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課題

乾式粉砕法を用いてナプロキセン粒子を作製する方法、ナプロキセンを含む組成物粒子形態及び/又は組成物としてのナプロキセンを用いて製造される医薬、前記医薬を介して投与される治療有効量のナプロキセンを用いるヒトを含む動物治療方法

解決手段

少なくとも部分的に粉砕された細砕材に分散されたナプロキセンの粒子を作製するのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体のナプロキセンと粉砕可能な細砕マトリクスを乾式粉砕する工程を含み、該工程によって作製される組成物は、ナプロキセンの粒子を25v/v%の体積率以上含有する方法。

効果

前記方法は、ナプロキセンの溶解性改善方法で、吸収がより速くなり、より速やかに治療効果を生じる様になる可能性があり、吸収を速める方法を用いることは、ナプロキセン等の医薬を慢性疼痛のみならず急性疼痛の治療にもより用い易くなる。

概要

背景

バイオアベイラビリティが低いことは、治療化粧品農業、及び食品産業における組成物の開発、特に、生理学的pHにおける水溶性が低い生理学的活性物質を含有する物質の開発において遭遇する重大な問題である。活性物質のバイオアベイラビリティとは、例えば、経口又は静脈内手段を介して全身投与された後、活性物質が体内標的組織又は他の媒体にとって利用可能になる程度である。活性物質の投与形態、可溶性、及び溶解速度を含む多くの要因が、バイオアベイラビリティに影響を与える。

治療用途において、水溶性が低く且つ溶解が遅い物質は、循環系に吸収される前に胃腸管から排出される傾向がある。更に、可溶性の低い活性剤は、毛管を通る血流を前記剤の粒子遮断する危険があるので、静脈内投与が好ましくないか、又は更には安全ではない傾向がある。

微粒子医薬の溶解速度は、表面積の増加と共に上昇することが知られている。表面積を増加させる方法の1つは、粒径を小さくすることである。結果として、微粒子化された医薬又は分粒された医薬を作製する方法は、医薬組成物用の医薬粒子の粒径及び粒径範囲を制御するという観点で研究されてきた。

例えば、粒径を小さくして、医薬の吸収に影響を与えるために乾式粉砕技術が用いられている。しかし、従来の乾式粉砕において、微粉度限界は、一般的に、約100ミクロン(100,000nm)の領域に達しており、この時点において、物質が粉砕チャンバ上でケーキングして、更に粒径を小さくすることができなくなる。或いは、湿式細砕を使用して粒径を小さくすることもできるが、フロキュレーションのせいで粒径の下限は約10ミクロン(10,000nm)に制限される。しかし、湿式粉砕工程で夾雑物混入する傾向があるので、湿式粉砕は、薬学分野において偏見を抱かれている。別の粉砕技術である商業的エアジェット粉砕は、約1ミクロン〜約50ミクロン(1,000nm〜50,000nm)もの小さな平均粒径の粒子を提供する。

可溶性の低い活性剤を製剤化するために、現在幾つかのアプローチが用いられている。1つのアプローチは、活性剤を可溶性塩として調製することである。このアプローチが使用できない場合、(通常、物理的な)別のアプローチを使用して、前記活性剤の可溶性を改善する。別のアプローチでは、一般的に、活性剤の物理的及び/又は化学的性質を変化させて前記活性剤の可溶性を改善する物理的条件に前記活性剤を供する。これらアプローチとしては、微粒子化;結晶又は多形構造の変更;油性溶液の開発;共溶媒表面安定化剤又は錯化剤の使用;マイクロエマルション超臨界流体;及び固体分散液又は溶液の生成等の加工技術が挙げられる。これら加工技術のうちの1以上を併用して、特定の治療用物質の製剤を改善することができる。これらアプローチの多くでは、共通して、一般的に溶解速度を上昇させる非晶質状態に医薬を変換する。しかし、非晶質物質を生成する製剤化アプローチは、安定性及び物質が再結晶化する可能性に関する問題のせいで商業的製剤化では一般的でない。

かかる医薬組成物を調製するためのこれら技術は、複雑である傾向がある。一例として、エマルション重合が遭遇する主な技術的課題は、製造工程の最後に、未反応モノマー又は反応開始剤(望ましくない水準の毒性を有している場合がある)等の夾雑物を取り除くことである。

粒径を小さくする別の方法は、医薬マイクロカプセルの形成であり、この技術としては、微粒子化、重合、及び共分散が挙げられる。しかし、これら技術は、粉砕によって得られる粒子のように十分小さい粒子を生成することが少なくともできないこと、除去が困難な共溶媒及び/又は毒性モノマー等の夾雑物の存在によって製造工程のコストが増大することを含む多くの問題点を抱えている。

過去10年間に亘って、粉砕及び細砕等の方法によって活性剤を超微粒子化することにより前記活性剤の可溶性を改善するための科学的研究が活発に行われてきた。これら技術を用いて、全体の表面積を増加させ且つ平均粒径を低下させることにより微粒子固体の溶解速度を上昇させることができる。特許文献1は、薬学的活性化合物等の固体基剤を湿式粉砕して「相乗共混合物」を生成する例が開示されている。

国際出願第PCT/AU2005/001977号パンフレットは、特に、機械化学合成条件下で前駆体化合物共反応物質とを接触させる工程を含む方法であって、前記前駆体化合物と前記共反応物質とが固体状態化学反応することによって、担体マトリクス中に分散している治療活性ナノ粒子を生成する方法について記載している。国際出願第PCT/AU2005/001977号パンフレットで論じられている機械化学的合成とは、例えば、粉砕媒体の存在下で反応混合物撹拌して機械的エネルギーを前記反応混合物に移動させることによって、物質又は物質の混合物中における化学反応、結晶構造の変形、又は相変化活性化、開始、又は促進するために機械的エネルギーを使用することを指し、「機械化学的活性化」、「機械化学的加工」、「反応性粉砕」及び関連する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

国際出願第PCT/AU2007/000910号パンフレットは、特に、重大な凝集問題なしにナノ微粒子ラロキシフェンを生成する、ラロキシフェンとラクトース及びNaClとを乾式粉砕する方法について記載している。先行技術によって開示される方法は、体積率が15%以下のナノ粒子を作製しており、より小さな粒子に成功裏に変換できる生物学的活性物質の体積率の上限は、25%であると示唆している。

本発明は、広い表面積を有する活性化合物の粒子を作製する一方で生物学的活性物質のより高い体積率を可能とする、改善された粉砕工程のための方法を提供する。

この技術を適用することができる治療分野の一例は、急性疼痛管理の分野である。ナプロキセン等の多くの疼痛薬は、慢性疼痛疼痛緩和をもたらす。その結果、治療に有効な水準を維持するために、これらは通常、毎日服用される。ナプロキセンは、水溶性の低い医薬であり体内での溶解及び吸収が遅く、現在市販されている製剤のTmaxは1時間〜4時間である。

本発明等の溶解性を改善する方法によって、吸収がより速くなり、より速やかに治療効果を生じさせられるようになる可能性がある。本発明等の吸収を速める方法を用いることにより、ナプロキセン等の医薬を慢性疼痛のみならず急性疼痛の治療にもより用いやすくなる。

ナプロキセンの用量は典型的には、活性成分として200mg〜500mgである。多量の活性成分を必要とすることから、15%でナノ粒子を作製するこれまでの技術を市販製剤の製造に用いることは困難である。本発明は、高体積率の粒子の製造を提供するものであり、これはナプロキセン等の医薬により適している。

本発明の背景は、水溶性の低い又は溶解が遅い物質のバイオアベイラビリティを改善するという状況において論じられるが、本発明の方法の用途は、本発明の以下の記載から明らかであるように、前記状況に限定されるものではない。

本発明の背景は、水溶性の低い又は溶解が遅い物質のバイオアベイラビリティを改善するという状況において論じられるが、本発明の方法の用途は、本発明の以下の記載から明らかであるように、前記状況に限定されるものではない。

更に、本発明の背景は、治療化合物又は医薬化合物のバイオアベイラビリティを改善するという状況において主に論じられるが、本発明の方法の用途は、明らかに、前記状況に限定されるものではない。例えば、以下の記載から明らかであるように、本発明の用途としては、栄養補助食品及び栄養化合物補完医薬品、獣医学的治療用途、並びに殺虫剤殺菌剤、又は除草剤等の農薬用途が挙げられるが、これらに限定されない。

更に、本発明は、治療化合物又は医薬化合物、栄養補助食品又は栄養素、植物又は他の自然界に存在する原料中の活性成分等の補完医薬品、獣医学的治療化合物、又は殺虫剤、殺菌剤、若しくは除草剤等の農業用化合物等であるが、これらに限定されない生物学的活性化合物を含有する原料に対して用いられる。具体例は、活性化合物であるクルクミンを含有する香辛料ターメリック、又は栄養素であるALA(オメガ脂肪酸)を含有する亜麻仁である。これら具体例が示すように、本発明は、種子、カカオ及びカカオパウダーコーヒーハーブ、香辛料、生物学的活性化合物を含有する他の植物原料又は食品原料等の広範囲に亘る天然産物に適用することができるが、これらに限定されない。本発明をこれらの種類の原料に適用すると、関連用途で用いるとき、前記原料中の活性化合物のアベイラビリティを高めることができる。例えば、本発明の対象となる原料を経口摂取する場合、活性物質のバイオアベイラビリティが高まるであろう。

概要

乾式粉砕法を用いてナプロキセンの粒子を作製する方法、ナプロキセンを含む組成物、粒子形態及び/又は組成物としてのナプロキセンを用いて製造される医薬、前記医薬を介して投与される治療有効量のナプロキセンを用いるヒトを含む動物治療方法。少なくとも部分的に粉砕された細砕材に分散されたナプロキセンの粒子を作製するのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体のナプロキセンと粉砕可能な細砕マトリクスを乾式粉砕する工程を含み、該工程によって作製される組成物は、ナプロキセンの粒子を25v/v%の体積率以上含有する方法。前記方法は、ナプロキセンの溶解性を改善方法で、吸収がより速くなり、より速やかに治療効果を生じる様になる可能性があり、吸収を速める方法を用いることは、ナプロキセン等の医薬を慢性疼痛のみならず急性疼痛の治療にもより用い易くなる。なし

目的

別の粉砕技術である商業的エアジェット粉砕は、約1ミクロン〜約50ミクロン(1,000nm〜50,000nm)もの小さな平均粒径の粒子を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

組成物を作製する方法であって、少なくとも部分的に粉砕された細砕材に分散された生物学的活性物質粒子を作製するのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体の生物学的活性物質と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含み、前記生物学的活性物質がナプロキセンであることを特徴とする方法。

請求項2

方法によって作製される組成物が生物学的活性物質の粒子を25v/v%の体積率以上含有する請求項1に記載の方法。

請求項3

粒子数に基づいて測定される平均粒径が、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmからなる群より選択される粒径以下である請求項1又は2に記載の方法。

請求項4

粒子体積に基づいて測定される粒子の中央粒径が、20,000nm、15,000nm、10,000nm、7,500nm、5,000nm、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmからなる群より選択される粒径以下である請求項1又は2に記載の方法。

請求項5

粒子体積に基づいて、a.2,000nm未満の粒子の割合(%<2,000nm);又はb.1,000nm未満の粒子の割合(%<1,000nm);が、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択されるか、c.500nm未満の粒子の割合(%<500nm);d.300nm未満の粒子の割合(%<300nm);又はe.200nm未満の粒子の割合(%<200nm);が、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、及び100%からなる群より選択される請求項4に記載の方法。

請求項6

粒子体積に基づいて測定される粒径分布のDxが、10,000nm以下、5,000nm以下、3,000nm以下、2,000nm以下、1,900nm以下、1,800nm以下、1,700nm以下、1,600nm以下、1,500nm以下、1,400nm以下、1,300nm以下、1,200nm以下、1,100nm以下、1,000nm以下、900nm以下、800nm以下、700nm以下、600nm以下、500nm以下、400nm以下、300nm以下、200nm以下、及び100nm以下からなる群より選択され;xが、90以上である請求項4に記載の方法。

請求項7

粉砕時間が、10分間〜2時間、10分間〜90分間、10分間〜1時間、10分間〜45分間、10分間〜30分間、5分間〜30分間、5分間〜20分間、2分間〜10分間、2分間〜5分間、1分間〜20分間、1分間〜10分間、及び1分間〜5分間からなる群より選択される範囲である請求項1から6のいずれかに記載の方法。

請求項8

乾式粉砕が、機械的に撹拌されるアトライタミル横型又は縦型)、振動ミル、又は章動ミル内で行われ、粉砕媒体が、1mm〜20mm、2mm〜15mm、及び3mm〜10mmからなる群より選択される直径を有する鋼製ボールである請求項1から7のいずれかに記載の方法。

請求項9

任意の時点での粉砕機内における生物学的活性物質と細砕マトリクスとの総量が、200g、500g、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、及び200kgからなる群より選択される質量以上である請求項1から8のいずれかに記載の方法。

請求項10

細砕マトリクスが、単一物質であるか、又は任意の比率の2以上の物質の混合物であり、前記単一物質又は2以上の物質の混合物が、マンニトールソルビトールイソマルトキシリトールマルチトールラクチトールエリトリトールアラビトールリビトールグルコースフルクトースマンノースガラクトース無水ラクトースラクトース一水和物スクロースマルトーストレハロースマルトデキストリンデキストリンイヌリンデキストレートポリデキストロースデンプン小麦粉トウモロコシ粉米粉米デンプンタピオカ粉タピオカデンプン、ジャガイモ粉ジャガイモデンプン、他の粉及びデンプン、粉乳脱脂粉乳、他の固形乳及び誘導体ダイズ粉ダイズミール又は他のダイズ製品セルロース微結晶性セルロース、微結晶性セルロースに基づくブレンド物質、糊化(又は部分的糊化)デンプン、HPMC、CMC、HPC、クエン酸酒石酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸アスコルビン酸コハク酸クエン酸ナトリウム酒石酸ナトリウムリンゴ酸ナトリウムアスコルビン酸ナトリウムクエン酸カリウム酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸マグネシウム重炭酸ナトリウム重炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、第3リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム塩化ナトリウムメタ重亜硫酸ナトリウムチオ硫酸ナトリウム塩化アンモニウムグラウバー塩炭酸アンモニウム重硫酸ナトリウム硫酸マグネシウムカリミョウバン塩化カリウム硫酸水素ナトリウム水酸化ナトリウム結晶性水酸化物炭酸水素塩、塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン臭化アンモニウムシリカ、熱無水ケイ酸アルミナ二酸化チタンタルクチョーク雲母カオリンベントナイトヘクトライト、三ケイ酸マグネシウム粘土系物質又はケイ酸アルミニウムラウリル硫酸ナトリウムステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウムデオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリルパルミトステアリン酸グリセリルベヘン酸グリセリルカプリル酸グリセリルオレイン酸グリセリル塩化ベンザルコニウム、CTAB、CTAC、セトリミド塩化セチルピリジニウム臭化セチルピリジニウム塩化ベンゼトニウムステアリン酸PEG40、ステアリン酸PEG100、ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ポリオキシル2ステアリルエーテル、ポリオキシル100ステアリルエーテル、ポリオキシル20ステアリルエーテル、ポリオキシル10ステアリルエーテル、ポリオキシル20セチルエーテルポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油、ポリオキシル60ヒマシ油、ポリオキシル100ヒマシ油、ポリオキシル200ヒマシ油、ポリオキシル40水素添加ヒマシ油、ポリオキシル60水素添加ヒマシ油、ポリオキシル100水素添加ヒマシ油、ポリオキシル200水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコールマクロゲル15ヒドロキシステアレートモノパルミチン酸ソルビタンモノステアリン酸ソルビタントリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロースステアリン酸スクロースジステアリン酸スクロースラウリン酸スクロースグリココール酸グリコール酸ナトリウムコール酸コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸タウロコール酸ナトリウムタウロコール酸タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチンホスファチジルコリンホスファチジルエタノールアミンホスファチジルセリンホスファチジルイノシトール、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物リグノスルホネートブレンドドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホネートホルムアルデヒド縮合物ノニルフェノールエトキシレート(poe−30)、トリスチリルフェノールエトキシレートポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミンアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムイソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウムメチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウムn−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート(poe−18)、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェートビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミンからなる群より選択される請求項1から9のいずれかに記載の方法。

