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課題

けいれん重積発作治療のための医薬組成物または治療方法の提供。

解決手段

ベンゾジアゼピン系薬物およびバルビツール酸系薬物の少なくともいずれかであるGABA作動薬と、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物とを併用する、含有するけいれん重積発作の治療用医薬組成物

概要

背景

けいれん重積発作(Status epilepticus)は、けいれん性発作がある程度の長さ以上続くか、または短い発作でも反復しその間の意識の回復がないものと定義されている。30分以上持続し回復しない状態であるのが一般的であるが、近年では、けいれん発現から5分経過しても収束しない場合、けいれん重積発作と見なし治療を開始すべきという説も提唱されている(Status epilepticus、 pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol 2006、 5、 246-56)。けいれん重積発作の発症は、てんかん既往歴のある人に限られず、薬物中毒内科的疾患、急性脳障害脳炎脳出血脳梗塞窒息後の脳症など)、外傷など様々な原因によって生じうる。したがって、抗てんかん薬は、必ずしもけいれん重積発作の治療に有効性があると予測されているものでもない。

けいれん重積発作(Status epilepticus)は、神経学上の救急疾患とされている。けいれん重積発作の治療においては、死亡や、重篤後遺症の残存、てんかんの発症を予防するためにも、早急な発作停止を達成することが必要である。けいれん重積発作の薬物治療は、静脈内投与によって実施されている。現在、欧州神経学会ガイドライン(EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. European Journal of Neurology 2012、 17、 348-355)では、治療初期ロラゼパムまたはジアゼパムフェニトインとの組合せを含む)などのベンゾジアゼピン系薬物で治療を開始し、けいれんの停止が得られなければ、ミダゾラムプロポフォールバルビツレートなどの全身麻酔薬の使用による発作コントロールを速やかに行うことが脳保護のため推奨されている。また、部分けいれん重積発作においては、ベンゾジアゼピン系薬物が無効の場合、全身麻酔による身体ストレス緩和のためにフェノバルビタールバルプロ酸レベチラセタムなどの注射剤の使用考慮も明確な根拠はないが選択肢として示されている。

第一選択薬のベンゾジアゼピン系薬物は発作開始から時間が経過すると効果が減弱することが知られている。その効果減弱の背景には、時間経過に伴うベンゾジアゼピンの作用部位であるGABA受容体の減少があると報告されている(Status epilepticus、 pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol 2006、 5、 246-56)。治療では、発作が停止するまで薬物の用量を徐々に増加させるが、効果減弱に伴う高用量の薬物投与は、重篤な副作用を生じる可能性があり、副作用として呼吸抑制が利用に際して問題となりうる。そのような情況を反映して、様々な抗てんかん薬のけいれん重積発作に対する治療剤としての可能性が動物実験ベルで報告されているが、実際にけいれん重積発作に利用可能な注射製剤が用意されている抗てんかん薬はジアゼパム、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬物、フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、バルプロ酸などに限られている。また、けいれん重積発作の適応承認されていないが、レベチラセタム、ラコサミドの静脈内投与製剤の使用が可能である。

AMPAグルタミン酸受容体拮抗剤は、各種のけいれん重積発作モデルにおいて、けいれん重積発作の停止作用を持つことが知られている(Effect of novel AMPA antagonist, NS1209, on status epilepticus An experimental study in rat. Epilepsy Research 2007、 74、 45-54. Treatment of early and late kainic acid-induced status epilepticus with the noncompetitive AMPA receptor antagonist GYKI52466. Epilepsia 2010、 51、108-117)。ところが、大量のAMPA拮抗剤静脈内に投与すると強い筋弛緩意識レベルの低下という重篤な副作用が発生する(The AMPA antagonist ZK 200775 in patients with acute ischaemic stroke: a double-blind, multicentre, placebo-controlled safety and tolerability study. Cerebrovasc Dis 2005、20、304-9)。けいれん重積発作を治療するために、より安全にAMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤を使用するには、投与用量の減少を可能にする新しい方法論が必要である。

AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤の一つであるペランパネル(Fycompa(登録商標))は、てんかん部分発作二次性般化発作を含む)に対する併用療法として欧州で承認を受けている。ペランパネルを用いるてんかんの治療については、米国特許第6,949,571号、WO 09/082038、WO 09/082039に記載されている。しかし、これらの特許はいずれもけいれん重積発作の治療のためのペランパネルの使用を記載していない。

概要

けいれん重積発作の治療のための医薬組成物または治療方法の提供。ベンゾジアゼピン系薬物およびバルビツール酸系薬物の少なくともいずれかであるGABA作動薬と、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物とを併用する、含有するけいれん重積発作の治療用医薬組成物。なし

目的

米国特許第6,949,571号明細書
国際公開第09/082038号
国際公開第09/082039号




Status epilepticus、 pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol 2006、 5、 246-56
EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. European Journal of Neurology 2012、 17、 348-355
Status epilepticus、 pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol 2006、 5、 246-56
Effect of novelAMPAantagonist, NS1209, on status epilepticus An experimental study in rat. Epilepsy Research 2007、 74、 45-54.
Treatment of early and late kainic acid-induced status epilepticus with the noncompetitive AMPA receptor antagonist GYKI52466. Epilepsia 2010、 51、108-117
The AMPA antagonist ZK 200775 in patients with acute ischaemic stroke: a double-blind, multicentre, placebo-controlled safety and tolerability study. Cerebrovasc Dis 2005、20、304-9






このような状況下、けいれん重積発作の新たな治療剤および治療方法の開発が望まれていた

効果

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請求項1

GABA作動薬との併用療法のための、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を含有するけいれん重積発作治療用医薬組成物

請求項2

GABA作動薬とペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物とを含有するけいれん重積発作の治療用医薬組成物。

請求項3

GABA作動薬と、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物とが、患者に別々に投与されるか、または単一の医薬組成物の形態で患者に投与される、請求項2に記載の医薬組成物。

請求項4

GABA作動薬が、ベンゾジアゼピン系薬物およびバルビツール酸系薬物の少なくともいずれかである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項5

ベンゾジアゼピン系薬物が、ロラゼパム(Lorazepam)、ジアゼパム(Diazepam)、ミダゾラム(Midazolam)、クロナゼパム(Clonazepam)、クロラゼプ酸(Clorazepate)、フルニトラゼパム(Flunitrazepam)、ニトラゼパム(Nitrazepam)、フェナゼパム(Phenazepam)、クロバザム(Clobazam)、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項4に記載の医薬組成物。

請求項6

ベンゾジアゼピン系薬物が、ロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラムおよびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項4に記載の医薬組成物。

請求項7

バルビツール酸系薬物が、ペントバルビタールフェノバルビタールチオペンタール、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項4に記載の医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を含有するけいれん重積発作治療用医薬組成物、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を使用してけいれん重積発作を治療する方法、GABA作動薬およびペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を含有するけいれん重積発作の治療用医薬組成物、GABA作動薬およびペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を使用してけいれん重積発作を治療する方法に関する。

背景技術

0002

けいれん重積発作(Status epilepticus)は、けいれん性発作がある程度の長さ以上続くか、または短い発作でも反復しその間の意識の回復がないものと定義されている。30分以上持続し回復しない状態であるのが一般的であるが、近年では、けいれん発現から5分経過しても収束しない場合、けいれん重積発作と見なし治療を開始すべきという説も提唱されている(Status epilepticus、 pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol 2006、 5、 246-56)。けいれん重積発作の発症は、てんかん既往歴のある人に限られず、薬物中毒内科的疾患、急性脳障害脳炎脳出血脳梗塞窒息後の脳症など)、外傷など様々な原因によって生じうる。したがって、抗てんかん薬は、必ずしもけいれん重積発作の治療に有効性があると予測されているものでもない。

