レベルもしくは正規化したタンパク質の発現レベルの基準と比較して、発現のレベルが下方向に変動したことを指す。

0068

「正規化した遺伝子の発現レベル」という句は、個々の細胞株間の遺伝子の発現レベルの平均を指す。

0069

「正規化したタンパク質発現レベル」という句は、個々の細胞株間のタンパク質の発現レベルの平均を指す。

0070

「キット」は、少なくとも1つの試薬、例えば、具体的にはバイオマーカー遺伝子またはタンパク質を検出するためのプローブを含む、任意の製造物(例えば、包装または容器)である。製造物は好ましくは、本発明の方法を実施するための単位で宣伝され、頒布され、または販売される。

0071

「治療」という用語は、疾患の予防、管理、治療、および/または回復寛解において使用することが可能な任意のプロトコール、方法、および/または薬剤を指す。

0072

本明細書で使用する場合「アルキル」という用語は、一定の態様では、それぞれ1〜6個、または1〜8個の炭素原子を含有する、飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素部分指す。C1−C6アルキル部分の例としては、これらには限定されないが、メチルエチルプロピルイソプロピルn−ブチル、tert−ブチルネオペンチルn−ヘキシル部分が;およびC1−C8アルキル部分の例としては、これらには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル部分が挙げられる。

0073

本明細書で使用する場合「アルケニル」という用語は、一定の態様では、少なくとも1つの炭素間二重結合を有し、2〜6個の、または2〜8個の炭素原子を含有する炭化水素部分に由来する、一価の基を意味する。二重結合は、別の基に結合する点にあっても、そこになくてもよい。アルケニル基としては、これらには限定されないが、例えば、エテニルプロペニルブテニル、1−メチル−2−ブテン−1イル、へプテニルオクテニルなどが挙げられる。

0074

本明細書で使用する場合「アルキニル」という用語は、一定の態様では、少なくとも1つの炭素間三重結合を有し、2〜6個のまたは2〜8個の炭素原子を含有する炭化水素部分由来の一価の基を意味する。アルキニル基は、別の基に結合する点にあっても、そこになくてもよい。代表的なアルキニル基としては、これらには限定されないが、例えば、エチニル、1−プロピニル、1−ブチニル、へプチニル、オクチニルなどが挙げられる。

0075

アルコキシ」という用語は、−O−アルキル部分を指す。

0076

本明細書で使用する場合「アリール」という用語は、縮合したまたは縮合していない1つ以上の芳香族環を有する単環のまたは多環炭素環系を指し、これらには限定されないが、フェニルナフチルテトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどが含まれる。

0077

本明細書で使用する場合「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール環に結合したアルキル残基を指す。例としては、ベンジルフェネチルなどが挙げられるがこれらには限定されない。

0078

本明細書で使用する場合「炭素環」という用語は、単環もしくは多環の、飽和した、部分的に非飽和の、または完全に非飽和の炭素環化合物に由来する一価の基を意味する。炭素環基の例としては、シクロアルキルの定義とアリールの定義に見られる基が挙げられる。

0079

本明細書で使用する場合「シクロアルキル」という用語は、単環もしくは多環の、飽和または部分的に非飽和の炭素環化合物に由来する一価の基を意味する。C3−C8−シクロアルキルの例としては、これらには限定されないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが;およびC3−C12−シクロアルキルの例としては、これらには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。水素原子を1つ除去したことで少なくとも1つの炭素間二重結合を有する、単環または多環の炭素環化合物に由来する一価の基も想定される。そのような基の例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるがこれらには限定されない。

0080

本明細書で使用する場合「ヘテロアリール」という用語は、縮合したまたは縮合していない単環または多環(例えば、二環三環またはそれ以上)で、5〜10の環原子を有し、その内1つの環原子がS、OおよびNから選択され;0、1または2つの環原子がS、OおよびNから独立して選択されるその他のヘテロ原子であり;残りの環原子が炭素の、少なくとも1つの芳香族環を有する部分または環系を指す。ヘテロアリールとしては、これらには限定されないが、ピリジニルピラジニルピリミジニルピロリル、ピラゾリルイミダゾリルチアゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアジアゾリルオキサジアゾリルチオフェニル、フラニルキノリニルイソキノリニルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルキノキサリニルなどが挙げられる。

0081

本明細書で使用する場合「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を指す。例としては、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるがこれらには限定されない。

