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技術 エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用

出願人 セラゴンファーマシューティカルズ,インク.
発明者 スミス,ニコラス,ディー.ゴベク,スティーブン,ピー.カフラマン,メフメトジュリエン,ジャカリーン,ディー.ナガサワ,ジョニー,ワイ.ダグラス,カレンサ,エル.ボネファス,セリーヌライ,アンディリー,ジー.
出願日 2013年3月14日 (6年8ヶ月経過) 出願番号 2015-501784
公開日 2015年5月18日 (4年6ヶ月経過) 公開番号 2015-514072
状態 特許登録済
技術分野 1,2―ジアゾール系化合物 トリアゾール系化合物 チアゾール系化合物 フラン系化合物 N,O含有複素環式化合物 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環2 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 発泡塩 スクィ 裏地材料 回転障害 流動床噴霧乾燥 正規化ベクトル E領域 制御アーム
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年5月18日)のものです。
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課題・解決手段

エストロゲン受容体モジュレーターである化合物が本明細書に記載されている。さらに、エストロゲン受容体媒介性または依存性の疾患または疾病処置するために、そのようなエストロゲン受容体モジュレーターのみを、または、他の化合物と組み合わせて使用する方法と、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物および薬物も記載されている。

概要

背景

エストロゲン受容体(「ER」)は、内因性エストロゲンとの相互作用を介して様々な生物学的作用の誘発を媒介する、リガンド活性化転写調節タンパク質である。内因性のエストロゲンは17β−エストラジオールおよびエストロンを含んでいる。ERは2つのアイソフォーム、ER−αとER−βを有することが分かっている。

エストロゲンとエストロゲン受容体は、乳癌肺癌卵巣癌結腸癌前立腺癌子宮内膜癌子宮癌などの多くの疾患または疾病や、それ以外の疾患または疾病に関係している。

概要

エストロゲン受容体モジュレーターである化合物が本明細書に記載されている。さらに、エストロゲン受容体媒介性または依存性の疾患または疾病を処置するために、そのようなエストロゲン受容体モジュレーターのみを、または、他の化合物と組み合わせて使用する方法と、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物および薬物も記載されている。なし

目的

リガンドによるERの分解は、エストロゲン感受性な、および/または、利用可能な抗ホルモン処置に対する抗体のある、疾患または疾病に魅力的な処置戦略を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

式(III)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドであって、式中、環Bは、フェニルナフチル、5員環単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、R7はHまたはC1−C6アルキルであり、それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、mは、0、1、2、または、3であり、nは、0、1、2、または、3であり、pは、0、1、または、2であり、および、rは、1、2、3または、4であり、ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない、化合物。

請求項2

化合物は、以下の構造のいずれか1つを有し、式中、環Bは、フェニル、フラニルチエニルピロリル、イミダゾリルピラゾリルトリアゾリルオキサゾリルイソキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル、ピリジニルピリミジニルピラジニルピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項3

はであり、はである、請求項1または2に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項4

rは2である、請求項1乃至3のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項5

化合物は、以下の構造を有し、式中、R1は以下であり、Zは−OHであり、はであり、Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、mは、0または1であり、pは、0または1である、請求項1乃至3のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項6

化合物は、以下の構造を有し、式中、R1は以下の通りであり、Zは−OHであり、はであり、Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、mは0または1であり、pは0または1である、請求項1乃至3のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項7

化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する、請求項1乃至4のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項8

はであり、Raは、H、F、Cl、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、mは、0または1であり、pは0または1である、請求項1乃至4、または、請求項7のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項9

Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである、請求項1乃至4、あるいは、請求項7または8のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項10

化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(o−トリル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−2−メチルフェニル)アクリル酸;(E)−3−((4−(Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−3−メトキシフェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−((トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−メチルピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(2,4−ジシアノフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチル−4−(メチルチオ)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−(メチルチオ)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−シアノピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノチオフェン−3−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メトキシ−3−メチルピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(6−エトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−2−(6−エトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−((5−メチルスルホニル)ピラジン−2−イル)オキシ)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(o−トリル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(ピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル−6−メチルピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−3−メチルピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)−6−メチルピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(ピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピラジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(6−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピリジン−3−イル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピリミジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−3−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(3−クロロ−4−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(2−クロロ−4−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチルビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール;5−((E)−1−(4−((E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アクリルアミド;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−N−(チアゾール−2−イル)アクリルアミド;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アクリルアミド;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アクリルアミド;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)2−フェニルビニル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド;(E)−N−(2−クロロエチル)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリルアミド;(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチル−4−(メチルスルフィニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリルイミドアミド;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−シアノピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(5−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((Z)−2−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)−2−フルオロフェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((Z)−2−シクロブチル−2−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)−2−フルオロフェニル)アクリル酸;(E)−エチル3−(4−((Z)−2−シクロブチル−2−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)−2−フルオロフェニル)アクリレート;(E)−3−(4−((Z)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)−2−フルオロフェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4,6−bis(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(4−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル−2−フルオロフェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)ブト−2−エノン酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−2−メチルアクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(4−((Z)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)−2−フルオロフェニル)アクリル酸;(E)−3−(5−((Z)−2−(2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;3−((E)−4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;3−((E)−4−((E)−2−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;2−((E)−1−シクロブチル−2−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−((E)−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビニル)フェニル)ビニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;5−((E)−1−(4−((E)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2−フルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(o−トリル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(6−エトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−フルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(o−トリル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(6−エトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−シアノ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(4−エトキシフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(3−エトキシフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;2−(N−((E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリルオイルスルファモイル酢酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(3,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(5−シアノ−3−メチルチオフェン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;または、(E)−3−(4−((E)−2−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシドである、請求項1に記載の化合物。

請求項11

式(XI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドであって、式中、環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリ−ル、6員環の単環式ヘテロアリ−ル、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリ−ルであり、環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリ−ル、または、6員環の単環式ヘテロアリ−ルであり、R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリ−ルから独立して選択され、それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、R7はHまたはC1−C6アルキルであり、それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリ−ル、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリ−ル、置換または非置換のヘテロアリ−ル、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、mは、0、1、2、または、3であり、nは、0、1、2、または、3であり、pは、0、1、または、2であり、および、rは、1、2、3または、4であり、ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾ−ル−5−イル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾ−ル−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾ−ル−5−イル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、または、5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾ−ル−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)ベンゾ[d]チアゾ−ルではない、化合物。

請求項12

化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する、請求項11に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項13

rは1である、請求項11または12に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項14

rは2である、請求項11または12に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項15

環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である、請求項11乃至14のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項16

はであり、はである、請求項11乃至15のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項17

はであり、はである、請求項11乃至16のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項18

はであり、はである、請求項11乃至16のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項19

Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである、請求項11乃至18のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項20

Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、R6はHである、請求項11乃至19のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項21

化合物は以下の構造を有し、式中、R1は以下の通りであり、Zは−OHであり、Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、mは、0または1であり、pは0または1である、請求項11に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシド。

