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課題・解決手段

固体形態ダビガトランエテキシレートメシレート、特に結晶形態A及びアモルファス形態であるダビガトランエテキシレートメシレート、それらの調製方法、並びにそれらを含む薬学的組成物に関する。また、結晶形態のダビガトランエテキシレートベース(形態A)及びその調製方法にも関する。

概要

背景

ダビガトランは、N−[([(アミジノフェニル)−アミノメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニル]−N−(2−ピリジル)−3−アミノプロピオン酸の一般名であり、その化学構造は以下の通りである。

ダビガトランは、プロドラッグダビガトランエテキシレートの形態で経口投与されるトロンビン特異的インヒビターである。プロドラッグダビガトランエテキシレートは経口投与後に速やかに吸収され、血漿エステラーゼ及び肝臓エステラーゼにより触媒される加水分解によって、薬理学的に活性分子であるダビガトランに転換される。ダビガトランエテキシレートの化学名はエチルN−[([([(N’−ヘキシルオキシカルボニル)−アミジノフェニル)アミノ]メチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニル]−N−(2−ピリジル)−3−アミノプロピオネートであり、その化学構造は以下の通りである。

ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートベースは、特許出願WO98/37075に最初に記載された。ダビガトランエテキシレートのメシル酸塩はWO03/74056に記載された。特に、この文献の実施例3には、ダビガトランエテキシレートメシレートの調製が開示されている。結果として生じる生成物は、178〜179℃の融点を特徴とする結晶形態で得られる。本発明の発明者らによるこの実施例の再現では、WO2005/028468に開示されている結晶形態Iに相当する生成物が得られる。

文献WO2005/028468には、ダビガトランエテキシレートメシレートの2つの異なる無水結晶形態及び水和形態が開示されている。結晶無水形態として、180±3℃の融点を有する形態I及び190±3℃の融点を有する形態IIが挙げられる。水和形態は120±5℃の融点を有する。

文献WO2011/110876の実施例15には、特徴的な粉末X線回折パターンを特徴とし、かつ167〜169℃の融点を有することを特徴とするダビガトランエテキシレートメシレート形態IVの調製が記載されている。本発明の発明者らによるこの実施例の再現では、WO2005/028468に開示されている結晶形態Iに相当する生成物が得られる。

文献WO2011/110478には、ダビガトランエテキシレートメシレートの2つの異なる非晶質形態、即ち固体溶媒及び該固体溶媒に溶解しているダビガトランエテキシレートメシレートを含む固溶体、並びに1種以上の親水性高分子を含む組成物であって親水性高分子が活性成分粒子アモルファス状態を安定化させる組成物としてのアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートが開示されている。

様々な固体形態薬学的に活性な成分は様々な特性を有することができ、また一定の利点を付与することができ、例えば安定性溶解性又は生物学的利用能に関して一定の利点を付与することができる。そのため、新規の固体形態の発見により活性成分の薬学的製剤の特性を改善することができる。なぜならば、いくつかの形態がある種の製剤により適しており、他の形態が他の異なる製剤により適しているからである。更に、治療への適用に応じて、ある薬学的製剤又は別の薬学的製剤が好ましい可能性がある。従って、新規の固体形態のダビガトランエテキシレートメシレートを得ることは興味深い。

概要

固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート、特に結晶形態A及びアモルファス形態であるダビガトランエテキシレートメシレート、それらの調製方法、並びにそれらを含む薬学的組成物に関する。また、結晶形態のダビガトランエテキシレートベース(形態A)及びその調製方法にも関する。

目的

例えば、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの第1の調製方法は、
a)ダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒溶液を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した4.4、8.9、9.8、12.3、17.8、18.4、19.2、19.7、21.4、23.4、27.3、28.2±0.1度の2シータ特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレート

請求項2

請求項1に記載の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの有効量と、1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含有する薬学的組成物

請求項3

a)ダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒溶液を提供すること、b)任意選択で、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及びc)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを前記反応媒体から単離することを含む、請求項1に記載の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法

請求項4

前記工程a)を0℃と前記溶媒還流温度との間の温度においてエタノールn−ブタノール及びアセトニトリルからなる群から選択される有機溶媒中で実施する、請求項3に記載の方法。

