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課題

再発寛解型多発性硬化症罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し臨床的確定された多発性硬化症発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減するための医薬の提供。

解決手段

酢酸グラチラマーを含む医薬であって、各々の週の間に3日のみ、40mgの用量の酢酸グラチラマーを1回皮下注射することからなる投与計画のために調製される医薬であり、その医薬は少なくとも6か月間、前記医薬組成物の1mLを各々の週の間に3日のみ皮下注射を行うことからなり、皮下注射がある各々の日の間にその医薬組成物の皮下注射がない日が少なくとも1日ある投与計画のために調製され、その医薬組成物はプレフィルドシリンジ中にあり、その医薬組成物は更にマニトールを含んで5.5〜7.0の範囲のpHを有する医薬。

概要

背景

概要

再発寛解型多発性硬化症罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し臨床的確定された多発性硬化症発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減するための医薬の提供。酢酸グラチラマーを含む医薬であって、各々の週の間に3日のみ、40mgの用量の酢酸グラチラマーを1回皮下注射することからなる投与計画のために調製される医薬であり、その医薬は少なくとも6か月間、前記医薬組成物の1mLを各々の週の間に3日のみ皮下注射を行うことからなり、皮下注射がある各々の日の間にその医薬組成物の皮下注射がない日が少なくとも1日ある投与計画のために調製され、その医薬組成物はプレフィルドシリンジ中にあり、その医薬組成物は更にマニトールを含んで5.5〜7.0の範囲のpHを有する医薬。なし

目的

本発明は、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回投与することを含む方法を提供する

効果

実績

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請求項1

再発寛解型多発性硬化症罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的確定された多発性硬化症発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマー皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回投与することを含む方法。

請求項2

症状を軽減することが、再発頻度を低減することを含む請求項1に記載の方法。

請求項3

症状を軽減することが、患者の脳におけるGd−増強性病変の平均累積数を減少することを含む請求項1または2に記載の方法。

請求項4

症状を軽減することが、患者の脳における新たなT2病変平均数を減少することを含む請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

症状を軽減することが、T1強調画像上の増強性病変の累積数を減少することを含む請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

症状を軽減することが、患者において脳萎縮を低減することを含む請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

症状を軽減することが、患者において確認された再発までの時間を増大することを含む請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

症状を軽減することが、患者において確認された再発の総数を減少することを含む請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

症状を軽減することが、患者においてMRIモニタリングされた疾患活動性の進行を低下することを含む請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

症状を軽減することが、患者においてT2病変の総容積を低減することを含む請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項11

症状を軽減することが、患者において増強されたT1スキャン上の新たな低強度病変の数を減少することを含む請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

症状を軽減することが、増強されたT1スキャン上の低強度病変の総容積を低減することを含む請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

症状を軽減することが、患者においてEDSSスコアによって測定される能力障害のレベルを低下することを含む請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

症状を軽減することが、患者においてEDSSスコアにおける変化を減少することを含む請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

症状を軽減することが、患者において歩行指数における変化を減少することを含む請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。

請求項16

症状を軽減することが、患者においてEuroQoL(EQ5D)質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

症状を軽減することが、患者において仕事生産性および活動障害総合健康(WPAIGH)質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。

請求項18

医薬組成物が、患者による自己投与のためのプレフィルドシリンジ中にある請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。

請求項19

酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量が40mgである請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。

請求項20

患者が、前記皮下注射の開始前に酢酸グラチラマー治療を受けていない請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。

請求項21

注射直後の反応の頻度または注射部位反応の頻度が、酢酸グラチラマー20mgの連日の皮下投与に比べて低減される請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。

請求項22

再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者においてGA処置認容性を増大する方法であって、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物の皮下注射の頻度を、毎回の注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたる3回の投与に低減することを含む方法。

請求項23

再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者における酢酸グラチラマー治療の認容性を増大することが、注射直後の反応の頻度を低減することを含む請求項22に記載の方法。

請求項24

注射直後の反応が、心悸亢進熱感潮紅のぼせ頻脈呼吸困難胸部不快感胸痛非心臓性胸痛無力症背部痛細菌感染悪寒嚢胞顔面浮腫発熱かぜ症候群感染症、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結、注射部位炎症、注射部位塊、注射部位疼痛、注射部位掻痒、注射部位蕁麻疹、注射部位膨疹痛、疼痛、片頭痛失神、頻脈、血管拡張食欲不振下痢胃腸炎胃腸障害悪心嘔吐斑状出血末梢浮腫、関節痛激越、不安、錯乱下垂足筋緊張亢進神経過敏眼振言語障害振戦眩暈気管支炎、呼吸困難、声門痙攣鼻炎、紅斑、単純疱疹、掻痒、発疹、皮膚結節発汗、蕁麻疹、耳痛眼障害月経困難尿意逼迫、またはモニリア症である請求項22または23に記載の方法。

請求項25

再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者における酢酸グラチラマー治療の認容性を増大することが、注射部位反応の頻度を低減することを含む請求項22に記載の方法。

請求項26

注射部位反応が、注射部位の直ぐ近傍に生じる紅斑、出血、硬結、炎症、塊、疼痛、掻痒、蕁麻疹、または膨疹である請求項22または24に記載の方法。

請求項27

再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行うものである使用。

請求項28

再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者において再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行う投与パターンのために製造される使用。

請求項29

再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者においてGA治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行うものである使用。

請求項30

再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者においてGA治療の認容性を増大するための医薬の調製における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行う投与パターンのために製造される使用。

請求項31

毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたる3回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の治療において使用するための酢酸グラチラマー。

請求項32

毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたる3回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるGA治療の認容性の増大において使用するための酢酸グラチラマー。

0001

本出願は、2010年2月11日出願の米国仮特許出願第61/337,612号、および2009年8月20日出願の第61/274,687号の優先権を請求するものであり、その内容の各々は、その全文について参照により本明細書に組み込まれる。

