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技術 打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びこれを含む固形製剤

出願人 信越化学工業株式会社
発明者 横澤拓也丸山直亮
出願日 2015年2月13日 (4年6ヶ月経過) 出願番号 2015-026553
公開日 2015年9月24日 (3年10ヶ月経過) 公開番号 2015-166453
状態 特許登録済
技術分野 多糖類及びその誘導体 医薬品製剤
主要キーワード 技術図 撹拌構造 ヒドロキシアルキル化剤 B型粘度計 解重合前 乾式レーザー エーテル化反応後 自律神経作用薬
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題

添加量成型性に優れ、崩壊性を著しく遅延させないヒドロキシアルキルアルキルセルロース、これを含む固形製剤及び固形製剤の製造方法を提供する。

解決手段

BET法で測定した比表面積が0.5〜5.0m2/gである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、及びこれを少なくとも含む固形製剤を提供する。また、パルプアルカリ金属水酸化物溶液と接触させてアルカリセルロースを得る工程と、得られたアルカリセルロースをエーテル化剤と反応させて第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程と、粉砕工程と、粉砕された第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを、酸触媒を用いた加水分解又は酸化剤を用いた酸化分解によって解重合して第2ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程とを少なくとも含む打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法等を提供する。

概要

背景

医薬品、食品分野において、固形製剤、特に錠剤を製造する方法としては、薬物と添加剤を混合してそのまま打錠する乾式直接打錠法と、薬物と添加剤の混合物結合剤溶液や水等の適当な溶媒を用いて造粒し、これを乾燥した後に打錠する湿式造粒打錠法が挙げられる。前者は薬物や添加剤の流動性成形性が不足する場合には、ロール圧縮(乾式造粒)後に解砕して、打錠する方法(乾式造粒打錠法)等が採られることがある。また、後者では撹拌造粒機を用いる場合と流動層造粒機を用いる場合がある。

乾式直接打錠法(乾式直打法)は、薬物が水に弱い場合に適用可能な点や、工程がシンプル工程管理が容易な点等から、近年、採用されるケースが増えてきているものの、一般に湿式造粒打錠法と比較すると成形性を確保するためにより多くの添加剤が必要となる。高い成形性を有する添加剤としては、高成形性結晶セルロース(特許文献1)、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子(特許文献2)、高成形性、かつ高流動性低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(特許文献3)等が挙げられる。
一方、近年では、錠剤は服用しやすいように小型化され、結合剤等の添加量が抑えられる傾向にある。このため、少ない添加量で錠剤の硬度を高める結合剤が望まれている。

概要

低添加量で成型性に優れ、崩壊性を著しく遅延させないヒドロキシアルキルアルキルセルロース、これを含む固形製剤及び固形製剤の製造方法を提供する。BET法で測定した比表面積が0.5〜5.0m2/gである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、及びこれを少なくとも含む固形製剤を提供する。また、パルプアルカリ金属水酸化物溶液と接触させてアルカリセルロースを得る工程と、得られたアルカリセルロースをエーテル化剤と反応させて第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程と、粉砕工程と、粉砕された第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを、酸触媒を用いた加水分解又は酸化剤を用いた酸化分解によって解重合して第2ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程とを少なくとも含む打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法等を提供する。なし

目的

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、低添加量で成形性に優れ、崩壊性を著しく遅延させないヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びこれを含む固形製剤及び固形製剤の製造方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

BET法で測定した比表面積が0.5〜5.0m2/gである、打錠ヒドロキシアルキルアルキルセルロース

請求項2

20℃における2質量%水溶液の粘度が、1〜15mPa・sである請求項1に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース。

請求項3

平均粒子径が、5〜70μmである請求項1又は請求項2に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース。

請求項4

ゆるめ嵩密度が、0.05〜0.5g/mLである請求項1〜3のいずれか1項に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース。

請求項5

ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項1〜4のいずれか1項に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース。