請求項5

a)純粋な固体形態又は固体形態の混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒懸濁液を提供すること、b)任意選択で、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及びc)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを前記反応媒体から単離することを含む、請求項1に記載の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。

請求項6

前記工程a)を0℃と前記溶媒の還流温度との間の温度においてイソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン及び2−ブタノンから選択される有機溶媒中で実施する、請求項5に記載の方法。

請求項7

アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレート。

請求項8

図3に示すX線ディフラクトグラムを特徴とする請求項7に記載のアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレート。

請求項9

有効量の請求項7又は8に記載のアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートと、1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む薬学的組成物。

請求項10

a)ダビガトランエテキシレートメシレートの水溶液又はtert−ブタノール溶液を提供すること、及びb)前記溶液を乾燥凍結することを含む、請求項7又は8で定義したアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。

請求項11

a)ダビガトランエテキシレートメシレートのメタノール溶液を提供すること、及びb)前記溶液を蒸発乾固させることを含む、請求項7又は8で定義したアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法。

請求項12

前記工程b)を真空下で行なう、請求項11に記載の方法。

請求項13

CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した7.6、10.5、11.7、13.2、13.5、15.3、16.8、17.6、18.3、21.0、22.6、22.9、23.8、25.5、25.8、26.5、27.7±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベース

請求項14

a)ダビガトランエテキシレートベースのメチルtert−ブチルエーテル溶液を40℃と前記溶媒の還流温度との間の温度において準備すること、及びb)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースを単離することを含む、請求項13で定義した結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースの調製方法。

技術分野

0001

本出願は、2012年2月23日に出願された欧州特許出願EP12382065.6及び2012年3月7日に出願された米国仮特許出願第61/607,741号の利益を主張する。

0002

本発明は、新規固体形態ダビガトランエテキシレートメシレート、その調製方法、及びそれを含有する薬学的組成物に関する。

背景技術

0003

ダビガトランは、N−[([(アミジノフェニル)−アミノメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニル]−N−(2−ピリジル)−3−アミノプロピオン酸の一般名であり、その化学構造は以下の通りである。

0004

0005

ダビガトランは、プロドラッグダビガトランエテキシレートの形態で経口投与されるトロンビン特異的インヒビターである。プロドラッグダビガトランエテキシレートは経口投与後に速やかに吸収され、血漿エステラーゼ及び肝臓エステラーゼにより触媒される加水分解によって、薬理学的に活性分子であるダビガトランに転換される。ダビガトランエテキシレートの化学名はエチルN−[([([(N’−ヘキシルオキシカルボニル)−アミジノフェニル)アミノ]メチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニル]−N−(2−ピリジル)−3−アミノプロピオネートであり、その化学構造は以下の通りである。

0006

0007

ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートベースは、特許出願WO98/37075に最初に記載された。ダビガトランエテキシレートのメシル酸塩はWO03/74056に記載された。特に、この文献の実施例3には、ダビガトランエテキシレートメシレートの調製が開示されている。結果として生じる生成物は、178〜179℃の融点を特徴とする結晶形態で得られる。本発明の発明者らによるこの実施例の再現では、WO2005/028468に開示されている結晶形態Iに相当する生成物が得られる。

0008

文献WO2005/028468には、ダビガトランエテキシレートメシレートの2つの異なる無水結晶形態及び水和形態が開示されている。結晶無水形態として、180±3℃の融点を有する形態I及び190±3℃の融点を有する形態IIが挙げられる。水和形態は120±5℃の融点を有する。

0009

文献WO2011/110876の実施例15には、特徴的な粉末X線回折パターンを特徴とし、かつ167〜169℃の融点を有することを特徴とするダビガトランエテキシレートメシレート形態IVの調製が記載されている。本発明の発明者らによるこの実施例の再現では、WO2005/028468に開示されている結晶形態Iに相当する生成物が得られる。

0010

文献WO2011/110478には、ダビガトランエテキシレートメシレートの2つの異なる非晶質形態、即ち固体溶媒及び該固体溶媒に溶解しているダビガトランエテキシレートメシレートを含む固溶体、並びに1種以上の親水性高分子を含む組成物であって親水性高分子が活性成分粒子アモルファス状態を安定化させる組成物としてのアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートが開示されている。