請求項22

化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(3−メチルピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(4−シアノチオフェン−3−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(3−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−フルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−シアノ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(3−メチルピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチルビニル)ベンゾ[d]チアゾール;5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチルビニル)ベンゾ[d]チアゾール;5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−(3−メチルピリジン−4−イル)ビニル)ベンゾ[d]チアゾール;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アクリルアミド;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(o−トリル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;3−((E)−4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;3−((E)−4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(4−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(3,5−ジメチルチオフェン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(5−シアノ−3−メチルチオフェン−2−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(3−メチルピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(4−シアノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−シアノ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、または、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシドである、請求項11に記載の化合物。

請求項23

請求項1乃至22のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシド、および、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物

請求項24

医薬組成物は、静脈注射皮下注射経口投与、または、局所投与のために調剤される、請求項23に記載の医薬組成物。

請求項25

医薬組成物は、錠剤丸剤カプセル剤液剤懸濁剤ゲル剤分散剤、懸濁剤、溶剤エマルション軟膏、または、ロ−ション剤である、請求項23に記載の医薬組成物。

請求項26

哺乳動物の癌の処置で使用される、請求項1乃至22のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシド。

請求項27

哺乳動物の乳癌肺癌卵巣癌子宮内膜癌前立腺癌、または、子宮癌の処置で使用される、請求項26に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシド。

請求項28

哺乳動物のエストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病で使用される、請求項1乃至22のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシド。

請求項29

エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、中枢神経系(CNS欠損心血管系欠損、血液系の欠損、免疫疾患および炎症疾患感染症に対する感受性代謝障害神経学的欠損精神医学的欠損、および、生殖欠損から選択される、請求項28に記載の化合物。

請求項30

哺乳動物の骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚部癌、肺癌、平滑筋腫子宮平滑筋腫のぼせアルコ−ル中毒片頭痛大動脈瘤心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症心疾患冠動脈疾患高血圧症深部静脈血栓症グレーブス病関節炎多発性硬化症硬変B型肝炎慢性肝疾患骨密度胆汁うっ滞尿道下裂肥満変形性関節症骨減少症骨粗鬆症アルツハイマー病パーキンソン病、片頭痛、目まい、神経性食欲不振注意欠陥多動性障害ADHD)、認知症大うつ病性障害精神病初経年齢子宮内膜症、または、不妊症の処置で使用される、請求項1乃至22のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシド。

技術分野

0001

<関連出願>
本出願は、2012年3月20日に出願された、「エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用」と題された米国仮特許出願第61/613,442号の利益を主張するものであり、全体として参照することによって本明細書に組み込まれる。

0002

本明細書には、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物代謝物プロドラッグを含む化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、および、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病処置、予防、または、診断するために、そのような化合物を使用する方法が記載されている。

背景技術

0003

エストロゲン受容体(「ER」)は、内因性のエストロゲンとの相互作用を介して様々な生物学的作用の誘発を媒介する、リガンド活性化転写調節タンパク質である。内因性のエストロゲンは17β−エストラジオールおよびエストロンを含んでいる。ERは2つのアイソフォーム、ER−αとER−βを有することが分かっている。

0004

エストロゲンとエストロゲン受容体は、乳癌肺癌卵巣癌結腸癌前立腺癌子宮内膜癌子宮癌などの多くの疾患または疾病や、それ以外の疾患または疾病に関係している。

0005

1つの態様において、エストロゲン受容体によってエストロゲンの効果を減少させ、および/または、エストロゲン受容体の濃度を低下させる化合物であって、したがって、エストロゲンおよび/またはエストロゲン受容体の作用が病因または病理関与しているか、あるいは、その少なくとも1つの症状の一因となっている疾患または疾病を処置または予防する薬剤として有用である化合物が本明細書で提示されており、エストロゲンおよび/またはエストロゲン受容体の作用は望ましくないものである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解化合物である。

0006

1つの態様において、本明細書に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシドは、ER関連の疾患または疾病の処置に役立ち、これらは、限定されないが、癌(例えば、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、および、子宮癌)、平滑筋腫(例えば、子宮平滑筋腫)、中枢神経系(CNS欠損(例えば、アルコール中毒片頭痛)、心血管系欠損(例えば、大動脈瘤心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症心疾患冠動脈疾患高血圧症)、血液系の欠損(例えば、深部静脈血栓症)、免疫疾患および炎症疾患(例えば、グレーブス病関節炎多発性硬化症硬変)、感染症(例えば、B型肝炎慢性肝疾患)に対する感受性、代謝障害(例えば、骨密度胆汁うっ滞尿道下裂、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満変形性関節症骨減少症骨粗鬆症)、神経学的欠損(例えば、アルツハイマー病パーキンソン病、片頭痛、目まい)、精神医学的欠損(例えば、神経性食欲不振注意欠陥多動性障害ADHD)、認知症大うつ病性障害精神病)、および、生殖欠損(例えば、初経年齢子宮内膜症不妊症)に関連したER−α機能不全を含む。

0007

1つの態様では、化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、および、プロドラッグが本明細書に記載される。本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、および、表1に記載の化合物)は、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1に記載の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1に記載の化合物は、エストロゲン受容体分解剤(receptor degraders)である。いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1に記載の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストであると同様にエストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1に記載の化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示す、または、なんのエストロゲン受容体アゴニスト活性も示さない。いくつかの実施形態では、癌を処置する文脈において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1に記載の化合物は、完全な、または、長期間続く腫瘍縮小、処置に対する耐性発生率または進行速度の低下、および/または、腫瘍侵襲性の減少によって特徴付けられる、治療活性の改善をもたらす。

0008

1つの態様において、式(I)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、または、プロドラッグが本明細書に記載され、

0009

式中、
環Bは、フェニルナフチル、5員環単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、または、カルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル(deuteroalkyl)、または、C3−C6シクロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、および、
pは、0、1、または、2であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール(indazol)−5−イル)−2−フェニルブト(but)−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。

0010

任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、リストされた代替物サブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、R1は、−C(=O)−Z、または、カルボン酸バイオアイソスターである。他の実施形態において、R1は、−C(C=O)−Zである。いくつかの他の実施形態において、R1はカルボン酸バイオアイソスターである。いくつかの実施形態では、Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、または、−NR7S(=O)2R9である。いくつかの実施形態において、Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。いくつかの実施形態では、Zは−OHまたは−OR9である。いくつかの実施形態において、Zは−OHである。

0011

いくつかの実施形態では、R1は以下の通りである。

0012

他の実施形態において、R1は以下の通りである。

0013

いくつかの実施形態において、R1は以下の通りである。

0014

0015

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0016

0017

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニルチエニルピロリル、イミダゾリルピラゾリルトリアゾリルオキサゾリルイソキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル、ピリジニルピリミジニルピラジニルピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下であり、

0018

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8であり、および、R2は、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CD3、−CH2CD3、−CD2CD3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルである。

0019

いくつかの実施形態において、環Bは、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニルであり、および、環Cは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニルである。

