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図面 (5)

課題

本発明の目的は、脂溶性非ステロイド性抗炎症薬、及び水溶性薬剤を含み、乳化形態でありながらも、優れた抗炎症作用を発揮できる皮膚外用組成物を提供することである。

解決手段

ウフェナマートヘパリン類似物質の組み合わせを選択し、これを乳化形態に製剤化することによって、良好な使用感を備えさせると共に、格段に優れた抗炎症作用を発揮させ得る。

概要

背景

従来、湿疹アトピー性皮膚炎乾燥性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患治療には、ステロイド性抗炎症薬非ステロイド性抗炎症薬が広く用いられている。ステロイド性抗炎症薬は、抗炎症作用自体は優れているものの、皮膚萎縮毛細血管拡張易感染性などの副作用をもたらす可能性があり、使用量や使用期間等に注意が必要とされている。また、非ステロイド性抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬に見られるような副作用は生じ難いという利点がある反面、ステロイド系抗炎症薬に比べて抗炎症作用が低いという欠点がある。

そこで、従来、非ステロイド性抗炎症薬と水溶性薬剤を併用することによって、抗炎症作用を高める処方が種々検討されている。例えば、特許文献1には、非ステロイド性抗炎症薬とヘパリン類似物質を含む皮膚外用組成物は、炎症性皮膚疾患に対して優れた治療効果を奏し得ることが報告されている。

一方、皮膚外用組成物において、治療効果を発揮するためには、薬剤経皮吸収性が高いことが極めて重要であり、たとえ薬剤が配合された皮膚外用組成物であっても、その薬剤の経皮吸収性が低ければ、十分な治療効果は期待できない。そのため、皮膚外用組成物の製剤処方は、使用する薬剤の種類に応じて、薬剤の経皮吸収性が高められるように設計することが必要とされている。

従来、薬剤の経皮吸収性には、「基剤と皮膚との親和性」(基剤の皮膚へのなじみ易さ)と「基剤と薬剤との親和性」(基剤に対する薬剤の溶け易さ)が大きな影響を与えることが知られており(非特許文献1)、これらのバランスを考慮した上で、皮膚外用組成物の製剤処方が設計されている。具体的には、表1に示すように、薬剤が水溶性又は脂溶性のいずれを示すか、皮膚外用剤の基剤が水溶性又は油脂性のいずれを示すかによって、薬剤の経皮吸収性が大きく変化することが知られている(非特許文献1)。例えば、水溶性薬剤の場合であれば、油脂性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方が向上するが、水溶性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方が低下することが知られている。また、脂溶性薬剤の場合であれば、油脂性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」が向上する反面、「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」が低下し、水溶性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」が低下するが、「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」が向上することが知られている。

また、水溶性薬剤と脂溶性薬剤を併用する場合、表1から明らかなように、油脂性基剤の使用では、水溶性薬剤の「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方を向上させるものの、脂溶性薬剤の「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の低下が見込まれる。また、水溶性基剤の使用では、脂溶性薬剤の「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の向上しか期待できず、水溶性薬剤の「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方の低下が見込まれる。このように、水溶性薬剤と脂溶性薬剤を併用する場合、両者の吸収性を同時に向上させるためには、使用する水溶性薬剤と脂溶性薬剤の種類に応じて製剤処方を設計することが必要となる。

一方、皮膚外用組成物には、薬剤の選択とその経皮吸収性と共に、使用感が良好であることも求められる。油性軟膏は、水をはじき皮膚の皮膜保護作用も期待できるが、油っぽさやべたつきがあり、使用感が悪いという欠点がある。これに対して、乳化製剤は、油っぽさやべたつきが少なく、さっぱりとした使用感が得られ、油性軟膏の使用感の欠点が解消できることが知られている。

概要

本発明の目的は、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬、及び水溶性薬剤を含み、乳化形態でありながらも、優れた抗炎症作用を発揮できる皮膚外用組成物を提供することである。ウフェナマートとヘパリン類似物質の組み合わせを選択し、これを乳化形態に製剤化することによって、良好な使用感を備えさせると共に、格段に優れた抗炎症作用を発揮させ得る。なし