0082

本明細書で使用する場合「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の3−、4−、5−、6−もしくは7員環または二環もしくは三環の基が融合した、または融合していない環系であって、(i)それぞれの環が酸素硫黄および窒素から独立して選択される1〜3つのヘテロ原子を含み、(ii)5員環はそれぞれ、0〜1つの二重結合を有し、かつ、6員環はそれぞれ、0〜2つの二重結合を有し、(iii)窒素および硫黄のヘテロ原子は酸化されていてもよく、(iv)窒素のヘテロ原子は四級化されていてもよく、および(iv)上で述べた環のいずれかはベンゼン環に融合されていてもよい環系を指す。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、これらには限定されないが、[1,3]ジオキソランピロリジニルピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニルピペラジニルオキサゾリジニルイソキサゾリジニル、モルホリニルチアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられる。

0083

アルキルアミノ」という用語は、−−NH(C1−C12アルキル)の構造を有する基を指し、ここでC1−C12アルキルは予め定義されている。

0084

アシル」という用語は、カルボン酸カルバミン酸炭酸スルホン酸、および亜リン酸を含むがこれらには限定されない酸に由来する残基を含む。例としては、脂肪族カルボニル芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェートおよび脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、アセチルプロピオニル、2−フルオロアセチル、ブチリル、2−ヒドロキシアセチルなど含むがこれらには限定されない。

0085

本発明では、本明細書に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはいずれも任意の芳香族基であってよい。芳香族基は置換されていても非置換であってもよい。

0086

本明細書で使用する場合「hal」、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素塩素臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。

0087

本明細書で使用する場合「オキソ」という用語は、炭素に、好ましくは二重結合で結合している酸素(例えば、カルボニル)を指す。

0088

本明細書に記載したように、本発明の方法で使用される化合物は、1つ以上の置換基、例えば一般に式Iで示される置換基、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種で例示されている置換基で置換されていてもよい。当然のことながら「置換されていてもよい」という句は、「置換または非置換」という句と同じ意味で用いられる。通常「置換されている」という用語は、「されていてもよい」を伴っていてもいなくても、所定の構造中の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換わることを指す。別段の指定のない限り、置換されていてもよい基は、基の中のいずれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、任意の所定の構造に含まれる1を上回る位置が、特定の基から選択される1を上回る置換基によって置換されていてもよい場合、置換基は位置毎に同じであってもまたは異なっていてもよい。本明細書で使用する場合「置換されていてもよい」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよい「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」およびその他の置換されていてもよい基という用語はいずれも、基に含まれる1、2、または3つ以上の水素原子が、置換基でそれぞれ独立して置換されているあるいは置換されていないことを指し、置換基の例としては、これらには限定されないが、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル
−F、−Cl、−Br、−I、
−OH、保護されたヒドロキシ、酸素、オキソ、
−NO2、−CN、
−NH2、保護されたアミノ、−NH−C1−C12−アルキル、−NH−アリール、−ジアルキルアミノ、−
−O−C1−C12−アルキル、−O−アリール、
−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)O−、
−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−C3−C12−シクロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、
−C(O)O−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C3−C12−シクロアルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、
−CONH2、−CONH−C1−C12−アルキル、−−CONH−アリール、
−OCO2−C1−C12−アルキル、−OCO2−アリール、−OCONH2、−OCONH−C1−C12−アルキル、−OCONH−アリール、
−NHC(O)−C1−C12−アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHCO2−C1−C12−アルキル、−NHCO2−アリール、
−S(O)−C1−C12−アルキル、−S(O)−アリール、−SO2NH−C1−C12−アルキル、−SO2NH−アリール、
−NHSO2−C1−C12−アルキル、−NHSO2−アリール、
−SH、−S−C1−C12−アルキル、または−S−アリール
が挙げられる。

0089

一定の態様では、置換されていてもよい基には、C1−C12−アルキル、C2−C12−アルケニル、C2−C12−アルキニル、C3−C12−シクロアルキル、C3−C12−アリール、C3−C12−ヘテロシクロアルキル、C3−C12−ヘテロアリール、C4−C12−アリールアルキル、またはC2−C12−ヘテロアリールアルキルが含まれる。

0090

当然のことながら、アリール、ヘテロアリール、アルキルなどはさらに置換することができる。

0091

本明細書で使用する場合「金属キレート剤」という用語は、金属イオンと複合体を形成する(つまり、「キレートする」)ことが可能な任意の分子または部分を指す。特定の例示的な態様では、金属キレート剤とは、溶液中で金属イオンと「結合」し、金属イオンを化学反応酵素反応で使用できないようにする全ての分子または部分を指す。一定の態様では、溶液は、生理学的条件水性環境を構成するものである。金属イオンの例としては、Ca2+、Fe3+、Zn2+、Na+などが挙げられるがこれらには限定されない。一定の態様では、金属キレート剤はZn2+に結合する。一定の態様では、金属イオンを沈降させる部分の分子は金属キレート剤とは見なされない。