0020

いくつかの実施形態では、

0021

は、

0022

であり、

0023

は、

0024

である。

0025

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0026

0027

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0028

0029

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0030

0031

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0032

0033

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0034

0035

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0036

0037

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0038

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0039

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0040

いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシドが本明細書に記載され、

0041

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−−(1H−インダゾール−4−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロペンチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロヘキシル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−((5−(メチルスルホニルピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。

0042

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0043

0044

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下であり、

0045

および、Zは−OH、−OR9、または−NR7R8である。

0046

いくつかの実施形態では、

0047

は、

0048

であり、

0049

は、

0050

である。

0051

いくつかの実施形態において、rは1である。

0052

いくつかの実施形態において、rは2である。

0053

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0054

0055

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0056

0057

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0058

0059

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0060

0061

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0062

0063

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0064

0065

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0066

0067

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0068

0069

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0070

0071

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0072

0073

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0074

0075

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0076

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0077

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0078

別の態様において、式(III)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドが本明細書に記載され、

0079

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。

0080

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0081

0082

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、

0083

および、Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0084

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0085

式中、
環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、
環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、
R1は以下の通りであり、

0086

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0087

いくつかの実施形態では、

0088

は、

0089

であり、

0090

は、

0091

である。

0092

いくつかの実施形態において、rは1である。

0093

いくつかの実施形態において、rは2である。

0094

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0095

0096

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0097

0098

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0099

式中、
R1は以下であり、

0100

Zは−OHであり、

0101

0102

であり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは、0または1である。

0103

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0104

0105

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0106

式中、
R1は以下の通りであり、

0107

Zは−OHであり、

0108

0109

であり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは0または1であり、
pは0または1である。

0110

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0111

0112

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0113

0114

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0115

0116

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0117

0118

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0119

0120

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0121

0122

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0123

0124

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0125

0126

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0127

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0128

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0129

いくつかの実施形態において、

0130

0131

であり、
Raは、H、F、Cl、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、mは、0または1であり、pは0または1である。

0132

いくつかの実施形態において、Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0133

さらに別の態様において、式(IV)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドが本明細書に記載され、

0134

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、または、C3−C6シクロアルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
nは、0、1、2、または、3であり、および、
pは、0、1、または、2である。

0135

さらなる態様では、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または、式(IX)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシドが本明細書に記載され、

0136

0137

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、または、カルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸ではない。

0138

いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、以下の構造を有する。

0139

0140

いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物は、以下の構造を有する。

0141

0142

いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、以下の構造を有する。

0143

0144

いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物は、以下の構造を有する。

0145

0146

いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物は、以下の構造を有する。

0147

0148

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、

0149

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0150

いくつかの実施形態では、

0151

0152

であり、

0153

0154

である。

0155

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0156

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、および、R6はHである。

0157

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、および、R6はHである。

0158

いくつかの実施形態において、rは1である。

0159

いくつかの実施形態において、rは2である。

0160

いくつかの実施形態では、式(X)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドが本明細書に記載され、

0161

式中、
環Aは、8−、9−、または、10−員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
環Dは、5員環の複素環または6員環の複素環であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRdは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、
qは、0、1、2、または、3であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール(Tetrazol)−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)ベンゾ[d]チアゾールではない。

0162

いくつかの実施形態では、環Aは、キノリニルイソキノリニルシンノリニル(cinnolinyl)、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニルナフチリジニル(naphthyridinyl)、プテリジニルインドリジニル(indolizinyl)、アザインドリジニル(azaindolizinyl)、インドリルアザインドリル(azaindolyl)、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル(azabenzothiazolyl)、または、プリニル(purinyl)である。

0163

いくつかの実施形態では、環Aは以下の通りである。

0164

0165

いくつかの実施形態では、

0166

0167

である。

0168

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、環Dは以下の通りである。

0169

0170

いくつかの実施形態では、

0171

は、

0172

であり、

0173

0174

であり、

0175

0176

であり、
R5はHであり、および、R6はHである。

0177

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0178

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、および、R6はHである。

0179

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、および、R6はHである。

0180

いくつかの実施形態において、rは1である。

0181

いくつかの実施形態において、rは2である。

0182

またさらなる態様において、式(XI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドが本明細書に記載され、

0183

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、または、5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)ベンゾ[d]チアゾールではない。

0184

いくつかの実施形態において、式(XI)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0185

0186

いくつかの実施形態において、rは1である。

0187

いくつかの実施形態において、rは2である。

0188

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、

0189

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0190

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、

0191

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0192

いくつかの実施形態では、

0193

0194

であり、

0195

0196

である。

0197

いくつかの実施形態では、

0198

0199

であり、

0200

0201

である。

0202

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0203

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、および、R6はHである。

0204

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、および、R6はHである。

0205

いくつかの実施形態では、以下の構造を有する式(XI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシドであって、

0206

式中、
R1は以下の通りであり、

0207

Zは−OHであり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。

0208

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、表1の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を含んでいる。

0209

本明細書にわたって、安定した部分と化合物を提供するために、基とその置換基が当業者によって選択可能である。

0210

本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、エストロゲン受容体に対する高い特異性を有し、望ましい組織選択的な薬理活性を有する。望ましい組織選択的な薬理活性は、限定されないが、乳癌細胞でのERアンタゴニスト活性と、子宮細胞でのわずかなERアンタゴニスト活性または非ERアンタゴニスト活性を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、無視できる程度の、または、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を含む完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示す、エストロゲン受容体分解剤である。

0211

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、最小限のまたは無視できる程度のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有している。

0212

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)の活性代謝物互変異性体、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または、プロドラッグから選択された化合物が本明細書で提示される。

0213

同様に、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物も記載されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈注射皮下注射経口投与、または、局所投与のために調剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤丸剤カプセル剤液剤懸濁剤ゲル剤分散剤、懸濁剤、溶剤エマルション軟膏、または、ローション剤である。

0214

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コルチコステロイド制吐剤鎮痛剤抗癌剤抗炎症剤キナーゼ阻害剤、抗体、HSP90阻害剤ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)、および、アロマターゼ阻害剤から選択される、1つ以上の追加の治療上活性な薬剤をさらに含む。

0215

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩を、エストロゲン感受性の、エストロゲン受容体媒介性の、または、エストロゲン受容体依存性の疾患または疾病を抱えるヒトに投与する工程を含む方法が本明細書で記載される。いくつかの実施形態では、ヒトは1つ以上の追加の治療上活性な薬剤を既に投与されている。
いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩以外の1つ以上の追加の治療上活性な薬剤を投与する工程をさらに含む。

0216

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩以外の1以上の治療上活性な薬剤は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、HSP90阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、および、アロマターゼ阻害剤から選択される。

0217

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩は、抗エストロゲン療法後に疾患が進行した閉経後女性においてホルモン受容体陽性転移性乳癌を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、哺乳動物または生殖器系ホルモン依存性の良性または悪性の疾患を処置するために使用される。