請求項6

請求項1〜5のいずれか1項に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを少なくとも含む固形製剤

請求項7

パルプアルカリ金属水酸化物溶液と接触させてアルカリセルロースを得る工程と、得られたアルカリセルロースをエーテル化剤と反応させて第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程と、得られた第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを粉砕する工程と、粉砕された第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを、酸触媒を用いた加水分解又は酸化剤を用いた酸化分解によって解重合して第2ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程とを少なくとも含み、BET法で測定した比表面積が0.5〜5.0m2/gである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法。

請求項8

請求項7に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法の各工程と、得られた打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法を用いて打錠する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、医薬品及び食品分野において、低添加量高成形性を有する、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びこれを含む固形製剤に関する。

背景技術

0002

医薬品、食品分野において、固形製剤、特に錠剤を製造する方法としては、薬物と添加剤を混合してそのまま打錠する乾式直接打錠法と、薬物と添加剤の混合物結合剤溶液や水等の適当な溶媒を用いて造粒し、これを乾燥した後に打錠する湿式造粒打錠法が挙げられる。前者は薬物や添加剤の流動性成形性が不足する場合には、ロール圧縮(乾式造粒)後に解砕して、打錠する方法(乾式造粒打錠法)等が採られることがある。また、後者では撹拌造粒機を用いる場合と流動層造粒機を用いる場合がある。

0003

乾式直接打錠法(乾式直打法)は、薬物が水に弱い場合に適用可能な点や、工程がシンプル工程管理が容易な点等から、近年、採用されるケースが増えてきているものの、一般に湿式造粒打錠法と比較すると成形性を確保するためにより多くの添加剤が必要となる。高い成形性を有する添加剤としては、高成形性の結晶セルロース(特許文献1)、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子(特許文献2)、高成形性、かつ高流動性低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(特許文献3)等が挙げられる。
一方、近年では、錠剤は服用しやすいように小型化され、結合剤等の添加量が抑えられる傾向にある。このため、少ない添加量で錠剤の硬度を高める結合剤が望まれている。

先行技術

0004

特開平6−316535号公報
国際公開第2011/065350号
特開2010−254756号公報

発明が解決しようとする課題

0005

しかしながら、特許文献1では、成形性を確保するために添加量を多くする必要があり、薬物を高含量で使用する固形製剤や小型錠には適用できなかった。また、特許文献2では、成形性は優れるものの、崩壊性が劣る。一方で、特許文献3では、崩壊性は優れるものの、成形性は満足できるものではなかった。このように、従来技術では、低添加量で崩壊性を犠牲にすることなく高い成形性を確保することは困難であった。

0006

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、低添加量で成形性に優れ、崩壊性を著しく遅延させないヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びこれを含む固形製剤及び固形製剤の製造方法を提供する。

課題を解決するための手段

0007

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、特定の比表面積を有するヒドロキシアルキルアルキルセルロースを用いることで、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
本発明の一つの態様では、BET法で測定した比表面積が0.5〜5.0m2/gである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、及びこの打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを少なくとも含む固形製剤が提供される。また、本発明の別の態様では、パルプアルカリ金属水酸化物溶液と接触させてアルカリセルロースを得る工程と、得られたアルカリセルロースをエーテル化剤と反応させて第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程と、得られた第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを粉砕する工程と、粉砕された第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを、酸触媒を用いた加水分解又は酸化剤を用いた酸化分解によって解重合して第2ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程とを少なくとも含み、BET法で測定した比表面積が0.5〜5.0m2/gである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法が提供される。更に、本発明の他の態様では、打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法の各工程と、得られた打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法を用いて打錠する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法が提供される。

発明の効果

0008

本発明のヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、高い成形性を示すため、乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法により錠剤を製造する場合、錠剤硬度を高めることが可能となる。特に、添加剤の添加量が制限される処方、例えば、薬物含有量を多くする必要がある処方や小型錠等の場合や、低い打錠圧で打錠する必要がある顆粒含有錠等の場合に有効である。また、本発明のヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、高い成形性を示すため、乾式造粒の過程で得られるフレーク収率が高く、得られたフレークを再粉砕して顆粒剤細粒剤を得る場合の微粉発生量が低く、得られた錠剤の錠剤硬度が高い。

