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技術 アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤

出願人 三笠製薬株式会社
発明者 石井隆幸森下克則
出願日 2014年3月31日 (5年10ヶ月経過) 出願番号 2014-072162
公開日 2015年11月5日 (4年3ヶ月経過) 公開番号 2015-193561
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード ODT 被膜形成型 初期圧 貼付面積 外用塗布剤 鉱物由来 引っ掻く 滴下塗布
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年11月5日)のものです。
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課題

解決手段

支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、有効成分として合成副腎皮質ステロイドの21位に糖が結合した糖ステロイドを配合することにより、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤である。

概要

背景

アレルギー性皮膚炎は、アレルギーを原因とする皮膚疾患であり、強い痒みを伴う特徴がある。そのため、患者は、引っ掻き行動を頻繁に行うため、患部皮膚バリア破壊され外部からの様々な刺激により症状が悪化し、炎症部位慢性化を招いている。アレルギー性皮膚炎治療には、各種合成ステロイド薬を含む塗布剤(以下、ステロイド外用塗布剤)が用いられているが、引っ掻き行動により治癒遅延する患者が多く十分な効果が得られていない。

このような患者に対しては、ステロイド外用塗布剤を塗布した患部を被覆保護する治療法が考えられるが、被覆保護することによる密封療法ODT)効果によりステロイドの吸収量が増加することが知られており、ステロイドによる皮膚委縮などの局所性副作用および免疫抑制などの全身性副作用発現する可能性が高くなることからこの治療法を用いることができない。

この様な状況下で、全身性および局所性副作用の懸念がなく患部を被覆保護できる合成副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤の開発が試みられているが、未だ十分満足のいく製剤は開発されていない。

例えば、特許文献1には、水分透過性が高い被膜を形成する被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤が記載されている。水分透過性に優れているためODT効果の軽減は期待できるが、被膜では引っ掻き行動時の患部の保護効果は十分ではない。また、特許文献2には、ステロイド薬含有水溶性貼付剤が記載されている。支持体を有する貼付剤であり、引っ掻き行動からの患部の保護効果は期待できるが、ODT効果の軽減について検討されておらず、ステロイドの吸収量が増加することによる局所副作用および全身性副作用の懸念がある。

したがって、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、患部を被覆保護することができるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤の開発が望まれていた。

概要

ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を提供すること。支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、有効成分として合成副腎皮質ステロイドの21位に糖が結合した糖ステロイドを配合することにより、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤である。なし

目的

したがって、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、患部を被覆保護することができるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤の開発が望まれていた

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、有効成分として合成副腎皮質ステロイドの21位に糖が結合した糖ステロイドを含有することを特徴とするアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。

請求項2

前記糖ステロイドの糖の水酸基アシ保護基により保護されている請求項1に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。

請求項3

前記アシル保護基がアセチル基エチル基プロピル基イソブチリル基、フルオイル基のいずれかである請求項2に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。

請求項4

前記糖ステロイドの合成副腎皮質ステロイドがデスイソブチリルシクレソニドである請求項1から3のいずれかに記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。

請求項5

前記糖ステロイドの糖がグルコースである請求項1から4のいずれかに記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。

技術分野

0001

本発明は、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、患部被覆保護することができるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層に有効成分として合成副腎皮質ステロイドの21位に糖が結合した糖ステロイドを含有するアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤に関する。

背景技術

0002

アレルギー性皮膚炎は、アレルギーを原因とする皮膚疾患であり、強い痒みを伴う特徴がある。そのため、患者は、引っ掻き行動を頻繁に行うため、患部の皮膚バリア破壊され外部からの様々な刺激により症状が悪化し、炎症部位慢性化を招いている。アレルギー性皮膚炎治療には、各種合成ステロイド薬を含む塗布剤(以下、ステロイド外用塗布剤)が用いられているが、引っ掻き行動により治癒遅延する患者が多く十分な効果が得られていない。

0003

このような患者に対しては、ステロイド外用塗布剤を塗布した患部を被覆保護する治療法が考えられるが、被覆保護することによる密封療法ODT)効果によりステロイドの吸収量が増加することが知られており、ステロイドによる皮膚委縮などの局所性副作用および免疫抑制などの全身性副作用発現する可能性が高くなることからこの治療法を用いることができない。