0218

本明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、頬側局所、または、経皮投与経路を含む様々な経路で、哺乳動物に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体リポソーム分散剤、固体剤形散剤即時放出製剤徐放製剤、急速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤拡張放出製剤、パルス放出製剤、多粒子の製剤、および、即時徐放型の混合放出製剤(mixed immediate and controlled release formulations)を含むが、これらに限定されない。

0219

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩は、経口で哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物に全身投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩は、皮下投与される。

0220

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物に局所的に投与される。そのような実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、溶剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤シャンプースクラブラブ(rub)、スメア(smear)、薬用スティック、薬用バンドエイド鎮静薬クリーム剤、または、軟膏剤などの様々な局所投与可能な組成物に調剤される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物の皮膚に局所的に投与される。

0221

別の態様では、エストロゲン受容体の活性がその病理および/または症状の一因である疾患、障害、または、疾病を処置するための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩の使用が記載される。1つの態様において、疾患または疾病は、本明細書で指定される任意の疾患または疾病である。

0222

前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩が、(a)哺乳動物に全身投与される、および/または、(b)哺乳動物に経口投与される、および/または、(c)哺乳動物に静脈内投与される、および/または、(d)哺乳動物に注入によって投与される、および/または、(e)哺乳動物に局所的に投与される、および/または、(f)哺乳動物に全身または局所的に投与される、実施形態を含んでいる。

0223

前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の化合物の単回投与を含み、これはさらに、(i)化合物が一度投与される、(ii)化合物が1日の間に哺乳動物に複数回投与される、(iii)絶えず投与される、または、(iv)連続的に投与される、以下の実施形態を含んでいる。

0224

前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の化合物の複数回の投与を含んでおり、これは、(i)化合物は一回量で連続的または断続的に投与され、(ii)複数回投与の間隔は6時間毎であり、(iii)化合物が8時間ごとに哺乳動物に投与され、(iV)化合物が12時間ごとに哺乳動物に投与され、(v)化合物が24時間ごとに哺乳動物に投与される。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。1つの実施形態において、休薬期間の長さは、2日から1年と異なる。

0225

幾つかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物または表1の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物のER活性化を低下させる方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物における乳腺細胞卵巣細胞結腸細胞、前立腺細胞子宮内膜細胞、または、子宮細胞へのER活性化を低下させる工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物においてER活性化を低下させる方法は、哺乳動物においてエストロゲン受容体に対するエストロゲンの結合を減少させる工程を含む。いくつかの実施形態では、ER活性化を低下させる方法は、エストロゲンの哺乳動物におけるER濃度を低下させる工程を含む。

0226

1つの太陽において、エストロゲン感受性の、エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置するための薬物の製造における本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、または、子宮癌である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、または、子宮癌である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、本明細書に記載されている。

0227

場合によっては、エストロゲン感受性の、エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の処置または予防における、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、本明細書に記載されている。

0228

本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。

0229

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、エストロゲン受容体の活性を弱めるか、低下させるか、または、取り除くために使用される。

0230

包装材料と、包装材料内に本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物と、あるいは、その組成物、および、該化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物は、エストロゲン受容体の効果を弱めるか、低下させ、または、取り除くために、あるいは、エストロゲン受容体活性の低下または除去の恩恵を受ける疾患または疾病の1つ以上の症状の処置、予防、または回復のために使用されるということを示すラベルとを含む製品が提供される。

0231

本明細書に記載の化合物、方法、および、組成物の他の目的、特徴、および、利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、当然のことながら、本開示の精神および範囲内での様々な変化および修正は、この詳細な説明から当業者に明白となるため、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、単なる例示目的として与えられたものである。

0232

エストロゲン受容体アルファ(ER−α;NR3A1)とエストロゲン受容体ベータ(ER−β;NR3A2)はステロイドホルモン受容体であり、大きな核受容体スーパーファミリーメンバーである。核受容体は共通のモジュール構造共有しており、これは、DNA結合領域(DBD)とリガンド結合領域(LBD)を最小限に含んでいる。ステロイドホルモン受容体は、リガンド制御された転写因子として作用する、可溶性細胞内タンパク質である。脊椎動物は5つの密接に関連するステロイドホルモン受容体(エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体プロゲステロン受容体グルココルチコイド受容体鉱質コルチコイド受容体)を含んでおり、これらは、広範囲の生殖活性、代謝活性、および発育活性を制御する。ERの活性は、17β−エストラジオールおよびエストロンを含む、内因性のエストロゲンの結合によって制御される。

0233

ER−α遺伝子は、6q25.1にあり、595のAAタンパク質コード化する。ER−β遺伝子は、染色体14q23.3上に存在し、530のAAタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシング翻訳開始部位により、これらの遺伝子の各々は多くのアイソフォームを生じさせることができる。DNA結合領域(C領域と呼ばれる)およびリガンド結合領域(E領域)に加えて、これらの受容体は、N−末端(A/B)領域、CとEの領域を結合するヒンジ(D)領域、および、C末端拡張部(F領域)(Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2:1173−1308,1995)を包含している。ER−αとER−βのCとEの領域が完全に保存されている(それぞれ95%および55%のアミノ酸相同性)が、A/B、D、およびFの領域の保存は貧弱である(30%以下のアミノ酸相同性)。両方の受容体は、女性の生殖器系の制御と発達に関与するだけでなく、中枢神経系、心血管系、および、骨代謝で様々な役割を演じる。

0234

ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合領域内に深く埋められている。結合の際、リガンドはこの領域の疎水性コアの一部になる。従って、ほとんどのステロイドホルモン受容体はホルモンのない状態では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するためには、Hsp90のようなシャペロンからの援助が必要となる。Hsp90との相互作用はさらに、これらの受容体の核トランスロケーションを制御する。リガンド結合は受容体を安定させて連続的な構造変化を開始し、この変化が、シャペロンを放出し、様々な受容体領域間の相互作用を変え、および、これらの受容体を核に移動させ、DNAを結合させ、クロマチン再構築複合体と転写機構との相互作用に関与させるタンパク質相互作用表面を再構築する。ERはHsp90と相互に作用することができるが、この相互作用はホルモン結合に必要ではなく、細胞の文脈に依存して、apo−ERは細胞質でも核でもあり得る。生物物理学研究によると、リガンド結合よりもむしろDNA結合の方が受容体の安定性に貢献していることが示されている(Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646−6652, 2001)。

0235

ERは、エストロゲン応答エレメント(ERE)(古典経路)と呼ばれる特異的なDNA配列モチーフ直接結合することによって、あるいは、タンパク質間相互作用(非古典経路)を介して間接的に結合することによって、DNAと相互に作用することができる(Welboren et al., Endocrine−Related Cancer 16: 1073−1089, 2009)。非古典経路では、ERは、SP−1、AP−1、および、NF−κBを含む、他の転写因子に繋ぎ止められることが分かっている。これらの相互作用は、細胞増殖分化を制御するERの能力において重大な役割を果たしているように思われる。

