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課題

ボウフウ含有漢方エキス品質管理試験に用いられている4’−O−グルコシル−5−O−メチルビサミノールの化学合成方法の提供。

解決手段

式(2)の化合物からアシル基を脱離させ、得られたジアステレオマーを分離して、(式中、Rはアシル基を表す。)式(1)の化合物を製造する方法。

概要

背景

4’−O−グルコシル−5−O−メチルビサミノール(4’-O-Glucosyl-5-O-methylvisamminol;GMV)は、生薬ボウフウ」に含まれるフラノクロモン配糖体である。GMVはボウフウ含有漢方エキスあるいは生薬「ボウフウ」の品質管理試験に用いられており、日本薬局方においては生薬「ボウフウ」と釣エキス確認試験用標物質となっている。

標準物質として用いられているGMVは、天然から抽出単離された天然物である。GMVの全合成はこれまで報告されておらず、関連する天然物の合成例としては、GMVのアグリコンデメチル体ビサミノール(visamminol)のラセミ体合成(非特許文献1)のみである。

天然物による供給のみでは、GMVの安定供給は困難であり、化学合成による製造方法が望まれている。

概要

ボウフウ含有漢方エキスの品質管理試験に用いられている4’−O−グルコシル−5−O−メチルビサミノールの化学合成方法の提供。式(2)の化合物からアシル基を脱離させ、得られたジアステレオマーを分離して、(式中、Rはアシル基を表す。)式(1)の化合物を製造する方法。なし

目的

天然物による供給のみでは、GMVの安定供給は困難であり、化学合成による製造方法が望まれている

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

次式(II):(式中、Rはアシル基を表す。)で示される化合物からアシル基を脱離させた後、得られたジアステレオマーを分離して、次式(I):で示される化合物を得ることを含む前記式(I)で示される化合物の製造方法。

請求項2

前記式(II)で示される化合物が、次式(III):で示される化合物と、次式(IV):(式中、Xは−OC(=NH)CCl3又はハロゲン原子を表し、Rは請求項1と同義である。)で示される化合物とをルイス酸又は銀塩の存在下で反応させることにより製造される請求項1記載の製造方法。

請求項3

前記式(III)で示される化合物が、次式(V):(式中、R1、R2及びR3は、独立してアルキル基又はアリール基であるか、あるいはアルキル基及びアリール基の組合せであり、R1、R2及びR3は互いに連結して環状であってもよい。)で示される化合物をフッ化四級アンモニウムで処理することにより製造される請求項2記載の製造方法。

請求項4

前記式(V)で示される化合物が、次式(VI):(式中、R1、R2及びR3は請求項3と同義である。)で示される化合物を不斉エポキシ化することにより製造される請求項3記載の製造方法。

請求項5

前記式(VI)で示される化合物が、次式(VII):で示される化合物と、次式(VIII):(R1)(R2)(R3)Si−X1(VIII)(式中、R1、R2及びR3は請求項3と同義であり、X1はハロゲン原子を表す。)で示される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより製造される請求項4記載の製造方法。

請求項6

前記式(VII)で示される化合物が、次式(IX):(式中、Pは保護基を表す。)で示される化合物から保護基を脱離させることにより製造される請求項5記載の製造方法。

請求項7

前記式(IX)で示される化合物が、次式(X):(式中、Pは請求項6と同義である。)で示される化合物と、次式(XI):(CH3)2C=CHCH3(XI)で示される化合物とをグラブス触媒の存在下で反応させることにより製造される請求項6記載の製造方法。

請求項8

次式(II):(式中、Rは請求項1と同義である。)で示される化合物。

請求項9

次式(VI):(式中、R1、R2及びR3は請求項3と同義である。)で示される化合物。

請求項10

次式(VII):で示される化合物。

請求項11

次式(IX):(式中、Pは請求項6と同義である。)で示される化合物。

請求項12

次式(III):で示される化合物と、次式(IV):(式中、X及びRは請求項2と同義である。)で示される化合物とをルイス酸又は銀塩の存在下で反応させて、次式(II):(式中、Rは前記と同義である。)で示される化合物を得ることを含む前記式(II)で示される化合物の製造方法。

