図面 (/)

技術 結晶性マイクロスフェアおよびその同じ物を製造するためのプロセス

出願人 エスピーアイファーマ,インコーポレイテッド
発明者 プロープスト,セシル・ダブリューメドウズ,マーク・ダブリュートッド,マイケル・エス
出願日 2013年4月25日 (8年6ヶ月経過) 出願番号 2015-509147
公開日 2015年5月21日 (6年6ヶ月経過) 公開番号 2015-514809
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤
主要キーワード 凸状空間 気密ハウジング 電力盤 冷却損 熱バンド ヘッドアセンブリー 凸状領域 薄膜ポリマー
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年5月21日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (20)

課題・解決手段

本発明はマイクロスフェアおよび複数のマイクロスフェアを含む組成物ならびにその同じものを製造する方法に関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状であり、1%未満の含水率を有する。本発明は、持続放出および放出調節有効医薬成分API)マイクロスフェアの製造において、ミニ錠剤のための自由流動性賦形剤として、ならびにAPIキャリヤー分散物の製造において有用である。

概要

背景

[003] 多くの商業的な医薬用ビーズ反応性であるか不溶性であるかのどちらかである。反応性ビーズ、例えばスクロースデンプンビーズは還元糖の存在により有効物質との不適合および有効物質の喪失を引き起こし得る。ビーズ中の水分の微結晶性セルロース、スクロース、デンプンまたはセルロース誘導体含有ビーズとの反応は、水分の存在により有効物質との不適合および有効物質の喪失を引き起こし得る。不溶性ビーズ、例えば微結晶性セルロース、デンプンまたはセルロース誘導体で作られたビーズにおけるAPIの喪失は、結果として有効物質の放出の欠如をもたらし、または不溶性マトリックスのためにその不溶性物質からの抽出収率を低下させる可能性がある。可溶性構成要素、例えばポリオール類で作られたビーズは非常に低い含水率無水)で作ることができ、完全に可溶性にすることができる。

[004]現行ポリオールビーズは造粒されており、従って未溶解のポリオール粒子一次粒子)が結合剤溶液により一緒に“糊付けされて(glued)”二次粒状構造を作っている。このプロセスは、出発粒径と同じくらいしか、そして形状が許すであろう程度でしか滑らかおよび耐久性ではない表面を作る。その出発物質は、造粒経路(route)アプローチにおいて一部が固体のままであるため完全には液化せず、従って遷移が存在する。非常に小さいスフェアに関しても、出発粒子外形が滑らかな割れ目のない、そしてこぶのない表面を有することの欠如、従って完全に形作られた固体スフェアの欠如に寄与する。結合剤溶媒を含有するため、その湿ったビーズを乾燥させなければならない。ビーズの乾燥は、内部の多孔性ならびに我々が一次粒子と呼んでいる未溶解の本体の間の不溶性物質の遷移層を作り出し得る。湿塊(wet mass)の形成はしばしば造粒機、続いて押出成形機を用いて行われて高密度充填されたペレットが形成され、次いでそのペレットを摩擦板上で回転させてスフェアにする。形成はコア粒子またはビーズ上の粉末積層プロセスにより行うこともでき、それはそのコーティングプロセスにおいて分離を維持するために十分に大きい必要がある。これはコアを必要とし、分離を維持する必要性は作ることができるビーズの大きさを制限する。その積層プロセスはシードコアを用いて開始し、その上に不溶性の一次粒子を堆積させ、結合剤溶液を用いて結合させる。有効な積層のために、その一次粒子は適度に滑らかな表面のスフェア(300μmのスフェアに関して30μm未満)へと形成するために十分に小さくなければならない(150μmのスフェアに関して10μm未満)。その一次積層粒子および層適用量は、多孔性を防ぐために、および/または水分がそのスフェア中に深く閉じ込められるのを防ぐために十分に小さくなければならない。積層プロセスの間の乾燥は、成長、ビーズの強度のための十分な湿潤および内部の水分の低減のための乾燥の釣り合いをとる、ならびに空胞残留多孔性を防ぐために重要である。水に不溶性の吸い上げ剤(wicking agent)、例えばMCCは水分の除去を助けるが、不溶性である。最終的なビーズの大きさは、粒子の成形を可能にするために、そして積層プロセスの間のビーズの分離を維持する(ツインズ(twins)を防ぐ)ために、100μmの平均サイズ(10μmの一次積層粒径)より大きいスフェアに限られる。

[005]APIコーティングおよび積層プロセスの温度/タンブリング(tumbling)条件を生き延びることができる適用におけるAPI送達ビーズとしてのコアとして用いられる商業的に入手可能なビーズは、100μm(平均粒子直径)より大きい。錠剤中に組み込まれて圧縮されるAPI送達ビーズを含有する錠剤は、錠剤圧縮の間のビーズの粉砕/コートされたビーズ上の機能性コーティング破裂を避けるべき場合にはより小さい大きさのビーズを必要とする。ビーズを含有する錠剤は典型的には噛み砕かれるのを避けるために飲み込む錠剤へと作製され、従って錠剤の厚さは容易な飲み込みを可能にするために小さい必要がある。ビーズは、それらが押し砕かれるのを防ぐために錠剤圧縮の間緩衝される(cushioned)必要があり、より大きいビーズはより多くの緩衝材を必要とする。より大きいビーズは、より大きいビーズのビーズ破砕を防ぐ環境を作り出すために、打錠プロセス(より遅いプレス速度)および配合(より多くの粉砕剤(crushing agents)を必要とする)に制限を課す。従って、より小さいビーズは、より小さい錠剤、錠剤の配合において、ならびにコーティング層においてより少ない緩衝成分が必要とされること、ならびにAPIのより高い用量の装填(loading)を可能にする。

[006] 非常に小さいミニ錠剤(錠剤の直径が3mm未満)のための賦形剤は、充填/錠剤重量制御のために非常に小さい賦形剤粒子を必要とする。錠剤の直径の1/50という粒径に関する基準は、60μmの粒径平均を必要とするであろう。現行の微結晶性セルロース(MCC)の90μm未満の粒子(および90μm未満の製粉されたMCC)が用いられている。これらの材料は球状ではなく、従って特により速い打錠速度において重量の均一性の問題を引き起こす流動の問題を生じやすい。

概要

本発明はマイクロスフェアおよび複数のマイクロスフェアを含む組成物ならびにその同じものを製造する方法に関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状であり、1%未満の含水率を有する。本発明は、持続放出および放出調節有効医薬成分(API)マイクロスフェアの製造において、ミニ錠剤のための自由流動性賦形剤として、ならびにAPIキャリヤー分散物の製造において有用である。

目的

本発明は、100%可溶性、完全に球状であり、限られた2ミクロン未満の山から谷までの粗さ(peak to valley roughness)を有する均一な表面を有し、2μmもの小ささであり、一部の態様において限られた内部の空隙を有する、または内部の空隙を有しない単結晶構造からなり、低い吸湿性および1%重量百分率未満の低い含水率を有し得る向上したマイクロスフェアを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

マイクロスフェアを含む組成物であって、該マイクロスフェアが0.98より大きい円形度、0.98より大きい縦横比および高さ1μm未満の表面の隆起を有する、前記組成物。

請求項2

マイクロスフェアが0.99より大きい円形度および0.99より大きい縦横比を有する、請求項1に記載の組成物。

請求項3

マイクロスフェアが約10μmから約500μmまでの平均粒径を有する、請求項1に記載の組成物。

請求項4

マイクロスフェアが約10μmから約20μmまでの平均粒径を有する、請求項3に記載の組成物。

請求項5

マイクロスフェアが0.5%以下の含水率を有する、請求項4に記載の組成物。

請求項6

マイクロスフェアが2.8以下の粒径分布を有する、請求項1に記載の組成物。

請求項7

マイクロスフェアが2.0以下の粒径分布を有する、請求項6に記載の組成物。

請求項8

マイクロスフェアが1.5以下の粒径分布を有する、請求項7に記載の組成物。

請求項9

マイクロスフェアが1.0の粒径分布を有する、請求項8に記載の組成物。

請求項10

マイクロスフェアが約1.4595g/ccから約1.4651g/ccまでの骨格密度を有する、請求項1に記載の組成物。

請求項11

マイクロスフェアが0.5%以下の含水率を有する、請求項1に記載の組成物。

請求項12

マイクロスフェアが0.1%以下の含水率を有する、請求項11に記載の組成物。

請求項13

マイクロスフェアが0.0%の含水率を有する、請求項11に記載の組成物。

請求項14

マイクロスフェアが水溶性である、請求項1に記載の組成物。

請求項15

マイクロスフェアが単一の材料を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項16

単一の材料がマンニトールである、請求項15に記載の組成物。

請求項17

マイクロスフェアが100%結晶質コアを含む、請求項1に記載の組成物。

請求項18

マイクロスフェアがさらに有効医薬成分を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項19

マイクロスフェアがポリオールを含む、請求項1に記載の組成物。

請求項20

ポリオールがマンニトールである、請求項19に記載の組成物。

請求項21

ポリオールがエリトリトールである、請求項19に記載の組成物。

請求項22

マイクロスフェアが多孔性を欠いている、請求項1に記載の組成物。

請求項23

マイクロスフェアが内部の空隙を欠いている、請求項1に記載の組成物。

請求項24

マイクロスフェアが1種類以上のポリオールを含む、請求項1に記載の組成物。

請求項25

1種類以上のポリオールがマンニトールである、請求項24に記載の組成物。

請求項26

1種類以上のポリオールがマンニトールおよびソルビトールである、請求項24に記載の組成物。

請求項27

マイクロスフェアを含む組成物であって、該マイクロスフェアが0.98より大きい円形度、0.98より大きい縦横比および約1.4595g/ccから約1.4651g/ccまでの骨格密度を有する、前記組成物。

請求項28

請求項1の組成物を含む医薬配合物

請求項29

さらに有効医薬成分を含む、請求項28に記載の医薬配合物。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
[001] この出願は2012年4月25日に出願された米国仮出願第61/638,073号および2013年3月14日に出願された米国仮出願第61/783,603号に対する優先権を主張し、それは参照により本明細書にそのまま援用される。

0002

[002] 本発明は複数のマイクロスフェアを含む組成物およびその同じ物を製造する方法に関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状である。本発明は、持続放出および放出調節有効医薬成分API)マイクロスフェアの製造において、ミニ錠剤(mini−tablets)のための自由流動性賦形剤として、ならびにAPIキャリヤー分散物の製造において有用である。

背景技術

0003

[003] 多くの商業的な医薬用ビーズ反応性であるか不溶性であるかのどちらかである。反応性ビーズ、例えばスクロースデンプンビーズは還元糖の存在により有効物質との不適合および有効物質の喪失を引き起こし得る。ビーズ中の水分の微結晶性セルロース、スクロース、デンプンまたはセルロース誘導体含有ビーズとの反応は、水分の存在により有効物質との不適合および有効物質の喪失を引き起こし得る。不溶性ビーズ、例えば微結晶性セルロース、デンプンまたはセルロース誘導体で作られたビーズにおけるAPIの喪失は、結果として有効物質の放出の欠如をもたらし、または不溶性マトリックスのためにその不溶性物質からの抽出収率を低下させる可能性がある。可溶性構成要素、例えばポリオール類で作られたビーズは非常に低い含水率無水)で作ることができ、完全に可溶性にすることができる。