0003

けいれん重積発作(Status epilepticus)は、神経学上の救急疾患とされている。けいれん重積発作の治療においては、死亡や、重篤後遺症の残存、てんかんの発症を予防するためにも、早急な発作停止を達成することが必要である。けいれん重積発作の薬物治療は、静脈内投与によって実施されている。現在、欧州神経学会ガイドライン(EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. European Journal of Neurology 2012、 17、 348-355)では、治療初期ロラゼパムまたはジアゼパムフェニトインとの組合せを含む)などのベンゾジアゼピン系薬物で治療を開始し、けいれんの停止が得られなければ、ミダゾラムプロポフォールバルビツレートなどの全身麻酔薬の使用による発作コントロールを速やかに行うことが脳保護のため推奨されている。また、部分けいれん重積発作においては、ベンゾジアゼピン系薬物が無効の場合、全身麻酔による身体ストレス緩和のためにフェノバルビタールバルプロ酸レベチラセタムなどの注射剤の使用考慮も明確な根拠はないが選択肢として示されている。

0004

第一選択薬のベンゾジアゼピン系薬物は発作開始から時間が経過すると効果が減弱することが知られている。その効果減弱の背景には、時間経過に伴うベンゾジアゼピンの作用部位であるGABA受容体の減少があると報告されている(Status epilepticus、 pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol 2006、 5、 246-56)。治療では、発作が停止するまで薬物の用量を徐々に増加させるが、効果減弱に伴う高用量の薬物投与は、重篤な副作用を生じる可能性があり、副作用として呼吸抑制が利用に際して問題となりうる。そのような情況を反映して、様々な抗てんかん薬のけいれん重積発作に対する治療剤としての可能性が動物実験ベルで報告されているが、実際にけいれん重積発作に利用可能な注射製剤が用意されている抗てんかん薬はジアゼパム、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬物、フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、バルプロ酸などに限られている。また、けいれん重積発作の適応承認されていないが、レベチラセタム、ラコサミドの静脈内投与製剤の使用が可能である。

0005

AMPAグルタミン酸受容体拮抗剤は、各種のけいれん重積発作モデルにおいて、けいれん重積発作の停止作用を持つことが知られている(Effect of novel AMPA antagonist, NS1209, on status epilepticus An experimental study in rat. Epilepsy Research 2007、 74、 45-54. Treatment of early and late kainic acid-induced status epilepticus with the noncompetitive AMPA receptor antagonist GYKI52466. Epilepsia 2010、 51、108-117)。ところが、大量のAMPA拮抗剤静脈内に投与すると強い筋弛緩意識レベルの低下という重篤な副作用が発生する(The AMPA antagonist ZK 200775 in patients with acute ischaemic stroke: a double-blind, multicentre, placebo-controlled safety and tolerability study. Cerebrovasc Dis 2005、20、304-9)。けいれん重積発作を治療するために、より安全にAMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤を使用するには、投与用量の減少を可能にする新しい方法論が必要である。

0006

AMPA型グルタミン酸受容体拮抗剤の一つであるペランパネル(Fycompa(登録商標))は、てんかん部分発作二次性般化発作を含む)に対する併用療法として欧州で承認を受けている。ペランパネルを用いるてんかんの治療については、米国特許第6,949,571号、WO 09/082038、WO 09/082039に記載されている。しかし、これらの特許はいずれもけいれん重積発作の治療のためのペランパネルの使用を記載していない。

0007

米国特許第6,949,571号明細書
国際公開第09/082038号
国際公開第09/082039号

先行技術

0008

Status epilepticus、 pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol 2006、 5、 246-56
EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. European Journal of Neurology 2012、 17、 348-355
Status epilepticus、 pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol 2006、 5、 246-56
Effect of novelAMPAantagonist, NS1209, on status epilepticus An experimental study in rat. Epilepsy Research 2007、 74、 45-54.
Treatment of early and late kainic acid-induced status epilepticus with the noncompetitive AMPA receptor antagonist GYKI52466. Epilepsia 2010、 51、108-117
The AMPA antagonist ZK 200775 in patients with acute ischaemic stroke: a double-blind, multicentre, placebo-controlled safety and tolerability study. Cerebrovasc Dis 2005、20、304-9

発明が解決しようとする課題

0009

このような状況下、けいれん重積発作の新たな治療剤および治療方法の開発が望まれていた。すなわち、本発明は、けいれん重積発作の治療のための医薬組成物または治療方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0010

本発明者は、ペランパネルが、けいれん重積発作に対する発作停止効果があること、さらにペランパネルとジアゼパムとの組合せは、けいれん重積発作に対する発作停止効果があることを見出した。驚くべきことに、このペランパネルとジアゼパムとの組合せは、ペランパネルの用量を単独で使用した場合の少なくとも10分の1に減少させることが可能となり、ジアゼパムでは薬効用量を単独で使用した場合の少なくとも10分の1以下に減少させることが可能となることを見出し、本発明を完成させた。

0011

本発明の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を投与することによって、けいれん重積発作を治療することを必要とする患者のけいれん重積発作を治療する方法を提供する。ペランパネルは、GABA作動薬と併用させてもよい。
本発明の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物およびGABA作動薬を投与することによって、けいれん重積発作を治療することを必要とする患者のけいれん重積発作を治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物と、少なくともベンゾジアゼピン系薬物およびバルビツール酸系薬物のいずれかを投与することによって、けいれん重積発作を治療することを必要とする患者のけいれん重積発作を治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物と、少なくともロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラムおよびそれらの薬理学的に許容される塩のいずれかを投与することによって、けいれん重積発作を治療することを必要とする患者のけいれん重積発作を治療する方法を提供する。
本発明において、けいれん重積発作を治療する方法は、けいれん重積発作の1つ以上の症状の治療を含む。

0012

本発明の他の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を投与することによって、非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作を治療することを必要とするけいれん重積発作患者の非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作を治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物およびGABA作動薬を投与することによって、非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作を治療することを必要とするけいれん重積発作患者の非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作を治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物と、少なくともベンゾジアゼピン系薬物およびバルビツール酸系薬物のいずれかとを投与することによって、非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作を治療することを必要とするけいれん重積発作患者の非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作を治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物と、少なくともロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラムおよびそれらの薬理学的に許容される塩のいずれかとを投与することによって、非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作を治療することを必要とするけいれん重積発作患者の非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作を治療する方法を提供する。
本発明において、非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作を治療する方法は、非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作の1つ以上の症状の治療を含む。

0013

本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)を含むキットおよび/または医薬組成物を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)および第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)を含むキットおよび/または医薬組成物を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)および第2の活性成分(例えば、ベンゾジアゼピン系薬物および/またはバルビツール酸系薬物)を含むキットおよび/または医薬組成物を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)および第2の活性成分(例えば、ロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラムおよび/またはそれらの薬理学的に許容される塩)を含むキットおよび/または医薬組成物を提供する。
本発明において、上記キットおよび医薬組成物は、薬理学的に許容される担体をさらに含んでいてもよい。