請求項13

次式(VI):(式中、R1、R2及びR3は請求項3と同義である。)で示される化合物を不斉エポキシ化して、次式(V):(式中、R1、R2及びR3は前記と同義である。)で示される化合物を得た後、当該化合物をフッ化四級アンモニウムで処理して、次式(III):で示される化合物を得ることを含む前記式(III)で示される化合物の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、生薬確認試験用標物質である4’−O−グルコシル−5−O−メチルビサミノールの製造方法に関する。

背景技術

0002

4’−O−グルコシル−5−O−メチルビサミノール(4’-O-Glucosyl-5-O-methylvisamminol;GMV)は、生薬「ボウフウ」に含まれるフラノクロモン配糖体である。GMVはボウフウ含有漢方エキスあるいは生薬「ボウフウ」の品質管理試験に用いられており、日本薬局方においては生薬「ボウフウ」と釣エキスの確認試験用標準物質となっている。

0003

標準物質として用いられているGMVは、天然から抽出単離された天然物である。GMVの全合成はこれまで報告されておらず、関連する天然物の合成例としては、GMVのアグリコンデメチル体ビサミノール(visamminol)のラセミ体合成(非特許文献1)のみである。

0004

天然物による供給のみでは、GMVの安定供給は困難であり、化学合成による製造方法が望まれている。

先行技術

0005

Grundon M. F., Okely H. M., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 150-154 (1975).

発明が解決しようとする課題

0006

本発明は、GMVの化学合成による製造方法を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

0007

本発明の要旨は以下のとおりである。

0008

(1)次式(II):



(式中、Rはアシル基を表す。)
で示される化合物からアシル基を脱離させた後、得られたジアステレオマーを分離して、次式(I):



で示される化合物を得ることを含む前記式(I)で示される化合物の製造方法。

0009

(2)前記式(II)で示される化合物が、次式(III):



で示される化合物と、次式(IV):



(式中、Xは−OC(=NH)CCl3又はハロゲン原子を表し、Rは前記(1)と同義である。)
で示される化合物とをルイス酸又は銀塩の存在下で反応させることにより製造される前記(1)に記載の製造方法。

0010

(3) 前記式(III)で示される化合物が、次式(V):



(式中、R1、R2及びR3は、独立してアルキル基又はアリール基であるか、あるいはアルキル基及びアリール基の組合せであり、R1、R2及びR3は互いに連結して環状であってもよい。)
で示される化合物をフッ化四級アンモニウムで処理することにより製造される前記(2)に記載の製造方法。

0011

(4)前記式(V)で示される化合物が、次式(VI):



(式中、R1、R2及びR3は前記(3)と同義である。)
で示される化合物を不斉エポキシ化することにより製造される前記(3)に記載の製造方法。

0012

(5)前記式(VI)で示される化合物が、次式(VII):



で示される化合物と、次式(VIII):
(R1)(R2)(R3)Si−X1 (VIII)
(式中、R1、R2及びR3は前記(3)と同義であり、X1はハロゲン原子を表す。)
で示される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより製造される前記(4)に記載の製造方法。

0013

(6)前記式(VII)で示される化合物が、次式(IX):



(式中、Pは保護基を表す。)
で示される化合物から保護基を脱離させることにより製造される前記(5)に記載の製造方法。

0014

(7)前記式(IX)で示される化合物が、次式(X):



(式中、Pは前記(6)と同義である。)
で示される化合物と、次式(XI):
(CH3)2C=CHCH3 (XI)
で示される化合物とをグラブス触媒の存在下で反応させることにより製造される前記(6)に記載の製造方法。

0015

(8)次式(II):



(式中、Rは前記(1)と同義である。)
で示される化合物。

0016

(9)次式(VI):



(式中、R1、R2及びR3は前記(3)と同義である。)
で示される化合物。

0017

(10)次式(VII):



で示される化合物。

0018

(11)次式(IX):



(式中、Pは前記(6)と同義である。)
で示される化合物。

0019

(12)次式(III):



で示される化合物と、次式(IV):



(式中、X及びRは前記(2)と同義である。)
で示される化合物とをルイス酸又は銀塩の存在下で反応させて、次式(II):