目的

本発明は、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬、及び水溶性薬剤を含み、乳化形態でありながらも、優れた抗炎症作用を発揮できる皮膚外用組成物を提供する

効果

実績

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請求項1

ウフェナマート及びヘパリン類似物質を含み、且つ乳化状態であることを特徴とする、皮膚外用組成物

請求項2

ウフェナマート100重量部当たり、ヘパリン類似物質が0.1〜20重量部含まれる、請求項1に記載の皮膚外用組成物。

請求項3

水中油型の乳化状態である、請求項1又は2に記載の皮膚外用組成物。

請求項4

抗炎症用途で使用される、請求項1〜3のいずれかに記載の皮膚外用組成物。

請求項5

IL−1α産生抑制用途で使用される、請求項1〜4のいずれかに記載の皮膚外用組成物。

請求項6

クリーム剤である、請求項1〜5のいずれかに記載の皮膚外用組成物。

技術分野

0001

本発明は、皮膚外用組成物に関する。より詳細には、本発明は、使用感が良好で、優れた抗炎症作用を発揮する乳化形態の皮膚外用組成物に関する。

背景技術

0002

従来、湿疹アトピー性皮膚炎乾燥性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患治療には、ステロイド性抗炎症薬非ステロイド性抗炎症薬が広く用いられている。ステロイド性抗炎症薬は、抗炎症作用自体は優れているものの、皮膚萎縮毛細血管拡張易感染性などの副作用をもたらす可能性があり、使用量や使用期間等に注意が必要とされている。また、非ステロイド性抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬に見られるような副作用は生じ難いという利点がある反面、ステロイド系抗炎症薬に比べて抗炎症作用が低いという欠点がある。

0003

そこで、従来、非ステロイド性抗炎症薬と水溶性薬剤を併用することによって、抗炎症作用を高める処方が種々検討されている。例えば、特許文献1には、非ステロイド性抗炎症薬とヘパリン類似物質を含む皮膚外用組成物は、炎症性皮膚疾患に対して優れた治療効果を奏し得ることが報告されている。

0004

一方、皮膚外用組成物において、治療効果を発揮するためには、薬剤経皮吸収性が高いことが極めて重要であり、たとえ薬剤が配合された皮膚外用組成物であっても、その薬剤の経皮吸収性が低ければ、十分な治療効果は期待できない。そのため、皮膚外用組成物の製剤処方は、使用する薬剤の種類に応じて、薬剤の経皮吸収性が高められるように設計することが必要とされている。

0005

従来、薬剤の経皮吸収性には、「基剤と皮膚との親和性」(基剤の皮膚へのなじみ易さ)と「基剤と薬剤との親和性」(基剤に対する薬剤の溶け易さ)が大きな影響を与えることが知られており(非特許文献1)、これらのバランスを考慮した上で、皮膚外用組成物の製剤処方が設計されている。具体的には、表1に示すように、薬剤が水溶性又は脂溶性のいずれを示すか、皮膚外用剤の基剤が水溶性又は油脂性のいずれを示すかによって、薬剤の経皮吸収性が大きく変化することが知られている(非特許文献1)。例えば、水溶性薬剤の場合であれば、油脂性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方が向上するが、水溶性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方が低下することが知られている。また、脂溶性薬剤の場合であれば、油脂性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」が向上する反面、「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」が低下し、水溶性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」が低下するが、「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」が向上することが知られている。

0006

0007

また、水溶性薬剤と脂溶性薬剤を併用する場合、表1から明らかなように、油脂性基剤の使用では、水溶性薬剤の「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方を向上させるものの、脂溶性薬剤の「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の低下が見込まれる。また、水溶性基剤の使用では、脂溶性薬剤の「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の向上しか期待できず、水溶性薬剤の「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方の低下が見込まれる。このように、水溶性薬剤と脂溶性薬剤を併用する場合、両者の吸収性を同時に向上させるためには、使用する水溶性薬剤と脂溶性薬剤の種類に応じて製剤処方を設計することが必要となる。