0004

[004]現行ポリオールビーズは造粒されており、従って未溶解のポリオール粒子一次粒子)が結合剤溶液により一緒に“糊付けされて(glued)”二次粒状構造を作っている。このプロセスは、出発粒径と同じくらいしか、そして形状が許すであろう程度でしか滑らかおよび耐久性ではない表面を作る。その出発物質は、造粒経路(route)アプローチにおいて一部が固体のままであるため完全には液化せず、従って遷移が存在する。非常に小さいスフェアに関しても、出発粒子外形が滑らかな割れ目のない、そしてこぶのない表面を有することの欠如、従って完全に形作られた固体スフェアの欠如に寄与する。結合剤溶媒を含有するため、その湿ったビーズを乾燥させなければならない。ビーズの乾燥は、内部の多孔性ならびに我々が一次粒子と呼んでいる未溶解の本体の間の不溶性物質の遷移層を作り出し得る。湿塊(wet mass)の形成はしばしば造粒機、続いて押出成形機を用いて行われて高密度充填されたペレットが形成され、次いでそのペレットを摩擦板上で回転させてスフェアにする。形成はコア粒子またはビーズ上の粉末積層プロセスにより行うこともでき、それはそのコーティングプロセスにおいて分離を維持するために十分に大きい必要がある。これはコアを必要とし、分離を維持する必要性は作ることができるビーズの大きさを制限する。その積層プロセスはシードコアを用いて開始し、その上に不溶性の一次粒子を堆積させ、結合剤溶液を用いて結合させる。有効な積層のために、その一次粒子は適度に滑らかな表面のスフェア(300μmのスフェアに関して30μm未満)へと形成するために十分に小さくなければならない(150μmのスフェアに関して10μm未満)。その一次積層粒子および層適用量は、多孔性を防ぐために、および/または水分がそのスフェア中に深く閉じ込められるのを防ぐために十分に小さくなければならない。積層プロセスの間の乾燥は、成長、ビーズの強度のための十分な湿潤および内部の水分の低減のための乾燥の釣り合いをとる、ならびに空胞残留多孔性を防ぐために重要である。水に不溶性の吸い上げ剤(wicking agent)、例えばMCCは水分の除去を助けるが、不溶性である。最終的なビーズの大きさは、粒子の成形を可能にするために、そして積層プロセスの間のビーズの分離を維持する(ツインズ(twins)を防ぐ)ために、100μmの平均サイズ(10μmの一次積層粒径)より大きいスフェアに限られる。

0005

[005]APIコーティングおよび積層プロセスの温度/タンブリング(tumbling)条件を生き延びることができる適用におけるAPI送達ビーズとしてのコアとして用いられる商業的に入手可能なビーズは、100μm(平均粒子直径)より大きい。錠剤中に組み込まれて圧縮されるAPI送達ビーズを含有する錠剤は、錠剤圧縮の間のビーズの粉砕/コートされたビーズ上の機能性コーティング破裂を避けるべき場合にはより小さい大きさのビーズを必要とする。ビーズを含有する錠剤は典型的には噛み砕かれるのを避けるために飲み込む錠剤へと作製され、従って錠剤の厚さは容易な飲み込みを可能にするために小さい必要がある。ビーズは、それらが押し砕かれるのを防ぐために錠剤圧縮の間緩衝される(cushioned)必要があり、より大きいビーズはより多くの緩衝材を必要とする。より大きいビーズは、より大きいビーズのビーズ破砕を防ぐ環境を作り出すために、打錠プロセス(より遅いプレス速度)および配合(より多くの粉砕剤(crushing agents)を必要とする)に制限を課す。従って、より小さいビーズは、より小さい錠剤、錠剤の配合において、ならびにコーティング層においてより少ない緩衝成分が必要とされること、ならびにAPIのより高い用量の装填(loading)を可能にする。

0006

[006] 非常に小さいミニ錠剤(錠剤の直径が3mm未満)のための賦形剤は、充填/錠剤重量制御のために非常に小さい賦形剤粒子を必要とする。錠剤の直径の1/50という粒径に関する基準は、60μmの粒径平均を必要とするであろう。現行の微結晶性セルロース(MCC)の90μm未満の粒子(および90μm未満の製粉されたMCC)が用いられている。これらの材料は球状ではなく、従って特により速い打錠速度において重量の均一性の問題を引き起こす流動の問題を生じやすい。

0007

[007] 1態様において、本発明は、100%可溶性、完全に球状であり、限られた2ミクロン未満の山から谷までの粗さ(peak to valley roughness)を有する均一な表面を有し、2μmもの小ささであり、一部の態様において限られた内部の空隙を有する、または内部の空隙を有しない単結晶構造からなり、低い吸湿性および1%重量百分率未満の低い含水率を有し得る向上したマイクロスフェアを提供する。

0008

[008] 一部の態様において、本発明はコア材料を含む向上したマイクロスフェアおよびその同じ物を製造する方法に関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状である。一部の態様において、本発明はコア材料を含む向上したマイクロスフェアに関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状であり、1重量%未満の含水率を有する。一部の態様において、本発明はコア材料を含む向上した医薬用マイクロスフェアに関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状であり、滑らかな表面を有し、1重量%未満の含水率を有する。

0009

[009] 一部の態様において、本発明はコア材料を含む向上したマイクロスフェアに関し、ここでそのマイクロスフェアは完全に球状であり、低い吸湿性を有し、1重量%未満の含水率を有する。

0010

[0010] 本発明の前記の要約ならびに以下の詳細な記述は、添付された図面と合わせて読まれた際によりよく理解されるであろう。本発明の説明の目的で、その図面において現在好ましい態様を示す。しかし、本発明は異なる形態で具体化することができ、従って本明細書で述べられる態様に限定されるものとして解釈されるべきでないことは理解されるべきである。

図面の簡単な説明

0011

[0011]図1は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの顕微鏡写真である。
[0012]図2は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのSEM顕微鏡写真(1000倍)である。
[0013]図3は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのSEMクローズアップ(4000倍)顕微鏡写真である。
[0014]図4は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのSEMの顕微鏡写真である。
[0015]図5は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの含水率を図説するグラフである。
[0016] 図6(A、BおよびC)は、粉末状、粒状および噴霧乾燥されたマンニトールの含水率を図説するグラフである。
[0016] 図6(A、BおよびC)は、粉末状、粒状および噴霧乾燥されたマンニトールの含水率を図説するグラフである。
[0016] 図6(A、BおよびC)は、粉末状、粒状および噴霧乾燥されたマンニトールの含水率を図説するグラフである。
[0017]図7は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのDSC走査である。
[0018]図8(AおよびB)は、断面が分かるように切った本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのSEMの顕微鏡写真である。
[0019]図9は、断面が分かるように切った本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアのSEMの顕微鏡写真である。
[0020]図10は、Celphere CP−102微結晶性セルロースビーズ(旭化成株式会社、日本、東京)のSEMの顕微鏡写真である。
[0020]図11は、MCell 400マンニトールビーズ(Pharmatrans Sanaq AG、スイスアルシュヴィル)のSEMの顕微鏡写真である。
[0022]図12は、Pharm−a−Sphere(商標中性ペレット(Hanns G.Werner GmbH、ドイツ、トルネッシュ)のSEMの顕微鏡写真である。
[0023]図13は、SureSpheres(登録商標)糖/デンプンスフェア(Colorcon、ペンシルニアウエストポイント)のSEMの顕微鏡写真である。
[0024]図14は、Nonpareil−108マンニトールビーズ(フロイント産業株式会社、日本)のSEMの顕微鏡写真である。
[0025]図15は、本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの画像である。
[0026]図16は、MCell 400マンニトールビーズ(Pharmatrans Sanaq AG、スイス、アルシュヴィル)の画像である。
[0027]図17は、Pharm−a−Sphere(商標)中性ペレット(Hanns G.Werner GmbH、ドイツ、トルネッシュ)の画像である。
[0028]図18は、SureSpheres(登録商標)糖/デンプンスフェア(Colorcon、ペンシルバニア州ウエストポイント)の画像である。
[0029]図19は、Nonpareil−108マンニトールビーズ(フロイント産業株式会社、日本)の画像である。
[0030]図20は、様々な商業的に入手可能なマイクロスフェアと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの円形度を図説するグラフである。
[0031]図21は、様々な商業的に入手可能なマイクロスフェアと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの円形度を図説するグラフである。
[0032]図22は、Nonpareil−108マンニトールビーズと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの円形度を図説するグラフである。
[0033]図23は、様々な商業的に入手可能なマイクロスフェアと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの縦横比を図説するグラフである。
[0034]図24は、様々な商業的に入手可能なマイクロスフェアと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの固体性(solidity)を図説するグラフである。
[0035]図25は、様々な商業的に入手可能なマイクロスフェアと比較した本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの凸性(convexity)を図説するグラフである。

0012

[0036] 以下の詳細な記述は典型的かつ説明的なものであり、本明細書で記載される本発明のさらなる説明を提供することを意図している。他の利点および新規の特徴は、以下の本発明の詳細な記述から当業者にはすぐに明らかになるであろう。

0013

[0037] 本発明は、下記および出願の全体を通して述べるように、本明細書においていくつかの定義を用いて記載されている。

0014

定義
[0038] 用語“約”は当業者には理解されていると考えられ、それが用いられている文脈に基づいてある程度異なるであろう。それが用いられている文脈を与えられた当業者に明らかでないその用語の使用が存在する場合、“約”はその特定の値のプラスまたはマイナス10%までを意味するものとする。

0015

[0039] 用語“固体剤形”、“錠剤”、および“固体製剤”は、本発明の文脈内で同義的に用いられている。これらの用語は、定められた形状を有する固体を形成するためにその組成物を圧縮する、または他の方法で形成することにより得られる密な、または圧縮された粉末組成物を含むように解釈されるべきである。

0016

[0040] 本発明の目的は、既存の商業的なビーズの欠点を克服することであった。

0017

[0041]マイクロスフェアは、約1μmから約3mmまでであるスフェアを指す。1態様において、本発明は複数のマイクロスフェアを含む組成物に関する。複数のマイクロスフェアは、約50個から約20,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約50個から約15,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約50個から約10,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約50個から約5,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約100個から約20,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約100個から約15,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約100個から約10,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約100個から約5,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約100個から約1,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約500個から約20,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約500個から約15,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約500個から約10,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約500個から約5,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約500個から約1,000個までのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約50個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約100個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約200個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約300個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約400個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約500個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約750個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約1000個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約1250個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約1500個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約1750個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約2000個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約2500個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約3000個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約3500個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約4000個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約4500個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約5000個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約7500個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約10,000個より多くのマイクロスフェアを含む。一部の態様において、複数のマイクロスフェアは約15,000個より多くのマイクロスフェアを含む。

0018

[0042] 一部の態様において、本発明は複数のマイクロスフェアを含む組成物に関し、ここでそのマイクロスフェアは完全な真球度を有する。“完全な真球度”または“完全に球状の”は、画像処理顕微鏡法(imaging microscopy)により測定した場合の約0.90より大きい円形度および約1.0未満の縦横比を意味する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.91より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.92より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.93より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.94より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.95より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.96より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.97より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.98より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.99より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約40%が約0.99より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約50%が約0.99より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約60%が約0.99より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約70%が約0.99より大きい円形度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの約20%以下が約0.98より大きい円形度を有する。円形度は国際標準化機構(ISO)9276−6(2008)に従って計算される。

0019

[0043] 一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.90の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.91の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.92の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.93の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.94の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.95の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.96の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.97の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.98の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.99の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.0の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.90以上の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.91以上の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.92以上の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.93以上の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.94以上の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.95以上の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.96以上の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.97以上の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.98以上の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.99以上の縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約20%が約0.99より大きい縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約30%が約0.99より大きい縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約40%が約0.99より大きい縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約50%が約0.99より大きい縦横比を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでマイクロスフェアの少なくとも約60%が約0.99より大きい縦横比を有する。縦横比は国際標準化機構(ISO)9276−6(2008)に従って計算される。

0020

[0044] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約30%が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約40%が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約50%が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約60%が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約70%が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約80%が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約30%以上が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約40%以上が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約50%以上が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約60%以上が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約70%以上が約0.99の凸性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%以上が約0.99の凸性を有する。凸性の比率(Convexity Ratio)は国際標準化機構(ISO)9276−6(2008)に従って計算される。

0021

[0045] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約30%が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約40%が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約50%が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約60%が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約70%が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約80%が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの少なくとも約90%が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約30%以上が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約40%以上が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約50%以上が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約60%以上が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約70%以上が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%以上が約0.99の固体性を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%以上が約0.99の固体性を有する。固体性の比率(Solidity Ratio)は国際標準化機構(ISO)9276−6(2008)に従って計算される。

0022

[0046] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは直径約2μmから約3000μmまでの平均粒径を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは直径約2μmから約10μmまでの平均粒径を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは直径約10μmから約20μmまでの平均粒径を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは直径約10μmから約500μmまでの平均粒径を有する。この平均粒径d(0.5)は、選択されたプロセス条件に基づいてこの範囲内のどこかであることができる。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約2.8以下の粒径分布(d(0.9)/d(0.1))を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約2.7以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約2.4以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約2.3以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約2.2以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約2.1以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約2.0以下の平均粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.9以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.8以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.7以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.6以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.5以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.4以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.3以下の粒径分布を有する。本発明の別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.2以下の粒径分布を有する。一部の態様において、本発明は最初のマイクロスフェアのサイズ分離工程を用いずに狭い粒径分布を有するマイクロスフェアを提供する。一部の態様において、本発明は最初のマイクロスフェアのサイズ分離工程の前に狭い粒径分布を有するマイクロスフェアを提供する。