請求項11

単一物質の濃度又は2以上の物質の混合物中の主成分の濃度が、5%w/w〜99%w/w、10%w/w〜95%w/w、15%w/w〜85%w/w、20%w/w〜80%w/w、25%w/w〜75%w/w、30%w/w〜60%w/w、及び40%w/w〜50%w/wからなる群より選択され、且つ第2の成分又は更に少ない成分の濃度が、5%w/w〜50%w/w、5%w/w〜40%w/w、5%w/w〜30%w/w、5%w/w〜20%w/w、10%w/w〜40%w/w、10%w/w〜30%w/w、10%w/w〜20%w/w、20%w/w〜40%w/w、及び20%w/w〜30%w/wからなる群より選択されるか、或いは第2の成分又は更に少ない成分が界面活性剤又は水溶性ポリマーである場合、前記成分の濃度が、0.1%w/w〜10%w/w、0.1%w/w〜5%w/w、0.1%w/w〜2.5%w/w、0.1%w/w〜2%w/w、0.1%w/w〜1%w/w、0.5%w/w〜5%w/w、0.5%w/w〜3%w/w、0.5%w/w〜2%w/w、0.5%w/w〜1.5%w/w、0.5%w/w〜1%w/w、0.75%w/w〜1.25%w/w、0.75%w/w〜1%w/w、及び1%w/wからなる群より選択される請求項10に記載の方法。

請求項12

細砕マトリクスが、以下からなる群より選択される請求項1から11のいずれかに記載の方法:(a)ラクトース一水和物又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とラクトース一水和物との組み合わせ:キシリトール;無水ラクトース;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(b)無水ラクトース又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と無水ラクトースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグニンスルホン酸塩ブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(c)マンニトール又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とマンニトールとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(d)スクロース又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とスクロースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(e)グルコース又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とグルコースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(f)塩化ナトリウム又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と塩化ナトリウムとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(g)キシリトール又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とキシリトールとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(h)酒石酸又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と酒石酸との組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(i)微結晶性セルロース又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と微結晶性セルロースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(j)以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とカオリンとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(k)以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とタルクとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン。

請求項13

粉砕助剤又は粉砕助剤の組み合わせが用いられ、前記粉砕助剤が、コロイド状シリカ固体界面活性剤半固体界面活性剤、液体界面活性剤、固体又は半固体に加工することができる界面活性剤、ポリマー、ステアリン酸、及びこれらの誘導体からなる群より選択される請求項1から12のいずれかに記載の方法。

請求項14

界面活性剤が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、サルコシン型界面活性剤、ポリソルベート、アルキル硫酸塩型、他の硫酸塩型界面活性剤エトキシ化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、デオキシコール酸型界面活性剤、トリメチルアンモニウム型界面活性剤、レシチン、他のリン脂質、及び胆汁酸塩からなる群より選択される請求項13に記載の方法。

請求項15

界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸PEG40、ステアリン酸PEG100、ポロキサマー188、Brji72、Brji700、Brji78、Brji76、CremophorEL、CremophorRH−40、Dehscofix920、Kollidon25、Kraftsperse1251、レシチン、ポロキサマー407、ポリエチレングリコール3000、ポリエチレングリコール8000、ポリビニルピロリドン、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ペンタンスルホン酸ナトリウム、soluplusHS15、Teric305、Tersperse2700、Terwet1221、Terwet3785、Tween80及びポリソルベート61からなる群より選択される請求項13及び14のいずれかに記載の方法。

請求項16

粉砕助剤の濃度が、0.1%w/w〜10%w/w、0.1%w/w〜5%w/w、0.1%w/w〜2.5%w/w、0.1%w/w〜2%w/w、0.1%w/w〜1%w/w、0.5%w/w〜5%w/w、0.5%w/w〜3%w/w、0.5%w/w〜2%w/w、0.5%w/w〜1.5%w/w、0.5〜1%w/w、0.75%w/w〜1.25%w/w、0.75%w/w〜1%w/w及び1%w/wからなる群より選択される請求項13から15のいずれかに記載の方法。

請求項17

1つの促進剤が用いられるか、又は促進剤の組み合わせが用いられ、前記促進剤が、界面活性剤、ポリマー、結合剤充填剤潤滑剤、甘味剤着香剤保存剤バッファ湿潤剤崩壊剤発泡剤固体剤形を含む医薬の一部を形成することができる剤からなる群より選択される請求項1から16のいずれかに記載の方法。

請求項18

促進剤が、以下からなる群より選択される時点で乾式粉砕中に添加される請求項17に記載の方法:合計粉砕時間の100%が残っている時点、合計粉砕時間の1%〜5%が残っている時点、合計粉砕時間の1%〜10%が残っている時点、合計粉砕時間の1%〜20%が残っている時点、合計粉砕時間の1%〜30%が残っている時点、合計粉砕時間の2%〜5%が残っている時点、合計粉砕時間の2%〜10%が残っている時点、合計粉砕時間の5%〜20%が残っている時点、及び合計粉砕時間の5%〜20%が残っている時点。

請求項19

促進剤が、架橋PVP(クロスポビドン)、架橋カルメロースクロスカルメロース)、デンプングリコール酸ナトリウムポビドン(PVP)、ポビドンK12、ポビドンK17、ポビドンK25、ポビドンK29/32及びポビドンK30からなる群より選択される請求項17又は18に記載の方法。

請求項20

請求項1から19のいずれかに記載の方法によって作製される、ナプロキセンを含むことを特徴とする組成物。

請求項21

粒子数に基づいて測定される平均粒径が、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmの群より選択される粒径以下である請求項20に記載の組成物。

請求項22

粒子体積に基づいて測定される粒子の中央粒径が、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmの群より選択される粒径以下である請求項20に記載の組成物。

請求項23

粒子体積に基づいて、a.2,000nm未満の粒子の割合(%<2,000nm);又はb.1,000nm未満の粒子の割合(%<1,000nm);が、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択されるか、c.500nm未満の粒子の割合(%<500nm);d.300nm未満の粒子の割合(%<300nm);又はe.200nm未満の粒子の割合(%<200nm);が、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、及び100%からなる群より選択される請求項22に記載の方法。

請求項24

粒子体積に基づいて測定される粒子分布のDxが、10,000nm以下、5,000nm以下、3,000nm以下、2,000nm以下、1,900nm以下、1,800nm以下、1,700nm以下、1,600nm以下、1,500nm以下、1,400nm以下、1,300nm以下、1,200nm以下、1,100nm以下、1,000nm以下、900nm以下、800nm以下、700nm以下、600nm以下、500nm以下、400nm以下、300nm以下、200nm以下、及び100nm以下からなる群より選択され;xが、90以上である請求項22に記載の組成物。

請求項25

少なくとも2種類の部分的に粉砕された細砕材に分散されたナプロキセンの粒子を含む組成物であって、前記粒子は以下のa及びbの少なくともいずれかを有する:a.粒子体積に基づいて測定される中央粒径が、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmからなる群より選択される径以下である中央粒径;並びにb.粒子数に基づいて測定される平均粒径が、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmからなる群より選択される径以下である平均粒径。

請求項26

粒子体積に基づいて測定される粒径分布のDxが、3,000nm以下、2,000nm以下、1,900nm以下、1,800nm以下、1,700nm以下、1,600nm以下、1,500nm以下、1,400nm以下、1,300nm以下、1,200nm以下、1,100nm以下、1,000nm以下、900nm以下、800nm以下、700nm以下、600nm以下、500nm以下、400nm以下、300nm以下、200nm以下、及び100nm以下からなる群より選択され;xが、90以上である請求項25に記載の方法。

請求項27

細砕材が以下からなる群より選択される請求項25に記載の組成物:(a)ラクトース一水和物又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とラクトース一水和物との組み合わせ:キシリトール;無水ラクトース;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(b)無水ラクトース又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と無水ラクトースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグニンスルホン酸塩ブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(c)マンニトール又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とマンニトールとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(d)スクロース又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とスクロースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(e)グルコース又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とグルコースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(f)塩化ナトリウム又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と塩化ナトリウムとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(g)キシリトール又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とキシリトールとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(h)酒石酸又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と酒石酸との組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(i)微結晶性セルロース又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と微結晶性セルロースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(j)以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とカオリンとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン(k)以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とタルクとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン。

請求項28

細砕材が、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン、及びマンニトールのうちの少なくとも2種類である請求項27に記載の組成物。

請求項29

ナプロキセンを20w/w%〜45w/w%、ラウリル硫酸ナトリウムを0.5w/w%〜3w/w%、ポビドンを0w/w%〜5w/w%、及びマンニトールを47w/w%〜79w/w%含む請求項28に記載の組成物。

請求項30

ナプロキセンを35w/w%、ラウリル硫酸ナトリウムを1w/w%、ポビドンを1w/w%、及びマンニトールを63w/w%含む請求項29に記載の組成物。

請求項31

吸収速度、用量の効力、有効性、及び安全性の少なくともいずれかについて測定したとき、対象への投与時に、標準的なレファレンスナプロキセン組成物と比較して改善された薬物動態特性及び薬力学的特性の少なくともいずれかを提供する請求項25に記載の組成物。

請求項32

請求項20から31のいずれかに記載の組成物を含むことを特徴とする医薬組成物

請求項33

ナプロキセン組成物が、同一用量で投与されるこれと等価な従来組成物のTmaxよりも低いTmaxを有する請求項32に記載の医薬組成物。

請求項34

経口懸濁液、カプセル、又は錠剤の形態での、標準的な従来の薬剤活性組成物との比較薬物動態試験において、本発明のナプロキセン組成物のTmaxが、該標準的な従来の薬剤活性組成物が示すTmaxの約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、又は約10%未満である請求項32又は33に記載の医薬組成物。

請求項35

ナプロキセン組成物が、同一用量で投与されるこれと等価な従来組成物のCmaxよりも高いCmaxを有する請求項32から34のいずれかに記載の医薬組成物。

請求項36

経口懸濁液、カプセル、又は錠剤の形態での、標準的な従来の薬剤活性組成物との比較薬物動態試験において、本発明のナプロキセン組成物のCmaxが、該標準的な従来の薬剤活性組成物が示すCmaxよりも約5%超、約10%超、約15%超、約20%超、約30%超、約40%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約100%超、約110%超、約120%超、約130%超、約140%超、又は約150%超高い請求項32から35のいずれかに記載の医薬組成物。

請求項37

ナプロキセン組成物が、同一用量で投与されるこれと等価な従来組成物のAUCよりも大きいAUCを有する請求項32から36のいずれかに記載の医薬組成物。

請求項38

経口懸濁液、カプセル、又は錠剤の形態での、標準的な従来の薬剤活性組成物との比較薬物動態試験において、本発明のナプロキセン組成物のAUCは、該標準的な従来の薬剤活性組成物が示すAUCよりも約5%超、約10%超、約15%超、約20%超、約30%超、約40%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約100%超、約110%超、約120%超、約130%超、約140%超、又は約150%超大きい請求項32から37のいずれかに記載の医薬組成物。

請求項39

有効量の請求項32から38のいずれかに記載の医薬組成物をヒトに投与する工程を含むかかる治療を必要としているヒトを治療することを特徴とする方法。

請求項40

かかる治療を必要としているヒトを治療する医薬の製造における請求項32から38のいずれかに記載の医薬組成物の使用。

請求項41

治療有効量の請求項1から19のいずれかに記載の方法によって調製される生物学的活性物質と、薬学的に許容できる担体とを合わせて、薬学的に許容できる剤形を作製する工程を含む請求項32から38のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法。

技術分野

0001

本発明は、乾式粉砕方法を用いてナプロキセン粒子を作製する方法に加えて、ナプロキセンを含む組成物微粒子形態の前記生物学的活性物質及び/又は前記組成物中のナプロキセンを用いて作製される医薬、並びに前記医薬を介して投与される治療有効量のナプロキセンを用いてヒトを含む動物を治療する方法に関する。

背景技術

0002

バイオアベイラビリティが低いことは、治療、化粧品農業、及び食品産業における組成物の開発、特に、生理学的pHにおける水溶性が低い生理学的活性物質を含有する物質の開発において遭遇する重大な問題である。活性物質のバイオアベイラビリティとは、例えば、経口又は静脈内手段を介して全身投与された後、活性物質が体内標的組織又は他の媒体にとって利用可能になる程度である。活性物質の投与形態、可溶性、及び溶解速度を含む多くの要因が、バイオアベイラビリティに影響を与える。

0003

治療用途において、水溶性が低く且つ溶解が遅い物質は、循環系に吸収される前に胃腸管から排出される傾向がある。更に、可溶性の低い活性剤は、毛管を通る血流を前記剤の粒子が遮断する危険があるので、静脈内投与が好ましくないか、又は更には安全ではない傾向がある。

0004

微粒子医薬の溶解速度は、表面積の増加と共に上昇することが知られている。表面積を増加させる方法の1つは、粒径を小さくすることである。結果として、微粒子化された医薬又は分粒された医薬を作製する方法は、医薬組成物用の医薬粒子の粒径及び粒径範囲を制御するという観点で研究されてきた。

0005

例えば、粒径を小さくして、医薬の吸収に影響を与えるために乾式粉砕技術が用いられている。しかし、従来の乾式粉砕において、微粉度限界は、一般的に、約100ミクロン(100,000nm)の領域に達しており、この時点において、物質が粉砕チャンバ上でケーキングして、更に粒径を小さくすることができなくなる。或いは、湿式細砕を使用して粒径を小さくすることもできるが、フロキュレーションのせいで粒径の下限は約10ミクロン(10,000nm)に制限される。しかし、湿式粉砕工程で夾雑物混入する傾向があるので、湿式粉砕は、薬学分野において偏見を抱かれている。別の粉砕技術である商業的エアジェット粉砕は、約1ミクロン〜約50ミクロン(1,000nm〜50,000nm)もの小さな平均粒径の粒子を提供する。

0006

可溶性の低い活性剤を製剤化するために、現在幾つかのアプローチが用いられている。1つのアプローチは、活性剤を可溶性塩として調製することである。このアプローチが使用できない場合、(通常、物理的な)別のアプローチを使用して、前記活性剤の可溶性を改善する。別のアプローチでは、一般的に、活性剤の物理的及び/又は化学的性質を変化させて前記活性剤の可溶性を改善する物理的条件に前記活性剤を供する。これらアプローチとしては、微粒子化;結晶又は多形構造の変更;油性溶液の開発;共溶媒表面安定化剤又は錯化剤の使用;マイクロエマルション超臨界流体;及び固体分散液又は溶液の生成等の加工技術が挙げられる。これら加工技術のうちの1以上を併用して、特定の治療用物質の製剤を改善することができる。これらアプローチの多くでは、共通して、一般的に溶解速度を上昇させる非晶質状態に医薬を変換する。しかし、非晶質物質を生成する製剤化アプローチは、安定性及び物質が再結晶化する可能性に関する問題のせいで商業的製剤化では一般的でない。

0007

かかる医薬組成物を調製するためのこれら技術は、複雑である傾向がある。一例として、エマルション重合が遭遇する主な技術的課題は、製造工程の最後に、未反応モノマー又は反応開始剤(望ましくない水準の毒性を有している場合がある)等の夾雑物を取り除くことである。

0008

粒径を小さくする別の方法は、医薬マイクロカプセルの形成であり、この技術としては、微粒子化、重合、及び共分散が挙げられる。しかし、これら技術は、粉砕によって得られる粒子のように十分小さい粒子を生成することが少なくともできないこと、除去が困難な共溶媒及び/又は毒性モノマー等の夾雑物の存在によって製造工程のコストが増大することを含む多くの問題点を抱えている。

0009

過去10年間に亘って、粉砕及び細砕等の方法によって活性剤を超微粒子化することにより前記活性剤の可溶性を改善するための科学的研究が活発に行われてきた。これら技術を用いて、全体の表面積を増加させ且つ平均粒径を低下させることにより微粒子固体の溶解速度を上昇させることができる。特許文献1は、薬学的活性化合物等の固体基剤を湿式粉砕して「相乗共混合物」を生成する例が開示されている。

