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技術 シクロヘキシルアミン類

出願人 エンドゥファーマシューティカルズ,インコーポレイティド
発明者 スコットケビントンプソンロジャーアストベリースミスサンディープグプタトニープリーストリーニコラスジェイムズラピングアシスケー.サハソナリルドラ
出願日 2012年10月24日 (6年10ヶ月経過) 出願番号 2014-538934
公開日 2015年1月15日 (4年8ヶ月経過) 公開番号 2015-501320
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 硫黄原子を含む複素環式化合物 ピラン系化合物 ピロ-ル系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 充填プレート 担持プレート ハッシュマーク 計量的 チップボックス 振動変換器 測定指標 化学的促進剤
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重要な関連分野

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図面 (3)

課題・解決手段

本出願は、新規化合物と、これらの化合物を調製するための方法と、使用するための方法とを提供する。これらの化合物は、1種又はそれ以上の化合物を患者投与することにより、患者の疼痛かゆみ過活動膀胱、及び/又は間質性膀胱炎治療するのに有用である。本方法は、式(I)の化合物とTRPV受容体アクチベーターを投与することを含む。ある態様において、TRPV1受容体アクチベーターはリドカインである。

概要

背景

ナトリウムチャネル遮断薬は、身体に関連する多数の機能において重要な役割を果たす。体内で産生される天然のナトリウムチャネル遮断薬に加えて、種々の天然に存在しない薬物が、チャネル細胞内側からナトリウムチャネル遮断するために利用されている。例えば、局所麻酔薬は、正常な進行中の感覚に必要なナトリウムチャネル活性侵害受容シグナル伝達関与する類似の活性とを区別することができない非選択的ナトリウムチャネル遮断薬である。しかし、これらは多くの用途において疼痛緩和に有用であるが、運動機能の望ましくない遮断という欠点がある。

ナトリウムチャネルはまた、膀胱の症状、例えば間質性膀胱炎(IC:頻尿とともに膀胱痛;痛みを伴う膀胱症候群とも呼ばれる)や、過活動膀胱OAB:尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿などの膀胱貯蔵の問題)に関係している。OABは排尿頻度の増加として現れ、膀胱組織自体への感染もしくは傷害の結果(例えば間質性膀胱炎)のことがあり、又はストレス、不安障害子宮内膜症外陰部痛、慢性疲労症候群、もしくは線維筋痛などの症状に併発関連として発生することがある。ICとOABの両方で、増加した求心性シグナルは、有髄Aδ線維無髄C線維により伝達される。典型的にはC繊維は、痛みを伴う機械的、熱的及び化学的な感覚を仲介し、このシグナル伝達は、活性化ナトリウムチャネルを介して開始され維持される活動電位を必要とする。従って、膀胱C線維求心性神経における活動電位のナトリウムチャネル媒介伝導を標的とすることは、OABとICの治療のための治療アプローチとなり得る(Steers, 2002, Rev. Urol., 4 Suppl 4:S7-S18)。ICとOABの動物モデルでは、ナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインによる求心性シグナル伝達の遮断は、膀胱内圧測定により測定される排尿パターンを正常化する(Juszczak, 2009, J. Physiol. Pharmacol. Dec, 60(4):85-91)。同様に、メキシリチンは、不快な膀胱膨満の痛みを防ぐ(Su, 2008, Neurourol. Urodyn., 27(3):249-53)。残念ながら、リドカインもメキシリチンも、それらの有益な作用が短命であるという事実により、これらの膀胱症状の患者のための治療的に扱いやすいオプションを提供していない。

カチオン性ナトリウムチャネル遮断薬であるQX−314は、一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVのメンバー1(TRPV1)のアゴニストであるカプサイシンの存在下で投与した場合、侵害受容ニューロンにおいてナトリウムチャネル活性を選択的に遮断する。TRPV1は、小径の1次求心性侵害受容器優先的に末梢発現され、慢性疼痛状態アップレギュレートされる。しかし、TRPV1は、触覚を伝える大径の求心性神経細胞には存在せず、TRPV1は運動ニューロン遠心性繊維中にも存在しない。

QX−314は、リドカインのN−メチル化類似体であり、永続的な正電荷を有する。これは、外部から適用された場合、神経細胞膜を通過することはできず、ナトリウムチャネル活性の長期遮断を引き起こすオープンTRPV1チャネルを介して細胞質へのアクセスが無い限り、ニューロンナトリウムチャネル活性に影響を及ぼさない。電圧クランプ単細胞電気生理学実験は、QX−314がカプサイシン活性化TRPV1チャンネルを通過し、ナトリウムチャンネル活性を遮断することを示した。生体内では、QX−314/カプサイシンの組み合わせの坐骨神経周辺への投与は、顕著な長期的侵害受容器選択的な神経遮断を与えた。

DRGニューロンにおけるナトリウム電流を遮断するためのQX−314のインビトロ見かけの親和性(IC50)(1μMカプサイシンと同時塗布され、全細胞電圧クランプ法を用いて測定された場合)は、30μMで中程度である。

概要

本出願は、新規化合物と、これらの化合物を調製するための方法と、使用するための方法とを提供する。これらの化合物は、1種又はそれ以上の化合物を患者に投与することにより、患者の疼痛かゆみ、過活動膀胱、及び/又は間質性膀胱炎を治療するのに有用である。本方法は、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターを投与することを含む。ある態様において、TRPV1受容体アクチベーターはリドカインである。

目的

本発明は、R1、R2、A、X、及びYが本明細書で定義されるものである式(I)の化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

式(I):[式中、R1は、H又はC1〜C6アルキルであり;R2は、C1〜C6アルキルであり;又は、2つのR2は、一緒に連結されて、5又は6員環を形成し;Yは、O又はCHR3であり;R3は、H又はC1〜C6アルキルであり;Aは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたシクロアルキルであるが、ただし、Aが置換されていないフェニルである場合、R1及びR2はメチルではなく、かつR3はHではなく;Xは、塩素臭素ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩硫酸塩、リン酸塩酢酸塩フマル酸塩マレイン酸塩クエン酸塩ピルビン酸塩コハク酸塩シュウ酸塩スルホン酸塩重硫酸塩マロン酸塩キシナホ酸塩アスコルビン酸塩オレイン酸塩ニコチン酸塩、サッカリン酸塩アジピン酸塩蟻酸塩グリコール酸塩L−乳酸塩、D−乳酸塩アスパラギン酸塩リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、2−フロ酸塩、3−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシ酸塩イセチオン酸塩、D−マンデル酸塩、L−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩塩酸塩臭化水素酸塩硝酸塩メタンスルホン酸塩ナフタレンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススホン酸塩である]の化合物

請求項2

R1がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1がCH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R2がCH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項5

R2がCH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項6

YがOである、請求項1に記載の化合物。

請求項7

YがCHR3である、請求項1に記載の化合物。

請求項8

R3がHである、請求項7に記載の化合物。

請求項9

R3がCH3である、請求項7に記載の化合物。

請求項10

Aが、[式中、R4、R5、R6、R7、及びR8は、独立に、H、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC1〜C6アルコキシハロゲン、C1〜C3ペルフルオロアルキル、及びNO2からなる群から選択される]である、請求項1に記載の化合物。

請求項11

Aが、である、請求項10に記載の化合物。

請求項12

R4、R5、R6、R7、及びR8が、独立に、OCH3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、Cl、F、CF3、及びNO2からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。

請求項13

Aが任意に置換されたピロールである、請求項1に記載の化合物。

請求項14

Aが、[式中、R9、R10、及びR11は、独立に、H、任意に置換されたC1〜C6アルキル、又はハロゲンであり;及び、R12は、H又はC1〜C6アルキルである]である、請求項13に記載の化合物。

請求項15

Aが、である、請求項14に記載の化合物。

請求項16

R12がCH3である、請求項15に記載の化合物。

請求項17

Aが任意に置換されたチオフェンである、請求項1に記載の化合物。

請求項18

Aが、[式中、R13、R14、及びR15は、独立に、H、任意に置換されたC1〜C6アルキル、又はハロゲンである]である、請求項17に記載の化合物。

請求項19

Aが、である、請求項18に記載の化合物。

請求項20

R15がCH3である、請求項19に記載の化合物。

請求項21

Aが、任意に置換されたベンゾチオフェンである、請求項1に記載の化合物。

請求項22

Aが、[式中、R17、R18、R19、R20、及びR21は、独立に、H、任意に置換されたC1〜C6アルキル、又はハロゲンである]である、請求項21に記載の化合物。

請求項23

Aが、である、請求項22に記載の化合物。

請求項24

R17がハロゲンである、請求項23に記載の化合物。

請求項25

N−[2−((2,6−ジメチルベンゾイルオキシプロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−(ベンゾイルオキシ)プロピル]−N,N−ジエチルシクロヘキサンアミニウムクロリド;N,N−ジメチル−N−[2−((2,4,6−トリメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2,6−ジメトキシベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2−フルオロベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2−クロロベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2,4−ジクロロベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N−ジメチル−N−[2−((2−メチルベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2−イソプロピルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((4−(tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((4−クロロベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((3−フルオロベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N−ジメチル−N−[2−((3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N−ジメチル−N−[2−((2−ニトロベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((3,5−ジクロロベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((4−エチルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N−ジメチル−N−[2−((4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;(S)−N,N−ジメチル−N−[2−((2,4,6−トリメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;(S)−N−[2−((2,6−ジメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;(R)−N−[2−((2,6−ジメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;(R)−N,N−ジメチル−N−[2−((2,4,6−トリメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((3−イソプロピルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2,6−ジクロロベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N−ジメチル−N−[2−((2,4,6−トリメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミニウムヨージド;N−[2−((2,3−ジクロロベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((シクロヘキサンカルボニル)オキシ)プロピル]−N,N−ジエチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((3−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N−ジメチル−N−[2−((チオフェン−2−カルボニル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((4−イソプロピルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N−ジメチル−N−[2−((チオフェン−3−カルボニル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N−ジメチル−N−[2−((1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((ベンゾ[b]チオフェン−2カルボニル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2,6−ジメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N,4−トリメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N−ジメチル−N−[2−((3−メチルチオフェン−2−カルボニル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((4−(tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N,4−トリメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N,4−トリメチル−N−[2−((2,4,6−トリメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2,6−ジメチルベンゾイル)オキシ)エチル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2,4,6−トリメチルベンゾイル)オキシ)エチル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N,N−ジメチル−N−[2−((4−メチルベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((4−(tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)エチル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2−エチルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;N−[2−((2,4−ジメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;(S)−N−[2−((4−(tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;(R)−N−[2−((4−(tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド;(S)−N−[2−((4−(tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド;(R)−N−[2−((4−(tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド;1−シクロヘキシル−1−[2−((2−イソプロピルベンゾイル)オキシ)プロピル]ピロリジン−1−イウムブロミド;1−シクロヘキシル−1−[2−((2−イソプロピルベンゾイル)オキシ)プロピル]ピペリジン−1−イウムブロミド;1−[2−((4−(tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−1−シクロヘキシルピロリジン−1−イウムブロミド;1−[2−((4−(tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−1−シクロヘキシルピペリジン−1−イウムブロミド;1−[2−((3−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)オキシ)プロピル]−1−シクロヘキシルピロリジン−1−イウムブロミド;及び1−[2−((3−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)オキシ)プロピル]−1−シクロヘキシルピペリジン−1−イウムブロミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項26

患者疼痛又はかゆみ治療する方法であって、(i)TRPV受容体アクチベーター、及び(ii)請求項1〜25のいずれか1項に記載の前記式(I)の化合物を、患者に投与することを含んでなる、方法。

請求項27

前記TRPV1受容体が、侵害受容器掻痒受容器(pruriceptor)、又はこれらの組合せ上に存在する、請求項26に記載の方法。

請求項28

前記TRPV1受容体アクチベーターが、カプサイシ、ジヒドロカプサイシンノルジヒドロカプサイシン、リドカインアルチカインプロカインテトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、樟脳、クロトリマゾール、N−アラキドノイルバニルアミン(N-arachidonoylvanillamine)、アナンダミド、2−アミノエトキシジフェニルボレート、AM404、レシニフェラトキシンホルボール12−フェニルアセテート13−アセテート20−ホモニレート、オルバニル、N−オレイルドーパミン、N−アラキドニルドーパミン、6’−ヨードレシニフェラトキシン、Cl8N−アシエタノールアミンリポキシゲナーゼ誘導体ノニバミド、テトラヒドロイソキノリンインヒビターシステインノットペプチド脂肪アシルアミド、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−2−[4−(2−アミノエトキシ)−3−メトキシフェニルアセトアミド、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルチオ尿素、ヒドロキシ−α−サンショール、2−アミノエトキシジフェニルボレート、10−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)チオ尿素、アプリンジンベンゾカインブタカイン、コカインジブカインエンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン、プリロカインプロパラカインプロカインアミド、n−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン、ジクロニン、エチドカインレボブピバカインロピバカインシクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、トリメカイン、及びシンポカインからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。

請求項29

前記TRPV1受容体アクチベーターがリドカインである、請求項28に記載の方法。

請求項30

前記TRPV1受容体アクチベーターが、前記式(I)の化合物の前に投与される、請求項26に記載の方法。

請求項31

前記TRPV1受容体アクチベーターと前記式(I)の化合物が同時投与される、請求項26に記載の方法。

請求項32

前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項26に記載の方法。

請求項33

前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項26に記載の方法。

請求項34

前記疼痛が侵害受容性疼痛である、請求項26に記載の方法。

請求項35

前記疼痛が処置痛である、請求項26に記載の方法。

請求項36

前記疼痛が、食道癌過敏性腸症候群、又は特発性神経障害によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。

請求項37

前記投与が、経口、筋肉内、直腸、皮膚、皮下、局所経皮下、経鼻内、硬膜外、又はは眼内である、請求項26に記載の方法。

請求項38

前記TRPV1受容体アクチベーターと前記式(I)の化合物の比が少なくとも約4:1である、請求項26に記載の方法。

請求項39

前記TRPV1受容体アクチベーターと前記式(I)の化合物の比が約1:10〜10:1である、請求項26に記載の方法。

請求項40

(I)TRPV1受容体アクチベーター;及び(ii)請求項1〜25のいずれか1項に記載の前記式(I)の化合物を含む組成物

請求項41

前記TRPV1受容体アクチベーターが、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、リドカイン、アルチカイン、プロカイン、テトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、樟脳、クロトリマゾール、N−アラキドノイルバニルアミン(N-arachidonoylvanillamine)、アナンダミド、2−アミノエトキシジフェニルボレート、AM404、レシニフェラトキシン、ホルボール12−フェニルアセテート13−アセテート20−ホモバニレート、オルバニル、N−オレイルドーパミン、N−アラキドニルドーパミン、6’−ヨードレシニフェラトキシン、Cl8N−アシルエタノールアミン、リポキシゲナーゼ誘導体、ノニバミド、テトラヒドロイソキノリンインヒビターシステインノットペプチドの脂肪アシルアミド、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−2−[4−(2−アミノエトキシ)−3−メトキシフェニル]アセトアミド、N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)チオ尿素、ヒドロキシ−α−サンショール、2−アミノエトキシジフェニルボレート、10−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)チオ尿素、アプリンジン、ベンゾカイン、ブタカイン、コカイン、ジブカイン、エンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン、プリロカイン、プロパラカイン、プロカインアミド、n−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン、ジクロニン、エチドカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、トリメカイン、及びシンポカインからなる群から選択される、請求項40に記載の組成物。

請求項42

前記TRPV1受容体アクチベーターがリドカインである、請求項41に記載の組成物。

請求項43

患者への、経口、筋肉内、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、硬膜外、又は眼内投与のために製剤化される、請求項40に記載の組成物。

請求項44

約2%の前記TRPV1受容体アクチベーターを含む、請求項40に記載の組成物。

請求項45

最大5%の前記式(I)の化合物を含む、請求項40に記載の組成物。

請求項46

少なくとも約0.2%の前記式(I)の化合物を含む、請求項40に記載の組成物。

請求項47

請求項1〜25のいずれか1項に記載の前記式(I)の化合物を含む組成物。

請求項48

患者の疼痛又はかゆみを治療する方法であって、前記患者に請求項1〜25のいずれか1項に記載の前記式(I)の化合物を投与することを含む、方法。

請求項49

過活動膀胱を治療する方法であって、請求項1〜25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を、治療の必要な患者に投与することを含む、方法。

請求項50

間質性膀胱炎を治療する方法であって、請求項1〜25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を、治療の必要な患者に投与することを含む、方法。