0008

一方、皮膚外用組成物には、薬剤の選択とその経皮吸収性と共に、使用感が良好であることも求められる。油性軟膏は、水をはじき皮膚の皮膜保護作用も期待できるが、油っぽさやべたつきがあり、使用感が悪いという欠点がある。これに対して、乳化製剤は、油っぽさやべたつきが少なく、さっぱりとした使用感が得られ、油性軟膏の使用感の欠点が解消できることが知られている。

0009

特開2000−38352号公報

先行技術

0010

大谷道輝監修、“ぬり薬の薀蓄vol.1”、[online]、マルホ株式会社、[平成26年3月3日検索]、インターネット〈URL:http://www.maruho.co.jp/medical/academic/infostore/vol01/05.html〉

発明が解決しようとする課題

0011

表1に示す薬剤の経皮吸収性を考慮すると、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬と水溶性薬剤を併用した皮膚外用組成物では、両者の経皮吸収性の兼ね合いから、油脂性基剤(例えば油性軟膏)が採用される傾向にある。しかしながら、このような油性軟膏では、前述するように使用感が悪いという欠点がある。一方、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬と水溶性薬剤を含む皮膚外用組成物を乳化製剤として製剤化することにより、使用感の向上が図られるが、その反面、薬剤の経皮吸収性が損なわれ、薬効の低下を招いてしまう。即ち、乳化製剤では、脂溶性薬剤が油脂性基剤(油相)に局在し、水溶性薬剤は水溶性基剤(水相)に局在する傾向があるため、脂溶性薬剤と水溶性薬剤を含む油性軟膏を、乳化製剤に設計変更すると、水溶性薬剤の「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の低下が生じ、薬剤の経皮吸収性の低下、ひいては薬効の低下をきたすことになる。更に、乳化製剤の場合は、液滴内に存在する薬剤は直接皮膚には接しないため、液滴内に存在する薬剤が経皮吸収されるには、液滴内の薬剤が液滴の外相分配(移動)することも必要とされる(非特許文献1)。このように、乳化製剤では、薬剤の経皮吸収性が液滴内の薬剤の分配性にも委ねられるため、薬剤が本来備える薬効を十分に発現できなくなる可能性もある。

0012

そのため、従来技術では、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬、及び水溶性薬剤を含む皮膚外用組成物において、使用感が良好な乳化形態に製剤化し、優れた抗炎症作用を発揮させることが困難であった。

0013

そこで、本発明は、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬、及び水溶性薬剤を含み、乳化形態でありながらも、優れた抗炎症作用を発揮できる皮膚外用組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0014

本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、無数にも及ぶ脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬と水溶性薬剤との組み合わせの中から、ウフェナマートとヘパリン類似物質の組み合わせを選択し、これを乳化形態に製剤化することによって、良好な使用感を備えさせると共に、格段に優れた抗炎症作用を発揮させ得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

0015

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の皮膚外用組成物を提供する。
項1.ウフェナマート及びヘパリン類似物質を含み、且つ乳化状態であることを特徴とする、皮膚外用組成物。
項2. ウフェナマート100重量部当たり、ヘパリン類似物質が0.1〜20重量部含まれる、項1に記載の皮膚外用組成物。
項3.水中油型の乳化状態である、項1又は2に記載の皮膚外用組成物。
項4.抗炎症用途で使用される、項1〜3のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
項5.IL−1α産生抑制用途で使用される、項1〜4のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
項6.クリーム剤である、項1〜5のいずれかに記載の皮膚外用組成物。

発明の効果

0016

本発明の皮膚外用組成物は、脂溶性であるウフェナマート、及び親水性であるヘパリン類似物質を含み、乳化状態に製剤化されていながらも、格段に優れた抗炎症作用を発揮することができる。従来技術からは、脂溶性薬剤と水溶性薬剤を組み合わせて乳化状態に製剤化すると、経皮吸収性の低下(即ち薬効の低下)が予測されることを踏まえると、本発明の前記効果は、極めて予想外といえる。