0010

国際出願第PCT/AU2005/001977号パンフレットは、特に、機械化学合成条件下で前駆体化合物共反応物質とを接触させる工程を含む方法であって、前記前駆体化合物と前記共反応物質とが固体状態化学反応することによって、担体マトリクス中に分散している治療活性ナノ粒子を生成する方法について記載している。国際出願第PCT/AU2005/001977号パンフレットで論じられている機械化学的合成とは、例えば、粉砕媒体の存在下で反応混合物撹拌して機械的エネルギーを前記反応混合物に移動させることによって、物質又は物質の混合物中における化学反応、結晶構造の変形、又は相変化活性化、開始、又は促進するために機械的エネルギーを使用することを指し、「機械化学的活性化」、「機械化学的加工」、「反応性粉砕」及び関連する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

0011

国際出願第PCT/AU2007/000910号パンフレットは、特に、重大な凝集問題なしにナノ微粒子ラロキシフェンを生成する、ラロキシフェンとラクトース及びNaClとを乾式粉砕する方法について記載している。先行技術によって開示される方法は、体積率が15%以下のナノ粒子を作製しており、より小さな粒子に成功裏に変換できる生物学的活性物質の体積率の上限は、25%であると示唆している。

0012

本発明は、広い表面積を有する活性化合物の粒子を作製する一方で生物学的活性物質のより高い体積率を可能とする、改善された粉砕工程のための方法を提供する。

0013

この技術を適用することができる治療分野の一例は、急性疼痛管理の分野である。ナプロキセン等の多くの疼痛薬は、慢性疼痛疼痛緩和をもたらす。その結果、治療に有効な水準を維持するために、これらは通常、毎日服用される。ナプロキセンは、水溶性の低い医薬であり体内での溶解及び吸収が遅く、現在市販されている製剤のTmaxは1時間〜4時間である。

0014

本発明等の溶解性を改善する方法によって、吸収がより速くなり、より速やかに治療効果を生じさせられるようになる可能性がある。本発明等の吸収を速める方法を用いることにより、ナプロキセン等の医薬を慢性疼痛のみならず急性疼痛の治療にもより用いやすくなる。

0015

ナプロキセンの用量は典型的には、活性成分として200mg〜500mgである。多量の活性成分を必要とすることから、15%でナノ粒子を作製するこれまでの技術を市販製剤の製造に用いることは困難である。本発明は、高体積率の粒子の製造を提供するものであり、これはナプロキセン等の医薬により適している。

0016

本発明の背景は、水溶性の低い又は溶解が遅い物質のバイオアベイラビリティを改善するという状況において論じられるが、本発明の方法の用途は、本発明の以下の記載から明らかであるように、前記状況に限定されるものではない。

0017

本発明の背景は、水溶性の低い又は溶解が遅い物質のバイオアベイラビリティを改善するという状況において論じられるが、本発明の方法の用途は、本発明の以下の記載から明らかであるように、前記状況に限定されるものではない。

0018

更に、本発明の背景は、治療化合物又は医薬化合物のバイオアベイラビリティを改善するという状況において主に論じられるが、本発明の方法の用途は、明らかに、前記状況に限定されるものではない。例えば、以下の記載から明らかであるように、本発明の用途としては、栄養補助食品及び栄養化合物補完医薬品、獣医学的治療用途、並びに殺虫剤殺菌剤、又は除草剤等の農薬用途が挙げられるが、これらに限定されない。

0019

更に、本発明は、治療化合物又は医薬化合物、栄養補助食品又は栄養素、植物又は他の自然界に存在する原料中の活性成分等の補完医薬品、獣医学的治療化合物、又は殺虫剤、殺菌剤、若しくは除草剤等の農業用化合物等であるが、これらに限定されない生物学的活性化合物を含有する原料に対して用いられる。具体例は、活性化合物であるクルクミンを含有する香辛料ターメリック、又は栄養素であるALA(オメガ脂肪酸)を含有する亜麻仁である。これら具体例が示すように、本発明は、種子、カカオ及びカカオパウダーコーヒーハーブ、香辛料、生物学的活性化合物を含有する他の植物原料又は食品原料等の広範囲に亘る天然産物に適用することができるが、これらに限定されない。本発明をこれらの種類の原料に適用すると、関連用途で用いるとき、前記原料中の活性化合物のアベイラビリティを高めることができる。例えば、本発明の対象となる原料を経口摂取する場合、活性物質のバイオアベイラビリティが高まるであろう。

0020

米国特許第6,634,576号明細書

先行技術

0021

Fukami et al.A nanoparticle processing in solid state dramatically increases the cell membrane permeation of a cholesterol lowering drug,Probucol.Mol.Pharmaceutics,accepted April 1,2009

発明が解決しようとする課題

0022

1つの態様では、本発明は、生物学的活性物質の粒子を乾式粉砕工程によって作製することができ、該方法によって作製される組成物は、生物学的活性物質の粒子を25v/v%の体積率以上含有するという予想外の知見に関する。1つの驚くべき態様では、本方法によって生成される粒径は、2,000nm以下である。別の驚くべき態様では、本方法によって生成される粒径は、1,000nm以下である。別の驚くべき態様では、前記活性物質の結晶化度は、変化しないか、又は実質的に変化しない。好ましい実施形態においては、本発明は、ナプロキセンの粒子を乾式粉砕方法により商業的規模で製造することができるという予想外の知見に関する。

0023

前記方法は、以下からなる群より選択される体積率以上で生物学的活性物質の粒子を含むことが好ましい:25v/v%、30v/v%、35v/v%、40v/v%、45v/v%、50v/v%、55v/v%、及び60v/v%。前記方法は、以下からなる群より選択される体積率以下で生物学的活性物質の粒子を含むことが好ましい:60v/v%、55v/v%、50v/v%、45v/v%、40v/v%、及び35v/v%。

課題を解決するための手段

0024

したがって、第1の態様では、本発明は、組成物を作製する方法であって、少なくとも部分的に粉砕された細砕材に分散された前記生物学的活性物質の粒子を作製するのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体の生物学的活性物質と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含み、該方法によって作製される組成物は、前記生物学的活性物質の粒子を25v/v%の体積率以上含有する方法を含む。

0025

1つの好ましい実施形態では、粒子数に基づいて測定される平均粒径は、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmの群より選択される粒径以下である。前記平均粒径は、25nm以上であることが好ましい。

0026

別の好ましい実施形態では、粒子体積に基づいて測定される中央粒径は、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmの群より選択される粒径以下である。前記中央粒径は、25nm以上であることが好ましい。粒子体積に基づいて、20,000nm未満の粒子の割合(%<20,000nm)は、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、10,000nm未満の粒子の割合(%<10,000nm)は、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、5,000nm未満の粒子の割合(%<5,000nm)は、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、2,000nm未満の粒子の割合(%<2,000nm)は、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、1,000nm未満の粒子の割合(%<1,000nm)は、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、500nm未満の粒子の割合(%<500nm)は、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、及び100%の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、300nm未満の粒子の割合(%<300nm)は、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、及び100%の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、200nm未満の粒子の割合(%<200nm)は、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、及び100%の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて測定される粒径分布のDxは、10,000nm以下、5,000nm以下、3,000nm以下、2,000nm以下、1,900nm以下、1,800nm以下、1,700nm以下、1,600nm以下、1,500nm以下、1,400nm以下、1,300nm以下、1,200nm以下、1,100nm以下、1,000nm以下、900nm以下、800nm以下、700nm以下、600nm以下、500nm以下、400nm以下、300nm以下、200nm以下、及び100nm以下からなる群より選択されることが好ましく;ここでxは、90以上である。

0027

別の好ましい実施形態では、前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記生物学的活性物質の少なくとも50%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも60%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも70%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも75%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも85%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも90%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも95%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも98%が結晶質である;からなる群より選択される。前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記物質が本明細書に記載される方法に付される前の、前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルと実質的に等しいことがより好ましい。

0028

別の好ましい実施形態では、前記生物学的活性物質の非晶質含量は、前記生物学的活性物質の50%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の40%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の30%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の25%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の15%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の10%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の5%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の2%未満が非晶質である;からなる群より選択される。前記生物学的活性物質は、前記物質が本明細書に記載される方法に付された後も、非晶質含量が著しく増加しないことが好ましい。

0029

別の好ましい実施形態では、粉砕時間は、10分間〜2時間、10分間〜90分間、10分間〜1時間、10分間〜45分間、10分間〜30分間、5分間〜30分間、5分間〜20分間、2分間〜10分間、2分間〜5分間、1分間〜20分間、1分間〜10分間、及び1分間〜5分間からなる群より選択される。

0030

別の好ましい実施形態では、粉砕媒体は、セラミックガラスポリマー強磁性体、及び金属からなる群より選択される。前記粉砕媒体は、1mm〜20mm、2mm〜15mm、及び3mm〜10mmからなる群より選択される直径を有する鋼製ボールが好ましい。別の好ましい実施形態では、前記粉砕媒体は、1mm〜20mm、2mm〜15mm、及び3mm〜10mmからなる群より選択される直径を有する酸化ジルコニウム球である。乾式粉砕装置は、アトライタミル横型又は縦型)、章動ミル、タワーミルパールミル、遊星ミル振動ミル偏心振動ミル重力依存型ボールミルロッドミルローラーミル、及びクラッシャーミルからなる群より選択される粉砕機である。前記粉砕装置内の前記粉砕媒体は、1本、2本、又は3本の回転軸によって機械的に撹拌されることが好ましい。前記方法は、連続的に前記生物学的活性物質を作製するようになっていることが好ましい。

0031

任意の所定の時点における粉砕機内の生物学的活性物質及び細砕マトリクスの合計量は、200g、500g、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kgからなる群より選択される質量以上が好ましい。前記生物学的活性物質及び細砕マトリクスの合計量は、2,000kg未満が好ましい。

0032

別の好ましい実施形態では、前記細砕マトリクスは、単一物質であるか、又は任意の比率の2以上の物質の混合物である。前記単一物質又は2以上の物質の混合物は、以下からなる群より選択されることが好ましい:マンニトールソルビトールイソマルトキシリトールマルチトールラクチトールエリトリトールアラビトールリビトールグルコースフルクトースマンノースガラクトース無水ラクトースラクトース一水和物スクロースマルトーストレハロースマルトデキストリンデキストリンイヌリンデキストレートポリデキストロースデンプン小麦粉トウモロコシ粉米粉米デンプンタピオカ粉タピオカデンプン、ジャガイモ粉ジャガイモデンプン、他の粉及びデンプン、粉乳脱脂粉乳、他の固形乳及び誘導体ダイズ粉ダイズミール又は他のダイズ製品セルロース微結晶性セルロース、微結晶性セルロースに基づくブレンド物質、糊化(又は部分的糊化)デンプン、HPMC、CMC、HPC、クエン酸酒石酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸アスコルビン酸コハク酸クエン酸ナトリウム酒石酸ナトリウムリンゴ酸ナトリウムアスコルビン酸ナトリウムクエン酸カリウム酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸マグネシウム重炭酸ナトリウム重炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、第3リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム塩化ナトリウムメタ重亜硫酸ナトリウムチオ硫酸ナトリウム塩化アンモニウムグラウバー塩炭酸アンモニウム重硫酸ナトリウム硫酸マグネシウムカリミョウバン塩化カリウム硫酸水素ナトリウム水酸化ナトリウム結晶性水酸化物炭酸水素塩、塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン臭化アンモニウムシリカ、熱無水ケイ酸アルミナ二酸化チタンタルクチョーク雲母カオリンベントナイトヘクトライト、三ケイ酸マグネシウム粘土系物質又はケイ酸アルミニウムラウリル硫酸ナトリウムステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウムデオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリルパルミトステアリン酸グリセリルベヘン酸グリセリルカプリル酸グリセリルオレイン酸グリセリル塩化ベンザルコニウム、CTAB、CTAC、セトリミド塩化セチルピリジニウム臭化セチルピリジニウム塩化ベンゼトニウムステアリン酸PEG40、ステアリン酸PEG100、ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ポリオキシル2ステアリルエーテル、ポリオキシル100ステアリルエーテル、ポリオキシル20ステアリルエーテル、ポリオキシル10ステアリルエーテル、ポリオキシル20セチルエーテルポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油、ポリオキシル60ヒマシ油、ポリオキシル100ヒマシ油、ポリオキシル200ヒマシ油、ポリオキシル40水素添加ヒマシ油、ポリオキシル60水素添加ヒマシ油、ポリオキシル100水素添加ヒマシ油、ポリオキシル200水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコールマクロゲル15ヒドロキシステアレートモノパルミチン酸ソルビタンモノステアリン酸ソルビタントリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロースステアリン酸スクロースジステアリン酸スクロースラウリン酸スクロースグリココール酸グリコール酸ナトリウムコール酸コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸タウロコール酸ナトリウムタウロコール酸タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチンホスファチジルコリンホスファチジルエタノールアミンホスファチジルセリンホスファチジルイノシトール、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物リグノスルホネートブレンドドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ノニルフェノールエトキシレート(poe−30)、トリスチリルフェノールエトキシレートポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミンアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムイソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウムメチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウムn−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート(poe−18)、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェートビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン。前記単一(又は第1の)物質の濃度は、5%w/w〜99%w/w、10%w/w〜95%w/w、15%w/w〜85%w/w、20%w/w〜80%w/w、25%w/w〜75%w/w、30%w/w〜60%w/w、及び40%w/w〜50%w/wからなる群より選択されることが好ましい。第2の物質又は更に少ない物質の濃度は、5%w/w〜50%w/w、5%w/w〜40%w/w、5%w/w〜30%w/w、5%w/w〜20%w/w、10%w/w〜40%w/w、10%w/w〜30%w/w、10%w/w〜20%w/w、20%w/w〜40%w/w、及び20%w/w〜30%w/wからなる群より選択されるか、或いは第2の物質又は更に少ない物質が界面活性剤又は水溶性ポリマーである場合、前記物質の濃度は、0.1%w/w〜10%w/w、0.1%w/w〜5%w/w、0.1%w/w〜2.5%w/w、0.1%w/w〜2%w/w、0.1%w/w〜1%w/w、0.5%w/w〜5%w/w、0.5%w/w〜3%w/w、0.5%w/w〜2%w/w、0.5%w/w〜1.5%w/w、0.5%w/w〜1%w/w、0.75%w/w〜1.25%w/w、0.75%w/w〜1%w/w、及び1%w/wからなる群より選択されることが好ましい。

0033

前記細砕マトリクスは、以下からなる群より選択されることが好ましい:
(a)ラクトース一水和物、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とラクトース一水和物との組み合わせ:キシリトール;無水ラクトース;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシン酸ナトリウムレシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(b)無水ラクトース、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と無水ラクトースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(c)マンニトール、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とマンニトールとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(d)スクロース又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とスクロースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(e)グルコース、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とグルコースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(f)塩化ナトリウム、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と塩化ナトリウムとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(g)キシリトール、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とキシリトールとの組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(h)酒石酸、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と酒石酸との組み合わせ:ラクトース一水和物;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(i)微結晶性セルロース、又は以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質と微結晶性セルロースとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(j)以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とカオリンとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;タルク;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、
(k)以下からなる群より選択される少なくとも1つの物質とタルクとの組み合わせ:ラクトース一水和物;キシリトール;無水ラクトース;マンニトール;微結晶性セルロース;スクロース;グルコース;塩化ナトリウム;カオリン;炭酸カルシウム;リンゴ酸;酒石酸;クエン酸三ナトリウム二水和物;D,L−リンゴ酸;ペンタンスルホン酸ナトリウム;オクタデシル硫酸ナトリウム;Brij700;Brij76;n−ラウロイルサルコシンナトリウム;レシチン;ドキュセートナトリウム;ポリオキシ−40−ステアレート;アエロジルR972フュームドシリカ;ラウリル硫酸ナトリウム又はC5〜C18鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤;ポリビニルピロリドン;ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG3000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG6000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG8000、ラウリル硫酸ナトリウム及びPEG10000、ラウリル硫酸ナトリウム及びBrij700、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188;ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド;ドデシルベンゼン硫酸カルシウム(分岐);ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル;ジステアリン酸エリトリトール;直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸;ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物;ノニルフェノールエトキシレート、POE−30;リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸;ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム;アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物;アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム;イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム;ナトリウムメチルナフタレン;スルホン酸ホルムアルデヒド;n−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩;トリデシルアルコールエトキシレート、POE−18;トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル;トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル;トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート;ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン。