0011

様々な固体形態の薬学的に活性な成分は様々な特性を有することができ、また一定の利点を付与することができ、例えば安定性溶解性又は生物学的利用能に関して一定の利点を付与することができる。そのため、新規の固体形態の発見により活性成分の薬学的製剤の特性を改善することができる。なぜならば、いくつかの形態がある種の製剤により適しており、他の形態が他の異なる製剤により適しているからである。更に、治療への適用に応じて、ある薬学的製剤又は別の薬学的製剤が好ましい可能性がある。従って、新規の固体形態のダビガトランエテキシレートメシレートを得ることは興味深い。

0012

本発明者らは驚くことに、高い安定性を示す新規の結晶形態のダビガトランエテキシレートメシレートを発見した。このことにより、固体形態の薬剤が後に該薬剤から製造される製剤中で変化せず、これにより薬剤の再現可能な力価保証されることが確実になる。

0013

本発明の固体形態の利点は、固体の薬学的製剤の調製に良好な取り扱いを可能にする物理化学的性質を固体形態を有していることである。

0014

本発明の固体形態の別の利点は、固体形態が高収率及び高純度で得られるという事実にある。

0015

従って、本発明のある態様は、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した4.4、8.9、9.8、12.3、17.8、18.4、19.2、19.7、21.4、23.4、27.3、28.2±0.1度の2シータ特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートに関する。

0016

本発明の更なる態様は、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートのいくつかの調製方法に言及する。

0017

本発明はまた、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを含む薬学的組成物、及び該薬学的組成物の血栓性疾患の治療及び/又は予防での使用に関する。

0018

本発明の別の態様は、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートに関する。本発明の更なる態様は、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートのいくつかの調製方法に言及する。

0019

本発明はまた、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートを含む薬学的組成物、及び該薬学的組成物の血栓性疾患の治療及び/又は予防での使用に関する。

0020

本発明の更なる態様は、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した7.6、10.5、11.7、13.2、13.5、15.3、16.8、17.6、18.3、21.0、22.6、22.9、23.8、25.5、25.8、26.5、27.7±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースとその調製方法に関する。

図面の簡単な説明

0021

当分野で既知である結晶形態Iのダビガトランエテキシレートメシレートの粉末X線回折パターン(強度(カウント数)対2シータ角(°))を示すグラフである。
結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの粉末X線回折パターン(強度(カウント数)対2シータ角(°))を示すグラフである。
アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの粉末X線回折パターン(強度(カウント数)対2シータ角(°))を示すグラフである。
結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースの粉末X線回折パターン(強度(カウント数)対2シータ角(°))を示すグラフである。

0022

前述したように、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、既知の結晶形態I及びIIのダビガトランエテキシレートメシレートに対して向上した安定性を示す。このことに関して、欧州医薬のヒト用医薬品委員会(CHMP)のプラダキサに関する評価報告書EMEA/174363/2008)によれば、市販されているダビガトランエテキシレートメシレート(プラダキサ)は主に結晶形態Iであり、部分的に結晶形態IIである可能性があったことに留意すべきである。製剤の安定性の観点から、好ましい安定特性を有する結晶形態の活性医薬成分を選択することが明らかに有利である。

0023

結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの向上した安定特性を実施例で実証する。具体的には、形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートと形態Iのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物(実施例6)及び形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートと形態IIのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物(実施例7)は、室温での溶媒媒介転移によって形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートに完全に転換される。加えて、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Aは室温におけるアセトニトリルでのスラリー化後に安定である(実施例12)が、結晶形態Iのダビガトランエテキシレートメシレートは同じ条件下で形態Aに完全に転換される(実施例8)。

0024

前述したように、本発明は、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した4.4、8.9、9.8、12.3、17.8、18.4、19.2、19.7、21.4、23.4、27.3、28.2±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートに関する。

0025

本発明の一実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、図2に示すX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。このディフラクトグラムは、当分野で既知である他の固体形態のダビガトランエテキシレートメシレートのディフラクトグラムとは異なる。別の特定の実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した表1に示す値±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。