0017

更に、本発明の皮膚外用組成物は、適用した皮膚患部に、皮膚バリア機能を備えさせることができるので、掻破された皮膚患部や角質層が損傷している皮膚患部に対しても、格段に優れた治療効果を奏することができる。従来、乳化状態の製剤は、一般に油性軟膏に比べて皮膚バリア機能の点では劣ることが知られているが、本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態でありながら油性軟膏を凌ぐ皮膚バリア機能を有しており、かかる本発明の効果も従来技術から想定される範疇を超えている。

0018

また、本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態であるため、油っぽさやべたつきがなく、優れた使用感を示すので、快適に使用することもできる。

図面の簡単な説明

0019

試験例1において、皮膚外用組成物の投与による紅斑値を測定した結果を示す図である。
試験例1において、皮膚外用組成物の投与による水分蒸散量を測定した結果を示す図である。
参考試験例1において、皮膚外用組成物の投与による紅斑値を測定した結果を示す図である。
参考試験例1において、皮膚外用組成物の投与による水分蒸散量を測定した結果を示す図である。
参考試験例2において、IL−1α産生抑制効果を評価した結果を示す図である。

0020

本発明の皮膚外用組成物は、ウフェナマート及びヘパリン類似物質を含み、且つ乳化状態であることを特徴とする。以下、本発明の皮膚外用組成物について詳述する。

0021

[含有成分]
ウフェナマート
本発明の皮膚外用組成物は、ウフェナマートを含有する。ウフェナマートは、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬として公知の薬剤である。ウフェナマートは、脂溶性であり、本発明の皮膚外用組成物では油相に含有される。

0022

本発明の皮膚外用組成物において、ウフェナマートの含有量については、発揮させるべき薬効等に応じて適宜設定されるが、例えば1〜10重量%、好ましくは3〜10重量%、更に好ましくは4〜6重量%が挙げられる。

0023

ヘパリン類似物質
本発明の皮膚外用組成物は、ウフェナマートと共に、ヘパリン類似物質を含有する。このようにウフェナマートとヘパリン類似物質の組み合わせを選択することによって、乳化状態にしても、卓越した抗炎症作用を発揮することが可能になる。ヘパリン類似物質は、水溶性であり、本発明の皮膚外用組成物では水相に含有される。

0024

ヘパリン類似物質とは、コンドロイチン硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用や血流量増加作用等を有することが知られている公知の薬剤である。本発明で使用されるヘパリン類似物質の由来については、特に制限されないが、例えば、ムコ多糖類を多硫酸化することにより得られたもの、食用獣の組織(例えば、ウシ気管軟骨を含む肺臓)から抽出したもの等が挙げられる。本発明の皮膚外用組成物では、ヘパリン類似物質として、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質が好適に使用される。

0025

本発明の皮膚外用組成物において、ヘパリン類似物質の含有量については、発揮させるべき薬効等に応じて適宜設定されるが、例えば0.01〜1重量%、好ましくは0.01〜0.5重量%、更に好ましくは0.05〜0.5重量%が挙げられる。

0026

また、本発明の皮膚外用組成物において、ウフェナマートとヘパリン類似物質の比率については、特に制限されないが、抗炎症作用をより一層向上させるという観点から、ウフェナマート100重量部当たり、ヘパリン類似物質が0.1〜20重量部、好ましくは0.5〜10重量部、更に好ましくは0.5〜8重量部が挙げられる。

0027

油脂性基剤
本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態において、油相を形成するために、油脂性基剤を含有する。

0028

油脂性基剤としては、薬学的に許容され、乳化状態において油相を形成できるものであることを限度として特に制限されないが、例えば、植物油動物油鉱物油脂肪酸アルキルエステル脂肪酸高級アルコールシリコーンオイル等が挙げられる。