0009

以下、本発明を更に詳しく説明する。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、BET法(BET多点法)により測定した比表面積が0.5〜5.0m2/g、好ましくは0.5〜4.0m2/g、より好ましくは0.6〜3.0m2/g、更に好ましくは1.0〜3.0m2/gである。比表面積が0.5m2/g未満では所望の成形性が得られない一方で、比表面積が5.0m2/gを超えると、錠剤を製造する場合に薬物との混合性や流動性が低下する。
比表面積の分析は、試料粉体粒子表面に吸着占有面積の判った分子液体窒素の温度で吸着させ、その量から試料の比表面積を求める方法であり、不活性気体低温低湿物理吸着によるBET法(BET多点法)を用いることができる。第16改正日本薬局方に記載の一般試験法の比表面積測定法の第2法:容量法に準じて測定可能で、例えば、自動比表面積/細孔分布測定装置TriStarII3020(micromeritics社製)を用いて測定できる。

0010

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの20℃における2質量%水溶液の粘度は、好ましくは1〜15mPa・s、より好ましくは2〜6mPa・s、更に好ましくは2.5〜4.5mPa・sである。1mPa・s未満では、崩壊性に劣る場合があり、15mPa・sを超えると崩壊性に劣る恐れがあるばかりでなく、成形性が劣り錠剤硬度を高められない場合がある。特許文献1又は特許文献2に記載されているように、一般的にポリマー重合度が低い(すなわち粘度が低い)と成形性が低いことが知られている。しかしながら、驚くべきことに、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースにおいては重合度が低い方が成形性に優れることを発明者らは見出した。これは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの粘度が低い、すなわち重合度が低いと、圧縮時に分子鎖再配列しやすく、容易に塑性変形するため成形性が向上し、錠剤硬度が高まるためと推測される。
なお、上記粘度は、粘度が600mPa・s以上の場合はJIS Z8803に従いB型粘度計を用いて測定することができ、粘度が600mPa・s未満の場合はJIS K2283−1993に従い、ウベローデ型粘度計を用いて測定することができる。

0011

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの平均粒子径は、好ましくは5〜70μm、より好ましくは10〜50μm、更に好ましくは10〜30μmである。平均粒子径が70μmを超えると、十分な比表面積が確保できず、所望の成形性が得られない場合がある。一方で、平均粒子径が5μm未満の場合は、錠剤を製造する際に薬物との混合性や流動性が低下する場合がある。
なお、平均粒子径は、体積換算粒子径であり、例えば「改訂増補粉体物性図説粉体工学会・日本粉体工業技術協会編、日経技術図書、1985年、第88頁に記載されているように、式{Σ(nD3)/Σn}1/3を用いて計算される。式中、Dは粒子の直径、nはその直径Dの粒子数、Σnは全粒子数を表す。D50は粒度分布の累積50%の粒子径(平均粒子径)を意味する。平均粒子径は、乾式レーザー回折法により測定できる。例えば、英国Malvern社製のマスターサイザー3000やドイツSympatec社のHELOS装置を用いた方法のように、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光照射し、その回折強度により体積平均粒子径を測定できる。

0012

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースのゆるめ嵩密度は、好ましくは0.05〜0.5g/mLであり、より好ましくは0.1〜0.4g/mL、更に好ましくは0.1〜0.3g/mLである。ゆるめ嵩密度が0.05g/mL未満では、錠剤を製造する際に薬物との混合性や流動性が低下する場合がある。一方で、ゆるめ嵩密度が0.5g/mLを超えると成形性が低下する場合がある。
ゆるめ嵩密度は、疎充填の状態の嵩密度をいい、直径5.03cm、高さ5.03cm(容積100ml)の円筒容器材質ステンレス)へ試料をJISの22メッシュ(目開き710μm)のを通して、上方(23cm)から均一に供給し、上面をすり切って量することによって測定される。

0013

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、セルロースグルコース環水酸基の一部をエーテル化した非イオン性高分子であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。この中でも、成形性、崩壊性の点からヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。