0004

この様な状況下で、全身性および局所性副作用の懸念がなく患部を被覆保護できる合成副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤の開発が試みられているが、未だ十分満足のいく製剤は開発されていない。

0005

例えば、特許文献1には、水分透過性が高い被膜を形成する被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤が記載されている。水分透過性に優れているためODT効果の軽減は期待できるが、被膜では引っ掻き行動時の患部の保護効果は十分ではない。また、特許文献2には、ステロイド薬含有水溶性貼付剤が記載されている。支持体を有する貼付剤であり、引っ掻き行動からの患部の保護効果は期待できるが、ODT効果の軽減について検討されておらず、ステロイドの吸収量が増加することによる局所副作用および全身性副作用の懸念がある。

0006

したがって、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、患部を被覆保護することができるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤の開発が望まれていた。

先行技術

0007

特開2004−359585号公報
特開平8−53354号公報

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を提供することである。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤に、有効成分として合成副腎皮質ステロイドの21位に糖が結合した糖ステロイドを配合することにより、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得ることができることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の(1)〜(5)に示したものである。
(1)支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、有効成分として合成副腎皮質ステロイドの21位に糖が結合した糖ステロイドを含有することを特徴とするアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
(2)前記糖ステロイドの糖の水酸基アシ保護基により保護されている上記(1)に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
(3)前記アシル保護基が、アセチル基エチル基プロピル基イソブチリル基、フルオイル基のいずれかである上記(2)に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
(4)前記糖ステロイドの合成副腎皮質ステロイドがデスイソブチリルシクレソニドである上記(1)から(3)に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。
(5)前記糖ステロイドの糖がグルコースである上記(1)から(4)に記載のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤。

発明の効果

0010

以上に述べたように、本発明は、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を提供することができる。

0011

以下、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を詳細に説明する。なお、本明細書に記載の例示は、本発明を限定するものではない。

0012

本発明の「被覆保護」とは、皮膚保護効果があるものを意味する。

0013

本発明の「皮膚保護効果」とは、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動からの患部皮膚の保護効果を意味する。健常成人男性左腕内側に被験薬剤貼付または塗布し、その部位を右手の爪で引っ掻くことによる皮膚へのダメージの有無を評価し、皮膚のダメージがなかった場合を「皮膚保護効果あり」とし、皮膚のダメージがあった場合を「保護効果なし」とした。

0014

本発明の「全身性副作用」とは、被験薬剤の反復投与による(毒性)安全性を評価する方法として一般的に用いられている2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率を意味する。胸腺萎縮率が20%以上のものを「全身性副作用がある」とし、20%未満のものを「全身性副作用がない」とした。

0015

本発明の「局所性副作用」とは、ラット毛刈りした背部に設けた被験区域各貼付剤または各軟膏剤を1日1回適用し、14日連続適用後の皮膚委縮率を意味する。皮膚委縮率が10%以上のものを「局所性副作用がある」とし、10%未満のものを「局所性副作用がない」とした。

0016

本発明の「抗炎症効果」とは、皮膚炎抑制効果を意味する。皮膚炎の代表的なモデルであるクロトン油誘発浮腫試験を行った際の浮腫抑制率を意味する。浮腫抑制率が30%以上のものを「抗炎症効果がある」とし、30%未満のものを「抗炎症効果がない」とした。

0017

本発明に用いる糖ステロイドとは、合成副腎皮質ステロイドの21位の炭素に糖がαグリコシド結合またはβグリコシド結合した構造を有する化合物を意味する。この糖のステロイドとの結合に関与しない水酸基は、アシル保護基などにより保護することができる。糖ステロイドの構造を簡略的に示す場合は、「糖(保護基)ステロイド」のように記載した。例えば、糖がグルコース(Glc)、保護基がアセチル基(Ac)、合成副腎皮質ステロイドがデスイソブチリルシクレソニド(desCIC)である糖ステロイドは、「Glc(Ac)desCIC」と記載した。