請求項51

前記投与が、膀胱又は尿路上皮への前記化合物の直接注入を介して行われる、請求項49又は50に記載の方法。

請求項52

前記化合物が薬物溶液として注入される、請求項51に記載の方法。

請求項53

前記化合物が、延長放出製剤として前記膀胱又は尿路上皮に投与される、請求項51に記載の方法。

請求項54

前記延長放出製剤が、薬物含有リザーバ、薬物被覆材料薬剤含浸材料、又はリポソーム薬物製剤の形態である、請求項53に記載の方法。

請求項55

前記化合物が尿上皮に直接注入される、請求項51に記載の方法。

請求項56

前記患者において切迫感が低減される、請求項49又は50に記載の方法。

請求項57

患者の疼痛又はかゆみを治療するための医薬の調製における、(i)請求項1〜25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、及び(ii)TRPV1受容体アクチベーターの使用。

請求項58

患者の疼痛又はかゆみを治療するための医薬の調製における、請求項1〜25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。

請求項59

過活動膀胱を治療するための医薬の調製における、請求項1〜25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。

請求項60

間質性膀胱炎を治療するための医薬の調製における、請求項1〜25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。

請求項61

疼痛又はかゆみを治療するのに使用される式(I)の化合物であって、前記式(I)の化合物が、[式中、R1は、H又はC1〜C6アルキルであり;R2は、C1〜C6アルキルであり;又は、2つのR2は、一緒に連結されて、5又は6員環を形成し;Yは、O又はCHR3であり;R3は、H又はC1〜C6アルキルであり;Aは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたシクロアルキルであるが、ただし、Aが置換されていないフェニルである場合、R1及びR2はメチルではなく、かつR3はHではなく;Xは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、2−フロ酸塩、3−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D−マンデル酸塩、L−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススルホン酸塩である]である、化合物。

請求項62

過活動膀胱を治療するのに使用される式(I)の化合物であって、前記式(I)の化合物が、[式中、R1は、H又はC1〜C6アルキルであり;R2は、C1〜C6アルキルであり;又は、2つのR2は、一緒に連結されて、5又は6員環を形成し;Yは、O又はCHR3であり;R3は、H又はC1〜C6アルキルであり;Aは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたシクロアルキルであるが、ただしAが置換されていないフェニルである場合、R1及びR2はメチルではなく、かつR3はHではなく;Xは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、2−フロ酸塩、3−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D−マンデル酸塩、L−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススルホン酸塩である]である、化合物。

請求項63

間質性膀胱炎を治療するのに使用される式(I)の化合物であって、前記式(I)の化合物が[式中、R1は、H又はC1〜C6アルキルであり;R2は、C1〜C6アルキルであり;又は、2つのR2は、一緒に連結されて、5又は6員環を形成し;Yは、O又はCHR3であり;R3は、H又はC1〜C6アルキルであり;Aは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたシクロアルキルであるが、ただしAが置換されていないフェニルである場合、R1及びR2はメチルではなく、かつR3はHではなく;Xは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、2−フロ酸塩、3−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D−マンデル酸塩、L−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススルホン酸塩である]である、化合物。

背景技術

0001

ナトリウムチャネル遮断薬は、身体に関連する多数の機能において重要な役割を果たす。体内で産生される天然のナトリウムチャネル遮断薬に加えて、種々の天然に存在しない薬物が、チャネル細胞内側からナトリウムチャネル遮断するために利用されている。例えば、局所麻酔薬は、正常な進行中の感覚に必要なナトリウムチャネル活性侵害受容シグナル伝達関与する類似の活性とを区別することができない非選択的ナトリウムチャネル遮断薬である。しかし、これらは多くの用途において疼痛緩和に有用であるが、運動機能の望ましくない遮断という欠点がある。

0002

ナトリウムチャネルはまた、膀胱の症状、例えば間質性膀胱炎(IC:頻尿とともに膀胱痛;痛みを伴う膀胱症候群とも呼ばれる)や、過活動膀胱OAB:尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿などの膀胱貯蔵の問題)に関係している。OABは排尿頻度の増加として現れ、膀胱組織自体への感染もしくは傷害の結果(例えば間質性膀胱炎)のことがあり、又はストレス、不安障害子宮内膜症外陰部痛、慢性疲労症候群、もしくは線維筋痛などの症状に併発関連として発生することがある。ICとOABの両方で、増加した求心性シグナルは、有髄Aδ線維無髄C線維により伝達される。典型的にはC繊維は、痛みを伴う機械的、熱的及び化学的な感覚を仲介し、このシグナル伝達は、活性化ナトリウムチャネルを介して開始され維持される活動電位を必要とする。従って、膀胱C線維求心性神経における活動電位のナトリウムチャネル媒介伝導を標的とすることは、OABとICの治療のための治療アプローチとなり得る(Steers, 2002, Rev. Urol., 4 Suppl 4:S7-S18)。ICとOABの動物モデルでは、ナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインによる求心性シグナル伝達の遮断は、膀胱内圧測定により測定される排尿パターンを正常化する(Juszczak, 2009, J. Physiol. Pharmacol. Dec, 60(4):85-91)。同様に、メキシリチンは、不快な膀胱膨満の痛みを防ぐ(Su, 2008, Neurourol. Urodyn., 27(3):249-53)。残念ながら、リドカインもメキシリチンも、それらの有益な作用が短命であるという事実により、これらの膀胱症状の患者のための治療的に扱いやすいオプションを提供していない。

0003

カチオン性ナトリウムチャネル遮断薬であるQX−314は、一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVのメンバー1(TRPV1)のアゴニストであるカプサイシンの存在下で投与した場合、侵害受容ニューロンにおいてナトリウムチャネル活性を選択的に遮断する。TRPV1は、小径の1次求心性侵害受容器優先的に末梢発現され、慢性疼痛状態アップレギュレートされる。しかし、TRPV1は、触覚を伝える大径の求心性神経細胞には存在せず、TRPV1は運動ニューロン遠心性繊維中にも存在しない。

0004

QX−314は、リドカインのN−メチル化類似体であり、永続的な正電荷を有する。これは、外部から適用された場合、神経細胞膜を通過することはできず、ナトリウムチャネル活性の長期遮断を引き起こすオープンTRPV1チャネルを介して細胞質へのアクセスが無い限り、ニューロンナトリウムチャネル活性に影響を及ぼさない。電圧クランプ単細胞電気生理学実験は、QX−314がカプサイシン活性化TRPV1チャンネルを通過し、ナトリウムチャンネル活性を遮断することを示した。生体内では、QX−314/カプサイシンの組み合わせの坐骨神経周辺への投与は、顕著な長期的侵害受容器選択的な神経遮断を与えた。

0005

DRGニューロンにおけるナトリウム電流を遮断するためのQX−314のインビトロ見かけの親和性(IC50)(1μMカプサイシンと同時塗布され、全細胞電圧クランプ法を用いて測定された場合)は、30μMで中程度である。

発明が解決しようとする課題

0006

インビトロでQX−314よりも強力な活性と、単独で利用されるか又は適切なTRPV1刺激同時投与された時、インビボでより長い作用持続時間とを有する、新しく新規なカチオン性ナトリウムチャネル遮断薬に対するニーズが、当技術分野に存在する。

課題を解決するための手段

0007

ある形態において本発明は、R1、R2、A、X、及びYが本明細書で定義されるものである式(I)の化合物を提供する。

0008

さらに別の形態において本発明は、式(I)のいずれかの化合物と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物を提供する。ある態様において、この医薬組成物はまた、TRPV1受容体アクチベーターを含有する。別の態様において、TRPV1受容体アクチベーターはリドカインである。

0009

別の形態において、疼痛又はかゆみを治療するための方法が提供され、この方法は、治療を必要とする患者に式(I)の化合物を投与することを含む。ある態様においてこの方法はまた、TRPV1受容体アクチベーターの投与を含む。
さらなる形態において、過活動膀胱を治療するための方法が提供され、この方法は、治療を必要とする患者に、R1、R2、A、X、及びYが本明細書で定義されるものである式(I)の化合物を投与することを含む。

0010

さらに別の形態において、間質性膀胱炎、すなわち、有痛性膀胱症候群を治療するための方法が提供され、この方法は、治療を必要とする患者に式(I)の化合物を投与することを含む。
さらに別の形態において上記方法のいずれも、TRPV1受容体アクチベーターの投与を含む。
本発明の他の形態及び利点は、以下の発明の詳細な説明から容易に明らかとなるであろう。

図面の簡単な説明

0011

図1〜2は、式(I)の化合物に包含される本明細書に記載の2つの化合物の鎮痛効果を示す比較データを提供する。すべての数字は、足引っ込め発声力(g)対時間(時間)のプロットである。3つ星(***)は、0.001未満の確率を示す。2つ星(**)は、0.01未満の確率を示す。1つ星(*)は、0.05未満の確率を示す。グラフ内に含まれるバー(├─┤)は、存在する場合、リドカインとの抗侵害受容期間の差を表す。

0012

図1は、ラットピンチモデルを使用して、実施例5の化合物、すなわち(S)−N−[2−((4−((tert−ブチルベンゾイルオキシプロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド抗侵害受容作用を示す。種々の用量の(S)−N−[2−((4−((tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド溶液を、一定量のリドカイン(2%)の存在下で使用した。黒三角(黒三角)は、(S)−N−[2−((4−((tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドの0.2%溶液の結果を示す。黒丸(●)は、(S)−N−[2−((4−((tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドの0.3%溶液の結果を示す。黒四角(黒四角)は、(S)−N−[2−((4−((tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドの0.4%溶液の結果を示す。逆三角(黒逆三角)は、(S)−N−[2−((4−((tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド溶液の0.45%の結果を示す。最後に、y軸上の矢印(→)は、適用される最大の力を表している。0.45%の(S)−N−[2−((4−((tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドで処置した動物は、実験の期間中カットオフのままであった。

0013

図2は、ラットピンチモデルを使用して、実施例6の化合物、すなわち、N−[2−((2,6−ジメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド鎮痛作用持続時間に対する注入量の影響を示す。黒丸(●)は、0.5%のN−[2−((2,6−ジメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドを含有する200μL溶液の結果を示す。逆三角(黒逆三角)は、0.5%のN−[2−((2,6−ジメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドを含有する100μL溶液の結果を示す。

0014

本発明は、TRPV1アゴニストと組合せて使用されると、組織傷害、損傷又は病状により引き起こされる疼痛又はかゆみ、過活動膀胱及び/又は間質性膀胱炎を低減又は排除することができる、新規な化合物を提供する。

0016

本明細書に開示された新規荷電化合物は、細胞膜を通過することができない。しかし、これらは、開いたTRPV1チャネルを介してアクセスが可能な時は、治療的有効量で細胞内に浸透すると考えられる。これは、すべての細胞膜に自由に浸透すると考えられる対応する中性分子と比較して、本発明の荷電化合物の1つの利点である。

0017

ある形態において本発明は、式(I)の化合物を提供する。

0018

この式において、R1は、H又はC1〜C6アルキルである。ある態様において、R1はHである。別の態様において、R1はCH3である。
式(I)中のR2は、C1〜C6アルキルである。ある態様において、R2はCH3である。さらなる態様において、R2はCH2CH3である。さらに別の態様において、2つのR2基は一緒に連結されて、5又は6員環を形成する。

0019

置換基は、O又はCHR3である。ある態様において、YはOである。別の態様において、YはCHR3である。
R3成分は、H又はC1〜C6アルキルである。ある態様において、R3はHである。別の態様において、R3はCH3である。

0020

式(I)のAは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたシクロアルキルであるが、ただし、Aが置換されていないフェニルである場合、R1及びR2はメチルではなく、かつR3はHではない。

0021

i.ある態様において、Aは、



である。
この構造において、R4、R5、R6、R7、及びR8は、独立に、H、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC1〜C6アルコキシハロゲン、C1〜C3ペルフルオロアルキル、及びNO2から選択される。

0022

ii.別の態様において、Aは、



である。

0023

iii.さらなる態様において、Aは、選択肢i又はiiで記載された構造であり、R4、R5、R6、R7、及びR8は、独立に、OCH3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、Cl、F、CF3、及びNO2から選択される。

0024

iv.さらに別の態様において、Aは任意に置換されたピロールである。
v.さらに別の態様において、Aは、



である。
これらの構造において、R9、R10、及びR11は、独立に、H、任意に置換されたC1〜C6アルキル、又はハロゲンである;及び、R12は、H又はC1〜C6アルキルである。

0025

vi.別の態様において、Aは以下の構造:



であり、R12は選択肢vで記載されたものである。

0026

vii.さらに別の態様において、R12は、上記の選択肢v又はvi中のCH3である。
viii.さらに別の態様において、Aは、任意に置換されたチオフェンである。

0027

ix.別の態様において、Aは、



である。
これらの構造において、R13、R14、及びR15は、独立に、H、任意に置換されたC1〜C6アルキル、又はハロゲンである。

0028

x.さらに別の態様において、Aは、



である。

0029

xi.さらに別の態様において、上記の選択肢ix又はX中のR15はCH3である。
xii.別の態様において、Aは任意に置換されたベンゾチオフェンである。

0030

xiii.さらに別の態様において、Aは、



である。
これらの構造において、R17、R18、R19、R20、及びR21は、独立に、H、任意に置換されたC1〜C6アルキル、又はハロゲンである。

0031

xiv.さらに別の態様において、Aは以下の構造:



であり、R17は選択肢xiii中で定義されたものである。

0032

xv.さらに別の態様において、上記の選択肢xiii及びxiv中のR17はハロゲンである。

0033

式(I)の化合物においてXは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、2−フロ酸塩、3−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D−マンデル酸塩、L−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススルホン酸塩である。

0034

本発明のいくつかの化合物は、1つ又はそれ以上のキラル中心を有し、本発明は、このような化合物の別々のエナンチオマー並びにエナンチオマーの混合物を含む。本発明の化合物内に多数のキラル中心が存在する時、本発明は、化合物内のキラル中心の各可能な組合せ、並びにこれらのすべての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を含む。特定の立体化学又は異性体型が特に示されない限りは、ある構造体のすべてのキラルジアステレオマーラセミ体型が意図される。例えば、ラセミ体型の分解により、又は光学活性のある出発材料からの合成により、光学活性型を調製する方法は当該分野で公知である。

0035

以下の定義は、本明細書に記載の化合物に関連して使用される。一般に、ある基に存在する炭素原子の数は「Cx〜Cy」と記載され、ここで、x及びyはそれぞれ下限及び上限である。本明細書において定義で使用される炭素数は、炭素骨格及び炭素分枝を指すが、アルコキシ置換などの置換基の炭素原子は含まない。特に記載がない限り、本明細書に明示的に定義されていない置換基の命名は、結合点に向かって隣接する官能基が続く官能基の末端部分から、左から右に命名することにより決定される。本明細書で使用される「任意に置換された」は、任意に置換された基の少なくとも1個の水素原子が置換されていることを意味する。

0036

「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でもよい炭化水素鎖を指す。ある態様において、アルキルは1〜6個(両端を含む)の炭素原子を含む。別の態様において、アルキルは、1〜5個(両端を含む)の炭素原子を含む。さらなる態様において、アルキルは1〜4個(両端を含む)の炭素原子を含む。さらに別の態様において、アルキルは1〜3個(を含む)個の炭素原子を含む。さらに別の態様において、アルキルは1個又は2個の炭素原子を含む。炭化水素鎖であるアルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含み、これらの例のすべての異性体が包含される。

0037

アルキル基はまた、環状アルキル基、すなわち、「炭素環」からなるか又はこれを含んでよい。炭素環式環の例は、特に限定されないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルなどを含む。ある態様において、炭素環は3〜6員である。さらなる態様において、炭素環は3〜5員である。さらなる態様において、炭素環は、4〜6員である。別の態様において、炭素環は、3員又は4員、すなわち、シクロプロピル又はシクロブチルである。特に明記しない場合は、アルキル基は置換されておらず、すなわち、これらは、炭素及び水素原子のみを含有する。しかし、アルキル基又は炭素環が置換されている時は、用語「任意に置換された」又は「置換された」と前置きされる。アルキル基又は炭素環の任意の置換基は、特に限定されないが、ハロゲン、CN,NO2、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル−C1〜C6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1〜C6アルキルチオアリール複素環、ヘテロアリール、C(O)(C1〜C6アルキル)、C(O)(複素環)、C(O)O(C1〜C6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6アルキル)、C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、SO2(C1〜C6アルキル)、SO2(C2〜C6アルキニル)、SO2NH(C1〜C6アルキル)、SO2(複素環)、NHC(O)(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)SO2(C1〜C6アルキル)、NH2、NH(アリール)、N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、又はNHC(O)NH2を含む。