0034

前記細砕マトリクスは、医薬製品として一般的に安全と認められる(GRAS)と考えられる物質;農業製剤における使用について許容できると考えられる物質;及び獣医学的製剤における使用について許容できると考えられる物質からなる群より選択されることが好ましい。

0035

別の好ましい実施形態では、粉砕助剤又は粉砕助剤の組み合わせが用いられる。前記粉砕助剤は、コロイド状シリカ、界面活性剤、ポリマー、ステアリン酸、及びこれらの誘導体からなる群より選択されることが好ましい。前記界面活性剤は、固体の形態であるか、又は固体の形態とすることができることが好ましい。前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい:ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポロキサマー、ポロキサミンサルコシン型界面活性剤、ポリソルベート、脂肪族アルコール、アルキル及びアリール硫酸塩、アルキル及びアリールポリエーテルスルホン酸塩、及び他の硫酸塩型界面活性剤トリメチルアンモニウム型界面活性剤、レシチン及び他のリン脂質胆汁酸塩ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルソルビタン脂肪酸エステルスクロース脂肪酸エステル、アルキルグルコピラノシド、アルキルマルトピラノシドグリセロール脂肪酸エステルアルキルベンゼンスルホン酸アルキルエーテルカルボン酸、アルキル及びアリールリン酸エステル、アルキル及びアリール硫酸エステル、アルキル及びアリールスルホン酸アルキルフェノールリン酸エステル、アルキルフェノール硫酸エステル、アルキル及びアリールリン酸塩、アルキル多糖アルキルアミンエトキシレート、アルキル−ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、スルホコハク酸塩、リグノスルホネート、セト−オレイルアルコールエトキシレート、縮合ナフタレンスルホン酸塩ジアルキル及びアルキルナフタレンスルホン酸塩ジアルキルスルホコハク酸塩エトキシ化ノニルフェノールエチレングリコールエステル、脂肪族アルコールアルコキシレート水素添加タローアルキルアミン、モノ−アルキルスルホスクシンアミド酸塩、ノニルフェノールエトキシレート、ナトリウムオレイルN−メチルタウラート、タローアルキルアミン、直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸。

0036

前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい:ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、CTAB、CTAC、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸PEG40、ステアリン酸PEG100、ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ポリオキシ2ステアリルエーテル、ポリオキシ100ステアリルエーテル、ポリオキシ20ステアリルエーテル、ポリオキシ10ステアリルエーテル、ポリオキシ20セチルエーテル、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリオキシ35ヒマシ油、ポリオキシ40ヒマシ油、ポリオキシ60ヒマシ油、ポリオキシ100ヒマシ油、ポリオキシ200ヒマシ油、ポリオキシ40水素添加ヒマシ油、ポリオキシ60水素添加ヒマシ油、ポリオキシ100水素添加ヒマシ油、ポリオキシ200水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル15ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート(poe−30)、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、n−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート(poe−18)、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン。

0037

前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコールアクリル酸系ポリマー、及びアクリル酸コポリマーから選択されることが好ましい。

0038

前記粉砕助剤の濃度は、0.1%w/w〜10%w/w、0.1%w/w〜5%w/w、0.1%w/w〜2.5%w/w、0.1%w/w〜2%w/w、0.1%w/w〜1%w/w、0.5%w/w〜5%w/w、0.5%w/w〜3%w/w、0.5%w/w〜2%w/w、0.5%w/w〜1.5%w/w、0.5〜1%w/w、0.75%w/w〜1.25%w/w、0.75%w/w〜1%w/w及び1%w/wからなる群より選択されることが好ましい。

0039

本発明の別の好ましい実施形態では、前記促進剤が用いられるか、又は前記促進剤の組み合わせが用いられる。前記促進剤は、界面活性剤、ポリマー、結合剤充填剤潤滑剤、甘味剤着香剤保存剤バッファ湿潤剤崩壊剤発泡剤固体剤形又は乾燥粉末吸入製剤を含む医薬の一部を形成することができる剤、及び特異的医薬送達に必要とされる他の物質からなる群より選択されることが好ましい。前記促進剤は、乾式粉砕中に添加されることが好ましい。前記促進剤は、合計粉砕時間の1%〜5%が残っている時点、合計粉砕時間の1%〜10%が残っている時点、合計粉砕時間の1%〜20%が残っている時点、合計粉砕時間の1%〜30%が残っている時点、合計粉砕時間の2%〜5%が残っている時点、合計粉砕時間の2%〜10%が残っている時点、合計粉砕時間の5%〜20%が残っている時点、及び合計粉砕時間の5%〜20%が残っている時点からなる群より選択される時点で、乾式粉砕する工程に添加されることが好ましい。前記崩壊剤は、架橋PVP、架橋カルメロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択されることが好ましい。前記促進剤は、粉砕された生物学的活性物質及び細砕マトリクスに添加され、メカノフュージョン方法において更に加工されることが好ましい。メカノフュージョン粉砕は、マイクロメートル及びナノメートルの単位の粉末又は粒子混合物に機械的エネルギーを印加する。

0040

促進剤を含む理由としては、より優れた分散性凝塊の制御、送達マトリクスからの活性粒子の放出又は保持を提供することが挙げられるが、これらに限定されない。前記促進剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:架橋PVP(クロスポビドン)、架橋カルメロース(クロスカルメロース)、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン(PVP)、ポビドンK12、ポビドンK17、ポビドンK25、ポビドンK29/32、及びポビドンK30;ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリル乳酸ナトリウムステアリン酸亜鉛ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸リチウム;オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、エルカ酸ベヘン酸等の他の固体状態の脂肪酸、又は誘導体(エステル及び塩等);ロイシンイソロイシンリジンバリンメチオニンフェニルアラニン等のアミノ酸アスパルテーム、又はアセスルファムK。この製剤の製造の好ましい態様では、生物学的活性物質と共細砕マトリクスとの混合粉砕物に前記促進剤を添加し、メカノフュージョン、サイクロミキシング、又はボール粉砕、ジェット粉砕、若しくは高圧ホモジナイザを用いる粉砕等の衝撃粉砕、又はこれらの組み合わせ等の別の粉砕装置において更に加工する。非常に好ましい態様では、粉砕工程が終わる少し前に、生物学的活性物質と共細砕マトリクスとの混合粉砕物に前記促進剤を添加する。

0041

別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアリン酸塩と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール6000と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール3000と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール40ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール100ステアリン酸塩と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及び分子量約30,000〜40,000のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物及び界面活性剤と共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物及びn−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物及びPEG6000と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、ナプロキセンをラクトース一水和物及びシリカと共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及びアエロジルR972フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物、重炭酸ナトリウム、ポロキサマー407及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物、重炭酸カリウム、ポロキサマー407及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。

0042

別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアリン酸塩と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール6000と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール3000と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及びポリエチレングリコール40ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール及びポリエチレングリコール100ステアリン酸塩と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及び分子量約30,000〜40,000のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール及び界面活性剤と共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール及びn−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール及びPEG6000と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、ナプロキセンをマンニトール及びシリカと共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及びアエロジルR972フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407と共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407と共に粉砕する。

0043

第2の態様では、本発明は、本明細書に記載される方法によって生成される生物学的活性物質、及び本明細書に記載される前記生物学的活性物質を含む組成物を含む。粒子数に基づいて測定される平均粒径は、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmからなる群より選択される粒径以下が好ましい。前記平均粒径は、25nm以上が好ましい。粒子体積に基づいて測定される前記粒子の中央粒径は、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmからなる群より選択される粒径以下が好ましい。前記中央粒径は、25nm以上が好ましい。粒子体積に基づいて、2,000nm未満の粒子の割合(%<2,000nm)は、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、1,000nm未満の粒子の割合(%<1,000nm)は、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、500nm未満の粒子の割合(%<500nm)は、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、及び100%の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、300nm未満の粒子の割合(%<300nm)は、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、及び100%からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、200nm未満の粒子の割合(%<200nm)は、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、及び100%の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて測定される粒径分布のDxは、10,000nm以下、5,000nm以下、3,000nm以下、2,000nm以下、1,900nm以下、1,800nm以下、1,700nm以下、1,600nm以下、1,500nm以下、1,400nm以下、1,300nm以下、1,200nm以下、1,100nm以下、1,000nm以下、900nm以下、800nm以下、700nm以下、600nm以下、500nm以下、400nm以下、300nm以下、200nm以下、及び100nm以下からなる群より選択されることが好ましく;ここでxは、90以上である。前記組成物中の生物学的活性物質は、ナプロキセン、又はこれらの任意の塩若しくは誘導体からなる群より選択されることが好ましい。

0044

1つの好ましい実施形態では、本発明は、本発明の方法の下、前記生物学的活性物質と、本明細書に記載される細砕マトリクス、細砕マトリクス材料の混合物、粉砕助剤、粉砕助剤の混合物、促進剤、及び/又は促進剤の混合物とを、本明細書に記載される濃度及び比で含む組成物を含む。

0045

第3の態様では、本発明は、本明細書に記載される方法によって生成される生物学的活性物質及び本明細書に記載される組成物を含む医薬組成物を含む。本発明は、本発明の方法の下、前記生物学的活性物質と、本明細書に記載される細砕マトリクス、細砕マトリクス材料の混合物、粉砕助剤、粉砕助剤の混合物、促進剤、及び/又は促進剤の混合物とを、本明細書に記載される濃度及び比で含む組成物を含むことが好ましい。粒子数に基づいて測定される平均粒径は、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmからなる群より選択される粒径以下が好ましい。前記平均粒径は、25nm以上が好ましい。粒子体積に基づいて測定される粒子の中央粒径は、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、及び100nmからなる群より選択される粒径以下が好ましい。前記中央粒径は、25nm以上が好ましい。粒子体積に基づいて、2,000nm未満の粒子の割合(%<2,000nm)は、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択され、1,000nm未満の粒子の割合(%<1,000nm)は、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択され、500nm未満の粒子の割合(%<500nm)は、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択され、300nm未満の粒子の割合(%<300nm)は、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択され、200nm未満の粒子の割合(%<200nm)は、0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%及び100%からなる群より選択されることが好ましい。

0046

前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記生物学的活性物質の少なくとも50%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも60%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも70%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも75%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも85%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも90%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも95%が結晶質である;前記生物学的活性物質の少なくとも98%が結晶質である;からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記物質が本明細書に記載される方法に付される前の、前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルと実質的に等しいことが好ましい。前記生物学的活性物質の非晶質含量は、前記生物学的活性物質の50%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の40%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の30%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の25%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の15%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の10%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の5%未満が非晶質である;前記生物学的活性物質の2%未満が非晶質である;からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、前記物質が本明細書に記載される方法に付された後も、非晶質含量が著しく増加しないことが好ましい。

0047

前記生物学的活性物質はナプロキセン又はその誘導体若しくは塩であることが好ましい。前記ナプロキセンを含有する組成物は、同一用量で投与されるこれと等価な従来組成物よりも低いTmaxを有することが好ましい。前記ナプロキセンを含有する組成物は、同一用量で投与されるこれと等価な従来組成物よりも高いCmaxを有することが好ましい。前記ナプロキセンを含有する組成物は、同一用量で投与されるこれと等価な従来組成物よりも高いAUCを有することが好ましい。

0048

第4の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物をヒトに投与する工程を含む、かかる治療を必要としているヒトを治療する方法を含む。

0049

第5の態様では、本発明は、かかる治療を必要としているヒトを治療する医薬の製造における本明細書に記載される医薬組成物の使用を含む。

0050

第6の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の方法によって調製される生物学的活性物質又は本明細書に記載される組成物と薬学的に許容できる担体とを合わせて薬学的に許容できる剤形生産する工程を含む、本明細書に記載される医薬組成物を製造する方法を含む。

0051

第7の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の方法によって調製される生物学的活性物質又は本明細書に記載される組成物と薬学的に許容できる賦形剤とを合わせて獣医学的用途に許容できる剤形を生産する工程を含む、獣医学的製品を製造する方法を含む。

0052

第8の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される方法によって調製される生物学的活性物質と許容できる賦形剤とを合わせて、治療有効量の活性物質を又は鼻腔領域に送達することができる製剤を生産する工程を含む、医薬製剤を製造する方法を含む。かかる製剤は、肺へ経口吸入するための乾燥粉末製剤、又は鼻腔内吸入用製剤であってもよいが、これらに限定されない。かかる製剤を製造する方法は、共細砕マトリクスとしてのラクトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、又は他の糖若しくはポリオールと共に、レシチン、DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)、PGホスファチジルグリセロール)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール(DPPI)、又は他のリン脂質等であるが、これらに限定されない界面活性剤を使用することが好ましい。本明細書に開示される本発明によって生成される物質の粒径によって、前記物質は、より容易にエアロゾル化するようになるので、肺及び鼻腔内送達法を含む、それを必要としている対象への送達方法にとって好適である。

0053

本発明の方法は、水溶性の低い生物学的活性物質の調製において特定の用途を有するが、本発明の範囲は、それに限定されるものではない。例えば、本発明の方法によって、水溶性の高い生物学的活性物質を作製することができる。かかる物質は、一例として、例えば、治療作用がより速やかであったり、用量がより少なかったりする等の従来の物質に対する利点を有することができる。対照的に、水(又は他の同等の極性溶媒)を利用する湿式細砕技術は、粒子が溶媒にかなり溶解してしまうので、かかる物質に適用することができない。

0054

本発明の他の態様及び利点は、以下の記載を吟味することにより当業者に明らかになるであろう。

図面の簡単な説明

0055

図1Aは、粉末装入物組成及びSPEX粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例A〜S)。
図1Bは、粉末装入物の組成及びSPEX粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例T〜AL)。
図1Cは、粉末装入物の組成及びSPEX粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例AM〜BE)。
図1Dは、粉末装入物の組成及びSPEX粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例BF〜BX)。
図1Eは、粉末装入物の組成及びSPEX粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例BY〜CQ)。
図1Fは、粉末装入物の組成及びSPEX粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例CR〜DJ)。
図1Gは、粉末装入物の組成及びSPEX粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例DK〜EC)。
図1Hは、X線回折パターンを示す:(A)酒石酸中でナプロキセンナトリウムを粉砕した後;(B)粉砕していないナプロキセンナトリウム;及び(C)粉砕していないナプロキセン酸。
図2Aは、粉末装入物の組成及び110mLのHD01アトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例A〜F)。
図3Aは、粉末装入物の組成及びSPEX粉砕機で粉砕された2つのマトリクスの混合物を含有する物質の粒径分布を示す(実施例A〜E)。
図4Aは、粉末装入物の組成及び1LのHD01アトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例A〜G)。
図5Aは、粉末装入物の組成及び750mLの1Sアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例A〜F)。
図6Aは、粉末装入物の組成及び1/2ガロンの1Sアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例A〜R)。
図6Bは、粉末装入物の組成及び1/2ガロンの1Sアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例S〜AK)。
図6Cは、粉末装入物の組成及び1/2ガロンの1Sアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例AL〜AU)。
図7Aは、粉末装入物の組成及び様々な粉砕機で粉砕されたナプロキセンの粒径分布を示す(実施例A〜O)。
図8Aは、粉末装入物の組成及びHICOM粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例A〜P)。
図9Aは、粉末装入物の組成及び1と1/2ガロンの1Sアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例A〜S)。
図9Bは、粉末装入物の組成及び1と1/2ガロンの1Sアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例T〜AL)。
図10Aは、粉末装入物の組成及び様々な大規模粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す(実施例A〜F)。
図11Aは、粉末装入物の組成及び1/2ガロンの1Sアトライターミルでマンニトール中にて粉砕されたナプロキセン酸の粒径分布を示す(実施例A〜M)。
図12Aは、粉末装入物の組成、並びにSPEX粉砕機で粉砕されたナプロキセン酸の粒径分布及び濾過後の粒径分布を示す(実施例A〜L)。

0056

概論
当業者は、本明細書に記載される発明に、具体的に記載されているもの以外の変更及び改変を行ってもよいことを理解するであろう。本発明は、かかる変更及び改変を全て含むと理解されたい。また、本発明は、個々に又は全体的に、明細書中に言及又は指示される工程、機構、組成物、及び物質の全て、並びに前記工程又は機構のうちのいずれか及び全ての組み合わせ又は任意の2つ以上を含む。

0057

本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲を限定されるものではなく、前記実施形態は、例示のみを目的とする。機能的に等価な生成物、組成物、及び方法は、明らかに、本明細書に記載される本発明の範囲内である。

