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技術 ブリンゾラミド懸濁性点眼液組成物の製造方法

出願人 東亜薬品株式会社
発明者 梅田謙石坂拓也車谷恵美子
出願日 2014年5月1日 (5年9ヶ月経過) 出願番号 2014-094484
公開日 2015年11月26日 (4年2ヶ月経過) 公開番号 2015-212231
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 密封型容器 小分け充填 高圧粉砕 処方せん ベンザルコニウム塩化物 微黄白色 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル 処理費
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課題

炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に簡便な方法で製造するための新規製造方法を提供すること。

解決手段

ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた溶液を無菌ろ過し、得られた水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてpH調整することによりブリンゾラミドの結晶析出させるブリンゾラミド含有懸濁性点眼液組成物の製造方法であり、更に、析出したブリンゾラミドの結晶を、密閉下で微粉砕処理するブリンゾラミド含有懸濁性点眼液組成物の製造方法である。

概要

背景

炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド化学名:(4R)−2−(3−メトキシプロピル)−4−(エチルアミノ)−6−スルファモイル−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−e]−1,2−チアジン−1,1−ジオキシド〕は、緑内障及び高眼圧症に対する治療薬の有効成分として、臨床的に使用されている。

ブリンゾラミドは、白色〜微黄白色結晶又は結晶性粉末であり、水に対する溶解性(25±5℃)は、「極めて溶けにくい」ものである。そのため、ブリンゾラミドは、懸濁性点眼液組成物として使用されている。市販品である「エイプト登録商標)懸濁性点眼液1%」は、1mL中にブリンゾラミド10mgを含有し、カルボキシビニルポリマーチロキサポール、D−マンニトールエデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物pH調節剤2成分及び等張化剤を、添加物として使用して製剤化されている(非特許文献1)。

従来、無菌局所用眼科用懸濁液の製造方法としては、(1)ミルド懸濁液のバル滅菌による方法、(2)滅菌超微粉砕原料を滅菌ベヒクルに無菌的に添加する方法、或いは、(3)滅菌原料を滅菌溶媒に無菌的に添加した後、ボールミリングし、かつ滅菌ベヒクルに該滅菌濃縮物を無菌的に添加する方法が知られていたが、いずれも実用性の面で問題があった。

また、ブリンゾラミドを有効成分とする懸濁性点眼液組成物の製造方法については、いくつかの特許出願がなされている。例えば、ブリンゾラミドと、眼科的受容可能な防腐剤界面活性剤増粘剤浸透増進剤緩衝剤塩化ナトリウム、水とを組み合わせて、水性の無菌の眼用懸濁体又は溶液を形成する方法(特許文献1
)、無菌条件下ボールミルを用いた製造方法(特許文献2
)、又は粉砕工程や滅菌工程を短縮した方法(特許文献3)等が提案されている。

しかしながら、特許文献1の製造方法は、バールミル(以下「ボールミル」という)を使用する方法であり、特許文献2の製造方法は、無菌条件下でボールミルとビーズの存在下、粉砕を行っているため、粉砕薬物からミリングされた粉体を分離する手順にかかわるコスト及び時間が増えるということ、さらにミリング物質からの浸食調製物コンタミネーションを引き起こすという問題があり、調製物から異物を除去する工程は、労力、時間等、大きな負担となっていた。また、ボールミルを用いて粉砕する時間については「好ましくは18−19時間」としており、処理に長時間必要であった。

また、特許文献3の製造方法では、ブリンゾラミドを含むスラリービヒクル濃縮液を混合し、加圧滅菌をしているが、本発明者らが検討したところ、冷却中に針状結晶が生じる等の問題があった。
このように、ブリンゾラミド懸濁性点眼液は、水溶性点眼液の様に容易にろ過滅菌ができないために、段階を踏み、数種の設備を必要とした特殊な製造法が必要であり、調製に時間がかかり、製造設備生産コストが高価となる問題点があった。また、多工程を経るので無菌性の確保が困難である等、安全性の面でも問題があった。