(式中、Rは前記と同義である。)
で示される化合物を得ることを含む前記式(II)で示される化合物の製造方法。
(13)次式(VI):



(式中、R1、R2及びR3は前記(3)と同義である。)
で示される化合物を不斉エポキシ化して、次式(V):



(式中、R1、R2及びR3は前記と同義である。)
で示される化合物を得た後、当該化合物をフッ化四級アンモニウムで処理して、次式(III):



で示される化合物を得ることを含む前記式(III)で示される化合物の製造方法。

発明の効果

0020

本発明によれば、GMVの安定供給が可能になる。

0021

本発明の製造方法は、前記式(II)で示される化合物からアシル基を脱離させた後、得られたジアステレオマーを分離して、前記式(I)で示されるGMVを得ることを含むものである。

0022

前記製造方法は、原料として新規化合物である前記式(II)で示される化合物を用いる点にあり、保護基として用いるアシル基としては、グリコキシド等における水酸基の保護基として用いられるものであれば、特に制限はなく、例えば、ホルミル基アセチル基クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、トリフェニルメトキシアセチル基、フェノキシアセチル基プロピオニル基ブチリル基イソブチリル基、4−(メチルチオメトキシ)ブチリル基、ピバロイル基等の置換又は非置換のC1−10脂肪族アシル基ベンゾイル基、4−ニトロベンゾイル基、4−クロロベンゾイル基、2−ヨードベンゾイル基、4−メトキシベンゾイル基、p−フェニルベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、9−フルオレンカルボニル基等の芳香族アシル基が挙げられ、好ましくはアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、4−メトキシベンゾイル基が挙げられる。

0023

前記アシル基の脱離(脱保護)方法としても、それ自体公知の方法、例えば、塩基、酸、求核剤又は超音波による脱保護方法を用いることができる(例えば、特許第3037445号公報)。

0024

前記脱保護方法としては、前記式(II)で示される化合物のアシル基以外の部分に作用せず、アシル基を脱離しうるものであれば、特に制限はなく、塩基としては、例えばアンモニア水水酸化ナトリウム炭酸カリウム強塩基性陰イオン交換体が挙げられ、酸としては、例えば塩酸三フッ化ホウ素スカンジウムトリフレートが挙げられ、求核剤としては、例えばシアン化カリウムメタノールが挙げられる。また、超音波条件で脱保護を行ってもよい。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒DMSO、DMF、1,4−ジオキサン等が挙げられる。

0025

前記脱保護反応反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜30℃であり、反応時間は、通常1〜24時間、好ましくは1〜3時間である。

0026

ジアステレオマーの分離方法としては、特に制限はなく、例えばODSカラムクロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィーが挙げられる。

0027

本発明に用いる前記式(II)で示される化合物は、新規化合物であり、例えば、以下のようにして製造することができる。

0028

1.メタセシス反応を利用した化合物(IX)の合成
本工程は、次式(XII):



(式中、Pは保護基を表す。)
で示される化合物を出発物質とし、メタセシス反応を利用して、化合物(IX)を合成するものである。

0029

前記式(XII)においてPで表される保護基としては、水酸基の保護基として用いられるものであれば、特に制限はなく、例えばメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、2−(トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、l−エトキシエチル基が挙げられる。

0030

前記式(XII)で示される化合物は、AK SCIENTIFIC社等で市販されている天然物由来の成分であるNoreugenin(5,7-dihydroxy-2-methylchromen-4-one)から、Muscarella M.等の方法(SYNLETT 14,2101-2102(2008))で合成できる。

0031

前記式(XII)で示される化合物のクライゼン転位を、N,N−ジメチルアニリン溶媒として用いることで、下記式(XIII)で示される化合物が好収率(Pがメトキシメチル基の場合:収率約95%)で得られる。化合物(XIII)をヨウ化メチルメチル化し、下記式(X)で示される化合物とする。