0038

「アルコキシ」は、---O(アルキル)を指し、ここで、アルキルは任意に置換され、上記で定義される。ある態様において、アルコキシは、1〜6個(両端を含む)の炭素原子、又はその間の整数又は範囲を含む。別の態様において、アルコキシは、1〜5個(両端を含む)の炭素原子又はその間の範囲を含む。さらなる態様において、アルコキシは1〜4個(両端を含む)の炭素原子を含む。さらに別の態様において、アルコキシは1〜3個(を含む)個の炭素原子を含む。さらに別の態様において、アルコキシは1個又は2個の炭素原子を含む。アルコキシの例は、特に限定されないが、メトキシエトキシプロポキシ、及びブトキシを含む。アルコキシ基アルキルラジカルは、置換されていないか、又は「アルキル」について上記したように置換される。

0039

「アリール」は、炭素原子を含む芳香族炭化水素基を指す。ある態様において、アリールは6〜10個の炭素原子を含有し、すなわち6員、7員、8員、9員、又は10員である。別の態様において、アリールは芳香族又は部分的に芳香族の2環式基である。さらなる態様において、アリールはフェニル基である。別の態様においてアリールは、ナフチル(例えば、α−ナフチル又はβ−ナフチル)、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、又はインダニルである。アリール基は、置換されていないか、又は、特に限定されないが、ハロゲン、NO2、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1〜C6アルキルチオ,アリール、複素環、ヘテロアリール、C(O)(C1〜C6アルキル)、C(O)(複素環)、C(O)O(C1〜C6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6アルキル)、C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、SO2(C1〜C6アルキル)、SO2(C2〜C6アルキニル)、SO2NH(C1〜C6アルキル)、SO2(複素環)、NHSO2(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)SO2(C1〜C6アルキル)、NH2、NH(アリール)、又はNHC(O)NH2を含む1種又はそれ以上の基で置換することができる。

0040

「ハロゲン」は、F、Cl、Br、及びIを指す。
用語「ヘテロ原子」は、硫黄窒素、又は酸素原子を指す。

0041

「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む単環式芳香族5又は6員環を指す。ある態様において、ヘテロアリールは、1〜5個(両端を含む)の炭素原子、又はこの範囲内の整数もしくは範囲を含む。さらなる態様において、ヘテロアリールは2〜5個(両端を含む)の炭素原子を含む。別の態様において、ヘテロアリールは3〜5個(両端を含む)の炭素原子を含む。さらなる態様において、ヘテロアリールは4又は5個の炭素原子を含む。「ヘテロアリール」はまた、記載したヘテロアリール基が少なくとも1つの他の環状成分に縮合している2環式芳香環系を指す。ある態様においてフェニル基は、5又は6員環の単環式ヘテロアリールと縮合して、2環式ヘテロアリールを形成する。別の態様において、環状アルキルは、単環式ヘテロアリールに縮合して、2環式ヘテロアリールを形成する。さらなる態様において、2環式ヘテロアリールは、5又は6員の単環式ヘテロアリールに縮合したピリジンである。さらに別の態様において、ヘテロアリール環は、環中に1又は2個の窒素原子を有する。さらなる態様において、複素芳香環は、1個の窒素原子と1個の酸素原子を有する。さらに別の態様において、ヘテロアリール環は、1個の窒素原子と1個の硫黄原子を有する。ヘテロアリール基の例は、特に限定されないが、フラン、チオフェン、インドールアザインドールオキサゾールチアゾールイソオキサゾールイソチアゾールイミダゾール、ピリジン、ピリミジンピラジンピリダジン、ピロール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾールテトラゾールベンゾオキサゾールベンゾチアゾールベンゾフランベンゾイソオキサゾールベンズイミダゾールアザベンズイミダゾール、インダゾールキナゾリンキノリン、及びイソキノリンを含む。ヘテロアリールは、置換されていないか、又は特に限定されないが、ハロゲン、CN,NO2、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1〜C6アルキルチオ,アリール、複素環、ヘテロアリール、C(O)(C1〜C6アルキル)、C(O)(複素環)、C(O)O(C1〜C6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6アルキル)、C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、SO2(C1〜C6アルキル)、SO2(C2〜C6アルキニル)、SO2NH(C1〜C6アルキル)、SO2(複素環)、NH(CO)(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)SO2(C1〜C6アルキル)、NH2、NH(アリール)、N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、又はNHC(O)NH2を含む1種又はそれ以上の基で置換することができる。

0042

「複素環」は、少なくとも1つの環原子がヘテロ原子である、単環式又は2環式基を指す。複素環は、飽和又は部分的に飽和されてよい。ある態様において、複素環は3〜7個(両端を含む)の炭素原子又はこの範囲内の整数もしくは範囲を含む。さらなる態様において、複素環は4〜7個の炭素原子(両端を含む)を含む。別の態様において、複素環は4〜6個の炭素原子(両端を含む)を含む。さらなる態様において、複素環は5〜6個の炭素原子(両端を含む)を含む。複素環の例は、特に限定されないが、アジリジンオキシランチイランモルホリンチオモルホリンピロリンピロリジンアゼパンジヒドロフランテトラヒドロフランジヒドロチオフェンテトラヒドロチオフェンジチオランピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルテトラヒドロピランピランチアン、チイン、ピペラジンホモピペラジンオキサジン、アゼカンテトラヒドロキノリンパーヒドロイソキノリン、5,6−ジヒドロ−4H−1、3−オキサジン−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、7−オキサ−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、2,7−ジオキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,6−ジオキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、5,7−ジオキサ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、9−オキサ−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1、4−ベンゾオキサジン−7−イル、チアジンジチアン、及びジオキサンを含む。別の態様において、複素環は、1又は2個の窒素原子を含む。さらなる態様において、複素環は、1又は2個の窒素原子と3〜6個の炭素原子とを含む。さらに別の態様において、複素環は1又は2個の窒素原子、3〜6個の炭素原子、及び1個の酸素原子を含む。さらなる態様において、複素環は5〜8員である。別の態様において、複素環は5員である。さらに別の態様において、複素環は6員である。さらに別の態様において、複素環は8員である。複素環は、置換されていないか、又は特に限定されないが、ハロゲン、CN,NO2、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1〜C6アルキルチオ,アリール、複素環、ヘテロアリール、C(O)(C1〜C6アルキル)、C(O)(複素環)、C(O)O(C1〜C6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6アルキル)、C(O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、SO2(C1〜C6アルキル)、SO2(C2〜C6アルキニル)、SO2NH(C1〜C6アルキル)、SO2(複素環)、NH(CO)(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)SO2(C1〜C6アルキル)、NH2、NH(アリール)、N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、又はNHC(O)NH2を含む1種又はそれ以上の基で置換することができる。

0043

アルキルアミノ」は、NH又はN基を指し、この基の窒素原子はそれぞれ1又は2個のアルキル置換基に結合しており、ここで、アルキルは任意に置換され、上記されたものである。アルキルアミノは、基の窒素原子を介して結合している。ある態様において、アルキルアミノは---NH(アルキル)を指す。別の態様において、アルキルアミノは---N(アルキル)(アルキル)、すなわち「ジアルキルアミノ」を指す。さらに態様において、アルキルアミノは---N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)を指す。さらに別の態様において、アルキルアミノは---N(アルキル)(複素環)を指す。さらなる態様において、アルキルアミノは---N(アルキル)(アリール)を指す。別の態様において、アルキルアミンは---N(アルキル)(ヘテロアリール)を指す。さらなる態様において、アルキルアミノは---N(アルキル)(アルケニル)を指す。窒素原子が2つのアルキル基に結合している時、各アルキル基は独立に選択される。別の態様において、窒素原子上の2つのアルキル基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜4員の窒素含有複素環を形成し、ここで、複素環の炭素原子の最大2個は、N(H)、N(C1〜C6アルキル)、N(アリール)、N(ヘテロアリール)、O、S(O)、又はS(O)2で置換することができる。アルキルアミノの例は、特に限定されないが、N(CH3)2、N(CH2CH3)(CH3)、N(CH2CH3)2、N(CH2CH2CH3)2、N(CH2CH2CH2CH3)2、N(CH(CH3)2)(CH3)などを含む。

0044

アリールアミノ」は、NH又はN基を指し、この基の窒素原子はそれぞれ1又は2個のアリール置換基に結合しており、ここで、アリールは任意に置換され、上記されたものである。アリールアミノは、基の窒素原子を介して結合している。ある態様において、アリールアミノは---NH(アリール)を指す。別の態様において、アリールアミノは---NH(アリール)(アリール)を指す。窒素原子が2つのアリール基に結合している時、各アリールは独立に選択され得る。

0045

アルキルカルボニルアミノ」は、---NHC(O)(アルキル)又は---N(アルキル)C(O)(アルキル)を指し、ここで、アルキル基は、上記したように、独立に定義され、独立に任意に置換される。アルキルカルボニルアミノの例は、特に限定されないが、CH3CONH、CH3CH2CONH、CH3CH2CH2CONH、CH3CH(CH3)CONHなどを含む。

0046

エステル」は、炭素原子を介して結合している---C(O)O(アルキル)を指す。アルキル基は、上記したように、定義され、任意に置換される。エステルの例は、特に限定されないが、C(O)OCH3、C(O)O(CH2CH3)、C(O)O(CH2CH2CH3)、C(O)(O)(CH2CH2CH2CH3)などを含む。

0047

尿素」は、---NHC(O)NH---を有する基を指し、ここで、窒素原子の1つは、アルキル又はヘテロアリール基に結合している。アルキル基又はヘテロアリール基は、上記したように、定義され、任意に置換される。尿素の例は、特に限定されないが、NHC(O)NHCH3、NHC(O)NHCH2CH3、NHC(O)NHCH2CH2CH3、NHC(O)NHCH2CH2CH2CH3などを含む。

0048

アルキルアミノカルボニル」は、---C(O)NH(アルキル)又は---C(O)N(アルキル)(アルキル)を指し、ここで、アルキル基は、上記したように、独立に定義され、独立に任意に置換される。アルキルアミノカルボニルの例は、特に限定されないが、CH3NHCO、CH3CH2NHCO、CH3CH2CH2NHCO、CH3CH(CH3)NHCOなどを含む。

0049

「患者」又は「対象」は、哺乳動物、例えばヒトもしくは動物患者もしくは対象、例えばマウス、ラット、モルモットイヌネコウマウシブタ、又は非ヒト霊長類、例えば、あるサルチンパンジーヒヒ、もしくはゴリラである。

0050

用語「含む」と「含んでなる」は、排他的というよりも包括的に解釈されるべきである。用語「からなる(consist)」、「からなる(consisting)」、及びその変形は、包括的というよりも排他的に解釈されるべきである。

0051

本明細書で用いられる「約」という用語は、特に断らない限り、与えられる参照値からの10%の変動を意味する。

0052

式(I)の化合物を製造するのに有用な方法は、以下の実施例に記載され、スキーム1〜14に一般的に記載される。本発明の式(I)の他の化合物を製造するために、スキーム1〜14を適合させることができる。

0053

以下の方法は、式(I)の化合物の合成を概説する。以下の例は、本発明のいくつかの態様を例示するために提示されるが、本発明の範囲を限定するものと解してはならない。

0054

0055

スキームAは、式(I)の化合物を調製するための方法を記載する。この方法では、環状ケトンAがR1置換アミノアルコール及び水素化ホウ素ナトリウムと反応されて化合物Cを与える。ある態様において、R1置換アミノアルコールはH2NCH2CH(OH)R1(B)である。別の態様において、R1置換されたアミノアルコールは、1−アミノ−2−プロパノールである。化合物Cの窒素原子は、次に保護基で保護されて化合物Dを提供する。ある態様において、化合物CはBoc無水物と反応される。次に化合物Dは、エステル化合物Fに変換される。ある態様において、化合物Dは塩化アシルと反応される。さらなる態様において、化合物DはA−C(O)Cl(E)と反応される。ある態様において、アシル化は、水素化ナトリウムなどのなどの塩基の存在下で行うことができる。別の態様において、化合物Dは、2,4,6−トリメチルベンゾイルクロリドと反応される。次に窒素原子は、酸性溶液で処理することにより脱保護される。次に窒素は、R2置換されて化合物Gを提供する。ある態様において、窒素原子は、ジオキサン中の塩酸で脱保護され、アミンカルボニル化合物トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとを反応させることにより、R2置換が行われる。別の態様において、アミンにハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、ナフタレンスルホン酸アルキル、ベンゼンスルホン酸アルキル、トシル酸アルキル、樟脳スルホン酸アルキル、又はトリフルオロメタンスルホン酸アルキルを反応させることにより、R2置換が行われる。さらなる態様において、R2置換は、ヨウ化メチル臭化メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルを使用して行われる。最後に式(I)の化合物は、再度化合物Gの窒素原子をR2置換することにより生成される。ある態様においてR2置換は、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、ナフタレンスルホン酸アルキル、ベンゼンスルホン酸アルキル、トシル酸アルキル、樟脳スルホン酸アルキル、又はトリフルオロメタンスルホン酸アルキルを反応させることにより行われる。別の態様においてR2置換は、ヨウ化エチル臭化エチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、又はトリフルオロメタンスルホン酸エチルを使用して行われる。さらに別の態様において、トリフルオロメタンスルホン酸塩は、アンバーライト(Amberlite)(登録商標)IRA-400塩化物樹脂などの塩化物交換樹脂を用いて処理することにより塩化物塩に変換される。さらなる態様において、化合物Fの脱保護により生成されたアミンは、1,4−ジブロモブタン又は1,5−ジブロモペンタンなどの1,4−ジハロアルカン又は1,5−ジハロアルカンで処理されて、式(I)の化合物を生成し、ここで、2つのR2基は互いに結合されて5又は6員環を形成する。

0056

0057

スキームBは、式(I)の化合物への別の経路を提供する。この経路では、スキームAで示され記載された出発材料AとBを使用して、化合物Cが調製される。次に化合物Cは、窒素原子でR2置換されて化合物Pを提供する。このR2置換は、ホルムアルデヒド又は他のアルデヒド化合物、Na(OAc)3BH及び酢酸を使用して行われてよい。次に化合物Pはアシル化することができる。ある態様においてアシル化は、アシル化剤A−C(O)Clを使用して行われて、化合物Gを提供し得る。別の態様においてアシル化は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。さらに別の態様においてアシル化は、塩化2−イソプロピル−ベンゾイルを使用して行われる。最後に、化合物Gは、スキームAに記載され示された試薬と方法を使用して、式(I)の化合物に変換される。

0058

0059

スキームAとBで議論された中間体である化合物Gは、スキームCに示したような化合物Cから調製してもよい。ある態様において化合物Cは、カルボン酸クロギ酸で処理することにより形成される混合無水物と反応される。別の態様において混合無水物は、4−イソプロピル安息香酸イソブチルクロロギ酸を使用して調製される。次に、スキームAとBで上記したように、化合物Gへの連続的R2置換を行うことができる。

0060

本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物を他の医薬的に不活性な成分とともに含む。ある態様において医薬的に不活性な成分は、1種又はそれ以上の医薬的に許容し得る担体又は賦形剤である。本発明はまた、式(I)の化合物に、1種又はそれ以上の治療薬、すなわち後述の活性成分を組合せることを意図する。さらなる態様において式(I)の化合物は、1種又はそれ以上の不活性な成分及び1種又はそれ以上の治療薬と組合わされる。

0061

本発明の医薬組成物は、対象の疼痛、かゆみ、間質性膀胱炎、又は過活動膀胱を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を含有する。具体的には、治療効果を達成するための式(I)の化合物の投与量は、薬剤の処方、薬効、患者の年齢、体重及び性別、治療される症状、患者の症状の重症度、具体的な式(I)の化合物、送達経路、及び患者の応答パターンのような要因に依存するであろう。また、式(I)の化合物の治療及び用量が単位剤形で投与されること、及び、活性の相対レベルを反映するために、それに応じて単位投与型を当業者が調整できることも、企図される。使用されるべき特定の投与量(及び一日あたりに投与される回数)に関する決定は、通常、熟練した医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生成するために特定の状況への用量の調整によって変えることができる。さらに当業者は、組成物の成分又は希釈液の変化による、組成物のいずれか1つの化合物の有効量の変化を計算することができるであろう。ある態様において、組成物は2倍に希釈してもよい。別の態様において、組成物は4倍希釈してもよい。さらなる態様において、組成物は8倍希釈してもよい。