0058

本明細書に記載される発明は、1以上の値の範囲を含む場合がある(例えば、粒径、濃度等)。値の範囲は、前記範囲を規定する値を含む前記範囲内の全ての値、及び前記範囲の限度を規定する値に隣接する値と同一又は実質的に同一の結果を導く、前記範囲に近接する値を含むと理解されるであろう。

0059

本明細書に引用される全ての刊行物(特許、特許出願、論文研究室マニュアル書籍、又は他の文書を含む)の開示全体を参照することにより本明細書に援用する。包含は、参照文献のいずれかが先行技術を構成したり、本発明が関連する分野の当業者の一般的な知見の一部であったりすることを認めるものではない。

0060

本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、用語「含む(comprises)」、又は「含んでいる(comprising)」等の変形は、指定される整数又は整数群を含むことを意味すると理解されるが、任意の他の整数又は整数群を除外するものではない。また、本開示、特に特許請求の範囲及び/又は段落において、「含む(comprises)」、「含んでいた(comprised)」、「含んでいる(comprising)」等の用語は、米国特許法においてそれに帰する意味を有する場合がある;例えば、それらは、「包含する(includes)」、「包含していた(included)」、「包含している(including)」等を意味する場合がある。

0061

「治療有効量」は、治療法及び特定の医薬の投与量に関連して本明細書で使用するとき、かかる治療を必要としているかなりの数の対象において、医薬を投与する目的である特定の薬理学的応答を提供する投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与される「治療有効量」は、かかる投与量が当業者によって「治療有効量」であると認められている場合でさえも、本明細書に記載される疾患の治療において常に有効である訳ではないということを強調する。更に、医薬の投与量は、場合によって、経口投与量として測定されたり、血液中で測定される医薬濃度が参照されたりすることを理解されたい。

0062

用語「阻害」とは、進行又は重篤度を防ぐ、予防する、抑制する、低減する、停止させる、又は逆行させること、及び生じる症状に対するかかる作用を含む一般的に認められている意味を含むと定義される。したがって、本発明は、必要に応じて、医学的治療用及び予防用投与の両方を含む。

0063

用語「生物学的活性物質」は、生物学的活性化合物又は生物学的活性化合物を含む物質を意味すると定義される。この定義において、化合物は、化学式を用いて物質を記載することができる明確な化学成分を意味すると一般的に受け取られる。かかる化合物は、一般的には、文献中においてCAS番号等の独自の分類システムによって識別されているが、必ずしもそうではない。一部の化合物は、より複雑であり、混合化学構造を有する場合がある。かかる化合物の場合、経験式しか有しない場合もあり、定性的に同定される場合もある。化合物は、一般的に、純物質であるが、物質の10%以下、20%以下、30%以下、40%以下、50%以下、60%以下、70%以下、80%以下、90%以下が他の不純物等である場合もあると予測される。生物学的活性化合物の例としては、薬学的活性物質、及びこれらの相同体、及び一次誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。生物学的活性化合物を含有する物質は、その成分のうちの1つとして生物学的活性化合物を有する任意の物質である。生物学的活性化合物を含有する物質の例は、医薬製剤及び製品であるが、これらに限定されない。

0064

用語「生物学的(に)活性剤」、「活性剤」、「活性物質」はいずれも、生物学的活性物質と同一の意味を有するものとする。

0065

用語「細砕マトリクス」は、生物学的活性物質と合わせて粉砕することができるか、又はされる任意の不活性物質として定義される。用語「共細砕マトリクス」及び「マトリクス」は、「細砕マトリクス」と互換的に用いることができる。

0066

粒径
物質の粒径を特性評価するために利用することができる広範囲に亘る技術が存在する。また、当業者は、これら技術の殆ど全てが、定規で何かを測定するときのように実際の粒径を物理的に測定するのではなく、粒径を表すと解釈される物理的現象を測定するということを理解している。解釈工程の一部として、数学的計算を行うことができるように幾つかの仮説をたてる必要がある。これら仮説によって、等価球径又は流体力学半径等の結果が得られる。

0067

これら様々な方法の中でも、2種の測定法が最も一般的に用いられている。10ミクロン未満の粒径を有する粒子を測定する場合、「動的光散乱(DLS)」としても知られている光子相関分光法PCS)が一般的に用いられている。典型的には、この測定によって、平均粒径の数分布として表されることが多い流体力学等価径が得られる。他の一般的な粒径測定法は、100nm〜2,000ミクロンの粒径を測定するために一般的に用いられるレーザ回折である。この技術は、中央粒径又は所与の大きさよりも小さい粒子の割合等の記述語を用いて表すことができる等価球の体積分布を計算する。

0068

当業者は、光子相関分光法及びレーザ回折法等の異なる特性評価技術が、粒子集合体の異なる性質を測定することを認識している。「粒径がいくらであるか」という問いに対して、複数の技術から複数の解答が得られる。理論的には、様々なパラメータを各技術の測定値に変換し、比較することができるが、現実粒子系において、これは実用的ではない。結果として、いずれかの技術を用いて測定を行い、次いで、本発明の記載について評価することができるように、本発明を説明するために用いられる粒径は、上記2つの一般的な測定技術に各々関連する2つの異なる値のセットとして記載する。

0069

光子相関分光機器、又は当該技術分野において公知である等価法を用いて行われる測定では、「数平均粒径」という用語は、数に基づいて測定される平均粒子直径として定義される。

0070

レーザ回折機器、又は当該技術分野において公知である等価法を用いて行われる測定では、「中央粒径」という用語は、等価球の体積に基づいて測定される中央粒子直径として定義される。中央という用語を用いる場合、集団の50%がこの粒径よりも大きいか又は小さいように、集団を半分に分ける粒径について記載すると理解されたい。中央粒径は、D50、D(0.50)、又はD[0.5]等と記述されることが多い。本明細書で使用するとき、D50、D(0.50)、又はD[0.5]等は、「中央粒径」を意味すると解釈するものとする。

0071

「粒径分布のDx」という用語は、分布の第x百分位数を指す。したがって、D90は、第90百分位数を指し、D95は、第95百分位数を指し、以下同様である。例としてD90をとると、これは、D(0.90)又はD[0.9]等と記載できることが多い。中央粒径及びDxに関して、大文字のD又は小文字のdは、互換的に用いられ、同一の意味を有する。

0072

レーザ回折又は当該技術分野において公知である等価法によって測定される粒径分布を記載する別の一般的に用いられている方法は、分布のうちの何%が指定粒径よりも大きい又は小さいかを記載することでる。「未満の割合」という用語は、「%<」としても記述され、体積による粒径分布のうちの指定粒径よりも小さい粒子の百分率であると定義され、例えば、%<1,000nm等である。「超の割合」という用語は、「%>」としても記述され、体積による粒径分布のうちの指定粒径よりも大きい粒子の百分率であると定義され、例えば、%>1,000nm等である。

0073

本発明を説明するために用いられる粒径は、使用時又は使用直前に測定される粒径を意味すると解釈されるべきである。例えば、粒径は、物質が本発明の粉砕方法に付された2ヶ月間後に測定される。好ましい形態では、粒径は、粉砕の1日間後、粉砕の2日間後、粉砕の5日間後、粉砕の1ヶ月間後、粉砕の2ヶ月間後、粉砕の3ヶ月間後、粉砕の4ヶ月間後、粉砕の5ヶ月間後、粉砕の6ヶ月間後、粉砕の1年間後、粉砕の2年間後、粉砕の5年間後からなる群より選択される時点で測定される。

0074

本発明の方法に付される物質の多くでは、粒径を容易に測定することができる。活性物質の水溶性が低く、且つ前記活性物質がその中で粉砕されるマトリクスの水溶性が高い場合、粉末は、単に、水性溶媒に分散させるだけでよい。このシナリオでは、前記マトリクスが溶解し、前記溶媒中に分散している前記活性物質が残る。次いで、この懸濁液を、PCS又はレーザ回折等の技術によって測定することができる。

0075

活性物質が実質的に水溶性を有する場合、又は水系分散剤に対するマトリクスの可溶性が低い場合に正確な粒径を測定するのに好適な方法について、以下に概説する:
1.微結晶性セルロース等の不溶性マトリクスが活性物質の測定を妨げている状況では、濾過又は遠心分離等の分離技術を用いて、前記活性物質粒子から前記不溶性マトリクスを分離することができる。この方法を考慮に入れることができるように、分離技術によって任意の活性物質が除去されるかどうかを判定するために他の補助的な技術が必要とされる場合もある。
2. 活性物質の水溶性が高すぎる場合、粒径を測定するために他の溶媒を評価してもよい。活性物質の可溶性は低いが、マトリクスにとっては優れた溶媒である溶媒を見出すことができた場合、測定が比較的容易になるであろう。かかる溶媒を見出すのが困難である場合、別のアプローチを用いて、マトリクス及び活性物質の両方が不溶性である溶媒(イソオクタン等)中においてマトリクス及び活性物質の集合体を測定する。次いで、活性物質は溶解するがマトリクスは溶解しない別の溶媒中において、粉末を測定する。これによって、マトリクス粒径の測定値と、マトリクス及び活性物質の粒径測定値とを用いて、活性物質の粒径に関する理解を得ることができる。
3. 幾つかの状況では、画像解析を用いて活性物質の粒径分布に関する情報を得ることができる。好適な画像測定技術としては、透過型電子顕微鏡TEM)、走査型電子顕微鏡(SEM)、光学顕微鏡、及び共焦点顕微鏡を挙げることができる。これら標準的な技術に加えて、活性物質とマトリクス粒子との識別に並行して、幾つかの更なる技術を用いることが必要とされる。含まれている物質の化学的構成に依存して、元素分析ラマン分光法、FTIR分光法、又は蛍光分光法が可能である場合がある。

0076

他の定義
本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、「乾式粉砕」という語句又は「乾式粉砕する」等の変形は、液体が少なくとも実質的に存在しない状態で粉砕することを指すと理解すべきである。液体が存在する場合、前記液体は、粉砕機の内容物が乾燥粉末の特徴を保持するような量で存在する。

0077

流動可能」とは、粉末を医薬組成物及び製剤の製造に用いられる典型的な設備を用いて更に加工するのに好適にする物理的性質を有する粉末を意味する。

0078

本明細書において使用される選択された用語の他の定義は、本発明の詳細な説明及び出願全体に見出すことができる。特に規定しない限り、本明細書において使用される全ての他の科学用語及び技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解される意味と同一の意味を有する。

0079

用語「粉砕可能」とは、細砕マトリクスを、本発明の方法の乾式粉砕条件下で物理的に分解できることを意味する。本発明の1つの実施形態では、粉砕された細砕マトリクスは、生物学的活性物質と同程度の粒径を有する。本発明の別の実施形態では、前記マトリクスの粒径は、実質的に低下するが、生物学的活性物質ほど小さくはない。

0080

本明細書において使用される選択された用語の他の定義は、本発明の詳細な説明及び出願全体に見出すことができる。特に規定しない限り、本明細書において使用される全ての他の科学用語及び技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解される意味と同一の意味を有する。

0081

各論
1つの実施形態では、本発明は、組成物を作製する方法であって、少なくとも部分的に粉砕された細砕材に生物学的活性物質の粒子を分散させるのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体の生物学的活性物質と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含み、該方法によって作製される組成物は、前記生物学的活性物質の粒子を25v/v%の体積率以上含有することを特徴とする方法に関する。

0082

次いで、活性物質とマトリクスとの前記混合物を前記粉砕体から分離し、前記粉砕機から取り出すことができる。

0083

1つの態様では、次いで、活性物質とマトリクスとの前記混合物を更に加工する。別の態様では、前記細砕マトリクスを前記生物学的活性物質の粒子から分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を微粒子状生物学的活性物質から分離する。

0084

粉砕体は、乾式粉砕工程において破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。微粒子形態の生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び細砕マトリクスの粉砕の程度は、前記活性物質の粒子の再凝塊を防ぐのに十分である。

0085

また、本発明は、前記方法によって生成される生物学的活性物質、前記生物学的活性物質を用いて生成される医薬、及び前記医薬を介して投与される治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法に関する。

0086

体積率充填量の増大
本発明は、乾式粉砕方法によって生物学的活性物質の粒子を生産することができ、該方法によって作製される組成物が生物学的活性物質の粒子を25v/v%の体積率以上含有するという予想外の知見に関する。1つの驚くべき態様では、前記方法によって作製される粒径は、2,000nm以下である。別の驚くべき態様では、前記方法によって作製される粒径は、1,000nm以下である。これによって、より効率的且つコスト効率のよい方法を得ることができる。

0087

溶解プロファイルの改善
前記方法によって、溶解プロファイルの改善された生物学的活性物質が得られる。溶解プロファイルの改善は、インビボにおける生物学的活性物質のバイオアベイラビリティの改善を含む顕著な利点を有する。溶解プロファイルの改善は、インビトロで観察されることが好ましい。或いは、溶解プロファイルの改善は、バイオアベイラビリティプロファイルの改善を観察することにより、インビボで観察される。インビトロにおける物質の溶解プロファイルを決定する標準的な方法は、当該技術分野において利用可能である。インビトロにおける溶解プロファイルの改善を判定するための好適な方法は、一定期間に亘って溶液中のサンプル物質の濃度を測定し、前記サンプル物質の結果を対照サンプルと比較することを含んでいてもよい。前記サンプル物質が前記対照サンプルよりも短い時間でピーク溶液濃度に達した場合(統計学的に有意であると仮定すると)、前記サンプル物質の溶解プロファイルが改善されていることを示す。本明細書において、測定サンプルは、本明細書に記載される発明の方法に付された生物学的活性物質と細砕マトリクス及び/又は他の添加剤との混合物として定義される。本明細書において、対照サンプルは、測定サンプルと同一の相対比率の活性物質、マトリクス、及び/又は添加剤を含む、測定サンプル中の成分の(本発明に記載される方法に供されていない)物理的混合物として定義される。溶解度を試験する目的のために、測定サンプルのプロトタイプ製剤を用いてもよい。この場合、対照サンプルは、同じ方法で製剤化される。インビボにおける物質の溶解プロファイルの改善を判定するための標準的な方法は、当該技術分野において利用可能である。ヒトにおける溶解プロファイルの改善を判定するための好適な方法は、一定期間に亘ってサンプル化合物血漿濃度を測定し、前記サンプル化合物の結果を対照と比較することにより、用量送達後の活性物質の吸収速度を測定することであってもよい。前記サンプル化合物が前記対照よりも短い時間でピーク血漿濃度に達した場合(統計学的に有意であると仮定すると)、前記サンプル化合物のバイオアベイラビリティ及び溶解プロファイルが改善されていることを示す。溶解プロファイルの改善は、インビトロで観察するとき、関連する胃腸管のpHにおいて観察することが好ましい。溶解プロファイルの改善は、測定サンプルを対照化合物と比較するとき、溶解度の改善を示すのに都合のよいpHで観察される。インビトロサンプル又はインビボサンプルにおける化合物の濃度を定量するための好適な方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法は、分光法又は放射性標識の使用を含んでいてもよい。1つの好ましい実施形態では、溶解度を定量する方法は、pH1、pH2、pH3、pH4、pH5、pH6、pH7、pH7.3、pH7.4、pH8、pH9、pH10、pH11、pH12、pH13、pH14からなる群より選択されるpH、又はこの群のうちのいずれかのpH単位に0.5を加えたpHの溶液中で行われる。

0088

結晶化プロファイル
生物学的活性物質の結晶化プロファイルを決定する方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法としては、X線回折法示差走査熱量測定法、ラマン分光法、又はIR分光法を挙げることができる。

0089

非晶質プロファイル
生物学的活性物質の非晶質含量を決定する方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法としては、X線回折法、示差走査熱量測定法、ラマン分光法、又はIR分光法を挙げることができる。

0090

細砕マトリクス
次に記載するように、適切な細砕マトリクスの選択は、本発明の方法の特に有益な用途をもたらす。

0091

本発明の方法の非常に有益な用途は、水溶性の低い生物学的活性物質と水溶性細砕マトリクスとを併用することである。これによって、少なくとも2つの利点が得られる。第一に、生物学的活性物質を含有する粉末を水にいれた場合(経口医薬の一部として粉末を摂取したとき等)、マトリクスが溶解し、微粒子状活性物質が放出され、その結果、最大表面積が溶液に曝露されて、活性化合物を急速に溶解させるという点である。第二の重要な利点は、必要に応じて、更なる加工又は製剤化を行う前にマトリクスを除去できたり、部分的に除去できたりする点である。