0029

植物油としては、具体的には、オリーブ油小麦胚芽油、こめ油、サフラワー油大豆油つばき油とうもろこし油なたね油ごま油ひまし油ひまわり油綿実油落花生油ホホバ油硬化油アボガド油ウイキョウ油チョウジ油ハッカ油ユーカリ油レモン油オレンジ油カルナウバロウキャンデリラロウコメヌカロウ、木ロウ等が挙げられる。これらの植物油は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。

0030

動物油としては、具体的には、ラード魚油スクワラン蜜蝋等が挙げられる。これらの動物油は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。

0031

鉱物油としては、具体的には、パラフィン水添ポリイソブテン流動パラフィンゲル化炭化水素プラスチベース等)、ワセリン等が挙げられる。これらの炭化水素は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。

0032

脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数4〜30の脂肪酸と炭素数1〜34のアルコールエステルが挙げられ、具体的には、アジピン酸ジイソプロピルミリスチン酸イソプロピルパルミチン酸イソプロピルパルミチン酸セチルセバシン酸ジエチルオレイン酸エチル等が挙げられる。これらの脂肪酸アルキルエステルは、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。

0033

脂肪酸としては、例えば、炭素数4〜30の脂肪酸が挙げられ、具体的には、ラウリン酸ミリスチン酸パルミチン酸セバシン酸オレイン酸リノール酸等が挙げられる。これらの脂肪酸は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。

0034

高級アルコールとしては、例えば、炭素数6〜34の1価アルコールが挙げられ、具体的には、ミリスチルアルコールセチルアルコールオレイルアルコールステアリルアルコールイソステアリルアルコールベヘニルアルコールヘキサデシルアルコールラノリンアルコール等が挙げられる。これらの高級アルコールは、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。

0035

シリコーンオイルとしては、具体的には、メチルポリシロキサン架橋型メチルポリシロキサン環状シリコーンアルキル変性シリコーンアミノ変性シリコーンポリエーテル変性シリコーンポリグリセリン変性シリコーンアクリルシリコーンフェニル変性シリコーン等が挙げられる。これらのシリコーンオイルは、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。

0036

これらの油脂性基剤の中でも、より一層効果的に抗炎症作用を向上させるという観点から、好ましくは動物油、鉱物油、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、高級アルコールが挙げられる。

0037

これらの油脂性基剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。

0038

本発明の皮膚外用組成物において、油脂性基剤の含有量については、乳化状態のタイプに応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば5〜80重量%、好ましくは5〜75重量%、更に好ましくは10〜75重量%が挙げられる。

0039

水(水溶性基剤)
本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態において、水相を形成するために、水を含有する。

0040

本発明の皮膚外用組成物において、水の含有量については、乳化状態のタイプに応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば18〜90重量%、好ましくは20〜90重量%、更に好ましくは20〜85重量%が挙げられる。

0041

界面活性剤
本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態を形成させるために、界面活性剤が含まれていることが好ましい。界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されず、ノニオン性界面活性剤アニオン性界面活性剤カチオン性界面活性剤両性界面活性剤のいずれを使用してもよいが、乳化状態を安定に維持させるという観点から、好ましくはノニオン性界面活性剤が挙げられる。本発明で使用されるノニオン性界面活性剤は、親油性ノニオン性界面活性及び親水性ノニオン性界面活性剤のいずれであってもよい。

0042

親油性ノニオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類(例えば、ソルビタンモノオレエートソルビタンモノイソステアレートソルビタンモノラウレートソルビタンモノパルミテートソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエートソルビタントリオレエートペンタ−2−エチルヘキシルジグリセロールソルビタン、テトラ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等);グリセリンポリグリセリン脂肪酸類(例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α,α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等);プロピレングリコール脂肪酸エステル類(例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等);硬化ヒマシ油誘導体グリセリンアルキルエーテルステアレス−2等が挙げられる。