ブリンゾラミドを溶解させる方法として、ブリンゾラミドと、多価カルボン酸酸性糖、及びムコ多糖を含む水性組成物報告されている。この水性組成物は、無色透明で、ブリンゾラミドと各種薬剤が完全に溶解し、これらの組成物のpHが、pH4〜10に調整されていることが報告されている。一方、ブリンゾラミドを精製水に添加し、均一に分散させ、塩酸を添加し溶解させた後、水酸化ナトリウムでpH5.3に調整した組成物は、調製中にブリンゾラミドが析出し、調製後はブリンゾラミドの懸濁液となったことが報告されている(特許文献4)。
また、10mMリン酸緩衝液中の様々なpH値でのブリンゾラミドの水溶解度が開示されており、pH5.9から8.4の水溶液中で、ブリンゾラミドは比較的低い溶解度を有することが開示されている(特許文献5)。

ところで、ブリンゾラミドは、化学構造中アミノ基を有するため、酸類の存在下、例えば、塩酸水に容易に溶解させることができる。しかしながら、塩酸を用いてブリンゾラミド溶解液を調製した場合、ステンレス製晶析タンク、及び撹拌翼腐食すること、また、塩酸水溶液を、ろ過するという操作は、困難を伴うという問題があった。
このように、ブリンゾラミドについて、無菌的であって、簡便な方法による懸濁性点眼液組成物を製造するための新規製造方法の開発が望まれているのが現状である。

概要

炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に簡便な方法で製造するための新規製造方法を提供すること。 ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた溶液を無菌ろ過し、得られた水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてpH調整することによりブリンゾラミドの結晶を析出させるブリンゾラミド含有懸濁性点眼液組成物の製造方法であり、更に、析出したブリンゾラミドの結晶を、密閉下で微粉砕処理するブリンゾラミド含有懸濁性点眼液組成物の製造方法である。 なし。

目的

このように、ブリンゾラミドについて、無菌的であって、簡便な方法による懸濁性点眼液組成物を製造するための新規製造方法の開発が望まれている

効果

実績

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請求項1

ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてpH調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶析出させたことを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法。

請求項2

ブリンゾラミドの結晶析出後、ブリンゾラミドの結晶を更に微粉砕化することを特徴とする請求項1に記載の製造方法。

請求項3

ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてpH調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させ、析出した結晶を更に微粉砕化することを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法。

請求項4

アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液水酸化カリウム水溶液水酸化リチウム水溶液からなる群から選ばれる1種以上である請求項1、2又は3に記載の製造方法。

請求項5

pH調整を行う酸が塩酸である請求項1、2又は3に記載の製造方法。

請求項6

酸を用いるpH調整が、pH4.0〜10.4の範囲に調整するものである請求項1、2又は3に記載の製造方法。

請求項7

更に増粘剤安定化剤界面活性剤等張化剤保存剤緩衝剤pH調整剤の1種又は複数種を添加したことを特徴とする請求項1、2又は3に記載の製造方法。

請求項8

請求項9

請求項10

等張化剤が、マンニトールグリセロールプロピレングリコールグルコースソルビトール塩化ナトリウム塩化カリウムからなる群から選ばれる1種以上である請求項7に記載の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に簡便な方法で製造するための新規製造方法に関する。

背景技術

0002

炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド〔化学名:(4R)−2−(3−メトキシプロピル)−4−(エチルアミノ)−6−スルファモイル−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−e]−1,2−チアジン−1,1−ジオキシド〕は、緑内障及び高眼圧症に対する治療薬の有効成分として、臨床的に使用されている。

0003

ブリンゾラミドは、白色〜微黄白色結晶又は結晶性粉末であり、水に対する溶解性(25±5℃)は、「極めて溶けにくい」ものである。そのため、ブリンゾラミドは、懸濁性点眼液組成物として使用されている。市販品である「エイプト登録商標)懸濁性点眼液1%」は、1mL中にブリンゾラミド10mgを含有し、カルボキシビニルポリマーチロキサポール、D−マンニトールエデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物pH調節剤2成分及び等張化剤を、添加物として使用して製剤化されている(非特許文献1)。