0062

ある態様において、治療的有効量は約0.0001%〜約25%w/vである。別の態様において治療的有効量は、約20%w/v未満、約15%w/v未満、約10%w/v未満、約5%w/v未満、又は約1%w/v未満である。別の態様において、治療的有効量は約0.0001%〜約10%w/vである。さらなる態様において、治療的有効量は約0.005%〜約5%w/vである。さらに別の態様において、治療的有効量は約0.01%〜約5%w/vである。さらなる態様において、治療的有効量は、約0.01%w/v、約0.05%w/v、約0.1%w/v、約0.2%w/v、約0.3%w/v、約0.4%w/v、約0.5%w/v、約0.6%w/v、約0.7%w/v、約0.8%w/v、約0.9%w/v、約1%w/v、約2%w/v、約3%w/v、約4%w/v、又は約5%w/vである。ある態様において、式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.2%w/vである。別の態様において、治療的有効量は約0.5%w/vである。

0063

従って、式(I)の化合物の治療的有効量は、70kgの哺乳動物対象に対して、約1mg〜約1000mg/投与である。別の態様において、治療的有効量は約2mg〜約250mg/投与である。さらなる態様において、治療的有効量は約5mg〜約100mgである。さらなる態様において、治療的有効量は、約25mg〜50mg、約20mg、約15mg、約10mg、約5mg、約1mg、約0.1mg、約0.01mg、約0.001mgである。

0064

治療的有効量は、規則的なスケジュール(すなわち、日毎に、週毎に、月毎に、年毎に)で、又は投与日数、週数、月数が異なる不規則なスケジュールで、提供されてよい。あるいは、投与される治療的有効量は変化してもよい。ある態様において、1回目の投与の治療的有効量は、1回又はそれ以上の以後の投与の治療的有効量より多い。別の態様において、1回目の投与の治療的有効量は、1回又はそれ以上の以後の投与の治療的有効量より少ない。特に限定されないが、約2時間毎、約6時間毎、約8時間毎、約12時間毎、約24時間毎、約36時間毎、約48時間毎、約72時間毎、約1週間毎、約2週間毎、約3週間毎、約1ヶ月毎、約2ヶ月毎、約3ヶ月毎、及び約6ヶ月毎を含む種々の時間にわたって、等しい用量を投与することができる。完全な治療コースに対応する投与の回数と頻度は、医療従事者の判断に従って決定されるであろう。本明細書に記載の治療的有効量は、一定期間投与される総量を指す;すなわち、2つ以上の式(I)の化合物が投与される場合、治療的有効量は投与される総量に対応する。

0065

式(I)の化合物は、それが選択されている特定の条件を考慮して、任意の経路によって投与することができる。式(I)の化合物は、特に、経口、注射、吸入(経口、鼻腔内、及び気管内を含む)、眼内、経皮(単純な受動拡散処方により、又は例えばイオントフォレーシスマイクロニードルを用いるマイ穿孔法高周波アブレーションなどを使用する促進された送達により)、血管内、皮膚、皮下、筋肉内、下、頭蓋内、硬膜外直腸内、膀胱内内に送達することができる。

0066

ある態様において式(I)の化合物は、マイクロインジェクションを含む注射によって経皮的に又は局所的に投与することができる。ある態様において、式(I)の化合物の量は、投与経路に応じて製剤の約0.05%w/w〜約10%w/wである。ある態様において式(I)の化合物は、約0.1%w/w〜約3%w/wの濃度で存在する。これらの組成物はまた、安定化剤抗菌剤緩衝液を含んでよく、異なる投与単位アンプル又はボトルで製造することができる。眼の使用の場合、式(I)の化合物の量は、約0.05%w/w〜約2.5%w/wでもよい。注射又は注入用の組成物は、水性懸濁液又は溶液として調製することができる。

0067

皮膚麻酔のために使用される場合、式(I)の化合物の量は、約0.1%w/w〜約10%w/wであることができる。眼の使用ではない局所(例えば、経口、鼻腔、直腸、尿道、膣内)投与に使用される場合、式(I)の化合物の量は、約0.5%w/w〜約5%w/wでもよい。注射として使用される場合、式(I)の化合物の量は、注射用の約0.25%w/w〜約3%w/wでもよい。輸液(例えば、硬膜外、脊髄、又は局所麻酔用)に使用する場合、式(I)の化合物の量は、約0.1%w/w〜約3%w/wでもよい。

0068

ある態様において式(I)の化合物は、例えば溶液、懸濁液、又は軟膏として、眼に局所投与することができる。使用できる眼科用に適合可能な担体の例は、特に限定されないが、例えば、生理食塩水溶液などの水性溶液油溶液、又は眼科的適合性保存剤界面活性剤緩衝剤、粘度調節剤を含有する軟膏を含む。これらの組成物はまた、安定化剤、抗菌剤を含んでよく、眼の投与に適した異なる投与単位で製造されてもよい。可溶性又は不溶性薬物挿入物を使用してもよい。

0069

別の態様において式(I)の化合物は、注射によって投与することができる。注射又は注入用の溶液は、水溶液として調製してもよい。望ましくは式(I)の化合物は、約0.1%w/w〜約3%w/wの濃度で存在する。これらの溶液はまた、安定化剤、抗菌剤、緩衝液を含んでよく、及び異なる投与単位のアンプル又はボトルで製造することができる。

0070

さらなる態様において、式(I)の化合物は直腸内に投与してもよい。直腸投与のための投与単位は、軟膏剤又は坐剤の形態(これは、中性脂肪基剤との混合物中で式(I)の化合物を含有する)で調製されるか、又はこれらは、植物油又はパラフィン油との混合物中で式(I)の化合物を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製することができる。少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する軟膏剤、坐剤、又はクリームは、の治療に有用である。

0071

さらに別の態様において、式(I)の化合物は経皮的に投与してもよい。種々の経皮送達システムが知られている。これらのシステムで使用するために、式(I)の化合物は、例えば、pH調整剤防腐剤、及び/又は浸透促進剤を含むことができる種々の賦形剤と混合して、溶液、軟膏、クリーム、ローション、又はゲルを形成することができる。このような組成物は、経皮送達系(「パッチ」等)の成分を形成してもよい。

0072

本発明の化合物が、皮膚層を通過して標的領域(例えば筋肉組織又は神経周囲の空間)に到達することを可能にするか又は支援する経皮送達システムを、選択することができる。このようなシステムは、皮膚透過増強剤を含む製剤を含むことができる。皮膚透過増強剤の例は、物理的な増強剤(超音波、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション磁気泳動、マイクロニードル)、小胞粒子系リポソームニオソーム(niosome)、トランスフェルソーム(transfersome)、マイクロエマルジョン固体脂質ナノ粒子)、及び化学増強剤(スルホキシド、アゾン、グリコールアルカノールテルペンなど)を含む。化学的促進剤のさらなる例は、例えばプロピレングリコールポリエチレングリコールイソプロパノールエタノールオレイン酸、N−メチルピロリドンを含み、これらは、化合物の皮膚透過性を上昇させ、化合物が皮膚を通してより深い組織へ浸透することを可能にする。化学増強剤のその他の例については、Sagie & Kohane, "Prolonged Sensory-Selective Nerve Blockade", PNAS, 2010(8): 3740-3745, 2010を参照(これは、参照することにより本明細書に組み込まれる)。

0073

さらなる態様として式(I)の化合物は、直接点滴注入により膀胱及び/又は尿路上皮に注入してもよい。ある例では、式(I)の化合物と1種又はそれ以上の担体又は賦形剤を含有する医薬組成物が、点滴用に処方される。例えば式(I)の化合物は、溶液として注入してもよい。さらなる例では、点滴される化合物は、持続放出製剤として膀胱又は尿路上皮内に入れることができる。種々の持続放出製剤がこの目的のために利用され、特に限定されないが、溶液、懸濁液、ゲル、又はリザーバ、薬物で被覆された材料、薬剤含浸材料、リポソーム−薬物製剤を含有する他の固体剤形を含んでよい。

0074

式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、そのままで又は投与のための1種又はそれ以上の医薬担体及び/又は賦形剤と共に処方することができる。医薬担体の量は、式(I)の化合物の溶解度及び化学的性質、選択される投与経路、及び標準的な薬理学慣習によって決定される。医薬担体は、固体又は液体であってもよく、固体及び液体の担体/マトリックスの両方を取り込むことができる。種々の適切な液体担体が知られており、当業者によって容易に選択することができる。このような担体は、例えばジメチルスルホキシドDMSO)、生理食塩水緩衝化生理食塩水、シクロデキストリンヒドロキシプロピルシクロデキストリン(HPβCD)、n−ドデシル−β−D−マルトシドDDM)、及びこれらの混合物を含んでよい。同様に、種々の固体(硬質又は軟質)担体及び賦形剤が、当業者に公知である。そのような担体はまた、膀胱に注射されたとき状態遷移(例えば、液体からゲル、液体から固体、ゲルから固体)を受けるように設計することができる;このような材料は当業者に公知である。このような担体は、例えば固体又は液体組成物を含有するリザーバを規定する熱弾性ポリマーを含む膜を含むことができる。そのような担体はまた、式(I)の化合物を含有する組成物が埋め込まれた熱弾性ポリマーマトリックスを含んでもよい。

0075

式(I)の化合物はまた、例えば共融混合物を形成するために、他の膜安定剤(局所麻酔薬)と一緒に投与することができる。

0076

式(I)の化合物は単独で投与してもよいが、これはまた、生理学的に適合性のある1種又はそれ以上の医薬担体の存在下で投与してもよい。担体は、乾燥又は液体形態であってもよく、及び医薬的に許容できなければならない。液体医薬組成物は典型的には、無菌溶液又は懸濁液である。液体担体が使用される場合、これらは望ましくは無菌の液体である。液体担体は典型的には、溶液、懸濁液、エマルジョンシロップ及びエリキシル剤を調製するのに使用される。ある態様において式(I)の化合物は、液体担体に溶解される。別の態様において式(I)の化合物は、液体担体中に懸濁される。製剤分野の当業者は、投与経路に応じて、適切な液体担体を選択することができるであろう。あるいは式(I)の化合物は、固体担体で処方することができる。ある態様において組成物は、単位投与剤型すなわち錠剤又はカプレット圧縮することができる。別の態様において組成物は、単位投与剤型すなわちカプセルに加えてもよい。さらなる態様において組成物は、粉末としての投与用に処方することができる。固体担体は、種々の機能を実行することができ、すなわち以下に記載の2つ又はそれ以上の賦形剤の機能を実行することができる。例えば固体担体はまた、香味剤潤滑剤、可溶化剤懸濁化剤充填剤流動促進剤圧縮助剤結合剤崩壊剤、又は封入材料として作用することができる。ある態様において固体担体は、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、崩壊剤、又は封入材料として作用する。別の態様において担体は、固体又は液体組成物として、最低でも、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有するリザーバを規定する熱弾性ポリマーを含む。さらなる態様においてこのような担体は、そこに本明細書に記載の組成物が埋め込まれた熱弾性ポリマーマトリックスを含む。

0077

組成物はまた、適切な量の式(I)の化合物を含有するように細分することができる。例えば単位用量は、組成物、例えば分包散剤バイアル、アンプル、プレ充填シリンジ、又は液体を含有する小袋包装することができる。

0078

ある態様において、本明細書に記載される組成物は、1種又はそれ以上の担体及び/又は賦形剤と1種又はそれ以上の式(I)の化合物とを、任意にTRPV1受容体アクチベーターとともに含有する。好適な賦形剤の例は、特に限定されないが、界面活性剤、アジュバント酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤着色剤圧縮補助剤希釈剤、崩壊剤、乳化剤(例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル)、皮膚軟化剤、封入材料、充填剤、矯味剤、流動促進剤、造粒剤、潤滑剤、金属キレート剤浸透圧調整剤、pH調整剤(例えば水酸化ナトリウム)、防腐剤、可溶化剤、吸着剤、安定化剤、甘味剤(例えばサッカリン)、界面活性剤、懸濁剤シロップ剤増粘剤(例えば、カルボキシポリメチレン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、透過増強剤(例えば、ヒドロキシプロピルエトキシドデカン、DMSO、DMAC、DDMなど)、又は粘度調整剤(例えば、粘度を増大させるポリマーなど)を含む。例えば、"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen,APhA Publications (Washington, DC), December 14, 2005(これは参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載された賦形剤を参照されたい。

0079

ある態様において、組成物は吸入剤として使用することができる。この投与経路のために組成物は、式(I)の化合物と送達用のビヒクルを用いて、吸入用噴霧スプレーポンプにより又は乾燥粉末により、流体単位用量として調製されてもよい。

0080

別の態様において組成物は、エアロゾルとして、すなわち経口又は経鼻エアロゾルとしてとして使用することができる。この投与経路のために組成物は、気体又は液化噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン二酸化炭素、窒素、プロパン等とともに、加圧エアゾル容器で使用するために処方される。また、1回又はそれ以上の作動で計量された用量の送達が提供される。

0081

別の態様において、組成物は調節放出送達装置により投与することができる。本明細書において「修飾放出」は、例えば少なくとも約8時間(例えば延長送達)から少なくとも約12時間(例えば、持続的送達)の期間にわたる、制御される式(I)の化合物の送達を指す。このような装置はまた、即時放出(例えば、約1時間未満又は約2時間未満で治療レベルが達成される)を可能にすることができる。当業者は、適切な調節放出送達装置を周知している。そのような修飾放出送達装置で使用するために、式(I)の化合物は本明細書に記載されるように処方される。

0082

適切な修飾放出送達装置は、薬剤溶出インプラントを含む。このようなインプラントは、シリコン又はエチレンビニルアセテートマトリックスなどの熱弾性ポリマーマトリックスを含むことができ、ここで、1種又はそれ以上の式(I)の化合物は、任意に1種又はそれ以上の賦形剤とともに埋め込まれる。例えば、米国特許第7,736,665号及び米国特許出願公開第2011/0280922号(これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)を参照されたい。他の薬物溶出インプラントは、「浸透圧ポンプ」又は他の機構を含むことができ、これにより、装置内に含まれる1種又はそれ以上の式(I)の化合物(任意に、1種又はそれ以上の複数の賦形剤とともに)を含む溶液は、例えば、インプラントの壁を介して又は1種又はそれ以上の開口部を介して、又は対象内に移植されると、装置内に蓄積する浸透圧により、押し出される。例えば、米国特許第5,035,891号及び第6,464,688号(これらの開示は参照することにより本明細書に組み込まれる)を参照されたい。さらに別の薬剤溶出インプラントは、ポリメタクリレート系ポリマーなどのヒドロゲル(例えば、米国特許第5,292,515号及び第5,266,325号を参照されたい、これらの開示は参照することにより本明細書に組み込まれる)、又はポリウレタンなどの熱弾性ポリマー(例えば、米国特許第7,858,110号及び第7,842,303号を参照されたい、この開示は参照することにより本明細書に組み込まれる)等を含むことができ、これは、任意に1種又はそれ以上の賦形剤とともに1種以上の式(I)の化合物を含む固体又は液体組成物を含有するリザーバを規定する。さらに別の薬剤溶出インプラントは、生体分解性又は生体侵食性ポリマーと少なくとも1種類以上の式(I)の化合物を、任意に1種又はそれ以上の賦形剤とともに含むことができる。例えば、米国特許第4,906,474号及び第5,633,002号を参照されたい(これらの開示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。

0083

式(I)の化合物の修飾放出はまた、挿入された内視鏡を介して使用することができる装置を用いて、膀胱組織(例えば、尿路上皮又は固有筋層内に)へ、又は経皮的に、1種又はそれ以上のこれらの化合物を含む組成物を注入することにより達成することもできる。例えば、1種又はそれ以上の式(I)の化合物は、針、又は米国特許出願公開第2011/0046600(この開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載されるような無針装置を介して、膀胱組織に注入することができる。適切な無針注射装置は、JetTouch(登録商標)プラットフォーム((American Medical Systems; Minnetonka, Minnesota)を含む。注入された化合物は、デポーを形成することができ、ならびにある態様では、この1種又はそれ以上の式(I)の化合物は、例えば米国特許第5,480,656号及び第6,036,976号(これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載されているような生体分解性又は生体侵食性ポリマーに封入されることができる。

0084

式(I)の化合物の修飾放出はまた、1種又はそれ以上の式(I)の化合物と、例えばいったん膀胱内に浸透させるか又は膀胱尿路上皮と接触すると固化又はゲル化する材料とを含む組成物を浸透させて、膀胱壁の少なくとも一部を被覆することによって、達成することができる。次に1種又はそれ以上の式(I)の化合物は、固化又はゲル化した材料から溶出することができる。例えば、米国特許第6,894,071号;第5,575,815号及び第6,039,967号(これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)を参照されたい。