0092

本明細書で使用する場合、「低分子」という用語は、実験的に合成したまたは天然に見られる、非ペプチド性の、オリゴマーでない有機化合物を指す。本明細書で使用する場合、低分子は、「天然の産物に似た」化合物を指すことがあるが、「低分子」という用語は、「天然の産物に似た」化合物には限定されない。むしろ低分子は通常、複数の炭素間結合を含むこと、および1500未満の分子量を有することを特徴とするが、この特徴付けは、本発明の目的を限定するものではない。天然に生じる「低分子」の例としては、タキソール、ダイネミシン、およびラパマイシンが挙げられるがこれらには限定されない。特定の他の好ましい態様では、天然の産物に似た低分子が用いられる。

0093

本明細書で使用する場合「対象」または「患者」という用語は哺乳動物を指す。従って対象とは、例えば、イヌネコウマウシブタモルモットなどを指す。好ましくは、対象はヒトである。

0094

「治療する」、「治療している」および「治療」とは、疾患および/またはそれに伴う症状を緩和するまたは軽減することを指す。

0095

本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な塩」という用語は、健全医学的判断の範囲内で、本明細書で開示の手順によって形成される化合物の塩であって、過度の毒性、刺激アレルギー反応などを伴わずにヒトやより下等動物の組織に接触させる使用に好適で、かつ、効果対リスク比が釣り合っている塩を指す。薬学上許容可能な塩は当該分野でよく知られている。例えば、S.M.Berge、et al.がJ. Pharmaceutical Sciences, 66: 1−19 (1977)にて、薬学上許容可能な塩を詳細に説明している。

0096

本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能なエステル」という用語は、本明細書で開示の手順によって形成さる化合物のエステルであって、インビボ加水分解し、また、ヒトの体内で容易に分解されて親化合物もしくはその塩を残すエステルを指す。好適なエステル基としては、例えば、薬学上許容可能な脂肪族カルボン酸、特に、アルキル部分またはアルケニル部分がそれぞれ有利なことに6つ以下の炭素原子を有するアルカン酸アルケン酸シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸(alkanedioic acid)に由来するエステル基が挙げられる。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル酢酸エステルプロピオン酸エステル酪酸エステルアクリル酸エステルおよびコハク酸エチルエステルが挙げられるがこれらには限定されない。

0097

本明細書で使用する場合「薬学上許容可能なプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、本明細書で開示の手順によって形成される化合物のプロドラッグであって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトやより下等な動物の組織に接触させる使用に好適で、かつ、効果対リスク比が釣り合っており、使用目的にとって有効で、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態である、プロドラッグを指す。本明細書で使用する場合「プロドラッグ」は、代謝の手段(例えば加水分解)によってインビボで変換可能で、本明細書で開示の式で描写される任意の化合物を生じる化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが当該分野で知られており、例えば、Bundgaard(編),Design of Prodrugs, Elsevier(1985);Widder, et al.(編),Methodsin Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985);Krogsgaard−Larsen, et al.,(編).『Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development』第5章, 113−191 (1991);Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1−38(1992);Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); Higuchi and Stella(編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975);およびBernard Testa & Joachim Mayer, 『Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry, Biochemistry And Enzymology』John Wiley and Sons, Ltd.(2002)で議論されている。

0098

本発明によって想定される置換基の組み合わせおよびその変化型は安定な化合物の形成をもたらす組み合わせおよびその変化系のみである。本明細書で使用する場合「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書において詳述する目的(例えば、対象への治療的または予防的投与)に有用な十分な期間、その化合物の完全性を維持する化合物を指す。

0099

「単離した」、「精製した」または「生物学的に純粋」という用語は、その天然の状態では通常付随する化合物を実質的にまたは本質的に含まない材料を指す。純度均一性は通常、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学の技術によって決定される。特に、態様では、化合物は少なくとも85%純粋、より好ましくは少なくとも90%純粋、より好ましくは少なくとも95%純粋、最も好ましくは少なくとも99%純粋である。

0100

方法
本発明は、治療に反応するまたは反応する見込みのある癌患者を同定するバイオマーカーの使用方法を提供する。具体的には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するまたは反応する見込みのある癌患者を同定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上を使用することに関する。この方法は、必要に応じて、そのような患者をHDAC阻害剤を単独でまたは別の癌治療と併用して治療することをさらに含み得る。

0101

本発明の態様には、腫瘍型ごとの治療効果を関連づける癌型の相関研究が含まれる。

0102

本発明の別の態様には、遺伝子変異解析と、治療型および腫瘍型を関連づける遺伝的変異の相関研究が含まれる。

0103

本発明のさらなる態様には、遺伝子の発現解析と腫瘍型とを関連付ける、遺伝子発現レベルの相関研究が含まれる。

0104

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するまたは反応する見込みのある癌患者を同定するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0105