0026

0027

結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを、本発明の一部をも形成するいくつかの方法により得ることができる。

0028

例えば、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの第1の調製方法は、
a)ダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒溶液を提供すること、
b)任意選択で、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。

0029

この第1の方法の好ましい実施形態では、有機溶媒は、(C1〜C5)アルコール、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルカノエート、(C3〜C8)ケトン、(C3〜C6)エーテル及び(C2〜C4)ニトリルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、工程a)を0℃と溶媒還流温度との間の温度においてエタノールn−ブタノール及びアセトニトリルからなる群から選択される有機溶媒中で実施する。より好ましい実施形態では、工程a)を20〜70℃の温度においてエタノール、n−ブタノール及びアセトニトリルから選択される有機溶媒中で実施する。

0030

ダビガトランエテキシレートメシレートの出発溶液を、ダビガトランエテキシレート及びメタンスルホン酸からのインサイチュ調製が挙げられるがこれに限定されない多くの方法により、又は予め生成したダビガトランエテキシレートメシレートの溶解により得ることができることは当業者に明らかである。いずれの場合にも、ダビガトランエテキシレート又はダビガトランエテキシレートメシレートそれぞれの出発固体形態は重要ではない。なぜならば、本方法は溶液段階を経るからである。そのため、出発物質としての任意の結晶形態の又はアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートから同じ固体形態の生成物が得られるだろう。

0031

第1の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、
a)50〜70℃の温度においてダビガトランエテキシレートメシレートのエタノール溶液を提供すること、
b)任意選択でダビガトランエテキシレートメシレート形態Aをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。

0032

特定の実施形態では、前述の方法の工程a)は、50℃の温度においてエタノールにダビガトランエテキシレートメシレートを溶解させることを含む。別の特定の実施形態では、本方法は、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Aをシード添加することを含む。

0033

第1の方法の別の好ましい実施形態では、工程a)の溶液は、有機溶媒中においてメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させることにより得られる。より好ましい実施形態では、有機溶媒は、0℃と溶媒の還流温度との間の温度においてエタノール、n−ブタノール及びアセトニトリルからなる群から選択される。

0034

第1の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、
a)室温(20〜25℃)においてエタノール中でメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。

0035

第1の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートは、
a)50〜70℃においてアセトニトリル又はn−ブタノール中でメタンスルホン酸とダビガトランエテキシレートベースとを反応させること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む方法により得られる。

0036

結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの第2の調製方法は、
a)純粋な固体形態又は固体形態の混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートの有機溶媒懸濁液を提供すること、
b)任意選択で、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレートをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートを反応媒体から単離すること
を含む。

0037

第2の方法の好ましい実施形態では、有機溶媒は、(C1〜C5)アルコール、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルカノエート、(C3〜C8)ケトン、(C3〜C6)エーテル及び(C2〜C4)ニトリルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、工程a)を0℃と溶媒の還流温度との間の温度においてイソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン及び2−ブタノンから選択される有機溶媒中で実施する。

0038

形態Aはダビガトランエテキシレートメシレートの既知の形態の中で最も安定であるという好ましい性質を有することから、これらの他の固体形態の内のいずれか又はそれらの混合物を、この第2の方法により形態Aに転換することができる。

0039

第2の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
a)室温(20〜25℃)において結晶形態Iのダビガトランエテキシレートメシレートと結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物の2−プロパノール懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。

0040

第2の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
a)室温(20〜25℃)において結晶形態IIのダビガトランエテキシレートメシレートと結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートとの混合物の2−プロパノール懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。

0041

第2の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
a)室温(20〜25℃)において結晶形態Iであるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトニトリル懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。

0042

第2の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
a)結晶形態Iであるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトン懸濁液又は2−ブタノン懸濁液を提供すること、
b)ダビガトランエテキシレートメシレート形態Aをシード添加すること、及び
c)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。