0032

化合物(X)と2−メチル−2−ブテン((CH3)2C=CHCH3)とのメタセシス反応では、通常1時間でTLC上原料が消失し、反応を6時間程度行えば、ほぼ目的物(IX)が得られる。本反応は、グラブス(Grubbs)触媒、好ましくは第2世代グラブス(Grubbs)触媒の存在下で行われ、反応溶媒としては、例えばトルエンベンゼンキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒ジクロロエタンクロロホルムが用いられる。本反応の反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜60℃であり、反応時間は、通常1〜24時間、好ましくは6〜24時間である。

0033

0034

2.史(Shi)不斉エポキシ化を利用した化合物(III)の合成
Shi不斉エポキシ化とは、糖由来キラルケトンを触媒としてオレフィン不斉酸化し、光学活性エポキシドを合成する反応である(Wang Z-X., Tu Y., Frohn M., Zhang J-R., Shi Y., J. Am. Chem. Soc., 119, 11224-11235 (1997))。本反応は、重金属を用いないため環境に優しく、また条件によっては非常に高いエナンチオ選択性を示す。

0035

Shi不斉エポキシ化は、オレフィン周辺立体障害の影響を受けやすい。そこで、化合物(IX)の7位の保護基、例えばメトキシメチル基を2工程で次式:
(R1)(R2)(R3)Si−
(式中、R1、R2及びR3は、独立してアルキル基又はアリール基であるか、あるいはアルキル基及びアリール基の組合せであり、R1、R2及びR3は互いに連結して環状であってもよい。)
で示されるトリ置換シリル基、好ましくはtert-ブチルジフェニルシリル基(TBDPS)に変換する。

0036

R1、R2及びR3で表されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基イソプロピル基、tert-ブチル基等の炭素数1〜4のアルキル基が挙げられ、R1、R2及びR3で表されるアリール基としては、例えばフェニル基トリル基等が挙げられる。

0037

トリ置換シリル基としてtert-ブチルジフェニルシリル基を用いたときの反応式を以下に示す。

0038

0039

化合物(IX)の7位の保護基を脱離させることにより化合物(VII)を得ることができる。

0040

前記保護基の脱離(脱保護)方法としては、それ自体公知の方法、例えば、酸、加熱による脱保護方法を用いることができる。

0041

前記脱保護方法としては、化合物(IX)の7位の保護基以外の部分に作用せず、当該保護基を脱離しうるものであれば、特に制限はなく、酸としては、例えば塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素、スカンジウムトリフレートが挙げられる。また、加熱条件で脱保護を行ってもよい。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、1,4−ジオキサン、THF、DMSO、DMF等が挙げられる。

0042

前記脱保護の反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜50℃であり、反応時間は、通常1〜72時間、好ましくは24〜48時間である。

0043

化合物(VII)と、次式(VIII):
(R1)(R2)(R3)Si−X1 (VIII)
(式中、R1、R2及びR3は前記と同義であり、X1はハロゲン原子を表す。)
で示される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより次式(VI):



(式中、R1、R2及びR3は前記と同義である。)
で示される化合物を得ることができる。

0044

前記式(VIII)においてX1で表されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子臭素原子ヨウ素原子が挙げられる。

0045

前記塩基としては、化合物(VII)の水酸基以外の部分に作用せず、前記水酸基をトリ置換シリル化しうるものであれば、特に制限はなく、例えばイミダゾールトリエチルアミンピリジンが挙げられ、反応溶媒としては、例えばDMF、THF、1,4−ジオキサン、ジクロロメタンが挙げられる。

0046

前記トリ置換シリル化反応の反応温度は、通常通常0〜100℃、好ましくは10〜50℃であり、反応時間は、通常1〜24時間、好ましくは1〜2時間である。

0047

Shi不斉エポキシ化の触媒としては、糖由来の種々のキラルケトンから適宜選択すればよく、例えば、市販の下記のShi Epoxidation Diketal Catalystを用いることができる。また、当該Diketal Catalystから2工程(2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノp−ベンゾキノンDDQ)による選択的脱保護、アセチル化)で合成可能なShi Diacetate Catalyst(Wu X-Y., She X., Shi Y., J. Am. Chem. Soc., 124, 8792-8793 (2002))を用いることが収率及び光学純度の点から好ましい。