0004

従来、無菌局所用眼科用懸濁液の製造方法としては、(1)ミルド懸濁液のバル滅菌による方法、(2)滅菌超微粉砕原料を滅菌ベヒクルに無菌的に添加する方法、或いは、(3)滅菌原料を滅菌溶媒に無菌的に添加した後、ボールミリングし、かつ滅菌ベヒクルに該滅菌濃縮物を無菌的に添加する方法が知られていたが、いずれも実用性の面で問題があった。

0005

また、ブリンゾラミドを有効成分とする懸濁性点眼液組成物の製造方法については、いくつかの特許出願がなされている。例えば、ブリンゾラミドと、眼科的受容可能な防腐剤界面活性剤増粘剤浸透増進剤緩衝剤塩化ナトリウム、水とを組み合わせて、水性の無菌の眼用懸濁体又は溶液を形成する方法(特許文献1
)、無菌条件下ボールミルを用いた製造方法(特許文献2
)、又は粉砕工程や滅菌工程を短縮した方法(特許文献3)等が提案されている。

0006

しかしながら、特許文献1の製造方法は、バールミル(以下「ボールミル」という)を使用する方法であり、特許文献2の製造方法は、無菌条件下でボールミルとビーズの存在下、粉砕を行っているため、粉砕薬物からミリングされた粉体を分離する手順にかかわるコスト及び時間が増えるということ、さらにミリング物質からの浸食調製物コンタミネーションを引き起こすという問題があり、調製物から異物を除去する工程は、労力、時間等、大きな負担となっていた。また、ボールミルを用いて粉砕する時間については「好ましくは18−19時間」としており、処理に長時間必要であった。

0007

また、特許文献3の製造方法では、ブリンゾラミドを含むスラリービヒクル濃縮液を混合し、加圧滅菌をしているが、本発明者らが検討したところ、冷却中に針状結晶が生じる等の問題があった。
このように、ブリンゾラミド懸濁性点眼液は、水溶性点眼液の様に容易にろ過滅菌ができないために、段階を踏み、数種の設備を必要とした特殊な製造法が必要であり、調製に時間がかかり、製造設備生産コストが高価となる問題点があった。また、多工程を経るので無菌性の確保が困難である等、安全性の面でも問題があった。

0008

ブリンゾラミドを溶解させる方法として、ブリンゾラミドと、多価カルボン酸酸性糖、及びムコ多糖を含む水性組成物報告されている。この水性組成物は、無色透明で、ブリンゾラミドと各種薬剤が完全に溶解し、これらの組成物のpHが、pH4〜10に調整されていることが報告されている。一方、ブリンゾラミドを精製水に添加し、均一に分散させ、塩酸を添加し溶解させた後、水酸化ナトリウムでpH5.3に調整した組成物は、調製中にブリンゾラミドが析出し、調製後はブリンゾラミドの懸濁液となったことが報告されている(特許文献4)。
また、10mMリン酸緩衝液中の様々なpH値でのブリンゾラミドの水溶解度が開示されており、pH5.9から8.4の水溶液中で、ブリンゾラミドは比較的低い溶解度を有することが開示されている(特許文献5)。

0009

ところで、ブリンゾラミドは、化学構造中アミノ基を有するため、酸類の存在下、例えば、塩酸水に容易に溶解させることができる。しかしながら、塩酸を用いてブリンゾラミド溶解液を調製した場合、ステンレス製晶析タンク、及び撹拌翼腐食すること、また、塩酸水溶液を、ろ過するという操作は、困難を伴うという問題があった。
このように、ブリンゾラミドについて、無菌的であって、簡便な方法による懸濁性点眼液組成物を製造するための新規製造方法の開発が望まれているのが現状である。