0014

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの置換度は、特に制限されない。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、メトキシ基の置換度は好ましくは16.5〜30.0質量%、より好ましくは19.0〜30.0質量%であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は好ましくは3.0〜32.0質量%、より好ましくは3.0〜12.0質量%である。なお、これらの置換度は、第16改正日本薬局方に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)の置換度の測定方法準拠した方法で測定できる。

0015

次に、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを少なくとも含有する固形製剤に関して説明する。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは高い成形性を有するため、乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法で錠剤を製造する場合、低添加量で錠剤硬度を高めることが可能となる。低添加量とは、錠剤の質量、形状、薬物の種類等によって異なるが、固形製剤中のヒドロキシアルキルアルキルセルロースの含有量が好ましくは20質量%以下、より好ましくは10質量%以下、更に好ましくは5質量%以下である。添加量が20質量%を超えると、錠剤硬度が高くなる一方で、崩壊時間が劣る場合がある。添加量の下限については、錠剤の質量、形状、薬物の種類等によって異なるが、好ましくは0.1質量%以上、より好ましくは1質量%以上である。添加量が0.1質量%未満では所望の成形性を確保できない場合がある。

0016

次に、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法について説明する。
通常の方法でアルカリ金属水酸化物溶液とパルプを接触させることによりアルカリセルロースを得る。パルプは、シート状又はチップ状であってもよいが、好ましくは粉砕機で粉砕された粉末である。アルカリ金属水酸化物溶液と接触させる工程は、内部撹拌構造を有する反応機内で行うことが好ましい。

0017

得られたアルカリセルロースは、通常の方法でエーテル化剤と反応させて、第1(高重合度解重合前)ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る。
第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを製造するのに有用なエーテル化剤は公知であり、特に制限はされないが、例えば塩化メチル等のアルキル化剤酸化プロピレン酸化エチレン等のヒドロキシアルキル化剤が挙げられる。

0018

エーテル化反応後の第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、必要に応じて、通常の方法で精製、乾燥してもよい。
精製方法及び精製に用いる装置は、特に制限されることはないが、コスト面を考慮した場合、好ましくは水、より好ましくは熱水(好ましくは85〜100℃)を用いて洗浄する方法や洗浄装置が好ましい。
乾燥方法及び乾燥に用いる装置は、特に制限されることはないが、乾燥時の第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロース温度は40〜80℃であることが好ましい。

0019

必要に応じて行われる精製及び乾燥工程後に得られる第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの20℃における2質量%水溶液の粘度は、好ましくは20mPa・sを超え、より好ましくは50〜200,000mPa・s、更に好ましくは100〜10,000mPa・s、特に好ましくは100〜3000mPa・sである。第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの20℃における2質量%水溶液の粘度は、粘度が600mPa・s以上の場合はJIS Z8803に従いB型粘度計を用いて測定することができ、粘度が600mPa・s未満の場合はJIS K2283−1993に従い、ウベローデ型粘度計を用いて測定することができる。

0020

第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、必要に応じて精製及び乾燥させた後、最終的に得られるヒドロキシアルキルアルキルセルロースの比表面積を満たすために、平均粒子径が好ましくは5〜200μm、より好ましくは10〜100μmとなるように粉砕される。必要に応じて粉砕後に所定の目開きを有する篩等を用いて分級することで、比表面積を調節しても構わない。
粉砕方法や粉砕に用いられる装置は、特に制限されないが、高い比表面積を得るためには、例えばターボミルターボ工業社製)、PPSR(パルマン社製)、ビクトリーミルホソカワミクロン社製)、ジェットミル(日本ニューマッチク社製)といった衝撃粉砕機振動ミルボールミルローラーミルビーズミルといった圧密粉砕機が好ましい。

