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図面 (15)

課題・解決手段

本開示は、シリコーン系賦形剤、少なくとも1つの揮発性溶媒、意図される治療用途のために患者の皮膚を通じて局所送達されるように構成される少なくとも1つの有効成分、及び少なくとも1つの促進剤を含む、半固体局所用薬物送達製剤に関する。製剤は、任意に、製剤が患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供する少なくとも1つの薬剤を追加で含んでもよい。少なくとも1つの有効成分は、ヘルスケア及び/又は薬学的有効成分であってもよい。

概要

背景

これまで、ほとんどの有効物質及び調剤は、経口摂取又は注射を介して患者送達されてきた。経口摂取を介して送達される有効物質又は薬物は、それらが治療効果を送達し始める前に一定量の時間がかかるか、又は短時間しか治療効果を送達しないという可能性がある。それに加えて、特に薬物が比較的大きい寸法のピルに含まれている場合、薬物の摂取が困難な人々もいる。一部の経口薬物送達が問題となり得る別の理由は、高い初回通過代謝によるものである。同様に、注射に関連付けられる様々な問題も存在する。最も重要なことに、大半の人々は注射を受けることを好まない。局所に適用される製剤は、初回通過代謝、起こり得る胃腸不適合性、並びに例えば、pH変化、酵素の存在、及び胃内容排出時間等の吸収の多様な条件の回避を含む、経口及び静脈適用方法に関連付けられる様々な懸念事項を回避する。更に、局所に適用される製剤は、血漿中薬物レベルのより低い変動、治療のための特定の部位をより選択的に標的する能力、及び治療の容易さを含む、複数の追加の利点を提供し得る。ある条件では、有効成分を送達する最も効果的な方法は、かかる有効成分を源に直接適用することによる。先行技術においてこれまでに説明されている局所用製剤は依然として、例えば、皮膚を通じた製剤からの薬物の不良な透過性、製剤による薬物の送達における低い効率、適用後の製剤中の残留薬物、有効性及び患者コンプライアンス(patience compliance)を減少させる不良な摩耗特徴、並びに、同様に不良な患者コンプライアンスにつながる不良な美観等の幾つかの著しい限界を有する。したがって、上述の限界を改善及び克服する新規の種類の局所用製剤に対する必要が存在する。

皮膚へ有効成分を送達するように当該技術分野において開発されている局所用製剤もあるが、かかる製剤は、幾つかの重要な短所を抱えていた。最も顕著には、かかる製剤は、皮膚に治療量の有効物質を長期間送達することができなかった。かかる製剤は、治療量の薬学的又はヘルスケア有効成分を、短時間のみ、例えば、約1又は2時間しか送達しない傾向があり、また皮膚に送達される有効成分の量は1又は2時間後に劇的に降下し、その結果、基質への適用の約2時間後には治療効果はほとんど又は全く達成されない。当該技術分野において既知である多くの製剤の別の短所は、それらが水を含有し、バクテリア増殖を予防又は阻止するための著しい数の防腐剤の使用を必要とすることである。防腐剤は、人によっては、又は特定の用途においては、望ましくないことがある。

概要

本開示は、シリコーン系賦形剤、少なくとも1つの揮発性溶媒、意される治療用途のために患者の皮膚を通じて局所に送達されるように構成される少なくとも1つの有効成分、及び少なくとも1つの促進剤を含む、半固体局所用薬物送達製剤に関する。製剤は、任意に、製剤が患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供する少なくとも1つの薬剤を追加で含んでもよい。少なくとも1つの有効成分は、ヘルスケア及び/又は薬学的有効成分であってもよい。

目的

当該技術分野において既知である多くの製剤の別の短所は、それらが水を含有し、バクテリア増殖を予防又は阻止するための著しい数の防腐剤の使用を必要とすることである

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

半固体局所用薬物送達製剤であって、(a)シリコーン系賦形剤と、(b)少なくとも1つの揮発性溶媒と、(c)意図される治療用途のために患者の皮膚を通じて局所送達されるように構成される少なくとも1つの有効成分と、(d)少なくとも1つの促進剤と、(e)任意に、前記製剤が前記患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される少なくとも1つの薬剤と、を含む、製剤。

請求項2

前記シリコーン系賦形剤が、シリコーンエラストマー配合物シリコーン有機エラストマー配合物、シリコーン樹脂シリコーンゴム感圧接着剤シリコーンガム、若しくはそれらの任意の組み合わせであるか、又は前記シリコーン系賦形剤が、ジメチコーンクロスポリマージメチコーンビスイソブチルプロピレングリコールクロスポリマーポリエチレングリコール−12ジメチコーン/ビス−イソブチルプロピレングリコール−20クロスポリマー、若しくはそれらの任意の組み合わせである、請求項1に記載の製剤。

請求項3

前記シリコーン系賦形剤が、イソドデカンシクロペンタシロキサンイソデシルネオペンタノエート、及びカプリリルメチコンから選択される担体流体中に含まれるシリコーン有機エラストマーである、請求項1に記載の製剤。

請求項4

前記少なくとも1つの促進剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコールジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール−20、オレイン酸オレイルアルコールミリスチン酸イソプロピルジメチルイソソルビドジメチルスルホキシド、又はそれらの任意の組み合わせである請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。

請求項5

前記少なくとも1つの促進剤が、非揮発性賦形剤及び皮膚浸透促進剤を含み、前記非揮発性賦形剤の前記浸透促進剤に対する重量比が、任意に、約100:1〜約50:50である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。

請求項6

前記少なくとも1つの揮発性溶媒が、イソプロピルアルコールエタノール酢酸エチルヘキサメチルジシロキサンポリジメチルシロキサン、水、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。

請求項7

前記製剤が前記患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される前記少なくとも1つの薬剤を更に含み、閉塞性を提供するように構成される前記少なくとも1つの薬剤が、ペトロラタム有機ワックスシリコーンワックス、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。

請求項8

前記少なくとも1つの有効成分が、非ステロイド性抗炎症薬ステロイドレチノイドアゾール漢方薬、抗ニキビ薬、抗生物質、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。

請求項9

前記製剤が、乳剤である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製剤。

請求項10

前記製剤が、ヒドロアルコールゲルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製剤。

請求項11

前記製剤が、無水である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。

請求項12

防腐剤を含まない、請求項1〜11のいずれか一項に記載の製剤。

請求項13

前記患者の皮膚に、治療的に有効な量の前記少なくとも1つの有効成分を長期間送達するように構成される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の製剤。

請求項14

前記患者の皮膚に、治療的に有効な量の前記少なくとも1つの有効成分を4時間超又は8時間超送達するように構成される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の製剤。

請求項15

哺乳動物の皮膚を通じた薬学的有効物質浸透を増大させるための方法であって、前記皮膚に、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化学的及び物理的に安定した製剤を局所投与することを含む、方法。

技術分野

0001

本開示は、哺乳動物の皮膚等の基質薬学的、パーソナルケア、又はヘルスケア有効成分を送達するためのシリコーン系賦形剤を含有する局所用製剤組成物に関する。

背景技術

0002

これまで、ほとんどの有効物質及び調剤は、経口摂取又は注射を介して患者に送達されてきた。経口摂取を介して送達される有効物質又は薬物は、それらが治療効果を送達し始める前に一定量の時間がかかるか、又は短時間しか治療効果を送達しないという可能性がある。それに加えて、特に薬物が比較的大きい寸法のピルに含まれている場合、薬物の摂取が困難な人々もいる。一部の経口薬物送達が問題となり得る別の理由は、高い初回通過代謝によるものである。同様に、注射に関連付けられる様々な問題も存在する。最も重要なことに、大半の人々は注射を受けることを好まない。局所に適用される製剤は、初回通過代謝、起こり得る胃腸不適合性、並びに例えば、pH変化、酵素の存在、及び胃内容排出時間等の吸収の多様な条件の回避を含む、経口及び静脈適用方法に関連付けられる様々な懸念事項を回避する。更に、局所に適用される製剤は、血漿中薬物レベルのより低い変動、治療のための特定の部位をより選択的に標的する能力、及び治療の容易さを含む、複数の追加の利点を提供し得る。ある条件では、有効成分を送達する最も効果的な方法は、かかる有効成分を源に直接適用することによる。先行技術においてこれまでに説明されている局所用製剤は依然として、例えば、皮膚を通じた製剤からの薬物の不良な透過性、製剤による薬物の送達における低い効率、適用後の製剤中の残留薬物、有効性及び患者コンプライアンス(patience compliance)を減少させる不良な摩耗特徴、並びに、同様に不良な患者コンプライアンスにつながる不良な美観等の幾つかの著しい限界を有する。したがって、上述の限界を改善及び克服する新規の種類の局所用製剤に対する必要が存在する。

0003

皮膚へ有効成分を送達するように当該技術分野において開発されている局所用製剤もあるが、かかる製剤は、幾つかの重要な短所を抱えていた。最も顕著には、かかる製剤は、皮膚に治療量の有効物質を長期間送達することができなかった。かかる製剤は、治療量の薬学的又はヘルスケア有効成分を、短時間のみ、例えば、約1又は2時間しか送達しない傾向があり、また皮膚に送達される有効成分の量は1又は2時間後に劇的に降下し、その結果、基質への適用の約2時間後には治療効果はほとんど又は全く達成されない。当該技術分野において既知である多くの製剤の別の短所は、それらが水を含有し、バクテリア増殖を予防又は阻止するための著しい数の防腐剤の使用を必要とすることである。防腐剤は、人によっては、又は特定の用途においては、望ましくないことがある。

発明が解決しようとする課題

0004

したがって、現在、治療量の有効物質を皮膚に長期間、例えば、約4、8、又は最大で24時間超、送達し得る局所用製剤に対する大きな必要が存在する。それに加えて、現在、防腐剤を含まない、又は実質的に含まないことが可能な局所用製剤に対する必要が存在する。更に、有効物質は、局所用製剤に均一に組み込まれる必要があり、換言すると、有効物質はいかなる塊も含むべきではない。最後に、局所用製剤は、適用に際して美観的プロファイル及び心地よい感覚を維持すべきである。

課題を解決するための手段

0005

制御放出半固体局所用薬物送達製剤が開示される。制御放出性製剤は、哺乳動物の皮膚等の基質への有効物質の局所適用のためのものである。局所用製剤は、現在当該技術分野において利用可能な局所用製剤と比較して、製剤中に溶解又は分散された有効物質の皮膚中への増大された浸透フラックス)を提供する。

0006

本開示に従って調製される製剤は、シリコーン系賦形剤、少なくとも1つの揮発性溶媒、意図される治療用途のために患者の皮膚を通じて局所に送達されるように構成される少なくとも1つの有効成分、及び少なくとも1つの促進剤を含んでもよい。代替的な実施形態では、製剤は任意に、製剤が患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される少なくとも1つの薬剤を追加で含んでもよい。少なくとも1つの有効成分は、薬学的、パーソナルケア、及び/又はヘルスケア有効成分であってもよい。

0007

シリコーン系賦形剤は、シリコーンエラストマー配合物シリコーン有機エラストマー配合物、シリコーン樹脂、シリコーンエラストマー、感圧接着剤シリコーンガム、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。シリコーン系賦形剤は、シリコーンエラストマー配合物、又はシリコーン若しくは例えば、イソドデカンシクロペンタシロキサンイソデシルネオペンタノエート、カプリリルメチコンイソプロピルアルコールプロピレングリコール、及びそれらの任意の組み合わせ等の有機担体流体中に含まれるシリコーン有機エラストマー配合物であってもよい。別の態様によると、シリコーン系賦形剤は、ジメチコーンクロスポリマージメチコーンビスイソブチルプロピレングリコールクロスポリマーポリエチレングリコール−12ジメチコーン/ビス−イソブチルプロピレングリコール−20クロスポリマー、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。