0018

前記糖ステロイドの糖とは、単糖を意味し、例えば、グルコース、ガラクトースマンノースN−アセチルグルコサミン、N−アセチルガラクトサミングルクロン酸ガラクツロン酸フコースラムノースアラビノースキシロースおよびシアル酸などが挙げられるが、好ましくは、グルコースなどの中性糖である。

0019

前記糖ステロイドのアシル保護基とは、合成副腎皮質ステロイドの21位の炭素とのグリコシド結合に関与しない糖の水酸基を保護するアシル基を意味し、例えば、アセチル基、エチル基、プロピル基、イソブチリル基、イソペンチル基、イソキリル基、フルオイル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基アダマンチル基トルオイル基およびベンゾイル基などが挙げられるが、好ましくは、アセチル基、エチル基、プロピル基、イソブチリル基およびフルオイル基である。

0020

前記糖ステロイドの合成副腎皮質ステロイドとは、合成副腎皮質ステロイドであって、21位の炭素と糖がグリコシド結合できる構造を有する限り特に限定されることはないが、例えば、デキサメタゾンベタメタゾンジフルプレドナートジフロラゾンジフルコルトロン吉草酸ベタメタゾンブデソニドおよびデスイソブチリルシクレソニドなどが挙げられるが、好ましくは、ブデソニドおよびデスイソブチリルシクレソニドである。また、デスイソブチリルシクレソニドとは、16α,17−[(1R)−cyclohexylmethylenedioxy]−11β,21−dihydroxypregna−1,4−diene−3,20−dioneの化学名で表わされる化合物である。

0021

本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤の粘着層中に配合する糖ステロイドの含量は、製剤化が可能である限り、特に限定はないが、有効成分が少なすぎると薬理効果が不十分となり、また多すぎても薬物が十分に溶解せず、均一な製剤を得られない、経済的に不利であるなどの問題が発生するため、粘着層中の0.001〜5.0質量%であることが好ましい。より好ましくは、0.01〜3.0質量%であり、さらに好ましくは、0.05〜1.0質量%である。

0022

本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤に使用する粘着基剤としては、例えば、ゴム系粘着剤アクリル系粘着剤および含水性粘着基剤などが挙げられ、単独または2種以上組み合わせて用いることができるが、好ましくは、ゴム系粘着剤である。

0023

ゴム系粘着剤としては、例えば、ポリイソブチレンポリイソプレンポリブチルゴム天然ゴム合成イソプレンゴムスチレンイソプレンスチレンゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよびスチレン−ブタジエン−スチレンゴムなどが挙げられ、単独または2種以上組み合わせて用いることができる。

0024

本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤は、上記必須成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち、粘着付与樹脂薬物溶解剤、pH調製剤可塑剤酸化防止剤界面活性剤および鉱物由来物質などを適宜配合することができる。

0025

粘着付与樹脂としては、例えば、石油系樹脂ロジン系樹脂テルペン系樹脂フェノール系樹脂キシレン系樹脂およびクマロンインデン系樹脂などが挙げられ、単独または2種以上組み合わせて用いることができる。

0027

pH調製剤としては、例えば、ジイソプロパノールアミンモノエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンリン酸ナトリウム水酸化ナトリウム水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムなどが挙げられ、単独または2種以上組み合わせて用いることができる。

0028

可塑剤としては、例えば、流動パラフィンおよびポリブテンなどが挙げられ、単独または組み合わせて用いることができる。

0029

酸化防止剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウムL−アスコルビン酸アスコルビン酸ナトリウムジブチルヒドロキシアニソールジブチルヒドロキシトルエン没食子酸プロピルトコフェロール類酢酸dl−α−トコフェロール、dl−α−トコフェロール、d−δ−トコフェロール)およびエデト酸ナトリウムEDTA・2Na)などが挙げられ、単独または2種以上組み合わせて用いることができる。

0031

本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤に使用する支持体としては、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護ができ、薬物の放出に影響しないものであり、貼着あるいは投が可能な限り特に限定されることはないが、皮膚面に貼付した際に著しい違和感を生じない程度に柔軟性を有するものが好ましく、伸縮性および非伸縮性のいずれのものも用いることができる。例えば、ポリエチレンポリプロピレンポリエステルエチレン酢酸ビニル共重合体ポリ塩化ビニルナイロンポリウレタンなどを主体とした合成樹脂フィルムまたはシート、あるいはこれらの積層体多孔質体発泡体、紙、布および不織布などが挙げられる。