0236

両方のタイプのERDNA相互作用は、それぞれのER−ERE複合体によって補充される転写共調因子に依存して、遺伝子の活性化または抑制をもたらし得る(Klinge, Steroid 65: 227−251, 2000)。共調節因子の動員は、主として2つのタンパク質相互作用表面、AF2およびAF1によって媒介される。AF2はER E−領域にあり、その立体構造はリガンドによって直接制御される(Brzozowski et al., Nature 389: 753−758, 1997)。完全アゴニストは、共活性化因子の動員を促進するように思われるが、弱いアゴニストおよびアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を促進する。AF1によるタンパク質の制御はさほどよく理解されていないが、セリンリン酸化によって制御することができる(Ward and Weigel, Biofactors 35: 528−536, 2009)。関与するリン酸化部位(S118)の1つは、乳癌の処置で重要な役割を演ずるタモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下で、ERの転写活性を制御するように思われている。完全アゴニストは特定の立体構造のERを停止させるように思われているが、弱いアゴニストは様々な立体構造間でERを平衡に維持する傾向があり、共調節因子レパートリー中の細胞に依存した差が、細胞に依存した方法でERの活性を調節することを可能にしている(Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593−2602, 2003)。DNAとのERの相互作用は動的であり、限定されないが、プロテアソームによるERの分解を含んでいる(Reid et al., Mol Cell 11: 695−707, 2003)。リガンドによるERの分解は、エストロゲン感受性な、および/または、利用可能な抗ホルモン処置に対する抗体のある、疾患または疾病に魅力的な処置戦略を提供する。

0237

ERシグナル伝達は、胸を含む女性生殖器の発達および維持、排卵、および、子宮内膜の肥厚には必要不可欠である。ERシグナル伝達は、骨量脂質代謝、癌などでも一定の役割を果たしている。乳癌の約70%はER−α(ER−α陽性)を発現し、成長生存についてエストロゲンに依存する。例えば、卵巣癌や子宮内膜癌などの他の癌も、成長と生存についてはER−αシグナル伝達に依存していると思われる。ER−αアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前後の両方の女性の初期および進行した癌を処置するために使用されている。ステロイドベースのERアンタゴニストであるフルベストラント(フェソロデックス(商標))は、タモキシフェンで治療したにもかかわらず進行した女性の乳癌を処置するために用いられる。ステロイドおよび非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトの癌を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよび非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のアンドロステンジオンおよびテストステロンからのエストロゲンの生成を阻害し、その結果として、癌のER依存した成長を阻害する。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のER陽性乳癌は、場合によっては、例えば、アントラサイクリン(anthracylines)、プラチン(platins)、タキサンなどの様々な他の化学療法を用いて処置される。場合によっては、ERB−B/HER2チロシンキナーゼ受容体遺伝子増幅を抱えるER陽性乳癌は、モノクローナル抗体トラスツズマブハーセプチン(商標))、または、小分子pan−ERB−B阻害剤ラパチニブで処置される。一連の抗ホルモン、化学療法、および、小分子および抗体ベース標的治療にもかかわらず、ER−α陽性の胸を抱える多くの女性は進行性の転移性疾患発症させ、新しい治療を必要としている。重要なことは、既存の抗ホルモン療法や他の治療で進行するER陽性腫瘍のほとんどは、成長と生存に関して、ER−αに依存したままであると考えられている。したがって、転移性疾患と獲得された耐性に活性を有する新しいER−αを標的とする薬剤が必要とされている。

0238

1つの態様では、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)である化合物が本明細書に記載されている。特定の実施形態では、本明細書に記載のSERMは、選択的なエストロゲン受容体分解剤(SERD)である。いくつかの実施形態では、細胞ベースアッセイにおいて、本明細書に記載の化合物は、定常状態ER−α値(すなわち、ER分解)の減少をもたらし、エストロゲン感受性の疾患または疾病、および/または、抗ホルモン療法に対する耐性を進化させた疾患または疾病の処置に役立つ。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、核内でのエストロゲン受容体の値を最小限に抑える。

0239

乳癌の進行および悪化におけるER−αの中心的な役割を考慮すると、本明細書に開示された化合物は、単独で、または、限定されないが、IGF1R、EGFR、erB−B2および3、PI3K/AKT/mTOR axis、HSP90、PARP、または、ヒストン脱アセチル化酵素を標的とする薬剤を含む他の重要な経路を制御する他の薬剤と組み合わせて、乳癌の処置に有用である。

0240

乳癌の進行および悪化におけるER−αの中心的な役割を考慮すると、本明細書に開示された化合物は、単独で、または、乳癌を処置するために用いられる他の薬剤と組み合わせて、乳癌の処置に有用であり、他の薬剤としては、限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンなどが挙げられる。乳癌を処置するために用いられる例証的な薬剤としては、限定されないが、パクリタキセルアナストロゾールエキセメスタンシクロホスファミドエピルビシン、フルベストラント、レトロゾールゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチムフィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセルトレミフェンビノレルビンカペシタビンイクサベピロン、および、本明細書に記載されるそれ以外のものが挙げられる。

0241

(本明細書に開示された薬剤が治療上適切な)ER関連の疾患または疾病は、癌(骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、および、子宮癌)、平滑筋腫(子宮平滑筋腫)、中枢神経系(CNS)欠損(アルコール中毒、片頭痛)、心血管系欠損(大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症)、血液系の欠損(例えば、深部静脈血栓症)、免疫疾患および炎症疾患(例えば、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変)、感染症(例えば、B型肝炎、慢性肝疾患)に対する感受性、代謝障害(例えば、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症)、神経学的欠損(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい)、精神医学的欠損(例えば、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大うつ病性障害、精神病)、および、生殖欠損(例えば、初経年齢、子宮内膜症、不妊症)にも関連したER−α機能不全を含む。

0242

いくつかの実施形態では、本明細書で開示された化合物は、哺乳動物の癌を処置するために用いられる。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頚部癌、または、肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頚部癌、または、肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌はホルモン依存性の癌である。いくつかの実施形態では、癌はエストロゲン受容体依存性の癌である。いくつかの実施形態では、癌はエストロゲン感受性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は抗ホルモン療法に対する耐性を有している。いくつかの実施形態では、癌は、エストロゲン感受性癌であるか、または、抗ホルモン療法に対する耐性を有するエストロゲン受容体依存性の癌である。いくつかの実施形態では、抗ホルモン療法は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性のアロマターゼ阻害剤、および、非ステロイド性の耐アロマターゼ阻害剤から選択された少なくとも1つの薬剤による処置を含む。

0243

いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、抗エストロゲン治療後に疾患が進行した閉経後の女性のホルモン受容体陽性の転移性乳癌を処置するために用いられる。

0244

いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の胸または生殖器系のホルモン依存性の良性または悪性の疾患を処置するために用いられる。いくつかの実施形態では、良性または悪性の疾患は乳癌である。

0245

いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は哺乳動物の癌を処置するために使用され、哺乳動物は化学療法では未治療である。

0246

いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は哺乳動物の癌を処置するために使用され、哺乳動物は少なくとも1つの抗癌剤を用いて癌の治療を受けている。1つの実施形態では、癌はホルモン不応性癌である。

