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技術 安息香酸類の製造方法

出願人 東レ・ファインケミカル株式会社
発明者 寺田佳宏森本正雄中谷仁郎
出願日 2014年3月5日 (6年8ヶ月経過) 出願番号 2014-042983
公開日 2015年9月28日 (5年1ヶ月経過) 公開番号 2015-168632
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 非化石資源 オゾン酸化反応 ヒドロキシ安息香酸類 精製結晶 塩化プロピレン 残存オゾン トリオキソラン 酸素混合ガス
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題

安息香酸類の製造にあたって新規合成方法及び非化石資源由来主原料を用いて、工業的に適した製造方法の提供。

解決手段

式(I)で示される化合物オゾン酸化する工程を含む式(II)で示される安息香酸類の製造方法。

概要

背景

安息香酸骨格ヒドロキシ基置換した化合物であるサリチル酸は、アゾ染料防腐剤香料、その他局方剤、医薬品、角質溶剤等で使用され、その製造法としては、石炭酸ナトリウム熱溶液炭酸ガスとを反応させるKolbe-Schmitt反応で生じたナトリウム塩酸性にする方法が一般的である。

ヒドロキシ基を有する安息香酸類は重要な有機化合物であり、効率よく合成するためにいくつもの試みがされている。

スチレン骨格を有する原料を使用した製造法として、例えば、4−ヒドロキシ桂皮酸を原料に、微生物を用いて4−ヒドロキシ安息香酸に変換する方法が報告されている(非特許文献1を参照)。

しかし、微生物を用いた非特許文献1に記載の方法を用いて、工業的に大量合成を行うには、培養にあたって濃度を高くできないことおよび培養に長時間要する等課題がある。

その他に、スチレン骨格を有する原料を使用した製造法としては、ヒドロキシ桂皮酸類等を原料に用いて、側鎖の二重結合酸化する方法が考えられる。

しかし、フェノール類はその酸化されやすい構造のため、側鎖の二重結合部を選択に、酸化するのが困難であり、高収率ヒドロキシ安息香酸類を製造するのが困難であると考えられる。

概要

安息香酸類の製造にあたって新規合成方法及び非化石資源由来主原料を用いて、工業的に適した製造方法の提供。式(I)で示される化合物をオゾン酸化する工程を含む式(II)で示される安息香酸類の製造方法。なし

目的

本発明の目的は、ヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類の製造にあたって新規な合成方法で、工業的に適した製造方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

下記一般式(I)で示される化合物オゾン酸化する工程を含む下記一般式(II)で示される安息香酸類の製造方法。(式中、アセトキシ基(OCOCH3)はオルト位またはパラ位配位し、R1はアルキル基カルボキシ基ホルミル基アルコキシカルボニル基アミド基酸クロリド基ハロゲン化アルキル基ヒドロキシアルキル基を示す。)(式中、OR2はオルト位またはパラ位に配位したヒドロキシ基またはアセトキシ基を示す。)

請求項2

前記オゾン酸化する工程の前に、下記一般式(III)で示される化合物から、該一般式中のヒドロキシ基をアセトキシ基に変換することにより、前記一般式(I)で示される化合物を得る工程を含む請求項1記載の安息香酸類の製造方法。(式中、ヒドロキシ基(OH)はオルト位またはパラ位に配位し、R1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。)

請求項3

前記オゾン酸化する工程の後、過酸化水素を用いて酸化分解を行う工程を含む請求項1または2記載の安息香酸類の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、有機化合物の合成に当たり重要な化合物であるヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類を製造する方法に関する。

背景技術

0002

安息香酸骨格ヒドロキシ基置換した化合物であるサリチル酸は、アゾ染料防腐剤香料、その他局方剤、医薬品、角質溶剤等で使用され、その製造法としては、石炭酸ナトリウム熱溶液炭酸ガスとを反応させるKolbe-Schmitt反応で生じたナトリウム塩酸性にする方法が一般的である。