0010

特許第2562394号掲載公報
特許第3611863号掲載公報
特表2013−512894号公報
特開2010−037327号公報
特表2013−528589号公報

先行技術

0011

医薬インタビューフォーム処方せん医薬品エイゾプト懸濁性点眼液1%」2014年2月改定(第7版)

発明が解決しようとする課題

0012

本発明は、上記の現状を鑑み、炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に、かつ簡便な方法で製造するための新規製造方法を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

0013

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、ブリンゾラミドをアルカリ水溶液に溶解させ、この溶液を無菌的にろ過して得た水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてpH調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を生成させること、更には、生成したブリンゾラミド結晶をさらに密閉下で微粉砕処理することでブリンゾラミドが微粉砕され、ブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液となり得ることを見出し、本発明を完成させた。

0014

すなわち、本発明は基本的態様として、
(1)ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてpH調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させたことを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法;
(2)ブリンゾラミドの結晶析出後、ブリンゾラミドの結晶を更に微粉砕化することを特徴とする上記(1)に記載の製造方法;
である。

0015

したがって、最も具体的な本発明は、
(3)ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてpH調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させ、更に微粉砕化することを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法;
である。

0016

より具体的には、本発明は、
(4)アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液水酸化カリウム水溶液水酸化リチウム水溶液からなる群から選ばれる1種以上である上記(1)〜(3)に記載の製造方法;
(5)pH調整を行う酸が、塩酸である上記(1)〜(3)に記載の製造方法;
(6)酸を用いるpH調整が、pH4.0〜10.4の範囲に調整するものである上記(1)〜(3)に記載の製造方法;
である。

0017

最も具体的な本発明は、
(7)更に増粘剤、安定化剤、界面活性剤、等張化剤、保存剤、緩衝剤、pH調整剤の1種又は複数種を添加したことを特徴とする、上記(1)〜(3)に記載の製造方法;
(8)増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルアルコールヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースポリビニルピロリドンポリエチレングリコールカルボキシメチルセルロースナトリウムメチルセルロースエチルセルロースアルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ジェランガムからなる群から選ばれる1種以上である、上記(7)に記載の製造方法;
(9)界面活性剤が、チロキサポール、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルポリオキシエチレン硬化ヒマシ油ソルビタン脂肪酸エステルポリオキシエチレンアルキルエーテルポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる1種以上である上記(7)に記載の製造方法;
(10)等張化剤が、マンニトール、グリセロールプロピレングリコールグルコースソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウムからなる群から選ばれる1種以上である上記(7)に記載の製造方法;
である。

発明の効果

0018

本発明により、炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に、かつ簡便な方法で製造するための新規製造方法が提供される。
本発明の製造方法は、ブリンゾラミドをアルカリ水溶液に溶解し、無菌ろ過した水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてpH調整することによりブリンゾラミドの結晶を生成させ、さらに、密閉容器内でブリンゾラミドの結晶を微粉砕処理することにより懸濁性点眼液組成物を調製し得る点で、その製造時間の短縮化が図れると共に、異物の混入を防止でき、無菌性の確保ができる点、更には安全性の確保ができる点で、極めて特異的な製造方法である。

0019

特に、密閉容器内で、ブリンゾラミドの結晶を無菌的に生成させ、さらに、密閉容器内でブリンゾラミドの結晶を微粉砕処理することから、従来の方法における粉砕工程において使用されていたミリングビーズの使用を回避するものであり、その結果、ボールミル、ミリングビーズ等の破片等の異物の発生が防止される。
したがって、異物の除去工程が不要となると共に、懸濁液の滅菌工程が不要であることから、例えば、特許文献3のブリンゾラミドを含有するスラリーを加圧滅菌する方法に比べて、冷却する工程が不要であり、無菌のブリンゾラミド懸濁性点眼液組成物を、簡便かつ短時間で、煩雑な処理工程が不要な効率性の良い新規な製造方法が提供でき、その利点は、多大なものである。

