図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2015年1月5日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (2)

課題・解決手段

本開示は、PDE−5インヒビター経皮送達を増強するための剤の使用に関する。より具体的には、本開示は、PDE−5媒介性状態および/または疾患の処置のためのPDE−5インヒビターの経皮送達を促進する、改良された方法および組成物を提供する。

概要

背景

2.従来技術の記載

ホスホジエステラーゼ(PDE)は、様々な組織でみられる酵素である。薬物作用分子標的としてのPDEに対する興味は、非選択的なインヒビターに起因する副作用を伴わずに、選択されたアイソザイムの強力な阻害を提供するアイソザイムに選択的なPDEインヒビターの開発とともに、拡大してきた。シルデナフィルバルデナフィルおよびタダラフィルは、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型(PDE−5)のインヒビターである。

PDE−5インヒビターは、の血管が異常に狭くなる疾患である原発性肺高血圧症(PPH)、および勃起機能不全処置するのに用いられる。現在、勃起機能不全(ED)を処置するための、PDE−5インヒビターを含有する3つの経口処方物があり、それらは、Pfizerのバイアグラ(シルデナフィル含有)、Bayer pharmaceuitcalおよびGlaxo-Smith-Kline-Beecham/Schering Ploughのレビトラ(バルデナフィル含有)、ならびにLilly-ICOSのシアリス(タダラフィル含有)である。

経口送達は、薬学的に活性化合物を送達するのに便利で非侵襲的やり方であるものの、特有の欠点を有する。例えば、ED処置のためのペニスなどの、意図する標的部位に到達することができる前に、レシピエント胃腸管系を通らなければならない薬物は、作用が遅い。さらに、局部でその機能を発揮するのではなく、全身にめぐらされる薬物は、数々の副作用を引き起こす可能性が高い。

経皮送達は、PDE−5インヒビターの経口処方物の上記の欠点にとって、実行可能な解決策である。様々な物質が、薬物および剤の皮膚および他の組織へと拡散する能力を増強するとして知られている。より一般的なアプローチは、表面活性剤の採用であった。しかしながら、多くの表面活性剤は、実際には、関門組織にダメージを与えることで浸透性を増強する。従来技術の表面活性剤は、ほんの僅か乃至中程度の透過の増強しかもたらさない。別のアプローチは、ジメチルスルホキシドDMSO)、ジメチルホルムアミドDMF)またはN,N−ジメチルアセタミドなどの一定の有機溶媒を用いて、活性物質角質層の透過を増強することである。これらの溶媒を用いる欠点は、これらが短期間で全身に分布し、望ましくない副作用を引き起こすことである。

よって、上記の不備を克服する、改良された経皮処方物を提供することが望まれる。したがって、本発明は、PDE−5インヒビターの経皮送達を増強し得、ひいては、PDE−5によって媒介される状態または疾患を処置するための改良された医薬の開発のために有用である、いくつかの化合物を同定する。

概要

本開示は、PDE−5インヒビターの経皮送達を増強するための剤の使用に関する。より具体的には、本開示は、PDE−5媒介性状態および/または疾患の処置のためのPDE−5インヒビターの経皮送達を促進する、改良された方法および組成物を提供する。

目的

薬物作用の分子標的としてのPDEに対する興味は、非選択的なインヒビターに起因する副作用を伴わずに、選択されたアイソザイムの強力な阻害を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

ホスホジエステラーゼ5型(PDE−5)インヒビターまたはその医薬的に受容可能な塩および医薬的に受容可能な賦形剤を含む改良された経皮医薬組成物であって、ここで、改良点は、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンアセテートナトリウムクオタニウム−60、イソテラミドプロピルモルホリンラクテートジプロピレングリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択されるエンハンサーを含み;ここで、PDE−5インヒビターおよびエンハンサーは、該改良された経皮医薬組成物に約20:1〜2:1の割合で存在する、前記改良された経皮医薬組成物。

請求項2

PDE−5インヒビターが、シルデナフィルタダラフィルまたはバルデナフィルのいずれかである、請求項1に記載の改良された経皮医薬組成物。

請求項3

PDE−5インヒビターが、バルデナフィルである、請求項2に記載の改良された経皮医薬組成物。

請求項4

PDE−5およびエンハンサーが、約5:1の割合で存在する、請求項2に記載の改良された経皮医薬組成物。

請求項5

PDE−5インヒビターが結晶状態ではない、改良された経皮医薬組成物。

請求項6

請求項1に記載の改良された経皮医薬組成物を対象に投与することを含む、対象におけるホスホジエステラーゼ5型(PDE−5)インヒビターの経皮送達を増強するための方法。