0014

本発明は以下に関する。
[1]GABA作動薬との併用療法のための、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を含有するけいれん重積発作の治療用医薬組成物。
[2] GABA作動薬とペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物とを含有するけいれん重積発作の治療用医薬組成物。
[3] GABA作動薬と、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物とが、患者に別々に投与されるか、または単一の医薬組成物の形態で患者に投与される、上記[2]に記載の医薬組成物。
[4] GABA作動薬が、ベンゾジアゼピン系薬物およびバルビツール酸系薬物の少なくともいずれかである、上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[5] ベンゾジアゼピン系薬物が、ロラゼパム(Lorazepam)、ジアゼパム(Diazepam)、ミダゾラム(Midazolam)、クロナゼパム(Clonazepam)、クロラゼプ酸(Clorazepate)、フルニトラゼパム(Flunitrazepam)、ニトラゼパム(Nitrazepam)、フェナゼパム(Phenazepam)、クロバザム(Clobazam)、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つである、上記[4]に記載の医薬組成物。
[6] ベンゾジアゼピン系薬物が、ロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラムおよびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つである、上記[4]に記載の医薬組成物。
[7] バルビツール酸系薬物が、ペントバルビタール、フェノバルビタール、チオペンタール、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つである、上記[4]に記載の医薬組成物。

発明の効果

0015

本発明により、けいれん性重積発作を治療するための医薬組成物または方法が提供される。また、本発明により、非けいれん性けいれん重積発作、部分発作または全身発作を治療するための医薬組成物または方法が提供される。

0016

ペランパネルおよびGABA作動薬を併用する本発明のけいれん性重積発作の治療態様は、各薬物の単独投与に比べて著しい治療効果を有する。例えば、ピロカルピン誘発けいれん重積モデルラットにおいて、2種の薬物をそれぞれ単独投与した場合に比較し、これらを組合せて投与するとけいれん重積発作の顕著な改善効果が認められた。したがって、本発明の治療方法および医薬組成物は、各薬物の単独投与に比べて、より一層効果的にけいれん重積発作を低減または停止させることができ、けいれん重積発作の治療に有用である。

0017

また、ペランパネルおよびGABA作動薬を併用する本発明のけいれん性重積発作の治療態様は、各薬物の単独投与の場合よりも少量の使用で十分な効果が得られることから、薬物の有する副作用(例えば、呼吸抑制など)の軽減または阻止に有用である。

0018

以下、本発明を詳細に説明する。以下の記述は、本発明を説明するための例示であり、本発明を記述された実施態様にのみ限定する趣旨ではない。本明細書中で使用される全ての技術的用語、科学的用語および専門用語は、本発明が属する技術分野の通常の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有し、単に特定の実施態様を説明することを目的として用いられ、限定することを意図したものではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな態様で実施をすることができる。本明細書において引用された全ての先行技術文献および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み入れられ、本発明の実施のために用いることができる。

0019

「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトをいう。用語「患者」には、男性および女性が含まれ、成人小児および乳幼児を含む。

0020

「活性成分」とは、疾患もしくは障害の治療および/または予防に関与する成分であり、例えば、本明細書に記載されるペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物、ならびにGABA作動薬、ベンゾジアゼピン系薬物、およびバルビツール酸系薬物が含まれる。また、活性成分には、ロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラムおよび/またはそれらの薬理学的に許容される塩も含まれる。上記活性成分は、既知作用メカニズムを有するものでも、未知の作用メカニズムを有するものでもよく、この活性成分は、1つ以上の作用メカニズムを有することができる。活性成分は、置換基の型に応じて不斉炭素を有してもよく、立体異性体(例えば、幾何異性体エナンチオマージアステレオマーなど)を有してもよい。活性成分またはその立体異性体は、薬理学的に許容される塩を形成することができる。活性成分、その薬理学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体の薬理学的に許容される塩は、無水物である場合があり、そして溶媒和物を形成する場合もある。活性成分、その薬理学的に許容される塩、その立体異性体、その立体異性体の薬理学的に許容される塩またはその溶媒和物は、結晶であっても非晶質のものであってもよい。活性成分、その薬理学的に許容される塩、その立体異性体、その立体異性体の薬理学的に許容される塩またはその溶媒和物中には結晶多型が存在してもよいが、これに限定されることなく、任意の型の結晶が単独または組合せで存在してもよく、これらは本発明の範囲内にある。
なお、用語「活性成分」、「薬剤」、「薬物」および「化合物」は、交換可能に使用することができる。

0021

「治療(処置)(treatment)」および「治療する(処置する)(treating)」とは、所望の薬理的効果および/または生理的効果を獲得することをいう。これらの効果は、疾患および/またはその疾患の1つ以上の症状を完全もしくは部分的に妨げるという観点からは予防的であり、そして疾患および/または疾患によって引き起こされる1つ以上の症状を部分的もしくは完全に治癒するという観点からは治療的である。「治療」および「治療する」とは、患者の疾患(例えば、けいれん重積発作)の全ての治療を含み、これらの治療としては、例えば、(a)ある疾患に罹患しやすい疑いがあるが、まだ罹患したとは診断されていない患者、または以前に疾患に罹患したと診断されたが現時点では疾患に罹患されたと診断されていない患者において、疾患またはその疾患の1つ以上の症状を防ぐこと、(b)疾患の1つ以上の症状を抑制すること、すなわち、その疾患の1つ以上の症状の進行を抑制または遅らせること、(c)疾患の1つ以上の症状を軽減すること、すなわち、その疾患の1つ以上の症状を後退(reverse)もしくは消去すること、(d)疾患の1つ以上の症状の進行を後退すること、または(e)疾患の1つ以上の症状を安定化させて、その疾患の1つ以上の症状が悪化も改善もしないようにすることが挙げられる。患者に対する特定の治療レジメンは、具体的な化合物の活性年齢、体重、一般的な健康状態性別食事、投与時間、分泌時間、薬物の組合せ、担当医師の判断、および治療する症状の重症度を含む様々な因子に依存し得る。

0022

本明細書に記載される疾患を治療するために2つ以上の活性成分を投与することに関して、「別々に投与される」とは、2つ以上の活性成分を個別に2以上の異なる製剤で投与することを意味する。例えば、任意の順番での製剤の連続投与または製剤の同時投与が挙げられる。製剤の同時投与とは、投与様式に応じて、それらの化合物が実質的に同時にまたは厳密に同時に患者に投与されることを意味する。製剤の連続投与は任意の順番で行ってもよいし、化合物の投与の間の時間は任意で行ってもよい。連続投与は、どの化合物が最初に投与されるべきか、どの化合物が二番目に投与されるべきか、そして化合物の投与の間にどのくらいの時間の中断をとるべきかに影響する因子に基づいて行うことができる。例えば、2つ以上の化合物が別々かつ連続的に投与される場合、いつ患者に化合物を投与するかということに影響する因子としては、例えば、(a)投与する化合物について最良効能が提供される時間、(b)投与する化合物について副作用が最小限になる時間、(c)化合物の投薬量、(d)化合物の投与経路、(e)治療される疾患または障害、(f)治療される患者、(g)投与される化合物と当該分野で公知の他の因子とのインビボでの関係が挙げられる。連続投与のための時間間隔は、活性成分を組合せて使用する際に治療される疾患または障害に対する効果が、活性成分の一方のみを使用して得られる効果と比較して、相加的なレベルを超えるように選択されることが好ましい。