0043

また、親水性ノニオン性界面活性剤としては、例えば、POE−ソルビタン脂肪酸エステル類(例えば、POE−ソルビタンモノオレエート、POE−ソルビタンモノステアレート、POE−ソルビタンテトラオレエート等);POEソルビット脂肪酸エステル類(例えば、POE−ソルビットモノラウレート、POE−ソルビットモノオレエート、POE−ソルビットペンタオレエート、POE−ソルビットモノステアレート等);POE−グリセリン脂肪酸エステル類(例えば、POE−グリセリンモノステアレート、POE−グリセリンモノイソステアレート、POE−グリセリントリイソステアレート等);POE−脂肪酸エステル類(例えば、POE−モノオレエート、POE−ジステアレート、POE−モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等);POE−アルキルエーテル類(例えば、POE−ラウリルエーテル、POE−オレイルエーテル、POE−ステアリルエーテル、POE−ベヘニルエーテル、POE−2−オクチルドデシルエーテル、POE−コレスタノールエーテル等);プルロニック型類(例えば、プルロニック等);POE・POP−アルキルエーテル類(例えば、POE・POP−セチルエーテル、POE・POP−2−デシルテトラデシルエーテル、POE・POP−モノブチルエーテル、POE・POP−水添ラノリン、POE・POP−グリセリンエーテル等);ステアレス−21等が挙げられる。

0044

これらの界面活性剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。

0045

本発明の皮膚外用組成物において、界面活性剤の含有量については、界面活性剤の種類、乳化状態のタイプ等に応じて異なるが、例えば0.1〜20重量%、好ましくは0.1〜15重量%、更に好ましくは0.5〜15重量%が挙げられる。

0046

その他の成分
本発明の皮膚外用組成物は、前述する成分の他に、保湿性等を備えさえるために、必要に応じて、多価アルコールが含まれていてもよい。

0047

多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコールジエチレングリコールジプロピレングリコール等が挙げられる。これらの多価アルコールは、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。

0048

また、本発明の皮膚外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、皮膚外用組成物に通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、pH調節剤緩衝剤可溶化剤キレート剤防腐剤保存剤酸化防止剤安定化剤、キレート剤、増粘剤香料着色料等が挙げられる。

0049

更に、本発明の皮膚外用組成物は、ウフェナマートとヘパリン類似物質以外の薬剤が、必要に応じて、含まれていてもよい。このような薬剤としては、例えば、ステロイド剤デキサメタゾン塩酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、塩酸ヒドロコルチゾン吉草酸プレドニゾロン酢酸プレドニゾロン等)、抗ヒスタミン剤ジフェンヒドラミン塩酸ジフェンヒドラミンマレイン酸クロルフェニラミン等)、局所麻酔剤リドカインジブカインプロカインテトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、安息香酸アルキルエステル(例えばアミノ安息香酸エチル、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル)、オルソカイン、オキセサゼインオキシポリエントキシデカンロートエキスペルカミンパーゼ、テシットデシチン等)、抗炎症剤グリチルレチン酸グリチルリチン酸二カリウム、グリチルレチン酸モノアンモニウムアラントインサリチル酸サリチル酸グリコールサリチル酸メチルインドメタシンフェルビナクジクロフェナクナトリウムロキソプロフェンナトリウム等)、殺菌剤塩化ベンザルコニウム塩化デカリニウム塩化ベンゼトニウム塩化セチルピリジニウムイソプロピルメチルフェノール塩酸クロルヘキシジングルコン酸クロルヘキシジンアンモニア水スルファジアジン乳酸フェノール等)、鎮痒剤(クロタミトンチアントール等)、皮膚保護剤コロジオンヒマシ油等)、血行促進成分ノニル酸ワニリルアミドニコチン酸ベンジルエステルカプサイシントウガラシエキス等)、ビタミン類ビタミンA,B,C,D等)、ムコ多糖類(コンドロイチン硫酸ナトリウムグルコサミンヒアルロン酸等)等が挙げられる。

0050

[乳化状態]
本発明の皮膚外用組成物の乳化状態については、水中油型又は油中水型のいずれであってもよいが、より一層効果的に薬効を向上させるという観点から、好ましくは水中油型が挙げられる。