請求項7

PDE−5インヒビターが、シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィルのいずれかである、請求項6に記載の方法。

請求項8

PDE−5インヒビターが、バルデナフィルである、請求項7に記載の方法。

請求項9

PDE−5およびエンハンサーが、約5:1の割合で投与される、請求項7に記載の方法。

請求項10

PDE−5インヒビターが結晶状態ではない、請求項6に記載の方法。

技術分野

0001

本発明の背景
1.本発明の分野

0002

本開示は、薬物送達の分野、より具体的には、ヒトまたは動物の皮膚を通じた薬学的に活性な剤の浸透を増強するためのエンハンサーの使用に関する。

背景技術

0003

2.従来技術の記載

0004

ホスホジエステラーゼ(PDE)は、様々な組織でみられる酵素である。薬物作用分子標的としてのPDEに対する興味は、非選択的なインヒビターに起因する副作用を伴わずに、選択されたアイソザイムの強力な阻害を提供するアイソザイムに選択的なPDEインヒビターの開発とともに、拡大してきた。シルデナフィルバルデナフィルおよびタダラフィルは、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型(PDE−5)のインヒビターである。

0005

PDE−5インヒビターは、の血管が異常に狭くなる疾患である原発性肺高血圧症(PPH)、および勃起機能不全処置するのに用いられる。現在、勃起機能不全(ED)を処置するための、PDE−5インヒビターを含有する3つの経口処方物があり、それらは、Pfizerのバイアグラ(シルデナフィル含有)、Bayer pharmaceuitcalおよびGlaxo-Smith-Kline-Beecham/Schering Ploughのレビトラ(バルデナフィル含有)、ならびにLilly-ICOSのシアリス(タダラフィル含有)である。

0006

経口送達は、薬学的に活性な化合物を送達するのに便利で非侵襲的やり方であるものの、特有の欠点を有する。例えば、ED処置のためのペニスなどの、意図する標的部位に到達することができる前に、レシピエント胃腸管系を通らなければならない薬物は、作用が遅い。さらに、局部でその機能を発揮するのではなく、全身にめぐらされる薬物は、数々の副作用を引き起こす可能性が高い。

0007

経皮送達は、PDE−5インヒビターの経口処方物の上記の欠点にとって、実行可能な解決策である。様々な物質が、薬物および剤の皮膚および他の組織へと拡散する能力を増強するとして知られている。より一般的なアプローチは、表面活性剤の採用であった。しかしながら、多くの表面活性剤は、実際には、関門組織にダメージを与えることで浸透性を増強する。従来技術の表面活性剤は、ほんの僅か乃至中程度の透過の増強しかもたらさない。別のアプローチは、ジメチルスルホキシドDMSO)、ジメチルホルムアミドDMF)またはN,N−ジメチルアセタミドなどの一定の有機溶媒を用いて、活性物質角質層の透過を増強することである。これらの溶媒を用いる欠点は、これらが短期間で全身に分布し、望ましくない副作用を引き起こすことである。

0008

よって、上記の不備を克服する、改良された経皮処方物を提供することが望まれる。したがって、本発明は、PDE−5インヒビターの経皮送達を増強し得、ひいては、PDE−5によって媒介される状態または疾患を処置するための改良された医薬の開発のために有用である、いくつかの化合物を同定する。

0009

本開示は、一定の剤(単数または複数)が、PDE−5インヒビターの経皮送達を促進するエンハンサーとして有効であり、ひいては、勃起機能不全または原発性肺高血圧症などのPDE−5によって媒介される状態または疾患を処置するための局所用医薬を開発するための剤またはアジュバントとして有用であるという発見に基づく。

0010

したがって、PDE−5インヒビターの増強された経皮吸収率を伴う、改良された経皮医薬組成物を提供することが、本開示の目的である。本開示の態様では、改良された組成物は、ホスホジエステラーゼ5型(PDE−5)インヒビターまたはその医薬的に受容可能な塩、および医薬的に受容可能な賦形剤を含み、組成物の改良点は、本発明のエンハンサーを有することにあり、ここで、PDE−5インヒビターおよびエンハンサーは、本発明の改良された組成物において約20:1〜2:1の割合で存在する。1つの好ましい例において、PDE−5およびエンハンサーは、改良された経皮医薬組成物において、約5:1の割合で存在する。