0032

また、粘着層を被覆するための剥離材としては、薬物の吸着がないものが望ましく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンおよび紙などが挙げられ、単独または2種以上組み合わせて用いることができる。また、剥離材と粘着層の接着性コントロールするために、必要に応じて、コロナ放電処理薬品酸化処理オゾン処理下塗加工処理エンボス処理を施してもよい。

0033

本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤の粘着層の厚みは、使用目的により異なるが、薄くなると均一な粘着層を形成することが困難となり、厚くなると皮膚に対する追従性の低下や粘着層の凝集性が悪化、ブレードなどの問題が発生してしまう。したがって10〜300μmが好ましい。

0034

本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤をヒトに適用する場合の皮膚貼付面積は、目的の薬効を発現し、患部を覆え、ヒトの皮膚に貼付可能な範囲であれば、特に限定はされないが、大きすぎると、皮膚に対する追従性の低下や不快感など、貼付剤適用時の患者のQOLを損ねるため、3〜300cm2の範囲が好ましい。より好ましくは、5〜150cm2であり、さらに好ましくは、10〜80cm2である。

0035

以下に、実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
(実施例1)
表1に示す配合に基づき、後述する調製法1の方法により調製し、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤1を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤1を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−0.7%であり、皮膚委縮率は、−0.5%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、33.8%であった。結果を表2に示す。

0036

(調製法1)
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)、ポリイソブチレンをそれぞれトルエンに溶解し、SIS溶液(SIS濃度:10質量%)およびポリイソブチレン溶液(ポリイソブチレン濃度:10質量%)を調製した。Glc(Ac)-desCICをクロタミトンおよび流動パラフィン中に分散させたのち、SIS溶液、ポリイソブチレン溶液および残りの成分と混練した。得られた混練物を、剥離材上に塗布展延し、乾燥して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体(ポリエステルフィルム、厚さ12μm)を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得た。

0037

(試験例1)
皮膚保護効果確認試験
前述の実施例1のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する実施例2乃至13のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する比較例1乃至5の貼付剤ならびに参考例1乃至3の軟膏剤およびクリーム剤を使用し、次に示す方法で皮膚保護効果試験を行った。
健康で皮膚の状態が良好な成人男性5名の被験者の左腕内側に5.0cm×5.0cmの被験区域を設け、その被験区域内に5.0cm×5.0cmに裁断した各貼付剤を貼付または25mgの軟膏剤もしくはクリーム剤を塗布した。その後、被験区域を被験者自らの右手の爪で引っ掻かせ、5分後に引っ掻きによる皮膚へのダメージ(発赤など)の有無を観察した。被験者5名全員において皮膚へのダメージを認めない場合を皮膚保護効果ありと判定した。また、5名中1名でも皮膚へのダメージを認めた場合を皮膚保護効果なしと判定した。

0038

0039

(試験例2)
2週間反復経皮投与毒性試験
前述の実施例1のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する実施例2乃至13のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する比較例1乃至5の貼付剤および参考例1乃至2の軟膏剤を使用し、次に示す方法で2週間反復経皮投与毒性試験を行った。
週齢のラットを1群5匹ずつ使用した。試験前日、イソフルラン麻酔下でラットの背部被毛を毛刈りした。翌日、毛刈部位に4.0cm×5.0cmの被験区域を設け、その被験区域内に各貼付剤は4.0cm×5.0cmに裁断したものを、各被験軟膏剤は100μLを、1日1回、14日間連続で適用した。最終適用日の翌日にイソフルラン麻酔下で腹大動脈からの全採血にて屠殺し、胸腺摘出して重量を測定した。また、各被験区域の皮膚を摘出後、直径12mmのポンチで5箇所打ち抜き、皮膚厚を測定した。次の式1により胸腺萎縮率および皮膚萎縮率を算出した。