0043

前述した結晶形態Iのダビガトランエテキシレートメシレート及び結晶形態IIのダビガトランエテキシレートメシレートはWO2005/028468に開示されており、この文献に記載の方法により調製され得る。結晶形態Iのダビガトランエテキシレートメシレート及び結晶形態IIのダビガトランエテキシレートメシレートは、WO2005/028468に開示されたX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。形態Iはまた、WO03/74056に記載の方法によっても得ることができる。

0044

第2の方法の別の好ましい実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製は、
a)室温(20〜25℃)においてアモルファス形態であるダビガトランエテキシレートメシレートのアセトニトリル懸濁液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを反応媒体から単離すること
を含む。

0045

工程a)のアモルファス形態を、以下で述べる方法により、又は任意の他の適切な方法、例えば噴霧乾燥等により得ることができる。

0046

固体形態又は固体形態の混合物をスラリー化することを含む前述の全ての方法では、スラリー化工程を、出発の固体形態の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートへの転換を完了させるのに必要な期間にわたって行なう。この期間をいくつかのパラメータによって決定することができ、例えば温度、溶媒の体積、又は結晶形態の混合物中に最初に存在する形態Aの量によって決定することができる。当業者は、本発明の説明及び実施例を考慮して各プロセスのパラメータをどのように調整するかが分かるだろう。

0047

前述の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法の一部は、任意選択で、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Aをシード添加する工程を含む。種結晶を、シード添加することなく前述の方法により得ることができ、又は以下の方法の内のいずれかにより得ることができる。

0048

結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの前述の全ての調製方法では、生成物の反応媒体からの単離を、当分野で既知のいくつかの方法により、例えばろ過又は遠心分離により行なうことができる。特定の実施形態では、分離をろ過により行なう。別の特定の実施形態では、単離は、反応媒体を0℃と室温との間の温度、好ましくは0〜5℃の温度に冷却する前工程を含み、これにより生成物が結晶化する。

0049

更に、単離した結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートを乾燥させることができる。乾燥を、任意選択で、適切な温度において、好ましくは室温と60℃との間の温度において真空下で実現することができる。

0050

本発明はまた、本明細書で定義した結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートと、1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む薬学的組成物に関する。

0051

血栓性疾患の治療及び/又は予防で使用するための、本明細書で定義した結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートも本発明の一部を形成する。血栓性疾患の治療及び/又は予防用の薬剤を製造するための結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの使用も本発明の一部を形成する。本発明はまた、薬学的に有効な量の結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートと、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを、ヒト等のそれを必要とする対象に投与することを含む、血栓性疾患の治療及び/又は予防の方法にも関する。

0052

語句「治療上有効な量」は本明細書で使用する場合、投与された場合に、対処する疾患の1種以上の症状の進行を防止するのに又は該症状をある程度軽減するのに十分である化合物の量を指す。本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然のことながら、投与される化合物、投与経路、治療する具体的な状態、及び同様の検討事項等の患者を取り巻く具体的な状況により決定され得る。

0053

語句「薬学的に許容可能な賦形剤又は担体」は、薬学的に許容可能な物質、組成物又は媒体を指す。各構成成分は、薬学的組成物の他の成分に適合するという意味で薬学的に許容可能である必要がある。また、妥当ベネフィットリスク比に見合う毒性、刺激アレルギー反応免疫原性又は他の問題もしくは合併症を超えることなく、ヒト及び動物組織又は器官と接触した状態での使用に適している必要もある。

0054

本発明は更に、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートに関する。特に、本発明は、アモルファス形態でのダビガトランエテキシレートメシレートと1種以上の親水性高分子とを含む組成物とは異なるアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートに関する。特定の実施形態では、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートは、図3に示すX線ディフラクトグラムを特徴とする。

0055

従来技術によれば、アモルファス形態のダビガトランを親水性高分子で安定化させる必要がある。しかしながら、本発明者らは驚くことに、安定剤を添加する必要なく物理的及び化学的の両方で安定であるアモルファス形態を得ることができることを発見した。このことは、生成物及びその調製方法が単純化されるという利点を有する。

0056

更に、本発明のアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートは、その向上した溶解特性により、結晶形態に対して有利である。ダビガトランエテキシレートメシレートは生物薬学分類系(BCS)のクラスIIに属することから、溶解性の向上により、ダビガトランエテキシレートメシレートの生物学的利用能が高められるだろう。結果として、本発明のアモルファス形態により、結晶形態よりも高い生物学的利用能が達成されるだろう。