0011

本開示の態様では、エンハンサーは、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンアセテートナトリウムクオタニウム−60、イソテラミドプロピルモルホリンラクテートジプロピレングリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。1つの例において、エンハンサーは、コカミドプロピルベタインである。別の例において、エンハンサーは、コカミドプロピルベタインおよびラウロアンホアセテートナトリウムの混合物である。また別の例において、エンハンサーは、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウム、およびクオタニウム−60の混合物である。1つの好ましい例において、エンハンサーは、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウム、クオタニウム−60、イソステラミドプロピルモルホリンラクテート、およびジプロピレングリコールの混合物である。PDE−5インヒビターは、シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィルのいずれかである。1つの好ましい例において、PDE−5インヒビターは、結晶状態ではないバルデナフィルである。

0012

本開示の態様では、改良された医薬組成物は、溶液ペーストローションクリームジェル、またはパッチの形態へ処方されても良い。1つの態様において、改良された医薬組成物は、ジェルである。別の態様において、改良された医薬組成物は、皮膚パッチである。

0013

別の側面において、本開示は、対象におけるPDE−5インヒビターの経皮送達を増強する方法を提供する。本開示の態様では、本方法は、PDE−5インヒビターまたはその医薬的に受容可能な塩、医薬的に受容可能な賦形剤、および本発明のエンハンサーを含む本開示の改良された医薬組成物を、対象へ投与するステップを含み、ここで、PDE−5インヒビターおよびエンハンサーは、改良された組成物において、約20:1〜2:1の割合で存在する。1つの好ましい例において、PDE−5およびエンハンサーは、約5:1の割合で投与される。

0014

本開示の態様では、本発明のエンハンサーは、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウム、クオタニウム−60、イソステラミドプロピルモルホリンラクテート、ジプロピレングリコールまたはそれらの組合せのいずれかである。1つの例において、エンハンサーは、コカミドプロピルベタインである。別の例において、エンハンサーは、コカミドプロピルベタインおよびラウロアンホアセテートナトリウムの混合物である。また別の例において、エンハンサーは、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウムおよびクオタニウム−60の混合物である。1つの好ましい例において、エンハンサーは、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウム、クオタニウム−60、イソステラミドプロピルモルホリンラクテート、およびジプロピレングリコールの混合物である。PDE−5インヒビターは、シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィルのいずれかである。1つの好ましい例において、PDE−5インヒビターは、結晶状態ではないバルデナフィルである。

0015

本開示の改良された方法および/または医薬組成物は、PDE−5インヒビターの低下したレベルで、レシピエントに同じ治療効果をもたらすことができる。

図面の簡単な説明

0016

これらおよび本発明の他の特長、側面および利点は、以下の説明、特許請求の範囲および図面を参照すると、より良く理解されるだろう;ここで

0017

図1は、本開示の一態様によるバルデナフィルのin vitro経皮送達に関する例2.1の処方物の効果を示す図である。

0018

図2は、本開示の一態様によるバルデナフィルのin vivo経皮送達に関する、例2.1の処方物および例2.2の皮膚パッチの効果を示す図である。

0019

説明
これらおよび本発明の他の特長、側面および利点は、以下の説明および特許請求の範囲を参照すると、より良く理解されるだろう。

0020

添付の図面と関連した以下の詳細な説明は、本発明の例の説明として意図され、本発明の例が構築または利用され得る形態のみを示す意図ではない。説明は、例の機能ならびに、例を構築するおよび動作するためのステップの順番を規定する。しかしながら、同じまたは等価の機能および順番は、他の例によって成し遂げられ得る。

0021

定義

0022

便性のため、明細書、例および特許請求の範囲において採用される一定の用語をここに集約する。特段定義されない場合には、本願明細書で用いられる全ての技術的なおよび科学的な用語は、本発明が属する技術において当業者が共通に認識する意味を有する。

0023

本願明細書中で特段定義されない場合には、本開示において採用される科学的な技術的なおよび用語は、当業者が共通に認識する意味を有するべきである。特段文脈から要求されない場合には、単数形の用語は、同じものの複数形の形態を含むべきであり、複数形の用語は単数形を含むべきと理解されるだろう。具体的には、本願明細書および特許請求の範囲において用いられる、単数形の形態である、「a」および「an」は、特段明確に示唆されない限り、複数形の引用を含む。また、本願明細書および特許請求の範囲で用いられる、用語「少なくとも1つの」および「1つまたは2つ以上の」は、同じ意味を有し、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上を含む。