0021

次に、第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを解重合して、第2(低重合度、解重合後)ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る。解重合による重合度低下により、更なる成形性の向上が期待できる。解重合の方法は、酸触媒を用いた加水分解による解重合、もしくは酸化剤を用いた酸化分解による解重合があるが、好ましくは、酸触媒を用いた加水分解による解重合である。
また、酸触媒を用いた加水分解による解重合に使用される酸として、好ましくは塩酸硫酸硝酸、及びリン酸等の無機酸が挙げられ、これらを単独又は混合して用いることができる。
酸の系内への添加は、ガス状態での添加もしくは溶液状態での添加があるが、好ましくは溶液状態での添加である。添加する酸の質量は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの質量を基準として、好ましくは0.1〜3.0質量%、より好ましくは0.15〜1.5質量%である。
解重合時の内温は、特に制限されないが、好ましくは50〜130℃、より好ましくは60〜110℃、更に好ましくは、60〜90℃である。解重合時間は、解重合前の第1ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及び解重合後の第2ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの20℃における2質量%水溶液の粘度及び解重合操作条件から設定することが好ましい。
このようにして得られた解重合後の第2ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの2質量%水溶液の粘度は、好ましくは1〜15mPa・sである。

0022

得られた第2ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの比表面積が本発明の範囲外である場合は、第2ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを更に粉砕することにより、本発明の比表面積を有するヒドロキシアルキルアルキルセルロースとすることができる。また、粉砕後に所定の目開きを有する篩等を用いて分級することで、比表面積を調節しても構わない。粉砕方法や粉砕に用いられる装置は、特に制限されず、上述した装置等を用いることが出来る。分級に用いる篩としては、特に制限されないが、JISの200メッシュ(目開き75μm)、235メッシュ(目開き63μm)、330メッシュ(目開き45μm)、390メッシュ(目開き38μm)等が好ましい。

0023

次に、得られた打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを少なくとも含有する固形製剤の製造方法に関して説明する。
固形製剤は、得られた打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを、薬物、賦形剤崩壊剤、結合剤、凝集防止剤医薬化合物溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤と共に打錠もしくは造粒等することによって得られる。固形製剤としては錠剤、顆粒剤、散剤カプセル剤等が挙げられる。
このうち、錠剤の製造方法は、乾式直接打錠法、乾式造粒打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法等何れの製造方法によっても得ることができる。この中でも、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを溶解せずに使用する、乾式直接打錠法及び乾式造粒打錠法が特に好ましい。
乾式直接打錠法は、乾式混合により得られる打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及び薬物の他、必要に応じて賦形剤、崩壊剤及び滑択剤等を含む混合物を打錠する方法であり、造粒工程がないため製造工程が簡略化でき、生産性の高い方法である。
乾式造粒打錠法は、圧縮造粒により得られる打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及び薬物の他、必要に応じて賦形剤、崩壊剤及び滑択剤等を含む造粒物を打錠する方法であり、水や溶剤に対して敏感な薬物について有効な方法である。なお、圧縮造粒物は、例えばローラーコンパクター等の圧密造粒機等を用いてローラー圧縮することにより製造することができる。ロール圧力は粉体物性等により異なるが、好ましくは1〜30MPa、より好ましくは2〜12MPaであり、ロール回転数は好ましくは1〜50rpm、より好ましくは2〜20rpmである。スクリュー回転数は好ましくは1〜100rpm、より好ましくは2〜50rpmである。ローラー圧縮により得られたフレークをコーミルクイックミル、パワーミル等の粉砕機や解砕機で所定の粒度へ粉砕・整粒することで打錠末とすることができる。
なお、打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、近年盛んに検討されている口腔内崩壊錠にも適応可能である。

0024

本発明のヒドロキシアルキルアルキルセルロースを用いて固形製剤を製造する際に用いられる薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤解熱鎮痛消炎剤利尿剤自律神経作用薬抗マラリア剤、止剤、向精神剤ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。

0026

呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクスデキストロメトルファンテオフィリンプソイドエフェドリンサルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、2−[〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール及び5−メトキシ−2−〔(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジンラニチジン塩酸ピレンゼピンパンクレアチンビサコジル並びに5−アミノサリチル酸等が挙げられる。

0027

抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン塩酸バカンピシリンセファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピンクエン酸カルベタペンタン臭化水素酸デキストロメトルファンクエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウムフルフェナム酸スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。