0085

さらに別の態様において組成物は、経皮的に、すなわち薬剤溶出パッチの使用を介して、投与され得る。ある態様においてパッチは、1種又はそれ以上の薬剤が、例えば内蔵バッテリーを使用して単純な又はより高性能の(例えばマイクロプロセッサー制御された)電流を用いて送達される「イオン導入経皮パッチである。さらに別の態様においてパッチは、本発明の医薬組成物で被膜されたか又は含有するマイクロニードルを含む「マイクロニードル」経皮パッチ(溶解性又は非溶解性の形で)である。例えば、米国特許第7,798,987号及び第7,537,795号を参照されたい(これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)。マイクロニードルは、それ自体が溶解性又は非溶解性でもよい;例えば、Sullivan et al., 「インフルエンザワクチン接種のためのポリマーマイクロニードルパッチの溶解」, Nature Medicine, 16:915-920 (July 18, 2010オンライン刊行物)、及び Lee et al., 「ヒト成長ホルモン経皮送達のためのマイクロニードルパッチの溶解」, Small, January 4, 2011 オンライン刊行物、を参照されたい(これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる)。他の適切な経皮送達システムは、Sintov et al., 「親水性薬物電動補助経皮送達のための新しい方法としての高周波駆動型皮膚マイクロチャネル化」, Controlled Release 89: 311-320 (2003)、及び米国特許第7,558,625号(これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載された高周波アブレーションシステムを含む。

0086

式(I)の化合物の投与に有用な経皮パッチのさらなる例は、米国特許第5,411,738号と第5,827,528号、及びPrausnitz and Langer, 「経皮的薬剤送達」, Nature Biotechnology, 26(11):1261-1268, November 2006(これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載されたものを含む。望ましくは、パッチは、適切な接着剤を介して皮膚上に適用され、これは少なくとも1時間所定の場所に留まる。ある態様においてパッチは、少なくとも約1時間所定の場所に留まり、毎週交換され、合計で約2又は約3時間の着用時間となる。さらなる態様において、パッチは約3時間所定の場所に留まる。さらに別の態様において、パッチは約4時間所定の場所に留まる。さらに別の態様において、パッチはより長い又はより短い期間所定の場所に留まる。

0087

また、別の薬剤又は治療薬と一緒の式(I)の化合物の投与が意図される。ある態様において式(I)の化合物は、単一の組成物中で他の医薬又は治療薬と一緒にされる。しかし本発明は、これに限定されるものではない。他の態様において式(I)の化合物は、式(I)の他の化合物からの1種又はそれ以上の別の製剤で、又は後述の他の薬剤もしくは治療薬で投与することができる。

0088

ある態様において本発明の化合物は、TRPV1受容体アクチベーターと組み合わせると、疼痛又はかゆみを治療するために使用することができる。本明細書において用語「TRPV1受容体アクチベーター」は、侵害受容器又は掻痒受容器(pruriceptors)上のTRPV1受容体を活性化し、電圧依存性イオン(例えば、ナトリウム又はカルシウム)チャネルの少なくとも1つのインヒビター侵入を可能にする任意の薬剤又は刺激を指す。ある態様において、TRPV1受容体アクチベーターは、特に限定されないが、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン及びノルジヒドロカプサイシン、リドカイン、アルチカイン、プロカインテトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、樟脳、クロトリマゾール、アルバニル(N−アラキドノイルバニルアミン)、アナンダミド、2−アミノエトキシジフェニルボレート(2APB)、AM404、レシニフェラトキシンホルボール12−フェニルアセテート13−アセテート20−ホモニレート(PPAHV)、オルバニル(NE19550)、OLDA(N−オレイルドーパミン)、N−アラキドニルドーパミン(NADA)、6’−ヨードレシニフェラトキシン(6’−IRTX)、Cl8N−アシエタノールアミンリポキシゲナーゼ誘導体(例えば12−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)、インヒビターシステインノット(ICKペプチド(バニロトキシン)、MSKl95(N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−2−[4−(2−アミノエトキシ)−3−メトキシフェニルアセトアミド)、JYL79(N−[2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(ピバロイルオキシ)プロピル]−N’(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルチオ尿素)、ヒドロキシ−α−サンショオール、2−アミノエトキシジフェニルボレート、10−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、SU200(N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)チオ尿素)ノニバミド、及びテトラヒドロイソキノリン脂肪アシルアミドを含む。別の態様において、TRPV1受容体アクチベーターは、リドカイン、アプリンジンベンゾカイン、ブタカイン、コカインジブカインエンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン(オキセサザイン)、プリロカインプロパラカインプロカインアミド、N−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン(ネサカイン、ネスカイン)、ジクロニン、エチドカインレボブピバカインロピバカインシクロメチカイン、ジメトカイン(ラロカイン)、プロポキシカイン、トリメカイン、及びシンポカインである。さらなる態様において、TRPV1受容体アクチベーターはリドカインである。別の態様において、TRPV1アクチベーターは、洗剤又は界面活性剤でもよく、その例は、石鹸シャンプー(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの一般的に使用される衛生製品中に見出され得る。Lilja et al. 「界面活性剤誘発TRPV1活性−目の刺激の新規機構」、Technological Sciences, 99(1):174-180, 2007を参照されたい(これは参照することにより本明細書に組み込まれる)。別の態様において、TRPV1受容体アクチベーターは、熱又は炎症である。

0089

ある態様において、TRPV1受容体アクチベーターの治療的有効量は、約0.0001%w/v〜約10%w/vである。当業者は、治療上有効な量がTRPV1受容体アクチベーターの遊離塩基に基づくものであることを、容易に理解するであろう。当技術分野の情報及び技術を使用することにより、本明細書に記載の組成物及び方法において使用される対応するTRPV1受容体アクチベーター塩の量を決定することができるであろう。別の態様において治療的有効量は、約10%w/v未満、約9%w/v未満、約8%w/v未満、約7%w/v未満、約6%w/v未満、約5%w/v未満、約4%w/v未満、約3%w/v未満、約2%w/v未満、又は約1%w/v未満である。別の態様において治療的有効量は、約0.1%w/v〜約5%w/vである。さらなる態様において治療的有効量は、約0.5〜約3%w/vである。さらに別の態様において治療的有効量は、約0.5〜約2%w/vである。別の態様において、TRPV1受容体アクチベーターの治療的有効量は、約2%w/vである。別の態様において治療的有効量は、約1%w/vである。さらなる態様において治療的有効量は、約0.5%w/vである。

0090

従ってTRPV1受容体アクチベーターの治療的有効量は、70kgの哺乳動物対象に対して、約0.001mg〜約100mg/投与である。別の態様において、治療的有効量は約0.1mg〜約25mg/投与である。さらなる態様において、治療的有効量は約1mg〜約5mgである。さらなる態様において、治療的有効量は、約0.1mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、又は約8mgである。

0091

従って本発明は、式(I)の化合物とリドカインとを含有する組成物を提供する。ある態様において組成物は、約0.01%〜約1%w/vの式(I)の化合物と約0.1%〜約5%w/vのリドカインとを含有する。別の態様において組成物は、約0.1%〜約0.7%w/vの式(I)の化合物と約1%〜約3%w/vのリドカインとを含有する。さらなる態様において組成物は、約0.2%〜約0.5%w/vの式(I)の化合物と約1%〜約3%w/vのリドカインとを含有する。さらに別の態様において組成物は、約0.2%〜約0.5%w/vの式(I)の化合物と約2%w/vのリドカインとを含有する。さらに別の態様において組成物は、約0.2%w/vの式(I)の化合物と約2%w/vのリドカインとを含有する。さらに別の態様において組成物は、約0.5%w/vの式(I)の化合物と約2%w/vのリドカインとを含有する。上記したように、これらの組成物は、さらに希釈することができる。ある態様において、これらの組成物は2倍に希釈してもよい。別の態様において、これらの組成物は4倍に希釈してもよい。

0092

また、電圧依存性イオンチャネルのインヒビターが、以下に記載の薬学的組合せと方法における使用のために企図される。ある態様において電圧依存性イオンチャネルは、ナトリウムイオンチャネルもしくはカルシウムイオンチャネルである。さらなる態様において、電圧依存性ナトリウムチャネルインヒビターは、特に限定されないが、QX−314、N−メチル−プロカイン(QX−222)、N−オクチル−グアニジン9−アミノアクリジン、及びパンクロニウムを含む。別の態様において、電圧依存性カルシウムチャネルのインヒビターは、特に限定されないが、D−890(4級メトキシベラパミル)及びCERM11888(4級ベプリジル)を含む。さらなる態様においては、リルゾール、メキシリチン、フェニトインカルバマゼピン、プロカイン、トカイニド、プリロカイン、ジソピラミド(diisopyramide)、ベンシクランキニジンブレチリウムリフラリジンラモトリギンフルナリジン、アルチカイン、ブピビカイン、メピビカイン、フルスピリレン、オルフェナドリン、フェンベンズアミン、ベプリジル、ピモジドペンフルリドール、フルスピリレン、プロピベリン、ジソピラミド、メタドントルテロジン、トリジヘキセチル塩、トリペレナミン、メピラミンブロムフェニラミン、クロルフェニラミンデクスクロルフェニラミン、カルビノキサミン、酢酸レボメタジル、ガロパミル、ベラパミル、デバパミル、チアパミル、エモパミル、ジクロニン、プラモキシンラモトリジンミベフラジルガバペンチンアミロライドジルチアゼムニフェジピンニモジピンニトレンジピン、コカイン、メキシレチン、プロパフェノン、キニジン、オキセサゼイン、アルチカイン、リルゾール、ベンシクラン、リフリジン、及びストリキニーネなどの電圧依存性イオンチャネルインヒビターは、式(I)の化合物と組み合わせてもよい。

0093

電圧依存性イオンチャネルの膜透過性インヒビターはまた、本明細書に記載の組成物、組合せ、又は方法において、式(I)の化合物との組み合わせにおいて使用可能である。ある態様において、電圧依存性イオンチャネルの膜透過性インヒビターは、特に限定されないが、コカイン、カルバマゼピン、ジソピラミド、ラモトリジン、プロカインアミド、フェニトイン、オクスカルバゼピントピラマートゾニサミド、テトラカイン、アミノ安息香酸エチル、プリロカイン、リン酸ジソピラミド酢酸フレカイニド、メキシレチン、プロパフェノン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、クロロプロカイン、ジブカイン、ジクロニン、メピバカイン、プラモキシン、プロカイン、テトラカイン、オキセサザイン、プロピトカイン、レボブピバカイン、リドカイン、モリシジン、トカイニド、プロパラカイン、ロピバカイン、硫酸キニジン、エンカイニド、ロピバカイン、エチドカイン、モリシジン、キニジン、エンカイニド、フレカイニド、トカイニド、ホスフェニトイン、クロロプロカイン、ジクロニン、L−(−)−1−ブチル−2’,6’−ピペコロキシリダイド、及びプラモキシンを含む。

0094

さらに、疼痛を治療するために典型的に使用される1種又はそれ以上の薬剤、すなわち鎮痛薬は、本明細書に記載の方法、組成物、及びキットにおいて、本発明の組み合わせと共に使用することができる。このような薬剤は、特に限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、オピオイド三環系抗うつ薬、アミントランスポーターインヒビター、及び抗痙攣薬(例えばガバペンチノイド)を含む。

0095

式(I)の化合物は、注射溶液中で利用される場合、血管収縮薬(例えば、エピネフリン又はバソプレシン)と一緒に投与してもよい。
式(I)の化合物は、注入のために又は局所鎮痛剤又は抗掻痒薬として使用される場合、グルコース又はデキストロースと組み合わせることができる。
また式(I)の化合物は、ゼリーを形成するために増粘剤と組み合わされるか、又は、泌尿生殖器の局所的な手順用のような局所又は経皮用途での使用のために、透過増強剤を含有してもよい。
口腔及び咽頭の局所麻酔用スプレー剤は、式(I)の化合物、サッカリン及び/又はアルコールを含有してもよい。
最後に、式(I)の化合物は、アクセス可能粘膜への投与のための軟膏として製剤化することができる。

0096

典型的にかゆみを治療するために使用される1種又はそれ以上の追加の薬剤は、本明細書に記載の方法、組成物、及びキットにおいて、本発明の組み合わせと共に使用することができる。このような薬剤は、局所又は経口ステロイド抗ヒスタミン薬を含む。

0097

さらに、典型的には間質性膀胱炎又は過活動膀胱を治療するために使用される1種又はそれ以上の薬剤は、本明細書に記載の方法、組成物、及びキットにおいて、本発明の組み合わせと共に使用することができる。ある態様において、過活動膀胱を治療するために使用される追加の薬剤は、抗コリン作用薬、例えばダリフェナシン(Enablex(登録商標)薬)、フェソテロジン(Toviaz(登録商標)薬)、オキシブチニン(Ditropan(登録商標)薬、Ditropan(登録商標)XL薬、Oxytrol(登録商標)薬、Gelnique(登録商標)薬)、ソリフェナシン(Vesicare(登録商標)薬)、トルテロジン(Detrol(登録商標)薬及びDetrol(登録商標)LA薬)、及び/又はトロスピウム(Sanctura(登録商標)薬)、抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬イミプラミン塩酸塩(Tofranil(登録商標)薬)、ボツリヌス毒素(より一般的にはしわを取り除くことで知られている)、エストロゲンα−遮断薬、カプサイシン、及び/又はレシニフェラトキシンでもよい。

0098

別の態様において、間質性膀胱炎を治療するために使用される追加の薬剤は、特に、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン(Advil(登録商標)又はMotrin(登録商標)薬)、ナプロキセン(Aleve(登録商標)又はAnaprox(登録商標)薬)、三環系抗うつ薬などの抗うつ薬、例えばアミトリプチリン又はイミプラミン(Tofranil(登録商標)薬)、抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標)薬)、及びロラタジン(Claritin(登録商標)薬)、ペントサン(Elmiron薬)でもよい。あるいは追加の薬剤は、DMSO(Rimso-50(登録商標)薬)、リドカイン、重炭酸ナトリウム、ペントサン、ヘパリンヒアルロナンコンドロイチン硫酸、及びオキシブチニン、又はこれらの組み合わせから選択することができる。

0099

また、本明細書に記載の式(I)の化合物又は組成物を含有する製剤の処方、キット又はパッケージが、本明細書で提供される。キットは、各所望の時間に服用される製剤の単一製剤又は組合せを示すように構成することができる。

0100

適切にはキットは、所望の送達経路のために処方された式(I)の化合物を有する包装又は容器を含む。適切にはキットは、投与についての指示書と式(I)の化合物についてのチラシを含む。任意に、キットはさらに、製品の局所的又は循環レベル監視するための指示書、及びそのようなアッセイを実施するための材料、例えば試薬、ウェルプレート、容器、マーカー又は標識物などを含んでもよい。そのようなキットは、所望の適応症の治療に適した方法で容易に包装される。例えば、キットはまた、パッチ、スプレーポンプ、又は他の送達装置の使用のための指示書を含んでもよい。このようなキットに含める他の適切な成分は、所望の適応症及び送達経路を考慮することにより当業者には容易に明らかであり、送達装置の配置を容易にするために潤滑剤、防腐剤溶液及び局所麻酔剤を含んでよい。

0101

本明細書に記載の式(I)の化合物又は組成物は、単回投与又は連続もしくは規則的な不連続投与用でもよい。連続投与の場合、パッケージ又はキットは、各投与単位(例えば溶液、ローション、錠剤、丸剤、薬物溶出ユニット/パッチ、又は上記のもしくは薬剤送達で使用される単位)において式(I)を含むことができ、そして所定時間又は処方されたように、1日以内で、毎日、毎週、毎月、用量を投与するための指示書を任意に含んでよい。式(I)の化合物が不連続な方法で規則的に送達される場合、パッケージ又はキットは、式(I)の化合物が送達されない期間プラセボを含むことができる。ある期間にわたって、式(I)の化合物の組成物、組成物の成分の異なる濃度、又は組成物内の式(I)の化合物又は薬剤の相対比が所望の場合、パッケージ又はキットは、所望の変化を提供する投与単位のシーケンスを含んでよい。

0102

定期的な経口使用のために薬剤を投与するための多くのパッケージ又はキットが、当技術分野で知られている。ある態様においてパッケージは、各期間の指標を有している。別の態様においてパッケージは、箔又はブリスターパッケージ、標識されたアンプル、バイアル又はボトルである。

0103

吸入器シリンジピペット点眼器カテーテル、サイトスコープ(cytoscope)、トロカールカニューレ、圧力吐出装置、又は他の装置などのキットのパッケージング手段が付随してもよく、そこから、製剤が体の患部(例えば、)に適用され、対象に注入され、膀胱組織に送達され、又はさらにはキットの他の成分に適用されるか混合される。