0008

有利に、本開示に従う局所用製剤は、無水であってもよく、かつ防腐剤を含まない、又は実質的に含まなくてもよい。局所用製剤は、皮膚等の基質に治療用の薬学的又はヘルスケア有効成分を長期間送達するように構成されてもよい。代替的に、局所用製剤は、哺乳動物の皮膚等の基質に、治療量の薬学的又はヘルスケア有効成分を4時間超、又は、代替的に、8時間超送達するように構成されてもよい。

0009

本開示の追加の態様は、様々な実施形態の詳細な説明、以下に提供される簡単な説明を踏まえて、当業者に明らかになるであろう。

図面の簡単な説明

0010

イブプロフェンを含むシリコーン有機エラストマー配合物系製剤実施例1〜3と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
シリコーンエラストマー配合物系製剤実施例3Aと、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
イブプロフェンを含むペトロラタム系製剤実施例4〜6と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
イブプロフェンを含むCarbopol(登録商標)971P NF系製剤実施例7〜9と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
イブプロフェンを含むEudragit(登録商標)E100系製剤実施例10〜12と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
イブプロフェンを含むEudragit(登録商標)S100系製剤実施例13〜15と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
イブプロフェンを含むEudragit(登録商標)L100系製剤実施例16〜18と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
イブプロフェンを含むEudragit(登録商標)L100−55系製剤実施例19〜21と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
ジクロフェナクナトリウムを含むシリコーン有機エラストマー配合物系製剤実施例22〜26と、ジクロフェナクナトリウムを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
ジクロフェナクナトリウムを含むシリコーンエラストマー配合物系製剤実施例27及び28と、ジクロフェナクナトリウムを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
全てプロピオン酸クロベタゾールを含むシリコーン有機エラストマー配合物系製剤実施例29、シリコーンエラストマー系製剤実施例30、カーボポール系製剤31と、プロピオン酸クロベタゾールを含む商用ベンチマークとに関するフラックスプロファイルである。
イブプロフェンを含むシリコーンガム系製剤実施例32〜34と、イブプロフェンを含むシリコーンエラストマー配合物系製剤実施例2及び3Aと、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関する累積放出プロファイルである。
ヒドロコルチゾンを含むシリコーンガム系製剤実施例35〜37と、ヒドロコルチゾンを含むシリコーンエラストマー配合物系製剤実施例38及び39と、ヒドロコルチゾンを含む商用ベンチマークとに関する累積放出プロファイルである。
シリコーンエラストマー配合物系製剤実施例40〜42と、イブプロフェンを含む商用ベンチマークとに関する累積放出プロファイルである。

0011

ここで、特定の実施形態を時折参照して、本開示の特徴及び利点を記載する。しかしながら、本発明は、種々の形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態に限定されるものとして解釈するべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底かつ完全なものであり、当業者に本開示の範囲を十分に伝えるように提供される。

0012

別段に指示又は定義されていない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される用語は、単に具体的な実施形態を説明するためのものであって、限定するものではない。本明細書を通じて使用されるとき、用語「周囲条件」は、別段に規定のない限り、約1気圧、約50%相対湿度、及び約25℃の周辺条件を指す。

0013

別段に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される物質の量、分子量等の特性、重量%、反応条件等を表す全ての数は、全ての例において、用語「約」により修飾されていることを理解されたい。したがって、別段に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲に記載される数値的特性は、本開示の実施形態において得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。本開示の広い範囲を記載している数値範囲(ranger)及びパラメータは近似値であるが、具体的な実施例において記載される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値もそれらの測定値に含まれる誤差から必然的に生じる誤差を本質的に含むものである。

0014

全てのパーセンテージ、部、及び比率は、別段に規定のない限り、局所用製剤の総重量を基準とする。列挙される物質に関連する全てのかかる重量は、別段に規定のない限り、有効レベルに基づき、したがって市販の材料に含まれ得る担体又は副産物を含まない。

0015

基質は典型的には、生体表面、ヒト体組織、及び/又は動物体組織である。より具体的な基質としては、皮膚、毛髪粘膜、歯、爪、及び目が挙げられるがこれらに限定されない。

0016

本開示に従って調製される製剤は、典型的には、損傷又は罹患した皮膚を治療するため等の局所療法、及び切傷、火傷傷跡等を治療するため等の創傷ケアのために、シリコーン系賦形剤が基質へ有効薬剤を継続的に送達する実質的クリーム又は液体バンデージとして機能する制御放出性局所用製剤から形成される又はそれを含む包帯と共に適用される。本開示の制御放出性製剤によって形成される被膜を含む、本開示は、様々な経皮的、薬学的、獣医学的、及び口腔衛生ケア用途に適用されることもできる。それは、その場で形成される独立したパッチとして使用されてもよいか、又は二次的なフィルム、包帯、若しくはパッチで保護されることができるか、又は経皮パッチ若しくは創傷包帯等のより複雑な構築物の一部であることができる。上に示される通り、制御放出性製剤は、以降、組成物又は製剤と称され、シリコーン系賦形剤及び有効薬剤を含む。有効薬剤は、局所用製剤中に均一に組み込まれるか、又は分散される。局所用製剤は、皮膚又は他の組織等の基質上に広げられる、噴霧される、ないしは別の方法で分散されてもよい。

0017

局所用製剤は、(a)シリコーン系賦形剤と、(b)少なくとも1つの揮発性溶媒と、(c)意図される治療用途のために患者の皮膚を通じて局所に送達されるように構成される少なくとも1つの薬学的有効成分と、(d)少なくとも1つの促進剤とを混合することによって調製されてもよい。局所用製剤はまた、任意に、(e)製剤が患者の皮膚に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される少なくとも1つの薬剤を含んでもよい。シリコーン系賦形剤は、好適な担体流体中に含有されてもよい。

0018

本開示による製剤は、約2〜約80重量%のシリコーン系賦形剤を含んでもよい。代替的に、製剤は、約10〜約50重量%のシリコーン系賦形剤を含んでもよい。

0019

本開示による製剤は、約10〜約80重量%の少なくとも1つの揮発性溶媒を含んでもよい。代替的に、製剤は、約20〜約60重量%の少なくとも1つの揮発性溶媒を含んでもよい。少なくとも1つの揮発性溶媒は、当業者によって選択されるような1つの溶媒又は溶媒の混合物を含んでもよい。

0020

局所用製剤中に存在するヘルスケア又は薬学的有効成分の量は、変化してもよい。製剤は、約0.001〜50重量%の有効成分を含んでもよい。代替的に、製剤は、約0.05〜約25重量%の有効成分を含んでもよい。代替的に、製剤は、約0.05〜約10重量%の有効成分を含んでもよい。

0021

本開示による製剤は、約0〜約80重量%の少なくとも1つの促進剤を含んでもよい。代替的に、製剤は、約0.5〜約50重量%の少なくとも1つの促進剤を含んでもよい。

0022

一実施形態では、促進剤は、非揮発性賦形剤及び皮膚浸透促進剤を含む、最終製剤中の非揮発性賦形剤の浸透促進剤に対する重量比は、約100:1〜約50:50であってよい。代替的に、製剤は、約0.5〜約50重量%の浸透促進剤を含んでもよい。また別の実施形態では、製剤は、約20〜約40重量%の非揮発性賦形剤を含んでもよい。

0023

本開示による製剤は、約0〜約50%重量%の閉塞性を提供するように構成される少なくとも1つの薬剤を追加で含んでもよい。代替的に、製剤は、約0.5〜約25重量%の閉塞性を提供するように構成される薬剤を含んでもよい。

0024

シリコーン系賦形剤
シリコーン系賦形剤は、シリコーンエラストマー配合物、シリコーン有機エラストマー配合物、シリコーン樹脂、シリコーンエラストマー、感圧接着剤、シリコーンガム、シリコーンワックスエラストマーベース封止剤(elastomer base sealant)、接着剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む、任意のシリコーン含有ポリマー材料であってよい。シリコーン系賦形剤は、ジメチコーンクロスポリマー、ジメチコーン/ビス−イソブチルプロピレングリコールクロスポリマー、ポリエチレングリコール−12ジメチコーン/ビス−イソブチルプロピレングリコール−20クロスポリマー、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。

0025

シリコーンは、ポリジアルキルシロキサンベースとする化合物の種類である。シリコーンは、適用の際に独特な感覚プロファイルを提供することによって、パーソナルケア製剤の美観を促進するために広く使用されている。シリコーンエラストマーゲルは概して、SiHポリシロキサンの、不飽和炭化水素置換基を含有する別のポリシロキサン、例えば、ビニル官能性ポリシロキサン等との架橋ヒドロシリル化反応によって、又はSiHポリシロキサンをジエン炭化水素と架橋することによって得られる。シリコーンエラストマーは、ゲル化製剤をもたらす揮発性シリコーン等の担体流体の存在下で形成されてもよい。

0026

シリコーン系賦形剤は、感圧接着剤(PSA)であってもよい。PSAは、ヒドロキシル末端ブロックポリジメチルシロキサンポリマー及びヒドロキシ官能性シリケート樹脂反応生成物であってもよい。ポリマー及び樹脂は、縮合反応中に反応して、PSAを形成する。PSAをシリコーン構成成分として使用することの利点は、PSAが提供する持続性である。持続性は、持続した薬理学的効果を提供するために有効薬剤に著しい持続性が必要とされるヒト及び獣医学的用途において特に有利である。

0027

本開示の目的上、用語「シリコーンゴム」及び「シリコーンエラストマー」は、少なくとも両シリコーン構成成分が伸長及び回復可能であるという範囲において同義語である。シリコーンエラストマーは、シクロペンタシロキサン、イソドデカン、イソデシルネオペンタノエート、カプリリルメチコン等の担体流体、又は他の好適な担体流体中に含有されてもよい。シリコーンゴム及びシリコーンエラストマーは概して、架橋又は反応されたシリコーンポリマーである。対照的に、シリコーンガムは、引き延ばすことができるが、それらは、概して、急速に回復しない。シリコーンガムは、その高粘着性塑性状態から主に弾性状態へと架橋によって転換され得る、高分子量の、略直鎖状ポリジオルガノシロキサンである。シリコーンガムは、シリコーンゴム及びシリコーンエラストマーの調製における主構成成分の1つとして使用されることが多い。

0028

シリコーン樹脂は、MQ樹脂を含んでもよい。シリコーン樹脂に関して、頭字語MQは、符号M、D、T、及びQに由来し、そのそれぞれは、Si−−O−−Si結合によって結合されるシロキサン単位を含有するシリコーン樹脂中に存在し得る異なる種類の構造単位官能性を表す。一官能性(M)単位は、(CH3)3SiO1/2を表す。二官能性(D)単位は、(CH3)2SiO2/2を表す。三官能性(T)単位は、CH3SiO3/2を表し、分枝直鎖シロキサンの形成をもたらす。四官能性(Q)単位は、SiO4/2を表し、架橋された樹脂性のシリコーン組成物の形成をもたらす。したがって、MQは、シロキサンが、全て一官能性M及び四官能性Q単位を含有する、又はシリコーン樹脂性を付与するように、少なくとも高いパーセンテージのM及びQ単位を含有するときに使用される。