0023

[0047] 一部の態様において、本発明のマイクロスフェアの完全な真球度、完全な固体性、狭い粒子密度および細孔の欠如は、サイズ選択を用いて質量あたりのそのマイクロスフェアをコートするための有効表面積ESA)を狭く制御する能力を作り出す。その有効表面積は、性能に関するその厚さが最小値および最大値で固定されている機能性薄膜またはコーティングの基部(base)における表面である。機能性薄膜またはコーティングに関して通常は、必要とされる厚さは10μm以上の薄膜またはコーティングである。そのマイクロスフェアの表面の実質的に全部が機能する厚さの積層の開始の一部である場合、それはあたかもそのコーティングまたは薄膜が平坦な表面に適用されているようなものである。従って、厚さの構築は均一かつ再現性がある。細孔中に失われる、または立上り部(risers)の上に必要とされるコーティングは、そのマイクロスフェアが高い固体性および高い凸性値の両方を有するならば失われない。従って、そのコーティングバッチにおいて用いられるビーズの重量に関する表面積は、下は10μmに至るまでのビーズでさえも、ビーズの大きさおよびビーズの大きさの頻度に直接関連付けることができる。形状、ビーズの密度、ならびに割れ目および細孔中に失われた有効表面ならびに立上り部からの表面の歪みの因子は、もはやサイズ選択のコートされるべきバッチごとの有効表面に対する関係に影響を及ぼす因子ではない。10μmでの円形マイクロスフェアの粒子流動も、粒子が球状であり、粒子間接触が接触点においてであり、従って最小限の表面積しか関わらないため、維持される。また、0.2%未満の最小限の水分は、接触点において非常に小さい表面自由エネルギーを生成する。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは、そのプロセスが結晶化プロセスであるため、10μmのレベルにおいてさえも静電気防止にすることができる。分離を維持することは、コーティングおよび使用の間の凝集を防ぐために極めて重要である。空気力学も、均一な形状および密度を有するマイクロスフェアに基づいて均一である。サブミクロン結晶隆起が10μmのマイクロスフェア上にさえも存在し、従ってたとえそのマイクロスフェアが滑らかに見えても、コーティング材料はその表面に付着することができる。

0024

[0048] 一部の態様において、本発明は、それらの完全に球状の形状およびそれらの内部多孔性の欠如により標準化可能な表面積を有するマイクロスフェアの製造を提供する。本発明の一部の態様において、そのマイクロスフェアは内部多孔性を欠いている。一部の態様において、そのマイクロスフェアは内部の空隙を欠いている。空隙は、表面に対して開いておらず、従って細孔ではないビーズ中の領域として定義される。通常は空気で満たされているこの隙間のある(open)領域は、存在する場合にその粒子の密度を低下させる。存在する場合、これらの細孔は、それらの存在は通常均一ではないため、粒子密度の変動性を生じさせる。従って、ソニックノズルを用いる、またはサイズ選択プロセスを用いるプロセスにおいて、用いられる特定の狭い範囲の表面積/プロセス重量は、はるかにもっと正確な表面積をコーティングすることおよび薄膜の厚さの変動性を制御することを可能にするであろう。現行の商業的なビーズはある大きさの範囲で作られており、入手可能である。一部の態様において、本発明は、マイクロスフェアの製造および/または選別を提供して、標準的な表面およびはるかにもっと狭くなったコーティングプロセスに関するバッチごとの用いられるビーズの重量あたりの表面積の範囲のマイクロスフェアを提供する。これは均一にコーティングされたマイクロスフェアを提供し、バッチごとのコーティング膜の厚さの分布を狭くする。

0025

[0049] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは滑らかな表面を有する。こぶのない滑らかな表面はAPIのコーティングの厚さにおける均一性およびそのコーティング膜におけるピンホール形成の危険性の低下に必須である。しかし、マイクロスフェアの表面中の小さい隆起は結合剤またはコーティング溶液のそのマイクロスフェアの表面への付着を助ける。1態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは高さ約4μm以下の隆起を有する表面を有する。1態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは高さ約3μm以下の隆起を有する表面を有する。1態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは高さ約2μm以下の隆起を有する表面を有する。1態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは高さ約1μm以下の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.5μm以下の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約4μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約3μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約2μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ1μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.9μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.8μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.7μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.6μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.5μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.4μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.3μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.2μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.1μm未満の隆起を有する表面を有する。1態様において、マイクロスフェアは高さ約0.05μm未満の隆起を有する表面を有する。

0026

[0050] 一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約0.9μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約0.8μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約0.7μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約0.6μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約0.5μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約0.4μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約0.3μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約0.2μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約0.1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む組成物は高さ約0.05μmを超える隆起を一切有しない。

0027

[0051] 一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約0.9μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約0.9μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約0.9μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約0.9μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約0.9μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約0.8μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約0.8μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約0.8μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約0.8μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約0.8μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約0.7μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約0.7μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約0.7μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約0.7μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約0.7μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約0.6μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約0.6μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約0.6μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約0.6μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約0.6μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約0.5μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約0.5μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約0.5μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約0.5μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約0.5μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約0.4μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約0.4μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約0.4μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約0.4μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約0.4μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約0.3μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約0.3μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約0.3μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約0.3μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約0.3μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約0.2μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約0.2μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約0.2μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約0.2μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約0.2μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約0.1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約0.1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約0.1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約0.1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約0.1μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約80%は高さ約0.05μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約85%は高さ約0.05μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約90%は高さ約0.05μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約95%は高さ約0.05μmを超える隆起を一切有しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの約99%は高さ約0.05μmを超える隆起を一切有しない。

0028

[0052] 一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの表面は平坦な結晶板からなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの表面はその板の周辺の1以上の部分における隆起が含まれる平坦な結晶板からなる。1態様において、その隆起はその板の周辺からそのマイクロスフェアの中心またはコアから離れて放射状に伸びている。1態様において、その隆起はその表面から離れてそのマイクロスフェアの中心またはコアへと放射状に伸びている。一部の態様において、その隆起を有する結晶板は高さ約2μm未満の浅い隆起を形成している。これは薄膜ポリマーがコーティングの早期の間に掴んで(grip to)最小限の薄膜材料の喪失を有する表面を作り出すことを可能にする。一部の態様において、その平坦な結晶板の形成は、束状の薄い結晶の積み重なった群として成長末端からのどちらかのそれの積み重なった平坦な結晶の形態でそのマイクロスフェアの表面へと延びている結晶であり、それぞれの束が表面板を作り出している。この態様において、表面の隆起は高さ約1μm未満である表面上の結晶板により形成されている。別の態様において、そのマイクロスフェア表面上の平坦な結晶板はタマネギ状(onion)の層成長パターン結晶化層として形成される。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約1より大きい頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約2より大きい頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約3より大きい頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約4より大きい頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約5より大きい頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約1の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約2の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約3の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約4の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約5の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約1〜約5の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約2〜約5の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約3〜約5の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約4〜約5の頻度で存在する。

0029

[0053] 一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約1未満の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約2未満の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約3未満の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約4未満の頻度で存在する。一部の態様において、その表面の隆起はマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約5未満の頻度で存在する。

0030

[0054] 一部の態様において、そのマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板はそのマイクロスフェアの表面に水平であり、回転配向(spinning orientation)による液滴形成および/または固体マイクロスフェアを形成するためのその液滴の冷却(表面核形成配向(surface nucleation orientation))のどちらかの間に形成される。一部の態様において、そのマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、回転ディスクの表面により形成される。一部の態様において、そのマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、そのマイクロスフェアの表面に水平である。これはスピンロール(spin roll)に基づいていてよい。一部の態様において、そのマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、ディスク上での分子配向として形成される。一部の態様において、そのマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、冷却プロセスから形成される。一部の態様において、回転ディスクの表面により形成されるマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、回転ディスクの表面の温度に基づいて調節可能である。一部の態様において、回転ディスクの表面により形成されるマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、回転速度に基づいて調節可能である。一部の態様において、回転ディスクの表面により形成されるマイクロスフェアの表面上の平坦な結晶板は、回転ディスクの表面の温度および回転速度に基づいて調節可能である。回転ディスクの使用は本明細書で記載される本発明に従うマイクロスフェアを作製する1つの方法であるが、本明細書で記載されるマイクロスフェアは本明細書で開示される方法の結果もたらされるマイクロスフェアに限定されない。実際、本明細書で記載される本発明に従うマイクロスフェアは、本明細書で記載される本発明に従うマイクロスフェアをもたらすであろうあらゆる方法により作製することができる。

0031

[0055]対照的に、マイクロスフェアの表面からの立上り部、丸い突起は、局所的な薄いコーティングのスポットまたはピンホールを生成することによりコーティングの厚さの変動を引き起こす。機能的な被覆が10μmの厚さでなければならず、ピンホールを避ける必要がある場合、その立上り部の上のコーティングが10μm厚である必要があり、これは他の領域におけるコーティングがより厚いことを必要とさせる。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアの表面は、コーティング材料が掴んでその上に掴まっている(hold)ことができる均一な隆起を有する。一部の態様において、これらの隆起は約2μm未満の深さを有し、従ってコーティングの厚さの変動性にほとんど寄与しない。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアの表面は立上り部を有しない。

0032

[0056] 一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは、そのマイクロスフェアの表面の下にある非常にきつく充填された結晶形成である垂直または放射状の立上り部を有する。一部の態様において、そのマイクロスフェア中の垂直または放射状の立上り部および非常にきつく充填された結晶形成ならびにそのマイクロスフェアの固体中心部は、そのマイクロスフェアの骨格密度アルファマンニトールに関して報告された真密度に近づくことを可能にし、粒子密度の非常に狭い制御を可能にする。

0033

[0057] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはヘリウムピクノメトリー(pynometry)により約1.4595〜約1.4651gm/ccの骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.461gm/ccの平均骨格密度を有する。これを1.468gm/mlであることが分かっているポリオールアルファマンニトール結晶形態のX線回折による真密度と比較する。一部の態様において、これは(1−(1.468−1.461)/1.468)*100=約0%のビーズ多孔性を発現する。この結晶格子密度はアルファマンニトールの結晶エネルギーの一致を示すビーズに関するDSC走査と一致し、アルファマンニトールに対する融点の一致はこれらのビーズが固体結晶アルファマンニトール形態であることを同定する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約10%以内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−10%〜+10%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−9%〜+9%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−8%〜+8%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−7%〜+7%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−6%〜+6%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−5%〜+5%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−4%〜+4%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−3%〜+3%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−2%〜+2%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−1%〜+1%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−0.9%〜+0.9%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−0.8%〜+0.8%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−0.7%〜+0.7%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−0.6%〜+0.6%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−0.5%〜+0.5%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−0.4%〜+0.4%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−0.3%〜+0.3%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−0.2%〜+0.2%の範囲内の骨格密度を有する。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはそのマイクロスフェアの材料の骨格密度の約−0.1%〜+0.1%の範囲内の骨格密度を有する。

0034

[0058] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは低い吸湿性を有する。1態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.18重量%の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約2.0重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約1.9重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約1.8重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約1.7重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約1.6重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約1.5重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約1.4重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約1.3重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約1.2重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約1.1重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約1.0重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.9重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.8重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.7重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.6重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.5重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.4重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.3重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.2重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.1重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0.05重量%未満の水分増加を有する。1態様において、マイクロスフェアは約90%の相対湿度において約0重量%の水分増加を有する。

0035

[0059] 別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約1.00重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.90重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.80重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.70重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.60重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.50重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.40重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.30重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.20重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.10重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.09重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.08重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.07重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.06重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.05重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.04重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.03重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.02重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0.01重量%未満の水分増加を有する。別の態様において、マイクロスフェアは約60%の相対湿度において約0重量%の水分増加を有する。吸湿性は動的蒸気収着(DVS)により測定される。