0023

「組合せ(combination)」または「併用」とは、第1の活性成分および第1の活性成分とは異なる第2の活性成分が、異なる医薬組成物として別々に投与されること(例えば、ペランパネルを含む第1の医薬組成物とGABA作動薬を含む第2の医薬組成物)または単一の医薬組成物として投与されることを指す。また、組合せまたは併用は、3つ以上の活性成分を用いてもよい。当該医薬組成物は、投与様式が同じであっても異なっていてもよい。ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。

0024

単剤療法」は、疾患または障害の治療のために、1種の活性成分(例えば、ペランパネル)のみを使用する治療である。

0025

「併用療法」は、疾患の治療のために、2種以上の活性成分が別々に投与される治療あるいは単一の医薬組成物の形態で投与される治療である。ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。2種以上の活性成分を別々に投与するには、例えば、ペランパネルを含む第1の医薬組成物とGABA作動薬を含む第2の医薬組成物とを別々に投与してもよいし、またはペランパネルとGABA作動薬とを別々に含有する医薬組成物を投与してもよい。2種以上の活性成分を単一の医薬組成物の形態で投与するには、例えば、ペランパネルおよびGABA作動薬を一緒に含む医薬組成物を投与すればよい。2種以上の活性成分を単一の医薬組成物の形態で投与する場合、当該組成物を投与直前に調製してもよく、または一体化された製剤として貯蔵してもよい。
また、本発明の併用療法において、併用に使用される2種以上の活性成分を同一の部位に投与してもよいし、または異なる部位に投与してもよい。また、2種以上の活性成分は、同一の経路または異なる経路を介して、投与してもよい。

0026

「キット」は、「市販パッケージ(commercial package)」としても知られており、以下の組合せを含むことができる:(i)第1の活性成分(例えば、ペランパネル)を含む第1の医薬組成物、(ii)第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)を含む第2の医薬組成物、(iii)疾患を治療するために医薬組成物を使用することについての指示書、および(iv)任意に、医薬組成物を投与するため(例えば、シリンジ希釈剤医療用グローブ、手の殺菌剤など)、身体中の薬物レベルをモニタリングするため、薬物の服用に関して患者のコンプライアンスサポートするため、または疾患の状態をモニタリングするためのその他の材料。上記キットは、数日間、数週間または数ヶ月間におよび十分な薬物および材料を供給することができる。本発明の他の実施態様において、「キット」は以下を含むことができる:(i)第1の活性成分(例えば、ペランパネル)および第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)の両方を含む医薬組成物、(ii)疾患を治療するために医薬組成物を使用するための指示書、ならびに(iii)任意に、医薬組成物を投与するため(例えば、シリンジ、希釈剤、医療用グローブ、手の殺菌剤など)、身体中の薬物レベルをモニタリングするため、薬物の服用に関して患者のコンプライアンスをサポートするため、または疾患の状態をモニタリングするためのその他の材料。上記キットは、数日間、数週間または数ヶ月間におよび十分な薬物および材料を供給することができる。さらに、上記キットは、治療レジメンの全てまたは一部を履行するために十分な医薬組成物および材料を提供することができる。ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。

0027

「溶媒和物」は当該分野で周知である。溶媒和物は、薬理学的に許容される溶媒和物であることが好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物または非水和物のいずれであってもよいが、好ましくは水和物である。水、アルコール(例えば、メタノールエタノールn-プロパノール)、ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシドDMSO)などの溶媒を使用することができる。

0028

「水和物」は、結晶の水分子を含む化合物をいう。結晶の水分子は、1個以上(例えば、1〜10個)の整数値をとってもよいし、0よりも大きい任意の分数でも1〜10の整数の分数でもよい。例えば、水和物は、化合物・1/4 H2O、化合物・1/2 H2O、化合物・3/4 H2O、化合物・2 H2O、化合物・5 1/2 H2O、化合物・6 H2Oなどとして表すことができる。例えば、「化合物」は、ペランパネル(3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン)など、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。

0029

「薬理学的に許容される塩」は当該分野で周知であり、これらとしては、無機酸の塩(例えば、塩酸塩硫酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸塩)、ならびに有機酸の塩(例えば、ギ酸塩酒石酸塩酢酸塩トリフルオロ酢酸塩メタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩)が挙げられる。特定の置換基が選択される場合、本発明の活性成分である化合物は、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩)、有機アミン塩(例えば、トリメチルアミントリエチルアミンピリジンピコリンジシクロヘキシルアミンまたはN,N’-ジベンジルエチレンジアミンとの塩)を形成することができる。当業者は、本発明の活性成分を他の任意の薬理学的に許容される塩の形態として作製することができることを認識するであろう。

0030

本発明の実施態様において、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物および/またはGABA作動薬を投与することによって、けいれん重積発作を治療することを必要とする患者のけいれん重積発作を治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物および/またはGABA作動薬を投与することによって、非けいれん性けいれん重積発作を治療することを必要とする患者の非けいれん性けいれん重積発作を治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物および/またはGABA作動薬を投与することによって、部分発作または全身発作を治療することを必要とする患者の部分発作または全身発作を治療する方法を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)および第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)を含むキットおよび/または医薬組成物を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物は、単剤療法、併用療法において、けいれん重積発作の1次治療、以前の治療においてすでに明らかな難治性けいれん重積発作の2次治療にも使用できる。

0031

「けいれん重積発作(Status epilepticus)」とは、けいれん性発作がある程度の長さ以上続くか、または短い発作でも反復しその間の意識の回復がないものである。全身性けいれん性けいれん重積発作(Generalised convulsive status epilepticus)、非けいれん性けいれん重積発作(non-convulsive status epilepticus)、複雑部分けいれん重積発作(Complex partial status epilepticus)などが含まれる。けいれん重積発作の発症は、てんかんの既往歴のある人に限られず、薬物中毒、内科的疾患、急性の脳障害(脳炎、脳出血、脳梗塞、窒息後の脳症など)、外傷など様々な原因によって生じうる。けいれんは前述の例に留まらず様々な原因によって生じうる短時間且つ一過性の脳の異常興奮による発作性病態であるが、てんかんはけいれんを反復して生じる慢性疾患である。そのため、てんかんの治療はけいれん発作の予防を目標とする。一方、けいれん重積発作はけいれんを収束させる脳のメカニズムの異常により異常興奮が長時間にわたり持続する病態であり、治療は発作の停止による脳障害の予防、生命予後の改善を目標とする。

0032

けいれん重積発作は、難治性になっている、またはその持続時間において部分的に難治性である、または難治性になる、長期持続型のけいれん重積発作を含む。これらの難治性けいれん重積発作は、けいれん重積発作の治療に用いられる1つ以上の薬物に対して、少なくとも部分的に難治性または実質的に難治性である疾患状態を含む。難治性けいれん重積発作は、GABA作動薬、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物から選択される、少なくとも1つ以上の薬物に対して、少なくとも部分的に難治性または実質的に難治性である疾患または病態を含む。

0033

本発明の実施態様において、本発明の方法により治療されるけいれん重積発作は、少なくとも5分、少なくとも約10分、少なくとも約15分、少なくとも約20分、少なくとも25分、少なくとも約30分、少なくとも約35分、少なくとも約40分、少なくとも約45分、少なくとも約50分、少なくとも約55分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、少なくとも約120分、またはそれ以上、好ましくは少なくとも約30分、少なくとも約45分、または少なくとも約60分のその持続のため、少なくとも部分的に難治性になっている。