0048

0049

化合物(VI)、例えばVIS−G82に対するShi不斉エポキシ化は、前記の触媒の存在下、酸化剤として、オキソン過酸化水素などを用いて行うことができる。反応溶媒としては、例えばジメトキシメタン(DMM)、アセトニトリル(MeCN)、エタノール、ジクロロメタン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。

0050

Shi不斉エポキシ化の反応温度は、通常−30〜30℃、好ましくは−10〜10℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは1〜24時間である。

0051

このようにして得られるエポキシ化合物をフッ化四級アンモニウムで処理して脱保護することにより化合物(III)を得ることができる。

0052

前記フッ化四級アンモニウムとしては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)、テトラエチルアンモニウムフルオリドテトラメチルアンモニウムフルオリドが挙げられる。反応溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリルが挙げられる。

0053

脱保護反応の反応温度は、通常−10〜50℃、好ましくは0〜20℃であり、反応時間は、通常0.5〜24時間、好ましくは1〜2時間である。

0054

前記エポキシ化及び脱保護工程の好ましい反応例を以下に示す。

0055

0056

3.4’−O−グルコシル−5−O−メチルビサミノール(4’-O-Glucosyl-5-O-methylvisamminol;GMV)の合成
化合物(III)と、次式(IV):



(式中、Xは−OC(=NH)CCl3又はハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子を表し、Rは前記式(II)と同義である。)
で示される化合物とをルイス酸又は銀塩の存在下で反応させることにより、前記式(II)で示される化合物、例えばグリコシル化体VIS−G116をジアステレオマー混合物として得ることができる。前記ルイス酸としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)、三フッ化ホウ素エーテル錯体塩化アルミニウム塩化チタン(IV)、塩化錫(IV)、過塩素酸トリフェニルメチル(TrtClO4)、ビスマストリフラート(Bi(OTf)3)、イッテルビウムトリフラート(Yb(OTf)3)、スカンジウムトリフラート(Sc(OTf)3)等が挙げられるが、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素エーテル錯体である。前記銀塩としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸銀(I)(AgOTf)、炭酸銀(I)(Ag2CO3)等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、トルエンが挙げられる。

0057

グリコシル化反応の反応温度は、通常−80〜100℃、好ましくは−40〜0℃であり、反応時間は、通常1〜24時間、好ましくは1〜2時間である。

0058

前記グリコシル化体のジアステレオマー混合物は、分離することなく、そのまま、本発明の製造方法の原料である前記式(II)で示される化合物として用いることができる。

0059

前記式(IV)で示される化合物は、以下のように、市販の2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−ガラクトピラノシル2,2,2−トリクロロアセトイミダート(東京化成工業株式会社製)又は、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル2,2,2−トリクロロアセトイミダート(東京化成工業株式会社製)を利用できる。

0060

以下、本発明を実施例に基づいてより詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されない。

0061

以下において、NMRスペクトルは、JEOL製ECA−600で測定した。MSスペクトルは、Thermo SCIENTIFIC製Q−Exactiveで測定した。IRスペクトルは、JASCO製FT/IR−4200で測定した。比旋光度は、JASCO製P−1020で測定した。HPLCクロマトグラムは、日立製HPLCシステムELITELaChromで測定した。

0062

(実施例1)
1.メタセシス反応を利用したVIS−G60の合成
1−1.VIS−G71の合成



(式中、MOMはメトキシメチル基を表す。)

0063

VIS−G71は、AK SCIENTIFIC社等で市販されている天然物由来の成分であるNoreugenin(5,7-dihydroxy-2-methylchromen-4-one)から、Muscarella M.等の方法(SYNLETT 14,2101-2102(2008))で合成できる。

0064

1−2.VIS−G72の合成



(式中、MOMはメトキシメチル基を表す。)
VIS−G71(0.50g,1.81mmol)のN,N−ジメチルアニリン(9mL)溶液を3時間還流した.反応液氷冷し、3N塩酸でpH1とした後、酢酸エチルで2回抽出し、有機層無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1)で精製し、VIS−G72を無色固体として0.47g(収率95%)得た。