0028

利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びdl−塩酸メチルエフェドリン硫酸アトロピン塩化アセチルコリンネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンAビタミンB1、フルスルチアミン、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンCビタミンDビタミンEビタミンKパントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。

0029

賦形剤としては、白糖乳糖グルコース等の糖類、マンニトールソルビトールエリスリトール等の糖アルコール類でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ポリビニルアルコールポリアクリル酸ポリメタクリル酸ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖デキストリン、ソルビトール、マンニトール、マクロゴール類、アラビアゴムゼラチン寒天、でんぷん、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

0030

崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウムカルボキシメチルスターチナトリウムクロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、タルクステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムコロイダルシリカステアリン酸ワックス類硬化油ポリエチレングリコール類安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸コハク酸リンゴ酸アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。

0031

以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。

0032

実施例1
粉末状のパルプの内、セルロース分で6.0kgを内部撹拌式耐圧反応機に仕込み真空引き後、49質量%水酸化ナトリウム水溶液15.4kgを加えて撹拌し、アルカリセルロースを得た。続いて、塩化メチル12.4kg、酸化プロピレン2.8kgを加えて反応させ、洗浄、乾燥、粉砕を経て第1(高重合度、解重合前)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は29質量%、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は10質量%であり、比表面積は0.24m2/gであり、20℃における2質量%水溶液の粘度は1510mPa・sであった。
この第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、12質量%塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し0.3質量%となるように添加し、内温81℃となるように温調し、200分間解重合を行い、第2(低重合度、解重合後)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースを目開き0.3mmのスクリーンを有する高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕し、目的の粉砕後の第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の比表面積、平均粒子径、ゆるめ嵩密度、20℃における2質量%水溶液の粘度を表1に示す。
次に、下記の錠剤組成のうちステアリン酸マグネシウムを除く成分をポリ袋中で3分間混合し、ついでステアリン酸マグネシウムを加え30秒間混合したものを下記の打錠条件で打錠し、乾式直接打錠法により錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度、崩壊時間を評価した結果を表1に示す。
錠剤組成
アセトアミノフェン微粉タイプ(山本化学工業社製) 50.0質量部
乳糖水和物(ダイラクトーズS、フロイント産業社製) 44.5質量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0質量部
軽質無水ケイ酸0.5質量部
ステアリン酸マグネシウム 0.5質量部
打錠条件
打錠機ロータリー打錠機(VIRGO、製作所社製)
錠剤サイズ 200mg/錠、8mm−D、12mm−R
打錠圧 10kN
打錠速度 20rpm

0033

測定条件
BET法(BET多点法)による比表面積は、第16改正日本薬局方に記載の一般試験法の比表面積測定法の第2法:容量法に準じて、自動比表面積/細孔分布測定装置TriStarII3020(Micromeritics社製)を用いて、ガス吸着法吸着ガス窒素冷媒:液体窒素)にて、相対圧(P/P0)(式中、Poは飽和蒸気圧を表し、Pは測定平衡圧を示す。)が0.05〜0.30の範囲にて測定した。なお、測定試料は105℃で2時間放置し、絶乾したものを用いた。サンプル量は測定試料により異なり、0.5〜2g程度にて測定した。
20℃における2質量%水溶液の粘度は、粘度が600mPa・s以上の場合はJIS Z8803に従いB型粘度計を用いて測定し、粘度が600mPa・s未満の場合はJIS K2283−1993に従い測定した。
平均粒子径はマスターサイザー3000(Malvern社製)を用いて、レーザー回折法解析:Fraunhofer近似)にて、分散圧2〜3bar、散乱強度2〜10%の条件で測定した。
ゆるめ嵩密度はパウダーテスターPT−S(ホソカワミクロン社製)を用いて直径5.03cm、高さ5.03cm(容積100ml)の円筒容器(材質:ステンレス)へ試料をJISの22メッシュ(目開き710μm)の篩を通して、上方(23cm)から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定した。
錠剤硬度は錠剤硬度計(TBH−125、ERWEKA社製)を用いて、錠剤の直径方向に1mm/秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度を測定した。
崩壊時間は第16改正日本薬局方に準拠して(試験液:純水)測定した。