0034

本発明の実施態様において、本発明の方法により治療されるけいれん重積発作は、1つ以上の薬物を用いた治療に対して、初めは反応するが、けいれん重積発作が少なくとも5分、少なくとも10分、少なくとも15分、少なくとも20分、少なくとも25分、少なくとも30分、少なくとも約35分、少なくとも40分、少なくとも45分、少なくとも50分、少なくとも55分、少なくとも60分、またはそれ以上、好ましくは少なくとも30分、少なくとも45分、または少なくとも60分のその持続のため、少なくとも部分的に難治性になっている。

0035

けいれん重積発作には、部分発作および全身発作がある。全身発作は、けいれん性発作および非けいれん性発作に分類される。これらはさらに、欠伸発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、および脱力発作に分類される。

0036

「全身発作」とは、脳の両半球に同時に生じる発作を指す。

0037

「部分発作」とは、脳の一部だけで生じる焦点発作を指す。

0038

「欠伸発作」とは、一時的に意識を失う発作を指す。

0039

「ミオクローヌス発作」とは、顔面四肢体幹などの筋肉に短時間に急なピクピクした動き(jerk)またはひきつり(twitch)を生じる発作を指す。

0040

「間代発作」とは、手足が突然に屈曲伸展してガタガタとふるわせる痙攣発作を指す。

0041

「強直発作」とは、いきなり四肢、頚部、体幹などの筋のつっぱりあるいはこわばりが起こり、このため身体がねじれると同時に意識消失を生じる発作を指す。

0042

「強直間代発作」とは意識消失とともに全身性強直痙攣が起こり、次いで間代性の痙攣発作を生じる発作を指す。

0043

「脱力発作」(「失立発作(drop attacks)」)とは、頭部、体幹、四肢などの姿勢を保つのに必要な筋肉の脱力が短時間発作的に起こり、そのためもちをついたり、ガクッと頭を前にたれたりし、同時に瞬間的な意識消失を伴う発作を指す。

0044

「ペランパネル」は、IUPAC名称、2-(2-オキソ-1-フェニル-5-ピリジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリルである。また「ペランパネル」は、3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンと呼ばれる場合もある。本発明の実施態様において、例えば、「ペランパネル」、「2-(2-オキソ-1-フェニル-5-ピリジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル」および「3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン」は、その薬理学的に許容される塩またはその水和物とすることができる。「ペランパネル」、「2-(2-オキソ-1-フェニル-5-ピリジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル」および「3-(2-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン」の水和物は、例えば、3/4 H2Oとすることができる。

0045

ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物およびそれらの製造方法は、米国特許第6,949,571号、米国公開公報2004/0023973号、ならびにPCT国際公開公報WO 03/047577、WO 04/009553、WO 06/004100、WO 06/004107、WO 07/072868、WO 07/072869、WO 07/126060、およびWO 08/093392に記載されており、これらの開示は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。

0046

GABA作動薬は、GABA受容体の活性を活性化または増加させる薬物であり、GABA受容体の活性を活性化または増加させる薬物である限り、特に限定されない。本発明において、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物と組み合わせてけいれん重積発作の治療に用いられるGABA作動薬としては、例えば、ベンゾジアゼピン系薬物およびバルビツール酸系薬物のいずれかまたは両方が挙げられる。GABA作動薬(例えば、ベンゾジアゼピン系薬物、バルビツール酸系薬物)は、市販されており、また文献において周知の方法によって調製することができる。

0047

ベンゾジアゼピン系薬物は、市販されており、また文献において周知の方法によって調製することができる。ベンゾジアゼピン系薬物は、例えば、ロラゼパム(Lorazepam):ワイパクス(WYPAX)(登録商標)(ファイザー、武田薬品工業)、ジアゼパム(Diazepam):セルシン(CERCINE)(登録商標)(武田薬品工業)、ホリゾン(Horizon)(登録商標)(アステラス製薬)、ミダゾラム(Midazolam):ドルカム(Dormicum)(登録商標)(アステラス製薬)、クロナゼパム(Clonazepam):リボトリール(RIVOTRIL)(登録商標)(中外製薬)、ランドセン(Landsen)(登録商標)(大日本住友製薬)、クロラゼプ酸(Clorazepate):トランキセン(Tranxene)(登録商標)(アボット)、フルニトラゼパム(Flunitrazepam):サイレース(Silece)(登録商標)(エーザイ)、ニトラゼパム(Nitrazepam):ベンリン(Benzalin)(登録商標)(塩野義製薬)、フェナゼパム(Phenazepam):フェナゼパム(Phenazepam)、及びクロバザム(Clobazam):マイスタン(MYSTAN)(登録商標)(大日本住友製薬)が挙げられる。

0048

本発明において、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物と組み合わせてけいれん重積発作の治療に用いられるベンゾジアゼピン系薬物としては、好ましくは、ロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、フルニトラゼパム、ニトラゼパム、フェナゼパムおよびクロバザムからなる群から選択される少なくとも一つであり、より好ましくは、ロラゼパム、ジアゼパムおよびミダゾラムからなる群から選択される少なくとも一つである。

0049

バルビツール酸系薬物は、市販されており、また文献において周知の方法によって調製することができる。バルビツール酸系薬物は、例えば、ペントバルビタール(Pentobarbital):ラボナ(RAVONA)(登録商標)(田辺三菱製薬)、フェノバルビタール(Phenobarbital):フェノバール(PHENOBAL)(登録商標)(第一三共)、及びチオペンタール(Thiopental):ラボナール(Ravonal)(登録商標)(田辺三菱製薬)が挙げられる。

0050

本発明において、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物と組み合わせてけいれん重積発作の治療に用いられるバルビツール酸系薬物としては、好ましくは、ペントバルビタール、フェノバルビタールおよびチオペンタールから選択される少なくとも一つである。

0051

GABA作動薬(例えば、ベンゾジアゼピン系薬物、バルビツール酸系薬物)は、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物の形態でも同様に使用することができる。

0052

本発明の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)、および第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)を含む医薬組成物を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)、および第2の活性成分(例えば、ベンゾジアゼピン系薬物および/またはバルビツール酸系薬物)を含む医薬組成物を提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)、および第2の活性成分(例えば、ロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラムおよび/またはそれらの薬理学的に許容される塩)を含む医薬組成物を提供する。
ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。また、医薬組成物は、薬理学的に許容される担体をさらに含んでいてもよい。

0053

本発明の一実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物、およびロラゼパムまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物、およびジアゼパムまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物、およびミダゾラムまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
上記医薬組成物は、薬理学的に許容される担体をさらに含んでいてもよい。

0054

本発明の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)と、第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)とを含む組合せであって、当該活性成分である化合物は、本明細書に記載する疾患を治療するために患者に別々に(例えば、同時に、連続して)投与することができる、組合せ、または単一の製剤として投与することができる組合せも提供する。
本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)と、第2の活性成分(例えば、ベンゾジアゼピン系薬物および/またはバルビツール酸系薬物)とを含む組合せであって、当該活性成分である化合物は、本明細書に記載する疾患を治療するために患者に別々に(例えば、同時に、連続して)投与することができる、組合せ、または単一の製剤として投与することができる組合せも提供する。
ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。

0055

本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)と、第2の活性成分(例えば、ロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラムおよび/またはそれらの薬理学的に許容される塩)とを含む組合せであって、当該活性成分である化合物は、本明細書に記載する疾患を治療するために患者に別々に(例えば、同時に、連続して)投与することができる、組合せ、または単一の製剤として投与することができる組合せも提供する。
ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。