0065

1H-NMR(CDCl3) δ: 2.34 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.43 (2H, td, J = 1.6, 6.2 Hz), 3.48 (3H, s), 4.97 (1H, qd, J = 1.6, 10.2 Hz), 5.02 (1H, qd, J = 1.6 Hz, 17.0 Hz), 5.26 (2H, s), 5.96 (1H, tdd, J = 6.2, 10.2, 17.0 Hz), 6.04 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.62 (1H, s), 12.86 (1H, s).
13C-NMR (CDCl3) δ: 20.45 (CH3), 26.48 (CH2), 56.35 (CH3), 92.22 (CH), 94.01 (CH2), 105.60 (C), 108.81 (CH), 111.50 (C), 114.51 (CH2), 135.83 (CH), 156.38 (C), 158.87 (C), 160.38 (C), 166.64 (C), 182.58 (C).
HR-ESI-MS: 277.1068 [M+H]+ (Calcd. for C15H17O5; 277.1071).
IR (KBr) cm-1: 1668, 1638, 1596.

0066

1−3.VIS−G75の合成



(式中、MOMはメトキシメチル基を表す。)

0067

VIS−G72(3.11g,11.26mmol)、炭酸カリウム(7.78g,56.28mmol)及びDMF(50mL)にヨウ化メチル(3.5mL,56.28mmol)を加え、35℃で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、VIS−G75を無色固体として3.13g(収率96%)得た。

0068

1H-NMR(CDCl3) δ: 2.29 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.48 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.98 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.27 (2H, s), 5.97 (1H, tdd, J = 6.2, 10.2, 17.0 Hz), 6.02 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.89 (1H, s).
13C-NMR (CDCl3) δ: 19.85 (CH3), 27.49 (CH2), 56.40 (CH3), 62.55 (CH3), 94.08 (CH2), 98.07 (CH), 111.60 (CH), 112.60 (C), 114.87 (CH2), 120.50 (C), 136.61 (CH), 157.91 (C), 158.01 (C), 159.20 (C), 163.49 (C), 176.88 (C).
HR-ESI-MS: 291.1220 [M+H]+ (Calcd. for C16H19O5; 291.1227).
IR (KBr) cm-1: 1653, 1605.

0069

1−4.VIS−G60の合成



(式中、MOMはメトキシメチル基を表す。)

0070

VIS−G75(3.10g,10.68mmol)、第2世代グラブス(Grubbs)触媒(150mg)、2−メチル−2−ブテン(60mL)及びトルエン(60mL)を50℃で6時間攪拌した。反応液を約半量に濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:1その後、2:1)で精製し、VIS−G60を無色固体として3.35g(収率99%)得た。

0071

1H-NMR(CDCl3) δ: 1.66 (3H, d, J = 1.0 Hz), 1.79 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.28 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.41 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.17 (1H, m), 5.28 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.87 (1H, s).
13C-NMR (CDCl3) δ: 17.84 (CH3), 19.84 (CH3), 22.54 (CH2), 25.75 (CH3), 56.30 (CH3), 62.31 (CH3), 94.06 (CH2), 98.05 (CH), 111.58 (CH), 112.62 (C), 122.31 (C), 122.55 (CH), 131.62 (C), 157.64 (C), 157.82 (C), 159.17 (C), 163.40 (C), 176.94 (C).
HR-ESI-MS: 319.1535 [M+H]+ (Calcd. for C18H23O5; 319.1540).
IR (KBr) cm-1: 1658, 1607.

0072

2.史(Shi)不斉エポキシ化を利用した(+)-5-O-methylvisamminol(VIS−G93)の合成
2−1.化合物(VII)の合成

0073

VIS−G60(1.0797g,3.39mmol)のエタノール(30mL)溶液に濃塩酸(3mL)を加え、40℃で48時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、化合物(VII)を無色固体として941.7mg(収率100%)得た。

0074

1H-NMR(acetone-d6) δ: 1.65 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.78 (3H, d, J = 0.4 Hz), 2.27 (3H, d, J = 0.6 Hz), 3.38 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.80 (3H, s), 5.21 (1H, m), 5.90 (1H, d, J = 0.6 Hz), 6.70 (1H, s).
13C-NMR (acetone-d6) δ: 17.90 (CH3), 19.58 (CH3), 22.93 (CH2), 25.83 (CH3), 62.18 (CH), 99.30 (CH), 111.73 (CH), 112.06 (C), 121.08 (C), 123.85 (CH), 131.46 (C), 158.50 (C), 159.20 (C), 160.91 (C), 163.91 (C), 176.27 (C).
HR-ESI-MS: 275.1274 [M+H]+ (Calcd. for C16H19O4; 275.1278).
IR (KBr) cm-1: 3141, 1646, 1584.