0247

いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の子宮内膜症の処置で使用される。

0248

いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の平滑筋腫の処置で使用される。いくつかの実施形態では、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫、または、小腸平滑筋腫である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の類繊維腫(例えば、子宮類線維症)の処置で使用される。

0249

いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物ののぼせの処置で使用される。

0250

<化合物>
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)は、エストロゲン受容体モジュレーターである。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解剤である。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。特定の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を含む、または、エストロゲン受容体アゴニスト活性をまったく含まない、エストロゲン受容体分解剤、および、エストロゲン受容体アンタゴニストである。

0251

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、以下を呈する、エストロゲン受容体分解剤、および、エストロゲン受容体アンタゴニストである:最小限のエストロゲン受容体アゴニズム、または、エストロゲン受容体アゴニズムをまったく含まない;および/または、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌の細胞株に対する抗増殖活性、および/または、インビトロでの乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌の細胞株に対する最大抗増殖効能、および/または、ヒトの子宮内膜(Ishikawa)細胞株における最小のアゴニズム、および/または、ヒトの子宮内膜の(Ishikawa)細胞株に対するアゴニズムがまったくないこと、および/または、インビボでの未成熟ラットの子宮アッセイにおける最小のアゴニズム、または、アゴニズムがないこと、および/または、インビボでの未成熟なラットの子宮のアッセイにおける逆のアゴニズム、および/または、インビボでの異種移植片中の乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌の細胞株における、または、これらの癌の他のげっ歯類モデルにおける、抗腫瘍活性

0252

1つの態様において、式(I)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、または、プロドラッグが本明細書に記載され、

0253

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、または、C3−C6シクロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、および、
pは、0、1、または、2であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルbut−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。

0254

任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、R1は、−C(=O)−Z、または、カルボン酸バイオアイソスターである。他の実施形態において、R1は、−C(C=O)−Zである。いくつかの実施形態において、R1は、カルボン酸バイオアイソスターである。いくつかの実施形態では、Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、または、−NR7S(=O)2R9である。いくつかの実施形態において、Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。いくつかの実施形態では、Zは−OHまたは−OR9である。いくつかの実施形態において、Zは−OHである。

0255

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0256

0257

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。

0258

いくつかの実施形態では、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、トリアジニルである。

0259

いくつかの実施形態では、R1は以下の通りである。

0260

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0261

いくつかの実施形態では、R2は、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3および−CH2CH(CH3)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CD3、−CH2CD3、−CD2CD3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルである。

0262

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、

0263

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8であり、および、R2は、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3および−CH2CH(CH3)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CD3、−CH2CD3、−CD2CD3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、環Bは、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニルであり、および、環Cは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニルである。

0264

いくつかの実施形態では、

0265

0266

であり、

0267

0268

である。

0269

いくつかの実施形態において、

0270

0271

である。

0272

いくつかの実施形態において、

0273

0274

である。

0275

いくつかの実施形態において、

0276

0277

であり、

0278

0279

である。

0280

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0281

0282

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0283

0284

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0285

0286

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0287

0288

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0289

0290

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する。

0291

0292

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0293

いくつかの実施形態において、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0294

いくつかの実施形態において、それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、および、C1−C6ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、それぞれのRaは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、および、−CH2OHから独立して選択される。いくつかの実施形態において、それぞれのRcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、および、−CF3から独立して選択される。

0295

いくつかの実施形態では、それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、および、−CF3から独立して選択される。

0296

いくつかの実施形態において、mは、0、1、2、または、3である。いくつかの実施形態において、mは、0、1、または2である。いくつかの実施形態において、mは、0または1である。いくつかの実施形態では、mは0である。

0297

いくつかの実施形態において、nは、0、1、2、または、3である。いくつかの実施形態において、nは、0、1、または2である。

0298

いくつかの実施形態において、pは、0、1、または2である。いくつかの実施形態では、pは0または1である。いくつかの実施形態では、pは0である。

0299

1つの態様において、式(II)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドが本明細書に記載され、

0300

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−−(1H−インダゾール−4−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロペンチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロヘキシル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−((5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。

0301

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0302

0303

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。

0304

いくつかの実施形態では、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである。

0305

いくつかの実施形態では、R1は以下の通りであり、

0306

および、Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0307

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、

0308

および、Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0309

いくつかの実施形態では、

0310

0311

であり、

0312

0313

である。

0314

いくつかの実施形態において、

0315

0316

である。

0317

いくつかの実施形態において、

0318

0319

である。

0320

いくつかの実施形態において、rは1である。

0321

いくつかの実施形態において、rは2である。

0322

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0323

0324

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0325

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0326

0327

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0328

0329

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0330

0331

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0332

0333

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0334

0335

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0336

0337

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造を有する。

0338

0339

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0340

0341

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0342

0343

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0344

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0345

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0346

いくつかの実施形態において、R3は、、H、F、Cl、−CN、−CH3、または、−CF3、である。

0347

1つの態様において、式(III)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドが本明細書に記載され、

0348

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。

0349

いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドが本明細書に記載され、

0350

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、少なくとも1つのN原子を包含している5員環の単環式複素環、または、少なくとも1つのN原子を包含している6員環の単環式複素環であり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。

0351

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0352

0353

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。

0354

いくつかの実施形態では、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである。

0355

いくつかの実施形態では、R1は以下の通りであり、

0356

および、Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0357

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、

0358

および、Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0359

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有し、

0360

式中、
環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、
環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、
R1は以下の通りであり、

0361

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0362

いくつかの実施形態では、

0363

0364

であり、

0365

0366

である。

0367

いくつかの実施形態において、

0368

0369

である。

0370

いくつかの実施形態において、

0371

0372

である。

0373

いくつかの実施形態において、rは1である。

0374

いくつかの実施形態において、rは2である。

0375

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0376

0377

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0378

0379

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有し、

0380

式中、
R1は以下の通りであり、

0381

Zは−OHであり、

0382

0383

であり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。

0384

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有し、

0385

式中、
R1は以下の通りであり、

0386

Zは−OHであり、

0387

0388

であり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。

0389

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0390

0391

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有し、

0392

式中、
R1は以下の通りであり、

0393

Zは−OHであり、

0394

0395

であり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。

0396

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有し、

0397

式中、
R1は以下の通りであり、

0398

Zは−OHであり、

0399

0400

であり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。

0401

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0402

0403

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0404

0405

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0406

0407

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0408

0409

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0410

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造を有する。

0411

0412

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0413

0414

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0415

0416

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0417

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0418

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0419

いくつかの実施形態において、

0420

0421

であり、
Raは、H、F、Cl、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、mは、0または1であり、pは0または1である。

0422

いくつかの実施形態において、Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH2CH3、−OCH3、−CH3、または、−CF3であり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0423

さらに別の態様において、式(IV)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドが本明細書に記載され、

0424

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、または、C3−C6シクロアルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
nは、0、1、2、または、3であり、および、
pは、0、1、または、2である。

0425

さらなる態様では、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または、式(IX)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシドが本明細書に記載され、