0029

シリコーン樹脂は、約0℃を上回るガラス転移温度(Tg)を有する非直鎖シロキサン樹脂を含んでもよい。ガラス転移温度は、高級シリコーンポリマー等の非晶形材料が脆性ガラス状態から塑性状態へと変化する温度である。シリコーン樹脂は概して、式R’aSiO(4-a)/2を有し、式中、R’は1〜6個の炭素原子を有する一価炭化水素基、又は1〜6個の炭素原子を有する官能的置換された炭化水素基であり、aは1〜1.8の平均値を有する。シリコーン樹脂は好ましくは、一官能性(M)単位R”3SiO1/2及び四官能性(Q)単位SiO4/2を含み、式中、R”は1〜6個の炭素原子を有する一価炭化水素基であり、最も好ましくはメチル基である。M基のQ基に対する数の比率は、式R’aSiO(4-a)/2中のaが1.0〜1.63の平均値を有するものとの等価物を提供するように、0.5:1〜1.2:1の範囲であってもよい。M基のQ基に対する数の比率はまた、約0.6:1〜約0.9:1であってもよい。1分子当たりのQ単位の数が1より高い、又は5より高いシリコーンMQ樹脂も、使用されてよい。

0030

シリコーン樹脂はまた、約1〜約5重量%のジメチルヒドロキシシロキシ単位(HO)(CH3)2SiO1/2等のケイ素結合ヒドロキシルラジカルを含有してもよい。所望により、シリコーン樹脂は、少量の二官能性(D)単位及び/又は三官能性(T)単位を含有してもよい。少なくとも100m2/秒(100,000,000(1億)センチトークス(mmf2/秒))の粘度及び約200℃未満の軟化温度を有するシリコーン樹脂も、使用されてよい。シリコーン樹脂は、(i)シリコーン樹脂が1分子当たり少なくとも5超のQ単位を含有するような値をx及びyが有するMxQyの種類のシリコーン樹脂、(ii)シリコーン樹脂が1分子当たり少なくとも5超のT単位を含有するような値をx及びyが有するMxTyの種類のシリコーン樹脂、並びに(iii)Q及びT単位の和が1分子当たり少なくとも5単位超であり、D単位の数が0〜100まで変化するような値をx、y、p、及びqが有するMxDyTpQqの種類のシリコーン樹脂と、を含んでもよい。

0031

揮発性溶媒
本開示による製剤は、揮発性溶媒を含む。シリコーン系賦形剤は、本局所用製剤を提供するような揮発性溶媒(又は担体流体)中に含有されてもよい。典型的には、揮発性溶媒は、ヒドロシリル化反応を行ってシリコーン系賦形剤を形成するために使用される。好適な揮発性溶媒としては、揮発性溶媒、有機液体(油及び溶媒)、シリコーン、及びそれらの混合物が挙げられる。

0032

溶媒は、アルコール(例えば、メチルエチル、イソプロピルアルコール、及び塩化メチレン)、ケトン(例えば、アセトン)、例えば、ベンゼン誘導体(例えば、キシレン及びトルエン)等の芳香族炭化水素低分子量アルカン及びシクロアルカン(例えば、ヘキサンヘプタン、及びシクロヘキサン)、並びにアルカン酸エステル(例えば、酢酸エチル酢酸n−プロピル酢酸イソブチル酢酸n−ブチルイソ酪酸イソブチル、酢酸ヘキシル酢酸2−エチルヘキシル、又は酢酸ブチル)、並びにそれらの組み合わせ及び混合物等の揮発性液体を含んでもよい。

0033

典型的には、揮発性溶媒は、有機液体である。有機液体は、油及び溶媒を含む。有機液体は、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコール、アルデヒド、ケトン、アミンエステルエーテルグリコールグリコールエーテルハロゲン化アルキル、及び芳香族ハロゲン化物に例示されるが、これらに限定されない。炭化水素としては、イソドデカン、イソヘキサデカン、Isopar L(C11〜C13)、Isopar H(C11〜C12)、水素添加(hydrogentated)ポリデセンが挙げられる。エーテル及びエステルとしては、イソデシルネオペンタノエート、ネオペンチルグリコールヘプタノエート、グリコールジステアレート、ジカプリリルカーボネートジエチルヘキシルカーボネート、プロピレングリコールnブチルエーテル、エチル−3エトキシプロピオネートプロピレングリコールメチルエーテルアセテートトリデシルネオペンタノエート、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート(PGMEA)、プロピレングリコールメチルエーテル(PGME)、オクチルドデシルネオペンタノエート、ジイソブチルアジペートジイソプロピルアジペート、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、及びオクチパルミテートが挙げられる。独立した化合物として、又は担体流体への物質として好適な追加の揮発性溶媒としては、脂肪、油、脂肪酸、及び脂肪族アルコールが挙げられる。

0034

揮発性溶媒はまた、25℃にて約1〜約1,000mm2/秒の範囲の粘度を有する低粘度のオルガノポリシロキサン又は揮発性メチルシロキサン又は揮発性エチルシロキサン又は揮発性メチルエチルシロキサンであってもよく、例えば、ヘキサメチルシクロトリシロキサンオクタメチルアイテトラシロキサン(octamethyleyelotetrasiloxane)、デカメチルシクロペンタシロキサンドデカメチルシクロヘキサシロキサンオクタメチルトリシロキサンデカメチルテトラシロキサンドデカメチルペンタシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサン、ヘキサデカメチルヘプタシロキサン(hexadeamethylheptasiloxane)、ヘプタメチル−3−{(トリメチルシリルオキシ)}トリシロキサンヘキサメチル−3,3,ビス{(トリメチルシリル)オキシ}トリシロキサンペンタメチル{(トリメチルシリル)オキシ}シクロトリシロキサン、及びポリジメチルシロキサンポリエチルシロキサン、ポリメチルエチルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン、ポリジフェニルシロキサンに例示される。

0035

促進剤
有効薬剤及びシリコーン系賦形剤に加えて、様々な賦形剤及び/又は促進薬剤が局所用製剤中に組み込まれてもよい。当業者によって一般的に理解される通り、賦形剤は、有効薬剤を基質への適用のために好適な適切な剤形へと転換するために使用される添加剤である。賦形剤はまた、製剤を安定化するため、及び流動性等の適用特徴を最適化するために添加されてもよい。

0036

可能性のある賦形剤の例としては、the Cosmetics,Toiletry,Fragrance Association(CTFA)ingredient Database and the handbook of pharmaceutical excipientsに見出される賦形剤が挙げられるが、これらに限定されず、例えば、吸収剤、抗ケーキング剤、酸化防止剤アスコルビン酸、アスコルビン酸ポリペプチドアスコルビルジパルミテート、BHA、BHTマグネシウムアスコルベートマグネシウムアスコルビルホスフェートプロピルガレートナトリウムアスコルベート、ナトリウムアスコルビル/コレステリルホスフェート重亜硫酸ナトリウムエリトルビン酸ナトリウムメタ重亜硫酸ナトリウム(sodium metabisulfide)、酢酸トコフェロールトコフェロールニコチネート等)、帯電防止剤収斂剤結合剤緩衝剤増量剤キレート剤着色料化粧用収斂剤、殺生物剤パラベン有機酸有機塩基、アルコール、イソチアゾリノン、及びその他のもの等)、防臭剤軟化剤外用鎮痛剤ベンジルアルコールサリチル酸メチル樟脳フェノールカプサイシン、ジュニパータール(メントールレゾルシノール、メチルニコチネート、及びテレビン油等)、被膜形成剤香味剤芳香物質湿潤剤溶菌剤保湿剤、閉塞性促進剤、乳白剤酸化剤(過酸化物臭素酸塩塩素酸塩ヨウ素酸カリウム、及び過硫酸塩等)、還元剤亜硫酸塩チオグリコレートシステイン(Cystein)、システインHCl、グルタチオンハイドロキノンメルカプトプロピオン酸スルホン酸塩チオグリコール酸等)、浸透促進剤、殺虫剤可塑剤、防腐剤、ハイドロキノン等の皮膚漂白剤、皮膚調整剤皮膚保護剤アラントイン酢酸アルミニウム、ジメチコーン、グリセリンカオリンラノリン鉱油、ペトロラタム、タルク、及び酸化亜鉛等)、滑り改質剤可溶化剤、溶媒、日焼け止め剤アミノ安息香酸シノキセートシンナマートアミノ安息香酸エステル(Aminobenzoate)、オキシベンゾンレッドペトロラタム、二酸化チタン、及びトロラミンサリチラート等)、表面改質剤界面活性剤及び乳化剤懸濁剤増粘剤増加剤又は減少剤を含む粘度制御剤紫外線吸収剤アセトアミノサロール、アラントイン(Allatoin)PABA、ベンザルフタリド、及びベンゾフェノン等)等である。他の可能な賦形剤としては、糖及び誘導体アカシアデキストリンブドウ糖マルトデキストリン、及びソルビトール等)、デンプン誘導体セルロース材料メチルセルロースエチルセルロースヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、多糖デキストレートdextrate)、グアーガム、及びキサンタンガム等)、ポリエーテル、懸濁剤シクロデキストリン、並びにその他のものが挙げられるが、これらに限定されない。

0037

促進剤はまた、例えば、エタノール、並びにイソプロピルブチル、及びベンジルアルコール等の一価アルコール、又は例えば、エチレングリコールジエチレングリコール、若しくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びトリメチレングリコール等の二価アルコール、又は例えば、ブチレングリコールヘキシレングリコールポリプロピレングリコール、エチレングリコール、及びポリエチレングリコール等の薬物可溶性を促進する多価アルコール;BRIJ(登録商標)30、93、及び97の商標でUniqema AmericasLLC(Wilmington,DE)からそれぞれ市販されているポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、及びポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル、並びにBRIJ(登録商標)35、52、56、58、72、76、78、92、96、700、及び721等のその他のものを含む、脂肪族アルコールのポリエチレングリコールエーテルセチル、ラウリル、オレイル、及びステアリル等);オリーブ、及びヒマシ油スクアレン、ラノリン等の植物、動物、及びの脂肪及び油;オレイン酸リノール酸、及びカプリン酸等の脂肪酸;オレイン酸プロピル、オレイン酸デシルイソプロピルパルミテート、グリコールパルミテート、グリコールラウレートミリスチン酸ドデシルミリスチン酸イソプロピル、及びステアリン酸グリコール等の、薬物拡散性を促進する脂肪酸エステルオレイルアルコール等の脂肪酸アルコール及びその誘導体;オレアミド等の脂肪酸アミド及びその誘導体;ケラチンの水分を保持する能力に影響を及ぼすアラントイン等の尿素及び尿素誘導体;ジメチルデシルホスホキシド(dimethyldecylphosphoxide)、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドンイソソルビトール、ジメチルアセトニドジメチルスルホキシドデシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミド等の、ケラチン透過性に影響を及ぼす極性溶媒サリチル酸アミノ酸ベンジルニコチネート;並びにラウリル硫酸塩等の高分子量脂肪族界面活性剤;並びにTween(登録商標)20の商標でUniqema Americas LLC(Wilmington,DE)から市販されているポリソルベート20、並びに21、40、60、61、65、80、81、及び85等の他のポリソルベート等のソルビトールのエステル及びソルビトール無水物によっても例示され得る。他の促進剤としては、酵素、パンテノール、及び経皮又は経粘膜組成物に一般的に使用される他の非毒性促進剤が挙げられる。