0075

2−2.VIS−G82の合成



(式中、TBDPSはtert-ブチルジフェニルシリル基を表す。)

0076

化合物(VII)(121.6mg,0.443mmol)とイミダゾール(121mg,1.77mmol)のDMF(3mL)溶液に、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(244mg,0.886mmol)を加え、30℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、VIS−G82を無色固体として205.2mg(収率90%)得た。

0077

1H-NMR(CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.59 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.85 (3H, s), 5.29 (1H, m), 5.90 (1H, m), 6.17 (1H, s), 7.42 (4H, m), 7.47 (2H, m), 7.73 (4H, m).
13C-NMR (CDCl3) δ: 18.03 (CH3), 19.34 (C), 19.65 (CH3), 22.84 (CH2), 25.63 (CH3), 26.13 (CH3), 62.11 (CH3), 103.11 (CH), 111.25 (CH), 112.36 (C), 122.97 (CH), 124.25 (C), 127.96 (CH), 130.15 (CH), 131.39 (C), 131.62 (C), 135.22 (CH), 156.73 (C), 158.01 (C), 158.12 (C), 163.19 (C), 176.87 (C).
HR-ESI-MS: 513.2450 [M+H]+ (Calcd. for C32H37O4Si; 513.2456).
IR (KBr) cm-1: 1654, 1602.

0078

2−3.化合物(III)の合成

0079

1)VIS−G82(202mg,0.394mmol)のジメトキシメタン(4mL)とアセトニトリル(2mL)の混合溶液にShi Diacetate Catalyst(64mg,0.212mmol)、Bu4NHSO4(27mg,0.0795mmol)及び緩衝溶液(Na2B4O7・10H2Oを0.4mmol/L Na2(EDTA水溶液に溶かして調製した水溶液(0.05mol/L))(1mL)を加え、0℃に冷却した。この溶液にオキソン(734mg,1.19mmol)の0.4mmol/L Na2(EDTA)水溶液(2.4mL)と1.48mmol/L炭酸カリウム水溶液(2.4mL)をそれぞれ同時に1時間かけて滴下し、その後16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、光学活性エポキシドを得た。

0080

2)得られたエポキシドのTHF(4mL)液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(1mol/L−THF溶液,0.6mL)を加え、10℃で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で精製し、化合物(III)を無色固体として91.2mg(2工程収率80%)得た。

0081

1H-NMR(CDCl3) δ: 1.24 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J = 8.4, 16.0 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 9.1, 16.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.73 (1H, dd, J = 8.4, 9.1 Hz), 5.99 (1H, s), 6.53 (1H, s).
13C-NMR (CDCl3) δ: 19.81 (CH3), 24.07 (CH3), 25.99 (CH3), 27.76 (CH2), 61.08 (CH3), 71.71 (C), 91.17 (CH), 93.83 (CH), 111.44 (CH), 112.01 (C), 117.01 (C), 155.90 (C), 159.78 (C), 163.29 (C), 164.10 (C), 177.14 (C).
HR-ESI-MS: 291.1220 [M+H]+ (Calcd. for C16H19O5; 291.1227).
IR (KBr) cm-1: 2975, 1658, 1616.
[α]D25 +83.8 o (c 0.9, CHCl3).