0002

本出願を通して、様々な出版物がその完全な引用によって参照される。本発明が関係する技術分野の記載をより十分に記載するために、これら出版物の開示はそれらの全文について、参照することにより本出願中に組み込まれる。

0003

[発明の背景
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)の慢性衰弱性の疾患である。MSはまた、自己免疫疾患分類される。MSの疾患活動性は、脳の磁気共鳴画像法MRI)、能力障害蓄積、ならびに再発の速度および重症度によってモニタリングすることができる。

0004

多発性硬化症には主要な形態が5つ存在する。

0005

1)良性型多発性硬化症:
良性型多発性硬化症は、完全に回復する1〜2の増悪持続する能力障害がないこと、最初に発症した後10〜15年間は疾患の進行がないことによって特徴づけられる過去に遡っての診断である。しかし、良性型多発性硬化症は、他の形態の多発性硬化症に進行することがある。

0006

2)再発寛解型多発性硬化症RRMS):
RRMSに罹患している患者は、散発性の増悪または再発、および寛解の期間を経験する。軸索消失病変およびエビデンスは、RRMS患者ではMRI上で見られることがあり、または見られないこともある。

0007

3)二次進行型多発性硬化症(SPMS):
SPMSはRRMSから発展したものであり得る。SPMSに罹患している患者は、再発と、寛解中の回復程度の減弱と、RRMS患者よりも低頻度の寛解と、RRMS患者よりも顕著な神経学的欠損とを有する。脳室の拡大は、脳梁正中線中央、および脊髄萎縮に対するマーカーであり、SPMSを有する患者のMRIにおいて見られる。

0008

4)一次進行型多発性硬化症(PPMS):
PPMSは、明確な発作または寛解のない、神経学的欠損の増大の定常的な進行を特徴とする。PPMSを有している患者のMRIにおいては、脳病変、散在性脊髄損傷、および軸索消失の証拠が明白である。

0009

5)進行再発型多発性硬化症(PRMS):
PRMSは、寛解のない、神経学的欠損の増大の経過に沿って進行する急性増悪の期間を有する。病変は、PRMSに罹患している患者のMRIにおいて明白である(Multiple sclerosis:its diagnosis,symptoms,types and stages、2003年、albany.net/.about.tjc/multiple−sclerosis.html;What are the Types of Multiple Sclerosis?、2005年、<imaginis.com/multiple−sclerosis/types−of−ms.asp? mode=1>)。

0010

慢性進行型多発性硬化症は、SPMS、PPMSおよびPRMSを総称して表すのに用いられる語である(Types of Multiple Sclerosis(MS)、2005年、<themcfox.com/multiple−sclerosis/types−of−ms/types−of−multi−ple−sclerosis.htm>)。再発型の多発性硬化症には、再発の重なるSPMS、RRMSおよびPRMSがある。

0011

酢酸グラチラマー(GA)は、ポリペプチドの混合物であり、全てが同じアミノ酸配列を有するとは限らず、Copaxone(登録商標)の商品名で販売されている。GAは、平均モル分率がそれぞれ0.141、0.427、0.095および0.338でL−グルタミン酸、L−アラニン、L−チロシンおよびL−リジンを含むポリペプチドの酢酸塩を含む。Copaxone(登録商標)の平均分子量は5000ダルトン〜9000ダルトンである(「Copaxone」、医師用添付文書集(Physician’s Desk Reference)(2005年)、Medical Economics Co.,Inc.(Montvale、N.J.)、3115)。化学的に、酢酸グラチラマーは、L−アラニン、L−リジン、L−チロシン、酢酸(塩)を有するL−グルタミン酸ポリマーと呼ばれる。

0012

その構造式は以下の通りである:
(Glu,Ala,Lys,Tyr)x.X CH3COOH
(C5H9NO4・C3H7NO2・C6H14N2O2・C9H11NO3)x.x CHOCAS−147245−92−9。

0013

Copaxone(登録商標)(「Copaxone」完全処方情報(2009年2月)、FDAマーケティングベル)(20mg酢酸グラチラマー連日注射)は、最初の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症に一致するMRIの特徴を有する患者を含む再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を有する患者のために認可された治療法である。

0014

GAはまた、他の自己免疫疾患(米国特許公開第2002/0055466 A1号(R.Aharoniら)、炎症性非自己免疫疾患(米国特許公開第2005/0014694 A1号(V.Wee Yongら)、および2002年6月20日公開の米国特許出願第2002/0077278 A1号(Yongら))、ならびに他の疾患(米国特許公開第2003/0004099 A1号および第2002/0037848 A1号(Eisenbach−Schwartzら);2003年2月4日発行の米国特許第6,514,938 B1号(Gadら);2001年8月23日公開のPCT国際公開第WO01/60392号(Gilbertら);2000年5月19日公開のPCT国際公開第WO00/27417号(Aharoniら);および2001年12月27日公開のPCT国際公開第WO01/97846号(Mosesら)の治療における使用についても開示されている。

0015

20mg/日の皮下(s.c.)用量は、MRIによって測定されるMS患者における増強性病変の総数を減少することが示されている(G.Comiら、European/Canadian Multicenter,Double−Blind,Randomized,Placebo−Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetere on Magnetic Resonance Imaging−Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing
Multiple Sclerosis、Ann.Neurol.、49、290〜297(2001))。

0016

GAに対して蓄積された臨床試験における安全性データは、薬物製品が安全で認容性が良好であることを示している。

0017

最初の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症に一致するMRIの特徴を有する患者を含めた、再発型の多発性硬化症に罹患している患者に対する、GAの投与のための有効な低頻度投与計画を開示する。

0018

[発明の概要
本発明は、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回投与することを含む方法を提供する。

0019

本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるGA処置の認容性を増大する方法であって、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物の皮下注射の頻度を、毎回の注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたる3回の投与に低減することを含む方法を提供する。