0051

製剤形態
本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態である限り、その製剤形態については特に制限されず、例えば、液状、クリーム状等が挙げられる。より一層効果的に薬効を向上させるという観点から、好ましくはクリーム剤が挙げられる。

0052

[用途]
本発明の皮膚外用組成物は、優れた抗炎症作用を発揮するので、炎症性皮膚疾患の治療に使用することができる。本発明の皮膚外用組成物の適用対象となる炎症性皮膚疾患としては、例えば、湿疹(紅斑、丘疹水疱痂皮鱗屑等)、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾燥性皮膚炎、炎症性角化症、かぶれあせもおむつかぶれ、じんましん、虫さされ等が挙げられる。

0053

また、本発明の皮膚外用組成物は、炎症反応に深く関与する炎症性サイトカインであるIL−1αの産生を効果的に抑制することができるので、炎症性皮膚疾患におけるIL−1α産生抑制用途に使用することもできる。更に、本発明の皮膚外用組成物は、優れた抗炎症作用に加えて、適用される皮膚にバリア機能も付与できるので、掻破された皮膚炎症部位、角質層の損傷を伴う皮膚炎症部位等、バリア機能の付与が求められる皮膚炎症部位に対しても、好適に使用される。

0054

[製造方法]
本発明の皮膚外用組成物は、公知の乳化組成物の製造方法に従って製造することができる。本発明の皮膚外用組成物の製造方法として、例えば、以下に示す方法が挙げられる。先ず、ウフェナマート、油脂性基剤、及び必要に応じて添加される他の脂溶性成分を混合して油相を調製する。別途、ヘパリン類似物質、水、及び必要に応じて添加される他の水溶性成分を混合して水相を調製する。界面活性剤は、前記油相と水相のいずれに混合してもよいが、油相に混合することが好ましい。次いで、得られた水相と油相を混合し、ホモジナイザー等の乳化手法によって乳化させることにより、本発明の皮膚外用組成物が製造される。

0055

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0056

試験例1
表2〜4に示す組成の皮膚外用組成物を調製し、以下の方法で紅斑に対する治療効果を評価した。なお、実施例1は油中水型乳化クリーム、実施例2は水中油型乳化クリーム、比較例1は油性軟膏である。

0057

5名の被験者の下腕部にセロハンテープを貼ってはがす操作を30回以上行い、人為的に下腕部に紅斑の値がそろった試験部位を4部位作成した。それぞれの試験部位は、一箇所は何も塗布せず、残りの3箇所に実施例1−2及び比較例1の各皮膚外用組成物を1日3回塗布し、塗布開始から1日後、2日後、及び5日後に、各試験部位の紅斑値と水分蒸散量の測定を行った。紅斑値の測定はCourage+Khazaka社製のマルチプローブアダプターを使用し、水分蒸散量の測定はアサヒテクノラボ製のVAPOSCAN AS-VT100RSを用いて行った。また、テープストリッピングを行っていない健常な皮膚についても、同様に、紅斑値と水分蒸散量の測定を行い、各皮膚外用組成物の塗布前の試験部位の紅斑値と水分蒸散量を100%、健常な皮膚部位の紅斑値と水分蒸散量を0%とした相対値で評価を行った。

0058

0059

0060

0061

紅斑値の測定結果図1、水分蒸散量の測定結果を図2に示す。この結果から、実施例1及び2の皮膚外用組成物は、炎症の指標である紅斑を抑える効果と、皮膚のバリア機能の破壊の指標である水分蒸散量を低下させる効果が優れていることが確認された。特に、実施例1及び2の皮膚外用組成物は乳化状態であり、比較例1の油性軟膏に比べて、経皮吸収性が低下し、抗炎症作用が弱まると予測されるところ、その予想に反して、実施例1及び2の皮膚外用組成物は、比較例1の油性軟膏よりも、格段に優れた抗炎症作用が認められた。また、比較例1の油性軟膏は高い皮膜効果(皮膚バリア機能)を有するため、水分蒸散量の低下作用が高いと予測されたところ、実施例1及び2の皮膚外用組成物は、比較例1の油性軟膏を遥かに凌ぐ水分蒸散量の低下作用が認められ、実施例1及び2の皮膚外用組成物は、乳化形態であるにも拘らず、格段に優れた皮膚バリア機能を有していた。