0038

多価アルコールとしてはまた、4〜6個のアルコール性ヒドロキシル基を有するグリコール、トリオール、及びポリオールが挙げられる。前記グリコールの典型は、2〜6個の炭素原子を含有するグリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール(平均分子量約200〜8,000、好ましくは約200〜6,000)等である。前記トリオールの例としては、グリセリン、トリメチロールプロパン等が挙げられる。前記ポリオールは、ソルビトール、ポリビニルピロリドン等によって例示される。これらの多価アルコールは、単独か、又は(好ましくは、2つ若しくは3つの)組み合わせかのいずれかで使用されてよい。したがって、例えば、グリセリン若しくはジプロピレングリコール単独、又はブチレングリコールとグリセリンか若しくはジプロピレングリコールかとの混合物が採用され得る。

0039

有効物質
製剤は、任意のパーソナルケア、ヘルスケア、又は薬学的有効成分から選択される有効成分を含んでもよい。本明細書で使用するとき、「パーソナルケア有効成分」は、パーソナルケア製剤中の添加剤として当該技術分野において既知であり、典型的には、毛髪又は皮膚を処理して美容的及び/又は美観的利益を提供するために添加される、任意の化合物又は化合物の混合物を意味する。「ヘルスケア有効成分」は、薬学的又は医学的効果をもたらすのに当該技術分野において既知である、任意の化合物又は化合物の混合物を意味する。したがって、「ヘルスケア有効成分」としては、一般的に使用され、the Code of Federal Regulations,Parts 200〜299及びParts 300〜499のTitle 21,Chapter Iに記されるthe United States Department of Health & Human Services Food and Drug Administrationに定義される有効物質、又は薬物有効物質と考えられる材料が挙げられる。

0040

したがって、有効物質は、薬理学的活性、又は疾病診断治癒緩和、治療、若しくは予防における他の直接的効果を提供する、あるいはヒト若しくは他の動物の身体の構造若しくは任意の機能に影響を及ぼすことを意図される、任意の構成成分を含み得る。このは、薬物製品の製造中に化学変化を受ける、また特定の活性又は硬化を提供することを意図される修正された形式で薬物製品中に存在する可能性のある構成成分を含み得る。

0041

薬学的又はヘルスケア有効物質の代表的な例としては、非ステロイド性抗炎症薬ステロイドレチノイドアゾール漢方薬、抗ニキビ薬、抗生物質、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

0042

有効物質は、水溶性又は油溶性の有効薬物物質を含み得る。使用することのできる幾つかの好適な水溶性有効薬物物質の代表的な例は、ヒドロコルチゾン、ケトプロフェンモルヒネヒドロモルフォンヘパリンペニシリンG5−フルオロウラシル6−アザウリジン6−チオグアニンナイアシンアミド、サリチル酸、及びケトコナゾールである。

0043

幾つかの好適な油溶性有効薬物物質の代表的な例は、クロニジンスコポラミンニトログリセリン、イブプロフェン、インドメタシンナプロキセン、及びステロイドである。

0044

本発明の目的のための有効物質としてはまた、過酸化ベンソイル及びトレチノイン等の抗ニキビ剤、抗炎症剤コルチコステロイド性薬物ジクロフェナク等の非ステロイド性抗炎症剤リドカイン等の麻酔剤止痒剤、並びに抗皮膚炎剤が挙げられる。

0045

有効物質の幾つかの追加の代表的な例としては、ミネラルホルモンクロヘキサジエングルコネート剤及び抗生有効物質等の局所用抗菌剤及び抗細菌剤ミコナゾールニトレート等の抗真菌有効物質;収斂剤有効物質;防臭剤有効物質;いぼ除去剤有効物質;うおのめ及びたこ除去剤有効物質;頭部、陰部(ケジラミ)、及びヒトジラミ処置のためのシラミ駆除剤有効物質;プロピオン酸クロベタゾール等のフケ脂漏性皮膚炎、又は乾癬の制御のための有効物質;並びに日焼け防止及びトリートメント剤が挙げられる。

0046

有効薬剤は、親油性薬物及び/又は親水性薬物を含んでもよい。有効薬剤が親油性薬物であるか又は親水性薬物であるかに関わらず、他の可能な有効薬剤としては、例えば、硫黄消毒剤、及びポビドンヨード等の抗ニキビ剤、例えば、アルコール、塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウム、フェノール、銀イオンナノ結晶銀等の抗細菌、抗菌剤、抗癌剤禁煙組成物、ヒスタミン遮断薬気管支拡張薬鎮痛薬抗ヒスタミン薬、α−I遮断薬、β遮断薬ACE阻害薬鎮静剤精神安定剤抗凝固剤ビタミン老化防止剤、抗脂肪沈着薬、細胞成長栄養素香料、剃毛用製品、例えば、ペニシリンテトラサイクリンアスピリンアセトミノフェンカテコールアミンプロカイン、リドカイン、リドカインHCL、ベンゾカインスルホンアミド、チコナゾール、及びレチノール等の治療的有効薬剤、腎機能及び心血管機能に影響を及ぼす薬物、胃腸機能に影響を及ぼす薬物、蠕虫病の治療のための薬物(チアベンダゾール及びメベンダゾール等)、微生物性疾病の治療のための薬物(シプロフロキサシン、ペニシリンG、ナフシリンミノサイクリンクリンダマイシンアシクロビル、及びガンシクロビル等)、栄養不足の治療のための薬物(葉酸、ナイアシンアミド、アスコルビン酸、及びチアミン等)、ホルモン補充療法のための薬物(エストラジオールエチニルエストラジオール、及びノルエチンドロン等)、副腎皮質ホルモンの合成及び行動阻害する薬物(コルチゾールコルチゾン、及びプレドニゾン等)、並びに、皮膚病の治療のために皮膚科学で使用される薬物(βメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、トレチノイン、イソトレチノイン、ダプソンカルシポトリエン(calipotriene)、及びアロチノイド等)が挙げられるが、これらに限定されない。

0047

本開示による製剤における使用に有用な有効物質としては、「プロビタミン」を含む、ビタミン及びその誘導体が挙げられる。本明細書において有用なビタミンとしては、ビタミンA1、レチノール、レチノールのC2〜C18エステル、ビタミンEトコフェノール、ビタミンEのエステル、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。レチノールとしては、トランス−レチノール、1,3−シス−レチノール、11−シス−レチノール、9−シス−レチノール、及び3,4−ジデヒドロ−レチノール、ビタミンC及びその誘導体、ビタミンB1、ビタミンB2、プロビタミンB5、パンテノール、ビタミンB6、ビタミンB12、ナイアシン、葉酸、ビオチン、並びにパントテン酸が挙げられる。

0048

本明細書に含まれるとみなされる他の好適なビタミン及びそのビタミンのINCI名は、ジパルミチン酸アスコルビルペクチン酸アスコルビルメチルシラノール、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アスコルビン酸グルコシド(ascorbyl glucocide)、リン酸アスコルビルナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム硫酸アスコルビル二ナトリウムリン酸(アスコルビル/トコフェリルカリウムである。

0049

本発明の有効構成成分は、酵素等のタンパク質であってもよい。これらの製剤における酵素の内的含有は、酵素が不活性化するのを予防する、及び酵素の生理活性効果をより長期間維持するという利点を有する。酵素として、市販のもの、改良型組み換え型野生型、自然界にみられない変異型、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、好適な酵素としては、ヒドロラーゼクチナーゼオキシダーゼエラスターゼラクターゼペルオキシダーゼ、及びそれらの混合物が挙げられる。ヒドロラーゼとしては、プロテアーゼ細菌性、親近性、酸性中性、又はアルカリ性)、アミラーゼ(α又はβ)、リパーゼセルラーゼコラゲナーゼリゾチーム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。前述のプロテアーゼとして、トリプシンキモトリプシンペプシンパンクレアチン、及びその他哺乳類酵素、パパインブロメライン、及びその他植物酵素、サブチリシンエピルミン、ナイシンナリンギナーゼ(L−ラムノシダーゼ(rhammnosidase))、ウロキナーゼ、及びその他細菌酵素が挙げられるが、これらに限定されない。前述のリパーゼとして、トリアシル−グリセロールリパーゼ、モノアシル−グリセロールリパーゼ、リポタンパク質リパーゼ、例えば、ステアプシンエレプシン、ペプシン、その他哺乳類、植物、細菌リパーゼ、及びこれらの精製物が挙げられるが、これらに限定されない。前記酵素として、天然パパインが含まれる。更に、刺激ホルモン、例えば、インスリンを、これらの酵素と共に用いてその有効性を強化することができる。

0050

薬学的又はヘルスケア有効成分はまた、1つ以上の植物抽出物を含んでもよい。これらの構成成分の例は、次の通りである:t、イチョウ抽出物烏龍茶抽出物エキナセア抽出物スクテラリア根抽出物オウバク抽出物、ミズガラシ抽出物、カモミール抽出物、トクサ抽出物、レモン抽出物レンゲ抽出物、バラ抽出物ローズマリー抽出物ローマカミツレ抽出物ロイヤルゼリー抽出物、又は薬学的結果を達成するために局所に適用されてもよい任意の他の植物性抽出物

0051

有効物質は、局所用製剤が使用される用途に応じて選択されてもよい。例えば、所望の効果が鎮痛である場合、イブプロフェンが有効成分として使用されてもよい。所望の効果がニキビの予防及び制御である場合、過酸化ベンゾイルが使用されてもよい。

0052

閉塞剤
製剤は、製剤が皮膚の上部に適用されるときに閉塞性を提供するように構成される閉塞剤を含んでもよい。閉塞剤は、ペトロラタム、有機ワックス、シリコーンワックス、ポリアクリレート及びメタクリレート(Eudragit(登録商標)E100、S100、L100、及びL100−55によって例示されるがこれらに限定されない)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール酢酸ビニルビニルピロリドンコポリマー、又はそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。被膜形成ポリマーの大部分は、製剤に閉塞特性を提供すると考えることができ、したがって任意の好適な被膜形成ポリマーが本製剤中に使用されてもよい。

0053

閉塞剤は、ワックス又はワックス様材料であってもよい。本開示による製剤において有用なワックス又はワックス様材料は概して、大気圧にて約35〜120℃の範囲の融点を有する。この分類のワックスとしては、合成ワックスセレシンパラフィン、オソケライト蜜蝋カルナバ、微結晶性のもの、ラノリン、ラノリン誘導体キャンデリラ、カカオバターセラックワックス、鯨蝋フスマワックス、カポックワックス、サトウキビワックス、モンタンワックス、鯨ワックス(whale wax)、ヤマモモワックス、又はそれらの混合物が挙げられる。それに加えて、閉塞剤は、非シリコーン組成物として使用可能なワックス、例えば、蜜蝋等の動物性ワックス、例えば、カルナバ、キャンデリラワックス等の植物性ワックス、例えば、パラフィン又は亜炭ワックス等のミネラルワックス微結晶ワックスオゾケライトポリエチレンワックス及びフィッシャートロプシュ合成によって得られるワックスを含む合成ワックスを含んでもよい。それに加えて、閉塞剤は、シリコーンワックス、ポリメチルシロキサンアルキルアルコキシ、及び/又はエステルを含んでもよい。

0054

追加の任意の構成成分
製剤はまた、多数の任意の物質を含有してもよい。具体的には、これらの任意の構成成分は、パーソナルケア又は薬学的製剤中に使用される物質として当該技術分野において既知であるものから選択される。例証的非限定的例としては、界面活性剤、溶媒、粉末着色剤、粘度増加剤、ワックス、ゲル化剤若しくは粘度、安定剤、pH調整剤、シリコーン、又は他の好適な薬剤が挙げられる。