0092

本発明の方法の別の有益な用途は、特に、農業的使用の分野において、殺菌剤等の生物学的活性物質が乾燥粉末又は懸濁液の一部として一般的に送達されるとき、水不溶性細砕マトリクスを使用することである。水不溶性マトリクスの存在は、耐雨性の上昇等の効果をもたらす。

0093

理論に縛られるものではないが、粉砕可能な細砕マトリクスの(粒径低下を含むが、これらに限定されない)物理的分解は、より大きな粒径の細砕マトリクスよりも有効な希釈剤として作用することにより、本発明の利点をもたらすと考えられる。

0094

また、次に記載するように、本発明の非常に有益な態様は、本発明の方法において用いるのに適切な特定の細砕マトリクスが、医薬において用いるのにも適切であることである。本発明は、生物学的活性物質と細砕マトリクスとを両方含む医薬を作製する方法、又は場合によっては、生物学的活性物質と細砕マトリクスの一部とを含む医薬を作製する方法、上記の通り生産される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法を含む。

0095

前記医薬は、生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスを1以上の薬学的に許容しうる担体、及び任意の望ましい賦形剤、又は医薬の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と合わせてもよい。

0096

同様に、農薬組成物は、生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスを1以上の担体、及び任意の望ましい賦形剤、又は農薬組成物の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と合わせてもよい。

0097

本発明の1つの特定の形態では、細砕マトリクスは、医薬における使用に適切であり、且つ粒径に依存しない方法によって生物学的活性物質から容易に分離可能である。かかる細砕マトリクスは、以下の本発明の詳細な説明に記載されている。かかる細砕マトリクスは、前記細砕マトリクスを生物学的活性物質と共に医薬に組み込むことができる程度に顕著な柔軟性を付与するという点で非常に有益である。

0098

非常に好ましい形態では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質よりも硬いので、本発明の乾式粉砕条件下で前記活性物質の粒径を低下させることができる。また、理論に縛られるものではないが、これら状況下では、粉砕可能な細砕マトリクスは、乾式粉砕条件下で生成される細砕マトリクスの粒子が小さいほど、生物学的活性物質とより多く相互作用するという第二の理由によって本発明に利点を付与していると考えられる。生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び前記細砕マトリクスの物理的分解の程度は、前記活性物質の粒子の再凝塊を防ぐために改善するのに十分である。生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び前記細砕マトリクスの物理的分解の程度は、ナノ微粒子形態の前記活性物質の粒子の再凝塊を防ぐのに十分であることが好ましい。細砕マトリクスは、一般的に、例えば、前記マトリクスが機械化学的反応を受けるよう計画的に選択される場合を除いて、本発明の粉砕条件下において生物学的活性物質と化学的に反応しないよう選択される。かかる反応は、遊離塩基又は遊離酸の塩への変換である場合もあり、逆もまた同様である。

0099

上述の通り、本発明の方法は、細砕マトリクスを生物学的活性物質と共に粉砕することを必要とする;即ち、前記細砕マトリクスは、本発明の乾式粉砕条件下で物理的に分解して、粒径の低下した前記生物学的活性物質の微粒子の形成及び保持を促進する。必要とされる分解の正確な程度は、前記細砕マトリクス及び前記生物学的活性物質の特定の性質、前記生物学的活性物質と前記細砕マトリクスとの比、及び前記生物学的活性物質を含む粒子の粒径分布に依存する。

0100

必要とされる程度に分解するのに必要な細砕マトリクスの物理的性質は、正確な粉砕条件に依存する。例えば、より激しい乾式粉砕条件に付せば、より硬い細砕マトリクスも十分な程度分解することができる。乾式粉砕条件下で剤が分解する程度に関連する細砕マトリクスの物理的性質としては、硬度、硬度等の指標によって測定される脆弱性破砕強度、及び脆性指数が挙げられる。

0101

粉砕中に複合微細構造が生じるように、加工中に粒子を確実に破砕するためには、生物学的活性物質の硬度は低い方が望ましい(典型的には、モース硬度7未満)。硬度は、モース硬度の尺度を用いて測定されるとき、3未満が好ましい。

0102

細砕マトリクスは、摩滅性が低いことが好ましい。摩滅性が低いことは、粉砕体及び/又は媒体粉砕機の粉砕チャンバによる、細砕マトリクス中における生物学的活性物質の混合物の夾雑を最低化するために望ましい。摩滅性の間接的な指標は、粉砕に基づく夾雑物の量を測定することにより得ることができる。

0103

細砕マトリクスは、乾式粉砕中凝塊する傾向が低いことが好ましい。粉砕中に凝塊する傾向を客観的に定量することは困難であるが、乾式粉砕の進行中、粉砕体及び媒体粉砕機の粉砕チャンバ上における細砕マトリクスの「ケーキング」のレベルを観察することにより主観的に測定することは可能である。細砕マトリクスは、無機物質であっても有機物質であってもよい。

0104

1つの実施形態では、細砕マトリクスは、以下から選択される単一物質であるか、又は2以上の物質の混合物である:例えば(これらに限定されないが)、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、アラビトール、リビトール等のポリオール(糖アルコール);例えば(これらに限定されないが)、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース等の単糖;例えば(これらに限定されないが)、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロース等の二糖及び三糖;例えば(これらに限定されないが)、マルトデキストリン、デキストリン、イヌリン、デキストレート、ポリデキストロース等の多糖;例えば(これらに限定されないが)、デンプン、小麦粉、トウモロコシ粉、米粉、米デンプン、タピオカ粉、タピオカデンプン、ジャガイモ粉、ジャガイモデンプン、他の粉及びデンプン、ダイズ粉、ダイズミール又は他のダイズ製品、セルロース、微結晶性セルロース、ブレンドされた賦形剤に基づく微結晶性セルロース、糊化(又は部分的糊化)デンプン等の化学的に改質された賦形剤、HPMC、CMC、HPC等の改質セルロース等の他の炭水化物フタル酸ヒプロメロース酢酸フタル酸セルロース(Aquacoat(登録商標))、ポリ酢酸フタル酸ビニル(Sureteric(登録商標))、酢酸コハク酸ヒプロメロース(AQOAT(登録商標))、及びポリメタクリレート(Eudragit(登録商標)及びAcryl−EZE(登録商標))等の腸溶性ポリマーコーティング;例えば(これらに限定されないが)、粉乳、脱脂粉乳、他の固形乳及び誘導体等の乳製品;他の機能性賦形剤;例えば(これらに限定されないが)、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸等の有機酸;例えば(これらに限定されないが)、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム等の有機酸のコンジュゲート塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、第3リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機物質;例えば(これらに限定されないが)、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、及びバリウム等であるが、これらに限定されない薬学的に許容しうるアルカリ金属の結晶性水酸化物、炭酸水素塩、炭酸水素塩;例えば(これらに限定されないが)、塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン、臭化アンモニウム等のアンモニウム塩(又は揮発性アミンの塩);例えば(これらに限定されないが)、熱無水ケイ酸、チョーク、雲母、シリカ、アルミナ、二酸化チタン、タルク、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、三ケイ酸マグネシウム、他の粘土若しくは粘土誘導体、又はケイ酸アルミニウム等の他の無機物質;例えば(これらに限定されないが)、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、CTAB、CTAC、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸PEG40、ステアリン酸PEG100、ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ポリオキシ2ステアリルエーテル、ポリオキシ100ステアリルエーテル、ポリオキシ20ステアリルエーテル、ポリオキシ10ステアリルエーテル、ポリオキシ20セチルエーテル、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリオキシ35ヒマシ油、ポリオキシ40ヒマシ油、ポリオキシ60ヒマシ油、ポリオキシ100ヒマシ油、ポリオキシ200ヒマシ油、ポリオキシ40水素添加ヒマシ油、ポリオキシ60水素添加ヒマシ油、ポリオキシ100水素添加ヒマシ油、ポリオキシ200水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル15ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート(poe−30)、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、n−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート(poe−18)、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン等の界面活性剤。

0105

好ましい実施形態では、細砕マトリクスは、製薬分野の当業者によってGRAS(一般的に安全と認められる)とみなされるマトリクスである。

0106

別の好ましい態様では、上記マトリクス等の2以上の好適なマトリクスの組み合わせを細砕マトリクスとして用いて、ケーキングの低減等の性質を改善し、且つ粒径低下をより大幅に改善することができる。また、マトリクスの組み合わせは、マトリクスが異なる可溶性を有する場合、生物学的活性物質を封入又は部分的封入するためのあるマトリクス又はあるマトリクスの一部を残しつつ、他のマトリクスを除去又は部分的に除去することができるという利点を有する場合もある。

0107

前記方法の別の非常に好ましい態様は、粉砕性能を改善するためにマトリクス中に好適な粉砕助剤を含むことである。粉砕性能の改善とは、ケーキングの低減又は粉砕機からの粉末の回収率の上昇等であるが、これらに限定されない。好適な粉砕助剤の例としては、界面活性剤、ポリマー、並びにシリカ(コロイド状シリカを含む)、ケイ酸アルミニウム、及び粘土等の無機物質が挙げられる。

0108

好適な粉砕助剤となる界面活性剤は、広範囲に亘って存在する。非常に好ましい形態は、界面活性剤が固体であるか、又は固体にすることができる場合である。前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい:ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポロキサマー、ポロキサミン、サルコシン型界面活性剤、ポリソルベート、脂肪族アルコール、アルキル及びアリール硫酸塩、アルキル及びアリールポリエーテルスルホン酸塩、及び他の硫酸塩型界面活性剤、トリメチルアンモニウム型界面活性剤、レシチン及び他のリン脂質、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、アルキルグルコピラノシド、アルキルマルトピラノシド、グリセロール脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルエーテルカルボン酸、アルキル及びアリールリン酸エステル、アルキル及びアリール硫酸エステル、アルキル及びアリールスルホン酸、アルキルフェノールリン酸エステル、アルキルフェノール硫酸エステル、アルキル及びアリールリン酸塩、アルキル多糖、アルキルアミンエトキシレート、アルキル−ナフタレンスルホネートホルムアルデヒド縮合物、スルホコハク酸塩、リグノスルホネート、セト−オレイルアルコールエトキシレート縮合ナフタレンスルホネート、ジアルキル及びアルキルナフタレンスルホネート、ジ−アルキルスルホコハク酸、エトキシ化ノニルフェノール、エチレングリコールエステル、脂肪族アルコールアルコキシレート、水素添加タローアルキルアミン、モノ−アルキルスルホスクシナマート、ノニルフェノールエトキシレート、ナトリウムオレイルN−メチルタウラート、タローアルキルアミン、直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸。

0109

前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい:ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、CTAB、CTAC、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸PEG40、ステアリン酸PEG100、ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ポリオキシ2ステアリルエーテル、ポリオキシ100ステアリルエーテル、ポリオキシ20ステアリルエーテル、ポリオキシ10ステアリルエーテル、ポリオキシ20セチルエーテル、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリオキシ35ヒマシ油、ポリオキシ40ヒマシ油、ポリオキシ60ヒマシ油、ポリオキシ100ヒマシ油、ポリオキシ200ヒマシ油、ポリオキシ40水素添加ヒマシ油、ポリオキシ60水素添加ヒマシ油、ポリオキシ100水素添加ヒマシ油、ポリオキシ200水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル15ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート(poe−30)、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、n−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート(poe−18)、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン。

0110

前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、アクリル酸系ポリマー、及びアクリル酸のコポリマーから選択されることが好ましい。

0111

前記粉砕助剤は、0.1%w/w〜10%w/w、0.1%w/w〜5%w/w、0.1%w/w〜2.5%w/w、0.1%w/w〜2%w/w、0.1%w/w〜1%w/w、0.5%w/w〜5%w/w、0.5%w/w〜3%w/w、0.5%w/w〜2%w/w、0.5%w/w〜1.5%w/w、0.5%w/w〜1%w/w、0.75%w/w〜1.25%w/w、0.75%w/w〜1%w/w、及び1%w/wからなる群より選択される濃度を有することが好ましい。

0112

粉砕体
本発明の方法では、粉砕体は、化学的に不活性且つ剛性であることが好ましい。用語「化学的に不活性」とは、本明細書で使用するとき、粉砕体が生物学的活性物質又は細砕マトリクスと化学的に反応しないことを意味する。

0113

上記の通り、粉砕体は、粉砕工程において破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。

0114

前記粉砕体は、様々な平滑で規則的な形状、平坦又は湾曲した表面のうちのいずれかを有し、且つ鋭い縁部又は突出縁部を有しない形態で提供されることが好ましい。例えば、好適な粉砕体は、楕円形卵形、球形、又は直円柱形を有する形態であってもよい。前記粉砕体は、ビーズ、ボール、球体ロッド、直円柱ドラム、又はラジアスエンド直角柱(即ち、円柱と同一半径を有する半球基部を有する直円柱)のうちの1以上の形態で提供される。

0115

生物学的活性物質及び細砕マトリクスの性質によって、粉砕体は、望ましくは約0.1mm〜約30mm、より好ましくは約1mm〜約15mm、更により好ましくは約3mm〜10mmの有効平均粒子直径(即ち、「粒径」)を有する。

0116

前記粉砕体は、微粒子形態の、セラミック、ガラス、金属、又はポリマー組成物等の様々な物質を含んでもよい。好適な金属粉砕体は、典型的に、球形であり、一般的に、良好な硬度(即ち、RHC60〜70)を有し、丸みを帯び、耐摩耗性が高く、且つ粒径分布が狭く、例えば、52100型クロム鋼、316型若しくは440C型ステンレス鋼、又は1065型高炭素鋼から作製されるボールを挙げることができる。

0117

好ましいセラミックは、例えば、粉砕中に欠けたりつぶれたりすることのないように十分な硬度及び耐破砕性を有し、また、十分に高密度であることが望ましい広範囲に亘るセラミックから選択することができる。粉砕媒体にとって好適な密度は、約1g/cm3〜約15g/cm3、好ましくは約1g/cm3〜約8g/cm3であってもよい。好ましいセラミックは、ステアタイト酸化アルミニウム酸化ジルコニウムジルコニア−シリカ、イットリア安定化酸化ジルコニウム、マグネシア安定化酸化ジルコニウム、窒化ケイ素炭化ケイ素コバルト安定化炭化タングステン等に加えて、これらの混合物から選択することができる。

0118

好ましいガラス粉砕媒体は、球形(例えば、ビーズ)であり、粒径分布が狭く、且つ耐久性であり、例えば、無鉛ソーダ石灰ガラス、及びホウケイ酸ガラスが挙げられる。ポリマー粉砕媒体は、実質的に球形であることが好ましく、粉砕中に欠けたりつぶれたりすることのないように十分な硬度及び脆弱性を有し、生成物の夾雑を引き起こす摩損を最低限に抑えるための耐摩滅性を有し、且つ金属、溶媒、及び残留モノマー等の不純物を含まない広範囲に亘るポリマー樹脂から選択することができる。

0119

好ましいポリマー樹脂は、例えば、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン等の架橋ポリスチレンスチレンコポリマーポリメチルメタクリレート等のポリアクリレートポリカーボネートポリアセタール塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタンポリアミド高密度ポリエチレンポリプロピレン等から選択することができる。(機械化学的合成とは対照的に)物質を非常に小さな粒径に砕くためのポリマー粉砕媒体の使用は、例えば、米国特許第5,478,705号及び同第5,500,331号に開示されている。前記ポリマー樹脂の密度は、典型的に、約0.8g/cm3〜約3.0g/cm3であってもよい。高密度ポリマー樹脂が好ましい。或いは、前記粉砕媒体は、ポリマー樹脂が付着している高密度コア粒子を含む複合粒子であってもよい。前記コア粒子は、例えば、ガラス、アルミナ、ジルコニア、シリカ、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼等の粉砕媒体として有用であることが知られている物質から選択することができる。好ましいコア物質の密度は、約2.5g/cm3超である。