0003

ヒドロキシ基を有する安息香酸類は重要な有機化合物であり、効率よく合成するためにいくつもの試みがされている。

0004

スチレン骨格を有する原料を使用した製造法として、例えば、4−ヒドロキシ桂皮酸を原料に、微生物を用いて4−ヒドロキシ安息香酸に変換する方法が報告されている(非特許文献1を参照)。

0005

しかし、微生物を用いた非特許文献1に記載の方法を用いて、工業的に大量合成を行うには、培養にあたって濃度を高くできないことおよび培養に長時間要する等課題がある。

0006

その他に、スチレン骨格を有する原料を使用した製造法としては、ヒドロキシ桂皮酸類等を原料に用いて、側鎖の二重結合酸化する方法が考えられる。

0007

しかし、フェノール類はその酸化されやすい構造のため、側鎖の二重結合部を選択に、酸化するのが困難であり、高収率ヒドロキシ安息香酸類を製造するのが困難であると考えられる。

先行技術

0008

V.Andreoniら、Appl Microbiol Biotechnol(1995)42:830−835

発明が解決しようとする課題

0009

本発明の目的は、ヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類の製造にあたって新規合成方法で、工業的に適した製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0010

本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、本発明を見出すに至った。

0011

即ち、本発明の安息香酸類の製造方法は、下記一般式(I)で表される化合物をオゾン酸化する工程を含むことにより下記一般式(II)で示される安息香酸類を製造することを特徴とする。



(式中、アセトキシ基(OCOCH3)はオルト位またはパラ位配位し、R1はアルキル基カルボキシ基ホルミル基アルコキシカルボニル基アミド基酸クロリド基ハロゲン化アルキル基ヒドロキシアルキル基を示す。)



(式中、OR2はオルト位またはパラ位に配位したヒドロキシ基またはアセトキシ基を示す。)

発明の効果

0012

本発明の製造方法によれば、前記一般式(I)で表されるアセトキシ基が置換したスチレン骨格を有する化合物を、オゾン酸化を用いることにより、高価な物質及び/又は有害な物質を使用することなく、ヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類を効率的に工業的規模で製造することができる。

0013

またオゾン酸化する工程の前に、下記一般式(III)で示される化合物から、この式中のヒドロキシ基をアセトキシ基に変換することにより、上述した一般式(I)で示される化合物を得る工程を含むことができる。これにより、ヒドロキシ基が置換したスチレン骨格を有する化合物を、出発原料にして、高収率でヒドロキシ安息香酸類を製造することができる。



(式中、ヒドロキシ基(OH)はオルト位またはパラ位に配位し、R1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。)

0014

本発明では、前記一般式(I)で示される化合物を原料として、オゾン酸化により、オゾニドが生成し、これを、過酸化水素を用いて酸化分解することで、ヒドロキシ基またはアセトキシ基が置換した安息香酸類を製造できる。

0015

また、本発明により得られた生成物アセトキシ安息香酸類の場合は、アセトキシ基を公知の方法でヒドロキシ基への変換が可能である。本発明の製造方法により、これまで困難であったスチレン骨格を有する化合物を原料に用いて、オゾン酸化を用いて、ヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類を高収率で製造することが可能である。

0016

以下、本発明を詳細に説明する。

0017

本発明の安息香酸類の製造方法は、下記一般式(I)で表される化合物を、出発原料にする。



(式中、アセトキシ基(OCOCH3)はオルト位またはパラ位に配位し、R1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。)

0018

前記一般式(I)において、アセトキシ基(OCOCH3)はオルト位またはパラ位に配位する。

0019

前記一般式(I)において、R1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基であり、好ましくは、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミド基である。

0020

置換基R1がカルボキシ基である前記一般式(I)で表される化合物は2−アセトキシ桂皮酸、4−アセトキシ桂皮酸である。

0021

置換基R1がホルミル基である前記一般式(I)で表される化合物は2−アセトキシ桂皮アルデヒド、4−アセトキシ桂皮アルデヒドである。

0022

置換基R1が酸クロリド基である前記一般式(I)で表される化合物は2−アセトキシ桂皮酸クロリド、4−アセトキシ桂皮酸クロリド等が挙げられる。

0023

アルコキシカルボニル基は、一般式−CO−OR3(R3はアルキル基を表す。)で表され、例えば、メトキシカルボニル基エトキシカルボニル基プロポキシカルボニル基ブトキシカルボニル基等が例示される。アルコキシカルボニル基の炭素数としては、好ましくは2〜7、より好ましくは2〜4であるとよい。