0055

増粘剤は、所望の又は便利な粘度を提供するように添加されてもよい。例えば、25℃で500〜25,000mm2/秒の範囲内の粘度である。代替的に、増粘剤は、約3,000〜約7,000mm2/秒の範囲内の粘度を得るように添加されてもよい。好適な増粘剤は、アルギン酸ナトリウムガムアラブル(gum arable)、ポリオキシエチレン、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガムラウレス−4若しくはポリエチレングリコール400等のエトキシル化アルコール、メチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルヒドロキシエチルセルロースによって例示されるセルロース誘導体ヒドロキシエチルアミロース及びデンプンアミロースによって例示されるデンプン及びデンプン誘導体、ローカストビーンガム塩化ナトリウム及び塩化アンモニウムによって例示される電解質、並びにフルクトース及びグルコース等の糖類、並びにPEG−120メチルグルコースジオレート等の糖類の誘導体、又はこれらの2つ以上の混合物によって代表される。代替的に、増粘剤は、セルロース誘導体、糖誘導体、及び電解質から、又はセルロース誘導体と任意の電解質、及びデンプン誘導体と任意の電解質の組み合わせによって例示される上記増粘剤のうちの2つ以上の組み合わせから選択される。増粘剤は、製剤の総重量を基準として、約0.05〜約10重量%、又は代替的に約0.05〜約5重量%の量で存在してもよい。

0056

同様に、様々な化粧品、パーソナルケア、及び化粧用構成成分が、賦形剤(単数又は複数)と別に含まれてもよい。好適な化粧用及びパーソナルケア構成成分の例としては、アルコール、脂肪族アルコール及びポリオール、アルデヒド、アルカノールアミンアルコキシル化アルコールブチレンコポリマー炭水化物(例えば、多糖、キトサン及び誘導体)、カルボン酸カルボマー、エステル、エーテル及びポリマーエーテル(例えば、PEG誘導体、PPG誘導体)、グリセリルエステル及び誘導体、ハロゲン化合物、塩を含む複素環式化合物、塩及びガムを含む親水性コロイド及び誘導体(例えば、セルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、天然ガム)、イミダゾリン無機材料(粘度、TiO2、ZnO)、ケトン(例えば、樟脳)、イセチオネート、ラノリン及び誘導体、有機塩、塩リン化合物を含むフェノール(例えば、ホスフェート誘導体)、ポリアクリレート及びアクリレートコポリマー、塩を含む合成ポリマー、シロキサン及びシランソルビタン誘導体ステロールスルホン酸及び誘導体、並びにワックスが挙げられるが、これらに限定されない。

0057

他の添加剤は、粉末及び顔料を含むことができる。含まれてもよい粉末構成成分は概して、約0.02〜50ミクロン平均粒度を有する乾燥した粒子状物質として定義することができる。粒子状物質は、着色されていても無着色であってもよい(例えば、白)。好適な粉末としては、オキシ塩化ビスマス雲母チタンヒュームドシリカ球状シリカビーズポリメチルメタクリレートビーズが挙げられるが、これらに限定されない。上述の粉末は、粒子を本質的に疎水性にするように表面処理されてもよい。

0058

粉末構成成分はまた、様々な有機及び無機顔料を含んでもよい。有機顔料は概して、アゾ、インジゴイド、トリフェニルメタンアントラキノン、及びキサンチン染料を含む、様々な芳香族の種類である。無機顔料は概して、Lakes又は酸化鉄と称される公認の色添加剤の不溶性金属塩からなる。カーボンブラック等の粉末状着色剤、及び二酸化チタン、着色された顔料との混合物として概して使用される真珠光沢剤、又は着色された顔料との混合物として概して使用され、化粧品分野において一般に使用される幾つかの有機染料を、製剤に添加することができる。概して、これらの着色剤は、最終製剤の重量に対して約0〜20重量%の量で存在し得る。

0059

粉末状無機又は有機充填剤も、概して最終製剤の重量に対して約0〜約40重量%の量で、添加することができる。これらの粉末状充填剤は、タルク、雲母、カオリン、酸化亜鉛又はチタン炭酸カルシウム又はマグネシウム、シリカ球状二酸化チタンガラス又はセラミックビーズ、8〜22個の炭素原子を有するカルボン酸に由来する金属せっけん、非発泡合成ポリマー粉末、発泡粉末、架橋されてもよく、又は架橋されていなくてもよい、例えば、穀物デンプン等の天然有機化合物に由来する粉末、コポリマーミクロスフェア、ポリトラップ、及びシリコーン樹脂マイクロビーズから選択され得る。

0060

本製剤に含まれる任意の構成成分はまた、他のシリコーン(既に上述した任意のものを含む)、オルガノ官能性シロキサンアルキルメチルシロキサンシロキサン樹脂、及びシリコーンガムを含んでもよい。

0061

本開示による局所用製剤は、クリーム、ゲル、粉末、ペースト、又は自由に注入可能な液体の形態であってもよい。概して、かかる製剤は、室温で固体の材料が製剤中に存在しない場合、単純なプロペラミキサ、Brookfield逆回転ミキサ、又は均質化ミキサを使用して室温で概して調製することができる。典型的に、特別な装置又は処理条件は必要ない。作製される形態の種類に応じて調製方法は異なり得るが、かかる方法は、当業者によって周知である。

0062

製剤が水を伴わずに調製される場合、無水製剤が得られる。水を含まないかかる製剤は、いかなる防腐剤の添加も伴わずに調製されてもよい。

0063

基質が皮膚である実施形態では、製剤は、有効薬剤を皮膚へ送達するように皮膚へ適用される。皮膚は、健康かつ無傷であってもよく、又は損傷若しくは負傷していてもよい。製剤は、皮膚上に直接適用、即ち、擦り込むか又は被覆してもよい。代替的に、製剤は、基質、即ち、皮膚へ製剤を適用する前に、経皮的パッチ上に置かれてもよい。

0064

本開示による制御放出性製剤は、制御された粘着、制御された潤滑耐水性、及びバリア特性等の性能特性を送達することが可能である。この制御放出性製剤は、皮膚、及び他の基質、例えば、歯に対して持続性を有する。製剤の著しい持続性は、制御された速度の有効薬剤の送達が長期間にわたって必要とされるときに、特に有利である。単純に述べると、制御放出性製剤は、基質に局所的に適用され、そこに被膜が長期間残り、それは4時間以上、又は8時間以上であり得る。基質が皮膚のとき、持続性は、特定の体油の存在を理由として、また特に体毛で覆われた皮膚への適用に際して、重要である。製剤はまた、ガム、歯茎、及び粘膜等の濡れた基質にも持続性を有する。

0065

本開示による製剤は、標準的及び周知の方法、例えば、それを人体、例えば、皮膚、毛髪、若しくは歯に適用すること、アプリケータ若しくはブラシを使用すること、手によって適用すること、それを注ぐこと、及び/又は可能性として製剤を身体の上又は中へ擦り込む若しくはマッサージすることによって、使用され得る。除去方法もまた、洗浄、拭き取り、ピーリング等を含む周知の標準的な方法である。幾つかの実施形態によると、製剤が皮膚内へ完全に吸収されて、残留物が皮膚上に残らないため、製剤の除去は必要とされない。特定の目的のために効果のある量の製剤が、皮膚に適用される。かかる効果のある量又は治療量は概して、約1mg/cm2〜約10mg/cm2の範囲である。皮膚への適用は、典型的には、製剤を皮膚中に組み入れることを含む。皮膚に適用するためのこの方法は、皮膚を効果のある量で製剤と接触させ、次に製剤を皮膚に擦り込む工程を含む。これらの工程は、所望の効果を達成するために所望に応じて何度でも繰り返すことができる。

0066

これらの実施例は、当業者に本発明を例示することを目的とするものであり、請求項に記載の本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。全ての測定及び実験は、別段に指示のない限り、25℃で行った。

0067

本明細書で使用するとき、「Carbopol(登録商標)971P NF」は、ポリアクリル酸である(Lubrizol Advanced Materials,Lubrizol Corporation(Cleveland,OH))。「CLP」は、プロピオン酸クロベタゾール、USPグレードである(Spectrum Chemical Mfg.Corp.(New Brunswick,NJ))。「プロピオン酸クロベタゾール0.05% USP軟膏」は、0.05%プロピオン酸クロベタゾールを含有する局所用軟膏である(E.Fougera & Co.,a division of Nycomed U.S.Inc.(Melville,NY))。「化粧用ワックス」は、ステアリルジメチコーン(及び)オクタデセンを含む化粧用ワックスである(Dow Corning Corporation(Midland,MI))。「DCF」は、ジクロフェナクナトリウム、USPグレードである(Spectrum Chemical Mfg.Corp.(New Brunswick,NJ))。「Eudragit(登録商標)E100」は、ポリ(ブチルメタクリレート−co−(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート−co−メチルメタクリレート)1:2:1である(Evonik Industries(Parsippany,NJ))。「Eudragit(登録商標)S100」は、ポリ(メタクリル酸−co−メチルメタクリレート)1:2である(Evonik Industries(Parsippany,NJ))。「Eudragit(登録商標)L100」は、ポリ(メタクリル酸−co−メチルメタクリレート)1:1である(Evonik Industries(Parsippany,NJ))。「Eudragit(登録商標)L100−55」は、ポリ(メタクリル酸−co−エチルアクリレート)1:1である(Evonik Industries(Parsippany,NJ))。「HCO」は、ヒドロコルチゾン、USPグレードである(Sigma−Aldrich Co.(St.Louis,MO)。「HMDS」は、ヘキサメチルジシロキサンである(Dow Corning Corporation(Midland,MI))。「ヒドロコルチゾン0.5%クリーム」は、0.5%ヒドロコルチゾンを含有する局所用クリームである(Walgreen Co.(Deerfield,IL))。「IBP」は、イブプロフェン、USPグレードである(Spectrum Mfg.Corp.(New Brunswick,NJ))。「Ibutop 5%」は、5%イブプロフェンを含有する局所用ゲルである(Dolorgiet GmbH & Co.KG(Bonn,ドイツ))。「IPA」は、イソプロピルアルコール、HPLCグレードである(Fisher Scientific(Fair Lawn,NJ))。「OLAC」は、オレイン酸、NF/FCCグレードである(Fisher Scientific(Fair Lawn,NJ))。「ペトロラタム」は、Spectrum Chemicals Mfg.Corp.(New Brunswick,NJ)製である。「PG」は、プロピレングリコール、USP/FCCグレードである(Fisher Scientific(Fair Lawn,NJ))である。「SEB1」は、15%固体を有する、イソドデカンとジメチコーン/ビス−イソブチルプロピレングリコール20クロスポリマーとのシリコーン有機エラストマー配合物である(Dow Corning Corporation(Midland,MI))。「SEB2」は、12.4%固体を有する、シクロペンタシロキサンとジメチコーンクロスポリマーシリコーンエラストマーとの配合物である(Dow Corning Corporation(Midland,MI))。「SGM」は、ヒドロキシル末端ジメチルシロキサンを含有するシリコーンガムである(Dow Corning Corporation(Midland,MI))。「Voltaren(登録商標)ゲル」は、1%ジクロフェナクナトリウムを含有する局所用ゲルである(Novartis Consumer Health Inc.(Parsippany,NJ))。