0020

別の一実施形態において、酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量は40mg/mlである。

0021

本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行うものである使用を提供する。

0022

本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療する医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。

0023

本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるGA治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行うものである使用を提供する。

0024

本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるGA治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。

0025

本発明は、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたる3回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の治療において使用するための酢酸グラチラマーを提供する。

0026

本発明はまた、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたる3回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるGA治療の認容性の増大のために使用するための酢酸グラチラマーを提供する。

0027

[発明の詳細な説明]
本発明は、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の症状を軽減する方法であって、それによって患者の症状を軽減するために、ヒト患者に対して、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回投与することを含む方法を提供する。

0028

別の一実施形態において、7日間に3回の注射が存在し、各注射の間に少なくとも1日存在しなければならない。さらなる一実施形態において、可能な注射スケジュールは、1日目、3日目、5日目;1日目、3日目、6日目;1日目、3日目、7日目;1日目、4日目、6日目;1日目、4日目、7日目;1日目、5日目、7日目;2日目、4日目、6日目;2日目、4日目、7日目;2日目、5日目、7日目;または3日目、5日目、7日目を含む。

0029

一実施形態において、症状を軽減することは、再発の頻度を低減することを含む。

0030

さらに別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者の脳におけるGd−増強性病変の平均累積数を減少することを含む。

0031

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者の脳における新たなT2病変の平均数を減少することを含む。

0032

さらなる一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるT1強調画像上の増強性病変の累積数を減少することを含む。

0033

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における脳萎縮を低減することを含む。

0034

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における確認された再発までの時間を増大することを含む。

0035

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における確認された再発の合計数を減少することを含む。

0036

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるMRIでモニタリングされた疾患活動性の進行を低下することを含む。

0037

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるT2病変の総容積を低減することを含む。

0038

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における増強されたT1スキャン上の新たな低強度病変の数を減少することを含む。

0039

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における増強されたT1スキャン上の低強度病変の総容積を低減することを含む。

0040

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるEDSSスコアによって測定される能力障害のレベルを低下することを含む。

0041

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるEDSSスコアにおける変化を減少することを含む。

0042

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における歩行指数における変化を減少することを含む。

0043

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者におけるEuroQoL(EQ5D)質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む。

0044

別の一実施形態において、症状を軽減することは、患者における仕事生産性および活動障害総合健康(WPAIGH)質問表によって測定される能力障害のレベルを低下することを含む。

0045

さらなる一実施形態において、医薬組成物は、患者によって自己投与するためのプレフィルドシリンジ中にある。

0046

さらに別の一実施形態において、酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量は40mg/mlである。さらなる一実施形態において、酢酸グラチラマーの治療学的に有効な用量は40mg/0.75mlである。

0047

さらなる一実施形態において、患者は、皮下注射の開始前に酢酸グラチラマー治療を受けていない。

0048

一実施形態において、医薬組成物は無菌溶液の形態にある。

0049

別の一実施形態において、医薬組成物はさらにマンニトールを含む。

0050

さらに別の一実施形態において、医薬組成物は5.5〜8.5の範囲のpHを有する。

0051

一実施形態において、医薬組成物は5.5〜7.0の範囲のpHを有する。

0052

一実施形態において、注射直後の反応の頻度または注射部位反応の頻度が、酢酸グラチラマー20mgの連日皮下投与に比べて低減される。

0053

本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるGA治療の認容性を増大する方法であって、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物の皮下注射の頻度を、毎回の注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたる3回の投与に低減することを含む方法を提供する。

0054

別の一実施形態において、再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者におけるGA治療の認容性を増大することは、注射直後の反応の頻度を低減することを含む。

0055

さらに別の一実施形態において、注射直後の反応は、心悸亢進熱感潮紅のぼせ頻脈呼吸困難胸部不快感胸痛非心臓性胸痛無力症背部痛細菌感染悪寒嚢胞顔面浮腫発熱かぜ症候群感染症、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結、注射部位炎症、注射部位塊、注射部位疼痛、注射部位掻痒、注射部位蕁麻疹、注射部位膨疹痛、疼痛、片頭痛失神、頻脈、血管拡張食欲不振下痢胃腸炎胃腸障害悪心嘔吐斑状出血末梢浮腫、関節痛激越、不安、錯乱下垂足筋緊張亢進神経過敏眼振言語障害振戦眩暈気管支炎、呼吸困難、声門痙攣鼻炎、紅斑、単純疱疹、掻痒、発疹、皮膚結節発汗、蕁麻疹、耳痛眼障害月経困難尿意逼迫、またはモニリア症である。

0056

さらなる一実施形態において、再発型の多発性硬化症に罹患しているヒト患者におけるGA治療の認容性を増大することは、注射部位反応の頻度を低減することを含む。

0057

さらなる一実施形態において、注射部位反応は、注射部位の直ぐ近傍に生じる、紅斑、出血、硬結、炎症、塊、疼痛、掻痒、蕁麻疹、または膨疹である。

0058

一実施形態において、単一の臨床的発作は、視神経炎視野ぼやけ、複視不随意性急速眼球運動失明平衡感覚障害、振戦、運動失調、眩暈、四肢のぎこちなさ、協調運動障害、1つもしくは複数の四肢の衰弱、筋緊張の変化、筋硬直攣縮刺痛錯感覚灼熱感筋肉痛顔面痛三叉神経痛、鋭い刺痛、灼熱性のひりひりする痛み、発語緩慢化、言葉不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題(尿意逼迫、頻尿残尿および失禁を含む)、腸の問題(便秘、および腸のコントロール低下を含む)、インポテンス、性的興奮の低下、感覚低下、熱に対する過敏症短期記憶の低下、集中力の低下、または判断力もしくは論理思考の低下の臨床エピソードを含む。