0057

本発明のアモルファス形態の好ましい溶解特性を、特に他の結晶形態のダビガトランエテキシレートメシレートに対して好ましい溶解特性を、実施例で実証する。例えば、50mgのアモルファス形態が室温(20〜25℃)(実施例9)において1mLのアセトニトリルに完全に溶解するのに対して、形態I及び形態Aは同じ条件下で少なくとも部分的に不溶性である(それぞれ実施例8及び12)

0058

本発明はまた、アモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートの調製方法も提供する。例えば、第1の方法は、
a)ダビガトランエテキシレートメシレートの水溶液又はtert−ブタノール溶液を提供すること、及び
b)溶液を凍結乾燥すること
を含む。

0059

アモルファス形態の第2の調製方法は、
a)ダビガトランエテキシレートメシレートのメタノール溶液を提供すること、及び
b)溶液を蒸発乾固させること
を含む。

0060

好ましい実施形態では、工程b)を真空下で行なう。

0061

更に、単離したアモルファス形態のダビガトランエテキシレートメシレートを乾燥させることができる。乾燥を、任意選択で、適切な温度において、好ましくは室温(20〜25℃)において真空下で実現することができる。

0062

更に、前述したように、本発明はまた、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した7.6、10.5、11.7、13.2、13.5、15.3、16.8、17.6、18.3、21.0、22.6、22.9、23.8、25.5、25.8、26.5、27.7±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする新規の結晶形態のダビガトランエテキシレートベース(形態A)も提供する。特定の実施形態では、形態Aのダビガトランエテキシレートベースは、図4に示すX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。別の特定の実施形態では、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースは、CuKα放射線(1.5418Å)を用いるX線回折計で測定した表2に示す値±0.1度の2シータに特性ピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。

0063

0064

結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースに関する示差走査熱量測定DSC)のサーモグラムは、約130℃で始まる吸熱ピークを示す。

0065

結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースを、
a)40℃と溶媒の還流温度との間の温度においてダビガトランエテキシレートベースのメチルtert−ブチルエーテル溶液を提供すること、及び
b)結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースを単離すること
を含む方法により調製することができる。

0066

結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースの単離を、結晶形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートに関して説明したのと同様に行なうことができる。更に、単離した結晶形態Aのダビガトランエテキシレートベースを、任意選択で、適切な温度において真空下で、好ましくは室温において真空下で乾燥させることができる。

0067

前述した方法では、出発の固体形態のダビガトランエテキシレートベースは重要ではなく、なぜならば、出発の固体形態は完全に溶解されるからである。従って、出発物質としての任意の結晶形態又はアモルファス形態のダビガトランエテキシレートベースにより同じ固体形態の生成物が得られるだろう。例えば、出発物質は、2−プロパノール溶媒和物又はアモルファス固体のいずれかとしてのダビガトランエテキシレートベースであることができる。

0068

明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって、単語「含む」及び該単語の変形語は、他の技術的特徴付加物、構成成分、又は工程を排除することを意図するものではない。更に、単語「含む」は「から成る」の場合を包含する。本発明の更なる目的、利点及び特徴は、明細書の精査時に当業者に明らかになるか、又は本発明の実施により知得され得る。以下の実施例及び図は例示のために提供され、本発明を限定することを意図するものではない。更に、本発明は、本明細書に記載した特定の好ましい実施形態の全ての可能な組み合わせを包含する。

0069

粉末X線回折(XRD)
CuKアルファ線を使用するPANalytical,X’Pert回折計を使用して粉末回折パターンを得た。システムを、X線集光鏡及びピクセル検出器を備える、シータ−シータの透過ジオメトリーで構成した。

0070

示差走査熱量測定(DSC)
DSC分析をMettler Toledo DSC822eを用いて記録した。5〜7mgの試料有孔アルミニウムカプセル中で調製し、窒素フロー(60ml/分)下において5℃/分の加熱速度で加熱した。データの収集及び評価をSTAReソフトウェアにより実施した。