0062

また、実施例1及び2の皮膚外用組成物は、油っぽさやべたつきがなく、使用感の点でも、比較例1の油性軟膏に比べて格段に優れていた。

0063

試験例2
表5〜7に示す皮膚外用組成物を調製し、前記試験例1と同様の方法で、紅斑に対する治療効果を評価した。なお、実施例3は水中油型乳化液、実施例4及び5は水中油型乳化クリームである。

0064

この結果、実施例3〜5のいずれの皮膚外用組成物でも、前記試験例1の場合と同様、紅斑に対する治療効果が優れ、使用感も良好であることが確認された。

0065

0066

0067

0068

試験例3
表8及び9に示す皮膚外用組成物を調製し、前記試験例1と同様の方法で、紅斑に対する治療効果を評価した。なお、実施例6〜10は油中水型クリーム、実施例11〜15は水中油型乳化クリームである。

0069

この結果、実施例6〜15のいずれの皮膚外用組成物でも、前記試験例1の場合と同様、紅斑に対する治療効果が優れ、使用感も良好であることが確認された。

0070

0071

0072

参考試験例1
表10〜12に示す皮膚外用組成物を調製し、前記試験例1と同様の方法で、紅斑に対する治療効果を評価した。なお、比較例2は油性軟膏、比較例3は油中水型乳化クリーム、比較例4は水中油型乳化クリームである。

0073

0074

0075

0076

紅斑値の測定結果を図3、水分蒸散量の測定結果を図4に示す。比較例3及び4の皮膚外用組成物は、乳化状態であるので、比較例1の油性軟膏に比べて経皮吸収性が低下すると予想されるところ、実際に抗炎症作用が弱まっていた。また、比較例3〜4の皮膚外用組成物は、水分蒸散量の低下作用の点でも不十分であった。即ち、単に脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬(グリチルリチン酸)とヘパリン類似物質の組み合わせでは、従来技術から想定される通り、乳化状態にすると、抗炎症作用が不十分になり、水分蒸散量の低下作用も満足できなくなることが確認された。

0077

以上の結果から、前記試験例1及び2において、実施例1〜5の乳化形態の外用組成物で認められた優れた抗炎症作用と水分蒸散量の低下作用は、ウフェナマートとヘパリン類似物質との組み合わせに起因する特有のものであることが確認された。

0078

参考試験例2
ウフェナマートとヘパリン類似物質の併用が、炎症反応に深く関与する炎症性サイトカイン(IL-1α)の産生に及ぼす影響について、以下の方法で評価を行った。

0079

正常ヒト表皮細胞をHuMedia KG2培地を用いて、2.0×104 cells/wellの密度にて96穴プレート播種した。播種24時間後、表13に示す各試験培地交換した(プレ処理)。プレ処理24時間後、ハンク緩衝液(Ca2+、Mg2+無含有;HBS(-))に交換し、35mJ/cm2のUVBを細胞照射した。照射後、HBS(-)を表13に示す各試験培地に交換し(ポスト処理)、更に24時間培養した。培養後の培養上清中のIL-1α量を市販のEIAキット(IL-1α HumanELISAkit Quantikine (R&D))を用いて定量した。また、同時に細胞のタンパク量をBCA Protein Assay試薬(Thermo Scientific)を用いて定量し、単位タンパク量当たりのIL-1α産生量を算出した。コントロールの場合の単位タンパク量当たりのIL-1α産生量を基準(IL1-α産生抑制率0%)として、IL1-α産生抑制率を算出した。

0080

実施例

0081

得られた結果を図5に示す。図5から明らかなように、ウフェナマート単体には、IL-1α産生抑制作用はないものの、ウフェナマートとヘパリン類似物質を併用することによって、相応的にIL-1α抑制作用が高められていた。

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