0020

上記したように、本発明は、ブリンゾラミドをpH10.5〜13のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてpH調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させたことを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法である。
また更に、結晶析出後に、析出結晶を微粉砕化することを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法である。

0021

以下、本明細書においては、ブリンゾラミドの遊離体又はその薬学的に許容される塩を含め、単にブリンゾラミドと記載する。
なお、薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸リン酸等の無機酸との塩、酢酸乳酸クエン酸フマル酸マレイン酸コハク酸等の有機酸との塩、ナトリウムカリウムカルシウム等のアルカリ金属、又はアルカリ土類金属との塩等を挙げることができる。好ましくは塩酸との塩である。

0022

ところで、通常、眼科用医薬組成物は、医薬上許容される溶媒、担体、又はこれらの溶媒又は担体系に分散させた活性成分を含む形態のものである。
したがって、本願発明のブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物にあっても、これらの医薬上許容される溶媒、担体、又はこれらの溶媒又は担体系に分散させた活性成分を含む形態が採用される。

0023

そのような溶媒としては、活性成分を分散させる媒体であり、例えば、水、生理食塩水及び緩衝液のような水性溶媒又は同様のものを挙げることができる。
したがって、本発明方法においても、ブリンゾラミドを溶解させるアルカリ水溶液を構成する媒体としては、上記の水性媒体である水、生理食塩水及び緩衝液のような水性溶媒を用いるのが好ましい。

0024

また、担体としては、眼科用医薬組成物の調製に通常使用される、増粘剤(粘稠剤)、安定剤、界面活性剤、等張化剤、保存剤、緩衝剤及びpH調節剤等の添加剤を挙げることができる。

0025

上記増粘剤(粘稠剤)としては、水溶性ポリマーを含む増粘剤(粘稠剤)である。例えば、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ジェランガム及びこれらの混合物のようなポリマーを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

0026

上記の水溶性ポリマーのうち、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールのようなポリマーは、凝集体の形成を抑制し、pHの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供するので、好ましい。より好ましくは、カルボキシビニルポリマーである。
当該水溶性ポリマーは、一般的に、組成物全体に対して、0.01〜2.0w/v%、好ましくは0.02〜1.0w/v%、より好ましくは0.03〜0.8w/v%の割合で組成物中に存在するのがよい。

0027

安定剤(安定化剤)としては、例えば、エデト酸二ナトリウムエデト酸三ナトリウムエデト酸四ナトリウム等のエデト酸ナトリウム塩、ジエチレンアミン五酢酸、及びこれらの混合物であるキレート化剤を挙げることができる。より好ましくは、エデト酸ナトリウム類である。
これらのキレート化剤は、一般に、組成物全体に対して、0.001〜0.1w/v%の量で存在する。エデト酸二ナトリウムの場合には、該キレート化剤は、組成物全体に対して、0.005〜0.05w/v%の濃度で存在する。

0028

界面活性剤としては、眼に適用可能な、非イオン性界面活性剤を挙げることができる。例えば、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマー、例えば、チロキサポール;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、例えばトリトンX−100;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレインエステル、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル及びソルビタンモノステアリン酸エステル;ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル;及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル、ならびにこれらの混合物が挙げることができる。

0029

上記非イオン性界面活性剤のうち、チロキサポール、トリトンX−100又はポリソルベート80等は、凝集体の形成を抑制し、pHの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供するので、より好ましい。特に好ましくは、チロキサポールである。

0030

上記の非イオン性界面活性剤は、一般に、組成物全体に対して、0.005〜1.0w/v%、好ましくは0.01〜0.5w/v%、より好ましくは0.05〜0.3w/v%の割合で含有される。

0031

等張化剤としては、例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げることができる。好ましくは、マンニトール、塩化ナトリウムである。より好ましくは、マンニトール及び塩化ナトリウムの組合せである。
マンニトールは、製剤化する場合に優れた分散性を有し、凝集体の形成を抑制し、かつ、再分散性に優れた組成物を提供し得る。上記等張化剤は、組成物を涙液と同等の浸透圧にする量で添加される。