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するまたは反応する見込みがあるか否かを予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0106

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に対する癌患者の反応を予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0107

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に応答した癌細胞阻害を予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0108

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に応答した腫瘍細胞の死滅を予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0109

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に対する癌細胞成長の感受性を予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0110

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に対する腫瘍細胞成長の感受性を予測するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0111

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療の恩恵を受ける見込みのある癌患者を同定するバイオマーカーの使用方法を提供する。

0112

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究に由来するデータによれば、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を使った治療に反応するまたは反応する見込みのある患者に、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と組み合わせて投与すること含む、癌の治療方法を提供する。

0113

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するか否かを予測する工程、および、その患者がそのような治療に反応するまたは反応する見込みがあると決定された場合に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して投与する工程を含む、患者の癌を治療する方法を提供する。

0114

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するか否かを予測する工程、および、その患者がそのような治療に反応するまたは反応する見込みがあると決定された場合に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して投与する工程を含む、患者における癌の再処置法を提供する。

0115

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するか否かを予測する工程、および、その患者がそのような治療に反応するまたは反応する見込みがあると決定された場合に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して投与する工程を含む、患者における癌治療を修正するための方法を提供する。

0116

本発明の態様では、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上に由来するデータを解釈することで、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するか否かを予測する工程、および、その患者がそのような治療に反応するまたは反応する見込みがあると決定された場合に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して投与する工程を含む、患者における癌の治療を最適化する方法を提供する。

0117

本発明の態様では、それを必要とする患者における乳癌の治療方法を提供し、この方法は、
a)乳癌患者由来の生体試料で、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質が、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して過剰発現しているか否かを決定する工程;
b)そのような過剰発現の存在を、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、またはそのような過剰発現の欠如を、この患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を投与する工程、
を含む。

0118

本発明の態様では、それを必要とする患者における癌の治療方法を提供し、この方法は、
a)癌患者由来の生体試料における、プテリン−4α−カルビノールアミンデヒドラターゼ/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);RhoGTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed inFDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);およびABHD14A(abhydrolase domain containing 14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程;
b)PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;またはRAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を投与する工程、
を含む。

0119

本発明の態様では、それを必要とする患者における結腸直腸癌の治療方法を提供し、この方法は、
a)結腸直腸癌患者由来の生体試料において、SMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在するか否かを決定する工程;
b)遺伝的変異の存在を、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、または遺伝的変異の欠如を、この患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤を投与する工程、
を含む。

0120

本発明の態様では、それを必要とする患者における癌の治療方法を提供し、この方法は、
a)癌患者由来の生体試料において、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に遺伝的変異が存在するか否かを決定する工程;
b)そのような突然変異が1つ以上存在することを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、またはそのような突然変異の欠如を、この患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤を投与する工程、
を含む。

0121

本発明の態様では、それを必要とする患者における癌の治療方法を提供し、この方法は、
a)癌患者由来の生体試料における、UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程;
b)UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;またはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤を投与する工程、
を含む。

0122

本発明の態様では、そのような治療を必要とする患者における、癌の治療方法を提供し、この方法は、
a)1つ以上の相関研究から得られたデータを評価する工程であって、
1)腫瘍型ごとの治療効果を関連づける相関研究であって、ここで脳/神経腫瘍、乳癌、リンパ癌、腎臓癌、結腸/大腸癌、および皮膚癌がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に感受性があると決定される相関研究、
2)遺伝子変異解析と、治療型および腫瘍型を関連づける相関研究であって、ここで
i)乳癌患者由来の生体試料における、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較したヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質の過剰発現がこの患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応することの指標である、
ii)結腸直腸癌患者由来の生体試料でSMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在することが、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標である、もしくは
iii)癌患者由来の生体試料において、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に1つ以上の遺伝的変異が存在することが、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標である相関研究、または
3)遺伝子の発現解析と治療型とを関連づける相関研究であって、
i)癌患者由来の生体試料における、プテリン−4α−カルビノールアミンデヒドラターゼ/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);RhoGTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed inFDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);およびABHD14A(abhydrolase domain containing 14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定すること;および
a)PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応するとして関連付けること;もしくは、RAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応するとして関連付けること、または
ii)癌患者由来の生体試料における、UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定すること;および
a)UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標として関連付けること;もしくはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標として関連付けることを含む、遺伝子の発現解析と治療型とを関連づける相関研究、から構成される相関研究のうちの1つ以上から得られたデータを評価する工程、
b)この患者がそのような治療に反応するか否かを決定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルに関連するデータを評価する工程;および
c)治療に反応する患者に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤を投与する工程、
を含む。