0036

[0060] 本発明の一部の態様において、マイクロスフェアは約2.0重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約1.9重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約1.8重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約1.7重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約1.6重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約1.5重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約1.4重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約1.3重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約1.2重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約1.1重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約1.0重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.9重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.8重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.7重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.6重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.5重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.4重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.3重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.2重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.1重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.09重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.08重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.07重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.06重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.05重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.04重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.03重量%以下の含水率を有する。1態様において、マイクロスフェアは約0.02重量%以下の含水率を有する。含水率はカールフィッシャー法を用いた乾燥の際の喪失により測定される。吸湿性および含水率は、それらは有効医薬成分(API)、例えば非晶質API、水和影響されやすいAPI、水分に影響されやすい微粒子化および凍結乾燥されたAPIにおける変化に影響を与え得るため、マイクロスフェアまたはビーズの重要な特徴である。

0037

[0061] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約2%未満の溶解を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1.5%未満の溶解を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1%未満の溶解を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.5%未満の溶解を有する。溶解は本明細書において実施例2で述べるように決定される。

0038

[0062] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約5%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約4%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約3%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約2%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約1%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.9%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.8%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.7%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.6%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.5%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.4%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.3%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.2%未満の油吸着能力を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約0.1%未満の油吸着能力を有する。油吸着能力は本明細書において実施例2で述べるように決定される。

0039

[0063] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約5以下の実際対予想表面積比を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約4以下の実際対予想表面積比を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約3以下の実際対予想表面積比を有する。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは約2以下の実際対予想表面積比を有する。その実際対予想表面積比は、窒素ガス吸着により決定されるような実際の表面積をレーザー粒径分析により決定される予測表面積で割ることにより計算される。これらの方法および計算は本明細書において実施例2で述べられている。

0040

[0064] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは水溶性である。不溶性物質はAPIの完全な送達を妨げ得る。不溶性物質は完全な溶液プラグ針(plugging needle)およびフィルターの形成においても問題になり得る。

0041

マイクロスフェア材料
[0065] 一部の態様において、本発明における使用のための材料候補の特性は、250℃未満で融解する材料または主要な材料中で溶解する、それと融け合う、もしくはその中で分散する材料である。一部の態様において、その材料は冷却の際に融解物から凝固する。一部の態様において、その材料は冷却の際に10分未満で融解物から凝固する。一部の態様において、冷却は冷却された、もしくは冷却されていない空気、冷却されたガスまたは冷却された液体により達成することができ、ここでその材料は限られた溶解性を有する。一部の態様において、その凝固プロセスは非常に薄く平行な沈着した結晶板を形成し、それは互いに同化して(assimilate)きつい結晶充填群になる。一部の態様において、そのマイクロスフェアを形成する材料は、分子的に釣り合った電荷分布を、従って低い誘電率(10未満)を有するトランス化学構造を有する物質である。一部の態様において、その材料は、冷却の際の結合形成プロセスを大きく妨げず、結合構造を(例として)水素結合を通して急速に、ほとんど瞬時に形成することができる、好ましい類似の大きさの、および好ましい均一に分散した官能基、例えばヒドロキシル基からなる。一部の態様において、そのマイクロスフェア材料はその材料の結晶構造中への融合、共結晶化および/または閉塞に基づいている。

0042

[0066] 一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは、炭水化物、ポリオール類、糖類、デンプン、ろう類、ポリエチレングリコールセチルアルコールステアリン酸脂肪酸脂肪酸エステル類ポリエチレングリコール誘導体、これらの材料と混和性の材料、またはそれらの組み合わせが含まれるがそれらに限定されない多くの異なる材料からなることができる。一部の態様において、そのマイクロスフェアにはセルロースが含まれない。一部の態様において、そのマイクロスフェアには脂質が含まれない。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは1種類以上の融解する材料からなることができる。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは室温で固体である材料からなることができる。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは室温で結晶質の固体である1種類以上の(one or)材料からなることができる。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは1種類以上の非晶質の材料、例えば融解物からなることができる。

0043

[0067] 一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは、マルトデキストリン類、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロースポリビニルアルコールCMCナトリウムポビドンおよび他のビニル誘導体炭酸カルシウム酒石酸アルギン酸タルク酸化チタン顔料香味ラウリル硫酸ナトリウム、ph調整剤、表面活性剤またはそれらの組み合わせが含まれるがそれらに限定されない添加剤も含有することができる。

0044

[0068] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは単一コア材料を含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はポリオールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はマンニトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料は100%マンニトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はソルビトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はマルチトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はイソマルトである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はエリトリトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはコア材料を含み、かつここでそのコア材料はキシリトールである。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは1種類以上のコア材料を含む。本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは結晶構造を有する。

0045

[0069] 本発明の一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは単一の材料を含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはポリオールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは100%マンニトールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはソルビトールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマルチトールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはエリトリトールを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはイソマルトを含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはキシリトールを含む。

0046

[0070] 別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは1種類以上のポリオール類を含む。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびソルビトールを含む。マンニトールのソルビトールに対する比率は様々であり得る。1態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびソルビトールを含み、ここでそのマンニトール:ソルビトール比は約99.5:0.5から約90:10までの範囲である。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびキシリトールを含む。マンニトールのキシリトールに対する比率は様々であり得る。1態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびキシリトールを含み、ここでそのマンニトール:キシリトール比は約99.5:0.5から約90:10までの範囲である。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびエリトリトールを含む。マンニトールのエリトリトールに対する比率は様々であり得る。1態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびエリトリトールを含み、ここでそのマンニトール:エリトリトール比は約99.5:0.5から約90:10までの範囲である。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびマルチトールを含む。マンニトールのマルチトールに対する比率は様々であり得る。1態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびマルチトールを含み、ここでそのマンニトール:マルチトール比は約99.5:0.5から約90:10までの範囲である。別の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびイソマルトを含む。マンニトールのイソマルトに対する比率は様々であり得る。1態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびイソマルトを含み、ここでそのマンニトール:イソマルト比は約99.5:0.5から約90:10までの範囲である。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはポリオールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアは2種類以上のポリオールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびソルビトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマルチトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはエリトリトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはキシリトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはイソマルトからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびキシリトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびエリトリトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびマルチトールからなる。一部の態様において、組成物は複数のマイクロスフェアを含み、ここでそのマイクロスフェアはマンニトールおよびイソマルトからなる。

0047

製造の方法
[0071] 一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは様々な方法により製造することができる。1態様において、マイクロスフェアはコア材料の融解物のプリリング(prilling)(噴霧冷却)により製造することができる。この態様では、融解した材料を加熱した圧力容器中注ぐ。その加熱した圧力容器加圧し、その容器の底部のプラグ弁を開けてその融解物を噴霧ラインを通してノズルに送る。必要であればその噴霧ラインを加熱する。必要であればそのノズルも加熱することができる。そのノズルからのプリル(prills)を集める。

0048

[0072] 別の態様において、本発明のマイクロスフェアは、材料を融解させてその融解物をマイクロスフェアの形成のために回転している回転ディスク上に落とすことにより作製することができる。その材料は融解している。一部の態様において、その材料をパンオーブンまたは融解システムへの粉末押出成形機、例えばRandcastle押出成形機(RCP−1000)(ニュージャージーシーダーグローブ)から利用できるものの使用により融解させてその材料が融解している時間を減少させることができる。

0049

この態様において、粉末が供給され、融解物の供給速度を制御するためにRPMの単位が設定される。

0050

融解物の滞留時間は2分未満の単位であることができ、流速は一定である。

0051

[0073] 別の態様において、マイクロスフェアは材料を粉末として回転ディスクヘッドアセンブリー中で融解させることにより作製することができる(Gold MetalCincinnati Ohio Tornado unit参照)。一度融解したら、その液体材料を回転させて流れにして、それが遠心力により広がって薄膜になり、ディスクを帯(ligament)として出てそれが砕けて液滴になり、または液滴として出る。好ましい態様において、4インチ以上の直径および200RPMから11,000RPMまでの速度能力を有する表面スピナースタイルディスク(surface spinner style disk)が好ましい。ホイールのRPMは薄膜の厚さを制御し、従って液滴/ビーズ/マイクロスフェアの大きさを制御する。そのマイクロスフェアを室温または冷却空気中で落として冷却させる。一部の態様において、一度冷却したら、存在する場合は全ての双晶形成または冷却損傷したビーズをビーズ形状ショーター(shorter)により除去することができる。

0052

[0074] 別の態様において、本発明のマイクロスフェアはBrace Spherisator Mと呼ばれるBrace(ドイツ、アルツェナウ(Alzenan))により供給されている音速ノズルシステムを用いて作製することができる。そのユニットは、その中で1個または2個の液体容器保管されるオーブンからなる。そのオーブンは200℃まで加熱することができる。従って、熱条件をその液体上で200℃に維持することができる。一部の態様において、その融解物を含有するボトル単数または複数)を加圧することができる。ヘッドスペースを加圧する場合、その液体は超音波発生装置中に取り付けられたノズルへと流れるであろう。その音波エネルギー振幅および周波数の両方を調節することができる。液体がノズルを出る際の動きが液体の流れを分離させて液滴を形成させる。一部の態様において、ストローブを用いてその液滴の形態を見ることができる。大まかな調節としての振幅およびより細かい調節としての周波数に基づいて、その液滴は個々におおよそその液滴が円柱状なるであろう大きさで放出し、次いで表面張力がそれを球体に変換する。

0053

[0075] 一部の態様において、このアプローチを用いてマイクロスフェアへと作製された単一のノズル中のマンニトールのみまたはマンニトール融解物中で溶解もしくは分散したAPIは、マイクロスフェアを純粋なマンニトールマイクロスフェアとして、またはマンニトールおよびAPI分散物としてのどちらかで生成する。一部の態様において、フェニトインカルバマゼピンおよび葉酸は、180℃でマンニトールの融解物中で溶解/分散させることができるAPIの例である。その液体は単一音波ノズルから送達される。そのノズルは、その先端において個々の液滴を生成するような周波数において上下振幅振動している。その液滴を、それが自由落下して凝固したマイクロスフェアを形成する際に冷却させる。冷却は室温で、または冷却された環境中で行うことができる。一部の態様において、単一ノズル設定として、液滴形成分離を維持するためのストローブライトに基づく振幅および周波数のセットを用いて35g/分の流速で200μmノズルを用いる。その容器上の圧力は流速を維持するために維持される。

0054

[0076] 一部の態様において、液体を2個の同軸ノズル設定の中心ノズル中に注入することもできる。1態様において、Spherisator M中の100μm外側および100μm内側ノズルである。その材料は融解したAPIまたは溶解されたAPIもしくはナノサイズにしたAPI分散液もしくはマンニトール融解物もしくはマンニトール融解物API溶液もしくは分散物を含有する非揮発性の液体であることができる。その材料を圧力下でオーブン中の容器から送達してその融解物を維持するために必要なその温度を維持する。単独で融解した材料のコーティングまたはその材料の融解物中で溶解もしくは分散させたAPIのコーティングは外殻を形成することができる。

0055

適用
[0077] 本発明のマイクロスフェアは様々な適用において有用である。1態様において、本発明のマイクロスフェアは、有効医薬成分(API)を多微粒子系として投与するための持続放出および放出調節ビーズの製造において有用である。別の態様において、本発明のマイクロスフェアはその後の錠剤への製造のためのAPIのためのキャリヤーとして有用である。別の態様において、本発明のマイクロスフェアはミニ錠剤の製造における自由流動性賦形剤として有用である。別の態様において、本発明のマイクロスフェアはAPI分散物の製造において有用である。

0056

[0078] 一部の態様において、本発明のマイクロスフェアはその上にAPIを懸濁液または溶液または溶液と交互にして粘着性の表面を作り出すための乾燥粉末のいずれかで積層させるコアビーズとして有用であり、必要であれば機能性コーティングも適用する。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアは、有効物質を即時放出調節放出および/または持続放出するためのコアビーズならびに小さい袋(sachets)、カプセルおよび錠剤配合物中に含ませるためのコートされたビーズとして有用である。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアはプラセボビーズとして有用である。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアはAPIを凍結乾燥プロセスにより上に覆う(plating)ためのコアとして有用である。