0071

高圧液体クロマトグラフィーHPLC
以下の条件を用いてHPLC分析を実施した。
カラム:Symmetry C18(150×4.6mm;5μm)
・ 流量:1mL/分
注入量:10μL
・ 温度:25℃
・ UV検出:300nm
・アセトニトリルに溶解した試料(1mg/mL)
溶出液A:10mMの酢酸アンモニウム水溶液希釈したNH4OHでpH7.5に調整済)
・ 溶出液B:アセトニトリル(HPLCグレード
勾配

0072

WO03/74056に従ったダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートベース(100mg)を含む酢酸エチル(EtOAc)(8mL)を室温で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(15mg)を含むEtOAc(0.8mL)を滴下した。添加10分以内に析出観測した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで0℃に冷却して更に1時間にわたり撹拌した後にろ過し、EtOAc(1.6mL)及びエーテル(1.6mL)で洗浄した。熱風循環炉中において50℃で16時間にわたり固体を乾燥させた。生成物をXRDで分析し(図1)、ダビガトランエテキシレートメシレート形態Iであることを確認した(HPLC純度:97.2%)。

0073

実施例1−tert−ブタノールからの凍結乾燥によるアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート(50mg)をtert−ブタノール(t−BuOH)(5mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を−22℃で60分にわたり凍結させ、次いで凍結乾燥機中で乾燥させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。

0074

実施例2−水からの凍結乾燥によるアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート(25mg)を脱イオン水(2mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を−22℃で60分にわたり凍結させ、次いで凍結乾燥機中で乾燥させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。

0075

実施例3−メタノールからの蒸発によるアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート53mgをメタノール(0.25mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を、40℃に設定した水浴を備えるロータリーエバポレータを使用して蒸発させてアモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートを得た。

0076

実施例4−エタノールからの結晶化による形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート30mgを50℃でエタノール(EtOH)(0.15mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液を撹拌しつつ雰囲気温度に冷却して結晶化させた。溶媒を真空下で蒸発させてダビガトランエテキシレートメシレート形態Aを得た。

0077

実施例5−シード添加によるエタノールからの結晶化による形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート102mgを50℃でエタノール(0.5mL)に溶解させ、混合物をろ過した。ろ液に形態Aのダビガトランエテキシレートメシレート約2mgをシード添加し、撹拌しつつ雰囲気温度に冷却して結晶化させた。溶媒を真空下で蒸発させてダビガトランエテキシレートメシレート形態Aを得た。

0078

実施例6−形態I及び形態Aの混合物からの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
形態I 17mgと形態A 15mgとの混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートを2−プロパノール(0.6mL)に懸濁させ、混合物を、軌道振とう機を使用して雰囲気温度で64時間にわたり振とうさせた。混合物をろ過し、真空下で乾燥させ、粉末XRDによる決定で純粋な形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。

0079

実施例7−形態II及び形態Aの混合物からの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
形態II 10mgと形態A 15mgとの混合物であるダビガトランエテキシレートメシレートを2−プロパノール(0.6mL)に懸濁させ、混合物を、軌道振とう機を使用して雰囲気温度で7日にわたり振とうさせた。混合物をろ過し、真空下で乾燥させ、粉末XRDによる決定で純粋な形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。

0080

実施例8−ダビガトランエテキシレートメシレート形態Iからの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
アセトニトリル(1mL)を24℃で撹拌しつつ、形態Iであるダビガトランエテキシレートメシレート50mgを添加した。この条件下では生成物は不溶性であった。混合物を48時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末XRDによる決定で形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。

0081

実施例9−アモルファスのダビガトランエテキシレートメシレートからの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
アセトニトリル(1mL)を24℃で撹拌しつつアモルファスであるダビガトランエテキシレートメシレート50mgを添加し、該ダビガトランエテキシレートメシレートは、ほぼ直ちに完全に溶解した。従って、アモルファス形態の溶解度は50mg/mLを超える。約5分後、固体が結晶化した。混合物を48時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末XRDによる決定で形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。