0024

本発明の広い範囲を規定する数値範囲およびパラメータ近似値にもかかわらず、具体例において規定される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、それぞれのテスト測定において見つかる標準偏差から必然的に生じる一定のエラーを、本来的には含有する。また、本願明細書で用いられる用語「約」は、一般的に、所定の値または範囲の10%、5%、1%または0.5%以内を意味する。代替的に、用語「約」は、当業者からみて、平均値許容可能な標準誤差以内を意味する。実施例にあるもの以外は、明白に特定されない限り、材料の量、時間の長さ、温度、作動状態用量比などの、全ての数値範囲、量、値およびパーセンテージは、用語「約」による場合において改変されたものと理解されるべきである。したがって、それとは反対に示唆されない限り、本開示および特許請求の範囲において規定された数値パラメータは、望むように変化することができる近似値である。最低でも、各数値パラメータは、少なくとも、有効数字の報告数に基づいたり、普通の丸め手法を適用したりすることによって解釈されるべきである。

0025

本願明細書で用いられる用語「エンハンサー」は、それ自体で与えられると直接の治療効果をほとんどまたは全く有しない一方で、医薬組成物に添加された場合、薬学的に活性な剤、つまりはPDE−5インヒビターの、吸収動態、結果的に、バイオアベイラビリティを増強する物質であると定義される。

0026

本願明細書で用いられる用語「経皮送達」は、皮膚を通じた血流への移動による、化合物または薬物の送達を指す。

0027

「増強された送達」、「増強された浸透性」、「増強された浸透」、または「増強された吸収」は、皮膚の薬学的に活性な剤に対する浸透性における増大、つまり、薬物(例:PDE−5インヒビター)が皮膚に浸透して血流に入る率を増大するため増大を表すために、本願明細書において互換的に用いられる。本発明の改良された組成物の使用を通じてもたらされる増強された浸透は、動物またはヒトの皮膚を通じた薬物の拡散率を、本願明細書の例において記載された拡散セル装置を用いて測定することにより、観察することができる。

0028

本願明細書で用いられる「医薬的に受容可能な」構成成分は、ヒトおよび/または動物との使用にとって好適であり、、過度の有害な副作用(毒性、刺激、およびアレルギー反応など)を伴わず、合理的な利益/リスク比に見合うものである。

0029

本願明細書で用いられる用語「有効量」は、勃起機能不全または原発性肺高血圧症などのPDE−5により媒介された疾患または状態の処置の点で、所望の治療的に所望された結果を成し遂げるために、用量および必要な期間での有効な量を指す。治療有効量のPDE−5インヒビターは、最終的には付き添い医師の裁量による適切な用量を伴い、特定の選択されたPDE−5インヒビター、投与経路、および対象において所望の反応を誘発するためのPDE−5インヒビター(単独で、または1または2以上のPDE−5インヒビターまたは他の薬物と組み合わせて)の能力だけでなく、緩和すべき状態の様子または重症度年齢、対象の体重、対象の生存状態、および処置中の状態の重症度、対象が摂っている併用薬剤または特別な食事などの要素、ならびに当業者が認識するであろう他の要素に関し、対象によって異なるするだろうことが理解されるだろう。改良された治療反応を提供するために、投与計画(Dosage regimens)を調整してもよい。有効量とは、治療的に有益な効果が、化合物または組成物のいかなる毒性または悪影響よりも勝るものである。好ましくは、PDE−5インヒビターを、症状の重症性が低下するような用量および時間で投与する。

0030

用語「対象」は、本発明の処置下で対象とされる、ヒト、非ヒト霊長類を含むが、これらに限定されない、任意の動物(例:哺乳類動物)を指す。典型的には、本願明細書において、「患者」および「対象」は、ヒト対象に関して互換的に用いられる。

0031

本願明細書において用いられる用語「賦形剤」は、PDE−5インヒビターおよび/またはエンハンサーのためのビヒクルキャリアを形成する任意の不活性物質粉末または液体など)である。賦形剤は、一般的には、安全で、無毒性であり、広い意味において、フィラー希釈剤接着剤結合剤潤滑剤、流動促進剤、安定剤、着色料湿潤剤崩壊剤等などの、医薬組成物を調製するのに有用な、医薬業界において公知の任意の物質を含んでもよい。