0056

本発明の一実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物と、ロラゼパムまたはその薬理学的に許容される塩とを含む組合せであって、当該化合物は、本明細書に記載する疾患を治療するために患者に別々に(例えば、同時に、連続して)投与することができる、組合せ、または単一の製剤として投与することができる組合せも提供する。
本発明の一実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物と、ジアゼパムまたはその薬理学的に許容される塩とを含む組合せであって、当該化合物は、本明細書に記載する疾患を治療するために患者に別々に(例えば、同時に、連続して)投与することができる、組合せ、または単一の製剤として投与することができる組合せも提供する。
本発明の一実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物と、ミダゾラムまたはその薬理学的に許容される塩とを含む組合せであって、当該化合物は、本明細書に記載する疾患を治療するために患者に別々に(例えば、同時に、連続して)投与することができる、組合せ、または単一の製剤として投与することができる組合せも提供する。

0057

本発明の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)、第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)、ならびに本明細書に記載する疾患の治療における、同時、別々、または連続した使用のための指示書、を含むキット(例えば、市販パッケージ)を提供する。ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。
本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)、第2の活性成分(例えば、ベンゾジアゼピン系薬物および/またはバルビツール酸系薬物)、ならびに本明細書に記載する疾患の治療における、同時、別々、または連続した使用のための指示書、を含むキット(例えば、市販パッケージ)を提供する。ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。
本発明の他の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)、第2の活性成分(例えば、ロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラムおよび/またはそれらの薬理学的に許容される塩)、ならびに本明細書に記載する疾患の治療における、同時、別々、または連続した使用のための指示書、を含むキット(例えば、市販パッケージ)を提供する。ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。
本発明の一実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物、ロラゼパムまたはその薬理学的に許容される塩、ならびに本明細書に記載する疾患の治療における、同時、別々、または連続した使用のための指示書、を含むキット(例えば、市販パッケージ)を提供する。
本発明の一実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物、ジアゼパムまたはその薬理学的に許容される塩、ならびに本明細書に記載する疾患の治療における、同時、別々、または連続した使用のための指示書、を含むキット(例えば、市販パッケージ)を提供する。
本発明の一実施態様において、本発明は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物、ミダゾラムまたはその薬理学的に許容される塩、ならびに本明細書に記載する疾患の治療における、同時、別々、または連続した使用のための指示書、を含むキット(例えば、市販パッケージ)を提供する。

0058

本発明の実施態様において、本発明は、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)および/または第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)を投与することにより、けいれん重積発作の1つ以上の症状の治療を必要とする患者において、けいれん重積発作の1つ以上の症状を治療する方法を提供する。けいれん重積発作の1つ以上の症状を治療する方法は、(i)けいれん重積発作の1つ以上の症状の頻度を減らす方法、(ii)けいれん重積発作の1つ以上の症状の重症度を低くする方法、(iii)けいれん重積発作の1つ以上の症状の継続時間を短くする方法、(iv)けいれん重積発作の1つ以上の症状の頻度を減らし、重症度を低くする方法、(v)けいれん重積発作の1つ以上の症状の頻度を減らし、継続時間を短くする方法、(vi)けいれん重積発作の1つ以上の症状の重症度を低くし、継続時間を短くする方法、ならびに(vii)けいれん重積発作の1つ以上の症状の頻度を減らし、重症度を低くし、継続時間を短くする方法を含む。ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。

0059

本発明の実施態様において、本発明の組合せ、キットおよび/または医薬組成物の投薬形態は、特に限定されない。本発明の組合せ、キットおよび/または医薬組成物は、けいれん重積発作を治療するための組合せ、キットおよび/または医薬組成物として有用である。

0060

本発明の組合せ、キットおよび/または医薬組成物は、本発明の一実施態様において、けいれん重積発作を治療するための薬物として使用することができる。

0061

本発明の組合せ、キットおよび/または医薬組成物は、本発明の一実施態様において、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するために使用することができる。

0062

本発明の組合せ、キットおよび/または医薬組成物は、経口投与または非経口投与によって使用することができる。

0063

本発明の実施態様において、組合せ、キットおよび/または医薬組成物は、それに含まれる薬物の用量、薬物が2種以上の場合のその組合せ比率およびその投与順序は、患者の病態または症状の程度、年齢、性別、体重および感受性の差、投与の様式、投与期間、投与間隔、医薬組成物の性質、処方およびタイプ、ならびに活性成分のタイプに応じて異なる。

0064

けいれん重積発作は、緊急治療を要するため、一般的には発症後できるだけ早く薬剤を投与する。本発明の組合せ、キットおよび/または医薬組成物は、けいれん重積発作発症直後、またはけいれん重積発作の発症後できるだけ早く使用する。

0065

本発明の組合せ、キットおよび/または医薬組成物は、けいれん重積発作の1次治療に使用できる。本発明の一実施態様において、本発明のペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を含む医薬組成物は、けいれん重積発作の1次治療に使用できる。

0066

本発明の実施態様において、組合せ、キットおよび/または医薬組成物は、けいれん重積発作の発症後、少なくとも約5分、少なくとも約10分、少なくとも約15分、少なくとも約20分、少なくとも約25分、少なくとも約30分、少なくとも約35分、少なくとも約40分、少なくとも約45分、少なくとも約50分、少なくとも約55分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、少なくとも約120分、またはそれ以上で、好ましくは少なくとも約30分、少なくとも約45分、または少なくとも約60分で投与するために使用することができる。

0067

本発明の一実施態様において、例えば、ヒトに対し、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を含む医薬組成物は、けいれん重積発作の発症後、少なくとも約5分、少なくとも約10分、少なくとも約15分、少なくとも約20分、少なくとも約25分、少なくとも約30分、少なくとも約35分、少なくとも約40分、少なくとも約45分、少なくとも約50分、少なくとも約55分、少なくとも約60分、少なくとも約90分、少なくとも約120分、またはそれ以上で、好ましくは少なくとも約30分、少なくとも約45分、または少なくとも約60分で投与するために使用することができる。

0068

本発明の実施態様において、本発明の組合せ、キットおよび/または医薬組成物は、1種以上のけいれん重積発作の治療に用いられる薬物を使用した事前の1次治療後に耐性がすでに明らかになった時または明らかとなった後できるだけ早く、少なくとも部分的にまたは実質的に耐性であるけいれん重積発作(難治性けいれん重積発作)を患う患者に投与するための2次治療に使用することができる。

0069

本発明の実施態様において、本発明の組合せ、キットおよび/または医薬組成物は、けいれん重積発作の治療に用いられる薬物、例えば、ロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、フルニトラゼパム、ニトラゼパム、フェナゼパム、クロバザム、ペントバルビタール、フェノバルビタール、チオペンタール、プロポフォール、バルプロ酸、バルビツレート、レベチラセタム、カルバマゼピン、フェニトイン、フォスフェニトイン、オクスカルバゼピンラモトリジンガバペンチンプレガバリンおよびそれらの薬理学的に許容される塩から選択されるに少なくとも1つ以上の薬物に対して、少なくとも部分的にまたは実質的に耐性であるけいれん重積発作(難治性けいれん重積発作)を患う患者に投与するために使用することができる。

0070

本発明の一実施態様において、例えば、ヒトに対し、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物を含む医薬組成物は、けいれん重積発作の治療に用いられる薬物、例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムおよびそれらの薬理学的に許容される塩から選択されるに少なくとも1つ以上の薬物に対して、少なくとも部分的にまたは実質的に耐性であるけいれん重積発作(難治性けいれん重積発作)を患う患者に投与するために使用することができる。