0426

0427

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸ではない。

0428

いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、以下の構造を有する。

0429

0430

いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物は、以下の構造を有する。

0431

0432

いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、以下の構造を有する。

0433

0434

いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物は、以下の構造を有する。

0435

0436

いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物は、以下の構造を有する。

0437

0438

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Bはフェニルである。

0439

いくつかの実施形態では、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Cはフェニルである。

0440

いくつかの実施形態では、R1は以下の通りであり、

0441

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0442

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、トリアジニルであり、R1は以下の通りであり、

0443

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0444

いくつかの実施形態では、

0445

0446

であり、

0447

0448

である。

0449

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0450

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、および、R6はHである。

0451

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、および、R6はHである。

0452

いくつかの実施形態において、rは1である。

0453

いくつかの実施形態において、rは2である。

0454

いくつかの実施形態では、式(X)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドが本明細書に記載され、

0455

式中、
環Aは、8−、9−、または、10−員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
環Dは、5または6員環の複素環であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRdは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、
qは、0、1、2、または、3であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)ベンゾ[d]チアゾールではない。

0456

いくつかの実施形態では、環Aは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、または、プリニルである。

0457

いくつかの実施形態では、環Aは以下である。

0458

0459

いくつかの実施形態では、

0460

0461

である。いくつかの実施形態において、

0462

0463

である。

0464

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Bはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Bは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、または、チアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、環Bはチエニルである。いくつかの実施形態において、環Bは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。

0465

いくつかの実施形態では、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Cは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Cはフェニルである。

0466

いくつかの実施形態では、環Dは、環中に1−4つのN原子を含む、5員環の複素環または6員環の複素環である。いくつかの実施形態では、環Dは、環中に1−4つのN原子を含む5員環の複素環である。いくつかの実施形態では、環Dは、環中に1−3つのN原子を含む6員環の複素環である。いくつかの実施形態において、環Dは、環中に1−3つのN原子を含む6員環の複素環である。

0467

いくつかの実施形態において、環Dは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Dは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Dはピリジニルである。いくつかの実施形態において、環Dは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、または、チアジアゾリルである。

0468

いくつかの実施形態において、環Dは以下の通りである。

0469

0470

いくつかの実施形態では、

0471

0472

である。

0473

いくつかの実施形態では、

0474

0475

である。

0476

いくつかの実施形態では、

0477

0478

である。いくつかの実施形態において、

0479

0480

である。

0481

いくつかの実施形態において、R5はHであり、および、R6はHである。

0482

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0483

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、および、R6はHである。

0484

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、R5はHであり、および、R6はHである。

0485

いくつかの実施形態では、Rdは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rdは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0486

いくつかの実施形態において、rは1または2である。いくつかの実施形態において、rは1である。いくつかの実施形態において、rは2である。いくつかの実施形態において、rは3である。いくつかの実施形態において、rは4である。

0487

いくつかの実施形態において、qは、0、1、2、または、3である。いくつかの実施形態において、qは、0、1、または、2である。いくつかの実施形態では、qは0または1である。

0488

またさらなる態様において、式(XI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、N−オキシドが本明細書に記載され、

0489

式中、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、または、5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)ベンゾ[d]チアゾールではない。

0490

いくつかの実施形態において、式(XI)の化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する。

0491

0492

いくつかの実施形態において、rは1である。

0493

いくつかの実施形態において、rは2である。

0494

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、

0495

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0496

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、R1は以下の通りであり、

0497

Zは−OH、−OR9、または、−NR7R8である。

0498

いくつかの実施形態では、

0499

0500

である。

0501

いくつかの実施形態において、

0502

0503

である。

0504

いくつかの実施形態では、

0505

0506

である。

0507

いくつかの実施形態では、

0508

0509

である。

0510

いくつかの実施形態において、

0511

0512

である。

0513

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、および、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルである。

0514

いくつかの実施形態において、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0515

いくつかの実施形態では、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0516

いくつかの実施形態において、RbはHではない。いくつかのの実施形態では、RbはFではない。いくつかのの実施形態では、RbはHまたはFではない。

0517

いくつかの実施形態において、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0518

いくつかの実施形態では、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである。

0519

いくつかの実施形態において、R4はHではない。

0520

いくつかの実施形態において、R5はHである。いくつかの実施形態において、R6はHである。いくつかの実施形態において、R5はHであり、および、R6はHである。

0521

いくつかの実施形態では、式(XI)の化合物は、以下の構造、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはN−オキシドを有し、

0522

式中、
R1は以下の通りであり、

0523

Zは−OHであり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。

0524

様々な変更形態に関する上記の基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者により選択されることが出来る。

0525

いくつかの実施形態では、表1の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載される。

0526

0527

0528

0529

0530

0531

0532

0533

0534

0535

0536

0537

0538

0539

0540

0541

0542

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0590

0591

いくつかの実施形態では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載されている。特定の実施形態において、エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、癌、中枢神経系(CNS)欠損、心血管系欠損、血液系の欠損、免疫疾患と炎症疾患、感染症に対する感受性、代謝障害、神経学的な欠損、精神医学的な欠損、および、生殖欠損から選択される。いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、アルコール中毒、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまい、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大うつ病、精神病、初経年齢、子宮内膜症、および、不妊症から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物に放射線治療を施す工程をさらに含む。特定の実施形態において、方法の化合物は、手術の前後に投与される。特定の実施形態において、方法は、少なくとも1つの追加の抗癌剤を哺乳動物に投与する工程を含む。

0592

いくつかの実施形態では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)、または、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が提供されている。特定の実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、または、子宮癌である。特定の実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、または、子宮癌である。特定の実施形態では、癌は乳癌である。特定の実施形態では、癌はホルモン依存性の癌である。特定の実施形態では、癌はエストロゲン受容体依存性の癌である。特定の実施形態では、癌はエストロゲン感受性の癌である。特定の実施形態では、癌は抗ホルモン療法に対する耐性を有している。特定の実施形態では、癌は、抗ホルモン療法に対する耐性を有するエストロゲン感受性の癌またはエストロゲン受容体依存性の癌である。いくつかの実施形態では、抗ホルモン療法は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性のアロマターゼ阻害剤、および、非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤から選択された少なくとも1つの薬剤を用いる処置を含んでいる。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物に放射線治療を施す工程をさらに含む。特定の実施形態において、方法の化合物は、手術の前後に投与される。特定の実施形態では、方法は、哺乳動物に少なくとも1つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。

0593

いくつかの実施形態では、抗エストロゲン療法後に疾患を進行させた閉経後の女性のホルモン受容体陽性転移性乳癌を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載のエストロゲン受容体分解化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物または表1の化合物)、または、その薬学的に許容可能な塩を、女性に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物に放射線治療を施す工程をさらに含む。特定の実施形態において、方法の化合物は、手術の前後に投与される。特定の実施形態では、方法は、哺乳動物に少なくとも1つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。