0032

本発明の実施は、経皮送達効果を改良し、ひいては、対象におけるPDE−5インヒビターのバイオアベイラビリティを増強する方法および医薬組成物の点で、以下に詳細に述べられる。

0033

本開示の態様では、改良された経皮医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ5型(PDE−5)インヒビターまたはその医薬的に受容可能な塩、および医薬的に受容可能な賦形剤を含み、ここで、改良点は、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウム、クオタニウム−60、イソステラミドプロピルモルホリンラクテート、ジプロピレングリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択されるエンハンサーを含み、ここで、PDE−5インヒビターおよびエンハンサーは、改良された経皮医薬組成物において約20:1〜2:1の割合で存在する。

0034

本発明における使用にとって好適なPDE−5インヒビターは、当該技術分野において知られたものであり、シルデナフィル、タダラフィルおよびバルデナフィルを含むが、これらに限定されない。1つの好ましい例において、PDE−5インヒビターは、バルデナフィルである。

0035

本発明における使用にとって好適なエンハンサーは、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウム、クオタニウム−60、イソステラミドプロピルモルホリンラクテート、ジプロピレングリコールおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。コカミドプロピルベタインまたは{[3−(ドデカノイルアミノ)プロピル](ジメチル)アンモニオ}アセテートは、ココナッツオイルおよびジメチルアミノプロピルアミン由来合成界面活性剤である。ラウロアンホアセテートナトリウムまたは2−[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−ウンデシル−4,5−ジヒドロイミダゾール−1−イウム−1−イル]アセテートナトリウムは、保湿剤において一般に用いられるアンホアセテートである。クオタニウム−60は、プロピレングリコールにおいて一般に溶解された活性な第4級である。改良された本組成物においてエンハンサーを含むことにより、PDE−5インヒビターが、改良された組成物において完全に溶解されるか、または晶出しないので、角質層を渡って運搬するためのPDE−5インヒビターのアベイラビリティを増大させることが保証される。

0036

本開示の態様では、PDE−5インヒビターおよびエンハンサーは、改良された組成物において、約20:1〜2:1、好ましくは約5:1の割合で存在する。具体的には、PDE−5およびエンハンサーは、改良された組成物において、約20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1.4:1、3:1または2:1の割合で存在する。1つの例において、PDE−5インヒビターはバルデナフィルであり、エンハンサーはコカミドプロピルベタインであり、そしてPDE−5インヒビターおよびエンハンサーは、改良された組成物において約5:1の割合で存在する。別の例において、PDE−5インヒビターはバルデナフィルであり、エンハンサーは、コカミドプロピルベタインおよびラウロアンホアセテートナトリウムの1対1の混合物であり、そしてPDE−5インヒビターおよびエンハンサーは、改良された組成物において、約6:1の割合で存在する。また別の例において、PDE−5インヒビターはバルデナフィル、エンハンサーは、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウムおよびクオタニウム−60の混合物であり、そしてPDE−5インヒビターおよびエンハンサーは、改良された組成物において約4:1の割合で存在する。さらなる例において、PDE−5インヒビターはバルデナフィルであり、エンハンサーは、コカミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウム、クオタニウム−60、イソステラミドプロピルモルホリンラクテート、およびジプロピレングリコールの混合物であり、そして、PDE−5インヒビターおよびエンハンサーは、改良された組成物において約3:1の割合で存在する。

0037

本発明の医薬組成物は、局所用適用のための様々な剤型へと処方されてもよい。広く様々な、当該技術分野において公知の皮膚科学的に受容可能な不活性な賦形剤が採用されてもよい。局所用組成物は、液体、ペースト、クリーム、ローション、軟膏、ジェル、スプレーエアロゾル、皮膚パッチ、および類似物を含んでもよい。典型的な不活性賦形剤は、例えば、水、エチルアルコールポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、ミネラルオイルステアリルアルコールおよびジェルを産生する物質であってもよい。上記のすべての剤型および賦形剤は、医薬分野において公知である。剤型の選択は、本願明細書で記載される組成物の効能にとっては決定的ではない。

