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技術 15−PGDH活性を調節する組成物および方法

出願人 ケースウエスタンリザーブユニバーシティボードオブリージェンツオブザユニバーシティーオブテキサスシステムユニバーシティオブケンタッキー
発明者 マルコウィッツ,サンフォードウィルソン,ジェームズ,ケー.ブイ.ポスナー,ブルース,エー.レディ,ジョセフジャン,ヨンギョウタイ,シン−シウンモス,メリッサアントザク,モニカガーソン,スタントンキ,ベオムバエヤン,スンイエウンデサイ,アマー
出願日 2013年4月16日 (6年5ヶ月経過) 出願番号 2015-507115
公開日 2015年5月21日 (4年4ヶ月経過) 公開番号 2015-514770
状態 特許登録済
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 比較体 しらが 温度プロット 弯曲部 一定比 側観察 ルーチン操作 空間配列
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年5月21日)のものです。
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図面 (20)

課題・解決手段

15ーPGDH活性を調節する、組織プロスタグランジンベルを調節する、15ーPGDH活性および/またはプロスタグランジンレベルを調節することが望まれる疾患、疾患障害、または病状治療する化合物および方法は、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤および15ーPGDH活性化剤を含む。

概要

背景

15−ヒドロイキシ(hydroyxy)−プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15−PGDH)は多くの活性プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびヒドロキシエイコサテトラエン酸HETE)の不活性化(例えば、PGE2の15−ケトプロスタグランジンE2、15k−PGEへの酸化触媒することによる)における重要な酵素を表す。ヒト酵素は、HPGD遺伝子によりコードされ、29kDaのサイズのサブユニットを有するホモ二量体から構成される。酵素は短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼ酵素(SDR)の進化的に保存されたスーパーファミリーに属し、ヒト酵素に対し最近承認された命名法によれば、SDR36C1と命名される。これまで、2つの型の15−PGDH、NAD依存性I型15−PGDHおよびII型NADP依存性15−PGDH(カルボニルレダクターゼ1(CBR1、SDR21C1)としても知られている)が同定されている。しかしながら、CBR1のNADPに対する優先性およびほとんどのプロスタグランジンに対するCBR1の高いKm値により、インビボ活性のほとんどがI型15−PGDHに起因し得ることが示唆される。

最近の研究により、15−PGDHの阻害剤および15−PGDHの活性化剤は、治療的に価値があるであろうことが示唆される。15−PGDHノックアウトマウスモデルにおいて結腸腫瘍発生率が増加することが示されている。より最近の研究はトロンビン媒介細胞死の保護における15−PGDH発現の増加を示す。15−PGDHはプロスタグランジンE2(PGE2)(COX−2代謝の下流生成物である)の不活性化に関与することがよく知られている。PGE2は、インビトロおよびインビボの両方で神経毒性であることが見出されており;よってPGE2放出を減少させるCOX−2特異阻害剤は、神経保護効果を示す。PGE2はまた、様々な生物学的プロセス、例えば頭髪密度皮膚創傷治癒、および骨形成において有益であることが示されている。

概要

15ーPGDH活性を調節する、組織プロスタグランジンレベルを調節する、15ーPGDH活性および/またはプロスタグランジンレベルを調節することが望まれる疾患、疾患障害、または病状を治療する化合物および方法は、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤および15ーPGDH活性化剤を含む。

目的

生物学的等価性置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新規化合物を作成することである

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
2件

この技術が所属する分野

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請求項1

15ーPGDH酵素活性阻害するのに使用するための15ーPGDH阻害剤であって、前記15ーPGDH阻害剤は式(I)を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、15ーPGDH阻害剤:式中、nは0ー2であり;R1はC1ー8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され(例えば、R1はC2ー6アルキル、C2ー4アルキル、またはC4アルキルとすることができ、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換される);R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);R4およびR5は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:水素、C1ーC24アルキル、C2ーC24アルケニル、C2ーC24アルキニル、C3ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキルハロシリルヒドロキシルスルフヒドリル、C1ーC24アルコキシ、C2ーC24アルケニルオキシ、C2ーC24アルキニルオキシ、C5ーC20アリールオキシアシル(C2ーC24アルキルカルボニル(‐ーCOーアルキル)およびC6ーC20アリールカルボニル(ーCOーアリール)を含む)、アシルオキシ(ーOーアシル)、C2ーC24アルコキシカルボニル(ー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールオキシカルボニル(ー(CO)ーOーアリール)、C2ーC24アルキルカルボナト(ーOー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールカルボナト(ーOー(CO)ーOーアリール)、カルボキシ(ーCOOH)、カルボキシラト(ーCOOー)、カルバモイル(ー(CO)ーーNH2)、C1ーC24アルキルーカルバモイル(ー(CO)ーNH(C1ーC24アルキル))、アリールカルバモイル(ー(CO)ーNHーアリール)、チオカルバモイル(ー(CS)ーNH2)、カルバミド(ーNHー(CO)ーNH2)、シアノ(ーCN)、イソシアノ(ーN+Cー)、シアナト(ーOーCN)、イソシアナト(ーOーN+=Cー)、イソチオシアナト(ーSーCN)、アジド(ーN=N+=Nー)、ホルミル(ーー(CO)ーーH)、チオホルミル(ーー(CS)ーーH)、アミノ(ーーNH2)、C1ーC24アルキルアミノ、C5ーC20アリールアミノ、C2ーC24アルキルアミド(ーNHー(CO)ーアルキル)、C6ーC20アリールアミド(ーNHー(CO)ーアリール)、イミノ(ーCR=NH、式中、Rは水素、C1ーC24アルキル、C5ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、などである)、アルキルイミノ(ーCR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、など)、アリールイミノ(ーCR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、など)、ニトロ(ーNO2)、ニトロソ(ーNO)、スルホ(ーSO2ーOH)、スルホナト(ーSO2ーOー)、C1ーC24アルキルスルファニル(ーSーアルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(ーSーアリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1ーC24アルキルスルフィニル(ー(SO)ーアルキル)、C5ーC20アリールスルフィニル(ー(SO)ーアリール)、C1ーC24アルキルスルホニル(ーSO2ーアルキル)、C5ーC20アリールスルホニル(ーSO2ーアリール)、ホスホノ(ーP(O)(OH)2)、ホスホナト(ーP(O)(Oー)2)、ホスフィナト(ーP(O)(Oー))、ホスホ(ーPO2)、ホスフィノ(‐ーPH2)、それらの組み合わせ、ここで、R4およびR5は連結され、環状または多環状環を形成してもよく、ここで、前記環は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。

請求項2

下記式(II)を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の15ーPGDH阻害剤:式中、nは0ー2であり;R1はC1ー8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され;R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);Z1はNR’、OまたはSであり(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);X1およびY1は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:水素、C1ーC24アルキル、C2ーC24アルケニル、C2ーC24アルキニル、C3ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1ーC24アルコキシ、C2ーC24アルケニルオキシ、C2ーC24アルキニルオキシ、C5ーC20アリールオキシ、アシル(C2ーC24アルキルカルボニル(‐ーCOーアルキル)およびC6ーC20アリールカルボニル(ーCOーアリール)を含む)、アシルオキシ(ーOーアシル)、C2ーC24アルコキシカルボニル(ー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールオキシカルボニル(ー(CO)ーOーアリール)、C2ーC24アルキルカルボナト(ーOー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールカルボナト(ーOー(CO)ーOーアリール)、カルボキシ(ーCOOH)、カルボキシラト(ーCOOー)、カルバモイル(ー(CO)ーーNH2)、C1ーC24アルキルーカルバモイル(ー(CO)ーNH(C1ーC24アルキル))、アリールカルバモイル(ー(CO)ーNHーアリール)、チオカルバモイル(ー(CS)ーNH2)、カルバミド(ーNHー(CO)ーNH2)、シアノ(ーCN)、イソシアノ(ーN+Cー)、シアナト(ーOーCN)、イソシアナト(ーOーN+=Cー)、イソチオシアナト(ーSーCN)、アジド(ーN=N+=Nー)、ホルミル(ーー(CO)ーーH)、チオホルミル(ーー(CS)ーーH)、アミノ(ーーNH2)、C1ーC24アルキルアミノ、C5ーC20アリールアミノ、C2ーC24アルキルアミド(ーNHー(CO)ーアルキル)、C6ーC20アリールアミド(ーNHー(CO)ーアリール)、イミノ(ーCR=NH式中、Rは水素、C1ーC24アルキル、C5ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、などである)、アルキルイミノ(ーCR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、など)、アリールイミノ(ーCR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、など)、ニトロ(ーNO2)、ニトロソ(ーNO)、スルホ(ーSO2ーOH)、スルホナト(ーSO2ーOー)、C1ーC24アルキルスルファニル(ーSーアルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(ーSーアリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1ーC24アルキルスルフィニル(ー(SO)ーアルキル)、C5ーC20アリールスルフィニル(ー(SO)ーアリール)、C1ーC24アルキルスルホニル(ーSO2ーアルキル)、C5ーC20アリールスルホニル(ーSO2ーアリール)、ホスホノ(ーP(O)(OH)2)、ホスホナト(ーP(O)(Oー)2)、ホスフィナト(ーP(O)(Oー))、ホスホ(ーPO2)、ホスフィノ(‐ーPH2)、それらの組み合わせ、ここで、X1およびY1は連結され、環状または多環状環を形成してもよく、ここで、前記環は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。

請求項3

下記式(III)を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の15ーPGDH阻害剤:式中、nは0ー2であり;R1はC1ー8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され;R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);Z1はNR’、OまたはSであり(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);X2はNまたはCであり;R6およびR7は任意的であり、存在する場合、同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択される:H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル。

請求項4

前記阻害剤は、i)2.5μΜ濃度では、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで(100の値がベースラインに対するレポーター出力の倍加を示すスケールを用いる)、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクト発現するVaco503レポーター細胞系を刺激し;ii)2.5μΜ濃度では、75を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激し;iii)7.5μΜ濃度では、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激し;iv)7.5μΜ濃度では、20を超えるレベルまで、TKーウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにv)1μΜ未満のIC50で組換え15ーPGDHタンパク質酵素活性を阻害する、請求項1に記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項5

前記阻害剤は、i)2.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激し;ii)2.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激し;iii)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激し;iv)7.5μΜ濃度では、バックグラウンドより20%を超えるルシフェラーゼレベルまで、TKーウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにv)1μΜ未満のIC50で組換え15ーPGDHタンパク質の酵素活性を阻害する、請求項1に記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項6

前記阻害剤は、1μΜ未満のIC50で、または好ましくは250nM未満のIC50で、またはより好ましくは50nM未満のIC50で、またはより好ましくは5nM未満のIC50で、組換え15ーPGDHの酵素活性を阻害する、請求項1に記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項7

前記阻害剤は下記からなる群より選択される式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の15ーPGDH阻害剤:。

請求項8

前記阻害剤は下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項9

前記阻害剤は下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の15ーPGDH阻害剤:。

請求項10

前記阻害剤は下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の15ーPGDH阻害剤:。

請求項11

前記阻害剤は被験体組織に、前記組織中のプロスタグランジンレベルを増加させるのに有効な量で投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項12

前記阻害剤は局所組成物で提供される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項13

前記阻害剤は、皮膚の色素沈着および/または発毛および/または脱毛阻止を促進および/または刺激するために、被験体の皮膚に適用される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項14

前記阻害剤は、創傷治癒を促進するために、被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項15

前記阻害剤は、口腔潰瘍歯周病大腸炎潰瘍性大腸炎胃腸潰瘍、炎症性腸疾患血行障害レイノー病バージャー病糖尿病性ニューロパチー肺動脈高血圧心血管疾患、および腎疾患の少なくとも1つを治療するために、被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項16

前記阻害剤は、プロスタグランジン応答性病状においてアゴニスト治療効果を増強する目的で、プロスタノイドアゴニストと組み合わせて被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項17

前記阻害剤は、組織幹細胞を増加させるために、被験体の組織に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項18

前記阻害剤は、ドナー骨移植片またはドナー造血幹細胞移植片の適応度を増加させるために、骨髄移植片ドナーまたは造血幹細胞ドナーに投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項19

前記阻害剤は、被験体内の幹細胞を増加させるために、被験体の骨髄に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項20

前記阻害剤は、ドナー移植片としての骨髄の適応度を増加させるために、被験体の骨髄に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項21

前記阻害剤は、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、被験体の造血幹細胞の調製物に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項22

前記阻害剤は、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、被験体の末梢血造血幹細胞の調製物に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項23

前記阻害剤は、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、臍帯幹細胞の調製物に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項24

前記阻害剤は、移植に要求される臍帯血液の単位数を減少させるために、臍帯幹細胞の調製物に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項25

前記阻害剤は、骨髄移植片拒絶緩和させるために、被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項26

前記阻害剤は、骨髄移植片生着を増強するために、被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項27

前記阻害剤は、放射線療法化学療法、または免疫抑制療法による被験体または被験体の骨髄の治療後の、骨髄移植片生着を増強するために被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項28

前記阻害剤は、造血幹細胞移植片、もしくは臍帯幹細胞移植片の生着を増強するために、被験体に投与される請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項29

前記阻害剤は、放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による被験体または被験体の骨髄の治療後、造血幹細胞移植片、もしくは臍帯幹細胞移植片の生着を増強するために、被験体に投与される請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項30

前記阻害剤は、被験体への移植に要求される臍帯血液の単位数を減少させるために、被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項31

前記阻害剤は、他の治療または成長因子の投与を減少させるために、骨髄移植、または造血幹細胞移植、または臍帯幹細胞移植のレシピエントに投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項32

前記阻害剤は、移植片拒絶を緩和させるために、被験体または被験体の組織移植片に投与される請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項33

前記阻害剤は、移植片生着を増強するために、被験体または被験体の組織移植片に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項34

前記阻害剤は、放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による被験体または被験体の骨髄の治療後の、移植片生着を増強するために、被験体または被験体の組織移植片に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項35

前記阻害剤は、放射線への曝露の毒性または致命的効果への抵抗性を与えるために、被験体または被験体の骨髄に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項36

前記阻害剤は、シトキサン毒性効果フルダラビンの毒性効果、化学療法の毒性効果、または免疫抑制療法の毒性効果に抵抗性を与えるために、被験体または被験体の骨髄に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項37

前記阻害剤は、感染を減少させるために被験体または被験体の骨髄に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項38

前記阻害剤は、放射線由来毒性を減少させるために、被験体または被験体の骨髄に投与される請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項39

前記阻害剤は、骨密度を増加させ、骨粗鬆症を治療し、骨折治癒を促進し、または骨手術もしくは関節置換後の治癒を促進するために、被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項40

前記阻害剤は、腸中の幹細胞を増加させるために、被験体または被験体の腸に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項41

前記阻害剤は、腸中の幹細胞を増加させ、および放射線への曝露の毒性または致命的効果への抵抗性を与えるために、被験体または被験体の腸に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項42

前記阻害剤は、放射線への曝露の毒性または致命的効果への抵抗性を与えるために、被験体または被験体の腸に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項43

前記阻害剤は、大腸炎、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患の治療として、被験体または被験体の腸に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項44

前記阻害剤は、肝臓手術後、または毒素による肝臓損傷後の肝臓再生を増加させるために、被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項45

前記阻害剤は、アセトアミノフェンおよび関連化合物を含む肝臓毒素からの回復またはこれへの抵抗性を促進するために、被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項46

前記阻害剤は、勃起不全を治療するために、被験体に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項47

前記阻害剤は、15ーPGDHを発現する癌の成長、増殖、または転移の少なくとも1つを阻止するために投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の15ーPGDH阻害剤。

請求項48

式(IV)を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、15ーPGDH酵素の活性を刺激または促進するのに使用するための15ーPGDH活性化剤:式中、X3およびY2は独立してCまたはSOであり;UはOR”(式中、R”はH、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である)またはであり;R8、R9、R10、R11、およびR12は各々、下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。

請求項49

前記活性化剤は、式(V)を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項48に記載の15ーPGDH活性化剤:式中、UはOR”(式中、R”はH、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である)またはあり;R8、R9、R10、R11、およびR12は各々、下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。

請求項50

前記活性化剤は、i)7.5μΜ濃度では、50を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで(100の値がベースラインに対するレポーター出力の倍加を示すスケールを用いる)、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激し;ii)7.5μΜ濃度では、50を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激し;iii)7.5μΜ濃度では、50を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激し;iv)7.5μΜ濃度では、25を超えるレベルまで、TKーウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにv)組換え15ーPGDHタンパク質に対しては、前記化合物は2.5μΜを超える、15ーPGDH酵素活性を阻害するためのIC50濃度を示す、請求項48に記載の15ーPGDH活性化剤。