0040

(式1)
皮膚委縮率(%)=(1−被験薬剤塗布群の皮膚厚の平均値Control群の皮膚厚の平均値)×100
胸腺萎縮率(%)=(1−被験薬剤塗布群の胸腺重量の平均値/Control群の胸腺重量の平均値)×100

0041

(試験例3)
クロトン油誘発耳浮腫試験
前述の実施例1のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤1、後述する実施例2乃至13のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤、後述する比較例1乃至5の貼付剤および参考例1乃至2軟膏剤を使用し、次に示す方法でクロトン油誘発耳浮腫試験を行った。
5週齢のラットを1群5匹ずつ使用した。試験前日、イソフルラン麻酔下で初期圧を40gに調整したdial thickness gaugeを用いて右耳介厚を測定し、初期値とした。試験当日、イソフルラン麻酔下のラットの右耳介に2.0cm×1.0cmに裁断した被験貼付剤で右耳介両面を挟むように貼付または被験軟膏剤を10μL塗布した後、接触掻擦および被験薬剤の除去を予防するために首枷を装着した。被験薬剤適用6時間後に、貼付剤貼付群は貼付剤を剥離し、軟膏剤塗布群は脱脂綿を用いて適用部位をふき取った。その後、5%クロトン油溶液(クロトン油:ジエチルエーテルピリジン蒸留水=1:14:4:1)0.1mLをドライヤー送風しながら乾かしつつ滴下塗布して耳浮腫を惹起した。浮腫惹起6時間後、イソフルラン麻酔下で右耳介厚を測定し、次の式2により浮腫率および浮腫抑制率を算出した。

0042

(式2)
浮腫率(%)=(浮腫惹起6時間後の右耳厚−初期値)/初期値×100
浮腫抑制率(%)=(1−被験薬剤貼付(塗布)群の浮腫率の平均/Control群の浮腫率の平均)×100

0043

(実施例2)
実施例1において、Glc(Ac)desCICを0.014gから0.14gにし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤2を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤2を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−1.8%であり、皮膚委縮率は、−1.1%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、54.2%であった。結果を表2に示した。

0044

(実施例3)
実施例1において、Glc(Ac)desCICを0.014gから1.400gにし、流動パラフィンを54.086gから52.7gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤3を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤3を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、1.5%であり、皮膚委縮率は、0.3%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、74.6%であった。結果を表2に示した。

0045

(実施例4)
表3に示す配合に基づき、後述する調製法2の方法により調製し、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤4を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤4を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、0.3%であり、皮膚委縮率は、−0.7%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、50.3%であった。結果を表2に示した。

0046

0047

(調製法2)
ポリイソブチレンをヘキサンに溶解し、ポリイソブチレン溶液(ポリイソブチレン濃度:10質量%)を調製した。Glc(Ac)desCICを流動パラフィン中に分散させたのち、ポリイソブチレン溶液および残りの成分と混練した。得られた混練物を、剥離材上に塗布展延し、乾燥して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体(ポリエステルフィルム、厚さ12μm)を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得た。

0048

(実施例5)
表4に示す配合に基づき、後述する調製法3の方法により調製し、本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤5を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤5を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−0.9%であり、皮膚委縮率は、−1.1%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、49.8%であった。結果を表2に示した。

0049

0050

(調製法3)
Glc(Ac)desCICを酢酸エチルに溶解し、アクリル系基剤と均一になるよう攪拌した。これを剥離剤上に塗布展延し、乾燥して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体(ポリエステルフィルム、厚さ12μm)を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して本発明のアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤を得た。

0051

(実施例6)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をGlc(Pro)desCIC(0.14g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤6を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤6を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、0.1%であり、皮膚委縮率は、−0.9%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、48.7%であった。結果を表2に示した。

0052

(実施例7)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をGlc(Fur)desCIC(0.14g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤7を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤7を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、1.8%であり、皮膚委縮率は、0.8%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、53.3%であった。結果を表2に示した。

0053

(実施例8)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をFuc(Ac)desCIC(0.14g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤8を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤8を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−0.3%であり、皮膚委縮率は、0.0%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、47.6%であった。結果を表2に示した。