0071

連続投与は、通常、本発明の第1の活性成分(例えば、ペランパネル)を含む医薬組成物、および第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)を含む医薬組成物を、約120分以下、約90分以下、約60分以下、約55分以下、約50分以下、約45分以下、約40分以下、約35分以下、約30分以下、約25分以下、約20分以下、約15分以下、約10分以下または約5分以下の間隔で投与することを含む。投与の間隔は、本発明の第1の活性成分(例えば、ペランパネル)を含む医薬組成物、および第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)を含む医薬組成物の剤形および/または投与経路などに依存され、特に制限されることはない。投与順序は、特に制限されることはなく、第1の活性成分(例えば、ペランパネル)を含む医薬組成物を先に投与しても、第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)を含む医薬組成物を先に投与してもよい。

0072

本発明の一実施態様において、投与する薬物が2種以上の場合のその組合せ比率は、例えば、ヒトに対し、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物とジアゼパムまたはその薬理学的に許容される塩とを組合せて使用する場合、その組合せ比率は、ペランパネル、その薬理学的に許容される塩またはその水和物が1に対して、ジアゼパムまたはその薬理学的に許容される塩が、例えば、約1〜20倍、約1〜10倍、約2.5〜10倍、約2.5〜5倍であり、好ましくは、約2.5〜5倍、より好ましくは約2.5倍、約5倍である。

0073

本発明の医薬組成物は、種々の形態(例えば、経口用固形製剤注射用溶液など)にすることができる。

0074

本発明の第1の活性成分(例えば、ペランパネル)、および/または第2の活性成分(例えば、GABA作動薬)は、従来の薬理学的に許容される非毒性担体(例えば、アジュバント賦形剤、希釈剤、およびビヒクルを含む)を所望に応じて含む投薬単位製剤として、経口的、局所的、非経口的、吸引経鼻もしくは経口)、または経直腸的に投与することができる。非経口という用語には、皮下、静脈内、筋内、髄腔内、胸骨内への注射または注入技術が含まれる。ペランパネル、GABA作動薬は、本明細書に記載のいずれのものであってもよい。

0075

本発明のペランパネルの一日の用量は、通常、経口投与の場合、成人1人(60kg)当たり、0.1mg〜100mg/日、1mg〜50mg/日、2mg〜20mg/日または2mg〜12mg/日である。好ましくは、2mg/日、4mg/日、6mg/日、8mg/日、10mg/日、12mg/日、14mg/日、16mg/日、18mg/日、20mg/日である。注射による投与の場合、一日の用量は、通常、0.1mg〜30mg/日、1mg〜20mg/日または2mg〜12mg/日である。好ましくは、1mg/日、2mg/日、4mg/日、6mg/日、8mg/日、10mg/日、12mg/日、14mg/日、16mg/日、18mg/日、20mg/日である。である。本発明のペランパネルは、一日に一回、または一日に数回に分けて投与される。投薬量に関連して使用する場合、重量数値は、塩、対イオン、水和物などを除いたペランパネル重量を指す。

0076

本発明のGABA作動薬の一日の用量は、通常、成人1人(60kg)当たり、0.04mg/日〜500mg/日、0.1mg/日〜500mg/日、0.1mg/日〜10mg/日、50mg/日〜200mg/日、または0.4mg/日〜4mg/日である。本発明のGABA作動薬は、一日に一回、または一日に数回に分けて投与される。投薬量に関連して使用する場合、重量数値は、塩などを除いたGABA作動薬の重量を指す。

0077

本発明のロラゼパムの一日の用量は、通常、成人1人(60kg)当たり、例えば0.04mg/日〜10mg/日であり、好ましくは0.1mg/日〜5mg/日、0.4mg/日〜4mg/日、または1mg/日〜4mg/日である。本発明のロラゼパムは、一日に一回、または一日に数回に分けて投与される。投薬量に関連して使用する場合、重量数値は、塩などを除いたロラゼパムの重量を指す。

0078

本発明のジアゼパムの一日の用量は、通常、成人1人(60kg)当たり、例えば0.1mg/日〜30mg/日であり、好ましくは0.5mg/日〜20mg/日、または1mg/日〜10mg/日である。本発明のジアゼパムは、一日に一回、または一日に数回に分けて投与される。投薬量に関連して使用する場合、重量数値は、塩などを除いたジアゼパムの重量を指す。

0079

本発明のミダゾラムの一日の用量は、通常、成人1人(60kg)当たり、例えば0.04mg/日〜10mg/日であり、好ましくは0.1mg/日〜6mg/日、0.4mg/日〜6mg/日、1mg/日〜6mg/日または4mg/日〜6mg/日である。本発明のミダゾラムは、一日に一回、または一日に数回に分けて投与される。投薬量に関連して使用する場合、重量数値は、塩などを除いたミダゾラムの重量を指す。

0080

本発明のフェノバルビタールの一日の用量は、通常、成人1人(60kg)当たり、例えば1mg/日〜500mg/日であり、好ましくは5mg/日〜300mg/日、10mg/日〜200mg/日、または100mg/日〜200mg/日である。本発明のフェノバルビタールは、一日に一回、または一日に数回に分けて投与される。投薬量に関連して使用する場合、重量数値は、塩などを除いたフェノバルビタールの重量を指す。

0081

子供に投与する場合、用量は場合によって成人のものよりも少なくてもよい。実際の投与方法は、大きく変動し、本明細書に記載する好適な方法から逸脱してもよい。

0082

本明細書に記載の任意の他の化合物は、例えば、The Physician’s Desk Reference、化合物の用量を記載している特許、および化合物の用量を記載している論文を参照して、当該分野で周知の用量で患者に投与することができる。

0083

日用量は、所定の日用量に達するまで増加し、これをさらなる治療の間維持することができる。

0084

本発明の実施態様において、投与の様式は、好ましくは皮下注射、筋内注射、静脈内注射または動脈内注射などの注射によるものである。適切な分散剤または湿潤剤懸濁剤(例えば、メチルセルロース、Polysorbate 80、ヒドロキシエチルセルロースアカシア粉末トラガカントカルボキシメチルセルロースナトリウムポリオキシエチレン(polyoxytehylene)ソルビタンモノラウレートなど)、pH調整剤緩衝剤可溶化剤(例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Polysorbate 80、ニコチンアミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴールヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど)、安定剤(例えば、亜硫酸ナトリウムおよびピロ亜硫酸ナトリウム(metasulfite)、保存剤の例としては、パラオキシ安息香酸メチルパラオキシ安息香酸エチルソルビン酸フェノールクレゾールクロロクレゾールなど)、など張化剤および保存剤を使用して、当該分野に従って注射用調製物(例えば、注射用滅菌水溶液または油性懸濁液)を処方することができる。注射用滅菌調製物は、例えば、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、1,3-ブタンジオール溶液)に入った注射用滅菌溶液または懸濁液としてもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液およびなど張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油が慣用的に使用される。この目的にために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油を使用することができ、さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射用調製物において使用することができる。このような調製物は、当該分野で公知の方法によって、凍結乾燥することができる。

0085

固体経口製剤を調製するためには、賦形剤、および必要により、結合剤崩壊剤滑剤着色剤矯味矯臭剤などを主薬に添加し、次いで、慣用的な方法に従って錠剤被覆錠剤顆粒剤細粒剤、分散剤、カプセル剤などに成形する。