請求項51

前記活性化剤は、i)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激し;ii)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激し;iii)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激し;iv)7.5μΜ濃度では、25%を超えるルシフェラーゼレベルまで、TKーウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにv)組換え15ーPGDHタンパク質に対しては、化合物は2.5μΜ以上の15ーPGDH酵素活性を阻害するためのIC50濃度を示す、請求項48に記載の15ーPGDH活性化剤。

請求項52

前記15ーPGDH活性化剤は、式(VII)およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項48に記載の15ーPGDH活性化剤:式中、UはOR”(式中、R”はH、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である)またはであり;R8およびR9は各々、下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。

請求項53

前記活性化剤は、下記からなる群より選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項52に記載の15ーPGDH活性化剤:。

請求項54

前記15ーPGDH活性化剤は式(IX)およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項48に記載の15ーPGDH活性化剤:式中、R11はH、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。

請求項55

前記活性化剤は、下記からなる群より選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項54に記載の15ーPGDH活性化剤:。

請求項56

前記15ーPGDH活性化剤は式(VIII)を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項48に記載の15ーPGDH活性化剤:式中、R10は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択される。

請求項57

前記15ーPGDH活性化剤は下記からなる群より選択される式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項56に記載の15ーPGDH活性化剤:。

請求項58

前記15ーPGDH活性化剤は下記からなる群より選択される式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項48に記載の15ーPGDH活性化剤:。

請求項59

前記15ーPGDH活性化剤は下記からなる群より選択される式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項48に記載の15ーPGDH活性化剤:。

請求項60

前記15ーPGDH活性化剤は、組織プロスタグランジンレベルを低下させるために、被験体の組織に投与される、請求項48〜59のいずれかに記載の15ーPGDH活性化剤。

請求項61

前記15ーPGDH活性化剤は、新生物を治療するために被験体に投与される、請求項48〜59のいずれかに記載の15ーPGDH活性化剤。

請求項62

前記15ーPGDH活性化剤は、結腸新生物を治療するために被験体に投与される、請求項48〜59のいずれかに記載の15ーPGDH活性化剤。

請求項63

前記15ーPGDH活性化剤は、新生物を防止するために被験体に投与される、請求項48〜59のいずれかに記載の15ーPGDH活性化剤。

請求項64

前記15ーPGDH活性化剤は、結腸新生物を防止するために被験体に投与される、請求項48〜59のいずれかに記載の15ーPGDH活性化剤。

請求項65

前記15ーPGDH活性化剤は、炎症および/または疼痛を低減するために被験体に投与される、請求項48〜59のいずれかに記載の15ーPGDH活性化剤。

請求項66

下記からなる群より選択される式およびその薬学的に許容される塩を含む化合物:。

請求項67

下記を含む医薬組成物:式(I)を含む化合物およびその薬学的に許容される塩:式中、nは0ー2であり;R1はC1ー8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され(例えば、R1はC2ー6アルキル、C2ー4アルキル、またはC4アルキルとすることができ、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換される);R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);R4およびR5は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:水素、C1ーC24アルキル、C2ーC24アルケニル、C2ーC24アルキニル、C3ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1ーC24アルコキシ、C2ーC24アルケニルオキシ、C2ーC24アルキニルオキシ、C5ーC20アリールオキシ、アシル(C2ーC24アルキルカルボニル(‐ーCOーアルキル)およびC6ーC20アリールカルボニル(ーCOーアリール)を含む)、アシルオキシ(ーOーアシル)、C2ーC24アルコキシカルボニル(ー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールオキシカルボニル(ー(CO)ーOーアリール)、C2ーC24アルキルカルボナト(ーOー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールカルボナト(ーOー(CO)ーOーアリール)、カルボキシ(ーCOOH)、カルボキシラト(ーCOOー)、カルバモイル(ー(CO)ーーNH2)、C1ーC24アルキルーカルバモイル(ー(CO)ーNH(C1ーC24アルキル))、アリールカルバモイル(ー(CO)ーNHーアリール)、チオカルバモイル(ー(CS)ーNH2)、カルバミド(ーNHー(CO)ーNH2)、シアノ(ーCN)、イソシアノ(ーN+Cー)、シアナト(ーOーCN)、イソシアナト(ーOーN+=Cー)、イソチオシアナト(ーSーCN)、アジド(ーN=N+=Nー)、ホルミル(ーー(CO)ーーH)、チオホルミル(ーー(CS)ーーH)、アミノ(ーーNH2)、C1ーC24アルキルアミノ、C5ーC20アリールアミノ、C2ーC24アルキルアミド(ーNHー(CO)ーアルキル)、C6ーC20アリールアミド(ーNHー(CO)ーアリール)、イミノ(ーCR=NH、式中、Rは水素、C1ーC24アルキル、C5ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、などである)、アルキルイミノ(ーCR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、など)、アリールイミノ(ーCR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、など)、ニトロ(ーNO2)、ニトロソ(ーNO)、スルホ(ーSO2ーOH)、スルホナト(ーSO2ーOー)、C1ーC24アルキルスルファニル(ーSーアルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(ーSーアリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1ーC24アルキルスルフィニル(ー(SO)ーアルキル)、C5ーC20アリールスルフィニル(ー(SO)ーアリール)、C1ーC24アルキルスルホニル(ーSO2ーアルキル)、C5ーC20アリールスルホニル(ーSO2ーアリール)、ホスホノ(ーP(O)(OH)2)、ホスホナト(ーP(O)(Oー)2)、ホスフィナト(ーP(O)(Oー))、ホスホ(ーPO2)、ホスフィノ(‐ーPH2)、それらの組み合わせ、ここで、R4およびR5は連結され、環状または多環状環を形成してもよく、ここで、前記環は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。

請求項68

前記化合物は下記式(II)およびその薬学的に許容される塩を有する、請求項67に記載の医薬組成物:式中、nは0ー2であり;R1はC1ー8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され;R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);Z1はNR’、OまたはSであり(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);X1およびY1は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:水素、C1ーC24アルキル、C2ーC24アルケニル、C2ーC24アルキニル、C3ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1ーC24アルコキシ、C2ーC24アルケニルオキシ、C2ーC24アルキニルオキシ、C5ーC20アリールオキシ、アシル(C2ーC24アルキルカルボニル(‐ーCOーアルキル)およびC6ーC20アリールカルボニル(ーCOーアリール)を含む)、アシルオキシ(ーOーアシル)、C2ーC24アルコキシカルボニル(ー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールオキシカルボニル(ー(CO)ーOーアリール)、C2ーC24アルキルカルボナト(ーOー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールカルボナト(ーOー(CO)ーOーアリール)、カルボキシ(ーCOOH)、カルボキシラト(ーCOOー)、カルバモイル(ー(CO)ーーNH2)、C1ーC24アルキルーカルバモイル(ー(CO)ーNH(C1ーC24アルキル))、アリールカルバモイル(ー(CO)ーNHーアリール)、チオカルバモイル(ー(CS)ーNH2)、カルバミド(ーNHー(CO)ーNH2)、シアノ(ーCN)、イソシアノ(ーN+Cー)、シアナト(ーOーCN)、イソシアナト(ーOーN+=Cー)、イソチオシアナト(ーSーCN)、アジド(ーN=N+=Nー)、ホルミル(ーー(CO)ーーH)、チオホルミル(ーー(CS)ーーH)、アミノ(ーーNH2)、C1ーC24アルキルアミノ、C5ーC20アリールアミノ、C2ーC24アルキルアミド(ーNHー(CO)ーアルキル)、C6ーC20アリールアミド(ーNHー(CO)ーアリール)、イミノ(ーCR=NH、式中、Rは水素、C1ーC24アルキル、C5ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、などである)、アルキルイミノ(ーCR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、など)、アリールイミノ(ーCR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、など)、ニトロ(ーNO2)、ニトロソ(ーNO)、スルホ(ーSO2ーOH)、スルホナト(ーSO2ーOー)、C1ーC24アルキルスルファニル(ーSーアルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(ーSーアリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1ーC24アルキルスルフィニル(ー(SO)ーアルキル)、C5ーC20アリールスルフィニル(ー(SO)ーアリール)、C1ーC24アルキルスルホニル(ーSO2ーアルキル)、C5ーC20アリールスルホニル(ーSO2ーアリール)、ホスホノ(ーP(O)(OH)2)、ホスホナト(ーP(O)(Oー)2)、ホスフィナト(ーP(O)(Oー))、ホスホ(ーPO2)、ホスフィノ(‐ーPH2)、それらの組み合わせ、ここで、X1およびY1は連結され、環状または多環状環を形成してもよく、ここで、前記環は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。

請求項69

前記化合物は、式(III)およびその薬学的に許容される塩を有する、請求項67に記載の医薬組成物:式中、nは0ー2であり;R1はC1ー8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され;R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);Z1はNR’、OまたはSであり(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);X2はNまたはCであり;R6およびR7は任意的であり、存在する場合、同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択される:H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル。

請求項70

前記化合物は、i)2.5μΜ濃度では、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで(100の値がベースラインに対するレポーター出力の倍加を示すスケールを用いる)、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激し;ii)2.5μΜ濃度では、75を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激し;iii)7.5μΜ濃度では、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激し;iv)7.5μΜ濃度では、20を超えるレベルまで、TKーウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにv)1μΜ未満のIC50で組換え15ーPGDHタンパク質の酵素活性を阻害する、請求項67に記載の医薬組成物。

請求項71

前記化合物は、i)2.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激し;ii)2.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激し;iii)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激し;iv)7.5μΜ濃度では、バックグラウンドより20%を超えるルシフェラーゼレベルまで、TKーウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにv)1μΜ未満のIC50で組換え15ーPGDHタンパク質の酵素活性を阻害する、請求項67に記載の医薬組成物。

請求項72

前記化合物は1μΜ未満のIC50で、または好ましくは250nM未満のIC50で、またはより好ましくは50nM未満のIC50で、またはより好ましくは5nM未満のIC50で組換え15ーPGDHの酵素活性を阻害する、請求項67に記載の医薬組成物。

請求項73

前記化合物は下記からなる群より選択される式およびその薬学的に許容される塩を有する、請求項67に記載の医薬組成物:。

請求項74

前記化合物は下記式およびその薬学的に許容される塩を有する、請求項67に記載の医薬組成物。

請求項75

前記化合物は下記式およびその薬学的に許容される塩を有する、請求項67に記載の医薬組成物:。

請求項76

前記化合物は下記式およびその薬学的に許容される塩を有する、請求項67に記載の医薬組成物:。

請求項77

前記化合物は、下記式の化合物およびその薬学的に許容される塩の(+)光学異性体から本質的に構成される、請求項67に記載の医薬組成物:。

請求項78

前記化合物は下記式の化合物の(ー)光学異性体から本質的に構成される、請求項67に記載の医薬組成物:。

請求項79

下記からなる群より選択される構造を含む化合物:。

請求項80

下記を含む医薬組成物:下記からなる群より選択される式およびその薬学的に許容される塩を有する化合物:。

請求項81

下記からなる群より選択される式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、請求項80に記載の医薬組成物:

技術分野

0001

関連出願
本出願は2012年4月16日に出願された米国仮特許出願第61/624,670号(その対象物はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)の優先権を主張する。

0002

政府出資
この発明は、国立衛生研究所により与えられた認可番号第R01CA127306号、R01CA127306−03S1号、および5P50CA150964号の下、政府支援によりなされた。米国政府は本発明に対し一定の権利を有し得る。

背景技術

0003

15−ヒドロイキシ(hydroyxy)−プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15−PGDH)は多くの活性プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびヒドロキシエイコサテトラエン酸HETE)の不活性化(例えば、PGE2の15−ケトプロスタグランジンE2、15k−PGEへの酸化触媒することによる)における重要な酵素を表す。ヒト酵素は、HPGD遺伝子によりコードされ、29kDaのサイズのサブユニットを有するホモ二量体から構成される。酵素は短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼ酵素(SDR)の進化的に保存されたスーパーファミリーに属し、ヒト酵素に対し最近承認された命名法によれば、SDR36C1と命名される。これまで、2つの型の15−PGDH、NAD依存性I型15−PGDHおよびII型NADP依存性15−PGDH(カルボニルレダクターゼ1(CBR1、SDR21C1)としても知られている)が同定されている。しかしながら、CBR1のNADPに対する優先性およびほとんどのプロスタグランジンに対するCBR1の高いKm値により、インビボ活性のほとんどがI型15−PGDHに起因し得ることが示唆される。

0004

最近の研究により、15−PGDHの阻害剤および15−PGDHの活性化剤は、治療的に価値があるであろうことが示唆される。15−PGDHノックアウトマウスモデルにおいて結腸腫瘍発生率が増加することが示されている。より最近の研究はトロンビン媒介細胞死の保護における15−PGDH発現の増加を示す。15−PGDHはプロスタグランジンE2(PGE2)(COX−2代謝の下流生成物である)の不活性化に関与することがよく知られている。PGE2は、インビトロおよびインビボの両方で神経毒性であることが見出されており;よってPGE2放出を減少させるCOX−2特異阻害剤は、神経保護効果を示す。PGE2はまた、様々な生物学的プロセス、例えば頭髪密度皮膚創傷治癒、および骨形成において有益であることが示されている。

0005

本明細書で記載される実施形態は、15−PGDH活性を調節する、組織プロスタグランジンレベルを調節する、および/または15−PGDH活性および/またはプロスタグランジンレベルを調節することが所望される疾患、障害または病状を治療する化合物および方法に関する。

0006

いくつかの実施形態では、15−PGDH阻害剤は組織中のプロスタグランジンレベルを増加させるのに有効な量で被験体の組織に投与することができる。15−PGDH阻害剤は式(I)およびその薬学的に許容される塩を含むことができる:



式中、nは0−2であり;
R1はC1−8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され(例えば、R1はC2−6アルキル、C2−4アルキル、またはC4アルキルとすることができ、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換される);
R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
R4およびR5は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:水素、C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルハロシリルヒドロキシルスルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシアシル(C2−C24アルキルカルボニル(‐−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−−(CO)−−H)、チオホルミル(−−(CS)−−H)、アミノ(−−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH、式中、Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、などである)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである)、アリールイミノ(−CR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(‐−PH2)、それらの組み合わせ、ここで、R4およびR5は連結され、環状または多環状環を形成してもよく、ここで、環は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。

0007

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、i)2.5μΜ濃度では、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで(100の値がベースラインに対するレポーター出力の倍加を示すスケールを用いる)、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激する;ii)2.5μΜ濃度では、75を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激する;iii)7.5μΜ濃度では、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激することができ;iv)7.5μΜ濃度では、20を超えるレベルまで、TK−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにv)1μΜ未満のIC50で組換え15−PGDHタンパク質酵素活性阻害する。

0008

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、i)2.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激する;ii)2.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激する;iii)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激することができ;iv)7.5μΜ濃度では、バックグラウンドより20%を超えるルシフェラーゼレベルまで、TK−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにv)1μΜ未満のIC50で組換え15−PGDHタンパク質の酵素活性を阻害する。

0009

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は1μΜ未満のIC50で、または好ましくは250nM未満のIC50で、またはより好ましくは50nM未満のIC50で、またはより好ましくは5nM未満のIC50で、組換え15−PGDHの酵素活性を阻害することができる。

0010

さらに他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、皮膚の色素沈着および/または発毛および/または脱毛阻止を促進および/または刺激するために、被験体の皮膚に適用することができる。15−PGDH阻害剤はまた、創傷治癒を促進し、組織を再生し、および/または、口腔潰瘍潰瘍性大腸炎胃腸潰瘍、炎症性腸疾患血行障害大腸炎レイノー病バージャー病糖尿病性ニューロパチー肺動脈高血圧心血管疾患糖尿病性潰瘍腎疾患、および勃起不全の少なくとも1つを治療するために、被験体に投与することができる。15−PGDH阻害剤はさらに、プロスタグランジン応答性病状においてアゴニスト治療効果を増強する目的でプロスタノイドアゴニストと組み合わせて被験体に投与することができる。