0024

置換基R1がアルコキシカルボニル基である前記一般式(I)で表される化合物として2−アセトキシ桂皮酸メチル、2−アセトキシ桂皮酸エチル、2−アセトキシ桂皮酸プロピル、4−アセトキシ桂皮酸メチル、4−アセトキシ桂皮酸エチル、4−アセトキシ桂皮酸プロピル等が挙げられる。

0025

アミド基は、一般式—CO—NR4R5(R4,R5は互いに独立して水素、アルキル基を表す。)で表される。R4,R5は、好ましくは水素、炭素数1〜3のアルキル基であるとよい。アミド基としては、例えばアミド基(−CONH2)、メチルアミド基、エチルアミド基、プロピルアミド基、ジメチルアミド基、メチルエチルアミド基、ジエチルアミド基等が例示される。

0026

置換基R1がアミド基である前記一般式(I)で表される化合物としては、例えば、2−アセトキシ桂皮酸アミド、4−アセトキシ桂皮酸アミド等が挙げられる。

0027

アルキル基としては、好ましく炭素数1〜6、より好ましく炭素数1〜4のアルキル基がよく、直鎖状分岐鎖状のいずれでもよい。アルキル基として、例えばメチル基エチル基プロピル基イソプロピル基ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等を例示することができる。

0028

置換基R1がアルキル基である前記一般式(I)で表される化合物として、例えば、1−アセトキシ−2−(1−プロペニルベンゼン、1−アセトキシ−4−(1−プロペニル)ベンゼン、1−アセトキシ−2−(1−ブテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−4−(1−ブテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−2−(1−ペンテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−4−(1−ペンテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−2−(3−メチル−1−ブテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−4−(3−メチル−1−ブテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−2−(1−ヘキセニル)ベンゼン、1−アセトキシ−4−(1−ヘキセニル)ベンゼン、1−アセトキシ−2−(3−メチル−1−ペンテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−4−(3−メチル−1−ペンテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−2−(3,3−ジメチル−1−ブテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−4−(3,3−ジメチル−1−ブテニル)ベンゼン等が挙げられる。

0029

ハロゲン化アルキル基は、一般式—R6−X(R6はアルキル基、Xはハロゲンを表す。)で表される。R6は、好ましくは炭素数1〜3のアルキル基であるとよい。ハロゲン化アルキル基としては、例えば塩化メチレン基、塩化エチレン基、塩化プロピレン基、臭化メチレン基、臭化エチレン基、臭化プロピレン基等が例示される。

0030

置換基R1がハロゲン化アルキル基である前記一般式(I)で表される化合物としては、例えば、2−アセトキシシンナミルクロリド、4−アセトキシシンナミルクロリド、1−アセトキシ−2−(4−クロロ−1−ブテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−4−(4−クロロ−1−ブテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−2−(5−クロロ−1−ペンテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−4−(5−クロロ−1−ペンテニル)ベンゼン、2−アセトキシシンナミルブロミド、4−アセトキシシンナミルブロミド、1−アセトキシ−2−(4−ブロモ−1−ブテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−4−(4−ブロモ−1−ブテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−2−(5−ブロモ−1−ペンテニル)ベンゼン、1−アセトキシ−4−(5−ブロモ−1−ペンテニル)ベンゼン等が挙げられる。

0031

ヒドロキシアルキル基は、一般式—R7−OH(R7はアルキル基、OHはヒドロキシ基を表す。)で表される。R7は、好ましくは炭素数1〜3のアルキル基であるとよい。 ヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチレン基、ヒドロキシエチレン基ヒドロキプロピレン基等が例示される。