0104

これらのキットの1種又はそれ以上の構成要素はまた、乾燥又は凍結乾燥形態で提供してもよい。試薬又は成分が乾燥形態で提供される場合、復元は一般に、適切な溶媒の添加によって行われる。なお、溶媒はまた、別のパッケージで提供されてもよいことが想定される。

0105

本発明のキットはまた、典型的には、市販用のバイアル又は他の適切なパッケージ手段を密に閉じ込めて含有する手段、例えばその中に所望のバイアルが保持される射出成形又は吹き込み成形プラスチック容器などを含むであろう。パッケージの数又は種類に無関係に及び上記したように、キットはまた、動物の体内への組成物の注入/投与又は配置を補助するための別の装置を含むか、又はこれととともにパッケージされてよい。このような装置は、吸入器、シリンジ、ピペット、鉗子計量スプーン、点眼器、カテーテル、サイトスコープ、トロカール、カニューレ、圧力送達装置、又はそのような任意の医学的に承認された送達手段であってもよい。

0106

ある態様において、キットが提供され、式(I)の化合物を含む。式(I)の化合物は、1種又はそれ以上の上記担体又は賦形剤の存在下又は非存在下であってもよい。キットは、疼痛、かゆみ、間質性膀胱炎、又は過活動膀胱を有する対象に、式(I)の化合物を投与するための指示書を任意に含んでいてもよい。

0107

さらなる態様において、キットが提供され、第2の投与単位において式(I)の化合物と、第3の投与単位において1種又はそれ以上の上記担体又は賦形剤を含む。キットは、疼痛、かゆみ、間質性膀胱炎、又は過活動膀胱を有する対象に、式(I)の化合物を投与するための指示書を含んでいてもよい。

0108

本明細書に記載されるように利用される場合、TRPV1受容体アクチベーターは、式(I)の化合物よりも多いか又は少ない量で使用されてもよい。ある態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比率は、担当医師によって決定され得る。ある態様において、約1:1の比率の式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターが使用される。別の態様において、約1:1より多いか又は少なくとも約1:1の式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターが使用される。さらなる態様において、1:1未満の比率の式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターが利用される。さらに別の態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比は、約1:0.5である。さらに別の態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比は、少なくとも約1:2である。さらに別の態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比は、約1:2である。さらに別の態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比は、約1:3である。別の態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比は、約1:4である。さらに別の態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比は約1:5である。さらなる態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比は約1:7である。さらに別の態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比は約1:10である。別の態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比率は、約1:25以下である。さらに別の態様において、式(I)の化合物とTRPV1受容体アクチベーターの比は、約1:0.5〜約1:25である。

0109

式(I)の化合物はまた、薬物療法ではない治療法と同時、それ以前、又はそれ以後に投与してもよい。ある態様において式(I)の化合物は、例えば、経皮的電気神経刺激(TENS)又は仙骨神経刺激などの神経刺激と組み合わせて投与することができる。

0110

さらなる態様において、本明細書に記載の化合物は、過活動膀胱及び/又は間質性膀胱炎を治療するための医薬の製造に使用することができる。

0111

上記したように、本発明の方法、組成物、及びキットは、多くの症状から生じる疼痛、かゆみ、間質性膀胱炎、又は過活動膀胱の治療に使用することができる。本明細書において用語「疼痛」は、すべての種類の疼痛を含む。ある態様において、疼痛は急性又は慢性であってもよい。別の態様において疼痛は、侵害受容性機能不全性、特発性神経障害性体性内臓性、炎症性、及び/又は処置性疼痛であってもよい。例えば、疼痛は、片頭痛背部痛、首痛、婦人科の痛み、出産前痛すなわち陣痛整形外科痛、脳卒中後の痛み、手術後又は処置痛、ヘルペス後神経痛鎌状赤血球危機痛、間質性膀胱炎、泌尿器痛(例えば尿道炎)、歯の痛み、頭痛傷口からの痛み、又は手術などの医療処置の痛み(例えば腱膜瘤切除や他の関節置換など)、縫合骨折の固定、生検等からのものでもよい。疼痛はまた癌患者で起きるものがあり、これは、炎症、神経圧迫、及び骨又は別の組織への腫瘍及び腫瘍転移による浸潤の結果としての組織の膨張に起因する機械的な力などの複数の原因にり生じ得る。

0112

ある態様において、疼痛は、例えばヘルペス後神経痛などの神経因性疼痛である。別の態様において、疼痛は炎症性疼痛である。さらなる態様において、疼痛は侵害受容性疼痛である。さらに別の態様において、疼痛は処置痛である。さらに別の態様において疼痛は、食道癌大腸炎膀胱炎過敏性腸症候群、大腸炎、又は特発性神経障害によって引き起こされる。

0113

体性痛」は、骨、関節、筋肉、皮膚、又は結合組織からの痛みを含む。
中心性疼痛」は、脳の外傷、脳卒中、脊髄損傷の結果として生じる疼痛を含む。
内臓痛」は、呼吸器消化管及び膵臓尿路及び生殖器などの内臓からの痛みを含む。ある態様において内臓痛は、器官被膜(organ capsule)の腫瘍浸潤から生じる。別の態様において内臓痛は、中空臓器閉塞に起因する。さらなる態様において内臓痛は、膀胱炎又は逆流性食道炎のような炎症から生じる。

0114

「特発性疼痛」は、根本的な原因を持っていないか、又は診断未確定の症状によって引き起こされる疼痛を指す。
「機能不全性疼痛」は、神経系への侵害刺激組織損傷又は病変が存在しない場合に発生する疼痛を指す。ある態様において、機能不全の疼痛は、関節炎及び線維筋痛、緊張型頭痛過敏性腸障害、及び肢端紅痛症などのリウマチ症状から生じる疼痛を指す。

0115

「侵害受容性疼痛」は、体の組織を脅かすか又は実際に傷つける有害な刺激により引き起こされる疼痛を含む。ある態様において、侵害受容性疼痛は、切り傷打撲傷、骨折、挫滅損傷、熱傷、外傷、手術、出産捻挫隆起、注射、歯科処置皮膚生検、又は閉塞から生じる。別の態様において侵害受容性疼痛は、皮膚、筋骨格系、又は内臓に存在する。

0116

「神経因性疼痛」は、末梢又は中枢神経系への病変により生じるこれらの系の感覚入力の異常な処理に起因する痛みである。ある態様において、神経因性疼痛は、慢性及び非悪性である。ある態様において、神経因性疼痛は、外傷、外科手術椎間板ヘルニア形成、脊髄損傷、糖尿病帯状ヘルペス帯状疱疹)による感染、HIV/AIDS、後期癌、切断(例えば乳房切除術)、手根管症候群、慢性アルコール使用、放射線への曝露、ならびに、例えば特定の抗HIV及び化学療法薬などの神経毒性治療剤の意図しない副作用に起因する。別の態様において、神経因性疼痛は、「燃えるような」、「ピリピリする」、「刺すような」又は「ずきずきする」痛みと記載することができる。

0117

用語「炎症性疼痛」は、多くの要因によって引き起こされる炎症に起因する疼痛を含む。ある態様において炎症性疼痛は、組織損傷又は炎症により生じる。別の態様において炎症性疼痛は、損傷(関節、筋肉、及びの損傷を含む)、外科的処置感染症及び/又は関節炎によるものである。

0118

「処置上の疼痛」は、医療処置から生じる疼痛を指す。医療処置は、医療歯科又は外科的処置のいずれかのタイプを含んでもよい。ある態様において処置上の疼痛は、術後痛である。別の態様においてこの疼痛は、注射、膿瘍の排出、手術、皮膚科処置、歯科的処置、眼科処置関節鏡検査、及び別の医療機器の使用、及び/又は美容整形に関連している。
「片頭痛」とは、脳の髄膜を刺激する感覚線維の活性化に起因する。

0119

用語「かゆみ」は、局所的又は全身性であり得るかゆみやヒリヒリ感のすべてのタイプを指し、急性、間欠性又は持続性でもよい。かゆみは、特発性、アレルギー性代謝性感染性薬剤誘発性、又は、肝臓もしくは腎臓疾患、又は癌に起因する特定の疾患状態に起因してもよい。「掻痒」は激しいかゆみであるが、本明細書において、上記で定義した「かゆみ」を含むことができる。ある態様においてかゆみは、ストレス、不安、UV照射、代謝及び内分泌障害(例えば、肝臓又は腎臓病甲状腺機能亢進症)、癌、薬物反応食物に対する反応、寄生虫感染真菌感染アレルギー反応、血液の疾患(例えば、真性多血症)、虫刺され、妊娠代謝障害肝不全腎不全湿疹、及び皮膚炎、湿疹、及び乾癬などの皮膚症状から生じることがある。

0120

用語「治療する」、「治療すること」、又はこれらの変化形は、患者又は対象における健康上の問題又は症状を改善するために使用される治療法を含むことを意味する。ある態様において、健康上の問題又は症状は、永久に又は短期間のみ除去することができる。別の態様において、健康上の問題又は症状の重症度、又は健康上の問題又は症状に特徴的な1種又はそれ以上の症状は、永久に又は短期間のみ軽減されることができる。痛み、かゆみ、IC又はOABの治療の有効性は、本明細書に記載の任意の標準的な疼痛又はかゆみ指数を用いて決定することができ、又は患者の主観的な痛み、かゆみ評価、又はICもしくはOAB(これらに関連する切迫感を含む)に関連する感覚症状に基づいて決定することができる。痛み、かゆみの報告された減少、OAB又はICに関連する感覚神経症状の軽減、あるいは痛みやかゆみの原因となるべき刺激に対する反応の低下がある場合、患者は「治療された」と見なされる。ある態様において、式(I)の化合物は、膀胱及び括約筋の制御に関連する運動ニューロンの機能に影響を与えたり悪影響を与えたりすることなく、OAB及びICの感覚的側面に影響を与える神経系を選択的に調節できるため、これらの化合物は、間質性膀胱炎又は過活動膀胱を治療するために有用である。

0121

本明細書に記載の方法、組成物、又はキットのいずれかの有効性を測定するために、測定指標を使用することができる。筋骨格、免疫炎症性及び神経障害に伴う痛みの測定に有用な指標は、視覚アナログスケール(VAS)、リカート(Likert)スケール、明確な痛みスケール、記述子レスケスン(Lequesne)指数、WOMAC指数、及びAUSCAN指数(これらのそれぞれは当該分野で公知である)を含む。このような指標は、疼痛、かゆみ、機能、凝り、又は他の変数を測定するために使用されてもよい。過活動膀胱の測定に有用な指標は、当技術分野で知られており、患者報告結果やノートブック、及び尿失禁尿流動態測定、例えばコンドームカテーテルや他の物理的収集装置を使用する排尿量の測定を含む。

0122

間質性膀胱炎に関連する痛みの測定に有用な指数は、間質性膀胱炎の症状指数(ICSI)、間質性膀胱炎の問題指数(ICPI)、痛み−切迫性−頻度スコア(PUF)、ウィスコシン症状インストゥルメント(UWI)や、リカートスケールやその他の明確な痛みなどの視覚的アナログスケール(VAS)を含む。

0123

視覚的アナログスケール(VAS)は、1次元量尺度を提供する。VASは一般的には、定期的な距離間隔で描かれたハッシュマーク、例えば10個の1センチ間隔の線の画像として、距離の表現を利用する。例えば患者は、痛みやかゆみの感覚に最もよく対応する線上のスポットを選択することで、痛みやかゆみの感覚をランク付けするように求められ、ここで、線の一端は「痛みなし」(0のスコア)又は「かゆみ無し」に対応し、線の他端が「耐え難い痛み」又は「耐え難いかゆみ」(10cmのスコア)に対応している。この操作は、患者が痛みやかゆみをどのように感じているかについての定量的情報を得るための、簡単かつ迅速なアプローチを提供する。VASスケール及びその使用は、例えば米国特許第6,709,406号及び6,432,937号(関連する開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載されている。

0124

リカートスケールも、同様に1次元量の尺度を提供する。一般にリカートスケールは、低値(例えば、0、痛みが無いことを意味する)から高値(例えば、7、極度の痛みを意味する)までの範囲の不連続な整数値を有する。痛みを経験している患者は、経験している痛みの程度を示すために、低値から高値の間の数を選択するように求められる。リカートスケール及びその使用は、例えば米国特許第6,623,040号及び6,766,319号(関連する開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載されている。

0125

Lesquesne指数とWestern Ontario及びMcMaster大学(WOMAC)変形性関節症(OA)指数は、自己管理質問票を用いて、OA患者の膝や腰の痛み、機能、及び凝りを評価する。膝と腰の両方とも膝用に1つのLesquesne(Lequesne)質問票と腰用に別の1つの質問票があるWOMACに包含される。これらの質問票は、VAS又はリカートスケールと比較してより多くの情報が含まれているため、これらは有用である。WOMAC指数とLesquesne指数質問票の両方とも、外科的状況(例えば、膝と股関節形成術)を含むOAで広範囲に確認されている。その計量的特性は大きく異ならない。

0126

AUSCAN(オーストラリアカナダ手関節炎)指数は、有効で信頼性が高く、応答性の患者の自己報告質問票を使用する。一例ではこの質問票は、3つの側面で15の質問を含む(疼痛、5の質問;凝り、1の質問;及び身体機能、9の質問)。AUSCAN指数は、例えば、リカート又はVASスケールを使用することができる。

0127

O'Leary-SantスコアとIC問題指数は、下部尿路症状を測定するための自己管理指数である。
疼痛−切迫性−高頻度症状スケールは、排尿障害骨盤痛、及び性交に関連する症状のバランスの取れた評価であり、しばしば膀胱内塩化カリウム投与と組合せて使用される。
UWIは、頻度、切迫性、夜間頻尿、及び痛みについて7つのIC関連の質問を利用する。

0128

痛みの測定に有用である他の適切な指標は、疼痛記述子スケール(PDS)、口頭記述子スケール(VDS)、数値疼痛強度スケール(NPIS)、神経因性疼痛スケール(NPS)、神経因性疼痛症状調査(NPSI)、現在の疼痛調査(PPI)、老人性疼痛尺度(GPM)、McGill疼痛質問票(MPQ)、平均疼痛強度(記述子示差的スケール)、数値疼痛スケール(NPS)、グローバル評価スコア(GES)、略式McGill疼痛質問票、ミネソタ多面人格調査、疼痛プロファイル多次元疼痛調査、小児健康質問票、及び小児評価質問票を含む。

0129

かゆみはまた、当業者に公知の主観的スケール(VAS、リカート、記述子など)によって測定することができる。別のアプローチは、振動変換器又は運動検知計を使用するかゆみの客観的相関物である引っかきを測定することである。

0130

ある態様において、本明細書に記載の治療方法は、式(I)の化合物を患者に投与することを含む。上記したように組合せで使用される追加の任意の薬剤を、式(I)の化合物の前、同時、又は後に投与してもよい。

0131

従って別の態様において、本明細書に記載される方法は、患者に式(I)の化合物及びTRPV1受容体アクチベーターを投与することを含む。ある態様において式(I)の化合物は、TRPV1受容体アクチベーターの前に患者に投与される。別の態様において、TRPV1受容体アクチベーターが、式(I)の化合物の前に患者に投与される。さらなる態様において、式(I)の化合物及びTRPV1受容体アクチベーターは、同時に患者に投与される。

0132

また、本発明により、TRPV1受容体が活性化された後の、式(I)の化合物の投与が企図される。具体的にはこの方法は、TRPV1受容体が活性化された後に行われる。このような活性化は、外因性活性化合物の投与又は刺激から生じ得るか、又はTRPV1受容体を活性化する炎症などの病態生理学的状態により誘発される内因性活性化の結果として生じ得る。

0133

種々のインビボアッセイ及び動物モデルは、内部のナトリウムチャネル抑制を介して疼痛を抑制する化合物の能力を評価するのに有用である。これらのモデルは、物理的、機械的、又は化学的(例えば、カプサイシン)手段を介するTRPV1チャネルの開口(活性化)を含んでも含まなくてもよい。適切なモデルの例は、例えば、AM Binshtok et al, Anesthesiology, July 2009, 111(1):127-137; CR Reis et al., Anesthesiology, July 2009, 111(1):122-126; P Gerner et al., Anesthesiology, November 2008, 109(5):872-878; 及び AM Binshtok et al., Nature, October 2007, 449:607-610に記載されたもの、孤立した膀胱排尿筋調製物の使用(Witte, Naunyn-Schmeideberg’s Arch. Pharmacol. 2011, 384:555-563)、自由に動く動物での排尿頻度と容量の測定(Clouse, 2012, Urology 79:1410e1-1410e6)、麻酔動物においてサイトメトリーを使用する尿力学測定(Shimizu, 2000, British Journal of Pharmacology 131:610-616)(これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる)を含む。しかしながら、当業者には容易に明らかであろう様々な理由のために、所望の特性を有する化合物の同定を可能にするインビトロアッセイを提供することが望ましい。いくつかのそのようなインビトロアッセイが本明細書に記載されている。