0120

本発明の1つの実施形態では、前記粉砕媒体は、強磁性物質から形成されて、前記粉砕媒体の摩耗から生じる夾雑物の磁気分離技術の使用による除去を促進する。

0121

各種粉砕体は、それぞれ独自の利点を有している。例えば、金属は、最も高い比重を有するので、衝撃エネルギーの増加によって細砕効率を高める。金属のコストは、低いものから高いものまで様々であるが、最終製品の金属夾雑が問題となる場合がある。ガラスは、コストが低く、且つ0.004mmもの小さな粒径のビーズを入手可能であるという観点から有利である。しかし、ガラスの比重は、他の媒体よりも低いので、著しく長い粉砕時間が必要である。最後に、セラミックは、摩耗及び夾雑が少なく、洗浄が容易であり、且つ硬度が高いという観点から有利である。

0122

乾式粉砕
本発明の乾式粉砕プロセスでは、結晶、粉末等の形態の生物学的活性物質及び細砕マトリクスが、所定の撹拌強度で所定の時間機械的に撹拌される(即ち、かき混ぜながら又はかき混ぜずに)粉砕チャンバ内にて、複数の粉砕体と好適な比率で組み合わせられる。典型的には、外的に撹拌させて、様々な並進運動回転運動、若しくは反転運動、又はこれらの組み合わせを粉砕チャンバ及びその内容物に適用するか、或いは末端ブレードプロペラインペラ、又はパドルになっている回転軸を用いて内的に撹拌させることによるか、或いは両方の作用の組み合わせによって粉砕体を動かすために粉砕装置が用いられる。

0123

粉砕中、前記粉砕体に伝えられる運動は、剪断力の印加に加えて、粉砕体と生物学的活性物質の粒子と細砕マトリクスとの間にかなりの強度の複数の衝撃又は衝突を引き起こす場合がある。前記粉砕体によって前記生物学的活性物質及び前記細砕マトリクスに印加される力の性質及び強度は、以下を含む広範囲に亘る加工パラメータによって影響を受ける:粉砕装置の種類;発生する力の強度;プロセスの運動学的側面;粉砕体の大きさ、密度、形状、及び組成;生物学的活性物質及び細砕マトリクス混合物と粉砕体との重量比;粉砕時間;生物学的活性物質及び細砕マトリクスの物理的性質;活性化中に存在する雰囲気;及び他のパラメータ。

0124

有利なことに、媒体粉砕機は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスに対して、繰り返し又は連続的に機械的圧縮力及び剪断応力を印加することができる。好適な媒体粉砕機としては、小さな粉砕媒体を含む、高エネルギーボールミルサンドミルビーズミル又はパールミル、バスケットミル、遊星ミル、振動作用ボールミル、多軸振盪機混合機撹拌ボールミル、横型小型媒体ミル、多環微粉砕ミル等が挙げられるが、これらに限定されない。また、粉砕装置は、1以上の回転軸を含んでいてもよい。

0125

本発明の好ましい形態では、乾式粉砕は、ボールミル内で実施される。明細書の残り全体を通して、ボールミルを用いて実施される乾式粉砕を参照する。この種のミルの例は、アトライターミル、章動ミル、タワーミル、遊星ミル、振動ミル、及び重力依存型ボールミルである。本発明の方法に係る乾式粉砕は、ボール粉砕以外の任意の好適な手段によっても行い得ることが認識される。例えば、乾式粉砕は、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル又はクラッシャーミルを用いて行うこともできる。

0126

生物学的活性物質
生物学的活性物質としては、薬学的活性物質等であるがこれらに限定されない、獣医学的使用及びヒトに対して使用するための化合物を含む活性化合物が挙げられる。

0127

前記生物学的活性物質は、通常、当業者が溶解性の改善を望んでいる物質である。前記生物学的活性物質は、従来の活性剤又は医薬であってもよいが、本発明の方法は、従来の形態に比べて既に粒径が低下している製剤又は剤に使用することができる。

0128

本発明において使用するのに好適な生物学的活性物質としては、ナプロキセンである。

0129

本発明の背景技術の状況で論じられているように、胃腸管のpHにおいて水溶性の低い生物学的活性物質は、調製できれば特に有益であり、本発明の方法は、胃腸管のpHにおいて水溶性の低い物質に対して特に有利に適用される。

0130

便利なことに、生物学的活性物質は、80℃を超える場合がある無冷却乾式粉砕において典型的である温度に耐えることができる。したがって、約80℃以上の融点を有する物質が、非常に好ましい。融点の低い生物学的活性物質では、媒体粉砕機を冷却することによって、著しく低い融点を有する物質を本発明の方法に従って加工できるようにすることができる。例えば、単純な水冷ミルは、50℃未満に温度が維持されるか、又は冷却水を用いて粉砕温度を更に低下させることができる。当業者は、高エネルギーボールミルを−30℃〜200℃の任意の温度で稼働するように設計できることを理解するであろう。一部の生物学的活性物質では、前記生物学的活性物質の融点を大きく下回る温度に粉砕温度を制御することが有利である場合がある。

0131

前記生物学的活性物質は、従来の形態で市販されている及び/又は当該技術分野において公知の技術によって調製される。

0132

前記生物学的活性物質の粒径は、篩分け分析によって測定したとき、約1,000μm未満であることが好ましいが、必須ではない。前記生物学的活性物質の粗粒径が約1,000μm超である場合、別の標準的な粉砕方法を用いて前記生物学的活性物質の粒径を1,000μm未満に低下させることが好ましい。

0133

加工された生物学的活性物質
本発明の方法に付された生物学的活性物質は、粒子数に基づいて測定された平均粒径が2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm及び100nmからなる群より選択される粒径以下である生物学的活性物質の粒子を含むことが好ましい。

0134

本発明の方法に付された生物学的活性物質は、粒子体積に基づいて測定された中央粒径が2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm及び100nmからなる群より選択される粒径以下である生物学的活性物質の粒子を含むことが好ましい。

0135

本発明の方法に付された前記生物学的活性物質は、生物学的活性物質の粒子を含み、粒子体積に基づいて測定される粒径分布のDxは、10,000nm以下、5,000nm以下、3,000nm以下、2,000nm以下、1,900nm以下、1,800nm以下、1,700nm以下、1,600nm以下、1,500nm以下、1,400nm以下、1,300nm以下、1,200nm以下、1,100nm以下、1,000nm以下、900nm以下、800nm以下、700nm以下、600nm以下、500nm以下、400nm以下、300nm以下、200nm以下、及び100nm以下からなる群より選択されることが好ましく;ここでxは、90以上である。

0136

これら粒径は、完全に分散しているか又は部分的に凝塊している粒子を指す。

0137

加工後の生物学的活性物質の凝塊
生物学的活性物質の粒子であって、粒径が上記範囲内である粒子を含む凝塊体は、前記凝塊体が上記粒径範囲を超えるかどうかに関わらず、本発明の範囲内であると理解すべきである。生物学的活性物質の粒子を含む凝塊体であって、総凝塊体径が上記範囲内である凝塊体は、本発明の範囲内であると理解すべきである。

0138

生物学的活性物質の粒子を含む凝塊体は、使用時又は更に加工されたときに前記凝塊体の粒径が上記範囲内である場合、本発明の範囲内であると理解すべきである。生物学的活性物質の粒子であって、粒径が上記範囲内である粒子を含む凝塊体は、使用時又は更に加工されたとき、前記凝塊体が上記粒径範囲を超えるかどうかに関わらず、本発明の範囲内であると理解すべきである。

0139

加工時間
生物学的活性物質及び細砕マトリクスは、前記活性物質の溶解度が改善されるように細砕マトリクス中の前記生物学的活性物質の混合物を形成するのに必要とされる最短時間乾式粉砕して、媒体粉砕機及び/又は複数の粉砕体からの任意の夾雑の可能性を最小化することが好ましい。この時間は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスによって大きく変動し、1分間という短時間から数時間まで変動し得る。乾式粉砕時間が2時間を超えると、生物学的活性物質の分解及び望ましくない夾雑物の量の濃度増加を導くことがある。

0140

好適な撹拌速度及び合計粉砕時間は、粉砕装置及び粉砕媒体の種類及び大きさ、生物学的活性物質及び細砕マトリクス混合物と複数の粉砕体との重量比、生物学的活性物質及び細砕マトリクスの化学的性質及び物理的性質、並びに経験的に最適化することができる他のパラメータによって調整される。

0141

細砕マトリクスへの生物学的活性物質の包含及び生物学的活性物質から細砕マトリクスの分離
好ましい態様では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質から分離されず、最終製品中に生物学的活性物質と共に維持される。細砕マトリクスは、医薬製品の場合、一般的に安全と認められる(GRAS)とみなされることが好ましい。

0142

別の態様では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質から分離される。1つの態様では、細砕マトリクスが完全には粉砕されない場合、粉砕されていない細砕マトリクスを生物学的活性物質から分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から分離する。

0143

細砕マトリクスの10%、25%、50%、75%、又は実質的に全てが挙げられるがこれらに限定されない任意の割合の細砕マトリクスを除去してもよい。

0144

本発明の幾つかの実施形態では、粉砕された細砕マトリクスのかなりの部分が、生物学的活性物質を含む粒子と類似の粒径及び/又は生物学的活性物質を含む粒子よりも小さな粒径の粒子を含む場合がある。生物学的活性物質を含む粒子から分離されるべき粉砕された細砕マトリクスの部分が、生物学的活性物質を含む粒子と類似の粒径及び/又は生物学的活性物質を含む粒子よりも小さな粒径の粒子を含む場合、粒径分布に基づく分離技術は、適用不可能である。

0145

これら状況では、本発明の方法は、静電分離、磁気分離、遠心分離(密度分離)、流体力学的分離、フロス浮選が挙げられるが、これらに限定されない技術によって、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から分離することを含んでいてもよい。

0146

都合のよいことに、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から除去する工程は、選択的溶解、洗浄、又は昇華等の手段を用いて行うこともできる。

0147

本発明の有利な態様は、少なくとも1成分が水溶性であり、且つ少なくとも1成分が低水溶性である2以上の成分を有する細砕マトリクスを使用することである。この場合、洗浄を用いて水溶性マトリクス成分を除去し、残りのマトリクス成分中に封入されている生物学的活性物質を残すことができる。本発明の非常に有利な態様では、低可溶性マトリクスは、機能性賦形剤である。

0148

本発明の非常に有利な態様は、(乾式粉砕条件下において望ましい程度まで物理的に分解するという点で)本発明の方法における使用に適している特定の細砕マトリクスは、薬学的にも許容しうるので、医薬における使用にも適している点である。本発明の方法が生物学的活性物質から細砕マトリクスを完全に分離することを含まない場合、本発明は、生物学的活性物質と粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部とを両方含む医薬を作製する方法、上記の通り生成される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法を含む。

0149

前記医薬は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、或いは、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び前記細砕マトリクスを1以上の薬学的に許容しうる担体、及び任意の望ましい賦形剤又は医薬の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と組み合わせてもよい。

0150

同様に、本発明の非常に有利な態様は、(乾式粉砕条件下において望ましい程度まで物理的に分解するという点で)本発明の方法における使用に適している特定の細砕マトリクスが、農薬組成物における使用にも適している点である。本発明の方法が生物学的活性物質から細砕マトリクスを完全に分離することを含まない場合、本発明は、生物学的活性物質と粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部とを両方含む農薬組成物を作製する方法、上記の通り生成される農薬組成物、及び前記組成物を使用する方法を含む。

0151

前記農薬組成物は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、或いは、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び前記細砕マトリクスを1以上の許容しうる担体、及び任意の望ましい賦形剤又は農薬組成物の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と組み合わせてもよい。

0152

本発明の1つの特定の形態では、細砕マトリクスは、医薬における使用に適しており、且つ粒径に依存しない方法によって生物学的活性物質から容易に分離可能である。かかる細砕マトリクスは、本発明の以下の詳細な説明に記載されている。かかる細砕マトリクスは、前記細砕マトリクスを生物学的活性物質と共に医薬に組み込むことができる程度に顕著な柔軟性を付与するという点で非常に有益である。

0153

次いで、生物学的活性物質と細砕マトリクスとの混合物を粉砕体から分離し、粉砕機から取り出すことができる。

0154

1つの実施形態では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質と細砕マトリクスとの混合物から分離される。細砕マトリクスが完全に粉砕されない場合、粉砕されていない細砕マトリクスを生物学的活性物質から分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から分離する。

0155

粉砕体は、乾式粉砕工程において破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。

0156

生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び細砕マトリクスの粉砕の程度は、生物学的活性物質の粒径を低下させるのに十分である。

0157

細砕マトリクスは、例えば、前記マトリクスが機械化学的反応を受けるよう計画的に選択される場合を除いて、本発明の方法の乾式粉砕条件下において薬学的物質と化学的にも機械的にも反応しない。かかる反応は、遊離塩基又は遊離酸の塩への変換である場合もあり、逆もまた同様である。

0158

前記医薬は、固体剤形であることが好ましいが、当業者は、他の剤形を調製することもできる。

0159

1つの形態では、複数の粉砕体から生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を分離する工程の後、及び医薬の製造において生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程の前に、前記方法は、
生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物から細砕マトリクスの一部を除去して、生物学的活性物質の濃縮された混合物を提供する工程;及び
医薬の製造において、生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程、より具体的には、医薬の製造において、生物学的活性物質の濃縮された生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程;を含む。

0160

本発明は、前記方法によって製造される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記生物学的活性物質を投与することによってヒトを含む動物を治療する方法を含む。

0161

本発明の別の実施形態では、粉砕される混合物中に促進剤又は促進剤の組み合わせも含まれる。本発明における使用に適しているかかる促進剤としては、希釈剤、界面活性剤、ポリマー、結合剤、充填剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、保存剤、バッファ、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、及び固体剤形を含む医薬の一部を形成することができる剤、又は「医学的及び薬学的組成物」の表題の下に列記される剤及び媒体等の他の特定の薬剤送達に必要な他の賦形剤、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。

0162

生物学的活性物質及び組成物
本発明は、本発明の方法に従って生成される薬学的に許容しうる物質、粉砕助剤、促進剤、及び細砕マトリクスと共にかかる物質を含む組成物、粉砕助剤、促進剤を含まずに細砕マトリクスと共にかかる物質を含む組成物、細砕マトリクスの少なくとも一部と共にかかる物質を含む組成物、又は細砕マトリクスから分離されたかかる物質を含む組成物等が挙げられる、かかる物質を含む組成物を含む。

0163

本発明の組成物中の薬学的に許容しうる物質は、約0.1重量%〜約99.0重量%の濃度で存在する。前記組成物中の薬学的に許容しうる物質の濃度は、約5重量%〜約80重量%が好ましく、10重量%〜約50重量%が非常に好ましい。前記濃度は、細砕マトリクスの任意の部分を(必要に応じて)任意で除去する前の組成物について、約10重量%〜約15重量%、約15重量%〜約20重量%、約20重量%〜約25重量%、約25重量%〜約30重量%、約30重量%〜約35重量%、約35重量%〜約40重量%、約40重量%〜約45重量%、約45重量%〜約50重量%、約50重量%〜約55重量%、約55重量%〜約60重量%、約60重量%〜約65重量%、約65重量%〜約70重量%、約70重量%〜約75重量%又は約75重量%〜約80%重量%である。細砕マトリクスの一部又は全てが除去されている場合、前記組成物中における薬学的に許容しうる物質の相対濃度は、除去された細砕マトリクスの量に非常に強く依存する可能性がある。例えば、細砕マトリクスの全てが除去される場合、調製物中粒子濃度は、(促進剤が存在すると仮定して)略100重量%になる場合がある。

0164

本発明に従って生成される組成物は、1種の薬学的に許容しうる物質を含む組成物に限定されない。したがって、1種超の薬学的に許容しうる物質が前記組成物中に存在してもよい。1種超の薬学的に許容しうる物質が存在する場合、このように形成される組成物を乾式粉砕工程で調製してもよく、又は薬学的に許容しうる物質を別々に調製し、次いで組み合わせて単一組成物を形成してもよい。

0165

医薬
本発明の医薬は、1以上の薬学的に許容しうる担体、及び薬学的に許容しうる組成物の調製において一般的に用いられる他の剤と組み合わせられる、薬学的に許容しうる物質と、任意で細砕マトリクス又は細砕マトリクスの少なくとも一部とを含み、粉砕助剤、促進剤を含んでも含まなくてもよい。