0032

置換基R1がヒドロキシアルキル基である前記一般式(I)で表される化合物としては、例えば、2−アセトキシ桂皮アルコール、4−アセトキシ桂皮アルコール、4−(2−アセトキシフェニル)−3−ブテン−1オール、4−(4−アセトキシフェニル)−3−ブテン−1−オール、5−(2−アセトキシフェニル)−4−ペンテン−1−オール、5−(4−アセトキシフェニル)−4−ペンテン−1−オール等が挙げられる。

0033

前記一般式(I)で表される化合物の中でも、好ましくは2−アセトキシ桂皮酸、4−アセトキシ桂皮酸、2−アセトキシ桂皮酸メチル、2−アセトキシ桂皮酸エチル、2−アセトキシ桂皮酸プロピル、4−アセトキシ桂皮酸メチル、4−アセトキシ桂皮酸エチル、4−アセトキシ桂皮酸プロピル、2−アセトキシ桂皮酸アミド、4−アセトキシ桂皮酸アミドを出発原料とすることが好ましい。さらに、4−アセトキシ桂皮酸、4−アセトキシ桂皮酸メチル、4−アセトキシ桂皮酸アミドを出発原料とすることが好ましい。

0034

本発明の製造方法において、オゾン酸化反応に使用する溶媒としては、蟻酸酢酸プロピオン酸酪酸などの有機酸類四塩化炭素ジクロロメタンクロロホルム、1,2−ジクロロエタンクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒メタノールエタノールプロパノールイソプロパノールブタノールイソブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノールなどのアルコール類ペンタンヘキサンシクロヘキサン等の炭化水素類テトラヒドロフラン等のエーテル類酢酸エチル等のエステル類、水があげられ、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、酢酸エチル、水が挙げられ、より好ましくは酢酸と水の混合溶媒である。この混合溶液は、酢酸と水の重量比(酢酸:水)が、好ましくは99:1〜50:50、より好ましくは99:1〜70:30であるとよい。

0035

溶媒量は通常、好ましくは基質(前記一般式(I)で表される化合物)の2〜500倍量用いられ、より好ましくは2〜100倍量である。

0036

オゾンは、通常、酸素、酸素と二酸化炭素混合ガス、または空気からオゾン発生器を用いて、生成することができる。オゾンは、酸素、混合ガスまたは空気をキャリアーガスにして、キャリアーガス中、好ましくは0.1〜20%の濃度、より好ましくは1〜10%の濃度にしたものを使用することができる。

0037

オゾン酸化は、基質を含む溶媒にオゾンを含むキャリアーガスを導入することにより行われる。その導入速度は、反応系の大きさや各種反応条件により、適宜、決めることができる。

0038

例えば、基質1gに対する流量は好ましくは1〜200mL/分、より好ましくは1〜100mL/分にすることができる。

0039

オゾン酸化の反応温度は、基質を含む溶媒の温度として、好ましくは−78℃〜30℃、より好ましくは−78〜10℃であるとよい。またオゾン酸化の時間は好ましくは、0.5時間〜24時間、より好ましくは1時間〜12時間であるとよい。

0040

またオゾン酸化の終了後、系内に残るオゾンを除くため、キャリアーガスを所定時間、通気するとよい。

0041

本発明の製造法において、前記一般式(I)で表される化合物をオゾン酸化することにより、下記一般式(IV)で表されるオゾニド(1,2,4−トリオキソラン)が中間体として生成する。



(式中、OR2はオルト位またはパラ位に配位したアセトキシ基またはヒドロキシ基、R1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。)

0042

上記一般式(IV)において、置換基R1は、前記一般式(I)と同様である。

0043

本発明では、オゾン酸化の工程の後に、生成したオゾニドを酸化分解する工程を行うことにより、下記一般式(II)で示される安息香酸類を得ることができる。



(式中、OR2はオルト位またはパラ位に配位したヒドロキシ基またはアセトキシ基を示す。)

0044

OR2がヒドロキシ基である前記一般式(II)で表される化合物としては、2−ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸である。