0059

別の一実施形態において、投与前に患者はMRIスキャンによって検出でき、多発性硬化症を示唆する脳の病変を少なくとも1つ有する。

0060

さらに別の一実施形態において、病変は、脳組織の炎症、ミエリン鞘の損傷、または軸索の損傷に付随する。

0061

さらなる一実施形態において、病変は、脳MRI上で見え脱髄性白質の病変である。

0062

さらなる一実施形態において、白質の病変は少なくとも直径3mmである。

0063

本発明はまた、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行うものである使用を提供する。

0064

本発明さらには、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症を治療するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。

0065

本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるGA治療の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬の投与パターンが、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行うものである使用を提供する。

0066

本発明はさらに、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるGA処置の認容性を増大するための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、医薬が、治療学的に有効な用量の酢酸グラチラマーの皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたり3回行う投与パターンのために製造される使用を提供する。

0067

本発明はまた、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたる3回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者における再発寛解型多発性硬化症の治療において使用するための酢酸グラチラマーを提供する。

0068

本発明はまた、毎回の皮下注射の間に少なくとも1日を有する7日の期間にわたる3回の皮下注射による、再発寛解型多発性硬化症に罹患しているヒト患者、または最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確定された多発性硬化症を発症する危険性が高いと判断される患者におけるGA治療の認容性の増大のために使用するための酢酸グラチラマーを提供する。

0069

[定義]
本明細書で用いられる、注射直後の反応(IRPR)は、注射にすぐ引き続いて生じる心悸亢進、熱感、潮紅、のぼせ、頻脈、呼吸困難、胸部不快感、胸痛、および非心臓性胸痛などの反応を意味する。反応はまた、無力症、背部痛、細菌感染、悪寒、嚢胞、顔面浮腫、発熱、かぜ症候群、感染症、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結、注射部位炎症、注射部位塊、注射部位疼痛、注射部位掻痒、注射部位蕁麻疹、注射部位膨疹、頸痛、疼痛、片頭痛、失神、頻脈、血管拡張、食欲不振、下痢、胃腸炎、胃腸障害、悪心、嘔吐、斑状出血、末梢浮腫、関節痛、激越、不安、錯乱、下垂足、筋緊張亢進、神経過敏、眼振、言語障害、振戦、眩暈、気管支炎、呼吸困難、声門痙攣、鼻炎、紅斑、単純疱疹、掻痒、発疹、皮膚結節、発汗、蕁麻疹、耳痛、眼障害、月経困難、尿意逼迫および膣モニリア症を含んでよい。

0070

本明細書で用いられる、注射部位反応(ISR)は、注射部位の直ぐ近傍に生じる、紅斑、出血、硬結、炎症、塊、疼痛、掻痒、蕁麻疹および膨疹などの反応を意味する。

0071

本明細書で用いられる「認容性」は、GA治療に付随する不快感のレベルに関する。認容性は、注射後反応および注射部位反応の頻度および重症度に付随する。認容性は、患者がGA治療に従うことができる期間に影響を及ぼす。

0072

本明細書で用いられる、Gd−増強性病変の語は、ガドリニウム造影剤を用いる造影検査において登場する、血液脳関門崩壊に起因する病変を意味する。ガドリニウム増強性病変は病変が形成する6週間の期間内に生じるのが典型的であるので、ガドリニウム増強は病変の年数に関する情報をもたらす。

0073

本明細書で用いられる、T1強調MRI画像の語は、それによって病変が可視化され得るT1コントラストを強調するMR画像を意味する。T1強調MRI画像における異常領域は「低強度」であり、暗点として現れる。これらの点は一般的に古い病変である。

0074

本明細書で用いられる、T2強調MRI画像の語は、それによって病変が可視化され得るT2コントラストを強調するMR画像を意味する。T2病変は新しい炎症活動性を表す。

0075

本明細書で用いられる、「単位用量」の語は、所要薬学的な担体(例えば、シリンジ)に関連して活性化合物の治療学的有効量を含む、治療されるべき対象に対する1回の投与用量として適切な物理的に個別の単位を意味する。

0076

本明細書で用いられる、最初のエピソードからなる症候群CIS)は、1)MSを示唆する単一の臨床的発作と、2)MSを示唆する少なくとも1つの病変とを意味する。一例として、患者は、MRIスキャンによって検出でき、多発性硬化症を示唆する少なくとも1つの脳の病変を有する。さらなる一例として、病変は脳組織の炎症、ミエリン鞘の損傷、または軸索の損傷に付随する。別の一例として、病変は、脳MRI上で見られる脱髄性の白質の病変である。さらなる一例において、白質の病変は、少なくとも直径3mmである。

0077

「単一の臨床的発作」の語は、「最初の臨床エピソード」、「最初の臨床発作」、および「最初の臨床イベント」と同義に用いられ、例えば、視神経炎、視野のぼやけ、複視、不随意性の急速眼球運動、失明、平衡感覚障害、振戦、運動失調、眩暈、四肢のぎこちなさ、協調運動障害、1つもしくは複数の四肢の衰弱、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、錯感覚、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、鋭い刺痛、灼熱性のひりひりする痛み、発語の緩慢化、言葉の不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題(尿意逼迫、頻尿、残尿、および失禁を含む)、腸の問題(便秘、および腸のコントロール低下を含む)、インポテンス、性的興奮の低下、感覚低下、熱に対する過敏症、短期記憶の低下、集中力の低下、または判断力もしくは論理的思考の低下の臨床エピソードとして表れる。

0078

ここにおいて使用されるとき、Poserら、Neurology、1983年3月、13(3)、227〜230によって定義されるように、対象が臨床的に確定された多発性硬化症(CDMS)に一致する条件を満たすか否かを判定するために使用される判定基準は以下の通りである:
−2回の発作、および2つの別の病変の臨床エビデンス、または
−2回の発作;1つの病変の臨床エビデンス、およびもう1つの別の病変の補助的な臨床エビデンス。