0038

溶液として提供するために処方する場合には、改良された組成物は、エタノールおよび水などの揮発性のキャリアや、中程度の長さのトリグリセリドおよび直鎖脂肪族アルコールなどの不揮発性のキャリアを含むことができる。よって、本発明の典型的な溶液組成物は、少なくとも、約1〜20重量%の範囲の濃度のPDE−5インヒビター、約0.2〜5重量%の範囲の濃度のエンハンサー、ならびに約0.5〜98重量%の範囲の濃度の揮発性および不揮発性のキャリアを、夫々含む。

0039

ローションとして呈示するために処方する場合には、改良された組成物は、微粉砕固体および増粘剤を含むことができる。よって、本発明の典型的なローション組成物は、少なくとも、約1〜20重量%の範囲の濃度のPDE−5インヒビター、約0.2〜5重量%の範囲の濃度のエンハンサー、約0.5〜5重量%の範囲の濃度の微粉砕固体、および、約2〜5重量%の範囲の濃度の増粘剤を含む。

0040

クリームとして呈示するために処方する場合には、改良された組成物は、軟化剤および乳化剤、ならびに抗酸化剤および/または保存料を含むことができる。よって、本発明の典型的なクリーム組成物は、少なくとも、約1〜20重量%の範囲の濃度のPDE−5インヒビター、約0.2〜5重量%の範囲の濃度のエンハンサー、約0〜50重量%の範囲の濃度の軟化剤、および、約0〜20重量%の範囲の濃度の乳化剤を含む。

0041

ジェルとして呈示するために処方する場合には、改良された組成物は、微粉砕固体および/または増粘剤などのゲル化剤を、液体成分の自由運動を阻害するための緩い分子ネットワークを産生するための濃度で含むことができる。よって、本発明の典型的なジェル組成物は、少なくとも、約1〜20重量%の範囲の濃度のPDE−5インヒビター、約0.2〜5重量%の範囲の濃度のエンハンサー、約2〜5重量%の範囲の濃度の増粘剤、および約0〜20重量%の範囲の濃度の微粉砕固体を含む。

0042

本発明の改良された組成物はまた、皮膚を通じた薬物送達のために、エアロゾル処方物に処方されても良い。よって、本発明の典型的なエアロゾル組成物は、少なくとも、約1〜20重量%の範囲の濃度のPDE−5インヒビター、約0.2〜5重量%の範囲の濃度のエンハンサー、約10〜90重量%の範囲の濃度の噴霧剤および/または共溶媒を含む。PDE−5インヒビターおよび本発明のエンハンサーを、薬用エアロゾル処方物において溶解するための好適な噴霧剤および/または共溶媒は、従来技術において公知である。典型的な噴霧剤は、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA−134a)、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA−227ea)、ペンタフルオロエタン(HFA−125)、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)、ジフルオロメタン(HFA−32)および類似物などのヒドロフルオロアルカンである。典型的な共溶媒は、アルコールポリオールアルコキシ誘導体脂肪酸アルキルエステルポリアルキレングリコール、ジメチルスルホキシドおよび類似物を含むが、これらに限定されない。

0043

特に好ましい態様において、改良された組成物を、皮膚パッチを使ってレシピエントへ投与する。皮膚パッチは、本発明の改良された処方物(例えば、例2.1のジェル処方物2〜5のいずれか)を、ガーゼパッドなどのマトリックスへ取り込むことによって調製される。経皮送達は、レシピエントの皮膚をパッチの一面へ長時間曝露することにより成し遂げられ、これににより、PDE−5インヒビターがレシピエントの皮膚の上へおよびこれを越えて放出される。多くの好適な経皮送達パッチが知られており、その範囲は、本発明の処方物を浸み込ませ、粘着性包帯で皮膚に固定された単純なガーゼパッドから、複数層構造物まで及ぶ。典型的には、経皮送達パッチはまた、PDE−5インヒビターの透過を増強する他の添加物質、すなわち、本願発明者によって同定されたエンハンサー以外の物質を含有してもよい。多くの知られたエンハンサーを、PDE−5インヒビターの皮膚透過を改良するために、本発明のエンハンサーと一緒に用いてもよい。