0086

賦形剤としては、例えば、ラクトースコーンスターチスクロースグルコースソルビトール(sorbit)、結晶セルロース二酸化ケイ素などを使用することができ、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコールエチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴムヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用することができ、滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムタルクシリカなどを使用することができ、着色剤としては、薬物に添加することができるものを使用することができ、矯味矯臭剤としては、例えば、ココアパウダーメントール芳香族酸ペパーミント油樟脳油シナモンパウダーなどを使用することができる。もちろん、必要な場合には、これらの錠剤および顆粒剤は、糖コーティングゼラチンコーティングなどにより適宜被覆されていてもよい。

0087

経口投与のための固体投薬形態としては、チューインガム、カプセル剤、錠剤、下剤粉剤、顆粒剤およびゲルを挙げることができる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、ラクトースまたはデンプンなどの1つ以上の不活性な希釈剤と混合することができる。慣行として、そのような投薬形態は、他の物質(ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤が挙げられる)も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記投薬形態は、緩衝剤を含むこともできる。錠剤は、腸溶性コーティングまたはフィルムコーティングなど(好ましくはフィルムコーティング)で調製することもできる。

0088

錠剤を作製するために、例えば、ビヒクル(例えば、ラクトース、白砂糖、マンニトール、グルコース、デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸など)、結合剤(例えば、水、エタノール、ミラノール(myranol)、グルコース溶液デンプン溶液ゼラチン溶液ポリビニルピロリドンなど)、分解剤(例えば、乾燥デンプンアルギン酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルラウリル硫酸ナトリウムステアリン酸モノグリセリド、デンプン、ラクトースなど)、吸収促進剤(例えば、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなど)、湿潤剤(例えば、グリセリン、デンプンなど)、滑剤(例えば、ステアリン酸、ポリエチレングリコールなど)、および矯味矯臭剤(例えば、甘味料)などの当該分野で公知の薬理学的に許容される担体と化合物とを混合することができる。錠剤は、従来の錠剤、成形剤カシェ剤などの形態にすることができる。

0089

舌下投与とは、口の中(例えば、舌の下、歯肉との間、舌と口蓋との間)での投与をいう。口の中の血管の多い粘膜内層は、化合物を身体に投与するのに好都合な位置である。

0090

本発明の実施態様において、固体投薬形態は、薬理学的に許容される担体に入れられた、顆粒剤または粉剤としてパッケージされていてもよく、顆粒剤または粉剤は、パッケージから取り出して食物振りかけられるか、または水もしくはジュースなどの液体と混合されるか、あるいは、顆粒剤は、カプセル封入される。この実施態様において、本明細書に記載の化合物は、矯味矯臭剤または甘味剤と混合することができる。パッケージする材料は、プラスチックでもコーティング紙でもよいし、顆粒剤および/または粉剤に水もしくは湿気が到達することを防ぐ任意の材料でもよい。

0091

経口投与のための液体投薬形態としては、当該分野で一般的に使用される不活性な希釈剤(例えば、水)を含む、薬理学的に許容される乳剤、溶液、舌下用溶液、懸濁液およびシロップを挙げることができる。このような組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、矯味矯臭剤および香料も含むことができる。舌下用溶液を作製するために、化合物は、種々の担体、賦形剤、pH調整剤など(例えば、水、砂糖乳酸酢酸フルクトース、グルコース、サッカリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルコール、ベントナイト、トラガカント、ゼラチンアルギン酸塩アスパルテーム、ソルビトール、メチルパラベンプロピルパラベン安息香酸ナトリウム人工の矯味矯臭剤および着色剤)と混合することができる。

0092

本発明の実施態様は、各薬物の単独投与に比べて著しい効果を有する。例えば、ピロカルピン誘発けいれん重積モデルラットにおいて、2種の薬物をそれぞれ単独投与した場合に比較し、これらを組合せて投与するとけいれん重積発作の顕著な改善効果が認められた。本発明の実施態様は、各薬物の単独投与に比べて、より一層効果的にけいれん重積発作を低減または停止させ、けいれん重積発作の治療に有用である。

0093

また、本発明の実施態様は、各薬物の単独投与の場合と比較した場合、少量を使用することにより十分な効果が得られることから、薬物の有する副作用(例えば、呼吸抑制など)を軽減または阻止に有用である。

0094

本明細書において引用される特許、特許出願および特許公報の各々は、その全体が本明細書において参考として組み込まれる。

0095

当業者であれば、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明に対して種々の改変がなされ得ることを理解する。

0096

以下に実施例を示して、本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

0097

実施例1.ピロカルピン誘発けいれん重積モデルの作製
Sprague Dawley系雄ラット(日本チャールス・リバー株式会社より入手)の大脳および小脳硬膜上に脳波記録用の電極を埋め込み回復させる。ピロカルピン投与1日前に塩化リチウム(LiCl)3mEq/kgを腹腔内に投与する。翌日、スコポラミン臭化メチル5mg/kg、ピロカルピン30mg/kgを腹腔内に投与し、けいれんを惹起する。けいれん発現は、連続した脳波上の棘波の発現をもってけいれん発現とした。

0098

実施例2.ピロカルピン誘発けいれん重積モデルにおける薬物の有効性評価
けいれん重積発作に使用されるベンゾジアゼピン系薬物であるジアゼパム、フェニトインまたはバルプロ酸ナトリウムと、ペランパネル・3/4水和物との組合せによる薬効評価を実施例1のピロカルピン誘発けいれん重積モデルを使用し実施した。薬物の投与は、けいれん発現から30分後以降に尾静脈から単回投与した。薬物を併用する場合は、それぞれの薬物を個別に投与した。効果の判定は薬物投与30分後にけいれん波の完全消失が達成された場合を効果ありとし、それ以外の作用は効果がないものと判断した。有効例数分子、例数を分母として薬物の有効性の結果を表1に示す。

0099

0100

けいれん開始30分後にはジアゼパム40mg/kg、フェニトイン50mg/kg、またはバルプロ酸ナトリウム600mg/kgの単独投与群は効果を示さなかったことから、難治性けいれん重積発作への移行が確認された。一方、ペランパネル投与動物は、8mg/kgで全例の発作停止、5mg/kgでは6例中2例で発作停止効果が確認された。また、ペランパネル8mg/kgは、けいれん発症から120分後に単独投与した場合においても、発作停止効果が確認された。この結果は、ペランパネルは薬効を示す時間的な許容性が高いことを示す。

0101

さらに、ジアゼパムとペランパネルを組合せた場合、ジアゼパム5mg/kg、ペランパネル1mg/kgの組合せで全例けいれん発作の停止達成が確認された。また、ペランパネルの用量を0.5mg/kgに減量しても2/6例でけいれんの停止効果が確認された。この驚くべき発見により、GABA作動薬とペランパネルとを併用させると、単独で使用した場合と比べて、ペランパネルの用量を10分の1に減少させることが可能となり、ジアゼパムでは薬効用量を10分の1以下に減少させることが可能となった。

実施例

0102

一方で、バルプロ酸ナトリウムは、部分的な作用増強作用が確認されたが、フェニトインではまったく組合せの効果が確認されなかった。ジアゼパムとペランパネルとの組合せは、けいれん重積発作の治療に伴う副作用の問題を回避する、新たな治療選択肢を提供するものである。ジアゼパムとペランパネルとの組合せは、治療効果を改善する新たな治療選択肢を提供するものである。

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