0079

発作(増悪、再燃、または再発とも呼ばれる)は、客観的な確認のある、またはない、神経学的機能不全の症状もしくは症状(複数)の突然の出現または悪化と臨床的に定義される。

0080

病変の臨床エビデンスは、神経学検査によって実証される神経学的機能不全の徴候と定義される。異常な徴候は、すでに存在しない場合でも、適格試験者によって過去において記録された臨床エビデンスを構成するものである。

0081

病変の補助的な臨床エビデンスは、臨床徴候を引き起こさないが、過去において症状を引き起こした可能性がある、または引き起こさなかった可能性のあるCNSの病変の存在についての様々な試験および手順による実証と定義される。このようなエビデンスは、ホットバス試験、誘発反応試験、神経画像処理、および専門家の神経学的評価に由来していてよい。このような試験は、神経学的検査の延長とみなされ、検査法とはみなされない。

0082

本明細書で用いられる、「グラチラモイド(glatiramoid)」の語は、分子量および配列に関して不均一な、合成ポリペプチドの酢酸塩の複合混合物を意味する。

0083

本発明を、以下の実施例セクションにおいて説明する。このセクションは、本発明を理解する上での助けとして記載するものであるが、その後に続く特許請求の範囲に記載するように、本発明を制限することを意図するものではなく、制限するものと解釈されるものであってはならない。

0084

実験の詳細]
例1:
二重盲検デザインにおけるプラセボに対する皮下注射による週3回の40mg/ml投与の酢酸グラチラマー(GA)注射の有効性、安全性、および認容性を評価するための再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を有する対象において行われた多国籍施設無作為化III相並行群試験
方法:
試験は、注射について週3日を選択するようにデザインされる。7日間に3回の注射が投与され、各注射の間には少なくとも1日が存在しなければならない。

0085

試験期間:
スクリーニング相:1ヶ月
−プラセボ対照(PC)相:40mg/ml、または対応するプラセボを皮下注射によって週3回で12ヶ月投与
オープンラベル(OL)延長:対象は全員、週3回のGA40mg/ml投与での治療を、この用量が再発寛解型多発性硬化症(RRMS)患者の治療に市販可能になるまで、またはMSのためのこの用量の開発がスポンサーによって停止されるまで継続される。

0086

試験母集団
RRMSを有する対象
対象数
1350人。

0087

試験目的複数可):
二重盲検デザインにおいて、プラセボに比べて、週3回40mg/mlで投与する酢酸グラチラマー(GA)注射の有効性、安全性、および認容性を評価するため。

0088

試験デザイン:
適格な対象を2:1の割合(40mg:プラセボ)で無作為化し、以下の3つの治療群のうちの1つに割り当てる;
1.GA40mg s.c.を週3回(対象900人)
2.対応するプラセボを週3回(対象450人)
PC相の間、−1ヶ月目(スクリーニング)、0ヶ月目(ベースライン)、1、3、6、9、および12ヶ月目(PC相の終点)での予定された合計7回の来所について試験場所で対象は評価される。

0089

試験を首尾よく完了した対象には、全対象が40mg/mlのGA用量の治療を継続されるオープンラベル延長に登録する機会が提供される。これを、40mg/mlのGA用量が再発寛解型多発性硬化症(RRMS)患者の治療のために市販可能になるまで、またはこの用量投与計画の開発がスポンサーによって停止されるまで行う。

0090

PC相の最後の来所は、OL相のベースラインの来所となる。この相は、最初の12ヶ月間にわたる3ヶ月毎の予定された来所、次いで6ヶ月毎の予定された来所を含み、最後の来所で完了する。

0091

試験の間、特定の時間点に以下の評価を(治療の割当てに関係なしに)行う:−バイタルサインを各試験の来所時に測定する。

0092

−理学検査を、−1ヶ月目(スクリーニング)、0ヶ月目(ベースライン)、6ヶ月目、12ヶ月目(PC相の終点)、およびその後6ヶ月毎に行う。さらに、理学検査をOL相の最後の来所時に行う。

0093

−以下の安全性臨床検査を行う。

0094

分画を含む完全血球算定(CBC)−PC相における全ての予定された来所時、およびその後の12ヶ月毎。さらに、この試験はOL相の最終来所時にも行われる。

0095

血清化学電解質、クレアチニン尿素、および肝臓酵素を含む)ならびに尿検査−PC相における全ての予定された来所時、およびその後の12ヶ月毎。さらに、この試験はOL相の最終来所時に行われる。

0096

出産可能女性における血清β−hCGを、−1ヶ月目(スクリーニング)、0ヶ月目(ベースライン)、12ヶ月目(PC相の終点)、およびその後の12ヶ月毎に行う。
さらに、この試験はOL相の最終来所時に行われる。

0097

ECGを、−1ヶ月目(スクリーニング)、0ヶ月目(ベースライン)、12ヶ月目(PC相の終点)、およびその後の12ヶ月毎に行う。さらに、ECGはOL相の最終来所時に行われる。

0098

−胸部X線がスクリーニング来所時の前の6ヶ月以内に行われていない場合には、−1ヶ月目(スクリーニング)に行う。

0099

−試験を通して有害事象AE)をモニタリングする。

0100

−試験を通して併用の医薬をモニタリングする。

0101

神経状態[機能系(FS)、拡大身体障害状態スケール(EDSS)、歩行指数(AI)]を含む神経学的評価を、−1ヶ月目(スクリーニング)、0ヶ月目(ベースライン)、3、6、9、12ヶ月目(PC相の終点)、およびその後の6ヶ月毎に行う。さらに、神経学的検査はOL相の最終来所時に行われる。

0102

−総合健康状態を、EuroQoL(EQ5D)質問表によって、0ヶ月目(ベースライン)、および12ヶ月目(PC相の終点)で評価する。

0103

−さらなる生活の質のパラメータを、WPAI(仕事の生産性および活動障害)質問表によって0ヶ月目(ベースライン)、3、6、9、および12ヶ月目(PC相の終点)で評価する。