0011

いくつかの実施形態では、15−PGDH阻害剤は、組織幹細胞を増加させるために被験体の組織に投与することができる。15−PGDH阻害剤はまた、ドナー骨移植片またはドナー造血幹細胞移植片の適応度を増加させるために、骨髄移植片ドナーまたは造血幹細胞ドナーに投与することができる。15−PGDH阻害剤は、被験体内の幹細胞を増加させるために被験体の骨髄に投与することができる。15−PGDH阻害剤はさらに、ドナー移植片としての骨髄の適応度を増加させるために、被験体の骨髄に投与することができる。

0012

他の実施形態では15−PGDH阻害剤は、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、被験体の造血幹細胞の調製物に投与することができる。15−PGDH阻害剤はまた、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、被験体の末梢血造血幹細胞の調製物に投与することができる。15−PGDH阻害剤はさらに、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、臍帯幹細胞の調製物に投与することができる。

0013

さらに他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、骨髄移植片拒絶緩和させるために、骨髄移植片生着を増強するために、および/または造血幹細胞移植片、もしくは臍帯幹細胞移植片の生着を増強するために、被験体に投与することができる。

0014

さらに他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、移植片拒絶を緩和させるため、または移植片生着を増強するために、被験体または被験体の組織移植片に投与することができる。

0015

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、放射線への曝露の毒性または致命的効果に対する抵抗性を与えるために、被験体または被験体の組織に投与することができる。

0016

他の実施形態では、15−PGDH阻害剤は、骨粗鬆症骨折の治療、あるいは骨損傷または関節置換後の治癒の促進のために、被験体に投与することができる。

0017

別の例では、15−PGDH阻害剤は、肝臓切除後または肝臓への毒性損傷後の、肝臓再生を促進するために、被験体または被験体の肝臓に投与することができる。1つの事例では、肝臓への毒性損傷は、アセトアミノフェンまたは関連肝毒性化合物の過剰投与により引き起こされ得る。

0018

本出願のさらに他の実施形態では、15−PGDH活性化剤は、組織中の15−PGDHレベルを増加させ、プロスタグランジンレベルを減少させるのに有効な量で、被験体の組織に投与することができる。15−PGDH活性化剤は、式(IV)およびその薬学的に許容される塩を含むことができる:



式中、X3およびY2は独立してCまたはSOであり;
UはOR”(式中、R”はH、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である)または



であり;
R8、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)−R’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。

0019

いくつかの実施形態では、活性化剤は、i)7.5μΜ濃度では、50を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで(100の値がベースラインに対するレポーター出力の倍加を示すスケールを用いる)、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激する;ii)7.5μΜ濃度では、50を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激する;iii)7.5μΜ濃度では、50を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激することができ;iv)7.5μΜ濃度では、25を超えるレベルまで、TK−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにv)組換え15−PGDHタンパク質に対しては、化合物は2.5μΜ以上の15−PGDH酵素活性を阻害するためのIC50濃度を示す。

0020

いくつかの実施形態では、活性化剤は、i)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激する;ii)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激する;iii)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激することができ;iv)7.5μΜ濃度では、25%を超えるルシフェラーゼレベルまで、TK−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびに、v)組換え15−PGDHタンパク質に対しては、化合物は2.5μΜ以上の15−PGDH酵素活性を阻害するためのIC50濃度を示す。

0021

他の実施形態では、15−PGDH活性化剤は、新生物、例えば、結腸新生物を治療するために被験体に投与することができる。15−PGDH活性化剤はまた、新生物、例えば結腸新生物を防止するために、被験体に投与することができる。15−PGDH活性化剤はまた、炎症および/または疼痛を低減するために被験体に投与することができる。

図面の簡単な説明

0022

(A−C)様々な濃度の化合物SW033291、SW054384、およびSW145753で処理した、15−PGDHの最後のコードエキソンへのウミシイタケルシフェラーゼの標的遺伝子ノックインにより作成された、15−PGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現する細胞のルシフェラーゼ活性を表すグラフを示す。活性は、全て15−PGDH−ルシフェラーゼ融合物を含むように操作された、3つの異なる結腸癌細胞系において証明される。これらの細胞系はVaco−9m(V9m)、LS174T、Vaco503(V503)である。
7.5μΜのSW033291、SW054384、およびSW145753で48時間処理した細胞系V9M、LS174T、およびV503における15−PGDHタンパク質のレベルを証明するウエスタンブロットを示す。未処理FET細胞は15−PGDH発現に対する陽性対照を提供する。
(A−C)SW124531で処理した結腸細胞系における15−PGDHタンパク質レベルを証明するウエスタンブロットを示す(TGF−β(10ng/mlで48時間)で処理したFET細胞が、ある一定のパネルでは、15−PGDH発現に対する陽性対照として使用される)。
5μΜのSW124531で処理したV400−S3−2−32細胞においてcDNA発現ベクターから発現される15−PGDHタンパク質(wt−PGDH)のレベル、およびSW124531で処理したV400−M3−2−72細胞においてcDNA発現ベクターから発現される、触媒的に死んでいる変異15−PGDH(mu−PGDH)のタンパク質レベルを証明するウエスタンブロットを示す。
(A−B)免疫蛍光法(上2列)およびウエスタンブロット(下パネル)によりアッセイされた、SWl24531で処理したV503細胞における15−PGDHタンパク質レベルを示す。
(A−F)SW033291で処理した結腸癌細胞系における15−PGDHmRNAレベルを表すグラフを示す。
(A−C)SW033291で処理した結腸癌細胞系における15−PGDH mRNAレベルを表すグラフを示す。
(A−C)SW054384およびSW145753で処理した結腸癌細胞系における15−PGDH mRNAレベルを表すグラフを示す。
(A−I)5μΜのSW124531で処理した結腸癌細胞系における15−PGDH mRNAレベルを表すグラフを示す。
(A−C)SW033291、SW054384、およびSW145753で処理した細胞系における15−PGDH活性を表すグラフを示す。活性はpmol PGE2/min/100万個細胞として測定される。
(A−D)様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートした組換え15−PGDHタンパク質(15−PGDH−GST融合タンパク質)の活性を表す表およびプロットを示す。
(A−D)SW033291およびSW054384で処理した組換え15−PGDHタンパク質の活性を表すプロットを示し、パネル12AおよびCは、放射標識されたPGE2基質からのトリチウム移行を測定し、パネル12BおよびDは、蛍光によるNADHの生成を測定する。
SW124531で処理した細胞における(上パネル)およびSW124531で処理した組換え15−PGDHタンパク質における(下パネル)、放射標識されたPGE2基質からのトリチウムの移行後に測定された15−PGDH活性を表す表およびプロットを示す。
(A−B)タンパク質の融解温度シフトにより測定される異なる化合物の組換え15−PGDHタンパク質に直接結合する能力を表す融解曲線および表を示す。
(A−B)試験化合物で処理した触媒的に不活性な変異15−PGDHタンパク質の融解曲線温度を示す。
(A−B)IL1−βにより23時間、試験化合物と共に刺激された、A549細胞の培地中でアッセイされたPGE2レベルを表すグラフを示す。
IL1−β処理A549細胞からのPGE2産生に対するSW033291の用量応答効果を表すグラフを示す。
(A−B)Vaco−503細胞の培地中へのPGE2の添加後のPGE2レベルに反映される、化合物(2.5μΜ)によるPGDH活性のインビボ調節を表すグラフを示す。
48時間の処理にわたって観察される、HaCaT細胞の単層における引っ掻き傷から構成されるモデル創傷の治癒の加速における、SW033291の活性を表す画像を示す。
対照、SW033291(2.5μΜ)処理細胞、およびTGF−β(1ng/ml)処理細胞における、0および48時間での引っ掻き傷幅の定量を表すグラフを示す。
(A−B)下記を表すプロットを示す:(A)異なる15−PGDH濃度で実行した15−PGDH阻害剤SW033291の滴定を用いるPGDHのパーセント阻害;および(B)15−PGDH阻害剤SW033291のIC50対15−PGDH濃度。
(A−B)15−PGDHおよびSW033291混合物透析前後に測定される、(A)15−PGDH酵素阻害活性および(B)SW033291による活性のパーセント阻害を表すグラフを示す。
(A−B)様々な濃度のSW033291での15−PGDHの反応速度および相対反応速度を表すプロットを示す。
(A−B)下記を表すプロットを示す:(A)PGE−2の存在下でのSW033291による15−PGDHの阻害;および(B)15−PGDHに対するSW033291のIC50対PGE2濃度。
SW033291の類似体の構造活性関係対それらの15−PGDHに対するIC50を表す概略図を示す。
SW033291の追加の類似体を表す概略図を示す。
(A−C)2.5μΜおよび7.5μΜの、図26の化合物で処理した、結腸癌細胞系V503、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を表すグラフを示す。
図26の化合物による、15−PGDH活性のパーセント阻害を表すグラフを示す。
(A−B)SW033291およびSW0206980の15−PGDHに対するIC50を表すプロットを示す。
(A−B)15−PGDHに結合するSW0206890およびSW033291の融解プロファイルを表すプロットを示す。
(A−C)SW033291、SW206980、およびSW206992による15−PGDH活性のパーセント阻害を表すプロットを示す。
(A−C)様々な濃度のSW033291で処理した結腸癌細胞系V503、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を表すグラフを示す。
(A−C)様々な濃度のSW0206980で処理した結腸癌細胞系V503、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を表すグラフを示す。
(A−C)様々な濃度のSW0206992で処理した結腸癌細胞系V503、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を表すグラフを示す。
(A−B)15−PGDHに結合するSW206992、SW0206890およびSW033291の融解プロファイルを表すプロットを示す。
(A−B)15−PGDHに結合するSW206992、SW0206890およびSW033291の融解プロファイルを表すプロットを示す。
(A−C)IL1−βで刺激したA549細胞におけるPGE−2の制御に対するSW206992、SW0206890およびSW033291の効果を表すグラフを示す。
(A−C)IL1−βで刺激した後のA549細胞中細胞数に対するSW206992、SW0206890およびSW033291の効果を表すグラフを示す。
SW033291の追加の類似体の概略図を示す。
(A−C)2.5μΜおよび7.5μΜの図39の化合物で処理した結腸癌細胞系V9M、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を表すグラフを示す。
図40の化合物による、15−PGDH活性のパーセント阻害を表すグラフを示す。
図40の化合物による、15−PGDH活性のパーセント阻害を表すグラフを示す。
SW033291、SW208064、SW208065、SW208066、およびSW208067の、V9m細胞系バックグラウンドにおける15−PGDH−ルシフェラーゼ融合遺伝子レポーターの誘導に対する用量反応曲線を示す。
IL1−βで刺激したA549細胞の培地中での、PGE2レベルに対する効果を測定するアッセイにおける15−PGDH阻害剤化合物滴定曲線を示す。
SW033291で処置したFVBマウス体重変化を表すプロットを示す。
(A−C)下記を表すグラフを示す:(A)総骨髄細胞充実性;(B)野生型対PGDH−/−マウスのSK集団;および(C)野生型対PGDH−/−マウス(PGDH−/−またはPGDHのいずれかとして指定)における平均CFUカウント
SW033291およびPGE−2で処置した野生型骨髄におけるCFUカウントを表すグラフを示す。
(A−C)下記を表すグラフを示す:(A)SW033291で処置したマウスの骨髄細胞充実性;(B)SW033291で処置したマウスの全骨髄中のSKL%;および(C)SW033291で処置したマウスにおけるCFUカウント。
(A−B)下記を示す:(A)SW033291またはビヒクルで処置したドナーマウスからの骨髄移植で救済された、致死的照射されたC57BL/6JマウスにおけるCD45.2抗原標識細胞を追跡した概略図;および(B)そのような処置後の、ドナーB細胞、骨髄細胞、およびT細胞のキメラ化を表すグラフ。
C57BL/61マウスに第0日に11GYを照射し、続いて、SW033291で処置する研究のスキーマを表す概略図を示す。
部分肝切除の概略図を示す。
(A−D)マウス肝臓手術前および手術後観察を表す写真を示す。
(A−D)マウス肝臓の肝切除後観察(左側)および手術後第7日でのマウス肝臓の再生(右側)を表す写真を示す。
(A−B)SW033291および対照ビヒクルを投与したマウスの肝切除後マウス肝臓の顕微鏡写真を示し、矢印は有糸分裂図を指定する。
SW033291処置マウス対対照マウスの肝臓における有糸分裂を表すグラフを示す。
対照対SW033291処置C57B1/6Jマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝臓対体重比を表すグラフを示す。
対照対SW033291の1日2回処置C57B1/6Jマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝臓対体重比を表すグラフを示す。
対照対SW033291処置C57B1/6Jマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝臓対体重比を再現するグラフを示す。
(A−B)1匹のマウス対照対SW033291で処置した1匹のマウスにおける、部分肝切除後のALTレベルを表すグラフおよびプロットを示す。
対照マウスおよびSW033291で処置したマウスにおける、部分肝切除後の血清ビリルビンレベルを表すグラフを示す。
対照対SW033291処置FVBマウスにおける、部分肝切除後に得られる肝臓対体重比を表すグラフを示す。
対照対SW033291処置FVBマウスにおける、手術前体重を表すグラフを示す。
SW033291またはビヒクル対照のいずれかで処置し、肝臓再生に対してアッセイしたマウス由来の切除した肝臓セグメントの重量を表すグラフを示す。
SW033291および対照マウスにおける、部分肝切除後に得られた肝臓重量を表すグラフを示す。
SW033291処置および対照マウスにおける、部分肝切除後に得られた肝臓対体重比を表すグラフを示す。
手術後第4日での、SW033291処置および対照FVBマウスの部分肝切除後の肝臓対体重比を比較する「箱ひげ」プロットを示す。
手術後第7日での、SW033291処置および対照FVBマウスの部分肝切除後の肝臓対体重比を比較する「箱ひげ」プロットを示す。
手術後第4日での、SW033291処置および対照FVBマウスの部分肝切除後の肝臓対体重比を比較する「箱ひげ」プロットを示す。
SW033291処置およびビヒクル処置対照マウスの肝臓における、手術後第2日での部分肝切除後のS期細胞の写真を示す。
図69の研究から得られる代表的な視野の強拡大(40X)観察を表す写真を示す。
部分肝切除後の手術後第2日での、SW033291処置対ビヒクル対照処置マウスの肝臓におけるBrdU陽性細胞のパーセントを比較する「箱ひげ」プロットを示す。
対照対SW033291処置マウス(全て飲料水中に含まれる2%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)で処置した)のコホートベースライン重量からの平均変化を表すグラフを示す。
対照対SW033291処置マウス(全て飲料水中に含まれる2%DSSで処置した)のコホートの毎日の疾患活性指数のグラフを示す。
対照ビヒクル対SW033291を摂取したDSS処置マウスのコホートのベースライン重量からの平均変化を表すグラフを示す。
(A−B)下記を示す:(A)対照ビヒクル対SW033291を摂取したDSS処置マウスの結腸中の潰瘍の数を表すグラフ;および(B)対照(左)またはSW033291(右)を摂取したDSS処置マウスの潰瘍を表す写真。
DSS処置マウスの第15日での潰瘍負荷の定量を表すグラフを示す。
(A−B)対照ビヒクルまたはSW033291を摂取したDSS処置マウスに対する、大腸内視鏡所見を表す写真および大腸炎重症度(MEIC)のマウス内視鏡指数を示す。
対照ビヒクルまたはSW033291を摂取したDSS処置マウスのMEICSスコアを表すグラフを示す。
対照マウス、SW033291処置マウス(処置)および15−PGDHノックアウトマウス(KO)由来の、DSSプロトコルの第8日での中央結腸からの強拡大視野の顕微鏡写真ならびにDSS処置プロトコルの第1日、第8日、および第15日での、対照(Cn)、SW033219処置マウス(Tx)、および15−PGDHノックアウトマウス(KO)の遠位+中央結腸における、BrdU陽性細胞の平均数の合計/陰窩を表すグラフを示す。
対照ビヒクルまたはSW033291を摂取したDSS処置マウスの、第22日での結腸長を表すグラフを示す。
SW054384の類似体の概略図を示す。
(A−C)2.5μΜおよび7.5μΜの、図81の化合物で処理した結腸癌細胞系V9M、LS174T、およびV503のルシフェラーゼ活性を表すグラフを示す。
図74の化合物による15−PGDH活性のパーセント阻害を表すグラフを示す。
(A−C)下記を示す:(A)図81の化合物を用いた、IL1−βを使用する処置によりPEG2を産生するように刺激されたA549細胞の培地中のPGE2レベルを低下させる際の活性を表すグラフ;(B)図81の化合物が投与されたA549細胞の毒性を表すグラフ;ならびに(C)図81の化合物で処置したA549細胞の写真。
マウス肝臓S9ミクロソームとのインキュベーションによる、SW054384の代謝安定性を表すプロットを示す。
マウス肝臓S9ミクロソームとのインキュベーションによるSW0125991の代謝安定性を表すプロットを示す。
SW054384の類似体の概略図を示す。
2.5μΜおよび7.5μΜの、図87の化合物で処理した結腸癌細胞V9mのルシフェラーゼ活性を表すグラフを示す。
2.5μΜおよび7.5μΜの、図87の化合物で処理した結腸癌LS174T細胞のルシフェラーゼ活性を表すグラフを示す。
2.5μΜおよび7.5μΜの、図87の化合物で処理した結腸癌細胞V503のルシフェラーゼ活性を表すグラフを示す。
図87の化合物による15−PGDHのパーセント阻害を表すグラフを示す。
15−PGDH活性化剤、SW054384、SW125991、SW207997、SW207998、およびSW207999の構造を表す略図を示す。
2.5μΜの各化合物で、2.5ng/mlのIL1−β添加と共に処理したA549細胞の培地中のPGE2レベルを低下させる際のSW054384、SW125991、SW207997、SW207998、SW207999の活性を表すグラフを示す。
IL1−βで刺激したA549細胞の培地中のPGE2レベルへの効果を測定するアッセイにおける15−PGDH活性化剤化合物の滴定曲線を示す。
A549細胞、Vaco9M(V9m)細胞、LS174T細胞、およびVaco503(V503)細胞のコロニー形成に対する用量増加の効果を試験することによる、SW125991の毒性の評価を表す写真を示す。
A549細胞、Vaco9M(V9m)細胞、LS174T細胞、およびVaco503(V503)細胞のコロニー形成に対する用量増加の効果を試験することによる、SW207997の毒性の評価を表す写真を示す。
A549細胞、Vaco9M(V9m)細胞、LS174T細胞、およびVaco503(V503)細胞のコロニー形成に対する用量増加の効果を試験することによる、SW207998の毒性の評価を表す写真を示す。
A549細胞、Vaco9M(V9m)細胞、LS174T細胞、およびVaco503(V503)細胞のコロニー形成に対する用量増加の効果を試験することによる、SW207999の毒性の評価を表す写真を示す。