0123

本発明の態様では、それを必要とする患者における乳癌の治療方法を提供し、この方法は、
a)乳癌患者由来の生体試料における、トランスフォーミング増殖因子β−3(TGFB3);CD44分子(Indian血液group)(CD44);シトクロムp450、ファミリー4、サブファミリーZ、ポリペプチド2偽遺伝子(CYP4Z2P);インターフェロン誘導性タンパク質44(IFI44);溶質輸送体ファミリー9、サブファミリーA(NHE6、cation proton antiporter 6)、メンバー6(SLC9A6);v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2、神経/膠芽腫由来腫瘍遺伝子ホモログ(鳥類)(ERBB2);v−yes−1 Yamaguchi肉腫ウイルス関連腫瘍遺伝子ホモログ(LYN);プレクストリンホモロジー様ドメイン、ファミリーA、メンバー1(PHLDA1);ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARG);ジカルボニル/L−キシルロース還元酵素(DCXR);ウリジンホスホリラーゼ1(UPP1);ATP−結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー11(ABCC11);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC2(ジヒドロジオール脱水素酵素2;胆汁酸結合タンパク質;3−アルファ水酸化ステロイド脱水素酵素、III型)(AKR1C2);BCL2関連アタノジーン(athanogene)2(BAG2);ロイシンリッチリピートを含むTLR4相互作用物質(TRIL);性質不明のLOC440335(LOC440335);インヒビンβB(INHBB);dickkopf 1ホモログ(アフリカツメガエル)(DKK1);インスリン受容体基質2(IRS2);17番染色体オープンリーディングフレーム28(C17orf28);LIMドメインキナーゼ2(LIMK2);様グリコシルトランスフェラーゼ(LARGE);コイルドコイルドメイン含有82(CCDC82);溶質輸送体ファミリー40(鉄制御輸送体)、メンバー1(SLC40A1);テトラトリコペプチドリピート1を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT1);formin様2(FMNL2);白血病抑制因子(LIF);トランスフォーミング増殖因子、β受容体2(70/80kDa)(TGFBR2);Gプロテイン結合受容体160(GPR160);サイトカイン誘導性SH2−含有タンパク質(CISH);ホスホリパーゼC、β4(PLCB4);B細胞リンカー(BLNK);ホスホリパーゼC、γ2(ホスファチジルイノシトール特異的)(PLCG2);カベオリン2(CAV2);プロリン脱水素酵素(酸化酵素(オキシダーゼ))1(PRODH);rasホモログファミリーメンバーB(RHOB);テトラトリコペプチドリピート3を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT3);カルビンディン2(CALB2);TSPY様5(TSPYL5);X染色体オープンリーディングフレーム61(CXorf61);HHEX(hematopoietically expressed homeobox、造血細胞で発現するホメオボックス);cAMP応答配列結合タンパク質3様4(CREB3L4);Xボックス結合タンパク質1(XBP1);SPDEF(SAM pointed domain containing ets trsanscription factor、SAMポインテッドドメイン含有ets転写因子);核内受容体コアクチベーター7(NCOA7);ガラニンプレプロペプチド(GAL);HECT・RLDドメイン含有E3ユビキチンタンパク質リガーゼ5(HERC5);主要組織適合遺伝子複合体、クラスI、A(HLA−A);セントロメアタンパク質V(CENPV);FRAT2(frequently rearranged in advanced T−cell lymphomas 2、悪性T細胞リンパ腫で頻繁に再構成される);ホスホリパーゼBドメイン含有1(PLBD1);アデノシンA2b受容体(ADORA2B);Gプロテイン結合受容体、ファミリーC、グループ5、メンバーA(GPRC5A);エノイルCoAヒドラターゼドメイン含有1(ECHDC1);グアニル酸結合タンパク質1、インターフェロン誘導性(GBP1);スルファターゼ2(SULF2)、性質不明のLOC100507463(LOC100507463)、およびKIAA1324(KIAA1324)遺伝子のそれぞれの発現レベルを測定する工程;
b)TGFB3、CYP4Z2P、ERBB2、DCXR、ABCC11、TRIL、LOC440335、INHBB、C17orf28、LIMK2、LARGE、SLC40A1、GPR160、CISH、PLCB4、BLNK、PRODH、RHOB、CREB3L4、XBP1、SPDEF、FRAT2、およびKIAA1324遺伝子の、遺伝子の正規化した発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;およびCD44、IFI44、SLC9A6、LYN、PHLDA1、PPARG、UPP1、AKR1C2、BAG2、DKK1、IRS2、IFIT1、FMNL2、LIF、TGFBR2、PLCG2、CAV2、IFIT3、CALB2、TSPYL5、CXorf61、HHEX、NCOA7、GAL、HERC5、HLA−A、CENPV、PLBD1、ADORA2B、GPRC5A、ECHDC1、GBP1、SULF2、およびLOC100507463遺伝子の、遺伝子の正規化した発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を投与する工程、
を含む。