0068

(実施例1〜3A)
製剤実施例1を、0.1590gのIBPをスピードミキサカップ内で計量した後、0.3158gのPG、0.0351gのOLAC、及び0.6514gのIPAを添加することによって調製した。スピードミキサカップをふたで閉じ、IBPが完全に溶解するまで優しく手動回転振盪)させた。これに、2.0054gのシリコーンエラストマー配合物SEB1(26.2%固体含有量を有する)をスピードミキサカップ内へ計量し、スピードミキサカップをふたで閉じ、内容物を、均一で均質な材料が得られるまでスピードミキサ内で混合した。製剤材料を、均質な製剤を達成するようにスピードミキサ混合周期の間にへらを用いて混合した。SEB1シリコーンエラストマー配合物は、約15%の固体含有量を有し、イソドデカンと配合されたシリコーンエラストマー材料を含有する。製剤の調製の前に、26.2%固体含有量を得るように、SEB1シリコーンエラストマー配合物を、材料をオーブン内で100℃に維持することによってイソドデカンをSEB1シリコーンエラストマー配合物から蒸発させることによって濃縮した。重力測定判定を、蒸発プロセス中に実施して、26.2%固体含有量に到達した。

0069

製剤実施例2及び3を、26.2%固体エラストマー配合物を用いて、個々の構成成分の量を下記の表1に示される通りに変更することによって、上述のものと同様の手順に従って調製した。

0070

製剤3Aを、SEB2シリコーンエラストマー配合物(26%固体含有量を有する)を用いて、上述の手順に従って調製した。製剤の調製の前に、SEB2シリコーンエラストマー配合物を、上述の通りEB1シリコーンエラストマー配合物に関して実施したものと同様に濃縮して、26%固体含有量を得た。製剤実施例3Aの組成は、下記の表1に示される。

0071

0072

透過性挙動、フラックス、又は1単位時間につき1単位面積に皮膚を通じて上記の製剤から送達されるイブプロフェンの量(μg/cm2/時間)を、32℃に設定したフランツセル透過性実験を用い、ヒト死体皮膚表皮層を用いて判定した。フランツセルの設定において、初めにセル下方区画ユニット内に定置し、3mLのホスフェート緩衝生理食塩水PBS、pH 7.4)で充填した。小型の電磁攪拌棒を、セルに添加した。フランツセル中に透過面積は、0.63cm2であった。皮膚膜の解凍した表皮層(円形で、1.5875cm直径、1.98cm2面積)を、次に下方区画の上部に慎重に移した。各製剤に関して、3つのセル(3連)を調製した。約20mgの製剤を、容積流量ピペットを用いて採取し、皮膚上に適用し、視覚的に均質な分布が達成されるように手動で広げた。フランツセルの上方区画キャップ)を、皮膚の上部に取り付け、上方区画と下方区画との双方を合わせて締めた。PBSを、適切なセルの体積まで約5mL添加し、次に透過性実験を開始した。実験は、8時間実施した。8時間の間、0.5、1、2、4、及び6時間時点において、1mLのサンプルを下方区画から収集し、新鮮PBS溶液と置き換えた。8時間時点において、1mLのサンプルを収集した。全てのサンプルを、超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)分析のために採取して、適切なUPLC方法を用いてイブプロフェン濃度を判定した。ベンチマーク(Ibutop 5%)を、試験製剤1〜21に関して実施した透過性実験の各セットにおいて使用した。

0073

製剤実施例1〜3に関するフラックスプロファイルが、図1に提供される。図1はまた、同量(面積)の皮膚膜に同量の20mgで適用されたIbutop 5%ベンチマークに関するフラックスプロファイルも示す。フラックス実験を、全ての製剤に関して、及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。製剤実施例3A及びIbutop 5%ベンチマークに関するフラックスプロファイルが、図1Aに示される。

0074

図1〜7に示される通り、5重量%のイブプロフェンを含有する市販のベンチマーク製品は、2時間後に約8μg/cm2/時間未満を皮膚膜に送達し、4時間後に約5μg/cm2/時間未満を皮膚膜に送達する。更に、下記の表5から分かる通り、ベンチマークは、8時間後に約13〜23.5μgの累計量を送達し、それはベンチマーク中に存在する薬物の僅か約1.33%〜2.35重量%を表す。ベンチマークは、膜への塗布の約1時間後、約13μg/cm2/時間で最大フラックスを示した。約1時間後、ベンチマークによって送達される薬物の量は、有意に減少し、8時間の試験期間にわたって持続した放出をほとんど又は全く実証しなかった。バースト効果は、概して短期間でのフラックスにおける増加によって特徴付けられ、したがってベンチマークによって示される放出は、バースト効果と考えられる。約4時間後、ベンチマークは、ほんの僅かな治療効果した提供しない可能性がある非常に少量の薬物を送達した。

0075

図1に示される通り、実施例2において調製された5%イブプロフェン製剤は、実施例1、2、及び3の中で最も高いフラックスプロファイルを有する。実施例1、2、及び3において調製された全ての製剤のフラックスは、Ibutop 5%ベンチマークのものより有意に高い。1時間後、製剤は、著しいバースト効果を示した。実施例2において調製された製剤は、最も強いバースト効果を有し、フラックスは1時間後で50μg/cm2/時間超であった。

0076

実施例2において調製された製剤は、適用の2〜4時間後に50μg/cm2/時間を僅かに下回るフラックス、適用の6時間後に約35μg/cm2/時間のフラックス、及び適用の8時間後に約25μg/cm2/時間のフラックスを有した。下記の表5に示される通り、実施例2において調製された製剤の皮膚への適用は、8時間後、皮膚へ送達された約180μgのIBPをもたらし、これはベンチマークの約8倍高い。更に、実施例2において調製された製剤中に存在する約18%の薬物が8時間後に皮膚に送達され、これもベンチマークの約8倍高い。

0077

実施例1において調製された製剤は、適用の2〜4時間後に約30μg/cm2/時間のフラックス、適用の6時間後に約25μg/cm2/時間のフラックス、及び適用の8時間後に約20μg/cm2/時間のフラックスを有した。表5に示される通り、実施例1において調製された製剤の皮膚への適用は、8時間後、皮膚へ送達された約124μgのIBPをもたらし、これはベンチマークの約5倍高い。更に、実施例1において調製された製剤中に存在する約12%の薬物が8時間後に皮膚に送達され、これもベンチマークの約5倍高い。

0078

実施例3において調製された製剤は、適用の2〜6時間後に約35μg/cm2/時間のフラックス、及び適用の8時間後に約30μg/cm2/時間のフラックスを有した。実施例1〜3において調製された製剤は、治療効果、概して、イブプロフェンに関する鎮痛を少なくとも8時間超提供することができる。実施例1〜3において調製された製剤は、治療効果、概して、イブプロフェンに関する鎮痛を少なくとも8時間超提供することができる。それに加えて、ベンチマークに対して実施例1〜3において調製された製剤の有意により高いフラックスに起因して、有意により低い量の有効物質が、ベンチマーク中の5%薬物によって提供される治療効果を達成するために使用することが必要とされ、これは下記の実施例40〜42に更に示される。下記の表5に示される通り実施例、実施例3において調製された製剤の皮膚への適用は、8時間後、皮膚へ送達された約154μgのIBPをもたらし、これはベンチマークの約6.5倍高い。更に、実施例3において調製された製剤中に存在する約15%の薬物が8時間後に皮膚に送達され、これもベンチマークの約6.5倍高い。

0079

図1Aに示される通り、実施例3Aにおいて調製された製剤は、1時間後に約22μg/cm2/時間のフラックスを有した。2〜4時間後、フラックスは、約30μg/cm2/時間であった。6時間後、フラックスは約35μg/cm2/時間に増加した。最終的に、8時間後、フラックスは全測定値の中で最も高く、約50μg/cm2/時間の値を有した。したがって、実施例3Aにおいて調製された製剤は、皮膚へのより高い量の有効物質の長期の放出を必要とする用途に、特に非常に好適である。実施例3Aにおいて調製された製剤は、適用の約1時間後にバースト効果を示し、適用後最大8時間、持続した放出を有した。表5に示される通り、実施例3Aにおいて調製された製剤の皮膚への適用は、8時間後、皮膚へ送達された約197μgのIBPをもたらし、これはベンチマークの約12倍高い。更に、実施例3Aにおいて調製された製剤中に存在する約20%の薬物が8時間後に皮膚に送達され、これもベンチマークの約12倍高い。

0080

したがって、実施例1〜3Aにおいて調製された製剤を含有するシリコーンエラストマー配合物は、Ibutopベンチマークより有意に良好なフラックスプロファイルを示した。更に、実施例1〜3Aにおいて調製された製剤の皮膚への適用は、一定期間の後に皮膚に実際に送達された有意により多量の薬物をもたらした。表5に示される通り、ドナー1のドナー1組織へのIbutopベンチマークの適用は、僅か約2.35重量%のみの実際に皮膚に送達される薬物をもたらし、またドナー2の組織へのIbutopベンチマークの適用は、8時間後、僅か約1.62重量%のみの実際に皮膚に送達される薬物をもたらした。実施例1〜3Aに従って調製された製剤の適用は、ベンチマークより約5〜12倍多い、皮膚に実際に送達された薬物をもたらした。実施例1〜3Aにおいて調製された製剤は、有意により高いパーセンテージの薬物が実際に皮膚へ送達されるため、遥かにより経済的で効率的な製品をもたらす。

0081

(実施例4〜21)
製剤実施例4〜21を、一般に使用される局所用製剤における非シリコーン系賦形剤、ペトロラタム、Carbopol(登録商標)、及びアクリルポリマーを上述の実施例1〜3Aに使用したシリコーン賦形剤の代わりに用いて調製した。他のPG、OLAC、IPAは、同様の製剤を達成するために製剤実施例1〜3Aの通りに使用した。得られた製剤(4〜21)のフラックスプロファイルを、試験し、皮膚を通じたIBP送達の効率に関してシリコーン製剤1〜3Aと比較した。シリコーン製剤実施例1〜3Aは、1時間でベンチマーク及び製剤実施例4〜21より高い量の薬物を送達した。更に、シリコーン製剤実施例1〜3Aはまた、8時間後により高い量の薬物を放出した。

0082

(実施例4〜6)
製剤実施例4を、3.0050gのペトロラタムをスピードミキサカップ内で計量した後、0.5413gのPG、0.0601gのOLACを添加し、スピードミキサ内で均質になるまで混合することによって調製した。0.1897gのイブプロフェンを次に計量、スピードミキサに添加して、薬物が完全に溶解するまで再び混合した。製剤実施例5及び6に関して、IBPを添加した後に適量のIPAも添加した(表2参照)。製剤を、均質な製剤を達成するようにスピードミキサ混合周期の間にへらを用いて混合した。

0083

製剤実施例1、2、及び3に関して述べたものと同様に、フラックス実験を製剤実施例4、5、及び6に関して実施した。図3は、製剤実施例4、5、及び6に関するフラックスプロファイルを市販のベンチマーク製品(Ibutop 5%ゲル)に関するフラックスプロファイルに沿って示す。フラックス実験を、全ての製剤及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。実施例4〜6において調製された約20mgの製剤を、ドナー3の表皮に適用する。