実施例

0023

便宜上、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用されるある一定の用語をここでまとめておく。別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は本出願が属する分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。

0024

詞「一(aおよびan)」は、1つの、または1つを超える(すなわち、少なくとも1つの)、その冠詞の文法的対象を示すために本明細書で使用される。例として、「一要素」は、1つの要素または1を超える要素を意味する。

0025

「含む」「含んでいる」「含有する」「含有している」「有する」および「有している」という用語は追加の要素が含まれ得ることを意味する包括的な開かれた感覚で使用される。本明細書で使用される「など」、「例えば」という用語は非限定的であり、例示目的にすぎない。「含む」および「含むが、それらに限定はされない」は同じ意味で使用される。

0026

「または」という用語は、本明細書では、文脈により明確に別記されない限り、「および/または」を意味すると理解されるべきである。

0027

出願の化合物のいくつかは不斉キラル炭素原子を含むことに気が付くであろう。したがって、別記されない限り、そのような不斉性から生じる異性体が本明細書に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離技術により、および立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。本出願の化合物は立体異性体型で存在することができ、そのため、個々の立体異性体として、また混合物として生成させることができる。

0028

「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間における配列が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間における配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。お互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」、または時として光学異性体と呼ばれる。4つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。

0029

「キラル異性体」という用語は、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。それは反対のキラリティーの2つの鏡像異性体型を有し、個々の鏡像異性体として、あるいは鏡像異性体の混合物として存在し得る。等しい量の反対のキラリティーの個々の鏡像異性体型を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。1を超えるキラル中心を有する化合物は2n−1の鏡像異性体対を有し、ここで、nはキラル中心の数である。1を超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在することができる。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置(RまたはS)により特徴付けられ得る。あるいは、1つ以上のキラル中心が存在する場合、立体異性体は(+)または(−)として特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に付着された置換基の空間配列を示す。検討中のキラル中心に付着された置換基は、Cahn、IngoldおよびPrelogの順位規則に従いランクづけされる(Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511 ; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81 ; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116)。

0030

幾何異性体」という用語は、それらの存在が二重結合周り回転障害に起因するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、それらの名称において、接頭辞cisおよびtrans、またはZおよびEにより識別され、これらは、基が、Cahn−Ingold−Prelog規則に従い、分子中の二重結合の同じまたは反対側に存在することを示す。さらに、本出願で記載される構造および他の化合物はその全てのアトロプ異性体を含む。

0031

「アトロプ異性体」という用語は、2つの異性体の原子が空間で異なって配列される立体異性体の型である。アトロプ異性体の存在は、中心結合周りの大きな基の回転障害により引き起こされる回転制限に起因する。そのようなアトロプ異性体は典型的には、混合物として存在するが、しかしながら、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、限定された場合に、2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になっている。

0032

結晶多形」または「多形」または「結晶形」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が異なる結晶充填配列(全て、同じ元素組成を有する)で結晶化できる結晶構造を意味する。異なる結晶形は通常、異なるX線回折パターン赤外スペクトル融点密度硬度結晶形状光学および電気特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子は、1つの結晶形を優先させ得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下で結晶化することにより調製することができる。

0033

誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書で記載される様々な基で置換された化合物を示す。

0034

バイオアイソスター」という用語は、1つの原子または原子の一群の別の、広義に同様な、原子または原子の一群との交換により得られる化合物を示す。生物学的等価性置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新規化合物を作成することである。生物学的等価性置換は、物理化学またはトポロジーに基づいてもよい。カルボン酸バイオアイソスターの例としては、アシルスルホンイミドテトラゾールスルホネート、およびホスホネートが挙げられる。例えば、Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147−3176 (1996)を参照されたい。

0035

非経口投与」および「非経口的に投与され」というは当該技術分野において承認されている用語であり、経腸および局所投与以外の投与様式、例えば、注射を含み、限定はされないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、下、くも膜下脊髄内および胸骨内(intrastemal)注射ならびに注入が挙げられる。

0036

「治療する」という用語は当該技術分野において承認されており、被験体において疾患、障害または病状を阻害する、例えば、その進行を妨害する;および疾患、障害または病状を軽減する、例えば、疾患、障害および/または病状の退行を引き起こすことを含む。疾患または病状を治療することは、根底にある病態生理が影響を受けなくても、特定の疾患または病状の少なくとも1つの症状を寛解させることを含む。

0037

「防止する」という用語は当該技術分野において承認されており、疾患、障害および/または病状に罹る可能性があるが、まだ、それを有すると診断されていない疾患、障害または病状が被験体において起こるのを中止させることを含む。疾患に関連する病状を防止することは、疾患が診断されされた後、病状が診断される前に、その病状が起こらないように中止させることを含む。

0038

医薬組成物」という用語は、被験体への投与に好適な形態の、開示された化合物を含む製剤を示す。好ましい実施形態では、医薬組成物はばらでまたは単位剤形で存在する。単位剤形は様々な形態のいずれかであり、例えば、カプセルIVバッグ錠剤エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルが挙げられる。単位用量の組成物中の活性成分(例えば、開示された化合物またはその塩の製剤)の量は、有効量であり、関連する特定の治療に従い変動する。当業者は、患者年齢および状態によって投与量にルーチン的な変化を与えることが時として必要であることを認識するであろう。投与量はまた、投与経路に依存する。様々な経路企図され、経口、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入、などが挙げられる。本明細書で記載される化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末噴霧剤軟膏剤ペーストクリームローションゲル溶液パッチ噴霧化化合物、および吸入薬が挙げられる。好ましい実施形態では、活性化合物無菌条件下で薬学的に許容される担体と、および要求される任意の保存剤緩衝剤、または噴射剤と混合される。

0039

フラッシュドーズ(flash dose)」という用語は、迅速に剤形を分散する化合物製剤を示す。

0040

即時放出」という用語は、比較的短い期間の、一般に約60分までの剤形からの化合物の放出として規定される。「改良放出」という用語は、遅延放出持続放出、およびパルス放出を含むように規定される。「パルス放出」という用語は、剤形からの薬物の一連の放出として規定される。「徐放」または「持続放出」という用語は、長期にわたる、剤形からの化合物の連続放出として規定される。

0041

「薬学的に許容される」という句は当該技術分野において承認されている。ある一定の実施形態では、その用語は、健全医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて、過剰の毒性、刺激作用アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしで使用するのに好適で、妥当な利益/リスク比に見合った、組成物、ポリマおよび他の材料および/または剤形を含む。

0042

「薬学的に許容される担体」という句は、当該技術分野において承認されており、例えば、任意の対象組成物を1つの器官、または身体の一部から別の器官、または身体の一部へ運搬または輸送するのに関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例として液体もしくは固体フィラー希釈剤賦形剤溶媒または封入材料を含む。各担体は、対象組成物の他の材料成分適合し、患者に有害ではないという意味で、「許容され」なければならない。ある一定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、下記があげられる:(1)糖類、例えばラクトースグルコースおよびスクロース;(2)デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン;(3)セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロースおよび酢酸セルロース;(4)トラガント末;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬ろう;(9)油類、例えばピーナッツ油綿実油ひまわり油ゴマ油オリーブ油トウモロコシ油および大豆油;(10)グリコール、例えばプロピレングリコール;(11)ポリオール、例えばグリセリンソルビトールマンニトールおよびポリエチレングリコール;(12)エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張食塩水;(18)リンガー液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝溶液;および(21)医薬製剤で使用される他の無毒性適合物質

0043

本出願の化合物はさらに塩を形成することができる。これらの形態もまた全て本明細書で企図される。

0044

化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。例えば、塩は酸付加塩とすることができる。酸付加塩の1つの実施形態は塩酸塩である。薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはその2つの混合物中で反応させることにより調製することができ;一般に、エーテル酢酸エチルエタノールイソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(Mack Publishing Company, 1990)において見出される。

0045

本明細書で記載される化合物はまた、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとして調製することができる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、アセテートプロピオネート、または他のエステルに変換することができる。

0046

本明細書で記載される化合物はまた、プロドラッグ、例えば薬学的に許容されるプロドラッグとして調製することができる。「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は本明細書では同じ意味で使用され、活性親薬物をインビボで放出する任意の化合物を示す。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい品質を増強することが知られているので(例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造、など)、化合物は、プロドラッグ形態で送達させることができる。よって、本明細書で記載される化合物は、ここで特許請求される化合物のプロドラッグ、これを送達する方法およびこれを含む組成物を含むことが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが被験体に投与された場合、活性親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合された担体を含むことが意図される。プロドラッグは、修飾がルーチン操作またはインビボで開裂されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで開裂されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成することができる任意の基に結合された化合物が挙げられる。

0047

プロドラッグの例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:式Iの化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル(例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルマートホスフェートスルフェート、およびベンゾエート誘導体)およびカルバメート(例えば、Ν,Ν−ジメチルアミノカルボニル)、カルボキシル官能基エステル基(例えば、エチルエステルモルホリノエタノールエステル)、アミノ官能基のN−アシル誘導体(例えば、N−アセチル)N−マンニッヒ塩基シッフ塩基およびエナミノンケトンおよびアルデヒド官能基オキシムアセタールケタールおよびエノールエステル、など、Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p1−92, Elesevier, New York−Oxford (1985)を参照されたい。

0048

保護基」という用語は、分子中の反応基に付着されると、反応性マスクし、低減し、または防止する原子の一群を示す。保護基の例は、Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2.sup.nd ed. 1991); Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1−8 (John Wiley and Sons, 1971−1996);およびKocienski, Protecting Groups, (Verlag, 3rded. 2003)において見出すことができる。

0049

アミン保護基」という用語は、アミンアミド、または他の窒素含有部分を特定の化学反応の条件に対し実質的に不活性な異なる化学基に変換する官能基を意味することが意図される。アミン保護基は好ましくは、容易にかつ選択的に良好な収率で分子の他の官能基に影響を与えない条件下で除去される。アミン保護基の例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:ホルミル、アセチル、ベンジル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、p−メトキシベンジルメトキシメチルトシルトリフルオロアセチルトリメチルシリルTMS)、フルオレニルメチルオキシカルボニル、2−トリメチルシリル−エチオキシ(ethyoxy)カルボニル、1−メチル−1−(4−ビフェニリルエトキシカルボニルアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニルSES)、トリチルおよび置換トリチル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC)、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(NVOC)、など。当業者は、他の好適なアミン保護基を同定することができる。

0050

代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基アシル化またはアルキル化されたもの、例えばベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテルテトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。

0051

加えて、本明細書で記載される化合物の塩は、水和または未水和(無水)形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては一水和物二水和物、などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物アセトン溶媒和物、などが挙げられる。

0052

「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は結晶固体状態中に一定モル比の溶媒分子をトラップする傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1つ以上の水分子を物質の1つと組み合わせることにより形成され、この場合、水は、H2Oとしてのその分子状態を保持し、そのような組み合わせは、1つ以上の水和物を形成することができる。

0053

本明細書で記載される化合物、塩およびプロドラッグはいくつかの互変異性体型、例えばエノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常1つの互変異性体が優位を占める。1つの互変異性体が記載されている場合であっても、本出願は本化合物の全ての互変異性体を含む。互変異性体は、平衡で存在し、1つの異性体型からもう一方の異性型に容易に変換される2つ以上の構造異性体の1つである。この反応によって、隣接する共役二重結合のスイッチに伴って起こる水素原子形式的な移動がもたらされる。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に到達するであろう。互変異性体の正確な比は温度、溶媒およびpHを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互交換可能である互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。

0054

可能である互変異性の種々の型のうち、2つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起こる。

0055

互変異性化は塩基については:1.脱プロトン化;2.非局在化アニオンの形成(例えば、エノラート);3.アニオンの異なる位置でのプロトン化により;酸については:1.プロトン化;2.非局在化カチオンの形成;3.カチオンに隣接した異なる位置での脱プロトン化により触媒することができる。

0056

「類似体」という用語は、もう1つと構造的に類似するが、組成がわずかに異なる化学化合物を示す(1つの原子の異なる元素の原子による、または特定の官能基の存在下での置換、あるいは1つの官能基の別の官能基による置換などの場合)。よって、類似体は、参照化合物と、機能および外観が同様または同等であるが、構造または起源がそうでない化合物である

0057

対象方法により治療される「患者」、「被験体」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば哺乳類鳥類爬虫類、または両生類のいずれかを意味することができる。よって、本明細書で開示される方法の被験体はヒト、非ヒト霊長類ウマブタウサギイヌヒツジヤギ雌ウシネコモルモットまたは齧歯類とすることができる。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。よって、成体および新生被験体、ならびに胎児が、雄雌関係なく、含まれることが意図される。1つの態様では、被験体は哺乳類である。患者は、疾患または障害に苦しむ被験体を示す。

0058

「予防的」または「治療的」処置は当該技術分野において承認されており、宿主への対象組成物の1つ以上の投与を含む。望まれない病状(例えば、宿主動物の疾患または他の望まれない状態)の臨床徴候前に投与される場合、処置は予防的であり、すなわち、これは、宿主を望まれない病状の発症に対し保護し、一方、望まれない病状の徴候後に投与される場合、処置は治療的である(すなわち、既存の望まれない病状またはその副作用減弱、寛解、または安定化させることが意図される)。

0059

治療薬」、「薬物」、「薬剤」および「生理活性物質」という用語は当該技術分野において承認されており、患者または被験体において疾患または病状を治療するように局所的または全身的に作用する、生物学的に、生理的に、または薬理学的に活性な物質である分子および他の作用物質を含む。これらの用語は、限定はされないが、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む。そのような作用物質は酸性、塩基性、または塩であってもよく;それらは水素結合することができる中性分子極性分子、または分子複合体であってもよく;それらは、患者または被験体に投与されると生物学的に活性化される、エーテル、エステル、アミドなどの形態のプロドラッグであってもよい。