0124

本発明の態様では、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質が、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して過剰発現している患者における乳癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を提供する。

0125

本発明の態様では、SMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異をもつ患者における結腸直腸癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用を提供する。

0126

本発明の態様では、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に遺伝的変異をもつ患者における癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用を提供する。

0127

本発明の態様では、PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のいずれか1つ以上の、遺伝子の正規化した発現レベルと比較して低い発現レベルを有する患者、または、RAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを有する患者の癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤提供する。

0128

本発明の態様では、UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを有する患者、または、SRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のいずれか1つ以上の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを有する患者における癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用を提供する。

0129

本発明の態様では、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質が過剰発現している患者(この患者については既に試験が行われており、Her2タンパク質が認められている)における乳癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を提供する。

0130

本発明の態様では、SMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異をもつ患者(この患者については既に試験が行われており、SMAD4遺伝子に変異があることが分かっている)における結腸直腸癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用を提供する。

0131

本発明の態様では、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に変異をもつ患者(この患者については既に試験が行われており、PTEN、EGFR、EZH2、SETD2、およびVHL遺伝子のうちのいずれか1つに変異があることが分かっている)における癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用を提供する。

0132

本発明の態様では、PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のいずれか1つ以上の、遺伝子の正規化した発現レベルと比較して低い発現レベルを有する患者、またはRAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の、遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを有する患者における癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を提供し、ここでこの患者については既に試験が行われており、PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のいずれか1つ以上の発現レベルが低いこと、または、遺伝子RAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14Aのうちのいずれか1つ以上の発現レベルが高いことが分かっている。

0133

本発明の態様では、UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを有する患者、またはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のいずれか1つ以上の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを有する患者における癌の治療に使用するための、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用を提供し、ここでこの患者については既に試験が行われており、UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のいずれか1つ以上の発現レベルが低いこと、またはUGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の発現レベルが高いことが分かっている。

0134

本発明の態様では、患者における乳癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を提供し、ここでこの治療は、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して、この患者のヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質の過剰発現を試験すること、および、この患者でHer2タンパク質が過剰発現していれば、HDAC阻害剤を投与すること、を含む。

0135

本発明の態様では、患者における結腸直腸癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用を提供し、ここでこの治療は、SMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子の遺伝的変異について患者を試験すること、および、SMAD4遺伝子に変異が認められれば、この組み合わせを投与すること、を含む。

0136

本発明の態様では、患者における癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用を提供し、ここでこの治療は、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子の遺伝的変異について患者を試験すること、および、PTEN、EGFR、EZH2、SETD2、およびVHL遺伝子のうちのいずれか1つに変異が認められれば、この組み合わせを投与すること、を含む。

0137

本発明の態様では、患者における癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を提供し、ここでこの治療は、PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のいずれか1つ以上の、遺伝子の正規化した発現レベルと比較して低い発現レベルに関して、または、RAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の、遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルに関して患者を試験すること、およびPCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のいずれか1つ以上の低い発現レベル、または、RAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の高い発現レベルが認められた場合に、この組み合わせを投与すること、を含む。

0138

本発明の態様では、患者における癌の治療に使用するためのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用を提供し、ここでこの治療は、UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルに関して、または、SRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のいずれか1つ以上の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルに関して患者を試験すること、および、UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のいずれか1つ以上の低い発現レベル、または、UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の高い発現レベルが認められた場合に、この組み合わせを投与すること、を含む。

0139

本発明の態様では、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に対する患者の応答性を試験するための方法を提供し、この方法は、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質の過剰発現を試験することを含む。具体的な態様では、この試験はインビトロで行われる。

0140

本発明の態様では、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に対する患者の応答性を評価するために、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質の過剰発現の使用を提供する。

0141

本発明の態様では、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に対する患者の応答性を評価するための、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質のプローブの使用を提供する。

0142

本発明の態様では、それを必要とする患者における乳癌の治療に使用するための、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質の過剰発現を提供し、ここでこの治療は、患者におけるHer2タンパク質の過剰発現を同定すること、および、患者にHer2タンパク質の過剰発現が認められれば、その後、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を投与すること、を含む。

0143

本発明の態様では、それを必要とする患者における結腸直腸癌の治療に使用するためのSMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子における遺伝的変異を提供し、ここでこの治療は、患者のSMAD4遺伝子における変異を同定すること、および、その患者のSMAD4遺伝子に変異が認められれば、その後、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用を投与すること、を含む。