0104

−全対象は、0ヶ月目(ベースライン来所の13〜7日前)、6ヶ月目、および12ヶ月目(PC相の終点)にMRIスキャンを受ける。PC相の結果に続き、スポンサーは、OL相の最終来所時にMRIスキャンを行うことを決定することができる。

0105

−試験を通して再発を確認/モニタリングする。

0106

付属試験:
−抗GA抗体を測定するための血液試料を、0ヶ月目(ベースライン)、1、3、6、9、12ヶ月目(PC相の終点)、18ヶ月目、および24ヶ月目で全ての対象について採取する。

0107

−GAに対する反応におけるPBL増殖、および他の免疫学的パラメータの評価のための血液試料を、0ヶ月目(ベースライン)、1、3、6、および12ヶ月目(PC相の終点)にサブセットの対象において採取する。

0108

薬理遺伝学的(PGx)分析のための血液試料は、試験の間に2回、好ましくは0ヶ月目(ベースライン)および1ヶ月目で全ての対象について採取される。

0109

多発性硬化症再発のために認められている治療は、メチルプレドニゾロンの1gr/日を連続して5日間まで静脈注射することである。

0110

同意基準
プラセボ対照相の間、MS再発(プロトコールにおいて定義する通り)の診断が確定した場合、またはEDSSが1.5ポイントもしくはそれを超えて上昇し、少なくとも3ヶ月間持続した場合には、以下の行動をとる:
−対象は、現在利用可能なMSの医薬/治療、および試験が終了する機会について伝える。

0111

−対象は、彼/彼が試験に続けて参加することを選択する場合には、同じ治療の割当てでインフォームドコンセント用紙に再び署名することが求められる。

0112

試験は、対象の健康を保証するために、スポンサーの人員によって、および外部の独立したデータ監視委員会(DMC)によって、試験過程を通して詳細にモニタリングされる。

0113

参入/除外:
[参入基準]:
−対象は、再発寛解型疾患の経過について、改訂McDonald基準(Ann Neurol、2005年、58巻、840〜846頁)によって規定されるように確認および実証されるMS診断されなければならない。

0114

−対象は、スクリーニングとベースラインの両方の来所において、0〜5.5のEDSSスコアを有する外来患者でなければならない。

0115

−対象は、再発のない、安定な神経学的状態であり、コルチコステロイド治療なし[静脈内(IV)、筋肉内(IM)、および/または経口(PO)]、またはスクリーニング(−1ヶ月目)前の30日間、およびスクリーニング(−1ヶ月目)来所とベースライン(0ヶ月目)来所との間はACTHなしでなければならない。

0116

−対象は、以下の1つを経験したものでなければならない:
・スクリーニングの前の12ヶ月に少なくとも1つの再発の記録、または
・スクリーニングの前の24ヶ月に少なくとも2つの再発の記録、または
・スクリーニングの前の12ヶ月以内に行ったMRIにおいて少なくとも1つのT1−Gd増強性の病変の少なくとも1つの記録を有する、スクリーニングの前の12ヶ月〜24ヶ月の間に1つの再発の記録。

0117

−対象の年齢は、この年齢を含めた18〜55歳の間でなければならない。

0118

−出産可能な女性は、許容される受胎調性方法を行わなければならない[本試験において許容される受胎調性方法には以下が含まれる:不妊外科手術子宮内器具経口避妊薬避妊パッチ、長期間作用型注射避妊薬パートナー精管切除、または二重バリア法(コンドームもしくはペッサリーと殺精子薬)]。

0119

−対象は、試験に参加する前に、書面のインフォームドコンセントに署名し、日付を記入することができなければならない。

0120

−対象は、試験期間の間、プロトコールの必要条件に従う意志があり、従うことができなければならない。

0121

除外基準]:
進行型のMSを有する対象。

0122

−スクリーニングの前の6ヶ月以内の実験薬もしくは治験薬の使用、および/または薬物臨床試験への参加。

0123

−スクリーニング来所の前の6ヶ月以内の免疫抑制薬ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))を含む)、または細胞毒性薬の使用。

0124

−スクリーニングの前の2年以内のナタリズマブ(Tysabri(登録商標))またはいずれかの他のモノクローナル抗体のいずれかの先の使用。

0125

−スクリーニングの前の2年以内のクラドリビンの使用。

0126

−スクリーニングの前の2ヶ月以内の免疫調節薬(IFNβ1aおよび1b、ならびにIV免疫グロブリン(IVIg)を含む)の先の処置。

0127

−GAまたはいずれかの他のグラチラモイドの先の使用。

0128

−スクリーニング来所の前の6ヶ月以内の長期の(連続30日を超える)全身性(IV、PO、またはIM)コルチコステロイド治療。

0129

−先の全身放射線治療または全リンパ系放射線治療。

0130

−先の幹細胞治療、自家骨髄移植、または同種間骨髄移植

0131

ヒト免疫不全ウイルスHIV陽性状態が公知。

0132

妊娠または授乳中

0133

病歴、理学検査、ECG、臨床検査の異常、および胸部X線によって判定されるような安全で完全な試験参加を妨げる臨床的に有意または不安定な内科的または外科的な状態を有する対象。このような状態は、肝臓腎臓、または代謝疾患、全身疾患、急性感染症、現在の悪性または最近の(5年)悪性の病歴、深刻な精神障害、薬物および/またはアルコール乱用の病歴、研究者の判断に従う有害であり得るアレルギーを含んでよい。