0060

「治療的有効量」または「薬学的有効量」は当該技術分野において承認されている用語である。ある一定の実施形態では、その用語は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益/リスク比でいくらかの所望の効果を生成させる治療薬の量を示す。ある一定の実施形態では、その用語は、特定の治療レジメンの標的を排除、低減または維持するのに必要なまたは十分なその量を示す。有効量は、治療される疾患または病状、投与される特定の標的コンストラクト、被験体のサイズあるいは疾患または病状の重症度などの因子によって変動し得る。当業者は経験的に、過度実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を決定することができる。ある一定の実施形態では、インビボ使用のための治療薬の治療的有効量はおそらく、下記を含む多くの因子に依存するであろう:ポリママトリクスからの作用物質の放出速度(これは一部、ポリマの化学および物理的特性に依存するであろう);作用物質のアイデンティティ;投与の様式および方法;および作用物質に加えてポリママトリクスに組み込まれる任意の他の材料。

0061

「ED50」という用語は当該技術分野において承認されている。ある一定の実施形態では、ED50は、その最大応答または効果の50%を生成させる薬物の用量、あるいは、試験被験体または標本の50%において予め決められた応答を生成させる用量を意味する。「LD50」という用語は当該技術分野において承認されている。ある一定の実施形態では、LD50は、試験被験体の50%において致死的である薬物の用量を意味する。「治療指数」という用語は当該技術分野において承認されている用語であり、これは、LD50/ED50として規定される、薬物の治療指数を示す。

0062

「IC50」という用語または「50%阻害濃度」は、生物学的プロセス、またはプロセスの構成成分、例えばタンパク質、サブユニット、小器官リボヌクレオタンパク質、などの50%阻害に要求される物質(例えば、化合物または薬物)の濃度を示すことが意図される。

0063

任意の化学化合物に関しては、本出願は、本化合物において起こる、原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。一般的な例としては、限定はされないが、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含み、炭素の同位体はC−13およびC−14を含む。

0064

置換基への結合が、環中の2つの原子を連結する結合を横切るように表されている場合、そのような置換基は、環中の任意の原子に結合され得る。置換基が、そのような置換基が、与えられた式の化合物の残りに、それを介して結合される原子を示さずに列挙される場合、そのような置換基は、そのような置換基内の任意の原子を介して結合させることができる。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。

0065

原子または化学部が下付き文字数値範囲を伴う場合(例えば、C1−6)、範囲内の各数字ならびに全ての中間範囲を含むことが意味される。例えば、「C1−6アルキル」は、1、2、3、4、5、6、1−6、1−5、1−4、1−3、1−2、2−6、2−5、2−4、2−3、3−6、3−5、3−4、4−6、4−5、および5−6個の炭素を有するアルキル基を含むことが意味される。

0066

「アルキル」という用語は、分枝(例えば、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチル)、直鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルヘプチルオクチル、ノニルデシル)の両方、およびシクロアルキル(例えば、脂環式)基(例えば、シクロプロピルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含むことが意図される。そのような脂肪族炭化水素基特定数の炭素原子を有する。例えば、C1−6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキル基を含むことが意図される。本明細書では、「低級アルキル」は、炭素鎖骨格中に1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を示す。「アルキル」はさらに、1つ以上の炭化水素骨格炭素原子にとって代わる酸素窒素硫黄またはリン原子を有するアルキル基を含む。ある一定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格内に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖ではC1−C6、分枝鎖ではC3−C6)、例えば4個以下を有する。同様に、ある一定のシクロアルキルは、それらの環構造内に3〜8個の炭素原子、例えば環構造内に5または6個の炭素を有する。

0067

置換アルキル」という用語は、炭化水素骨格の1つ以上の炭素上の水素にとって代わる置換基を有するアルキル部分を示す。そのような置換基としては、例えば、下記が挙げられる:アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシアリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイルスルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分。シクロアルキルはさらに、例えば、上記置換基で置換することができる。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分はアリールで置換されたアルキルである(例えば、フェニルメチル(ベンジル))。別に示されない限り、「アルキル」および「低級アルキル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、環状、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有アルキルまたは低級アルキルを含む。

0068

「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を含む、2〜約24個の炭素原子の直鎖、分枝または環状炭化水素基、例えばエテニル、n−プロペニルイソプロペニル、n−ブテニルイソブテニルオクテニル、デセニルテトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル、シクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロオクテニル、などを示す。一般に、これまた必ずではないが、アルケニル基は2〜約18個の炭素原子、より特定的には2〜12個の炭素原子を含むことができる。「低級アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子のアルケニル基を示し、「シクロアルケニル」という特定の用語は、好ましくは5〜8個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意図する。「置換アルケニル」という用語は、1つ以上の置換基で置換されたアルケニルを示し、「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換された、アルケニルまたはヘテロシクロアルケニル(例えば、ヘテロシクロヘキセニル)を示す。別に示されない限り、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、環状、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有アルケニルおよび低級アルケニルを示す。

0069

「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの三重結合を含む、2〜24個の炭素原子の直鎖または分枝炭化水素基、例えばエチニル、n−プロピニル、などを示す。一般に、これまた必ずではないが、アルキニル基は2〜約18個の炭素原子を含むことができ、より特定的には2〜12個の炭素原子を含むことができる。「低級アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子のアルキニル基を意図する。「置換アルキニル」という用語は、1つ以上の置換基で置換されたアルキニルを示し、「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルキニルを示す。別に示されない限り、「アルキニル」および「低級アルキニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有アルキニルおよび低級アルキニルを含む。

0070

「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、ジラジカルである、すなわち、2つの付着点を有する部分を含むことが意図される。ジラジカルであるそのようなアルキル部分の非限定的例は−−CH2CH2−−、すなわち、各末端炭素原子を介して分子の残り共有結合されるC2アルキル基である。

0071

「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合されるアルキル基を示し;すなわち、「アルコキシ」基は、−−O−アルキルとして表すことができ、ここで、アルキルは上記で規定される通りである。「低級アルコキシ」基は1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基を意図し、例えば、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、t−ブチルオキシ、などが挙げられる。本明細書で「C1−C6アルコキシ」または「低級アルコキシ」として規定される好ましい置換基は1〜3個の炭素原子を含み、特に好ましいそのような置換基は1または2個の炭素原子を含む(すなわち、メトキシおよびエトキシ)。

0072

「アリール」という用語は、単一の芳香環または、共に縮合され、直接結合され、または間接的に結合された(よって、異なる芳香環が共通の基、例えば、メチレンまたはエチレン部分に結合される)複数の芳香環を含む芳香族置換基を示す。アリール基は5〜20個の炭素原子を含むことができ、特に好ましいアリール基は、5〜14個の炭素原子を含むことができる。アリール基の例としては、下記が挙げられる:ベンゼンフェニルピロールフランチオフェンチアゾールイソチアゾールイミダゾールトリアゾール、テトラゾール、ピラゾールオキサゾールイソオキサゾールピリジンピラジンピリダジン、およびピリミジン、など。さらに、「アリール」という用語は多環状アリール基、例えば、三環二環、例えば、ナフタレンベンゾキサゾールベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾールベンゾイミダゾールベンゾチオフェンメチレンジオキシフェニルキノリンイソキノリンナフトリジン(napthridine)、インドールベンゾフランプリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造内にヘテロ原子を有するそれらのアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と呼ぶことができる。芳香環は、1つ以上の環位で、以上で記載される置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換することができる。アリール基はまた、脂環式環または複素環(芳香族ではない)と縮合または架橋させることができ、多環状系(例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル)が形成される。別に示されない限り、「アリール」という用語は、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。

0073

「アルカリル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を示し、「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を示し、ここで、「アリール」および「アルキル」は上記で規定される通りである。例示的なアラルキル基は6〜24個の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は6〜16個の炭素原子を含む。アラルキル基の例としては、限定はされないが、下記が挙げられる:ベンジル、2−フェニル−エチル、3−フェニル−プロピル、4−フェニル−ブチル、5−フェニル−ペンチル、4−フェニルシクロヘキシル、4−ベンジルシクロヘキシル、4−フェニルシクロヘキシルメチル
4−ベンジルシクロヘキシルメチル、など。アルカリル基としては、例えば、下記が挙げられる:p−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、p−シクロヘキシルフェニル、2,7−ジメチルナフチル、7−シクロオクチルナフチル、3−エチル−シクロペンタ−l,4−ジエン、など。

0074

「ヘテロシクリル」または「複素環基」は閉環構造、例えば、3〜10、または4〜7員環を含み、これらは1つ以上のヘテロ原子を含む。「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。

0075

ヘテロシクリル基飽和もしくは不飽和とすることができ、ピロリジンオキソランチオラン、ピペリジンピペラジンモルホリンラクトンラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノンスルタム、およびスルトンが挙げられる。ピロールおよびフランなどの複素環基は芳香族特性を有することができる。それらは、縮合環構造、例えばキノリンおよびイソキノリンを含む。複素環基の他の例としては、ピリジンおよびプリンが挙げられる。複素環は1つ以上の位置で例えば下記のような、以上で記載される置換基で置換することができる:ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分。複素環基はまた、1つ以上の構成原子で、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−−CF3、または‐ーCN、などで置換することができる。

0076

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロクロロ、ブロモ、およびヨードを示す。「対イオン」は、小さな、負電荷を持つ種、例えばフッ化物塩化物臭化物ヨウ化物水酸化物、アセテート、およびスルフェートを表すために使用される。

0077

「置換アルキル」「置換アリール」などにおいて見られるような「置換」という用語は、前記定義のいくつかにおいて示唆されるように、アルキル、アリール、または他の部分においては、炭素(または他の)原子に結合された少なくとも1つの水素原子が1つ以上の非水素置換基にとって代わられることを意味する。そのような置換基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない:官能基、例えばハロ、ヒドロキシル、シリル、スルフヒドリル、C1ーC24アルコキシ、C2ーC24アルケニルオキシ、C2ーC24アルキニルオキシ、C5ーC20アリールオキシ、アシル(C2ーC24アルキルカルボニル(ーCOーアルキル)およびC6ーC20アリールカルボニル(ーCOーアリール)を含む)、アシルオキシ(ーOーアシル)、C2ーC24アルコキシカルボニル(ー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールオキシカルボニル(ー(CO)ーOーアリール)、C2ーC24アルキルカルボナト(ーOー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールカルボナト(ーOー(CO)ーOーアリール)、カルボキシ(ーCOOH)、カルボキシラト(ーCOOー)、カルバモイル(ー(CO)ーNH2)、モノー(C1ーC24アルキル)ー置換カルバモイル(ー(CO)ーNH(C1ーC24アルキル))、ジー(C1ーC4アルキル)ー置換カルバモイル(ー(CO)ーーN(C1ーC24アルキル)2)、モノー置換アリールカルバモイル(ー(CO)ーNHーアリール)、チオカルバモイル(ー(CS)ーNH2)、カルバミド(ーNHー(CO)ーNH2)、シアノ(ーCN)、イソシアノ(ーN+Cー)、シアナト(ーOーーCN)、イソシアナト(ーON+Cー)、イソチオシアナト(ーSーCN)、アジド(ーN=N+=Nー)、ホルミル(ー(CO)ーーH)、チオホルミル(ー(CS)ーH)、アミノ(ーNH2)、モノーおよびジー(C1ーC24アルキル)ー置換アミノ、モノーおよびジー(C5ーC20アリール)ー置換アミノ、C2ーC24アルキルアミド(ーNHー(CO)ーアルキル)、C6ーC20アリールアミド(ーNHー(CO)ーアリール)、イミノ(ーCR=NH、式中、R=水素、C1ーC24アルキル、C5ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、など)、アルキルイミノ(ーCR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、など)、アリールイミノ(ーCR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、など)、ニトロ(ーNO2)、ニトロソ(ーNO)、スルホ(ーSO2ーOH)、スルホナト(ーSO2ーOー)、C1ーC24アルキルスルファニル(ーSーアルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(ーSーアリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1ーC24アルキルスルフィニル(ーー(SO)ーアルキル)、C5ーC20アリールスルフィニル(ー(SO)ーアリール)、C1ーC24アルキルスルホニル(ーSO2ーアルキル)、C5ーC20アリールスルホニル(ーSO2ーアリール)、ホスホノ(ーP(O)(OH)2)、ホスホナト(ーP(O)(Oー)2)、ホスフィナト(ーP(O)(Oー))、ホスホ(ーPO2)、およびホスフィノ(ーPH2);ならびにヒドロカルビル部分C1ーC24アルキル、C2ーC24アルケニル、C2ーC24アルキニル、C5ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、およびC6ーC24アラルキル。

0078

加えて、前記官能基は、特定の基が許容した場合、さらに1つ以上の追加の官能基または1つ以上のヒドロカルビル部分、例えば以上で特定的に列挙されたもので置換することができる。類似して、上記ヒドロカルビル部分はさらに、1つ以上の官能基または追加のドロカルビル部分、例えば特定的に列挙されたもので置換することができる。

0079

「置換」という用語が可能な置換基のリストの前に現れた場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図される。例えば、「置換アルキル、アルケニル、およびアリール」という句は、「置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」として解釈されるべきである。類似して、「ヘテロ原子含有」という用語が可能なヘテロ原子含有基のリストの前に現れた場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図される。例えば、「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニル、およびアリール」という句は、「ヘテロ原子含有アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」として解釈されるべきである。

0080

任意的な」または「任意で」は、その後に記載される状況が起きても起こらなくてもよく、よって、その記載はその状況が起きた場合および起きなかった場合を含む。例えば、「任意で置換された」という句は、非水素置換基が所定の原子上に存在してもしなくてもよいことを意味し、よってその記載は非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。

0081

「安定な化合物」および「安定な構造」という用語は、単離、および必要に応じて、反応混合物からの精製、および有効な治療薬への製剤化を生き残るのに十分強固である化合物を示すことが意味する。

0082

遊離化合物」という用語は、非結合状態にある化合物を記載するために本明細書で使用される。

0083

記載を通して、組成物が特定の構成成分を有する、含有する、または含むものとして記載される場合、組成物はまた、列挙された構成成分から本質的構成される、または、これらから構成されることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、含有する、または含むように記載される場合、プロセスはまた、列挙されたプロセス工程から本質的に構成される、またはこれらから構成される。さらに、工程の順序またはある一定の行為を実施する順序は、本明細書で記載される組成物および方法が動作可能である限り重要でないことが理解されるべきである。その上、2つ以上の工程または行為は同時に実施することができる。

0084

「小分子」という用語は当該技術分野において承認されている用語である。ある一定の実施形態では、この用語は、約2000amu未満、または約1000amu未満、さらには約500amu未満の分子量を有する分子を示す。

0085

本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比は、別記されない限り、重量である。

0086

「新生物」という用語は、新生物形成の結果としての細胞または組織の任意の異常な塊を示す。新生物は、良性、潜在的に悪性前癌性)、または悪性(癌性)であり得る。腺腫は新生物の一例である。

0087

「腺腫」、「結腸腺腫」および「ポリープ」という用語は、結腸の任意の前癌性新生物を説明するために本明細書で使用される。

0088

「結腸」という用語は、本明細書では、右結腸(盲腸を含む)、横行結腸、左結腸および直腸を含むことが意図される。

0089

結腸直腸癌」および「結腸癌」という用語は、結腸(以上で規定されるように直腸を含む)の任意の癌性新生物を示すために、本明細書では同じ意味で使用される。

0090

遺伝子発現」または「タンパク質発現」という用語は、試料中に存在する遺伝子転写物またはタンパク質の量に関する任意の情報、ならびに遺伝子またはタンパク質が生成され、または蓄積し、または分解される速度についての情報(例えば、レポーター遺伝子データ、核ランオフ(nuclear runoff )実験からのデータ、パルスチェイスデータなど)を含む。ある一定の種類のデータは、遺伝子およびタンパク質発現の両方と関連すると考えられ得る。例えば、細胞中のタンパク質レベルは、タンパク質のレベルならびに転写のレベルを反映し、そのようなデータは、「遺伝子またはタンパク質発現情報」という句に含まれることが意図される。そのような情報は、単位のない測定値で表された、量/細胞、対照遺伝子またはタンパク質に対する量などの形態で与えることができ;「情報」という用語は、表現の任意の特定の意味に限定されず、関連情報を提供する任意の表現を意味することが意図される。「発現レベル」という用語は、データが遺伝子転写物蓄積またはタンパク質蓄積またはタンパク質合成速度、などに向けられたものであるかどうかに関係なく、遺伝子またはタンパク質発現データで反映される、またはこれから誘導することができる量を示す。