0032

本発明の懸濁性点眼液組成物は、真菌類及び細菌のような微生物による汚染を防止するために保存剤を含んでもよい。保存剤としては、抗菌作用及び抗真菌作用を有しており、無毒性であり、非刺激性であり、かつ、眼に適用可能なものである。そのような保存剤の例としては、第四級アンモニウム塩、例えば塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウム及び塩化ポリドロニウム;カチオン性化合物、例えばグルコン酸クロルヘキシジン塩酸ポリヘキサニドp−ヒドロキシ安息香酸エステル、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルp−ヒドロキシ安息香酸エチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル及びp−ヒドロキシ安息香酸ブチルアルコール化合物、例えばクロロブタノール及びベンジルアルコール;及びデヒドロ酢酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物を挙げることができる。

0033

上記保存剤のうち、第四級アンモニウム塩及びカチオン性化合物は、凝集体の形成を抑制し、pHの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供するので、好ましい。そのような第四級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化ポリドロニウムが好ましく、特に好ましくは塩化ベンザルコニウムである。また、カチオン性化合物としては、グルコン酸クロルヘキシジンが特に好ましい。
当該保存剤は、一般に、組成物全体に対して、0.001〜0.3w/v%、好ましくは0.002〜0.05w/v%、より好ましくは0.005〜0.03w/v%の割合で含有される。

0034

本発明の製造方法においては、上記保存剤を含まない懸濁性点眼液組成物を製造することができる。
保存剤を含まない懸濁性点眼液組成物は、例えば、後記する実施例1の調製法において、保存剤を用いることなく調製された懸濁性点眼液組成物を、以下、常法に従って、ポリエチレン等の密封型容器充填して、製造することができる。
したがって、これらの保存剤を含まない懸濁性点眼液組成物も、本発明の製造方法の対象範囲となるものである。

0035

緩衝剤としては、pH5.0〜8.5の範囲を維持する緩衝能を有する緩衝剤であり、酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムリン酸塩、例えばリン酸二水素ナトリウムリン酸水素二ナトリウムリン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウム;ε−アミノカプロン酸アミノ酸塩、例えばグルタミン酸ナトリウム;及びホウ酸及びその塩、ならびにこれらの混合物を挙げることができる。
これら緩衝剤のうち、酢酸塩及びε−アミノカプロン酸は、凝集体の形成を抑制し、pHの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供することができるため、好ましい。そのような酢酸塩としては、酢酸ナトリウムが特に好ましい。
緩衝剤は、一般に、組成物全体に対して、0.01〜2.0w/v%、好ましくは0.05〜0.5w/v%の割合で含有される。

0036

pH調節剤としては、薬学上許容される酸類、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、コハク酸、酒石酸リンゴ酸グルタミン酸及びアスパラギン酸等を挙げることができ、また、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水酸化リチウム炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。
眼科用医薬組成物は、一般に、眼の粘膜への刺激がより少ない範囲であるpH4〜10に調整される。そのようなpH調節剤としては、好ましくは、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムである。

0037

本発明の製造方法において、無菌的に析出させたブリンゾラミドの結晶を微粉砕する処理を、湿式高圧粉砕機である例えば、スターバースト(登録商標)[(株)スギマシン製]を用いて行うことができる。
この湿式高圧粉砕機は、密閉状態で処理することができるので、無菌化されたものが、再度汚染されることがない。また、均一な分散及び乳化再現性のある操作、処理費の安さ、操作速度高速化、柔軟な生産能力に特徴がある。条件設定により結晶粒子PSD粒度分布)d50を約1μm程度とすることができる。