0134

ある態様において、試験化合物の非特異的侵入とhTRPV1介在侵入とを区別することができる修飾FLIPR(登録商標)(蛍光イメージングプレートリーダー)に基づくアッセイ系が、開発された、有利にはこのアッセイ系は、hTRPV1チャネルの熱活性化開口と、その後の内部ナトリウムチャネル遮断の評価を使用する。このアッセイは、永久的に荷電した化合物が、開口されたhTRPV1チャネルを介して選択的に侵入することを可能にし、同じ細胞の細胞質側からナトリウムチャネルを抑制するその化合物の効力を評価し定量することができる。

0135

修飾FLIPR(登録商標)は、hTRPV1を機能的に発現する細胞を使用する。本明細書において用語「機能的に発現する」は、ヒトTRPV1タンパク質を発現し、例えば熱(例えば熱)又は化学的(例えばカプサイシン、リドカイン)手段を含む自然にこのチャネルを開く刺激に応答する細胞を含む。適切なアッセイは、本明細書に記載のカルシウム又は膜電位アッセイを含んでよい(例えば、実施例49を参照)。しかし、他の機能的アッセイは当該分野で公知である(例えば、Binshtok et al., Nature 449(4) 607-610, 2007により使用されるような電圧クランプ電気生理学)。

0136

シス又はトランスでのTRPV1の発現のために適切な細胞が選択され、公知の技術を用いて構築することができる。ある態様において、N1E115[CRL−2263]又はND7/23[ECACCカタログコード:92090903]のような神経芽腫細胞株が、hTRPV1発現のために選択される。しかし別の神経芽細胞腫細胞株、例えばIMR−32[CRL−127];Neuro−2a[CRL−131];NB41A3[CRL−147];B104−1−1[CRL−1887];SK−N−AS[CRL−2137];SK−N−F1[CRL−2142];SK−N−DZ[CRL−2149];SH−SY5Y[CRL−2266];BE(2)−M17[CRL−2267];BE(2)−C[CRL−2268];MC−IXC[CRL−2270];SK−N−BE(2)(CRL−2271);CHP−212(CRL−2273);B35[CRL−2754]を選択することができ、これらは、アメリカンタイプカルチャーコレクション(Manassas, Virginia (US))から入手可能である。さらに別の細胞株が選択されてもよい。

0137

細胞が産生される方法の一般的説明については、一般的には例えば、Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (US) 2001を参照されたい。ある態様において、安定な細胞株は、野生型(wt)又は組換えhTRPV1コード配列を用いて、Sambrookらの技術を用いて調製することができる。例えば1つのそのような細胞株の調製は、本明細書に詳細に記載されている(実施例32を参照)。別の細胞株の調製は、国際特許出願公開WO2007/0066068号に記載されている;TRPV1及びhTRPV1のヒト胚性腎臓細胞(HEK293)へのトランスフェクションのために、製造業者プロトコールギブコ)に従って、リポフェクタミン(登録商標)法を使用することができる。永久に発現する細胞株を作成するために、wt−TRPV1でトランスフェクトされたHEK細胞は、ゲネチシン(0.6mg/mL)含有培地(10%FCS、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び250ng/mLアンホテリシンBを含有するDMEM)でサブクローニングし、2週間増殖させて選択を可能にすることができる。恒久的に単一の細胞株を発現するTRPV1を得るために、トランスフェクトされた細胞を96ウェルプレート(ウェル当たり1細胞)に蒔くことができ、次に単一細胞から増殖したコロニーは、細胞内カルシウムの増加を測定することによりカプサイシンについて試験された。選択された最終クローンは、さらに3回の単一細胞クローニングにより採取し、細胞株が単一細胞に由来することを確認することができる。別の態様において、例えばウイルスベクター又は他の適切な遺伝要素からトランスでhTRPV1を発現する細胞を、安定な細胞株から選択することができる。

0138

ある態様において、配列番号1[NCBI受け入れ番号NM_080706.3]の配列を有するhTRPV1タンパク質が選択される:

0139

しかし当業者は、タンパク質の所望の機能を保持しながら、この配列に対してわずかな修正がなされ得ることを認識している。あるいは、別のTRPV1タンパク質(例えば、モルモット、マウス、又は他の種から)を選択して、本発明における使用のためにその配列を変更することができる。そのような修飾は、収率又は精製を改善することを含む種々の理由のために、行うことができる。

0140

hTRPV1発現細胞を調製するために、上記で同定されたhTRPV1配列のコード配列を含む構築体が選択される。ある態様においてコード配列は、上記で同定されたタンパク質をコードする任意の配列である。別の態様においてコード配列は、ヒトTRPV1(hTRPV1)(NM_018727.5、NM_080704.3、NM_080705.3及びNM_080706.3)についてNCBIで報告された4つの転写体変種の1つから選択される。全ての4つの転写体の機能性タンパク質のコード配列(ORF−読みとり枠)は、同じである。以下の実施例において、構築体は、機能性タンパク質のコード配列のみを含有する。しかし別の態様では、最長の変種(変種3、NCBI受入番号:NM_080706.3)を含む別の変種を用いてもよい。さらに別の態様では、別のORF、又はORFを含む他の配列が選択される。ある態様では配列は、以下の実施例に記載のような既存の構築体からクローニングされる。別の態様では、組換え配列が使用される。

0141

トランスでhTRPV1発現するように感染させるか又はトランスフェクトされた細胞の使用は可能であるが、安定してhTRPV1チャネルを発現する細胞株の使用が望ましい。このような細胞株は、本明細書で利用可能な及び当該分野で公知の情報を利用して、当業者が生成することができる。

0142

ある態様において、細胞株を調製するために、hTRPV1はIMR322のcDNA(神経芽腫細胞株)からPCRによって増幅される。hTRPV1のタンパク質コード配列を含有する得られたPCR産物は、強力なプロモーターの制御下で産生ベクターにクローニングされる。以下に示すように、ヒトサイトメガロウイルスプロモーターが使用された。しかしながら、哺乳動物宿主細胞において強力な構成的発現を有する他のプロモーターを使用することもできる。任意選択的に、配列はPCRによって確認してもよい。形質導入される細胞(例えば、N1E115細胞)は、本明細書に記載のようにリポフェクタミン2000(Invitrogen、カタログ番号11668−019)を用いて調製される。形質導入された細胞は、従来の方法、及び標準的なトランスフェクション技術(使用される場合)を使用して、継代される。2週目の最後までに、トランスフェクトされた安定したコロニーが現れ、これらは次に拡張され、機能的に試験される。研究のための最終的なクローン候補が、機能的アッセイデータに基づいて選択された。これらのアッセイは、hTRPV1を発現する細胞の能力を評価するため、野生型hTRPV1が応答する刺激の少なくとも1つに接触すると、hTRPV1チャネルが開くように機能的な方法で、hTRPV1を発現する細胞の能力を評価する。例えば、機能hTRPV1を発現する細胞は、天然の状況でhTRPV1に特徴的な、カプサイシン、又は熱、又は他の化学的、機械的、もしくは物理的刺激に応答することができる。適切なアッセイの例は、以下の実施例49に記載され、膜電位及びカルシウムアッセイを含む。他の適切なアッセイは、Binshtok et al., Nature 449(4) 607-610, 2007により使用されるような標準的な単一細胞電圧クランプ電気生理学的アプローチを含む。TRPV1アッセイは、膜電位アッセイモードで機能するFLIPR(登録商標)−384蛍光測定プラットフォーム(Molecular Devices, Inc.)を使用して、又は、本明細書に記載されるようなhTRPV1発現細胞を使用して別の適切なシステムで行われる。FLIPR(登録商標)膜電位アッセイキット(青と赤の両方)は、Molecular Devices Corp (Sunnyvale, CA, USA)から入手でき、これは以下のアッセイで使用される色素や材料の多くを提供する。しかし同様の材料は、必要に応じて又は所望の場合は、他の供給源から得てもよい。

0143

本明細書に記載のアッセイは、典型的に文献や当該分野に記載されているTRPV1チャネル(すなわちカプサイシン)の活性化法を使用した。細胞中のTRPV1チャネルを開くためのカプサイシンの使用は、hTRPV1−N1E115細胞株においてシグナル対ノイズ比を悪化させたため、不適当であることが判明した。あるいは、本明細書に記載のように調製した別の細胞株を、この細胞株に置き換えることができることが予想される。従って、チャネルを開くための別の方法を開発する必要があった。本明細書で使用される熱活性化方法は、頑強再現性のある性能を与えることが見出されている。

0144

アッセイは、マルチウェルアッセイプレートに、増殖培地中の細胞を添加し、ある時間をかけて、コンフルエント単層の形成を可能にする条件下でインキュベートし、次にアッセイを開始することにより実施される。従来の培養培地及び条件を使用してもよい。各実験につき2重の細胞アッセイプレートが調製される。

0145

細胞を接種したプレートからの使用済培地は、アッセイの日に取り出し、膜電位色素ブルー(Molecular Devices)で置き換えられる。色素は、製造者の指示に従ってアッセイ緩衝液で調製した。色素担持プレートを室温(約25℃)で約30分間インキュベートして、色素で細胞をプレロードする。任意選択的に細胞に試験化合物を添加すると同時に、色素をロードすることができる。

0146

アッセイ緩衝液の例は、表1に従って精製された脱イオン水を用いて調製される。正確な成分は変化し得るが、アッセイ緩衝液のイオン性は、アッセイで使用するのに望ましい。pHは水酸化カリウムを用いて7.4に調整し、容量はMilli-Q(登録商標)水(Millipore)を用いて500mlにされる。特に明記しない場合は、すべての希釈はアッセイ緩衝液中で行った。

0147

0148

試験化合物はアッセイ緩衝液で希釈され、具体的な384ウェルの「化合物プレート」(これは、FLIPR(登録商標)プラットフォームを使用して、化合物添加のソースプレートとして機能する)の各ウェルに添加される。「セルプレート」中の細胞に添加される場合、化合物プレート中の化合物の濃度は、所望の最終濃度を達成するように調整された。色素のインキュベーション期間の完了後、色素がロードされた細胞プレートと化合物ソースプレートとを、製造者の指示に従って、384FLIPR(登録商標)チップボックス(MolecularDevices、Inc.)を用いて、FLIPR(登録商標)Tetra装置に挿入される。化合物は、FLIPR(登録商標)Tetra装置と一体のソフトウェアを使用して、色素がロードされた細胞プレートにロボットで添加される。

0149

化合物添加の直後に、hTRPV1は、加熱により2重細胞プレートの1つで活性化される。具体的には、化合物−細胞混合物を含むマルチウェルプレート全体は47℃で10分間インキュベートされ、次に、30分間室温(約25℃)に戻される。hTRPV1の熱活性化は、全40分間、単に室温に維持された複製細胞プレートから省略された。

0150

公知のナトリウムチャンネル「アゴニスト」であるベラトリジンを添加することにより、色素担持細胞と化合物担持細胞に、膜電位応答が誘発される。本明細書の例に示すように、ベラトリジン(Sigma)を含有アゴニストプレートは予め用意され、例えば、製造業者によって指示されるように「第2の添加」のために、FLIPR(登録商標)TETRA装置などの適切な装置に挿入される。細胞プレート中の細胞に添加した場合100μMの最終濃度を達成するように、「アゴニストプレート」中のベラトリジンの濃度は調整された。100μMより多いか又は少ないベラトリジンの最終濃度を用いてもよいが、FLIPR(登録商標)TETRAR装置又は他の適切な装置によって測定される信号は、それに応じて変化し得る。

0151

セルプレート中の細胞のベラトリジンへの曝露は、細胞内のナトリウムチャネルの開口を誘導し、得られたイオンフラックスは、FLIPR(登録商標)Tetra装置により蛍光シグナルとして検出される膜電位の脱分極を生じる。試験化合物の活性は、ベラトリディン誘導性蛍光信号減衰させる能力によって決定され、最も有望な化合物は、非熱活性化細胞プレートよりも熱活性化細胞プレートで増強された活性を示すものである。この示差的活性は、熱活性化され開口されたhTRPV1チャネルを介して増強された化合物の取り込みを反映し、ナトリウムチャネルの遮断が、試験化合物が細胞膜の細胞質側から作用することを必要とするという、事実に基づいている。

0152

これらのスクリーニングアッセイを用いていったん評価されると、化合物は、動物モデルでの試験のために選択することができる。化合物の鎮痛効果の日常的評価は、齧歯類ピンチ疼痛試験装置(Bioseb(フランス))を用いて行われた。皮膚ピンチは、グレード分けが可能で、急性の機械的な疼痛を評価するのに特に適した機械的な刺激を提供する(AM Binshtok et al., Anesthesiology, July 2009, 111(1):127-137に記載されている)。典型的に使用される他の齧歯動物疼痛モデルは、熱痛覚を評価するのに特に適しているHargreaves足底試験装置(IITC(USA))である。

0153

以下の実施例は例示のみを目的とし、本発明を限定するものではない。

0154

特に明記しない場合は、すべての原料は通常の市販業者から購入される。1H−NMRスペクトルは、CDCl3溶解化合物内部標準物質としてTMSを使用して記録された。DMSO−d6、MeOD及びD2O溶解化合物については、装置をそれぞれδ2.5、3.3、及び4.82ppmで較正した。化学シフト値は、δ(百万分率)で記載される。

0155

LCMS分析には、LCMS/MSAPI 2000 (Applied Biosystem) 装置が使用された。カラムは以下を含んだ:
カラムW:Zorbax(登録商標)Extend C18 カラム, 4.6 x 50 mm, 5μ
カラムX:Gemini(登録商標)NX C18 カラム, 4.6 x 50 mm, 5μ
カラムY:Xbridge(登録商標)C18 カラム, 4.6 x 50 mm, 5μ
カラムZ:Reprosil(登録商標)カラム, 4.6 x 50 mm, 5μ

0156

溶離液(溶媒)は典型的には以下を含んだ(水相として酸性又は塩基性緩衝液):
Aチャネル:(i)0.05%ギ酸水溶液
(ii)10mM酢酸アンモニウム水溶液;又は
(iii)0.05%TFA水溶液。
Bチャネル:アセトニトリル有機相)。

0157

検出器は、2重波長でUV測定した:220と260nm。

0158

LCMS勾配は以下の1つであった:
1.LCMS反応モニタリング最終化合物分析法(一般的極性化合物
勾配条件:5分の運転時間
時間プログラム:P1:10mM酢酸アンモニウム、水/アセトニトリル中
Q1:0.05%TFA、水/アセトニトリル中
R1:0.05%ギ酸、水/アセトニトリル中
勾配は、アセトニトリルが10%〜90%〜10%に変化した。
流速: 1.2mL/分。

0159

2.12分の運転時間でのLCMS反応モニタリングと最終化合物の分析法(密接に溶出するする化合物)
勾配条件:12分の運転時間
時間プログラム:P2:10mM酢酸アンモニウム、水/アセトニトリル中
Q2:0.05%TFA、水/アセトニトリル中
R2:0.05%ギ酸、水/アセトニトリル中
勾配は、アセトニトリルが5%〜90%〜5%に変化した。
流速: 1.0mL/分。

0160

3.HPLCで方法開発後のLCMS −勾配条件はHPLCと同じである。
質量スペクトルデータは以下を使用して得られた:
イオン化法:API(大気圧イオン化)源を使用するESI(電子噴霧イオン化
デクラスタリング電位:化合物のイオン化に応じて10〜70V
質量範囲:100〜800amu
スキャンの種類: Q1
極性: +/−ve
イオン源ターボ噴霧
イオン噴霧電圧: +モード用の5500、−モード用の−4500
質量源温度:200℃。

0161

HPLC分析は、Shimadzu(登録商標)LC-2010、Agilent(登録商標)1200シリーズ、及び Waters(登録商標)Alliance(登録商標)HT装置を使用して行われた。カラムは、(i) Zorbax(登録商標)SB C18カラム (50 x 4.6 mm) 1.8μ、(ii) Atlantis(登録商標)dC18カラム (150 x 4.6 mm) 5μ、(iii) Gemini(登録商標)NX C18カラム、(50 x 4.6 mm) 3μ、(iv) XBridge(登録商標)C18カラム (50 x 4.6 mm) 3 μ、(v) XBridge(登録商標)C18カラム (50 x 4.6 mm) 5μ、及び (iv) XTerra(登録商標)C18カラム (250 x 4.6 mm) 5μ、(v) Gemini(登録商標)C18カラム、(50 x 4.6 mm) 5μ、(vi) Zorbax(登録商標)SB-C18 (4.6 x 50 mm) 5μを含んだ。移動相は、以下を含み、移動相勾配は、A90%〜10%〜90%まで変化した。流速は1mL/分であった。