0082

実施例10−ダビガトランエテキシレートメシレート形態Iからの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート(106mg、形態I)を2−ブタノン(17mL)に懸濁させ、撹拌しつつ80℃に加熱した。混合物にダビガトランエテキシレートメシレート形態A(2mg)をシード添加し、この温度で更に60分にわたり維持した。混合物を0.3℃/分で25℃に冷却し、この温度で25分にわたり維持し、ろ過し、2−ブタノン(1mL)で洗浄し、雰囲気温度において真空下で乾燥させ、ダビガトランエテキシレートメシレート101mgを白色固体で得た。多形形態は形態AであるとXRDにより決定した。

0083

実施例11−ダビガトランエテキシレートメシレート形態Iからの形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートの調製
ダビガトランエテキシレートメシレート(148mg、形態I)をアセトン(17mL)に懸濁させ、撹拌しつつ56℃に加熱した。混合物にダビガトランエテキシレートメシレート形態A(2mg)をシード添加し、この温度で更に60分にわたり維持した。混合物を0.3℃/分で25℃に冷却し、この温度で25分にわたり維持し、ろ過し、アセトン(1mL)で洗浄し、雰囲気温度において真空下で乾燥させ、ダビガトランエテキシレートメシレート129mgを白色固体で得た。多形形態は形態AであるとXRDにより決定した。

0084

実施例12−アセトニトリル中におけるダビガトランエテキシレートメシレート形態Aの安定性アッセイ
アセトニトリル(1mL)を24℃で撹拌しつつ、形態Aであるダビガトランエテキシレートメシレート50mgを添加した。この条件下では生成物は不溶性であった。混合物を48時間にわたり撹拌し、ろ過し、粉末XRDによる決定で形態Aのダビガトランエテキシレートメシレートであると分析した。

0085

実施例13−ダビガトランエテキシレートベースからのダビガトランエテキシレートメシレート形態Aの調製
ダビガトランエテキシレートベース(50mg)を含むEtOH(0.25mL)を雰囲気温度で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(2MのEtOH溶液0.040mL)を滴下した。混合物を16時間にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDにより分析し、形態Aであることを確認した。

0086

実施例14−ダビガトランエテキシレートベースからのダビガトランエテキシレートメシレート形態Aの調製
ダビガトランエテキシレートベース(50mg)を含むアセトニトリル(0.25mL)を50℃で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(2Mのアセトニトリル溶液0.040mL)を滴下した。混合物を30分にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDにより分析し、形態Aであることを確認した。HPLC純度:98.3%。

0087

実施例15−ダビガトランエテキシレートベースからのダビガトランエテキシレートメシレート形態Aの調製
ダビガトランエテキシレートベース(50mg)を含むn−ブタノール(n−BuOH)(0.25mL)を50℃で撹拌しつつ、メタンスルホン酸(2Mのn−BuOH溶液0.040mL)を滴下した。混合物を4日にわたり撹拌し、ろ過した。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDにより分析し、形態Aであることを確認した。HPLC純度:97.8%。

0088

実施例16−ダビガトランエテキシレートベース形態Aの調製
2−プロパノール溶媒和物であるダビガトランエテキシレートベース(淡黄色固体、120mg)を、メチルtert−ブチルエーテルMTBE)(0.7mL)中で60℃の温度に加熱した。生成物が溶解し、次いで数分後に同じ温度で析出した。混合物を雰囲気に冷却し、ろ過し、MTBE(2回×1mL+1回×2mL)で洗浄して白色固体75mgを得た。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDで分析し、形態Aであることを確認した。

0089

実施例17−ダビガトランエテキシレートベース形態Aの調製
アモルファス固体としてのダビガトランエテキシレートベース(50mg)をMTBE(0.6mL)中で60℃の温度に加熱した。生成物が溶解し、次いで数分後に同じ温度で析出した。混合物を雰囲気に冷却し、ろ過して白色固体を得た。固体を雰囲気温度において真空乾燥機中で乾燥させた。生成物をXRDで分析し、形態Aであることを確認した。

実施例

0090

本出願で引用した文献
WO98/37075
WO03/74056
WO2005/028468
WO2011/110876
WO2011/110478
欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会(CHMP)のプラダキサに関する評価報告書(EMEA/174363/2008)

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