0038

本発明が提供されるブリンゾラミド懸濁性点眼液組成物の製造は、具体的には、以下の方法で実施することができる。
ブリンゾラミド及び界面活性剤(例えば、チロキサポール、トリトンX−100、又はポリソルベート80等)を水に添加し、撹拌、分散させた後、スラリーを得る。これをアルカリ性にすることにより、ブリンゾラミドを溶解させた後、ろ過滅菌し、酸を添加し、pHを4.0〜10.4の範囲に調整することによりブリンゾラミドの結晶を析出させ、無菌のブリンゾラミド結晶含有の懸濁性液剤を得る。
上記界面活性剤は、ろ過滅菌し、酸を添加し、pHを4.0〜10.4の範囲に調整後、添加することもできる。

0039

一方、別に、増粘剤(粘稠剤)であるポリマー(例えばカルボキシビニルポリマー等)及び水を、混合、撹拌、分散した混合液と、等張化剤、安定剤及び防腐剤から選ばれる1種以上の添加物及び水とを、混合、撹拌、溶解した溶液を混合する。
次いで、pH調節剤(例えば塩酸、水酸化ナトリウム等)で、pHを調整し、上記で調製した無菌のブリンゾラミド結晶含有の懸濁性液剤を加え、混合、撹拌、均質に分散させ、目的とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物を得ることができる。
上記添加物は、ブリンゾラミド溶解液の調製時に添加することもできる。

0040

かくして製造されたブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に容器小分け充填することにより、臨床的に使用できるブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液が調製される。

0041

本発明のブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液には、他の薬剤として、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬を配合することができる。例えば、非選択性交感神経作動薬、α2受容体作動薬、α1受容体遮断薬β受容体遮断薬副交感神経作動薬炭酸脱水酵素阻害剤プロスタグランジン類及びRhoキナーゼ阻害剤からなる群より選択される1又は複数種の予防又は治療剤を配合することができる。非選択性交感神経作動薬としては、例えば、ジピベフリン、α2受容体作動薬としては、例えば、ブリモニジン又はアプラクロニジン、α1受容体遮断薬としては、例えば、ブナゾシン、β受容体遮断薬としては、例えば、チモロールアルテオロールメトノロール、ベフノロールカルテオロールニプラジロールベタキソロールレボブノロール、メチプラノロール又はプロプラノール、副交感神経作動薬としては、例えば、ピロカルピン、炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えば、ドルゾラミドアセタゾラミド又はメタゾラミド、プロスタグランジン類としては、例えば、イソプロピルウノプロストンラタノプロストトラボプロストビマトプロスト又はタフルプロスト、Rhoキナーゼ阻害剤としては、例えば、(R)−トランス−N−(ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチルシクロヘキサンカルボキサミド、(R)−(+)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)ベンズアミド、1−(5−イソキノリンスルホニルホモピペラジン又は1−(5−イソキノリンスルホニル)−2−メチルピペラジン非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)としては、例えば、ネパフェナクフルルビプロフェンジクロフェナク又はケトロラクトロメタミン抗真菌薬としては、例えば、ナタマイシン又はアムホテリシンB、α2アドレナリン刺激薬としては、例えば、エピネフリン、ジピベフリン、ブリモニジン又はアプラクロニジン、ホスホジエステラーゼIV(PDE−IV又はPDE−4)阻害剤としては、例えば、ロフルミラストステロイドとしては、例えば、フルオロメトロンヒドロコルチゾンデキサメタゾンプレドニゾロンロテプレドノール又はメドリゾン、その他、受容体チロシンキナーゼ阻害剤抗生物質抗菌剤、等を挙げることができる。好ましくは、ブリンゾラミドとチモロールマレイン酸の組み合わせである。

0042

上記薬剤は、適宜な方法で、本発明のブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液と配合することができる。

0043

以下に、本発明が提供するブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法について、具体的実施例により、詳細に説明する。