0082

2−4.VIS−G82に対するShi不斉エポキシ化の検討
触媒として市販のShi Epoxidation Diketal Catalyst及びShi Diacetate Catalystを用いてShi不斉エポキシ化を検討した(表1)。

0083

触媒として市販のShi Epoxidation Diketal Catalystを用いてエポキシ化し、その後TBAFにより脱保護し、目的とする化合物(III)を収率62%、光学純度79%eeで得た(表1、run 1)。本ロットの比旋光度は天然物の文献値(+91.8°(Sasaki H., Taguchi H., Endo T., Yoshioka I., Chem. Pharm. Bull., 30, 3555-3562 (1982))、+66.5°(Torres-Valencia J. M., Chavez-Rios O. E., Cerda-Garcia-Rojas C. M., Burgueno-Tapia E., Joseph-Nathan P., J. Nat. Prod., 71, 1956-1960 (2008)))と同符号であり、その絶対立体配置は天然物と同じS配置と確認した。触媒をShi Diacetate Catalystに変更したところ、収率及び光学純度ともに向上し、90%ee以上の化合物(III)を得ることができた(表1、run 2, 3, 4)。

0084

0085

HPLCによるeeの算出は、以下のようにして行った。
下記の方法で、(±)-5-O-methylvisamminol (VIS-G24) を調製した。

0086

0087

VIS−G24の両エナンチオマーが分離するHPLC条件を探索し、S体が約6分、R体が約11分にピークを示す下記の条件を見出した。Shi不斉エポキシ化によって得た光学活性な化合物(III)を本HPLC条件で分析し、そのクロマトグラムのピーク面積値からeeを算出した。

0088

HPLC分析条件]カラム;キラルセルOD−H(4.6×250mm)、移動相;ヘキサン/2−プロパノール(70:30)、カラム温度;40℃、流速;1ml/min、検出;250−300nm.

0089

3.4’−O−グルコシル−5−O−メチルビサミノール(4’-O-Glucosyl-5-O-methylvisamminol;GMV)の合成

0090

3−1.VIS−G116の合成

0091

化合物(III)(171.7mg,0.591mmol)とα−イミデート(1.46g,2.96mmol)のジクロロメタン(32mL)溶液にモレキュラーシーブス4A(MS4A)(1.10g)を加え、室温で15分間攪拌後、−40℃に冷却した。ここにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)(0.535mL,2.96mmol)を滴下し、−40℃で1時間その後0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2:1)で精製し、グリコシル化体混合物アノマー位のジアステレオマー,β/α=78/22)を油状物として327.5mg得た。

0092

3−2.GMVの合成

0093

グリコシル化体混合物(VIS−G116)(97.4mg)のメタノール(3mL)溶液に28%アンモニア水(1.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水=15/85)で精製し、GMVを19.9mg(β/α=98/2),27.5mg(β/α=95/5)及び15.4mg(β/α=77/23)得た(2工程収率73%)。

0094

GMVの1H-NMRスペクトル、13C-NMRスペクトル及び比旋光度(実測値:+80.8°, 文献値:+88.2°)は天然物のもの(Sasaki H., Taguchi H., Endo T., Yoshioka I., Chem. Pharm. Bull., 30, 3555-3562 (1982))と一致した。

0095

1H-NMR(CD3OD) δ: 1.355 (3H, s), 1.357 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.13 (1H, ddd, J = 2.0, 4.2, 7.7 Hz), 3.29-3.36 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J = 2.0, 9.9 Hz), 3.48-3.54 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.58 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 8.3, 9.1 Hz)*, 6.01 (1H, s), 6.56 (1H, s).
13C-NMR (CD3OD) δ: 19.71(CH3), 22.48(CH3), 23.89(CH3), 29.03(CH2), 61.03(CH3), 62.26(CH2), 71.34(CH), 75.13(CH), 77.51(CH), 78.13(CH), 79.01(C), 91.97(CH), 94.33(CH), 98.93(CH), 111.52(CH), 111.90(C), 118.47(C), 157.02(C), 161.33(C), 166.54(C), 166.86(C), 179.77(C).
HR-ESI-MS: 453.1750 [M+H]+ (Calcd. for C22H29O10; 453.1755).
IR (KBr) cm-1: 3411, 1653, 1605.
[α]D25 +80.8 o (c 1.7, MeOH).

実施例

0096

*)このシグナルは21.5℃では水のシグナルと重なる.50℃で測定し水のシグナルを低周波数側にシフトさせた。

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