0134

−ガドリニウムに対する感受性の病歴が公知。

0135

−MRIスキャニング上手く受けることができない。

0136

−マンニトールに対する薬物過敏症が公知。

0137

経路および剤形
−週3回投与されるプレフィルドシリンジ(PFS)中の皮下注射のための1ml中40mgの酢酸グラチラマー。

0138

−プレフィルドシリンジ(PFS)中の皮下注射のための対応するプラセボ注射(1mlWFI中のマンニトール)。

0139

結果判定法
[主要結果判定法]:
−12ヶ月のPC相の間に確認される再発の総数。

0140

[二次的な結果判定法]:
−ベースラインのスキャンに比較される12ヶ月(PC相の終点)のでの新たなT2病変の数。

0141

−6ヶ月目および12ヶ月目(PC相の終点)に撮影されたT1強調画像上の増強性病変の累積数。

0142

−ベースラインから12ヶ月目(PC相の終点)までの脳容積変化パーセント値により規定される脳萎縮。

0143

予備エンドポイント]:以下の評価を予備的に示す。

0144

−プラセボ対照相の間の最初に確認された再発までの時間。

0145

−プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合。

0146

入院および/またはIVステロイドを必要とするプラセボ対照相の間の確認された再発の総数。

0147

−プラセボ対照相の間の確認されたEDSS進行を有する対象の割合(%)(少なくとも1つのEDSS点の進行が少なくとも3ヶ月にわたり持続する)。

0148

−EDSSスコアにおけるベースラインから12ヶ月目(プラセボ対照相の終点)までの変化。

0149

−歩行指数におけるベースラインから12ヶ月目(プラセボ対照相の終点)までの変化。

0150

−12ヶ月目(プラセボ対照相の終点)のT2病変の総容積。

0151

−ベースラインスキャンに比較したときの12ヶ月目(プラセボ対照相の終点)の増強されたT1スキャン上の新たな低強度病変の数。

0152

−12ヶ月目(プラセボ対照相の終点)の増強されたT1スキャン上の低強度病変の総容積。

0153

標準化された灰白質容積における、および標準化された白質の容積における、ベースラインから12ヶ月目(プラセボ対照相の終点)までのパーセント値の変化によって規定される脳萎縮。

0154

−EuroQoL(EQ5D)質問表によって評価される総合健康状態。

0155

−仕事の生産性および活動障害−総合健康(WPAI−GH)質問表を用いた仕事に対する総合健康および症状の重症度の効果の評価。

0156

[安全性および認容性の結果判定法]:
安全性:
−有害事象
−バイタルサイン
−ECG所見
−臨床検査パラメータ。

0157

認容性:
−早期に試験を中断した対象の割合(%)、中断の理由、および休薬までの時間−AEのために早期に試験を中断した対象の割合(%)および休薬までの時間。

0158

統計学的考察:
試験に対する標本数の考察は以下の仮定に基づく:
−1年の期間の間に確認された再発の個々の対象の数は、個々の比率λiでのポアソン過程を反映しており、この個々の対象の比率λiは平均1/θで指数関数的に分布しており、ここでθは母集団の年換算された再発率である。このアプローチは確認された再発の総数を過剰分散ポアソン分布としてモデリングされる。

0159

−非治療の対象母集団における年換算予測再発率は、1年あたり再発θ=0.35である。

0160

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、プラセボ群と比較したときに対象母集団の年換算再発率を30%または30%以上低下する。すなわち、GA治療された母集団の年換算予測再発率は1年あたり再発θ=0.245またはそれ未満である。

0161

さらに、以下の事柄もまた標本数の算出に組み込まれる。

0162

−対象の15%が治療期間の間に脱落する。この脱落率を算出に考慮に入れ、平均化すると、試験から脱落した対象は治療に対して6ヶ月の曝露に寄与する。

0163

Bonferroni法に対するHochbergのステップアップ改変は、プラセボに対する複数の処理群と比べた場合、実験上のI型誤差を維持するために用いられ、IAに対するp値はO’brien−Flemingのα消費関数を用いて計算される。

0164

上記の根底をなす仮説を説明するシミュレーション試験は擬似尤度(過剰分散)ポアソン回帰SAS(登録商標)PROC GENMOD)を用いたものであり、合計1350人の対象(40mgGA群900人、およびプラセボ群450人)は、90%の検出力を提供し、上記に記載された通りの確認された再発の総数において有意差を検出することを明らかにした。

0165

試験期間の間に確認された再発の総数の分析は、擬似尤度(過剰分散)ポアソン回帰に適合されたベースラインに基づく。

0166

12ヶ月の新たなT2病変の数、ならびに6ヶ月目および12ヶ月目に撮影されたT1強調画像上の増強された病変の累積数の分析は、ベースライン適合された負の二項回帰に基づく。

0167

脳萎縮の分析は、共分散の分析(ANCOVA)に基づく。

0168

[結果]
主要結果判定法:
週3回のGA40mg s.c.での治療により、プラセボ群に比較して、対象母集団の年換算再発率は30%または30%以上低下する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、対象母集団の年換算再発率を低下において、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0169

[二次的な結果判定法]:
−週3回のGA40mg s.c.での治療は、12ヶ月目での新たなT2病変の数を有意に減少する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、12ヶ月目の新たなT2病変の数の減少について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0170

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、6ヶ月目および12ヶ月目に撮影されたT1強調画像上の増強性病変の累積数を有意に減少する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、6ヶ月目および12ヶ月目に撮影されたT1強調画像上の増強性病変の累積数の減少について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0171

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、ベースラインから12ヶ月目までの脳容積の変化のパーセント値によって規定される脳萎縮を有意に低減する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、ベースラインから12ヶ月目までの脳容積の変化のパーセント値によって規定される脳萎縮の低減について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0172

予備的エンドポイント:
−週3回のGA40mg s.c.での治療は、プラセボ対照相の間の最初の確認された再発までの時間を有意に増大する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、プラセボ対照相の間の最初の確認された再発までの時間の増大について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0173

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合を有意に増大する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合の増大について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0174