0044

実施例1:
以下の実施例、比較例においては、ブリンゾラミドとしては、市販の結晶性粉末(Icrom社製、非滅菌原薬、PSD(粒度分布)d50:1〜5μm)を用いた。
ブリンゾラミド1g、チロキサポール0.025gを2.5mol水酸化ナトリウム水溶液1mLに室温(25〜26℃)で、撹拌下溶解させ、精製水で5mLにメスアップした(この溶液のpHは12.0であった)。このアルカリ水溶液を、ろ過滅菌フィルター商品名:MILLEX GV、孔径0.22μm、直径33mm、メルクミリポア社製)を用いて、室温でろ過滅菌した。
得られたろ過滅菌溶液を、5mol塩酸を用いて約pH7に調整し、ブリンゾラミドを晶析させ、得られた結晶を、湿式高圧粉砕機で微粉化し、PSD(粒度分布)d50が1μmのブリンゾラミドの懸濁液を得た。
この懸濁液に、下記表1に示す量のカルボキシビニルポリマー、D−マンニトール、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、濃ベンザルコニウム塩化物液50、pH調整剤をそれぞれ加え、均質に分散化させ、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。

0045

実施例2〜6:
実施例1と同様にして、ブリンゾラミド1g、チロキサポール0.025gを2.5mol水酸化ナトリウム水溶液に室温で溶解させ、pH10.5〜13の範囲の水溶液を調製した。得られた水溶液を実施例1と同様にして処理することにより、表1に示す実施例2〜6のブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。

0046

0047

実施例7:
ブリンゾラミド1gを2.5mol水酸化ナトリウム水溶液1mLに室温(25〜26℃)で、撹拌下溶解させ、精製水で5mLにメスアップした(この溶液のpHは12.0であった)。このアルカリ水溶液を、ろ過滅菌フィルター(商品名:MILLEX GV、孔径0.22μm、直径33mm、メルクミリポア社製)を用いて、室温でろ過滅菌した。
得られたろ過滅菌溶液を、5mol塩酸を用いて約pH7に調整し、ブリンゾラミドを晶析させ、得られた結晶を、湿式高圧粉砕機で微粉化し、平均粒子径1μmのブリンゾラミドの懸濁液を得た。
この懸濁液に、下記表2に示す量のチロキサポール、カルボキシビニルポリマー、D−マンニトール、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、濃ベンザルコニウム塩化物液50、pH調節剤をそれぞれ加え、均質に分散化させ、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。

0048

実施例8:
実施例1のブリンゾラミド懸濁液の製造方法において、ブリンゾラミド5gを用いる以外は、実施例1と同様に処理することにより、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。

0049

実施例9:
実施例1のブリンゾラミド懸濁液の製造方法において、濃ベンザルコニウム塩化物を使用しないこと以外は、実施例1と同様に処理することにより、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。

0050

比較例1:
実施例1のブリンゾラミド懸濁液の製造方法において、ブリンゾラミド1gを2.5mol水酸化ナトリウム水溶液に、pH10で溶解させる以外は、実施例1と同様に処理したところ、結晶の析出により、フィルター目詰まりし、ほとんどろ過滅菌をすることができなかった。

実施例

0051

以上の実施例及び比較例の検討結果から、ろ過滅菌をするに際してのブリンゾラミドを溶解させるアルカリ水溶液のpHとしては、pH10.5〜13範囲にあるアルカリ水溶液であることが極めて重要なことが理解される。

0052

以上記載したように、本発明により、炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に簡便な方法で製造するための新規製造方法が提供される。
本発明が提供する製造方法は、ブリンゾラミドをアルカリ水溶液に溶解し、無菌ろ過した水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてpH調整することによりブリンゾラミドの結晶を生成させ、さらに、密閉容器内でブリンゾラミドの結晶を微粉砕処理することにより懸濁性点眼液組成物を調製し得る点で、ボールミル、ミリングビーズ等の破片等の異物の発生が防止される。

0053

したがって、その製造時間の短縮化が図れると共に、異物の混入を防止でき、無菌性の確保ができる点、更には安全性の確保ができる点で、極めて特異的な製造方法であり、産業上の利用性は多大なものである。

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