0084

図2に示される通り、実施例4〜6において調製されたペトロラタム系製剤は、バースト効果を示さなかった。1時間後、これらの製剤は、約8μg/cm2/時間のフラックスプロファイルを有した。フラックスは、適用の2時間後に約15μg/cm2/時間に増加し、適用の8時間後である実験終了までその値を保持した。ペトロラタム系製剤は、ベンチマークより高いが、実施例1〜3Aにおいて調製された製剤より有意に低いフラックスを有した。表5に示される通り、8時間後、実施例4〜6において調製された製剤から皮膚への累積放出は約80μgであり、約8重量%の薬物が皮膚へ送達されたのに対し、シリコーン系製剤実施例1〜3Aは、同期間で約124〜196μgの累積放出を示した。ペトロラタム系製剤によって1時間時点で送達される量は、ベンチマーク及びシリコーン系製剤より低かった。

0085

0086

(実施例7〜9)
製剤実施例7を、0.2017gのCarbopol(登録商標)971P NFをシンチレーションバイアル瓶内で計量した後、3.5040gのIPAを添加することによって調製した。混合物を、ボルテックスミキサ内で混合した後、1.5078gの水を添加した。水の添加後、再びボルテックスミキサ内で混合した。バイアル瓶へ0.0941gのPG、0.0105gのOLAC、及び0.2796gのIBPを添加し、ボルテックスミキサを用いて混合して、イブプロフェンが完全に溶解した均質で透明な製剤を得た。同様の手順を続け、下記の表3に示される通り個々の構成成分の量を変更することによって製剤実施例8及び9を調製した。

0087

製剤実施例1、2、及び3と同様に、フラックス実験を実施例7、8、9、及びベンチマークに関して実施した。図3は、製剤実施例7、8、及び9に関するフラックスプロファイルをベンチマーク(Ibutop 5%ゲル)に関するものと共に示す。フラックス実験を、全ての製剤及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。実施例7〜9において調製された約20mgの製剤を、ドナー4の表皮に適用した。

0088

0089

図3から分かる通り、実施例7〜9において調製されたCarbopol(登録商標)971P NF系製剤は、ベンチマークより僅かに良好なフラックスプロファイルを示した。ベンチマークと異なり、これらの製剤は、初期バースト効果を示し、適用の1時間後に約17〜20μg/cm2/時間のフラックスを提供する。しかしながら、適用後約2〜8時間の範囲の期間において、これらの製剤は、約9〜15μg/cm2/時間のフラックスプロファイルを示し、実施例7において調製された製剤は最も低いフラックスプロファイルを示し、実施例8において調製された製剤は最も高いフラックスプロファイルを示す。実施例9において調製された製剤は、最も安定したフラックスプロファイルを有し、フラックスは、適用後1〜8時間で約15μg/cm2/時間を保った。表5に示される通り、Carbopol(登録商標)971P NF系製剤は、8時間後、約39〜62μg、又は約3.9〜6.2重量%の皮膚へ送達される薬物をもたらし、一方シリコーン系製剤実施例1〜3Aは、同期間において約124〜196μgの累積放出を示した。1時間時点においてCarbopol(登録商標)系製剤によって送達される量は、実施例1〜3Aにおいて調製されたシリコーン系製剤のものより低かった。

0090

(実施例10〜21)
製剤実施例10、11、及び12の調製に関して、初めにEudragit(登録商標)E100の約50%固体原液を、50%固体を達成するように所定の量のIPAにそれを溶解することによって作製した。製剤実施例10を、4.0142gの上述のEudragit(登録商標)E100の50%固体溶液をシンチレーションバイアル瓶内へ計量した後、0.9196gのPG、0.1022gのOLAC、及び0.2565gのIBPを添加することによって調製した。混合物をボルテックスミキサ内で混合して、イブプロフェンが完全に溶解した均質で透明な製剤を得た。同様の手順を続け、下記の表4に示される通り個々の構成成分の量を変更することによって製剤実施例11及び12を調製した。

0091

実施例13、14、及び15の調製に関して、初めにEudragit(登録商標)S100の約25%固体原液を、25%固体含有量を達成するように所定の量のIPAにそれを溶解することによって作製した。この原液を使用して、下記の表4に示される通り、製剤実施例10の調製に関する上述の手順に従って製剤を作製した。

0092

実施例16、17、及び18の調製に関して、初めにEudragit(登録商標)L100の25%固体原液を、25%固体含有量を達成するように所定の量のIPAにそれを溶解することによって作製した。この原液を使用して、下記の表4に示される通り、製剤実施例10の調製に関する上述の手順に従って製剤を作製した。

0093

実施例19、20、及び21の調製に関して、初めにEudragit(登録商標)L100−55の25%固体原液を、25%固体を達成するように所定の量のIPAにそれを溶解することによって作製した。この原液を使用して、下記の表4に示される通り、製剤実施例10の内容物の調製に関する上述の手順に従って製剤を作製した。

0094

全ての製剤10〜21の組成が、下記表4に示される。

0095

0096

製剤実施例1、2、及び3に関して実施したものと同様に、実施例10〜21及びベンチマークに関してフラックス実験を実施した。図4〜7は、製剤実施例10〜21に関するフラックスプロファイルをベンチマーク(Ibutop 5%ゲル)に関するものに沿って示す。フラックス実験を、全ての製剤及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。実施例10〜21において調製された約20mgの製剤を、膜に適用した。

0097

図4に示される通り、実施例10〜12において調製されたEudragit(登録商標)E100系製剤のフラックスプロファイルは、ベンチマークに関するものより実際に悪かった。Eudragit(登録商標)E100系製剤は、仮にあったとしても、皮膚を通じた非常に僅かなフラックスを可能にする。表5に示される通り、Eudragit(登録商標)E100系製剤は、8時間後、約2及び2.5μg、又は約0.2〜0.25重量%の皮膚へ送達された薬物をもたらした。上述の通り、実施例1〜3Aにおいて調製されたシリコーン系製剤は、8時間後、約124〜196μg、又は約12.4〜19.6重量%のIBPの累積放出をもたらした。したがって、実施例1〜3Aにおいて調製されたシリコーン系製剤は、実施例10〜12において調製されたEudragit(登録商標)E100系製剤の約50〜100倍多いIBPを送達した。

0098

図5に示される通り、実施例13〜15において調製されたEudragit(登録商標)S100系製剤のフラックスプロファイルは、ベンチマークのものより僅かに良好である。シリコーン系製剤又はベンチマークと異なり、Eudragit(登録商標)S100系製剤は、任意の著しいフラックスを皮膚へ送達するのに約2時間を要しており、適用の約2時間〜約8時間後に、それらの製剤は皮膚膜へ約13μg/cm2/時間送達した。表5に示される通り、Eudragit(登録商標)S100系製剤は、8時間後、52〜57μg、又は約5.2〜5.7重量%の皮膚へ送達された薬物をもたらした。Eudragit(登録商標)S100系製剤によって放出される量は、ベンチマークより高い量の薬物を送達するのに対し、8時間後に約124〜196μgの累計量又は約12.4〜19.6重量%の薬物を送達したシリコーンエラストマー配合物系製剤実施例1〜3Aより、有意に低い量の薬物を送達した。換言すれば、実施例1〜3Aにおいて調製されたシリコーンエラストマー配合物製剤は、Eudragit(登録商標)S100系製剤より約2.5〜4倍多い薬物を送達した。

0099

図6及び7に示される通り、実施例16〜18において調製されたEudragit L100製剤及び実施例19〜21において調製されたEudragit(登録商標)L100−55系製剤は、Eudragit(登録商標)S100系製剤に類似したフラックスプロファイルを示し、適用の約2時間〜約8時間後に約10〜13μg/cm2/時間送達した。下記の表5に示される通り、Eudragit(登録商標)L100及びL100−55系製剤は、8時間後、約36〜64μg、又は3.6〜6.4重量%の皮膚へ送達された薬物をもたらした。実施例1〜3Aにおいて調製されたシリコーンエラストマー配合物系製剤は、8時間後、約124〜196μgのIBPを送達し、それは約12.4〜19.6重量%を表す。換言すれば、実施例1〜3Aにおいて調製されたシリコーンエラストマー配合物製剤は、8時間後、Eudragit(登録商標)L100及びL100−55系製剤の約2〜約5倍多いIBPを皮膚へ送達した。

0100

Eudragit(登録商標)ポリマー系製剤実施例13〜21は、8時間後、ベンチマークより高い累計量の薬物を皮膚へ送達した。しかしながら、これらの製剤は、1時間後、ベンチマークより少ない量の薬物を皮膚へ送達した。この特定の鎮痛薬(IBP)に関して、薬物のより素早い放出は、痛みをより素早く緩和するために患者にとってより有益である。実施例1〜3Aにおいて調製されたシリコーン系製剤は、ベンチマークと比較して、1時間後により高い放出を示したのみならず、ベンチマーク及び実施例13〜21の製剤と比較して、8時間後により高い累積放出も示した。

0101

0102

(実施例22〜28)
製剤実施例22を、0.0397gのDCFをスピードミキサカップ内へ計量した後、0.9193gのIPA、0.4528gのPG、及び0.0503gのOLACを添加することによって調製した。カップをふたで閉じ、DCFが完全に溶解されるまでボルテックスミキサを用いて優しく混合した。同じカップ内へ、26.2%固体含有量を有する2.5076gのSEB1を添加し、カップをふたで閉じた。カップを、均質な材料が得られるまでスピードミキサ内で混合した。製剤材料を、均質な製剤を達成するように混合周期の間にへらを用いて混合した。実施例23〜26を、個々の構成成分の量を下記表6に示される通りに変更することによって、上述のものと同様の手順を用いて調製した。実施例27及び28を、同様の方法であるが26%固体含有量を有するSEB2を用いて調製した。

0103

0104

上述の製剤実施例からのDCFの透過性挙動、フラックス(又は1単位時間につき1単位面積に皮膚を通じて送達されるDCFの量、(μg/cm2/時間))を、32℃に設定したフランツセル透過性実験を用い、上述の通りヒト死体皮膚の表皮を用いて判定した。市販のベンチマーク製品、Voltaren(登録商標)Gel、1% DCF局所用ゲルを比較のために使用した。

0105

実施例22〜26に関するフラックスプロファイルが、図8に提供される。図8はまた、同量(面積)の皮膚膜に同量の20mgで適用された市販のベンチマーク、Voltaren(登録商標)に関するフラックスプロファイルも示す。フラックス実験を、全ての製剤に関して、及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。製剤実施例27〜28に関するフラックスプロファイルが、図9に提供される。図9はまた、同量(面積)の皮膚膜に同量の約20mgで適用された市販のベンチマーク、Voltaren(登録商標)に関するフラックスプロファイルも示す。

0106

図8〜9に示される通り、Voltaren(登録商標)ベンチマークは、8時間の試験時間を通して皮膚膜へ約1μg/cm2/時間未満送達する。更に、下記表10から分かる通り、ベンチマークは、8時間後、約2.67μgの累計量を送達し、これはベンチマーク中に存在する薬物の僅か約1.33重量%を表す。ベンチマークは、8時間の期間を通して比較的平坦なフラックスプロファイルを示す。実施例22〜28において調製されたシリコーン含有製剤は、図8及び9並びに表10に示される通り、8時間の期間を通して任意の時点において、及び累積的に、ベンチマークより有意に高い量のDCFを膜に送達する。実施例26において調製された製剤の8時間後の累積放出は、約70μg、又は約35重量%であり、これはベンチマーク製品を上回る26倍の増加を表す。実施例24において調製された製剤は、実施例22〜28のうち最も低いフラックスプロファイルを実証し、7.83μgの累計量のDCF又は約4重量%を8時間後に膜へ送達するが、これは依然としてベンチマークを上回る約3倍の増加を表す。したがって、シリコーンエラストマー配合物製剤は、ベンチマークより有意に良好にDCFを送達する。