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合を有意に増大する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、プラセボ対照相の間の再発のない対象の割合の増大について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0175

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、入院および/またはIVステロイドを必要とするプラセボ対照相の間の確認された再発の総数を有意に減少する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、入院および/またはIVステロイドを必要とするプラセボ対照相の間の確認された再発の総数の減少について、GA20mg s.c.の連続投与と少なくとも同等に有効である。

0176

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、患者においてMRIでモニタリングされた疾患活動性の進行を有意に低下する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、患者においてMRIでモニタリングされた疾患活動性の進行の低下について、GA20mg
s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0177

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、12ヶ月目でのT2病変の総容積を有意に低減する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、12ヶ月目でのT2病変の総容積の低減について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0178

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、ベースラインスキャンに比べて12ヶ月目の増強されたT1スキャン上での新たな低強度病変の数を有意に減少する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、ベースラインスキャンに比べて12ヶ月目の増強されたT1スキャン上での新たな低強度病変の数の減少について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0179

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、12ヶ月目での増強されたT1スキャン上の低強度病変の総容積を有意に低減する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、ベースラインスキャンに比べて12ヶ月目での増強されたT1スキャン上での新たな低強度病変の総容積の低減について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0180

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、標準化された灰白質の容積における、および標準化された白質の容積におけるベースラインから12ヶ月目までのパーセント値の変化によって規定される脳萎縮を有意に低減する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、標準化された灰白質の容積における、および標準化された白質の容積におけるベースラインから12ヶ月目までのパーセント値の変化によって規定される脳萎縮の低減について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0181

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、EDSSスコアによって測定される能力障害のレベルを有意に低下する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、EDSSスコアによって測定される能力障害のレベルの低下について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0182

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、プラセボ対照相の間の確認されたEDSS進行(少なくとも1つのEDSSポイントの進行が少なくとも3ヶ月間にわたり持続する)を有する対象の割合(%)を有意に低下する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、プラセボ対照相の間の確認されたEDSS進行(少なくとも1つのEDSSポイントの進行が少なくとも3ヶ月間にわたり持続する)を有する対象の割合(%)の低下について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0183

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、EDSSスコアにおけるベースラインから12ヶ月目(プラセボ対照相の終点)までの変化を有意に減少する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、EDSSスコアにおけるベースラインから12ヶ月目(プラセボ対照相の終点)までの変化の減少について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0184

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、歩行指数におけるベースラインから12ヶ月目(プラセボ対照相の終点)までの変化を有意に減少する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、歩行指数におけるベースラインから12ヶ月目(プラセボ対照相の終点)までの変化の減少について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0185

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、EuroQoL(EQ5L)質問表によって測定される能力障害のレベルを有意に低下する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、EuroQoL(EQ5L)質問表によって測定される能力障害のレベルの低下について、GA20mg s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0186

−週3回のGA40mg s.c.での治療は、仕事の生産性および活動障害−総合健康(WPAI−GH)質問表によって測定される能力障害のレベルを有意に低下する。週3回のGA40mg s.c.での治療は、仕事の生産性および活動障害−総合健康(WPAI−GH)質問表によって測定される能力障害のレベルの低下について、GA20mg
s.c.の連日投与と少なくとも同等に有効である。

0187

考察:
GA治療における著しい欠点は連日投与を必要とすることであり、これは不便なことがある。さらに、全ての臨床試験において、注射部位反応が最も頻繁な有害反応であると見られ、GAを投与される患者の大多数によって報告された。対照試験において、これらの反応を報告する患者の割合は、少なくともかつては、プラセボ注射(37%)よりもGA(70%)治療後の方が高かった。GA対プラセボ治療した患者においてより頻繁に報告され、最も一般的に報告される注射部位反応は、紅斑、疼痛、塊、掻痒、浮腫、炎症、および過敏症であった。

0188

しかしながら、現在のGA治療に対して欠点を正すために可能なアプローチは、いくつかの障害および制限が存在する。皮下的薬物送達は、第一に、許容できる注射容積によって制限される。典型的には1ml未満から2mlの溶液が許容される(Kansara
V、Mitra A、Wu Y、Subcutaneous Delivery.Drug Deliv Technol、2009年6月、9(6)、38〜42)。第二に、生物学的利用能の低下をもたらす注射部位での薬物の分解に関する可能性が存在する。
第三に、薬物の生理化学的性質に基づき、強力な化合物間質腔局所的に捕捉される可能性があり、それはさらに局在化した刺激と、薬物の析出と、濃度依存的な有害効果とを引き起こし得る(Kansara V、Mitra A、Wu Y、Subcutaneous Delivery.Drug Deliv Technol、2009年6月、9(6)、38〜42)。最後に、薬物の複雑な薬物動態学的挙動のために、投与の頻度における変動は予測不能であり、経験による試験を必要とする。例えば、コントロールされた臨床試験によりIFNβ−1bのMSの処置における有効性は実証されているが、患者のコンプライアンス、有効性、および認容性は使用される投与計画によって影響を受ける。IFNβ−1bの用量を単に増加するだけでは、有効性を増大するには不十分であり、また投与の頻度も増大しなければならない(Luca Durelli、J Neurol、(2003年)、250、[補完4])。

0189

したがって、本出願は、最初の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症に一致するMRIの特徴を有する患者を含む再発型の多発性硬化症に罹患している患者に対するGA投与の効果的な低頻度の投与計画を開示する。これらの試験における投与計画の実行に基づき、毎回の注射の間に少なくとも1日を含む7日の期間にわたる3回のs.c.注射の投与は、臨床的に孤立した症候群(CIS)を経験している患者の治療において機能することも期待される。これは、PCT国際出願第PCT/US2008/013146号において、20mgの連日のs.c.注射が機能することが示されているという事実に基づく(国際公開第WO第2009/070298号、および米国出願公開第US2009−0149541 A1号を参照されたい)。

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