0057

[0079] 本発明の一部の態様において、マイクロスフェアは小さい粒径を有することができる。一部の態様において、本発明のそのようなマイクロスフェアは小さい袋および噛むことができる錠剤に関して噛む間の[APIに対する]損傷を低減するために、そしてその錠剤の口当たりを向上させるために有用である。一部の態様において、そのようなマイクロスフェアは、全ての剤形において、最終的なビーズの大きさを低減するが高いAPI用量の装填を可能にするために有用である。一部の態様において、そのようなマイクロスフェアは、それらはより大きなAPIコーティングの厚さを、従ってより遅い放出を与えるより厚いコーティングの使用に関するより広い範囲の放出速度の選択肢を可能にすることができるため、有用である。一部の態様において、そのような小さいマイクロスフェアは、それらはより大きい表面積を提供することにより刺激性薬物の局所濃度を低減することができるため、有用である。一部の態様において、小さいマイクロスフェアは、それらは胃内容物排出速度および通過時間における変動を低減することができるため、有用である。一部の態様において、小さいマイクロスフェアは、それらは用量の過量放出(dose dumping)の影響をより受けにくいため、有用である。一部の態様において、小さいマイクロスフェアは、それらは胃腸管中でより自由に分散し、APIの吸収を一定不変最大化し、ピーク血漿変動も低減するため、有用である。一部の態様において、小さいマイクロスフェアは、それらはミニ錠剤における由流動性賦形剤として用いることができるため、有用である。

0058

組成物
[0080] 本発明の一部の態様において、医薬組成物は本発明のマイクロスフェアおよび有効医薬成分(API)を含む。一部の態様において、医薬組成物は複数のマイクロスフェアおよびAPIを含む。本発明において有用なAPIには、参照により本明細書にそのまま援用されるPhysician 's Desk Reference, 第61版、ニュージャージー州モントヴェール: ThomsonPDR; 2007において記載されているAPIが含まれ得るが、それらに限定されない。一部の態様において、そのAPIはそのマイクロスフェアの内側に存在していてよい。別の態様において、そのAPIはそのマイクロスフェアの外側上に存在していてよい。一部の態様において、本発明のマイクロスフェアはビーズまたはマイクロスフェアの中または上へのAPIの組み込みの標準的な方法との組み合わせで有用である。

0059

[0081] 本発明の一部の態様において、コア材料の粉末およびAPIのブレンド融解押出成形機に添加することができ、一度融解したら融解物中で分散させ、融解流として排出してマイクロスフェアの形成のために加圧噴霧するか、または回転ディスクへと排出するかのどちらかであろう。別の態様において、APIを融解したコア材料中で溶解させることができる。別の態様において、第2供給装置の位置を2ステージ融解押出成形機に追加することができ、ここでその融解押出成形機のRPMに基づく制御された速度で流れる融解物は融解物を押して粉末エントリーポイントを越えさせ、ここでAPIの混合物および1つの選択肢として追加のコア材料または他の添加剤が送達される。次いでその融解物およびAPIまたはAPI分散物をその押出成形機の混合セクションを通して移送し、次いでその回転ディスクまたは加圧した噴霧ユニットへのどちらかへと送達する。

0060

一般に用いられるパンシステム
[0082] 一部の態様において、マイクロスフェアを一般に用いられるパンシステムを用いてコートすることができる。その標準的なコーティングパンシステムはある角度でスタンドの上に据え付けられた円形の金属のパンからなり、そのパンをモーターによりその水平軸上で回転させ、熱気をそのパンの中に、そして床表面上に向け、そのパンの前を通って位置する管により排出する。コーティング溶液をその材料を床表面上に噴霧することにより適用する。コーティングが適用される際に、そのコーティング溶液は乾ききる。粉末混合物濡れたビーズの上に振りかけ、そのビーズを複数の層で乾燥させるのが一般的である。最終的な色および目詰めコーティングがしばしば適用される。

0061

有孔コーティングパン
[0083] 一部の態様において、マイクロスフェアを有孔コーティングパンを用いてコートすることができる。コーティングパンはその円筒上の部位に沿って穿孔を有する。それは変動可能な速度駆動により駆動される。熱気の供給および乾燥空気の排出は、その有孔コーティングパンの両側に位置するステンレス鋼プレナム(plenums)によりそのコーティングシステムを促進するように配置される。そのパンを適切なドアおよびフロントガラス窓を備えた気密ハウジング(housing)中に封入する。駆動を有するこのパンのハウジングは、ギヤボックス、AC可変駆動電力盤、熱気ユニット、排気ユニットおよびエアフィッター(air fitter)を収容したステンレス鋼のキャビネットである。

0062

[0084]液体スプレーシステムは、ステンレス鋼液体貯蔵容器可変流速液体投与ポンプ自動スプレーガン、および相互接続フレキシブルホースを完備している。

0063

流動床コーティング機
[0085] 一部の態様において、流動床技術を用いてそのマイクロスフェアをコートすることができる。流動床技術はビーズをコートするためのより近代的なアプローチである。それは非常に効率的なコーティング技法である。流動床システムの主な不都合は、それが空気がビーズを浮遊させる閉鎖系であることである。

0064

[0086]流動床中でコートが導入されてその床の内側のコア粒子を覆う。そのプロセスにおいて、コーティング材料の溶液を噴霧することにより層が流動する固体粒子の表面上に堆積する。流動化ガスもその堆積した溶液を乾燥させるために用いられる。流動床技術を用いる方法において、かなりの多様性が存在する。例えば液体を流動化した粒子に上部(top)、下部(bottom)およびタンジェント噴霧(tangential spraying)が含まれる様々な方法で適用することができる。所与製品に関して、それぞれの方法は顕著に異なる最終製品の特徴を与えることができる。

0065

[0087]流動床は、それらの高いエネルギーおよび物質移動のため、コーティングのために用いられている。薄膜コーティングのための流動床は3つの群に分けることができる:上部スプレー、タンジェントスプレーおよび下部スプレー設備

0066

[0088] 上部スプレー床において、凝塊形成が最小限になるように膨張室を長くして粉末がより長く流動化したままでより高い速度で動くことを可能にする。その膨張室は気流の均一な減速を可能にするように円錐形である。そのフィルターハウジングはより大きく、その粉鉱(fines)を振盪してその床の中に戻し、流動化を遮るように設計されている;これは凝塊形成傾向を低減する。そのノズルは、コーティング材料がそのノズルから短い距離で流動化された粒子上に衝突するようにその膨張室中に低く位置している;これは液滴噴霧乾燥を低減し、コートされた粒子のより長いその後の乾燥を提供する。この上部スプレーコーティング機は、水性および有機溶媒に基づく薄膜コーティング、制御放出コーティングを適用するために用いられてきた。この技法におけるより小さいマイクロスフェアは、より小さい最終的なビーズおよび/またはより厚いコーティングを可能にするであろう。

0067

[0089] 下部スプレーコーティングにおいて、ワースター機械有孔板を有する円筒状の製品容器を採用している。その容器の内側には、その有孔板のわずかに上に上がっており、その板の中心にある第2円筒(コーティング区画)があり、この区画の下にはそのコーティング溶液を分配するために用いられるスプレーノズルがある。有孔板は、周辺の大きい穴の1つの輪を除いて、そのコーティング区画の下の領域中の大きい穴およびその板の残りの部分中のより小さい穴を有するように設計されている。その設計は、コア粒子が空気の作用により(pneumatically)そのコーティング区画を通って上へと、そしてこの区画の外では下へと輸送されることを可能にする。コーティング区画を通過する材料はコーティング材料の層を受け取り、膨張室中で乾燥し、半流動化状態で落ちて戻る。材料はこの様式で急速に循環してコーティング材料の層を受け取り、膨張室中で乾燥し、半流動化状態で落ちて戻り、材料はコーティング区画のそれぞれの通過の際にこの様式で急速に循環してコーティングの層を受け取る。有孔板の周辺上の大きい穴の輪は、材料の容器の壁における蓄積を防ぐ。それは小さい粒子、ビーズ、錠剤およびカプセルをコートするために用いられる。

0068

[0090] 一般に回転する底板が取り付けられているタンジェント噴霧系は、下部噴霧システムとほとんど同じくらい良好な薄膜の量を達成することができる。その板の回転は、必要とされる空気の量が主に乾燥プロセスのために用いられるように、そして製品の動きのためにはより小さい程度までしか用いられないように、製品の動きをうまく支援する。

0069

流動床コーティング
[0091] 一部の態様において、マイクロスフェアは流動床コーティングシステムを用いてコートすることができる。一部の態様において、小さい大きさのマイクロスフェアに関して、そのコーティング膜はそのAPIの放出速度を制御するために用いられている。マイクロスフェアは、まず直径1〜2mmまでのコーティング層中のAPIの装填を可能にし、続いて放出調節層が適用される。従って、そのマイクロスフェアの小さい粒子の直径はAPIの装填能力を増やし、粒子直径を減少させ、および従って物質の比表面積が劇的に増大し、必要とされるコーティング重量の増加は経験されない。薬物の積層を最終的な制御されるコーティング層よりも迅速に適用することができる。

0070

回転ディスク造粒
[0092] 一部の態様において、マイクロスフェアは造粒を用いてコートすることができる。造粒技法は、そのディスクの外周およびその容器の側壁の間に上下に動かして変動可能なスリット開口部を作り出すことができる遠心流動化ディスクを利用する。空気が陰圧下でそのスリットを通して製品容器中に引き入れられる。これはその材料をその製品容器の周囲の表面に沿って流動化する。同時に、そのディスクは異なる速度で回転し、その製品を遠心力により外側部分へと動かし、そこでそれは流動化した気流により持ち上げられて膨張室の中に入る。材料が加速するにつれ、それはそのディスクの中心部へと下りて、同じ流れを繰り返す。

0071

その流動化パターンはしばしばそのロータ室の内側の周囲のらせん状のらせん(spiraling helix)またはロープ様のパターンとして記載される。

0072

[0093]スプレーノズルを流動化した材料の床の中に浸し、スプレーを粒子の流れに関してタンジェント様式で適用することができる。このプロセスにおけるマイクロスフェアは開始を制御された表面(starting controlled surface)を可能にし、その上にAPIを含むコーティング粉末を積層させ、急速積層適用アプローチでコーティング材料のスプレー溶液により保持することができる。形状および大きさの両方の均一性に基づいて、これらのマイクロスフェアは均一かつ急速な重量の増加を可能にし、現在用いられている標準的な結晶シードおよび出発材料に対して容易に分離を維持する。

0073

剤形
[0094] 本発明に従う組成物の様々な態様は、噛むことができる錠剤、飲み込み錠、錠剤および柔らかいゲルカプセルが含まれる柔らかい噛む物(chews)、経口崩壊錠、経口で分散可能な粉末、ミニ錠剤、ロゼンジ、薄膜細片ガムゲル軟膏およびクリーム、錠剤挿入物(目、)、座剤、硬い外殻のカプセル、液体充填カプセル、液体懸濁物、および持続放出ビーズが含まれるがそれらに限定されない様々な剤形において用いることができる。

0074

[0095] 一部の態様において、その剤形には以下のものが含まれる医薬的に許容できる成分が含まれていてよい:賦形剤、Pharmaburst 500(SPI Pharma,Inc.)が含まれるがそれに限定されない経口崩壊賦形剤;希釈剤崩壊剤;結合剤;増量剤充填剤有機酸(類);着色剤;安定剤;保存剤潤滑剤;滑剤接着防止剤キレート剤ビヒクル;充填剤;安定剤;保存剤;張性調節剤局所麻酔薬pH調節剤抗酸化剤浸透圧剤;キレート剤;増粘剤湿潤剤乳化剤;酸;糖アルコール;還元糖;非還元糖等(単独またはそれらの組み合わせのどちらかで用いられる)。一部の態様において、その医薬的に許容できる成分には、賦形剤、結合剤、潤滑剤、糖アルコール類、崩壊剤、顔料、香味等(単独またはそれらの組み合わせのどちらかで用いられる)が含まれていてよい。

0075

[0096] 一部の態様において、複数のマイクロスフェアを含む医薬配合物は、直接圧縮することができる剤形で用いることができる。用語“直接圧縮することができる”は、その組成物を、標準的な打錠機(高速打錠機が含まれるが、それに限定されない)上で、標準的な(すなわち、特別に機械で作られた(machined)、形作られた、またはコートされた表面を一切用いない)穿孔機(punches)およびダイス型を用いて、著しい量のその穿孔機およびダイス型に接着する組成物を一切用いずに、その組成物に圧縮圧力を適用することにより圧縮して錠剤の形態にすることができることを意味する。一部の態様において、その圧縮圧力は60MPaから170MPまでの範囲である。一部の態様において、その圧縮力は80MPaから150MPまでの範囲である。一部の態様において、その圧縮圧力は少なくとも60MPaである。

0076

[0097] 用語“医薬配合物”は、本明細書で用いられる際、本発明の組成物を選択された薬物送達プラットフォーム、例えばカプセル、経口で分散可能な配合物発泡性配合物、噛むことができる錠剤、トローチ剤、硬い錠剤または飲み込み錠等に適したキャリヤーまたは賦形剤との組み合わせで含有する配合物を指す。