0091

「健康な」および「正常な」という用語は、疾患状態欠く(少なくとも検出限界まで)被験体または特定の細胞もしくは組織を示すために、本明細書では同じ意味で使用される。

0092

核酸」という用語は、ポリヌクレオチド、例えばデオキシリボ核酸(DNA)、適切な場合には、リボ核酸(RNA)を示す。その用語はまた、ヌクレオチド類似体から作製されたRNAまたはDNAのいずれかの類似体、および、記載される実施形態に適用可能なように、一本鎖(例えばセンスまたはアンチセンス)および二本鎖ポリヌクレオチドを含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、「核酸」は、阻害核酸を示す。阻害核酸化合物のいくつかのカテゴリは、アンチセンス核酸、RNAiコンストラクト、および触媒核酸コンストラクトを含む。そのような核酸のカテゴリは当技術分野でよく知られている。

0093

本明細書で記載される実施形態は、15ーPGDH活性を調節する、組織プロスタグランジンレベルを調節する、および/または15ーPGDH活性および/またはプロスタグランジンレベルを調節することが所望される疾患、障害または病状を治療する化合物および方法に関する。15ーPGDH発現または15ーPGDH活性の「阻害剤」「活性化剤」および「モジュレーター」は、それぞれ、15ーPGDH発現または15ーPGDH活性についてインビトロおよびインビボアッセイを用いて同定された阻害、活性化、または調節分子、例えば、リガンド、アゴニスト、アンタゴニスト、ならびにそれらの相同体および模倣物を示すために使用される。「モジュレーター」という用語は阻害剤および活性化剤を含む。阻害剤は、例えば、15ーPGDHの発現を阻害するまたは、15ーPGDHに結合する、部分的にまたは全体として刺激をブロックする、活性化を減少させる、防止する、遅延させる、不活性化する、脱感作する、または活性を下方制御する作用物質、例えば、アンタゴニストである。活性化剤は例えば、15ーPGDHの発現を誘導もしくは活性化する、または15ーPGDHに結合する、刺激する、安定化させる、増加させる、開放する、活性化する、促進する、または活性化を増強する、感作させるもしくは活性を上方制御する作用物質、例えば、アゴニストである。モジュレーターは天然起源および合成リガンド、小化学分子、などを含む。

0094

本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、組織中のプロスタグランジンレベルを上昇させるための薬理学的方法を提供することができる。プロスタグランジンの公知の活性は、発毛を促進すること、皮膚色素沈着を促進すること、および皮膚暗色化または皮膚黒化出現を促進することを含む。プロスタグランジンの公知の活性はまた、肺動脈高血圧を寛解させることを含む。本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤はまた、放射線による組織損傷に対する抵抗性を増加させる、放射線への環境曝露に対する抵抗性を増加させる、骨髄または他の型の移植の適応度を増加させるために幹細胞数を増加させる(移植組織収集前に幹細胞数を増加させるための本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤へのインビボ曝露、またはレシピエント宿主への移植前の収集組織のエクスビボ曝露のいずれかを介する)ことを含むであろう目的のために組織幹細胞数を増加させるために使用されてもよい。本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤はまた、肝臓再生、例えば肝臓切除後の肝臓再生、および毒性傷害(例えば、アセトアミノフェン過剰投与の毒性傷害であり得る)後の肝臓再生を促進することを含むであろう目的のために使用されてもよい。プロスタグランジンシグナル伝達はまた、創傷治癒を促進し、潰瘍形成から保護し、胃および腸の潰瘍の治癒を促進することが知られている。加えて、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、ケラチノサイト細胞培養物を横切る引っ掻き傷の「治癒」においてヒトケラチノサイトの活性を促進することができる。よって、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、他の組織、例えば、限定はされないが皮膚の潰瘍、例えば、限定はされないが、糖尿病性潰瘍を治癒させるためにも使用され得る。さらに、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は勃起不全の治療のために使用され得る。

0095

本明細書で記載される15ーPGDH活性化剤は細胞中の15ーPGDHタンパク質のレベルを増加させることができ、細胞中の15ーPGDH酵素活性のレベルを増加させることができる。15ーPGDHの組織レベルの増加は、プロスタグランジンの組織レベルを減少させることができる。組織プロスタグランジンを減少させる化合物と関連する活性は、ヒト腫瘍の発症を減少させること、特にヒト結腸腫瘍の発症を減少させることを含む。したがって、組織15ーPGDH活性を増加させる化合物は、結腸腫瘍および他の腫瘍の発症のリスクを低下させることができる。15ーPDGH活性を増加させる化合物はまた、結腸腫瘍および他の腫瘍を治療するために使用することができる。15ーPDGHを増加させる化合物は、単独で与えられた場合、あるいはシクロオキシゲナーゼー1および/またはシクロオキシゲナーゼー2酵素の阻害剤と組み合わせて与えられた場合、あるいは他の治療薬と組み合わせて与えられた場合、腫瘍を治療または防止するために使用することができる。

0096

本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤および活性化剤は、推定モジュレーター化合物が、15ーPGDHを発現する細胞に適用され、その後、15ーPGDH活性に対する機能的効果が決定されるアッセイを用いて同定することができる。可能性のある活性化剤、阻害剤、またはモジュレーターで処理される15ーPGDHを含む試料またはアッセイは、阻害剤、活性化剤、またはモジュレーターなしの対照試料と比較され、効果の程度が調査される。対照試料(モジュレーターによる処理なし)には、100%の相対15ーPGDH活性値割り当てられる。対照に対する15ーPGDH活性値が約80%、任意で50%または25%、10%、5%または1%になると、15ーPGDHの阻害が達成される。対照に対する15ーPGDH活性または発現値が105%、任意で110%、任意で125%、任意で150%、任意で200%、300%、400%、500%、または1000ー3000%あるいはそれ以上になると、15ーPGDHの活性化が達成される。

0097

15ーPGDHのモジュレーターとして試験される作用物質は任意の小化学分子または化合物とすることができる。典型的には、試験化合物は小化学分子、天然産物、またはペプチドである。アッセイは、アッセイ工程を自動化し、任意の好都合な起源由来の化合物をアッセイに提供することにより大きな化合物ライブラリースクリーニングするように設計され、これらは、典型的には並行して実行される(例えば、ロボットアッセイにおけるマイクロタイタープレート上でのマイクロタイターフォーマットにおいて)。モジュレーターはまた、15ーPGDHmRNAのレベルまたはmRNAからの翻訳のレベルを増加させるように設計された作用物質を含む。

0098

いくつかの実施形態では、15ーPGDHのモジュレーターは下記式(I)を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を含む15ーPGDH阻害剤とすることができる:



式中、nは0ー2であり;
R1はC1ー8アルキルでありこれは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され(例えば、R1はC2ー6アルキル、C2ー4アルキル、またはC4アルキルとすることができ、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換される);
R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
R4およびR5は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:水素、C1ーC24アルキル、C2ーC24アルケニル、C2ーC24アルキニル、C3ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1ーC24アルコキシ、C2ーC24アルケニルオキシ、C2ーC24アルキニルオキシ、C5ーC20アリールオキシ、アシル(C2ーC24アルキルカルボニル(‐ーCOーアルキル)およびC6ーC20アリールカルボニル(ーCOーアリール)を含む)、アシルオキシ(ーOーアシル)、C2ーC24アルコキシカルボニル(ー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールオキシカルボニル(ー(CO)ーOーアリール)、C2ーC24アルキルカルボナト(ーOー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールカルボナト(ーOー(CO)ーOーアリール)、カルボキシ(ーCOOH)、カルボキシラト(ーCOOー)、カルバモイル(ー(CO)ーーNH2)、C1ーC24アルキルーカルバモイル(ー(CO)ーNH(C1ーC24アルキル))、アリールカルバモイル(ー(CO)ーNHーアリール)、チオカルバモイル(ー(CS)ーNH2)、カルバミド(ーNHー(CO)ーNH2)、シアノ(ーCN)、イソシアノ(ーN+Cー)、シアナト(ーOーCN)、イソシアナト(ーOーN+=Cー)、イソチオシアナト(ーSーCN)、アジド(ーN=N+=Nー)、ホルミル(ーー(CO)ーーH)、チオホルミル(ーー(CS)ーーH)、アミノ(ーーNH2)、C1ーC24アルキルアミノ、C5ーC20アリールアミノ、C2ーC24アルキルアミド(ーNHー(CO)ーアルキル)、C6ーC20アリールアミド(ーNHー(CO)ーアリール)、イミノ(ーCR=NH、式中、Rは水素、C1ーC24アルキル、C5ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、などである)、アルキルイミノ(ーCR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである)、アリールイミノ(ーCR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである)、ニトロ(ーNO2)、ニトロソ(ーNO)、スルホ(ーSO2ーOH)、スルホナト(ーSO2ーOー)、C1ーC24アルキルスルファニル(ーSーアルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(ーSーアリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1ーC24アルキルスルフィニル(ー(SO)ーアルキル)、C5ーC20アリールスルフィニル(ー(SO)ーアリール)、C1ーC24アルキルスルホニル(ーSO2ーアルキル)、C5ーC20アリールスルホニル(ーSO2ーアリール)、ホスホノ(ーP(O)(OH)2)、ホスホナト(ーP(O)(Oー)2)、ホスフィナト(ーP(O)(Oー))、ホスホ(ーPO2)、ホスフィノ(‐ーPH2)、それらの組み合わせ、ここで、R4およびR5は連結され、環状または多環状環を形成してもよく、ここで、環は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。

0099

他の実施形態では、15ーPGDH阻害剤は、下記式(II)を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を含むことができる:



式中、nは0ー2であり;
R1はC1ー8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され;
R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
Z1はNR’、OまたはSであり(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
X1およびY1は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:水素、C1ーC24アルキル、C2ーC24アルケニル、C2ーC24アルキニル、C3ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1ーC24アルコキシ、C2ーC24アルケニルオキシ、C2ーC24アルキニルオキシ、C5ーC20アリールオキシ、アシル(C2ーC24アルキルカルボニル(‐ーCOーアルキル)およびC6ーC20アリールカルボニル(ーCOーアリール)を含む)、アシルオキシ(ーOーアシル)、C2ーC24アルコキシカルボニル(ー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールオキシカルボニル(ー(CO)ーOーアリール)、C2ーC24アルキルカルボナト(ーOー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールカルボナト(ーOー(CO)ーOーアリール)、カルボキシ(ーCOOH)、カルボキシラト(ーCOOー)、カルバモイル(ー(CO)ーーNH2)、C1ーC24アルキルーカルバモイル(ー(CO)ーNH(C1ーC24アルキル))、アリールカルバモイル(ー(CO)ーNHーアリール)、チオカルバモイル(ー(CS)ーNH2)、カルバミド(ーNHー(CO)ーNH2)、シアノ(ーCN)、イソシアノ(ーN+Cー)、シアナト(ーOーCN)、イソシアナト(ーOーN+=Cー)、イソチオシアナト(ーSーCN)、アジド(ーN=N+=Nー)、ホルミル(ーー(CO)ーーH)、チオホルミル(ーー(CS)ーーH)、アミノ(ーーNH2)、C1ーC24アルキルアミノ、C5ーC20アリールアミノ、C2ーC24アルキルアミド(ーNHー(CO)ーアルキル)、C6ーC20アリールアミド(ーNHー(CO)ーアリール)、イミノ(ーCR=NH、式中、Rは水素、C1ーC24アルキル、C5ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、などである)、アルキルイミノ(ーCR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、など)、アリールイミノ(ーCR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、など)、ニトロ(ーNO2)、ニトロソ(ーNO)、スルホ(ーSO2ーOH)、スルホナト(ーSO2ーOー)、C1ーC24アルキルスルファニル(ーSーアルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(ーSーアリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1ーC24アルキルスルフィニル(ー(SO)ーアルキル)、C5ーC20アリールスルフィニル(ー(SO)ーアリール)、C1ーC24アルキルスルホニル(ーSO2ーアルキル)、C5ーC20アリールスルホニル(ーSO2ーアリール)、ホスホノ(ーP(O)(OH)2)、ホスホナト(ーP(O)(Oー)2)、ホスフィナト(ーP(O)(Oー))、ホスホ(ーPO2)、ホスフィノ(‐ーPH2)、それらの組み合わせ、ここで、X1およびY1は連結され、環状または多環状環を形成してもよく、ここで、環は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。

0100

式(I)または(II)を有する15ーPGDH阻害剤の例としては、下記化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる:

0101

ある一定の実施形態では、ia)2.5μΜ濃度では、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで(100の値がベースラインに対するレポーター出力の倍加を示すスケールを用いる)、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激する;iia)2.5μΜ濃度では、75を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激する;iiia)7.5μΜ濃度では、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激することができ;ならびにiva)7.5μΜ濃度では、20を超えるレベルまで、TKーウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにva)1μΜ未満のIC50で組換え15ーPGDHタンパク質の酵素活性を阻害する、式(I)または(II)を有する15ーPGDH阻害剤を選択することができる。

0102

他の実施形態では、15ーPGDH阻害剤は、ib)2.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激する;iib)2.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激する;iiib)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激することができ;ivb)7.5μΜ濃度では、バックグラウンドより20%を超えるルシフェラーゼレベルまで、TKーウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにvb)1μΜ未満のIC50で組換え15ーPGDHタンパク質の酵素活性を阻害する。

0103

他の実施形態では、15ーPGDH阻害剤は、ic)1μΜ未満のIC50で、好ましくはiic)250nM未満のIC50で、より好ましくはiiic)50nM未満のIC50で、より好ましくはiv)5nM未満のIC50で組換え15ーPGDHの酵素活性を阻害することができる。

0104

上記判断基準(iaーva)を満たす式(I)を有する15ーPGDH阻害剤の一例は式(III)を有する化合物を含み:上記判断基準(ibーvb)を満たす式(I)を有する15ーPGDH阻害剤の一例は式(III)を有する化合物を含み:上記判断基準icおよび/またはiic、およびまたはiiic、およびまたはivcを満たす式(I)を有する15ーPGDH阻害剤の一例は式(III)を有する化合物を含み:さらに他の実施形態では、15ーPGDH阻害剤は下記式(III)を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を含むことができる:



式中、nは0ー2であり;
R1はC1ー8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され;
R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
Z1はNR’、OまたはSであり(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
X2はNまたはCであり;
R6およびR7は任意的であり、存在する場合、同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択される:H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル。

0105

式(III)を有する15ーPGDH阻害剤は、下記のように合成することができる:

0106

上記調製プロセスでは、反応に関与しない限り、任意の反応溶媒を使用することができる。例えば、反応溶媒としては、エーテル、例えばジエチルエーテルテトラヒドロフランおよびジオキサンハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム;アミン、例えばピリジン、ピペリジンおよびトリエチルアミンアルキルケトン、例えばアセトンメチルエチルケトンおよびメチルイソブチル;アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびプロパノール非プロトン極性溶媒、例えばΝ,Νージメチルホルムアミド、N,Nージメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドが挙げられる。有機合成において通常使用される非反応性有機溶媒の中で、好ましい溶媒は反応中に生成した水がディーン・スターク・トラップにより除去できるものである。そのような溶媒の例としては、ベンゼン、トルエンキシレンなどが挙げられるが、それらに限定されない。このように得られた反応生成物は、凝縮、抽出など(有機合成の分野で通常、実施される)により、所望であれば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離および精製され得る。式IIIを有するPGDH阻害剤の個々の鏡像異性体は、分取HPLCにより、キラル固定相を含むクロマトグラフィーカラムを使用して分離することができる。

0107

さらに、本出願の実施形態は、以上で記載される15ーPGDH阻害剤の調製方法に対する任意の改変を含む。これに関連して、調製方法の任意の工程から得られる任意の中間生成物は、他の工程における開始材料として使用することができる。そのような開始材料は、インサイチューで、ある一定の反応条件下にて形成させることができる。反応試薬はまた、それらの塩または光学異性体の形態で使用することができる。

0108

15ーPGDH阻害剤の調製において使用される置換基の種類、ならびに選択される中間生成物および調製方法によって、新規15ーPGDH阻害剤は、任意の可能な異性体、例えば実質的に純粋な幾何(cisおよびtrans)異性体、光学異性体(鏡像異性体)およびラセミ体の形態で存在することができる。

0109

いくつかの実施形態では、式(III)を有する15ーPGDH阻害剤は、下記式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を含むことができる:



0110

便宜的に、式(III)を有する15ーPDGH阻害剤は、i)1nM濃度で、組換え15ーPGDHを阻害する;ii)100nM濃度で、細胞系において15ーPGDHを阻害する、iii)細胞系によるPGE2産生を増加させる;iv)水溶液中、広いpH範囲にわたって化学的に安定である;v)肝細胞抽出物とインキュベートした場合、化学的に安定である、vi)肝細胞系とインキュベートした場合、化学的に安定である;vii)マウスにIP注射されると253分血漿半減期を示す;ならびにviii)マウスに0.6μmole/一匹マウスおよび1.2μmole/一匹マウスでIP注射されると24時間にわたり即時毒性を示さず、およびまた、マウスに0.3μmole/一匹マウスで、1日2回21日間IP注射されると毒性を示さないことが見出された。

0111

他の実施形態では、式(III)を有する15ーPGDH阻害剤は下記式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を含むことができる:



0112

さらに他の実施形態では、式(III)を有する15ーPGDH阻害剤は下記式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を含むことができる:



0113

他の実施形態では、15ーPDHG阻害剤は式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)もしくは(ー)光学異性体を含むことができる。さらに他の実施形態では、15ーPDHG阻害剤は式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)もしくは(ー)光学異性体の少なくとも1つの混合物を含むことができる。例えば、15ーPGDH阻害剤は、下記の混合物を含むことができる:50重量%未満の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(ー)光学異性体および50重量%超の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)光学異性体、25重量%未満の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(ー)光学異性体および75重量%超の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)光学異性体、10重量%未満の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(ー)光学異性体および90重量%超の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)光学異性体、1重量%未満の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(ー)光学異性体および99重量%超の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)光学異性体、50重量%超の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(ー)光学異性体および50重量%未満の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)光学異性体、75重量%超の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(ー)光学異性体および25重量%未満の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)光学異性体、90重量%超の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(ー)光学異性体および10重量%未満の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)光学異性体、または99重量%超の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(ー)光学異性体および約1重量%未満の式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)光学異性体。

0114

さらに別の実施形態では、15ーPDGH阻害剤は、式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(+)光学異性体から本質的に構成することができ、またはから構成することができる。さらに別の実施形態では、PDGH阻害剤は式(III)を有する15ーPGDH阻害剤の(ー)光学異性体から本質的に構成することができ、またはから構成することができる。

0115

本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、15ーPGDHおよび/または減少したプロスタグランジンレベルと関連する疾患の防止または治療のために、および/または被験体においてプロスタグランジンレベルを増加させることが望ましい場合に、使用することができる。例えば、上記のように、プロスタグランジンは発毛において重要な役割を果たすことが知られている。特定的には、毛包またはそれらの隣接する皮膚環境の様々なコンパートメントにおける様々な型(A2、F2a、E2)のプロスタグランジンの内部貯蔵が、毛髪密度を維持し、増加させるのに必須であることが示されている(Colombe L et. al, 2007, Exp. Dermatol, 16(9), 762ー9)。プロスタグランジンの分解に関与する15ーPGDHは毛包皮膚乳頭中に存在し、プロスタグランジン、とりわけ、PGF2aおよびPGE2を不活性化し、頭皮ダメージおよび脱毛症を引き起こすことが報告されている(Michelet J F et.al.,2008, Exp.Dermatol, 17(10), 821ー8)。よってプロスタグランジンを分解する15ーPGDHに対して抑制または阻害活性を有する本明細書で記載される化合物は、頭皮ダメージを改善し、脱毛症を防止し、発毛を促進することができ、脱毛症の防止および発毛の促進のための医薬組成物において使用することができる。

0116

他の実施形態では、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、皮膚および/または皮膚付属器の色素沈着促進するおよび/または誘導するおよび/または刺激するのための医薬組成物において、ならびに/あるいは皮膚および/または皮膚付属器の色素脱失および/または白化を防止するおよび/または制限する作用物質として、特にしらがを防止するおよび/または制限するための作用物質として使用することができる。

0117

さらに他の実施形態では、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、心血管疾患および/または血行障害の疾患、例えばレイノー病、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー、および肺動脈高血圧の防止または治療のための医薬組成物において使用することができる。体内で産生されるプロスタグランジン同族体を含むプロスタグランジンは、血管壁の適正な作用を維持する、とりわけ血流のための血管拡張に寄与する、血小板凝集を防止する、および血管壁を取り囲む平滑筋の増殖を調節することが知られている(Yan. Cheng et. al., 2006, J. Clin., Invest)。加えて、プロスタグランジン産生の阻害またはそれらの活性の損失は血管壁内の内皮変性、血小板凝集および平滑筋における細胞メカニズム機能障害を引き起こす。とりわけ、血管におけるプロスタグランジンの産生は、肺動脈高血圧を含む高血圧患者において減少することが示された。

0118

他の実施形態では、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、口腔および/または胃腸疾患、例えば口腔潰瘍、歯周病胃炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍の防止または治療のための医薬組成物において使用することができる。胃腸疾患の代表である胃炎および胃潰瘍は、胃腸粘液膜が胃酸により消化され、潰瘍が形成される状態として規定される。一般に粘膜粘膜下層筋肉層および漿膜からなる胃壁では、胃潰瘍はさらに粘膜下層および筋肉層にダメージを与え、一方、胃炎は粘膜のみにダメージを与える。胃炎および胃潰瘍の罹患率は比較的高いが、その理由はまだ明らかになっていない。これまで、それらは攻撃因子防御因子の間の不均衡により引き起こされることが知られており、すなわち、攻撃因子の増加、例えば胃酸またはペプシン分泌の増加、または防御因子の減少、例えば胃粘液膜の構造または形態的欠損、粘液および重炭酸イオン分泌の減少、プロスタグランジン産生の減少、などである。

0119

胃炎および胃潰瘍のための現在入手可能な治療薬は、防御因子を強化するための様々な薬物、例えば制酸薬(これは、胃酸分泌に影響を与えないが、すでに産生された胃酸を中和する)、胃酸分泌の阻害剤、プロスタグランジン分泌の促進剤、および胃壁のためのコーティング剤を含む。とりわけ、プロスタグランジンは、胃粘液膜を保護および防御するためのメカニズムを維持するのに必須であることが知られている(Wallace J L., 2008, Physiol Rev., 88(4), 1547ー65, S. J. Konturek et al., 2005, Journal of Physiology and Pharmacology, 56(5))。上記を考慮すると、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、15ーPGDH(胃粘液膜を保護するプロスタグランジンを分解する)に対し抑制または阻害活性を示すので、それらは胃腸疾患、とりわけ、胃炎および胃潰瘍の防止または治療に有効となり得る。

0120

腎臓では、プロスタグランジンは腎血流を調節し、腎血管および細尿管効果の両方による尿形成を制御するように作用し得る。臨床研究では、PGE1は慢性腎疾患を有する患者におけるクレアチニンクリアランスを改善する、腎臓移植患者における移植片拒絶およびシクロスポリン毒性を防止する、糖尿病性腎症を有する患者において尿中アルブミン排出速度およびNーアセチルーβーDーグルコサミニダーゼレベルを低減させるために使用されてきた(Porter, Am., 1989, J. Cardiol., 64: 22Eー26Eを参照されたい)。加えて、米国特許第5,807,895号は、プロスタグランジン、例えばPGE1、PGE2およびPGI2の静脈内投与により腎臓機能障害を防止する方法を開示する。さらに、プロスタグランジンは腎臓において血管拡張薬として機能し、よって、腎臓におけるプロスタグランジン産生の阻害により腎機能障害となることが報告されている(Hao. C M, 2008, Annu Rev Physiol, 70, 357.about.77)。

0121

よって、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、プロスタグランジンを分解する15ーPGDHに対する抑制または阻害活性を有し、腎機能障害と関連する腎疾患の防止または治療において有効であり得る。

0122

「腎機能障害」という用語は、本明細書では下記のような徴候を含む:正常クレアチニンクリアランスより低い、正常遊離水クリアランスより低い、正常血中尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンレベルより高い、腎臓酵素、例えばγグルタミルシンテターゼアラニンホスファチダーゼ、NーアセチルーβーDーグルコサミニダーゼ、またはβーwーミクログロブリンの変化した活性;およびマクロアルブミン尿の正常レベルを超える増加。

0123

PGE1、PGE2およびPGF2aを含むプロスタグランジンはまた、骨吸収および骨形成を刺激し、骨の容積および強度を増加させることが示されている(H. Kawaguchi et. al., Clinical Orthop. Rel. Res., 313, 1995; J. Keller et al., Eur. Jr. Exp. Musculoskeletal Res., 1, 1992, 8692)。以上で言及されるように、15ーPGDHがプロスタグランジンの活性を阻害することを考慮すると、15ーPGDH活性の阻害により、15ーPGDHにより阻害される骨吸収および骨形成の促進が得られ得る。よって、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、15ーPGDH活性を阻害することにより、骨吸収および骨形成の促進に有効である可能性がある。15ーPGDH阻害剤はまた、骨密度を増加させ、骨粗鬆症を治療し、骨折の治癒を促進し、あるいは骨手術または関節置換後の治癒を促進するために使用することができる。

0124

さらに他の実施形態では、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、15ーPGDHを発現する癌を治療するするのに有効であり得る。15ーPGDHの阻害は、15ーPGDHを発現する癌の成長、増殖、および転移を阻害することができる。

0125

さらに他の実施形態では、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は創傷治癒に有効であり得る。様々なプロスタグランジンな中で、PGE2は創傷治癒のためのメディエーターとして機能することが知られている。よって、皮膚が創傷または熱傷により損傷された場合、15ーPGDH活性の阻害により、創傷または熱傷のPGE2による治療効果が生成され得る。

0126

加えて、上記のように、プロスタグランジンレベルの増加は、増加したβカテニンに媒介される転写活性によりWntシグナル伝達経路を介するシグナル伝達を刺激することが示されている。Wntシグナル伝達は、組織幹細胞により使用される重要な経路であることが知られており、PGE2シグナル伝達の増加は、モデル生物にて、造血幹細胞の数を増加させることが示されている。ここで、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、放射線による組織損傷に対する抵抗性を増加させる、放射線への環境曝露に対する抵抗性を増加させる、骨髄または他の型の移植の適応度を増加させるために幹細胞数を増加させる(移植組織の収集前に幹細胞数を増加させるための本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤へのインビボ曝露、またはレシピエント宿主への移植前の収集組織のエクスビボ曝露、または移植片の受け取り前、中または後のいずれかでのレシピエント宿主の処置のいずれかを介する)ことを含むであろう目的のために、組織幹細胞数を増加させるために使用されてもよい。

0127

いくつかの実施形態では、15ーPGDH阻害剤は、ドナー骨髄移植片またはドナー造血幹細胞移植片の適応度を増加させるために、骨髄移植片ドナーまたは造血幹細胞ドナーに投与することができる。

0128

他の実施形態では、15ーPGDH阻害剤はまた、被験体内の幹細胞を増加させるために、またはドナー移植片としての骨髄の適応度を増加させるために、被験体の骨髄に投与することができる。

0129

さらに他の実施形態では、15ーPGDH阻害剤は、ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させるために、または移植に要求される臍帯血液の単位数を減少させるために、被験体の造血幹細胞、末梢血造血幹細胞、または臍帯幹細胞の調製物に投与することができる。

0130

さらに他の実施形態では、15ーPGDH阻害剤は、骨髄移植片拒絶を緩和させるために、骨髄移植片生着を増強するために、造血幹細胞移植片、もしくは臍帯幹細胞移植片の生着を増強するために、造血幹細胞移植片、もしくは臍帯幹細胞移植片の生着を増強するために、および/または被験体への移植に要求される臍帯血液の単位数を減少させるために、被験体に投与することができる。投与は、例えば、放射線療法化学療法、または免疫抑制療法による被験体または被験体の骨髄の治療後とすることができる。

0131

他の実施形態では、15ーPGDH阻害剤は、他の治療または成長因子の投与を減少させるために、骨髄移植、造血幹細胞移植、または臍帯幹細胞移植のレシピエントに投与することができる。

0132

さらなる実施形態では、15ーPGDH阻害剤は、移植片拒絶を緩和させるため、移植片生着を増強するため、放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による被験体または被験体の骨髄の治療後の、移植片生着を増強するため、放射線への曝露の毒性または致命的効果への抵抗性を与える、シトキサン毒性効果フルダラビンの毒性効果、化学療法の毒性効果、または免疫抑制療法の毒性効果に抵抗性を与えるため、感染を減少させるため、および/または放射線由来の肺毒性を減少させるために、被験体または被験体の組織移植片に投与することができる。

0133

加えて、モデル生物では、PGE2シグナル伝達は、肝毒性(hepatoxic)作用物質、例えばアセトアミノフェンへの曝露後に、肝臓再生を刺激し、生存を増加させる。よって、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、肝臓切除後の肝臓再生を増加させるため、または肝毒性作用物質、例えば、限定はされないが、アセトアミノフェンおよび同様の化合物への曝露後、肝臓再生を増加させ、生存を増加させるために使用され得る。

0134

PGE1類似体はまた、勃起不全の治療において使用されてきた。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、勃起不全の治療のために、単独で、または、プロスタグランジンと組み合わせて使用することができる。

0135

本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、治療される病理学的または美容的状態または障害によって、医薬組成物または化粧品組成物で提供することができる。活性成分として本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤を含む医薬組成物は、従来の方法にしたがい、誘導体を薬学的に許容される担体(複数可)もしくは賦形剤(複数可)と混合すること、または15ーPGDH阻害剤を希釈剤(複数可)で希釈することにより製造され得る。医薬組成物はさらに、フィラー粘着防止剤潤滑剤、湿潤剤香味剤乳化剤、保存剤などを含み得る。医薬組成物は、当業者に知られている方法にしたがい、好適な製剤に製剤化することができ、よって、哺乳類に投与された後、15ーPGDH阻害剤の即時、制御または持続放出を提供することができる。

0136

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口または経口剤形に製剤化することができる。経口投与のための固体剤形は、賦形剤を、必要に応じて、バインダー崩壊剤、潤滑剤、着色剤、および/または香味剤と共に、15ーPGDH阻害剤に添加し、得られた混合物を錠剤、糖衣丸薬、顆粒、粉末またはカプセルの形態に成形することにより製造することができる。組成物中に添加することができる添加物は、当技術分野において普通のものであってもよい。例えば、賦形剤の例としては、下記が挙げられる:ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、デンプン、炭酸カルシウムカオリン微結晶セルロースシリケートなど。例示的なバインダーとしては下記が挙げられる:水、エタノール、プロパノール、甘味シロップスクロース溶液デンプン溶液ゼラチン溶液カルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルデンプンメチルセルロース、エチルセルロース、シェラックホスホン酸カルシウムおよびポリピロリドン。崩壊剤の例としては、下記が挙げられる:乾燥デンプンアルギン酸ナトリウム(sodium arginate)、寒天粉末重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムステアリン酸モノグリセリドおよびラクトース。さらに、精製タルク、ステアレートホウ酸ナトリウム、およびポリエチレングリコールが、潤滑剤として使用され得;ならびにスクロース、橙皮、クエン酸酒石酸が、香味剤として使用され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は吸入により投与するためのエアロゾル製剤(例えば、それらは、噴霧化することができる)にすることができる。

0137

本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、従来の方法にしたがい、香味剤、緩衝剤、安定化剤、などと組み合わせることができ、経口液体剤形、例えば溶液、シロップまたはエリキシル剤組み入れることができる。緩衝剤の1つの例はクエン酸ナトリウムであり得る。安定化剤の例としては、トラガントアラビアゴムおよびゼラチンが挙げられる。

0138

いくつかの実施形態では、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、これに、pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、弛緩薬局所麻酔薬を添加することにより、例えば、皮下、筋肉内または静脈内経路のための注射剤形に組み入れることができる。pH調整剤および緩衝剤の例としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムが挙げられる。安定化剤の例としては、ピロ亜硫酸ナトリウムEDTAチオグリコール酸およびチオ乳酸が挙げられる。局所麻酔薬は、プロカインHCl、リドカインHClなどとしてもよい。弛緩薬は塩化ナトリウム、グルコースなどとしてもよい。

0139

他の実施形態では、本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤は、従来の方法にしたがい、これに、当技術分野で知られている薬学的に許容される担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオバターまたは脂肪酸トリグリセリドを、必要に応じて、界面活性剤、例えばTweenと共に添加することにより、坐薬に組み入れることができる。