0045

OR2がアセトキシ基である前記一般式(II)で表される化合物としては、2−アセトキシ安息香酸、4−アセトキシ安息香酸である。

0046

またOR2がアセトキシ基であるとき、一般式(II)で表されるアセトキシ安息香酸のアセトキシ基のヒドロキシ基への変換は公知の方法で可能である。

0047

酸化分解の方法としては、オゾニドを安息香酸類に酸化分解する限りに特に限定されるものではなく、例えば、過酸化水素、過酸化水素水、蟻酸—過酸化水素、クロム酸硫酸などを添加するかまたは酢酸溶媒にて煮沸する方法などが挙げられる。好ましくは、過酸化水素、過酸化水素水を用いてオゾニドの酸化分解を行うことが好ましい。

0048

過酸化水素としては、入手できる過酸化水素を使用することができるが、好ましくは過酸化水素濃度が30〜60重量%、より好ましくは30〜35重量%にするとよい。30〜35%過酸化水素水は、好ましくはオゾニドの2〜15倍モル、より好ましくは2〜10倍モル用いることができる。

0049

過酸化水素を用いた酸化分解において、反応温度は好ましくは0〜100℃、より好ましくは15〜100℃であるとよい。反応温度が高すぎると目的物の収率が低下することがある。また反応時間は好ましくは0.5〜12時間、より好ましくは0.5〜6時間であるとよい。

0050

酸化分解の工程において、反応溶媒は、オゾニド、酸化分解の方法に応じて、適宜、決めることができる。またオゾン酸化と同じ溶媒でもよいし、異なる溶媒でもよい。酸化分解の工程でオゾン酸化と異なる溶媒を使用するとき、オゾン酸化により生成したオゾニド液を減圧下で溶媒を留去して、別の溶媒を加えることができる。酸化分解の工程における溶媒としては例えば酢酸、蟻酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等を例示することができ、好ましくは酢酸である。

0051

酸化分解の工程において、過酸化水素水を、オゾニドを含む溶媒に添加することができる。或いは過酸化水素水を含む溶媒に、オゾニドを含む溶媒に添加してもよい。

0052

例えば、オゾン酸化により生成したオゾニド液を減圧下で溶媒を留去し、酢酸に溶解し、30〜35%過酸化水素水を添加することで安息香酸類が得られる。酢酸を含む脂肪族カルボン酸溶媒としてオゾニドを合成した場合のときは溶媒留去の必要はない。

0053

本発明の製造方法によれば、前記一般式(I)で表されるスチレン骨格を有する化合物を、オゾン酸化することにより、高価な物質及び/又は有害な物質を使用することなく、ヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類を高い収率で調製することができる。ここで高い収率とは、好ましくは45%以上、より好ましくは80%以上であるとよい。

0054

本発明の製造方法において、原料として用いる前記一般式(I)で表される化合物は、下記一般式(III)で示される化合物から、この一般式(III)中のヒドロキシ基をアセトキシ基に変換することにより得ることができる。



(式中、ヒドロキシ基(OH)はオルト位またはパラ位に配位し、R1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。)

0055

上記一般式(III)で表される化合物を一般式(I)で表される化合物に変換する方法としては、例えば、上記一般式(III)で表される化合物からピリジン溶媒中、無水酢酸にてヒドロキシ基をアセチル化する等、公知の方法が挙げられる。