0144

本発明の態様では、それを必要とする患者における癌の治療において使用するための、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子の遺伝的変異を提供し、ここでこの治療は、患者におけるPTEN、EGFR、EZH2、SETD2、およびVHL遺伝子のいずれか1つにおける変異を同定すること、ここでこの治療は、PTEN、EGFR、EZH2、SETD2、およびVHL遺伝子のいずれか1つにおける変異の存在を同定すること、および患者のPTEN、EGFR、EZH2、SETD2、およびVHL遺伝子のいずれか1つに変異が認められれば、その後、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤を投与すること、を含む。

0145

本発明の態様では、それを必要とする患者における乳癌の治療において使用するための、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質のプローブを提供し、ここでこの治療は、患者におけるタンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して、Her2タンパク質の過剰発現を同定するためのこのプローブを使用すること、および、患者でHer2タンパク質の過剰発現が認められれば、その後、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を投与すること、を含む。

0146

上述した方法および使用の一定の態様では、HDAC6阻害剤は、式Iの化合物、またはその薬学上許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。

0147

上述した方法および使用の一定の態様では、HDAC6阻害剤は化合物Aである。

0148

癌型の相関研究
本発明の態様には、腫瘍型ごとの治療効果を関連づける、癌型の相関研究が含まれる。

0149

相関研究では、多数の癌細胞株を使用することが好ましい。例えばそれらの細胞株は、乳癌、血液癌、結腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、および胃癌に特異的な可能性がある。しかしながら、他の形態の癌に特異的な細胞株を使用することもできる。加えて、1つの形態の癌、例えば乳癌に特異的な複数の細胞株を使用してもよい。

0150

この癌型の相関研究では、それぞれの細胞株を培養し、別の癌治療と共に、または別の癌治療なしでHDAC阻害剤で処理する。その後、処理の終了時に、細胞株の生存率を測定する。生存率は当該分野で知られているいかなる手段によって測定してもよい。好ましくは、細胞株の感受性は、細胞の生存を50%阻害するHDAC阻害剤の濃度(IC50)で表される。

0151

例えば、実施例により詳細に記載されている本研究の具体的な態様では、脳腫瘍/神経腫瘍、乳癌、リンパ癌、腎臓癌、結腸癌、大腸癌、および皮膚癌がそれぞれ、HDAC阻害剤と別の癌治療の併用療法に感受性があることを決定した。さらに、本研究の具体的な態様では、HDAC阻害剤単独、またはHDAC阻害剤と別の癌治療との併用療法のいずれに対しても、悪性の血液癌の感受性が最も高かったことを決定した。

0152

遺伝的変異の相関研究
本発明の別の態様には、遺伝子変異解析と、治療型および腫瘍型を関連づける、遺伝的変異の相関研究が含まれる。

0153

相関研究では、多数の癌細胞株を使用することが好ましい。例えばそれらの細胞株は、乳癌、血液癌、結腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、および胃癌に特異的な可能性がある。しかしながら、他の形態の癌に特異的な細胞株を使用することもできる。加えて、1つの形態の癌、例えば乳癌に特異的な複数の細胞株を使用してもよい。

0154

この遺伝的変異の相関研究では、それぞれの細胞株を培養し、別の癌治療と共に、または別の癌治療なしでHDAC阻害剤で処理する。その後、処理の終了時に、細胞株の生存率を測定する。生存率は当該分野で知られているいかなる手段によって測定してもよい。好ましくは、細胞株の感受性は、細胞の生存を50%阻害するHDAC阻害剤の濃度(IC50)で表される。

0155

多数の腫瘍遺伝子/腫瘍抑制因子遺伝子を解析して本研究の結果を生成することが好ましい。例えば、本方法では、多数の一般的な腫瘍遺伝子/腫瘍抑制因子の遺伝子を解析することができる。

0156

遺伝子を解析し、遺伝子型と治療に対する細胞の感受性との間の相関を決定する。

0157

細胞株の変異に関するプロファイルは、当該分野で知られているいかなる手段によって解析してもよい。細胞株の変異に関するプロファイルは、インターネット上のSanger COSMIC DB、www dot sanger dot ac dot uk/cosmicからダウンロードすることが好ましい。

0158

遺伝子型と治療に対する細胞の感受性との間の相関の統計学有意性は、当該分野で知られているいかなる手段によって解析してもよい。それぞれの遺伝子座、好ましくは「フィッシャーの直接確率検定」を用いて、遺伝子型と治療に対する細胞の感受性との間の相関の統計学的有意性(p<0.05)を算出する。

0159

例えば、実施例でより詳細に記載している本研究の具体的な態様では、乳癌患者由来の生体試料の赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2(ERBB2)遺伝子の増幅または関連する他の任意の原因に起因する、上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質の、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して、過剰発現を、この患者がHDAC阻害剤を用いた治療に反応することの指標として関連付けた。本研究の具体的な態様はまた、結腸直腸癌患者由来の生体試料で、SMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在することを、この患者がHDAC阻害剤と別の癌治療との併用療法に反応することの指標として関連付けた。本研究の具体的な態様はさらに、癌患者由来の生体試料で、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に遺伝的変異が存在することを、この患者がHDAC阻害剤と別の癌治療との併用療法に反応することの指標として関連付けた。