0034

実施例2
実施例1で得られた粉砕後の第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースを目開き38μmの篩にて篩過して目的のヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例1と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表1に示す。

0035

実施例3
実施例1の水酸化ナトリウム水溶液を8.2kg、塩化メチルを7.1kg、酸化プロピレンを1.6kgに変える以外は実施例1と同様にして第1(高重合度、解重合前)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は22質量%、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は9質量%であった。この第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、12質量%塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し0.3質量%となるように添加し、内温79℃となるように温調し、160分間解重合を行い、第2(低重合度、解重合後)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル(日本ニューマチック社製)を用いて粉砕し、目的の粉砕後の第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例1と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表1に示す。

0036

実施例4
実施例1の水酸化ナトリウム水溶液を15.2kg、塩化メチルを12.2kg、酸化プロピレンを1.7kgに変える以外は実施例1と同様にして第1(高重合度、解重合前)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は29.5質量%、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は6質量%であった。この第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、12質量%塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し0.3質量%となるように添加し、内温79℃となるように温調し、140分間解重合を行い、第2(低重合度、解重合後)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル(日本ニューマチック社製)を用いて粉砕し、目的の粉砕後の第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例1と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表1に示す。

0037

実施例5
実施例1の水酸化ナトリウム水溶液を12.4kg、塩化メチルを10.0kg、酸化プロピレンを0.8kgに変える以外は実施例1と同様にして第1(高重合度、解重合前)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は29.5質量%、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は3.1質量%であった。この第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、12質量%塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し0.3質量%となるように添加し、内温79℃となるように温調し、160分間解重合を行い、第2(低重合度、解重合後)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル(日本ニューマチック社製)を用いて粉砕し、目的の粉砕後の第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例1と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表1に示す。

0038

実施例6
実施例5における気流式衝撃粉砕機ジェットミルでの粉砕条件において分級ゾーンクリアランス及び粉砕圧を調節する以外は実施例5と同様にして、目的の粉砕後の第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例1と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表1に示す。

0039

比較例1
実施例1と同様にして得られた、第2(低重合度、解重合後)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕せずにヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例1と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表1に示す。

0040

0041

表1から明らかなように、実施例1〜6のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて乾式直接打錠法により製造した錠剤は、少ない添加量(5質量%)で高い硬度を示したにも拘らず、崩壊時間に大幅な遅延は見られなかった。

0042

実施例7
実施例1で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、下記組成の粉末混合物をローラーコンパクターMINI(フロイント社製)を用い、ロール圧6MPa、ロール回転数4rpm、スクリュー回転数5rpmで乾式造粒を行った。
粉末混合物組成
アセトアミノフェン微粉タイプ(山本化学工業社製) 10.0質量部
乳糖水和物(Pharmatose 200M、DFEファーマ) 79.0質量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.0質量部
軽質無水ケイ酸0.5質量部
ステアリン酸マグネシウム0.5質量部
得られた造粒物に対して0.5質量部のステアリン酸マグネシウムを加え30秒間混合したものを下記の打錠条件で打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度を評価した結果を表2に示す。
打錠条件
打錠機ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所社製)
錠剤サイズ 200mg/錠、8mm−D、12mm−R
打錠圧 10kN
打錠速度 20rpm

0043

実施例8
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして実施例2で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる以外は実施例7と同様の方法で乾式造粒を行った。得られた造粒物に対して0.5質量部のステアリン酸マグネシウムを加え30秒間混合したものを打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度を評価した結果を表2に示す。

0044

比較例2
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして比較例1で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる以外は実施例7と同様の方法で乾式造粒を行った。得られた造粒物に対して0.5質量部のステアリン酸マグネシウムを加え30秒間混合したものを打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度を評価した結果を表2に示す。

0045

実施例

0046

表2から明らかなように、実施例7及び実施例8のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて乾式造粒打錠法により製造した錠剤は、比較例2と比較して高い錠剤硬度を示したにも拘らず、崩壊時間に遅延は見られなかった。

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