0077

[0098] “キャリヤー”または“ビヒクル”は、本明細書で用いられる際、経口薬物投与に適したキャリヤー材料を指し、それには当該技術で既知のあらゆるそのような材料、例えば希釈剤、結合剤、造粒剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香味剤等が含まれる。

0078

[0099] 一部の態様において、散剤、噛むことができる錠剤、経口で溶解する錠剤、発泡性配合物、および液体分散物が含まれる様々なタイプの医薬配合物を本明細書で開示するマイクロスフェアおよび組成物を用いて調製することができる。固体配合物、例えば散剤、噛むことができる錠剤、経口で溶解する錠剤および発泡性配合物に関して、希釈剤、結合剤、造粒剤、崩壊剤、香味添加剤等が含まれる一般に用いられるキャリヤー、賦形剤および添加剤を用いることができる。通常用いられる賦形剤の例には、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン等が含まれる。本マイクロスフェアを含有する液体医薬組成物は、一般にそのマイクロカプセルをその薬物の放出を引き起こさない非水性のキャリヤー中で分散させる、もしくは懸濁することにより、またはそうでなければそのマイクロスフェアもしくは組成物を患者への投与の直前水性キャリヤー中で分散させることにより調製されるであろう。一部の態様において、そのマイクロスフェアまたは組成物は、例えば小さい袋または他の適切な包装中で、自由流動性微粒子材料として提供されてよく、そのような微粒子材料は水性キャリヤー中で分散させることができる。これらの固体または液体配合物は、所望の量のそのマイクロスフェアまたは組成物中に含有される有効成分を提供するために必要なあらゆる量のマイクロスフェアまたは組成物を含有していてよい。一部の態様において、その剤形のおよそ約10重量%〜約95%の量のマイクロスフェアまたは組成物を用いることができる。そのような剤形を調製する実際の方法はこの技術分野における当業者には既知であり、または明らかになるであろう。

0079

[00100] 当業者には、本発明の方法および組成物において本発明の精神または範囲から逸脱することなく様々な修正および変更を行うことができることは明らかであろう。従って、本発明は本発明の修正および変更を、それらがその添付された特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内に入る限り含むことが意図されている。

0080

[00101] 以下の実施例は本発明を説明するために与えられている。しかし、本発明はこれらの実施例において記載されている特定の条件または詳細に限定されるべきではないことは理解されるべきである。本明細書全体を通して、米国特許が含まれるがそれらに限定されないあらゆるおよび全ての参照された公的に入手可能な文書は明確に参照により援用される。

0081

実施例1
[00102]マンニトール(EP)(Shandong Tianli Pharmaceutical Ltd.、中国、広州)およびマンニトール/ソルビトール(2.3%)(ソルビトール、Roquette、アイオワ州ケオクク)マイクロスフェアをステンレス鋼の2クォートソースパン中でのポリオール類の融解物のプリリング(噴霧冷却)により製造した。その融解したポリオールを、電気熱バンド(electrical heat bands)により加熱した、加熱した圧力容器中に注いだ。その加熱した圧力容器を50psigに加圧し、その容器の底部のプラグ弁を開けてマンニトールを噴霧ラインを通してノズルに送った。その噴霧ラインを電気熱テープにより加熱した。そのノズルを、バルブを開ける前にプロパントーチにより加熱した。そのノズル(噴霧システム6501)からのプリルをプラスチック上に集め、評価のために袋に入れた。マイクロスフェアの粒径分布をMalvern Mastersizerレーザー分析(ペンシルベニアモールヴァン)により決定した。表1はそのマイクロスフェアの粒径分布を示す。マイクロスフェアの直径は広い分布を有する250μmの平均範囲にあった(d(0.1)=124およびd(0.9)=473umまたは473/124=3.8対1の分布比、ならびにd(0.1)=204およびd(0.9)=598umまたは598/204=2.9対1の分布比。図1は、そのマイクロスフェアの滑らかなガラス様表面全体を示すそのマイクロスフェアの顕微鏡写真を示す。(Carl Zeiss顕微鏡モデルAxio Vert.A1(ドイツ、オーバーコッヘン))。

0082

0083

実施例2
[00103]マンニトールEP(Shandong Tianli Pharmaceutical Ltd.、中国、広州)、マンニトール/ソルビトール(2.3%)(ソルビトール、Roquette、アイオワ州ケオクク)およびマンニトール/ポリソルベート80(Unichema、デラウェア州ニューキャッスル)マイクロスフェアを、ポリオールを融解させて融解物をマイクロスフェアの形成のために回転ディスクに落とすことにより作製した。マンニトールをパンまたはオーブン中でその融点の10℃上で融解させ、これはマンニトールに関して176℃より高い温度である。一度融解したら、その液体マンニトールを回転させて流れにして、それが遠心力により広がって薄膜になり、ディスクを帯として出てそれが砕けて液滴になり、または液滴として出る。4インチ以上の直径および500RPMから11,000RPMまでの速度能力を有する表面スピナースタイルディスクが好ましい。ホイールのRPMは薄膜の厚さを制御し、従って液滴/ビーズの大きさを制御する。マイクロスフェアを室温または冷却空気中で少なくとも8フィート落下させて凝結させる。一度凝結したら、粗いふるいを用いて冷却を完了させ、分離を維持することができる。全ての双晶形成または冷却損傷したマイクロスフェアをビーズ形状ショーターにより除去する。

0084

[00104]マイクロスフェアをMalvern Mastersizerを用いて粒径に関して分析した。表2は、そのマイクロスフェアの粒径分布(PSD)を示す。

0085

[00105]走査型電子顕微鏡法(SEM)を典型的なマンニトールマイクロスフェアに対して実施した。図2はこのプロセスにより作られたマンニトールマイクロスフェアのSEM(10μmの測定棒を伴う)のクローズアップ(1,000倍の倍率)顕微鏡写真である。平坦な表面、隆起が存在する結晶板、完全な円形度および真球度ならびに割れ目および立上り部の欠如に注意図2において見られる隆起の頻度は、そのマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約1より大きい(すなわち、マイクロスフェアの表面に沿って図2において示されているような10μmの棒の長さあたり約10より大きい)。図2は、全ての大きさの粒子が類似の隆起の表面の感じ(texturing)を有することを示している。図3は、図2において示した中央のマンニトールマイクロスフェアの表面のSEMのクローズアップ(4,000倍の倍率)顕微鏡写真(5μmの測定棒を伴う)である。そのマイクロスフェアの表面上の隆起を形成する平坦な結晶板に注意。その平坦な結晶板は、液滴形成(回転配向により)および/または固体マイクロスフェアを形成するためのその液滴の冷却(表面核形成配向)のどちらかの間に方向付けられる。その隆起は高さ1μm未満である。図3において示されるようなその隆起の頻度は、そのマイクロスフェアの表面に沿った距離1μmあたり約1より大きい(すなわち、マイクロスフェアの表面に沿って図3において示されているような5μmの棒の長さあたり約5より大きい)。

0086

[00106]図4はSEMの顕微鏡写真であり、それはこのプロセスで入手することができるマンニトールマイクロスフェアのサイズ分布および下は約10μm以下に至るまでの大きさのマイクロスフェアを達成する能力を示す。この図において、下は10μmレベルに至るまでにおいてさえも形状および円形度/真球度が均一であることに注意。図4は、そのマイクロスフェアの全ての大きさが、これらの平坦な結晶板の隆起が存在することに基づく類似の非常に浅いが粗い表面を含有し、この態様においてガラス表面のように滑らか(glass surface smooth)であるものはないことも示している。

0087

0088

0089

0090

カールフィッシャー水分(USP)
[00107] おおよそ1.0gのマンニトールEPマイクロスフェア、Colorcon SureSpheres(登録商標)糖/デンプンスフェア(Colorcon、ペンシルバニア州ウエストポイント)、およびWerner Pharm−a−Sphere(商標)中性ペレット(Hanns G.Werner GmbH、ドイツ、トルネッシュ)を、米国薬局方(USP)26において記載されているカールフィッシャー法を用いて含水率に関して分析した。表3は、マンニトールマイクロスフェア、SureSpheres、およびPharm−a−Sphereの含水率を示す。

0091

0092

動的蒸気収着
[00108] 0.2gのマンニトールEPマイクロスフェアを、QuantachromeのAquaDyne機器(Quantachrome Instruments、フロリダ州パームビーチ)上でWin−データ取得および整理を用いて分析して動的蒸気収着を測定した。図5は、マンニトールマイクロスフェアの吸湿性を示す。結果はマンニトールマイクロスフェアが、重量増加が0.05%未満であるため、60%相対湿度(RH)の通常のプロセス条件において極めて非吸湿性であることを示している。結果は、90%より高いRHにおいてさえもビーズが0.2%未満の水分しか増加しなかったため、水分を吸着する孔径の欠如も示している。

0093

[00109]マンニトールマイクロスフェアの吸湿性をマンニトールの他の形態と比較するため、粉末状(Mannogem(登録商標)粉末、ロット番号121101399F、SPI Pharma,Inc.;Pearlitol 50C、ロット番号KVKRN、Roquette Freres)、粒状(Mannogem粒状、ロット番号121101116G、SPI Pharma,Inc.;Pearlitol 400DC、ロット番号E592J、Roquette Freres)、および噴霧乾燥したマンニトール(Mannogem EZ、ロット番号121101324、SPI Pharma,Inc.;Pearlitol 200 SD、ロット番号E983G、Roquette Freres)製品を、動的蒸気収着(DVS)分析のためにQuantachromeにかけた。

0094

[00110] Mannogem粉末およびPearlitol 50cに関する吸着プロフィール図6Aにおいて比較した。Mannogem粉末に関するプロフィールは、それが約62%の相対湿度においてより多くの水分を吸収し始めることを示している。加えて、Mannogem粉末は95%RHにおいてより高い吸着に達する。

0095

[00111] Mannogem顆粒およびおよびPearlitol 400DCに関する吸着プロフィールを図6Bにおいて比較する。Mannogem粉末のプロフィールに類似して、Mannogem顆粒は約55%の相対湿度においてより高い水分吸着を示す。Mannogem顆粒は約86%のRHにおいて水分を吸収するのを止めるようである。

0096

[00112]噴霧乾燥したMannogemおよびPearlitol 200SDに関する吸着プロフィールを図6Cにおいて比較した。噴霧乾燥したMannogemに関するプロフィールは、SPI製品はPearlitol 200SDよりもはるかに低い吸着を有することを示している。Pearlitolは約60%の相対湿度において吸着が増大する。加えて、Pearlitol 200SDは最も高いRH値においてはるかに高い吸着を有する。

0097

[00113] 上記の粉末、顆粒およびスプレー乾燥したマンニトールに基づく商業製品に関する吸着プロフィールで95%RHにおいて0.2%より下の含水率であるものはない。図4を見れば分かるように、本発明のマンニトールマイクロスフェアは、95%RHにおいてMannogem EZに関する1.5%より大きい値と比較して0.2%未満の水分重量増加を有しており、それは試験した粉末、顆粒および噴霧乾燥製品の中で最高の性能を示すものであった。

0098

[00114]マンニトールマイクロスフェアを、室温から300℃までにおいて1分あたり10℃で、Thermal Analysis(デラウェア州ニューキャッスル)DSCQ2000機器をバージョンV23.5データ取得システムと共に用いた示差走査熱量測定(DSC)により測定した。図7は、アルファマンニトールの融点である166℃におけるマンニトールマイクロスフェアのDSC走査を示し、302J/gmの融解熱を有している。Burger*より、アルファマンニトールの融解熱は285.3J/gmである。従って、結合エネルギー/gmはアルファマンニトール以上である。Burger*により報告されたように、ベータは293J/gmである。これは、結晶格子中の結合エネルギーがマイクロスフェアの結合エネルギー以下であることを示しており、従ってそのビーズは限られた非晶質領域を有する〜非晶質領域を有しない100%結晶質である。

0099

骨格密度
[00115]マンニトールEPマイクロスフェアおよびNonpareil−108ビーズ(フロイント産業株式会社、日本)を、Quantachrome Corporation(フロリダ州パームビーチ)のUltrapyc 1200e V4.02を用いて骨格密度に関して分析した。表4は、マンニトールマイクロスフェアの骨格密度を示す。表5は、Nonpareil−108ビーズの骨格密度を示す。