0162

A.水中の0.05%TFA、水中の0.05%HCOOH、水中の0.05%酢酸、水中の10mM酢酸アンモニウム(酸性又は塩基性緩衝液);及び
B.アセトニトリル又はメタノール(有機相)。

0163

PL分析は、Agilent 1100シリーズ及び1200シリーズの装置を使用して行われた。使用したカラムは、周囲温度で動作する (i) Zorbax(登録商標)SB C18 (50 x 4.6 mm, 1.8μ)、及び (ii) Zorbax(登録商標)XDB C18 (50 x 4.6 mm, 1.8μ) である。移動相は以下を含み、移動相勾配は、A.95%〜5%〜95%と変化させた。流速は、0.8〜1ml/分に変化した。
A.水中の0.05%TFA、水中の0.05%HCOOH
B.アセトニトリル。

0164

実施例1:一般的手順A − N,N−ジメチル−N−[2−((2,4,6−トリメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージドの調製

0165

I: 1−(シクロヘキシルアミノ)プロパン−2−オール
エタノール(300ml)中の1−アミノ−2−プロパノール(15g,0.199モル)の溶液に、シクロヘキサノン(31.4mL,0.299モル)を加えた。反応混合物を0〜−10℃で10分間撹拌した。0℃で水素化ホウ素ナトリウム(10.8g,0.285モル)を、室温で15分間撹拌した。得られた反応混合物を水でクエンチし、Celite(登録商標)試薬に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を2N HClに溶解し、酢酸エチル洗浄した;水層のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて8に調整した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固し、粗物質カラムクロマトグラフィーにかけて、1−(シクロヘキシルアミノ)プロパン−2−オールを得た。収率:22g(70.1%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.25 (bs, 1 H), 5.25 (bs, 1 H), 3.95-3.91 (m, 1 H), 2.89-2.88 (dd, J = 6, 9 Hz, 2 H), 2.71-2.66 (m, 1 H), 2.00-1.99 (m, 2 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.36-0.93 (m, 8 H).。

0166

II: tert−ブチルシクロヘキシル(2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(2)
THF(300ml)中の1−(シクロヘキシルアミノ)プロパン−2−オール(15g,95.5ミリモル)の溶液に、0℃でTEA(19.9mL,143.2ミリモル)を加えた。次にBoc無水物(22.8g,104.46ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(10〜15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert−ブチルシクロヘキシル(2−ヒドロキシプロピル)カルバメートを得た。収率:16g(65%);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.41-4.25 (bs, 1 H), 3.81-3.96 (m, 1 H), 3.71-3.59 (m, 1 H), 3.11-3.34 (m, 1 H), 2.99-3.02 (m, 1 H), 1.79-1.76 (m, 3 H), 1.68-1.64 (m, 1 H), 1.60 (m, 1H), 1.46-1.45 (s, 9 H), 1.37-1.26 (m, 4 H), 1.14-1.12 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.07-1.03 (m, 1H)。

0167

III: 1−((tert−ブトキシカルボニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロパン−2−イル2,4,6−トリメチルベンゾエート(3)
無水トルエン(10ml)中のtert−ブチルシクロヘキシル(2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(1g,3.89ミリモル)の溶液に、2,4,6−トリメチル−ベンゾイルクロリド(0.510mL,4.280ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、1−((tert−ブトキシカルボニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロパン−2−イル2,4,6−トリメチルベンゾエートを得た。収率:1g(64.10%);LCMS:m/z=404.4[M+H]、RT=2.76分、(カラム:Y、プログラム:P1)

0168

IV: 1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル2,4,6−トリメチルベンゾエート(4)
1−((tert−ブトキシカルボニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロパン−2−イル2,4,6−トリメチルベンゾエート(1.0g,2.48ミリモル)を、ジオキサン−塩酸(15mL)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗固体をDCE(10ml)とホルムアルデヒド(0.34mL,3.96ミリモル)に溶解し、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.67g,7.92ミリモル)と酢酸(0.5mL)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N NaOH、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル2,4,6−トリメチルベンゾエートを得た。収率:0.6(76%);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 2 H), 5.27-5.25 (m, 1 H), 2.64-2.62 (m, 1 H), 2.51-2.46 (m, 1 H), 2.29 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75-1.74 (m, 4 H), 1.33-1.31 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.18-1.13 (m, 4 H), 1.09-1.03 (m, 1H);LCMS:m/z=317.8[M+H]、RT=2.98分(カラム:X、プログラム:P1)。

0169

V: N,N−ジメチル−N−[2−((2,4,6−トリメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージド
DCE(5mL)中の1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル2,4,6−トリメチルベンゾエート(0.30g,0.946ミリモル)の溶液に、ヨウ化メチル(0.12mL,1.892ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけて、N,N−ジメチル−N−[2−((2,4,6−トリメチルベンゾイル)オキシ)プロピル]シクロヘキサンアミニウムヨージドを得た。収率:0.109g(25%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 2 H), 5.70-5.67 (m, 1 H), 4.52-4.48 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.83-3.77 (m, 1 H), 3.70-3.64 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.29-2.01 (m, 10 H), 2.01-1.98 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.64-1.62 (d, J = 6 Hz, 4 H), 1.47-1.38 (m, 4 H), 1.13-1.08 (m, 2 H)。LCMS:m/z=332.2[M+]、RT=3.01分(カラム:Y、プログラム:P1)。HPLC:99.53%(200nm)、RT4.11分(移動相:A:ACN、B:水中の0.05%TFA、カラム:Zorbax(登録商標)SBC18(50*4.6mm)1.8μ。

0170

実施例2:一般的手順B − N−[2−((2−イソプロピルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドの調製

0171

I. 1−(シクロヘキシルアミノ)プロパン−2−オール(1)
エタノール(15mL)中の1−アミノ−2−プロパノール(1.0mL,13.31ミリモル)の撹拌溶液に、0℃でシクロヘキサノン(1.9g,19.9ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次にNaBH4(0.725g,19.17ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、次に水でクエンチした。反応混合物をCelite(登録商標)パッドを通して濾過し、濾液濃縮した。残渣をDCMに溶解し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(シクロヘキシルアミノ)プロパン−2−オールを得た。収率:2.6g(粗物質)。1H NMR(DMSO-d6) δ 4.39-4.36 (m, 1 H), 3.61-3.57 (m, 1 H), 2.47-2.30 (m, 3 H), 1.78-1.75 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.55-1.52 (m, 1 H), 1.23-1.12 (m, 3 H), 1.03-0.89 (m, 5 H)。1−(シクロヘキシルアミノ)プロパン−2−オールはまた、実施例1の手順に従って調製することができる。

0172

II. 1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−オール(14)
DCE(30mL)中の1−(シクロヘキシルアミノ)−プロパン−2−オール(粗2.6g)の攪拌溶液に、HCHO(水中35%、2.1mL,24.8ミリモル)、Na(OAc)3BH(10.5g,49.6ミリモル)及び酢酸(1mL)を、氷冷条件で連続的に加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで塩基性化した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル(230〜400メッシュ)のクロマトグラフィーにより5%MeOH/DCMで溶出して精製することにより、1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−オールを得た。収率:1.0g、1H NMR(DMSO-d6) δ 4.11 (brs, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 2.35-2.20 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.72-1.68 (m, 4 H), 1.57-1.54 (m, 1 H), 1.24-1.05 (m, 5 H), 1.01 (d, J = 6 Hz, 3 H)。

0173

III. 1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル2−イソプロピルベンゾエート(15)
塩化チオニル(0.8mL,10.52ミリモル)を0℃で2−イソプロピル安息香酸(0.864g,5.26ミリモル)に加え、得られた混合物を3時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して酸塩化物を得た。無水トルエン(15mL)中の酸塩化物の撹拌溶液に、0℃の無水トルエン(10mL)中の1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−オール(0.75g,4.38ミリモル)の溶液を添加し、反応混合物を16時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和NaHCO3、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をCombiflash(登録商標)クロマトグラフィーにより9〜11%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル2−イソプロピルベンゾエートを得た。収率:0.88g(63.38%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.51-7.44 (m, 2 H), 7.26 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.15-5.12 (m, 1 H), 3.61-3.54 (m, 1 H), 2.67-2.59 (m, 1 H), 2.33-2.31 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.71-1.67 (m, 4 H), 1.57-1.54 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.21-1.05 (m, 11 H)。LCMS:m/z=318.4[M+H]、RT=2.51分(カラム:Y、プログラム:P1)

0174

IV: N−[2−((2−イソプロピルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド
DCE(3mL)中の1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル2−イソプロピルベンゾエート(0.45g,1.41ミリモル)の攪拌溶液に、ヨウ化メチル(0.35mL,5.67ミリモル)を加え、反応混合物を封管中で室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗物質をCombiflash(登録商標)クロマトグラフィーにより3〜4% CH3OH/DCMで溶出して固体を得て、これをメタノール−エーテルから結晶化して、白色のN−[2−((2−イソプロピルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドを得た。収率:0.415g(64%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.58-7.50 (m, 2 H), 7.31 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.57-5.54 (m, 1 H), 3.93-3.87 (m, 1 H), 3.67-3.57 (m, 2 H), 3.38-3.34 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.17-2.08 (m, 2 H), 1.87-1.84 (m, 1 H), 1.75-1.72 (m, 1 H), 1.54-1.42 (m, 3 H), 1.40 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.24-1.19 (m, 7 H), 1.13-0.99 (m, 2 H)。LCMS:m/z=332.0[M+]、RT=3.01分、(カラム:Y、プログラム:P1)。UPLC:98.43%(200nm)、RT=3.60分(移動相A、水中の0.05%TFA、B、アセトニトリル;カラム:Zorbax(登録商標)SB−C18(4.6×50mm)1.8μ)

0175

実施例3:一般的手順C − N−[2−(ベンゾイルオキシ)プロピル]−N,N−ジエチルシクロヘキサンアミニウムクロリドの調製

0176

I. 1−(シクロヘキシル(エチル)アミノ)プロパン−2−イルベンゾエート(17)
DCE(20mL)中の安息香酸2−シクロヘキシルアミノ−1−メチル−エチルエステル(1.0g,3.8ミリモル)の撹拌溶液に、K2CO3(2.11g,15.2ミリモル)及びヨウ化エチル(1.8mL,22ミリモル)を連続して添加した。得られた混合物を封管中で50℃で16時間加熱した。ヨウ化エチル(1.8mL)を再度加え、反応混合物をさらに60℃で24時間加熱した。反応混合物を濾過し、5%メタノール−DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、粗物質をCombiflash(登録商標)クロマトグラフィーにより6〜7%メタノール/DCMで溶出して、1−(シクロヘキシル(エチル)アミノ)プロパン−2−イルベンゾエートを得た。収率:1.04g(94.70%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.64 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 2 H), 5.08-5.04 (m, 1 H), 2.68-2.62 (m, 1 H), 2.55-2.40 (m, 4 H), 1.70-1.53 (m, 5 H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.19-1.07 (m, 5 H), 0.93 (t, J = 7 Hz, 3 H)。LCMS:m/z=290.4[M+H]、RT=3.93分、(カラム:Y、プログラム:P1)

0177

II. N−[2−(ベンゾイルオキシ)プロピル]−N,N−ジエチルシクロヘキサンアミニウムクロリド
乾燥DCM(20mL)中の1−(シクロヘキシル(エチル)アミノ)プロパン−2−イルベンゾエート(0.427g,1.47ミリモル)の撹拌溶液に、エチルトリフレート(0.25mL,1.92ミリモル)を氷冷条件下で滴下して添加した。得られた混合物を、封管中で室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗物質をCombiflashクロマトグラフィーにより3〜4%メタノール/DCMで溶出して、粘性の液体を得た。アンバーライト(登録商標)IRA−400(Cl)の塩化物型樹脂(3.0g)を、メタノール(15mL)中の液体化合物(15)の溶液に添加し、6時間攪拌した。次に溶液を濾過し、濃縮し、凍結乾燥して固体を得た。フッ素NMRスペクトルは不完全対イオン交換を示したため、固体を再び水中のアンバーライト(登録商標)IRA−400(Cl)の塩化物型樹脂で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、粗物質を凍結乾燥して、N−[2−(ベンゾイルオキシ)プロピル]−N,N−ジエチルシクロヘキサンアミニウムクロリドをオフホワイト色の固体として得た。収率:0.05g(9.62%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.68 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8 Hz, 2 H), 5.52-5.49 (m, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 3.55 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.44-3.35 (m, 5 H), 2.19-2.17 (m, 1 H), 2.09-2.06 (m, 1 H), 1.80-1.78 (m, 2 H), 1.54-1.51 (m, 3 H), 1.36 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.25-1.07 (m, 9 H)。LCMS:m/z=318.0[M+]、RT=2.88分、(カラム:Y、プログラム:P1)。UPLC:98.70%(200nm)で、RT=3.59分、(移動相A、水中0.05%TFA、B、アセトニトリル;カラム:Zorbax(登録商標)SB−C18(4.6×50mm)1.8μ)

0178

実施例4:一般的手順D − N−[2−((4−イソプロピルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドの調製

0179

I. 1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル4−イソプロピルベンゾエート(18)
DCM(10mL)中の4−イソプロピル−安息香酸(1g,6.09ミリモル)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(0.7mL,7.31ミリモル)を−20℃〜−30℃で添加した。反応混合物を、同じ温度で30分攪拌して、混合無水物の溶液を得た。別の丸底フラスコに、1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−オール(1.04g,6.09ミリモル)をDCM(15mL)に溶解し、TEA(2.1mL,15.24ミリモル)を加えた。この反応混合物に、得られた混合酸無水物溶液を0℃で加えた。得られた反応混合物を同じ温度で45分間撹拌した。反応混合物をDCMで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗固体をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル4−イソプロピルベンゾエートを得た。収率:0.6g(32.4%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.95-7.93 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.27-7.25 (d, J = 8 Hz, 2 H), 5.20-5.18 (m, 1 H), 2.96-2.92 (m, 1 H), 2.72-2.67 (m, 1 H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.33-2.28 (m, 4 H), 1.76-1.74 (bs, 4 H), 1.32-1.30 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.25 (bs, 6 H), 1.24-1.18 (m, 5 H)。

0180

II. N−[2−((4−イソプロピルベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド
DCE(5mL)中の1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル4−イソプロピルベンゾエート(0.5g,1.57ミリモル)の溶液に、ヨウ化メチル(0.2mL,3.15ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物を、メタノール/エーテルから再結晶化した。収率:134.9mg(18.65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.94-7.92 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.43-7.41 (d, J = 8 Hz, 2 H), 5.54-5.50 (m, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 3.61-3.58 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.03-2.95 (m, 7 H), 2.22-2.20 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2.10-2.07 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1.86-1.83 (m, 2 H), 1.57-1.43 (m, 3 H), 1.36-1.35 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.16-1.11 (m, 9 H)。LCMS:m/z=331.8[M+]、RT=3.08分(カラム:Y、プログラム:P1)。UPLC:99.65%(200nm)、室温3.09分(移動相:A.ACN、B.水中の0.05% HCOOH、カラム:Gemini(登録商標)NXC18(50×4.6mm)3μ。

0181

実施例5:一般的手順E − (S)−N−[2−((4−(tert−ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドの調製

0182

I. 1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル4−(tert−ブチル)ベンゾエート(19)
無水THF(700ml)中の(S)−1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−オール(38.0g,222.22ミリモル)の攪拌溶液に、0℃でNaH(油中60%、9.77g,244.22ミリモル)を加え、室温で20分間攪拌した。次に、4−tert−ブチルベンゾイルクロリド(52.1ml、266.67ミリモル)を0℃を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより4〜0%酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、粘性の化合物1−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)プロパン−2−イル4−(tert−ブチル)ベンゾエートを得た。収率:26.0g(35.7%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2 H), 5.12-5.07 (m, 1 H), 2.66-2.61 (m, 1 H), 2.46 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2.31-2.28 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.68-1.65 (m, 4 H), 1.55-1.53 (m, 1 H), 1.29 (s, 9 H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.18-1.02 (m, 5 H);LCMS:m/z=332.2[M+H]、RT=2.85分、(カラム:Y、プログラム:P1)

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