0160

しかしながら、本研究の具体的な態様は、乳癌患者由来の生体試料で、通常型または三種陰性突然変異(エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性およびHER2/neu陰性)が存在することを、この患者がHDAC阻害剤を用いた治療に反応しないことの指標として関連付けた。

0161

遺伝子発現の相関研究
本発明のさらなる態様には、遺伝子発現レベルと腫瘍型とを関連付ける、遺伝子発現レベルの相関研究が含まれる。

0162

相関研究では、多数の癌細胞株を使用することが好ましい。例えばそれらの細胞株は、乳癌、血液癌、結腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、および胃癌に特異的な可能性がある。しかしながら、他の形態の癌に特異的な細胞株を使用することもできる。加えて、1つの形態の癌、例えば乳癌に特異的な複数の細胞株を使用してもよい。

0163

この遺伝子発現の相関研究では、それぞれの細胞株を培養し、別の癌治療と共に、または別の癌治療なしで、HDAC阻害剤で処理する。その後、処理の終了時に、細胞株の生存率を測定する。生存率は当該分野で知られているいかなる手段によって測定してもよい。好ましくは、細胞株の感受性は、細胞の生存を50%阻害するHDAC阻害剤の濃度(IC50)で表される。

0164

本研究で用いる細胞株の遺伝子発現プロファイルを得る必要がある。これらは、当該分野で知られているいかなる手段によって得てもよい。遺伝子発現プロファイルを、インターネット上にあり、欧州バイオインフォマテクス研究所(European Bioinformatics Institute)が管理している、Array Express(AEデータベース、www dot ebi dot ac dot uk/arrayexpress/から得ることが好ましい。あるいは、遺伝子発現プロファイルは、NIHのサイトにあるcaArrayデータベース、https://cabig.nci.nih.gov/caArray_GSKdata/から得られる。より好ましくは、細胞株の遺伝子発現プロファイルは、上記2つのデータベースを組み合わせることで得られる。

0165

次に、個々の遺伝子の発現強度を得て、個々の細胞株間で正規化する必要がある。この作業は、当該分野で知られているいかなる手段によって行ってもよい。Affymetrixの公開されているデータベースから、個々の遺伝子の発現強度を含むAffymetrix CELファイルをダウンロードし、次いで、個々の細胞株間での遺伝子発現値を正規化するために、インターネット上のR/BioConductorパッケージ、http://bioconductor.orgを使用するのが好ましい。相関係数とその有意差(p<0.001)は、それぞれのプローブセットのIC50値と正規化した遺伝子発現レベルとの間で、RパッケージのCORTES関数を使って算出することができる。確認のために、有意な相関を示している遺伝子と全プローブセットのみを報告する必要があり、そのプローブセットのいずれかが有意でなかった遺伝子は除く必要がある。

0166

あるいは、試料中のバイオマーカー遺伝子の発現のレベルを、そのバイオマーカー遺伝子によってコードされているバイオマーカータンパク質の発現のレベルを検出することで評価してもよい。バイオマーカータンパク質の発現のレベルは、試薬、具体的にはマーカータンパク質に結合する試薬を用いて検出することができる。好ましくは、試薬は、抗体、抗体断片、および抗体誘導体からなる群より選択される。

0167

本発明の方法で使用することができる免疫測定法には様々なものがあり、その例としては、酵素結合免疫吸着検定法ELISA)、蛍光免疫吸着法(FIA)、化学結合免疫吸着法(CLIA)、放射免疫測定法RIA)、および免疫ブロット法が挙げられる。使用することができる別の免疫測定法については、LottspeichおよびZorbas(eds.)、Bioanalytik、第1版、1998、Spektrum Akademischer Verlag、ハイデルベルグ、ベルリン、ドイツを参照のこと。従って、発現のレベルは、プロテオミクス解析フローサイトメトリー免疫細胞化学免疫組織化学酵素結合免疫吸着法、マルチチャネル酵素結合免疫吸着法、およびこれらの方法の変化型からなる群より選択される方法により、決定することができる。

0168

あるいは、生体試料中のバイオマーカー遺伝子の発現レベルは、バイオマーカー遺伝子によってコードされている、転写されたバイオマーカーポリヌクレオチドの発現レベルを検出することで評価してもよい。例えば、転写されたバイオマーカーポリヌクレオチドとは、cDNA、mRNAまたはhnRNAである。

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