0056

上記一般式(III)において、置換基R1は、前記一般式(I)と同様である。上記一般式(III)で表される化合物としては、例えば2−ヒドロキシ桂皮酸、4−ヒドロキシ桂皮酸、2−ヒドロキシ桂皮アルデヒド、4−ヒドロキシ桂皮アルデヒド、2−ヒドロキシ桂皮酸クロリド、4−ヒドロキシ桂皮酸クロリド、2−ヒドロキシ桂皮酸メチル、2−ヒドロキシ桂皮酸エチル、2−ヒドロキシ桂皮酸プロピル、4−ヒドロキシ桂皮酸メチル、4−ヒドロキシ桂皮酸エチル、4−ヒドロキシ桂皮酸プロピル、2−(1−プロペニル)フェノール、4−(1−プロペニル)フェノール、2−(1−ブテニル)フェノール、4−(1−ブテニル)フェノール、2−(1−ペンテニル)フェノール、4−(1−ペンテニル)フェノール、2−(3−メチル−1−ブテニル)フェノール、4−(3−メチル−1−ブテニル)フェノール、2−(1−ヘキセニルフェノール、4−(1−ヘキセニル)フェノール、2−(3−メチル−1−ペンテニル)フェノール、4−(3−メチル−1−ペンテニル)フェノール、2−(3,3−ジメチル−1−ブテニル)フェノール、4−(3,3−ジメチル−1−ブテニル)フェノール、2−(3−クロロ−1−プロペニル)フェノール、4−(3−クロロ−1−プロペニル)フェノール、2−(4−クロロ−1−ブテニル)フェノール、4−(4−クロロ−1−ブテニル)フェノール、2−(5−クロロ−1−ペンテニル)フェノール、4−(5−クロロ−1−ペンテニル)フェノール、2−(3−ブロモ−1−プロペニル)フェノール、4−(3−ブロモ−1−プロペニル)フェノール、2−(4−ブロモ−1−ブテニル)フェノール、4−(4−ブロモ−1−ブテニル)フェノール、2−(5−ブロモ−1−ペンテニル)フェノール、4−(5−ブロモ−1−ペンテニル)フェノール、3−(2−ヒドロキシフェニル)−2−プロペン−1−オール、3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−プロペン−1−オール、4−(2−ヒドロキシフェニル)−3−ブテン−1−オール、4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ブテン−1−オール、5−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ペンテン−1−オール、5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−ペンテン−1−オール等が挙げられる。

0057

前記一般式(III)で表される化合物の中でも、好ましくは2−ヒドロキシ桂皮酸、4−ヒドロキシ桂皮酸、2−ヒドロキシ桂皮酸メチル、2−ヒドロキシ桂皮酸エチル、2−ヒドロキシ桂皮酸プロピル、4−ヒドロキシ桂皮酸メチル、4−ヒドロキシ桂皮酸エチル、4−ヒドロキシ桂皮酸プロピル、2−ヒドロキシ桂皮酸アミド、4−ヒドロキシ桂皮酸アミドが挙げられる。さらに、4−ヒドロキシ桂皮酸、4−ヒドロキシ桂皮酸メチル、4−ヒドロキシ桂皮酸アミドが好ましい。

0058

以下実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

0059

実施例中、安息香酸の収率は以下に示す高速液体クロマトグラフィーHPLC)を用いた方法で測定し定量した。

0060

高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析条件
カラム:InertsilODS−3(ジーエルサイエンス株式会社)
移動相: A液アセトニトリル100%(高速液体クロマトグラフィー用メタノール)
B液りん酸水溶液(pH2.3)
グラジエント: 0〜5分 B液/A液=10/90
5〜30分 B液/A液=10/90→90/10
30〜31分 B液/A液=90/10
35分 B液/A液=10/90
流速:1.0ml
カラム温度:40℃
検出器:UV(210nm)
保持時間: 19.6分(4−アセトキシ桂皮酸)
17.8分(4−アセトキシ安息香酸)
12.4分(4−ヒドロキシ安息香酸)
19.5分(2−アセトキシ桂皮酸)
17.3分(2−アセトキシ安息香酸)
19.6分(2−ヒドロキシ安息香酸)
16.2分(4−アセトキシ桂皮酸アミド)
15.5分(4−ヒドロキシ桂皮酸)
17.5分(2−ヒドロキシ桂皮酸)
12.1分(4−ヒドロキシ桂皮酸アミド)
20.2分(4−メトキシ桂皮酸
18.2分(4−メトキシ安息香酸
20.9分(2—trans−メトキシ桂皮酸)
19.8分(2—cis−メトキシ桂皮酸)
16.6分(2−メトキシ安息香酸)

0061

実施例1
温度計コンデンサー攪拌子備え付けた100mLの三つ口フラスコに4−ヒドロキシ桂皮酸8.2g(50mmol)、テトラヒドロフラン25g、ピリジン4.0g(50mmol)を仕込み20〜30℃で攪拌した。