0594

いくつかの実施形態では、哺乳動物の胸または生殖器系のホルモン依存性の良性または悪性の疾患を処置する方法が提供され、該方法は、有効な量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物または表1の化合物)、または、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に投与する工程を含む。特定の実施形態では、良性または悪性の疾患は乳癌である。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物に放射線治療を施す工程をさらに含む。特定の実施形態において、方法の化合物は、手術の前後に投与される。特定の実施形態では、方法は、哺乳動物に少なくとも1つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。

0595

いくつかの実施形態では、これらの方法は、アビラテロン、アバレリクスアドリアマイシンアクチノマイシンアシビシンアクラルビシンアコダゾール塩酸塩アクロニンアドレシン、アルデスロイキンアレムツズマブアロプリノールアリトレチノインアルトレタミン、アムボマイシン、酢酸メタントロン(ametantrone acetate)、アミノグルテチミドアミノレブリン酸アミホスチンアムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アプレピタント三酸化ヒ素アスパラギナーゼアスペルリンアザシチジン、アゼテーパ、アズトマイシン、バチマスタットベンダムスチン塩酸塩、ベンゾデパ、ベバシズマブベキサロテンビカルタミドビスアントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシレート(bisnafide dimesylate)、ビセレシンブレオマイシン硫酸ブレオマイシンボルテゾミブブレキナナトリウム(brequinar sodium)、ブロピリミン、ブスルファンカクチノマイシンカルステロンカラセミド、カルティマー、カルボプラチンカルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼルシン、カペシタビン、セデフィンガルセツキシマブクロラムブシルシロレマイシン、シスプラチンクラドリビンクロファラビン、メシルクリストール(crisnatol mesylate)、シクロホスファミド、シタラビンダカルバジンダサチニブ塩酸ダウノルビシンダクチノマイシンダルベポエチンアルファデシタビンデガレリクスデニロイキンデクソロマプラチン、塩酸デクスラゾキサン、デザグアミン、メシル酸デザグアニン(dezaguanine mesylate)、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸ドキソルビシンドロロキシフェンクエン酸ドロロキシフェン(droloxifene citrate)、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドゥアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン(eflornithine hydrochloride)、エルサミトルシンエルトロンボパグオラミン、エンロプラチン、エンプロメイトエピプロピジン塩酸エピルビシンエポエチンアルファエルブロゾール、塩酸エルロチニブ、エソルビシン塩酸塩(esorubicin hydrochloride)、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸エステルナトリウムエタニダゾール、エトポシドリン酸エトポシド、エトプリンエベロリムス、エキセメスタン、塩酸ファドロゾールファザラビンフェンレチニド、フィルグラスチム、フロクスウリジンリン酸フルダラビンフルオロウラシル、フルロオシタビン、フォスクィダン、フォストリシンナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリンヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシンイホスファミド、イイモフォスティン、イブツモブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブイミキモドインターロイキンIl(組み換え型のインターロイキンII、または、rlL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロン・ベータ−la、インターフェロンガンマ−lb、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、酢酸ロイプロリドロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、リポソームシタラビン、塩酸リアロゾール、ロメテレソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコールメイタンシン塩酸メクロレタミン酢酸メゲストロール酢酸メレンゲストロールメルファラン、メノガリル、メルカプトプリンメトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトキサレンメトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシンC、ミトスペルミトタン塩酸ミトキサントロンミコフェノール酸ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ニロチニブ、ノコダゾイ、ノフェツモマブ、ノガラマイシン、オファツムマブ、オプレルベキンオルマプラチン、オキサリプラチン、オクシスラン、パクリタキセル、パリフルミン、パロノセトロン塩酸塩パミドロネート、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウムペントスタチンパニツムマブパゾパニブ塩酸塩、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサホル、プララトレキサート、ペガスパルガーゼペリオマイシン、ペンタスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマンピポスルファンピロサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタンポルフィマーナトリウムポルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジンプロマイシン、塩酸ピューロマイシンピラゾフリンキナクリン塩酸ラロキシフェンラスブリカーゼ、組み換え型のHPV二価ワクチン、組み換え型のHPV四価ワクチンリボプリン、ログレチミド、リツキシマブロミデプシン、ロミプロスチム、サフィンガル、塩酸サフィンゴールサルグラモスチム、セムスチン、シムトラゼーネ、シプロイセル−T、ソラフェニブスパルホサートナトリウム(sparfosate sodium)、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリンストレプトゾシン、スロフェヌール(sulofenur)リンゴ酸スニチニブタリソマイシン、クエン酸タモキシフェンテコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモゾロミドテモポルフィンテムシロリムス、テニポシド、テロキシロンテストラクトンサリドマイドチアミプリン、チオグアニンチオテパチアゾフリンチラパザミン、塩酸トポテカン(topotecan hydrochloride)、トレミフェン、トシツモマブ、トシツモマブ、および、I131ヨードトシツモマブ、トラスツズマブ、酢酸トレストロン(trestolone acetate)、トレチノイン、リン酸トリシビリン、トリメトレキサートグルクロン酸トリメトレキサート(trimetrexate glucuronate)、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バルルビシンバプレオチド、ベルテポルフィンビンブラスチン硫酸ビンブラスチン硫酸ビンクリスチンビンデシン硫酸ビンデシン硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロジン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾキジン、ボリノスタット、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチンアルギン酸、および、ゾルビシン塩酸塩から選択された少なくとも1つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
<化合物の合成>

0596

本明細書に記載の化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載されている方法と組み合わせて当該技術分野で知られている方法を使用して、合成される。さらに、本明細書提示の溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なることがある。

0597

本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質は、合成されるか、または、限定されないが、Sigma−Aldrich, Fluka, Acros Organics, AlfaAesarなどの商用源から得られる。本明細書に記載の化合物、および、異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載されている技術および材料、または、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, PROTECTIVEGROUPSIN ORGANICSYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)で見られるものを含む他の既知の技術および材料を用いて合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供される式に見られる様々な成分を導入するための適切な試薬および条件を用いて、随意に修正され得る。

0598

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の例証的な化合物は、以下の模式図で概説されるように調製される。

0599

いくつかの実施形態において、本明細書に開示の3−フルオロインダゾールは、模式図1で概説されるように調製される。

0600

0601

いくつかの実施形態では、Xが臭素またはヨウ素のようなハロゲンである構造1の適切な2−メチルアニリン化合物を、加熱させることで、限定されないがトルエンなどの適切な溶媒中の無水酢酸と反応させる。いくつかの実施形態では、反応は、およそ80乃至85°Cの内部温度に加熱される。その後、およそ80乃至90°Cの温度で反応混合物亜硝酸イソアミルを加え、構造2のインダゾールを得た。その後、構造2のインダゾールを適切な溶媒中の適切な塩基で処理して、構造3の1H−インダゾールを得た。いくつかの実施形態において、適切な塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はメタノールである。

0602

いくつかの他の実施形態において、構造1の適切な2−メチルアニリン化合物を、適切な溶媒中の亜硝酸ナトリウムで処理して、構造3の1H−インダゾールを得た。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は酢酸である。

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