0140

医薬組成物は、上記のように様々な剤形に製剤化することができ、その後、経口、吸入、経皮、皮下、静脈内または筋肉内経路を含む様々な経路を介して投与され得る。投与量は薬学的有効量とすることができる。薬学的有効量は、脱毛症、心血管疾患、胃腸疾患、創傷、および腎疾患を治療または改善する15ーPGDH阻害剤の量とすることができる。化合物の薬学的有効量は、治療される疾患の種類および重症度、治療される患者の年齢、性別、体重および身体状態、投与経路、療法の持続期間などによって適切に決定される。一般に、化合物の有効量は、経口投与では約1〜1,000mg、静脈内投与では約0.1〜500mg、直腸投与では約5〜1,000mgの範囲であり得る。一般に、成人に対する1日投与量は、約0.1〜5,000mg、好ましくは約〜1,000mgの範囲にあるが、均一に決定することができない。というのも、これは、治療される患者の年齢、性別、体重および身体状態によるからである。製剤は、1日1回または1日数分割量で投与され得る。

0141

15ーPGDH阻害剤を含む化粧品組成物は、排他的にまたは主に、それらを清浄にする、それらに芳香を与える、またはそれらの外観を改変するおよび/または体臭修正するおよび/またはそれらを保護するまたはそれらを良好な状態に維持する目的で、ヒト身体の様々な表在部分(表皮体毛および毛髪系、爪、および外性器)と、または歯もしくは頬粘膜と接触させられることが意図される任意の物質または調製物を含むことができる。

0142

化粧品組成物は、水または水と親水性有機溶媒親油性有機溶媒、両親媒性有機溶媒、およびそれらの混合物の中から選択される少なくとも1つの溶媒の混合物とすることができる、美容的に許容される媒体を含むことができる。

0143

局所適用のために、化粧品組成物は、水性アルコール性、水性ーアルコール性または油性溶液もしくは懸濁液の、または、脂肪相水相中での分散(O/W)またはその逆(W/O)により得られる、ローションもしくはセラム形態の分散物、液体または半液体稠度を有する、もしくはペースト状であるエマルジョン、もしくは多重エマルジョンの、生理的に許容される媒体に組み込まれた、もしくは組み込まれるように使用される遊離または圧縮粉末の、あるいはマイクロカプセルもしくは微小粒子の、またはイオン性および/または非イオン性型の小胞分散物の形態で投与することができる。よって、これは、軟膏チンキミルク、クリーム、軟膏剤、粉末、パッチ、含浸パッド、溶液、エマルジョンまたは小胞分散物、ローション、水性もしくは無水ゲルスプレー、懸濁液、シャンプーエアロゾルまたはフォームの形態であってもよい。これは無水または水性であってもよい。これはまた、セッケンまたはクレンジングケーキを構成する固体調製物を含んでもよい。

0144

化粧品組成物は、特に、ヘアケア組成物、特にシャンプー、セットロショントリートメントローション、スタイリングクリームもしくはゲル、髪のためのリストラクチャリングローション、マスク、などを含み得る。化粧品組成物はクリーム、ヘアーローション、シャンプーまたはコンディショナーとすることができる。これらは、特に、その後のリンスがあるか、もしくはない塗布を使用するトリートメント、あるいはシャンプーの形態で使用することができる。フォームの形態、あるいはスプレーもしくはエアロゾルの形態の組成物(よって、加圧下の噴射剤を含む)もまた、意図される。よって、ローション、セラム、ミルク、クリーム、ゲル、軟膏、軟膏剤、粉末、バルム、パッチ、含浸パッド、ケーキまたはフォームの形態とすることができる。

0145

特に、頭皮または毛髪への適用のための組成物は、ヘアケアローション(例えば毎日、もしくは1週間に2回の適用のため)の、シャンプーの、またはヘアーコンディショナー(特に1週間に2回または毎週の適用のため)の、毎日の適用のための頭皮を清浄にするための液体もしくは固体セッケンの、ヘアスタイル成形製品ラッカーヘアセット製品またはスタイリングゲル)の、トリートメントマスクの、または毛髪を清浄にするためのフォーミングゲルもしくはクリームの形態とすることができる。これらはまた、ブラシまたはで適用される染毛剤またはマスカラの形態であってもよい。

0146

その上、まつげまたは体毛への局所適用のために、組成物は、ブラシでまつげあるいは髭もしくは口ひげに適用される着色または非着色マスカラの形態であってもよい。注射による組成物投与では、組成物は水性ローションまたは油性懸濁液の形態であってもよい。経口用途では、組成物は、カプセル、顆粒、経口シロップまたは錠剤の形態であってもよい。特定の実施形態によれば、組成物はヘアークリームもしくはヘアーローション、シャンプー、ヘアーコンディショナーまたは毛髪またはまつげのためのマスカラの形態である。

0147

既知の様式では、化粧品組成物はまた、化粧品分野では普通であるアジュバント、例えば親水性もしくは親油性ゲル化剤、親水性もしくは親油性添加物、保存剤、抗酸化剤、溶媒、芳香、フィラー、UV遮断薬、匂い吸収剤および色素を含み得る。これらの様々なアジュバントの量は、化粧品分野で従来使用されるものであり、例えば、組成物の総重量の0.1%〜20%、特に10%以下である。それらの性質によって、これらのアジュバントは脂肪相、水相および/または脂質小球中に導入することができる。

0148

いくつかの実施形態では、15ーPGDH阻害剤は、15ーPGDH阻害剤と1つ以上の追加の活性剤の投与を含む、コンビナトリアル療法または併用療法において投与することができる。「コンビナトリアル療法」または「併用療法」という句は、15ーPGDH阻害剤、および1つ以上の治療薬の投与を、これらの治療薬の共作用からの有益な効果を提供することが意図される特定の治療レジメンの一部として包含する。組み合わせたこれらの治療薬の投与は典型的には、規定された期間(通常、選択した組み合わせによって分、時間、日、週)にわたって実施される。「コンビナトリアル療法」または「併用療法」はこれらの治療薬の連続様式での投与を含むことが意図され、すなわち、各治療薬は異なる時間に投与され、ならびにこれらの治療薬、または治療薬の少なくとも2つの投与は、実質的に同時様式である。実質的同時投与は、例えば、被験体に、一定比の各治療薬を有する個々の用量を、または複数に分けて、治療薬の各々に対する個々の用量を投与することにより達成することができる。各治療薬の連続または実質的同時投与は、任意の適切な経路、例えば、限定はされないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収により実施することができる。治療薬は同じ経路または異なる経路により投与することができる。治療薬が投与される順序は、辛うじて重要ではない。

0149

いくつかの実施形態では、追加の活性剤は特に、下記から選択することができる:EP648488号で記載されるリポキシゲナーゼ阻害剤、特にEP845700号で記載されるブラジキニン阻害剤、プロスタグランジンおよびそれらの誘導体、特にWO98/33497号、WO95/11003号、JP97ー100091号、JP96ー134242号で記載されるもの、プロスタグランジンのための受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト、ならびにEP1175891号およびEP1175890号、WO01/74307号、WO01/74313号、WO01/74314号、WO01/74315号またはWO01/72268号で記載されるプロスタグランジンの非プロスタン酸系類似体。

0150

他の実施形態では、15ーPGDH阻害剤は、活性剤、例えば血管拡張薬、プロスタノイドアゴニスト、抗アンドロゲン薬、シクロスポリンおよびそれらの類似体、抗菌薬トリテルペン(単独、または混合物として)と組み合わせて投与することができる。血管拡張薬はカリウムチャネルアゴニストを含むことができ、ミノキシジルおよびその誘導体、アミキシルおよび米国特許第3,382,247号、5,756,092号、5,772,990号、5,760,043号、5,466,694号、5,438,058号、4,973,474号に記載される化合物、クロマカリン(chromakalin)およびジアゾキシドが挙げられる。抗アンドロゲン薬としては5.α.ーレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドおよび米国特許第5,516,779号に記載される化合物、酢酸シプロステロン(cyprosterone)、アゼライン酸、その塩およびその誘導体、および米国特許第5,480,913号で記載される化合物、フルタミドおよび米国特許第5,411,981号、5,565,467号および4,910,226号で記載される化合物が挙げられる。抗菌化合物としては、セレン誘導体ケトコナゾールトリクロカルバン、トリクロサンジンクピリチオンイトラコナゾールアジアティック酸ヒノキチオール、ミピロシン、およびEP680745号で記載される化合物、クリニシン(clinycine)塩酸塩、過酸化ベンゾイルまたはベンジルおよびミノサイクリンが挙げられる。抗炎症薬としては、Coxー2に特異的な阻害剤、例えば、例としてNSー398およびDuPー697(B. Batistini et al., DN&P 1994; 7(8):501ー511)および/またはリポキシゲナーゼ、特に5ーリポキシゲナーゼの阻害剤、例えば、例としてジロートン(F. J. Alvarez & R. T. Slade, Pharmaceutical Res. 1992; 9(11): 1465ー1473)が挙げられる。

0151

医薬および/または化粧品組成物中に存在することができる他の活性化合物としては、下記が挙げられる:アミネキシルおよびその誘導体、60ー[(9Z,12Z)オクタデクー9、12ージエノイル]ヘキサピラノース塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムフェノールエストラジオールマレイン酸クロルフェニラミンクロロフィリン誘導体、コレステロールシステインメチオニンニコチン酸ベンジル、メンソールペパーミント油パントテン酸カルシウムパンテノールレゾルシノールタンパク質キナーゼC阻害剤、プロスタグランジンHシンターゼ1またはCOXー1活性化剤、またはCOXー2活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、ピログルタミン酸エステル、六糖酸(hexosaccharidic acid)もしくはアシル六糖酸(acylhexosaccharic acid)、置換エチレンアリール、Nーアシル化アミノ酸フラボノイドアスコマイシンの誘導体および類似体、ヒスタミンアンタゴニスト、トリテルペン、例えばウルソール酸および米国特許第5,529,769号、米国特許第5,468,888号、米国特許第5,631,282号で記載される化合物、サポニン、プロテオグリカナーゼ阻害剤、エストロゲンのアゴニストおよびアンタゴニスト、シュープテリン(pseudopterin)、サイトカインおよび成長因子促進剤、ILー1またはILー6阻害剤、ILー10促進剤、TNF阻害剤、ビタミン、例えばビタミンDビタミンB12の類似体およびパントテノール(panthotenol)、ヒドロキシ酸ベンゾフェノンエステル化脂肪酸、およびヒダントイン

0152

本明細書で記載される15ーPGDH阻害剤を含む医薬および/または化粧品組成物は、加えて、例えば、下記から選択される少なくとも1つの化合物を含むことができる:プロスタグランジン、特にプロスタグランジンPGE1、PGE2、それらの塩、それらのエステル、それらの類似体およびそれらの誘導体、特にWO98/33497号、WO95/11003号、JP97ー100091号、JP96ー134242号で記載されるもの、特にプロスタグランジン受容体のアゴニスト。これは特に、少なくとも1つの化合物、例えば、プロスタグランジンF2α受容体のアゴニスト(酸形態または前駆体の形態、特にエステル形態)、例えば、例としてラタノプロストフルプロステノールクロプロステノールビマトプロスト、ウノプロストン、プロスタグランジンE2受容体のアゴニスト(およびそれらの前駆体、特にエステル、例えばトラボプロスト)、例えば17ーフェニルPGE2、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストールスルプロストン、16,16ージメチルPGE2、11ーデオキシPGE1、1ーデオキシPGE1、プロスタサイクリン(IP)受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばシカプロスト、イロプロストイソカルバサイクリンベラプロストエポプロステノールトレプロスチニル、プロスタグランジンD2受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばBW245C((4S)ー(3ー[(3R,S)ー3ーシクロヘキシルー3ーイソプロピル]ー2,5ージオキソ)ー4ーイミダゾリジンヘプタン酸)、BW246C((4R)ー(3ー[(3R,S)ー3ーシクロヘキシルー3ーイソプロピル]ー2,5ージオキソ)ー4ーイミダゾリジンヘプタン酸)、トロンボキサンA2(TP)のための受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばIーBOP([1Sー[1a,2a(Z)、3b(1E,3S),4a]]ー7ー[3ー[3ーヒドロキシー4ー[4ー(ヨードフェノキシ)ー1ーブテニル]ー7ーオキサビシクロー[2.2.1]ヘプトー2ーイル]ー5ーヘプテン酸)を含み得る。

0153

便宜的に、組成物は、少なくとも1つの、以上で規定される15ーPGDH阻害剤および少なくとも1つのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体、例えば、例として、シリーズ2のプロスタグランジン、例えば特に生理食塩水形態、または前駆体の形態、特にエステル(例えばイソプロピルエステル)のPGF2αおよびPGE2、それらの誘導体、例えば16,16ージメチルPGE2、17ーフェニルPGE2および16,16ージメチルPGF2α17ーフェニルPGF2α、シリーズ1のプロスタグランジン、例えば生理食塩水またはエステル形態の11ーデオキシプロスタグランジンE1、1ーデオキシプロスタグランジンE1、それらの類似体、特にラタノプロスト、トラボプロスト、フルプロステノール、ウノプロストン、ビマトプロスト、クロプロステノール、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、それらの塩またはそれらのエステルを含むことができる。

0154

本出願の別の態様によれば、15ーPGDHのモジュレーターは15ーPGDHの活性を促進または刺激することができる15ーPGDH活性化剤とすることができる。ある一定の実施形態では、15ーPDGH活性化剤は式(IV)を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を含むことができ:



式中、X3およびY2は独立してCまたはSOであり;
UはOR”(式中、R”はH、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である)または



であり;
R8、R9、R10、R11、およびR12は各々、下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。

0155

他の実施形態では、15ーPDGH活性化剤は式(V)を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を含むことができ:



式中、UはOR”(式中、R”はH、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である)または



であり;
R8、R9、R10、R11、およびR12は各々、下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。

0156

ある一定の実施形態では、下記である、式(IV)または(V)を有する15ーPGDH活性化剤を選択することができる:ia)7.5μΜ濃度では、50を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで(100の値がベースラインに対するレポーター出力の倍加を示すスケールを用いる)、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激することができ;iia)7.5μΜ濃度では、50を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激することができ;iiia)7.5μΜ濃度では、50を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激することができ;iva)7.5μΜ濃度では、25を超えるレベルまで、TKーウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにva)組換え15ーPGDHタンパク質に対しては、化合物は2.5μΜを超える、15ーPGDH酵素活性を阻害するためのIC50濃度を示す。

0157

ある一定の実施形態では、下記である、式(IV)または(V)を有する15ーPGDH活性化剤を選択することができる:ib)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するVaco503レポーター細胞系を刺激することができ;iib)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するV9mレポーター細胞系を刺激することができ;iiib)7.5μΜ濃度では、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15ーPGDHルシフェラーゼ融合コンストラクトを発現するLS174Tレポーター細胞系を刺激することができ;ivb)7.5μΜ濃度では、25%を超えるルシフェラーゼレベルまで、TKーウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞系を活性化せず;ならびにvb)組換え15ーPGDHタンパク質に対しては、化合物は2.5μΜ以上の15ーPGDH酵素活性を阻害するためのIC50濃度を示す。

0158

他の実施形態では、上記判断基準(iaーva)を満たすおよび/または上記判断基準(ibーvb)を満たす、式(IV)または(V)を有する15ーPGDH活性化剤は、式(VI)を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を含む:



0159

他の実施形態では、15ーPGDH活性化剤は式(VI)を有する化合物の類似体とすることができる。そのような類似体は下記式(VII)、およびその薬学的に許容される塩を有することができ:



式中、UはOR”(式中、R”はH、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である)または



であり;
R8およびR9は各々、下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。

0160

式(VII)を有する15ーPGDH活性化剤の例としては、下記、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる:





0161

式(VII)を有する化合物の他の例としては、下記、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる:










0162

他の実施形態では、15ーPGDH活性化剤は下記式(VIII)、およびその薬学的に許容される塩を有する化合物(VI)の類似体とすることができ:



式中、R10は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択される。

0163

式(VIII)を有する15ーPGDH活性化剤の例としては、下記、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる:

0164

式(VIII)を有する化合物のさらに他の例としては、下記、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる:



0165

さらに他の実施形態では、15ーPGDH活性化剤は、式(IX)を有する化合物(VI)、およびその薬学的に許容される塩の類似体とすることができ:



式中、R11はH、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。

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