0062

その後、無水酢酸10.2g(100mmol)を滴下後、20〜30℃で1.5時間熟成し、析出した結晶をろ過し、湿体の粗結晶2.6gを得た。

0063

湿体の粗結晶2.6g、酢酸5.2gを仕込み、そこにトルエン20gを仕込んだ後、濃縮して6.2gの濃縮液を得た。トルエンへ溶媒置換するため、再度、トルエン20gを添加後、濃縮して6.2gの濃縮液を得た後、冷却晶析し、結晶をろ過して湿体の精製結晶2.0g得た。

0064

湿体の精製結晶2.0gを酢酸エチル40gに溶解し、イオン交換水10gにて水洗浄後、分液した油層濃縮乾固して得た結晶を60℃、3時間、真空乾燥して4−アセトキシ桂皮酸1.5g(7.3mmol)を調製した。得られた4−アセトキシ桂皮酸のHPLC純度は96%であった。

0065

温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン/酸素混合ガス導入ラインを備え付けた100mLの四つ口フラスコに上記により調製された4−アセトキシ桂皮酸0.49g(2.4mmol)、酢酸27g、水 3.0gを仕込み、0〜10℃で攪拌しながら、オゾン濃度4〜5%の酸素ガスを約40mL/分の速さで1時間10分程度吹き込んだ。

0066

反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを15分以上通気した。

0067

その後、15〜25℃にて30〜35%過酸化水素水1.9gを加え、液温60〜70℃にて0.5時間加熱後、液温85〜95℃にて2.5時間加熱した。

0068

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、HPLCにて定量分析して収率を算出すると4−アセトキシ安息香酸の収率が51%、4−ヒドロキシ安息香酸の収率は30%、これらを合計した目的物の収率は81%であった。

0069

実施例2
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン/酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた100mLの四つ口フラスコに2−アセトキシ桂皮酸0.52g(2.5mmol)、酢酸27g、水 3.0gを仕込み、0〜10℃で攪拌しながら、オゾン濃度4〜5%の酸素ガスを約40mL/分の速さで1時間10分程度吹き込んだ。

0070

反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを15分以上通気した。

0071

その後、15〜25℃にて30〜35%過酸化水素水1.9gを加え、液温60〜70℃にて0.5時間加熱後、液温85〜95℃にて2.5時間加熱した。

0072

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、HPLCにて定量分析して収率を算出すると2−アセトキシ安息香酸の収率が27%、2−ヒドロキシ安息香酸の収率が19%、これらを合計した目的物の収率は46%であった。

0073

実施例3
温度計、コンデンサー、攪拌子を備え付けた200mLの三つ口フラスコに4−ヒドロキシ桂皮酸アミド12.0g(74mmol)、ピリジン46.6g(589mmol)を仕込み15〜25℃で攪拌した。

0074

その後、無水酢酸60.1g(589mmol)を滴下後、15〜25℃で9時間熟成し、析出した結晶をろ過し、得た結晶をトルエン20gにて洗浄した後、60℃、3時間、真空乾燥して、4−アセトキシ桂皮酸アミド12.0g(58mmol)を調製した。

0075

得られた4−アセトキシ桂皮酸アミドのHPLC純度は99.6%であった。

0076

温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン/酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた100mLの四つ口フラスコに上記により調製された4−アセトキシ桂皮酸アミド0.51g(2.5mmol)、酢酸18g、水 2.0gを仕込み、0〜10℃で攪拌しながら、オゾン濃度4〜5%の酸素ガスを約40mL/分の速さで2時間程度吹き込んだ。

0077

反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを15分以上通気した。

0078

その後、15〜25℃にて30〜35%過酸化水素水1.0gを加え、液温80〜90℃にて2時間加熱した。

0079

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、HPLCにて定量分析して収率を算出すると4−アセトキシ安息香酸の収率が59%、4−ヒドロキシ安息香酸の収率が36%、これらを合計した目的物の収率は95%であった