0100

0101

0102

[00116]ヘリウムピクノメトリーによる骨格密度のアルファマンニトールの真密度への近さ(1.468gm/cm−3(Burger et al.*)対試料に関する1.4590〜1.4651)は、マイクロスフェアが固体構造であり、内部の空隙/多孔性を実質的に欠いていることを示している。一方で、NP−108の骨格密度は1.4452であり、それはそれが純粋な多形構造ではないことを示している。

0103

0104

*Artur Burger, Jan-Olav Henck, Silvia Hetz, Judith ollinger, Andrea Weissnicht, Hemma Stottner. Journal of Pharmaceutical Science 89.4 (2000): 457-468。

0105

[00117]走査型電子顕微鏡法(SEM)を断面が分かるように切ったマンニトールマイクロスフェアに対して実施し、そのマイクロスフェアの内部構造を調べた。図8AおよびBは、マンニトールマイクロスフェアが固体であり、内部の空隙を欠いていることを示すSEMの顕微鏡写真である。図9は、薄層状の表面領域が存在することを示すSEMの顕微鏡写真である。図9は、この上部の層状の表面構造の下にある垂直の、または放射状に上昇する、非常にきつく充填された結晶形成も示している。隆起を有するこのきつく充填された結晶板の上の層は、高さ2μm未満の粗くなった浅い隆起を形成しており、それは、薄膜ポリマーが表面に掴まって、コーティングの早期の間の窪みの深い所の中への喪失を最小限にすることを可能にする。その隆起の極めて浅い深さは、機能する薄膜のために必要とされる薄膜材料の沈着の最小限の喪失を可能にする表面を作り出す。この非常に深い内部表面およびそのビーズの固体中心は、そのマイクロスフェアの骨格密度がアルファマンニトールに関して報告された真密度に近づくことを可能にし、粒子密度の非常に狭い制御を可能にする。

0106

[00118] 以下の現行の商業的なマイクロスフェア/ビーズに対してもSEMを実施した。:Celphere CP−102微結晶性セルロースビーズ(旭化成株式会社、日本、東京)、MCell 400マンニトールビーズ(Pharmatrans Sanaq AG、スイス、アルシュヴィル)、Pharm−a−Sphere(商標)中性ペレット(Hanns G.Werner GmbH、ドイツ、トルネッシュ)、SureSpheres(登録商標)糖/デンプンスフェア(Colorcon、ペンシルバニア州ウエストポイント)、Nonpareil−108マンニトールビーズ(フロイント産業株式会社、日本)。図10は、Celphere CP−102微結晶性セルロースビーズのSEMの顕微鏡写真であり、それはいくらかの立上り部および凸状の陥凹(convexed indentations)が存在するが亀裂および裂溝は限られている。共通のスイカまたはジャガイモ状の形状が明らかであり、それはこれらの粒子を流動において転がりに対してぐらつかせ(wabble)、また、次いで形状に基づいて分離させるであろう。図11は、MCell 400マンニトールビーズのSEMの顕微鏡写真であり、それはそのビーズの不完全な球状の性質、ならびに非常に深い裂溝および立上り部により引き起こされる凸性の存在および固体性の欠如を示している。また、そのビーズの構造は単一の結晶体に対して粒状形態の多数の粒子の様式である。図12は、Pharm−a−Sphere中性ペレットのSEMの顕微鏡写真であり、それはMCellビーズ中に見られる深い割れ目の欠如を示しているが、凝塊形成の外観のない単一の成長した粒子であるように見えるものを示している。図13はSureSpheresのSEMの顕微鏡写真であり、それは非球状の外観、固形体および割れ目の欠如を示している。図14はNP−108ビーズのSEMの顕微鏡写真である。NP−108ビーズを作るために用いられるローリングの動きは線上の立上り部において明らかであり、それはそのビーズの表面上でらせん状の様式で曲がっている。その形状は円形〜カンタループの形状〜の形状である。スイカ型の形状は欠いている。表面は隆起よりもむしろクレーター型の皿状の陥没を有する。これらの隆起の縁は、製造の間の湿式ローリングのプロセスに基づいて滑らかにされている。ローリング/タンブリングプロセスであろう製造のプロセスにおいて作製された非球状の形状に基づいて、この材料はコーティングプロセスの間に分離する傾向があるようである。カンタループの形状〜卵の形状の存在は、コーティングプロセスの間に形状、動きの変動ならびに形状および大きさでの分離の両方をもたらすであろう。本発明のマンノスフェア(Mannosphere)マイクロスフェアは実質的に全て球状であり、NP−108ビーズほど大きな形状、動きのバリエーションまたは形状での分離の問題を有しないであろう。マンノスフェアに関して、形状がより球状であるため、マイクロスフェアの大きさがコーティングプロセスの間に粒子の分布を制御するであろう。

0107

円形度
[00119]マイクロスフェアの真球度または円形度の特性付けを、Particle Technology Labs(米国イリノイダウナーズグローブ)により実施した。自動化された顕微鏡法および画像分析技法(Malvern Morphologi G3S自動粒子画像分析システム、Malvern Instruments Inc.、米国)を用いて本発明のマイクロスフェアの形態を特性付け、現行の商業的に入手できるマイクロスフェアと比較し、それぞれの平均円形度、縦横比、凸性および固体性を計算した。図15〜19は、それぞれに関して生成された画像である。図15〜18中のマイクロスフェアの下の番号は、機器がシルエット印刷するために用いたマイクロスフェアのランダム選択である。図15は本発明の典型的なマンニトールマイクロスフェアの画像である。シルエット画像中の丸から出て見える唯一のものは、双晶形成と呼ばれる点状の付加物付着物を有する粒子である。これらのタイプの双晶形成粒子は、完全な球状の形状の製品を作製するために、防ぐ、または製造後に取り除くことができる。図16はMCell 400マンニトールビーズ(Pharmatrans Sanaq AG、スイス、アルシュヴィル)の画像であり、それはそれらの不完全な球状の性質、立上り部の、および凸状の表面の存在を示している。図17はPharm−a−Sphere(商標)中性ペレット(Hanns G.Werner GmbH、ドイツ、トルネッシュ)の画像であり、それはそれらが立上り部を有する不完全な球体であることを示している。図18はSureSpheres(登録商標)糖/デンプンスフェア(Colorcon、ペンシルバニア州ウエストポイント)の画像であり、それはそれらの非球状の外観を示している。図19はNonpareil−108マンニトールビーズ(フロイント産業株式会社、日本)の画像であり、それは大量のより細かい粒子を示しており、それらは表面上に割れ目および立上り部を有するように見える。そのビーズ/粒子の多くは球状の形状を欠き、ジャガイモ状の形状を生成しており、それは積層プロセスによる造粒および成長に特徴的である。

0108

[00120] その様々なマイクロスフェアのそれぞれの円形度を決定した。円形度は、粒子が光源を遮るシルエットの面積と同じ面積の円の計算された周長測定値/その粒子の実際の周長であり、0〜1の範囲の値を有する。完全な円は真円度1.0の円形度を有し、一方で針の形状の物体は0に近い真円度を有する。表6は、様々な形状の円形度を示す(画像分析:Jeff Bodycombによる2011年7月7日の堀場粒子による粒子形状の評価 www.horiba.com)

0109

0110

円形度は典型的には次の方程式を用いて決定される:
円形度=2(π面積)^0.5/P
ここでAはそのマイクロスフェアの測定された面積であり、Pは周囲長である。円形度は国際標準化機構(ISO)9276−6(2008)に従って計算される。

0111

0112

[00121] この図解において、0.886の円形度は、正方形、または三次元では立方体の形状に関し、その粒子がその表面構造中により鋭い先端または角を有し、転がるのに対して倒れる(tumble)であろうことを示している。タンブリングはコーティングを損傷させ、形状に基づく分離を引き起こし、鋭い縁はコーティング応力およびコーティング分布の両方において問題を引き起こし、結果として不均一なコーティングの厚さおよびコーティングの亀裂をもたらす。ビーズ表面上の鋭い端は、壊れてコーティング中に組み込まれた状態になり、亀裂および早期の放出の問題を引き起こす可能性もある。鋭い縁はそれが乾燥した際にコーティングに応力を加え、そのコーティングの亀裂を引き起こす可能性もある。亀裂の存在はより多くの可塑剤を使用する必要性につながる可能性があり、それはそのコートされた粒子をより粘着性にする。表7は、試験した様々なマイクロスフェアの円形度を示す。

0113

0114

[00122]図20は調べた様々なマイクロスフェアの0.95における円形度のグラフである。図21は調べた様々なマイクロスフェアの0.99における円形度のグラフである。図22は本発明のマイクロスフェアおよびNP−108(フロイント産業株式会社)の0.99における円形度のグラフである。その結果は、本発明のマンニトールマイクロスフェア(マンノスフェア)の95%より多くが0.99より大きい円形度において完全な円であり、0.995より大きい円形度において完全であることを示している。様々な商業的な材料の間の分布における違いにも注意。0.95より上の値と混ざっている0.9未満の値は、一部のマイクロスフェアは倒れ、一方で他のものは転がるであろう事実に基づいて、分離の問題をもたらすであろう。その円形度に関するデータは、本発明のマンニトールマイクロスフェアの96.8%が0.95より大きい円形度の評価を有し、一方でMCellマイクロスフェアの0%が0.985より大きい円形度を有することを実証している。従って、それらは転がるよりも倒れることが予想されるであろう。同様に、Pharm−a−Sphereの0%が0.975より大きい円形度を有し、従ってそれらは転がるよりも倒れる、および弾むことが予想されるであろう。同様に、Suresphereの0%が0.99より大きい円形度を有し、72.7%が0.95より大きい円形度を有し、従ってこれらのビーズの一部は転がるが一部は転がるよりも倒れるであろう。

0115

縦横比
[00123] そのマイクロスフェアのそれぞれの縦横比も決定した。縦横比は、スフェアの長さを幅で割った比率として定義され、そのマイクロスフェアは縦横比が0.95〜1.00にある場合円形(球状)であると考えられる。表8は、様々な形状の縦横比を示す(画像分析:Jeff Bodycombによる2011年7月7日の堀場粒子による粒子形状の評価 www.horiba.com)。縦横比はその粒子がどれだけ等方(isometric)であるかの影響を受ける。高い縦横比を有する粒子は倒れるだけでなく、それらはコーティング床中で細孔空間中に入り込み(lodge)、それらが倒れた際に弾む傾向がある。これは粒子の棒、板または針様の特徴の尺度である。

0116

0117

0118

[00124]縦横比は、粒子の最短直径の粒子の最長直径に対する比率である。縦横比は国際標準化機構(ISO)9276−6(2008)に従って計算される。Feretは、直径をあらゆる角度で粒子に触れるように持ち込まれた(brought in)平行な線として測定した。従って、それはこれらの線の最も短い分離を最も長い分離で割ったものである。

0119

[00125]縦横比はピークの高さであるが、割れ目により偏らない。縦横比が1により近いほど、自由なローリングがより多く、タンブリング、機械的な絡み合い(interlocking)および弾みがより少なく、それはコーティングのプロセスの間流動するであろう。

0120

表9および表10は試験したマイクロスフェアの縦横比を示し、図23は試験した様々なマイクロスフェアの縦横比のグラフである。その結果は、他の商業的に入手可能なビーズ/マイクロスフェアおよび本発明のマイクロスフェアの間の大きな相違を示している。本発明のマイクロスフェア(マンノスフェア)の89.8%が0.95より大きい縦横比を有し、全ての他のビーズは12%未満が0.95より大きい縦横比を有している。試料における縦横比の分布にも注意。縦横比が1.0に近いほど、自由なローリングがより多く、タンブリング、機械的な絡み合いおよび弾みがより少なく、それはコーティングのプロセスの間流動するであろう。他の商業的に入手可能なビーズおよび本発明のビーズの間の大きな相違に注意。動きのパターンは縦横比に基づいて変化し、従って縦横比の狭い分布は同じものをより少ない分離を伴って流動させる傾向がある。広い観点の形状の範囲は、その動きのパターンが異なることに基づいて分離する傾向がある。従って、縦横比または因子がより広いほど、分離の危険性がより大きい。コーティングの均一性は、スプレーフラックス(spray flux)と呼ばれるスプレーパターンでコートされる表面の制御、そのスプレーの領域中のマイクロスフェアの出現を必要とする。等しい大きさの球状粒子の他の形状、たとえばスイカ、長楕円形(oblong)、薄片、および/または棒との混合は、マイクロスフェアの流束率(flux rate)における変化を引き起こすであろう。これは噴霧されている表面の下の床(bed)の下に粒子が潜ること、粒子がその形状に基づいてより急速に/遅く噴霧区画を通って動くこと、または粒子がその形状に基づいて単独で噴霧が適用されていない、もしくはそれほど速く適用されていない(applied as fast)領域/区域へと動くことにより起こり得る。