0044

本発明の改良された組成物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985)で記載されたものなどの、従来の手順によって調製することができる。医薬的に受容可能な賦形剤は、処方物における他の成分と適合性があり、生物学的に受容可能なものである。微生物の増殖からのコンタミネーションを最小化すべく、滅菌した機器が好ましくは用いられる。一度混合されたら、組成物を、アルミニウムガラスステンレススチールならびに、溶媒耐性のあるプラスチックポリアミドポリエステルポリプロピレン、およびABSポリマーを含む)を含む、内容物に不活性な任意の好適な容器パッケージングし、保存することができる。保存は、好ましくは、強い日光を避けて冷所で行う。継続した無菌性は、無菌パッケージング(aseptic packaging)および最終パッケージにおける電子線露光によるポスト滅菌を含む従来の方法によって、保証することができる。

0045

したがって、本発明は、勃起機能不全または原発性肺高血圧症などのPDE−5で媒介される状態または疾患のために、哺乳動物、好ましくはヒトを処置する方法もまた提供する。本方法は、本発明の改良された医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物へ投与するステップを含む。したがって、かかる組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへ経皮的に投与され、増強したヒト対象によるPDE−5インヒビターの吸収を伴う。

0046

ここで、限定的というよりは実証的な目的のために提供された以下の態様を参照して、本発明をより具体的に説明する。

0047


例1インビトロ浸透分析
浸透テストを、0.785cm2の拡散エリアを有するインビトロFranz拡散セルを用いて行った。ラット(Sprague-Dawley)の皮膚組織切片を、2つのハーフセルの間にマウントし、クランプで留めた。1%(重量%)バルデナフィルのアリコートを、本開示のエンハンサー(0.3%(重量%)コカミドプロピルベタイン、1%(重量%)ラウロアンホアセテートナトリウム、1%(重量%)イソステラミドプロピルモルホリンラクテート、1%(重量%)クオタニウム−60またはジプロピルグリコールなど)の添加を伴って、または伴わないで、ドナー区画へ適用し、実験を開始した。レシーバ区画をPBSで満たし、温度を37℃に保った。試料を一定時間の間隔で採取し、HPLCによりアッセイした。レシーバ区画に蓄積したバルデナフィルの量を計算し、結果を図1に要約した;ここで、

0048

図1描写されるように、皮膚浸透の増大は、処方物においてエンハンサーを含むことで成し遂げられ、エンハンサーの浸透効果は、Franz拡散チャンバーレシーブ側におけるバルデナフィルの量が、対象(つまり1%バルデナフィル)のそれと比べて、約0.5〜2倍増大したことによってみられた。

0049

例2インビボ浸透分析
2.1バルデナフィルを含有するジェルの調製
処方物(#1〜4)を、以下に表示したように、水不溶性成分および水溶性成分の別々に調製したプレ混合物(全ての量は重量%)を、ジェルが形成するまで一緒に撹拌することにより調製し、それぞれのジェル処方物のpHを2.5および3.5の間の範囲に調整した。

0050

0051

2.2バルデナフィルを含有する皮膚パッチの調製
例2.1において上述したものと同様の手順に従って、処方物(#5)を、以下に表示した成分(全成分は重量%で挙げられる)を用いて調製した。そのようにして得られた処方物(#5)を、不織布の表面に塗布し、ゲル化するまで7日間放置することで、所望の皮膚パッチを形成した。

0052

0053

2.3インビボ浸透分析
インビボ皮膚浸透テストを、例2.1および例2.2の皮膚パッチのジェル処方物を用いて行った。手短には、ジェル処方物#1〜4の少ないアリコート(約0.5ml)または皮膚パッチの小片(3cm×5cm×0.15cm)をウサギ左耳へ適用し、一定の期間後、1mlの血液をウサギの右耳動脈から採取し、バルデナフィルの量について分析した。具体的には、ジェル処方物を用いた場合、1時間後、皮膚パッチを適用した場合は6時間後に血液を採取した。結果を図2に図示する。

0054

図2で描写される結果から明らかなとおり、本発明で同定されるエンハンサー(単数または複数)は、バルデナフィルと同時に、単独でまたは組合せて適用された場合には、バルデナフィルの皮膚を通じた浸透を有意に増強し、対照のそれと比較した場合に、血流においてみられるバルデナフィルの量が約4〜5倍増大した。

0055

上記の態様の説明は、例示として挙げられるに止まり、当業者によって様々な改変がなされてもよいことが、理解されるだろう。上記明細書、例およびデータは、本発明の代表的な態様の構造の完全な説明および使用を提供する。本発明の様々な態様は、一定の具体性をもって、または1つまたは2つ以上の個別の態様を参照して上述されたが、当業者は、本発明の精神または範囲から外れることなく、開示された態様に数々の変更を為すことができる。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