0080

比較例1
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン/酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた100mLの四つ口フラスコに4−ヒドロキシ桂皮酸0.41g(2.5mmol)、酢酸27g、水 3.0gを仕込み、0〜10℃で攪拌しながら、オゾン濃度4〜5%の酸素ガスを約40mL/分の速さで1時間10分程度吹き込んだ。

0081

反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを15分以上通気した。

0082

その後、15〜25℃にて30〜35%過酸化水素水1.9gを加え、液温60〜70℃にて0.5時間加熱後、液温85〜95℃にて2.5時間加熱した。

0083

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、HPLCにて定量分析して収率を算出すると4−ヒドロキシ安息香酸の収率は16%であった。

0084

比較例2
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン/酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた100mLの四つ口フラスコに2−ヒドロキシ桂皮酸0.41g(2.5mmol)、酢酸27g、水 3.0gを仕込み、0〜10℃で攪拌しながら、オゾン濃度4〜5%の酸素ガスを約40mL/分の速さで1時間10分程度吹き込んだ。

0085

反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを15分以上通気した。

0086

その後、15〜25℃にて30〜35%過酸化水素水1.9gを加え、液温60〜70℃にて0.5時間加熱後、液温85〜95℃にて2.5時間加熱した。

0087

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、HPLCにて定量分析して収率を算出すると2−ヒドロキシ安息香酸の収率は2%であった。

0088

比較例3
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン/酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた100mLの四つ口フラスコに4−ヒドロキシ桂皮酸アミド0.49g(3.0mmol)、酢酸18g、水 2.0gを仕込み、0〜10℃で攪拌しながら、オゾン濃度4〜5%の酸素ガスを約40mL/分の速さで2時間30分程度吹き込んだ。

0089

反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを15分以上通気した。

0090

その後、15〜25℃にて30〜35%過酸化水素水2.0gを加え、液温80〜90℃にて1.5時間加熱後、液温85〜95℃にて2.5時間加熱した。

0091

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、HPLCにて定量分析して収率を算出すると4−ヒドロキシ安息香酸の収率は37%であった。

0092

比較例4
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン/酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた100mLの四つ口フラスコに4−メトキシ桂皮酸0.45g(2.5mmol)、酢酸27g、水 3.0gを仕込み、0〜10℃で攪拌しながら、オゾン濃度4〜5%の酸素ガスを約40mL/分の速さで1時間10分程度吹き込んだ。

0093

反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを15分以上通気した。

0094

その後、15〜25℃にて30〜35%過酸化水素水1.9gを加え、液温60〜70℃にて0.5時間加熱後、液温85〜95℃にて2.5時間加熱した。

0095

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、HPLCにて定量分析して収率を算出すると4−メトキシ安息香酸の収率は40%であった。

0096

比較例5
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン/酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた100mLの四つ口フラスコに2−trans−メトキシ桂皮酸0.45g(2.5mmol)、酢酸27g、水 3.0gを仕込み、0〜10℃で攪拌しながら、オゾン濃度4〜5%の酸素ガスを約40mL/分の速さで1時間10分程度吹き込んだ。

0097

反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを15分以上通気した。

0098

その後、15〜25℃にて30〜35%過酸化水素水1.9gを加え、液温60〜70℃にて0.5時間加熱後、液温85〜95℃にて2.5時間加熱した。

0099

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、HPLCにて定量分析して収率を算出すると2−メトキシ安息香酸の収率は31%であった。

0100

比較例6
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン/酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた100mLの四つ口フラスコに2−cis−メトキシ桂皮酸0.45g(2.5mmol)、酢酸27g、水 3.0gを仕込み、0〜10℃で攪拌しながら、オゾン濃度4〜5%の酸素ガスを約40mL/分の速さで1時間10分程度吹き込んだ。

0101

反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを15分以上通気した。

0102

その後、15〜25℃にて30〜35%過酸化水素水1.9gを加え、液温60〜70℃にて0.5時間加熱後、液温85〜95℃にて2.5時間加熱した。

実施例

0103

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、HPLCにて定量分析して収率を算出すると2−メトキシ安息香酸の収率は23%であった。

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