0121

0122

0123

固体性
[00126] 本発明のマイクロスフェアおよび現行の商業的なマイクロスフェア/ビーズを固体性に関して調べた。固体性はそのマイクロスフェアまたは粒子の表面における立上り部または陥凹により引き起こされる欠落領域探す。固体性を決定するため、マイクロスフェアの周りにコードを巻きつけて、その表面を離れた(off)割れ目および立上り部による凸(陥凹した領域)がないマイクロスフェアまたは粒子の面積を概算する。そのマイクロスフェアまたは粒子の面積は、光路中のそのマイクロスフェアまたは粒子の像の影として正確に測定される。次いでそのマイクロスフェアまたは粒子の面積を、そのマイクロスフェアまたは粒子の外側表面上に延びたコードの内側の面積で割る。固体性は国際標準化機構(ISO)9276−6(2008)に従って計算される。

0124

[00127] 球は1の固体性を有する。立方体、三角形角錐)または棒も1の固体性を有するであろう。立方体および角錐は角/縁を有するが、それらは表面の立上り部または割れ目を有しない。あらゆる表面の陥凹または表面の隆起は、コードの内側の面積を増やすであろう。従って、要素としての固体性は、次いで固体性に対する面積喪失比としてのマイクロスフェアの凸性面積と関係する面積に関連する。凸性を有しない表面は、層状に直接コートすることができる。それぞれの初めの層は基層であり、厚さにおいて均一に成長する。凸状領域に関する問題は、空気を除去すること、その薄膜をよりきつい空間において均一に得ること(getting)、およびその空間においてその表面に対して層を構築して均一な外層コーティング厚を可能にすることである。その割れ目が充填されておらず余分なコーティング材料が用いられる場合、余分な時間が費やされ、コーティングスプレーのより小さい液滴の大きさが必要とされ、薄膜が亀裂なしで橋渡しすることを可能にするためにより多くの可塑剤が必要とされる可能性がある。

0125

[00128] 3次元では、それはこの凸状空間と関係する余分な体積にも関連する。そのいずれのコーティングも、コーティング応力の生成(creating)、機能するコーティングを得るために必要とされるコーティング量が不完全であったりおよび変動があっても、充填または橋渡しをする。表11は試験したマイクロスフェアの固体性を示し、図24は試験した様々なマイクロスフェアの固体性のグラフである。そのグラフは本発明のマンニトールマイクロスフェア(マンノスフェア)の固体性の欠如およびマンニトールマイクロスフェア試料中の固体性の狭い範囲を示す。コートされるべき予測される表面は0.99の固体性因子においてその粒子の96%に関して立上り部または割れ目のない滑らかな表面と一致していることに注意。マンニトールマイクロスフェアに関する固体性の狭い範囲は、コーティング厚一貫性および直接コーティング積層も助ける。薄膜表面の外形を維持する。類似の造粒経路により作製されたMCell 400ビーズにおける割れ目ならびにNP−108ビーズにおける分離はこれらの空間を満たすためにさらなるコーティング材料を必要とするであろうことはSEMにおいて明らかである。SureSphereおよびPharm−a−Sphereビーズは立上り部の外形中にコーティング材料を失うであろう。

0126

0127

凸性

0128

0129

[00129] 本発明のマイクロスフェアおよび現行の商業的なマイクロスフェア/ビーズを凸性に関しても調べた。凸性は固体性に類似しているが、表面の滑らかさにより焦点を合わせている。ここで、最も正確な測定はその粒子の外周である。この指標における近似値であるものはその粒子の周囲に引かれたコード長であり、それは固体性測定におけるものと同じコード長である。表面が完全に滑らかであり割れ目も立上り部もない場合、凸性は1に等しい。凸性は国際標準化機構(ISO)9276−6(2008)に従って計算される。表12は試験したマイクロスフェアの凸性を示し、図25は試験した様々なマイクロスフェアの凸性のグラフである。コートされるべき予測される表面は、0.99の凸性においてその粒子の81%に関して立上り部も割れ目もない滑らかな表面と一致することに注意。その表において、コーティングに関する有効表面積が完全に球状の形状の面積および割れ目または立上り部の欠陥のどちらかの間の面積の差において失われていることは明らかである。0.99における比較の尺度における違いは実質的である。

0130

0131

表面積/多孔性
[00130] 本発明のマイクロスフェアおよび現行の商業的なマイクロスフェア/ビーズを、表面積および多孔性の決定に関しても調べた。その試料の表面積の測定をMicromeritics(ペンシルベニア州モールヴァン)により作製されたTristar II 3020表面積分析装置を用いて実施した。分析ガス窒素であった;分析温度は77.4Kであり、コールドフリースペース(cold free space)は40.1922〜41.4298cm3と測定され、ウォーム・フリースペース(warm free space)は13.1291〜13.4346cm3と測定された。平衡化間隔は20秒であり、試料の密度は1.000gm/cmであると仮定された。その試料の質量はおおよそ2.5gmに正確に量られた。1点BETを0.15〜0.20の相対圧力運転し、ゼロに外挿した。その1点測定相対圧力より下の少なくとも2つの追加の相対圧力点において多点を行った。Tristar II 3020 V1.04ソフトウェアを用いてその1点および多点BJH吸着および脱着表面積を計算した。

0132

[00131]細孔容積測定を表面積の測定に関して用いられたものと同じ機器上で1.0までの相対圧力で実施した。おおよそ0.5gmの正確な重量の試料を用いた。0.01から1.0までの10以上の相対圧力を用いた。Tristar II 3020 V1.04ソフトウェアを用いてその細孔容積を計算した。表13は調べた様々なマイクロスフェアの表面積および多孔性を示している。表面積および細孔容積を比較したデータは、本発明のマンノスフェアマイクロスフェアが1点吸着および脱着法において、ならびにBJH多点吸着および脱着法の両方においてSure−SphereおよびPharm−a−Sphereビーズよりも少ない表面積を有することを明確に示している。この細孔容積の欠如およびより低いグラムあたりの表面積は、マンノスフェアマイクロスフェアの形状がSure−SphereまたはPharm−a−Sphereビーズと比較してより球状であることおよび内部表面の欠如によるものであり、またはビーズの大きさによるものである。

0133

0134

[00132]マイクロスフェア試料のそれぞれに関する粒径を、Microtrac Corporation(ペンシルバニア州モンゴメリービル)により作製されたMicrotrac S350を用いたレーザー粒径分析により測定した。おおよそ1グラムの試料を、Turbotrac乾燥供給装置を用いた試験のために、10のエネルギー設定および0.687〜995.6μmの範囲および10秒の運転時間で用いた。試料の粒径および完全としての試料の投影された表面積を、その分析装置に備わったMicrotrac Flexバージョン10.4プログラムにより計算した。粒径に関するデータを表14において列挙する。全ての試料に1.0gm/mlの密度を割り当てて体積の値をグラムに変換した。

0135

0136

[00133] 表15は、多微粒子試料における表面積の大きさの概算を窒素ガス吸収により測定した実際の表面積と比較している。マンノスフェアマイクロスフェアはそのビーズの表面積にはるかに近いビーズの大きさの予測を示し、それは内部多孔性を欠く真球状のビーズに典型的である値になりそうである(only going to be)。マンノスフェアマイクロスフェアはSure−Sphereビーズ(413μm)に対して粒径が小さい(259μm)。従って、マイクロスフェアの大きさのデータから、Sure−Sphereビーズはより低い表面積を有すると予想される。Sure−Sphereビーズにおける実際の表面積はマンノスフェアマイクロスフェアよりも(0.26/.04)=6.5倍大きい。同様に、Pharm−a−Sphereビーズはより小さいが(175μm)、それらは予想されるよりも5.5倍大きい表面積を有する。予測される表面積に対する実際の表面積は、マンノスフェアマイクロスフェアがコーティングに関してどれだけ近いサイズ予測表面積(size predicted surface area)を有するかを示している。

0137

[00134] このデータは、細孔容積測定と共に、標準的な大量に市場に出されているマイクロスフェアまたはビーズと比較したこの発明のマイクロスフェアによる内部表面の実質的な欠如ならびに完全な真球度へのより近い一致を示している。マイクロスフェアの大きさに対する表面の制御が厳密であるのでより正確な大きさで使用することが可能となり、バッチあたりの表面コーティングの量を制御するが、表面の位置もそのマイクロスフェアの内部に対するそのビーズの外部表面上でより大きく制御する。

0138

0139

溶解
[00135] 本発明のマイクロスフェアおよび現行の商業的なマイクロスフェア/ビーズを、溶解の決定に関しても調べた。マイクロスフェア試料の溶解を、20mLの蓋付ガラスバイアル中で実施した(Fisher Scientific、ニューハンプシャー州ハンプトン)。10mLの脱イオン水をおおよそ500mgの正確な重量のマイクロスフェアに添加した。そのバイアルをRotatest Ping−Pongモデル51500−10往復振盪器(Cole Parmer、イリノイ州ヴァーノンヒルズ)のホルダー中に置き、そのプラットフォームを300rpmで回転させた。試験時間の間の振盪の後、その試料を予め量った0.45ミクロンの濾紙ナイロン膜フィルター、0.45ミクロン、直径47mm、カタログ番号7404004、Whatman(Fisher Scientific、ニューハンプシャー州ハンプトン))を通して濾過した。その濾紙を一般に用いられるオーブン中で60℃において乾燥させ、次いで適切な大きさのガラス乾燥器(Fisher Scientific、ニューハンプシャー州ハンプトン)中に新しいドライエライト(Sigma Aldridge、ミズーリ州セントルイス)を用いて置いた。一度その濾紙が冷めたら再度量ってmgでの重量の変化を計算した。表16は、様々なマイクロスフェアの溶解を示す。そのデータは、5分間で2.0%および15分間で0.92%であったNP−108マイクロスフェアならびに15分間の振盪においてさえも10%より多くが溶解しなかったSure−SphereおよびPharm−a−Sphereビーズと比較して、5および10分間の試験の両方で0.5%未満の限られた量が溶解しなかったことを示している。100%の溶解または溶解性は、有効物質の完全な回収を得るために非常に低い用量の有効物質がコーティング中で用いられる状況においてしばしば望ましい。

0140

0141

油吸着
[00136] 本発明のマイクロスフェアおよび現行の商業的なマイクロスフェア/ビーズを油吸着に関しても調べた。1.00gのそれぞれのマイクロスフェア試料を正確に量った。その試料を乳鉢および乳棒に入れ、0.02gの軽油、USP/NF(Sigma Aldridge、ミズーリ州セントルイス)を滴加した(ホールピペット使い捨て、標準的、ポリエチレン一体型、1回の圧搾が3.2mLまでを出す、長さ5.875インチ、容量7.7mL;Fisher Scientific、ニューハンプシャー州ハンプトン)。その油を乳鉢および乳棒で3分間軽く押し潰さずに混合することによりその試料中に完全に組み込んだ(乳鉢および乳棒:Coors、米国。カタログ番号60319、Fisher Scientific、ニューハンプシャー州ハンプトン)。その試料を目視観察してその試料が自由流動性か、または粘着性/凝塊形成しているかを決定した。表17は、様々なマイクロスフェアに関する油吸着を示す。試験した試料のいずれも2%の油を吸着することができず、自由流動性ビーズのままではなかった。これらのビーズの全ては最小限の油吸着能力を有するように構成されている。

0142

実施例

0143

実施例3
[00137]エリトリトールEP(Baolingbao Biology Co.,LTD.、中国)をTornado回転ディスク(Gold Metal、オハイオシンシナティ)に添加した。そのユニットの回転ヘッドを約160℃に加熱し、一方で3400RPMで回転させ、d(0.1)=131μm、d(0.5)=262μmおよびd(0.9)=371μmのPSDを有するマイクロスフェアを作製した。サイズ分布比はこの運転に関して2.8:1である。これらのビーズのDSCは、121.6℃において単一の鋭い融解ピークを示し、273.1J/gの融解熱を有している。純粋な結晶性エリトリトールに関して199℃〜121℃の融解範囲が予想され、従って形成されたマイクロスフェアの結晶構造は標準的かつ最高エネルギーのエリトリトール多形である。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