0107

(実施例29〜31)
製剤実施例29を、0.0025gのCLPをスピードミキサカップ内へ計量した後、1.4352gのIPA、0.4762gのPG、及び0.0529gのOLACを添加することによって調製した。カップをふたで閉じ、CLPが完全に溶解されるまでボルテックスミキサを用いて優しく混合した。同じカップ内へ、3.0082gのSEB1(26.2%固体含有量を有する)を添加し、カップをふたで閉じた。カップを、均質な材料が得られるまでスピードミキサ内で混合した。製剤材料を、均質な製剤を達成するようにスピードミキサ混合周期の間にへらを用いて混合した。製剤実施例30を、下記表7に示される通り、26%固体含有量を有するSEB2を用いて、個々の構成成分の量を変更することによって上述のものと同様の手順を用いて調製した。

0108

製剤実施例31を、0.2009gのCarbopol(登録商標)971P NFをスピードミキサカップ内へ計量した後、3.5088gのIPAを添加することによって調製した。混合物を、ボルテックスミキサ内で優しく混合した後、1.5159gの水を添加した。水の添加後、カップの内容物をスピードミキサ内で再びよく混合した。同じカップ内へ、0.4528gのPG、0.0503gのOLAC、及び0.0029gのCLPを添加し、カップの内容物をスピードミキサを用いてよく混合して、CLPが完全に溶解した均質で透明な製剤を得た。実施例29〜31の組成が、下記表7に示される。

0109

0110

上述の製剤実施例からのCLPの透過性挙動、フラックス(又は1単位時間につき1単位面積に皮膚を通じて送達されるCLPの量、(μg/cm2/時間))を、32℃に設定したフランツセル透過性実験を用い、上述の通りヒト死体皮膚の表皮を用いて判定した。実験は、合計で30時間行った。プロピオン酸クロベタゾール0.05% USP軟膏ベンチマークを、比較として使用した。

0111

製剤実施例29〜31に関するフラックスプロファイルが、図10に提供される。図10はまた、同量(面積)の皮膚膜に同量の20mgで適用された市販のベンチマーク製品(プロピオン酸クロベタゾール0.05%)に関するフラックスプロファイルも示す。フラックス実験を、全ての製剤に関して、及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。

0112

図10及び表10に示される通り、シリコーン含有製剤実施例は、商用ベンチマーク及びSEB1又はSEB2の代わりにCarbopol(登録商標)971 P NFを用いて調製された製剤実施例31より有意に良好にCLPを送達する。ベンチマーク及び製剤実施例31のいずれも、バースト効果を示さなかった。30時間後、商用ベンチマークは、約2114ng又は21.14重量%のCLPを膜へ送達した。Carbopol(登録商標)を含有する製剤実施例31は、約518ng又は5.17重量%のCLPを膜へ送達した。SEB1を含む製剤実施例29は、約2498ng又は24.98重量%のCLPを膜へ送達し、ベンチマークを約18%上回る改善であった。SEB2を含む製剤実施例30は、約5324ng又は53.24重量%のCLPを膜へ送達し、ベンチマークを2.5倍上回る改善であった。したがって、CLPを用いて、シリコーンエラストマー配合物を含有する製剤実施例29及び30は、ベンチマーク及びCarbopol(登録商標)を含有する製剤実施例31の双方より有意に良好に薬物を送達している。

0113

(実施例32〜34並びに2及び3A)
製剤実施例32〜34を、下記の表8に示される通り、SGMを用いて調製した。製剤実施例32を、0.0506gのSGMをシンチレーションバイアル瓶内へ計量した後、0.5005gのIBP及び9.4523gのHMDSを添加することによって調製した。バイアル瓶をふたで閉じ、内容物をボルテックスミキサを用いて混合した。IBPは、得られた溶液中で完全には溶解せず、代わりに溶液中で分散した。実施例33及び34を、下記表8に示される通り個々の構成成分の量を変更することによって、上述のものと同様の手順を用いて調製した。

0114

0115

製剤実施例32〜34によって皮膚を越えて送達されたIBPの累計量(又は、皮膚を通じて送達される1単位面積当たりのIBP(μg/cm2)の24時間の全実験期間の合計量)を、32℃に設定したランツセル透過性実験を用い、上述の通りヒト死体皮膚の表皮を用いて判定した。「実施例1〜3A」と題する章で詳述した通りに調製したシリコーンエラストマー配合物系製剤実施例2及び3A及びIbutopベンチマークも、実験に含めた。

0116

製剤実施例32〜34、2、及び3Aに関する24時間の実験中に膜へ送達された薬物の累計量を示すフラックスプロファイルが、図11に提供される。図11はまた、同量(面積)の皮膚膜に同量適用されたIbutopベンチマークに関する、異なる段階の間に送達された薬物の累計量も示す。透過性実験を、全ての製剤に関して、及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。10mgの各製剤及びベンチマークを、ドナー11の皮膚に適用した(下記表10参照)。

0117

図11及び表10に示される通り、シリコーンエラストマー配合物含有製剤2及び3Aは、SGM含有製剤実施例32〜34及び商用ベンチマークIbutopより有意に良好にIBPを膜へ送達する。24時間後、商用ベンチマークは、約4μg又は1.17重量%のIBPを膜へ送達した。SGM含有製剤実施例32及び33は、約7μg又は約1.37重量%の薬物を膜へ送達し、製剤実施例34は、約5μg又は約0.95重量%の薬物を膜へ送達した。SEB1含有製剤実施例2は、約47μg又は約9.9重量%の薬物を膜へ送達し、ベンチマークを8.5倍上回る改善、及びSGM含有製剤実施例32〜34を7倍以上上回る改善であった。SEB2含有製剤実施例3Aは、約63μg又は約11.58重量%のIBPを膜へ送達し、ベンチマークを10倍以上上回る改善、及びSGM含有製剤実施例32〜34を8.5倍以上上回る改善であった。したがって、シリコーンエラストマー配合物含有製剤実施例は、商用ベンチマークIbutop 5%及びSGM含有製剤の双方より有意に良好にIBPを送達する。

0118

(実施例35〜39)
製剤実施例35を、0.0504gのSGMをシンチレーションバイアル瓶内へ計量した後、0.0505gのHCO及び9.9046gのHMDSを添加することによって調製した。バイアル瓶をふたで閉じ、ボルテックスミキサを用いて混合した。HCOは溶解しなかったが、溶液中に分散した。製剤実施例36及び37を、下記表8に示される通りに個々の構成成分の量を変更することによって、上述のものと同様の手順を用いて調製した。

0119

シリコーンエラストマー系製剤実施例38及び39を、それぞれ、実施例2及び3Aと同様に調製した。HCOを、製剤実施例38及び39において製剤実施例2及び3AにおけるIBPの代わりに使用した。実施例35〜39の組成が、下記表9に提供される。

0120

0121

製剤実施例35〜39によって皮膚を越えて送達されたHCOの累計量(又は、皮膚を通じて送達される1単位面積当たりのIBP(μg/cm2)の24時間の全実験期間の合計量)を、32℃に設定したランツセル透過性実験を用い、上述の通りヒト死体皮膚の表皮を用いて判定した。ベンチマーク製品(ヒドロコルチゾン0.5%クリーム)も、実験に含めた。透過性実験を、全ての製剤に関して、同じ皮膚表皮を用いて同時に同条件を用いて実施した。

0122

製剤実施例35〜39に関して24時間の実験中に膜へ送達された薬物の累計量を示すフラックスプロファイルが、図12に提供される。図12はまた、同量(面積)の皮膚膜に同量で適用されたベンチマーク製品(ヒドロコルチゾン0.5%クリーム)に関する送達された薬物の累計量も示す。透過性実験を、全ての製剤に関して、及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。10mgの各製剤及びベンチマークを、ドナー12の皮膚に適用した(下記表10参照)。

0123

図12及び表10に示される通り、シリコーンエラストマー配合物含有製剤38及び39は、SGM含有製剤実施例35〜37及びベンチマークヒドロコルチゾン0.5%クリームより有意に良好にHCOを膜へ送達する。24時間後、ベンチマークは、約18ng又は0.034重量%のHCOを膜へ送達した。SGM含有製剤実施例35及び36は、それぞれ約7及び8ng、又はそれぞれ約0.014及び0.016重量%の薬物を、それぞれ膜へ送達した。製剤実施例37は、約4ng又は約0.0084重量%の薬物を膜へ送達した。SEB1含有製剤実施例38は、約38ng又は約0.073重量%のHCOを膜へ送達し、ベンチマークを2倍以上上回る改善、及びSGM含有製剤実施例35〜37を4.5倍以上上回る改善(製剤実施例37を約9倍上回る改善)であった。SEB2含有製剤実施例39は、約28ng又は約0.053重量%のHCOを膜へ送達し、ベンチマークを1.5倍以上上回る改善、及びSGM含有製剤実施例35〜37を3倍以上上回る改善(製剤実施例37を6倍以上上回る)であった。したがって、シリコーンエラストマー配合物含有製剤実施例は、商用ベンチマークヒドロコルチゾン0.5%及びSGM含有製剤の双方より有意に良好にHCOを送達する。

0124

0125

シリコーンエラストマー系製剤実施例40〜42を、製剤実施例2と同様に、同一の組成物であるが異なるIBP濃度を用いて調製した。製剤実施例40、41、及び42におけるIBP濃度は、それぞれ2、3、及び4%であった。製剤実施例40〜42の組成が、下記の表11に提示される。

0126

0127

実施例1、2、及び3に関して実行したものと同様に、フラックス実験を実施例40〜42及びベンチマークに関して実施した。図13は、製剤実施例40〜42に関するフラックスプロファイルをベンチマーク(Ibutop 5%ゲル)に関するものに沿って示す。フラックス実験を、全ての製剤及びベンチマークに関して、同条件を用いて同時に実施した。実施例40〜42において調製された約20mgの製剤を、ドナー13に適用した。

0128

図13に示される通り、それぞれ2、3、及び4重量/重量%のIBPを含有する実施例40、41、及び42において調製された製剤の放出の累計量は、5%のIBPを含有する商用ベンチマークによって示されるものより高かった。表10に示される通り、ベンチマーク中に存在する薬物の僅か約0.94重量%のみを表す、5% IBPを含有するベンチマークによって示される9.5μgの累積放出と比較して、製剤40、41、及び42は、それぞれ53、69、及び107μgのIBPの累積放出をもたらし、これは8時間後の約11〜13重量%の薬物を表す。したがって、2% IBPを含むシリコーン有機エラストマー配合物含有製剤実施例40の8時間後の累積放出は、5% IBPを含む商用ベンチマークのものより5倍高い。3% IBPを含むシリコーン有機エラストマー配合物含有製剤実施例41の8時間後の累積放出は、5% IBPを含む商用ベンチマークのものより約5倍高い。4% IBPを含むシリコーン有機エラストマー配合物含有製剤実施例42の8時間後の累積放出は、5% IBPを含む商用ベンチマークのものより約11倍高い。したがって、ベンチマークより低い濃度のIBPを含むシリコーンエラストマー配合物含有製剤は、商用ベンチマークより有意に良好にIBPを送達する。

実施例

0129

本開示は、様々な修正及び代替形式の影響を受け入れる余地があるが、具体的な実施形態は、実施例において一例として示され、本明細書に詳細に記載される。しかしながら、本開示は、開示される特定の形式に限定されることを意図するものではないことを理解すべきである。むしろ、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義される通り本開示の精神及び範囲内の全ての修正、等価物、及び代替物網羅するものである。

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