0054

(実施例9)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をGlcNAc(Ac)desCIC(0.14g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤9を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤9を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、0.1%であり、皮膚委縮率は、0.3%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、50.1%であった。結果を表2に示した。

0055

(実施例10)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をGlc(Fur)BD(0.14g)にした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤10を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤10を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果ありと判定された。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、6.2%であり、皮膚委縮率は、3.8%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の抑制率は、47.5%であった。結果を表2に示した。

0056

(実施例11)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をGlc(Fur)DF(0.14g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤11を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤11を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、17.7%であり、皮膚委縮率は、5.9%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、35.9%であった。結果を表2に示した。

0057

(実施例12)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をGlc(Fur)DX(0.14g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤12を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤12を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、15.9%であり、皮膚委縮率は、4.5%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、32.2%であった。結果を表2に示した。

0058

(実施例13)
実施例1において、支持体をポリエステルフィルムからメリヤスにした以外は実施例1と全く同じ調製法で、アレルギー性皮膚炎治療用貼付剤13を得た。得られたアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤13を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、−0.3%であり、皮膚委縮率は、−0.7%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、53.8%であった。結果を表2に示した。

0059

(比較例1)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)を吉草酸ベタメタゾン(0.12g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤1を得た。得られた貼付剤1を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、61.7%であり、皮膚委縮率は、27.3%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、29.7%であった。結果を表2に示した。

0060

(比較例2)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をプロピオン酸デブドロン(0.14g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤2を得た。得られた貼付剤2を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、51.4%であり、皮膚委縮率は、25.7%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、21.2%であった。結果を表2に示した。

0061

(比較例3)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をブデソニド(0.14g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤3を得た。得られた貼付剤3を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、45.6%であり、皮膚委縮率は、18.7%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、50.3%であった。結果を表2に示した。

0062

(比較例4)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をデキサメタゾン(0.14g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤4を得た。得られた貼付剤4を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、80.7%であり、皮膚委縮率は、29.1%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、40.9%であった。結果を表2に示した。

0063

(比較例5)
実施例1において、Glc(Ac)desCIC(0.014g)をデスシクレソニド(0.14g)にし、流動パラフィンを54.086gから53.96gにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、貼付剤5を得た。得られた貼付剤5を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果があった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、41.6%であり、皮膚委縮率は、13.5%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、55.2%であった。結果を表2に示した。

0064

(参考例1)
吉草酸ベタメタゾン(0.06g)を乳鉢すりつぶした後、白色ワセリン(49.94g)を少しずつ加え、均一になるまで連合し、軟膏剤1を得た。得られた軟膏剤1を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果がなかった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、25.2%であり、皮膚委縮率は、7.0%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、35.4%であった。結果を表2に示した。

0065

(参考例2)
参考例1において、吉草酸ベタメタゾン(0.06g)をプロピオン酸デブドロン(0.15g)にし、白色ワセリンを49.94gから49.85gにした以外は参考例1と全く同じ調製法を繰り返して、軟膏剤2を得た。得られた軟膏剤2を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果がなかった。また、試験例2に従って2週間反復経皮投与毒性試験を行った際の胸腺萎縮率は、30.5%であり、皮膚委縮率は、8.7%であった。さらに、試験例3に従ってクロトン油誘発耳浮腫試験を行った際の浮腫抑制率は、43.3%であった。結果を表2に示した。

実施例

0066

(参考例3)
吉草酸ベタメタゾン(0.06g)をセバシン酸ジエチルマクロゴールに溶解し、さらにポリ酢酸ビニルエマルジョン水溶液精製水を加え、十分に撹拌し、クリーム剤1を得た。得られたクリーム剤1を試験例1に従って皮膚保護効果確認試験を行った結果、皮膚保護効果がなかった。結果を表2に示した。

0067

本発明は、支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層に有効成分として合成副腎皮質ステロイドの21位に糖が結合した糖ステロイドを配合することにより、ステロイドによる全身性および局所性副作用が少なく、掻きむしりなどの皮膚バリア破壊行動から患部皮膚を被覆保護できるアレルギー性皮膚炎治療用貼付剤に関するものであり、産業上十分に利用できるものである。

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