0166

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容しうる担体」は、生理学的に適合する溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤抗真菌剤等張化剤、及び吸収遅延剤等のいずれか及び全てを含む。前記担体は、非経口投与、静脈内、腹腔内、筋肉内、下、肺内経皮、又は経口投与に好適であることが好ましい。薬学的に許容しうる担体としては、無菌水溶液又は分散液、及び無菌注射用溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末が挙げられる。医薬を製造するためのかかる媒体及び剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤が前記薬学的に許容しうる物質と不適合である場合を除いて、本発明に係る医薬組成物の製造における前記物質を使用することができると考えられる。

0167

本発明に係る薬学的に許容しうる担体は、以下の例のうちの少なくともいずれか1以上を含んでもよい:
(1)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレートコポリマーセルロース誘導体ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースカルボキシメチルエチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール、ポリオールのポリマー、乳化剤シュガーガム、デンプン、有機酸、有機酸の塩、ビニルピロリドン、及び酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない界面活性剤及びポリマー;及び/又は
(2)様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース等の結合剤;
(3)ラクトース一水和物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、及び様々なデンプン等の充填剤;
(4)コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する剤等の潤滑剤;
(5)スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウムシクラメート、アスパルテーム、及びアセスルファムKを含む任意の天然又は人工甘味剤等の甘味剤;
(6)着香剤;
(7)ソルビン酸カリウムメチルパラベンプロピルパラベン安息香酸及びその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル又はベンジルアルコール等のアルコールフェノール等のフェノール化学物質、又は塩化ベンザルコニウム等の四級化合物等の保存剤;
(8)バッファ;
(9)微結晶性セルロース、ラクトース、第2リン酸カルシウム、糖及び/又は前述の物質の任意の混合物等の薬学的に許容しうる不活性充填剤等の希釈剤;
(10)コーンデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及び化工デンプンクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の湿潤剤;
(11)崩壊剤;
(12)有機酸(例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びにこれらの無水物、及び酸塩)又は炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L−リジン、及び炭酸アルギニン)又は重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム)等の発泡性カップル等の発泡剤;並びに
(13)他の薬学的に許容しうる賦形剤。

0168

動物、特にヒトで用いるのに好適な本発明の医薬は、典型的に、製造及び保存条件下で安定でなければならない。生物学的活性物質を含む本発明の医薬は、固体、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、又は高濃度の医薬に好適な他の秩序構造として製剤化することができる。本発明の医薬における生物学的活性物質の実際の投与量は、前記生物学的活性物質の性質に加えて、前記生物学的活性物質を提供及び投与することによる利点に起因して増強される可能性のある効果(例えば、前記生物学的活性物質の可溶性の上昇、溶解速度の上昇、表面積増加等)によって変化してもよい。したがって、本明細書で使用するとき、「治療有効量」は、動物における治療応答に影響を与えるのに必要とされる生物学的活性物質の量を指す。かかる使用に有効な量は、望ましい治療効果、投与経路、生物学的活性物質の効力、望ましい治療期間、治療される疾患の段階及び重篤度、患者の体重及び全身健康状態、並びに処方する医師の判断に依存する。

0169

別の実施形態では、本発明の生物学的活性物質は、任意で細砕マトリクス又は細砕マトリクスの少なくとも一部と共に、別の生物学的活性物質、又は更には同一の生物学的活性物質と組み合わせて医薬にすることもできる。後者の実施形態では、先ず生物学的活性物質が放出され、その後、より平均粒径の大きな生物学的活性物質が放出されるという異なる放出性を提供する医薬を得ることができる。

0170

ナプロキセン組成物の薬物動態特性
薬物動態パラメータの測定に好適な動物モデルは、先行技術に記載されており、例えば、米国特許第7,101,576号に記載のビーグル犬モデルなどがある。

0171

速やかな活性発現
本発明のナプロキセン組成物は、より速やかな治療効果を発揮する。

0172

1つの例では、投与後、本発明のナプロキセン組成物のTmaxは、約5時間未満、約4.5時間未満、約4時間未満、約3.5時間未満、約3時間未満、約2.75時間未満、約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分間未満、約40分間未満、約30分間未満、約25分間未満、約20分間未満、約15分間未満、約10分間未満、約5分間未満、又は約1分間未満である。

0173

バイオアベイラビリティの向上
本発明のナプロキセン組成物は、高いバイオアベイラビリティ(AUC)を示し、同一用量で投与される従来組成物と比較して必要な用量が少ないことが好ましい。如何なる薬剤副作用を有し得る。したがって、従来組成物をより多く投与して観察される治療効果と同一又はそれよりも良好な治療効果を、より少ない用量で達成できることが望ましい。本発明の組成物を用いることによりこのような少ない用量を実現することができる。これは、該組成物が従来の医薬製剤に比べて高いバイオアベイラビリティを示すということが、所望の治療効果を得るのに必要な薬剤の用量が少なくて済むということを意味するからである。

0174

本発明の組成物の薬物動態プロファイルは、該組成物を摂取する対象が食後の状態であるか空腹の状態であるかによる影響を実質的に受けない
本発明はナプロキセン組成物を含み、該組成物の薬物動態プロファイルは、該組成物を摂取する対象が食後の状態であるか空腹の状態であるかによる影響を実質的に受けない。これは、前記組成物を食後の状態で投与した場合と空腹の状態で投与した場合とで、組成物の量又は組成物の吸収速度に実質的な差がないことを意味する。したがって、本発明の組成物は、該組成物の薬物動態に対する食物の影響を実質的に排除する。

0175

空腹の状態に対して食後の状態で投与した場合には、本発明のナプロキセン組成物の吸収の差は、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、又は約3%未満である。これは、摂食状態を維持するのが困難な患者を治療する上で特に重要な特徴である。

0176

更に、空腹の状態に対して食後の状態で投与した場合には、本発明のナプロキセン組成物の吸収速度(即ち、Tmax)の差が、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満、又は本質的に差がないことが好ましい。

0177

食物の作用を実質的に排除する剤型の利益としては、対象が食物と共に又は食物なしで服用することを確実にする必要がないので、対象における利便性を高めて対象のコンプライアンスが向上することが挙げられる。

0178

本発明のナプロキセン組成物の投与のTmaxが、同一用量で投与される従来の薬剤活性組成物のTmaxよりも短いことが好ましい。

0179

経口懸濁液、カプセル、又は錠剤の形態での、標準的な従来の薬剤活性組成物との比較薬物動態試験において、本発明の好ましいナプロキセン組成物のTmaxは、該標準的な従来の薬剤活性組成物が示すTmaxの約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、又は約10%未満である。

0180

更に、本発明のナプロキセン組成物のCmaxは、同一用量で投与される従来の薬剤活性組成物のCmaxよりも高いことが好ましい。

0181

経口懸濁液、カプセル、又は錠剤の形態での、標準的な従来の薬剤活性組成物との比較薬物動態試験において、本発明の好ましい組成物のCmaxは、該標準的な従来の薬剤活性組成物が示すCmaxよりも約5%超、約10%超、約15%超、約20%超、約30%超、約40%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約100%超、約110%超、約120%超、約130%超、約140%超、又は約150%超高い。

0182

更に、前記ナプロキセン組成物は、同一用量で投与される等価な従来組成物のAUCよりも大きなAUCを有することが好ましい。経口懸濁液、カプセル、又は錠剤の形態での、標準的な従来の薬剤活性組成物との比較薬物動態試験において、本発明の好ましい組成物のAUCは、該標準的な従来の薬剤活性組成物が示すAUCよりも約5%超、約10%超、約15%超、約20%超、約30%超、約40%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約100%超、約110%超、約120%超、約130%超、約140%超、又は約150%超大きい。

0183

組成物の投与後のヒトにおける血漿濃度プロファイルを測定し、当該組成物が本明細書中に記載する薬物動態の基準を満たすか否かを決定するために、如何なる標準的な薬物動態プロトコルを用いることができる。例えば、一群の健常な成人ヒトを対象として無作為化単回投与クロスオーバー試験を行うことができる。

0184

対象の数は、統計解析におけるバラツキを適切に制御するのに十分な数にする必要があり、典型的には、約10以上であるが、或る種の目的ではこれよりも少ない群で十分な場合もある。各対象は、組成物の試験製剤単回用量(例えば、300mg)を経口投与により投与され(0時点)、この投与は通常、一晩絶食後の午前8時に行われる。当該組成物の投与後、対象は、絶食を継続し且つ約4時間立位を維持する。投与前(例えば、15分前)及び投与後数回間隔をあけて各対象から血液サンプル回収する。本試験の目的においては、最初の1時間以内に数回サンプルを採取し、その後のサンプル採取頻度はこれよりも低くすることが好ましい。例えば、血液サンプルを投与後15分、30分、45分、60分、及び90分で回収し、以降投与後2時間から10時間の間は、1時間に1回回収することができる。それ以降、例えば、投与後12時間及び24時間で更なる血液サンプルを採取することもできる。同一の対象を第2の試験製剤の研究に用いる場合には、該第2の試験製剤の投与前に少なくとも7日間の期間をあける必要がある。遠心分離により血漿を血液サンプルから分離し、検証高速液体クロマトグラフィーHPLC)又は液体クロマトグラフィー質量分析LCMS)の手順により分離した血漿の組成について分析する。本明細書中に述べられる組成の血漿中濃度は、遊離組成物及び結合組成物の両方を含む合計濃度を意味することを意図している。

0185

望ましい薬物動態プロファイルを与える薬剤は、本発明の方法による投与に適している。かかるプロファイルを与える薬剤の種類としては、例えば、組成物の液状分散体及び固体投与形態である。液状分散媒中で該組成物が非常に低い溶解度を示す場合には、粒子が懸濁粒子として存在する。粒子が小さければ小さい程、製剤が望ましい薬物動態プロファイルを示す確率が高くなる。

0186

したがって、少なくとも吸収速度、用量の効力、有効性、及び安全性について測定したとき、本発明のナプロキセン組成物は、対象への投与時に、標準的なレファレンスインドメタシン組成物よりも改善された薬物動態及び/又は薬力学的特性を提供する。

0187

生物学的活性物質を含む医薬の投与方法
本発明の医薬は、経口投与、直腸内投与、肺内投与、内投与、局所投与(粉末、軟膏、又はドロップ)、経皮投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与筋肉内投与舌下投与、又は頬側若しくは鼻腔内スプレーとして等の任意の薬学的に許容しうる方法で、ヒトを含む動物に投与することができる。

0188

経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤粉剤ペレット、及び顆粒剤が挙げられる。更に、上記のような通常使用される賦形剤のいずれかと、一般的に5%〜95%の生物学的活性物質、より好ましくは10%〜75%の濃度の生物学的活性物質とを組み込むことにより、薬学的に許容しうる無毒経口組成物が形成される。

0189

本発明の医薬は、許容しうる担体、好ましくは水性担体に懸濁している生物学的活性剤の溶液として非経口的に投与してもよい。例えば、水、緩衝水、0.4%生理食塩水、0.3%グリシン、ヒアルロン酸等の様々な水性担体を使用することができる。これら組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌してもよく、又は滅菌濾過してもよい。得られた水溶液は、そのまま使用するためにパッケージ化してもよく、又は凍結乾燥させてもよく、凍結乾燥された調製物は、投与前に無菌溶液と合わせられる。

0190

エアロゾル投与の場合、本発明の医薬は、界面活性剤又はポリマー及び噴射剤と共に供給されることが好ましい。前記界面活性剤又はポリマーは、無論、無毒でなければならず、噴射剤に可溶性であることが好ましい。例示的なかかる剤は、カプロン酸オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸リノレン酸オレスリン酸(olesteric acid)、及びオレイン酸等の6個〜22個の炭素原子を含む脂肪酸と、脂肪族多価アルコール又はその環状無水物とのエステル又は部分エステルである。混合又は天然グリセリド等の混合エステルを使用してもよい。前記界面活性剤又はポリマーは、組成物の0.1重量%〜20重量%、好ましくは0.25重量%〜5重量%含まれてもよい。前記組成物の残部は、通常、噴射剤である。必要に応じて、担体を含んでもよく、例えば、鼻腔内送達の場合はレシチンである。

0191

また、本発明の医薬は、活性剤にリンパ球組織等の特定の組織を標的とさせるリポソームを介して投与してもよく、又は細胞を選択的に標的としてもよい。リポソームとしては、エマルション発泡体ミセル、不溶性単層液晶リン脂質分散液ラメラ層等が挙げられる。これら調製物では、単独で、或いは、リポソームに結合する分子、又は他の治療用組成物若しくは免疫原性組成物と併用して、複合微細構造組成物がリポソームの一部として組み込まれる。

0192

上記の通り、生物学的活性物質は、細砕マトリクス又はその少なくとも一部と共に、(例えば、経口又は坐剤投与の場合)固体剤形に製剤化することができる。この場合、細砕マトリクスが固体状態の安定剤として有効に機能することができるので、安定剤を添加する必要は殆どないか、又は全くないことがある。

0193

しかし、生物学的活性物質を懸濁液で利用する場合、前記生物学的活性物質を含む粒子の凝塊を確実に防ぐか、又は少なくとも最小化するために、一旦固体担体が実質的に除去された後、前記粒子を更に安定化させる必要が場合もある。

0194

治療用途
本発明の医薬の治療用途としては、疼痛緩和、抗炎症偏頭痛喘息、及びバイオアベイラビリティの高い活性剤を投与する必要がある他の障害が挙げられる。

0195

生物学的活性物質の速やかなバイオアベイラビリティが必要とされる主な分野のうちの1つは、疼痛緩和である。シクロオキシゲナーゼ阻害剤アスピリン系医薬)等の穏和鎮痛薬を、本発明に従って医薬として調製することができる。
また、本発明の医薬は、眼障害の治療に用いてもよい。即ち、生理食塩水の分散液又はゲルとして目に投与するために、生物学的活性物質を製剤化することができる。更に、生物学的活性物質は、中枢神経系に急速に浸透させるためにを介して投与する粉末形態に調製してもよい。

0196

また、狭心症の治療等の心臓血管疾患の治療も、本発明に係る生物学的活性物質によって利益を得ることができ、特に、モルシドミンは、良好なバイオアベイラビリティによって利益を得ることができる。

0197

本発明の医薬の他の治療用途としては、脱毛、性的機能不全、又は乾癬皮膚治療が挙げられる。

0198

次に、以下の非限定的な実施例を参照して、本発明について説明する。実施例の説明は、決して本明細書の上記段落を限定するものではなく、本発明の方法及び組成物を例証するためのものである。

0199

基本的な本発明の概念から逸脱することなしに上記方法に対して多くの改良及び変更を施してもよいことは、粉砕及び製薬分野の当業者に明らかである。例えば、幾つかの用途では、生物学的活性物質は、前処理され、前処理された形態で工程に供給されてもよい。かかる変更及び改良は全て、本発明の範囲内であるとみなされ、本発明の特徴は、前述の記載及び添付の特許請求の範囲から決定される。更に、以下の実施例は、例示目的のためだけに提供され、本発明の方法又は組成物の範囲を限定することを意図するものではない。

0200

実施例では以下の材料を用いた。
薬学的活性成分は、メーカーから入手し、賦形剤は、Sigma−Aldrich等のメーカー又は小売業者のいずれかから入手し、食品成分は、小売業者から入手した。

0201

細砕実験には以下の粉砕機を使用した。

0202

Spex型粉砕機:
振動Spex 8000D混合機/粉砕機を用いて小規模粉砕実験を実施した。12 3/8”のステンレス鋼のボールを細砕媒体として用いた。粉末装入物及び細砕媒体を、内部体積約75mLの焼き入れ鋼バイアル投入した。粉砕後、粉砕された材料をバイアルから装出し、篩分けして細砕媒体を除去した。

0203

アトライター型粉砕機:
110mLの細砕チャンバを備える1HD Union Processアトライター粉砕機を用いて小規模アトライター粉砕実験を実施した。細砕媒体は、5/16”のステンレス鋼のボール330gからなっていた。投入口から最初に乾燥材料を粉砕機に投入し、次いで、細砕媒体を投入した。粉砕工程は、10℃〜20℃に冷却されたジャケット及び500rpmで回転する軸を用いて実施した。粉砕完了時に、粉砕された材料を粉砕機から装出し、篩分けして細砕媒体を除去した。

0204

1Lの細砕チャンバを備える1HD Union Processアトライター粉砕機又は750mLの細砕チャンバを備える1S Union Processアトライター粉砕機を用いて中規模アトライタ粉砕実験を実施した。細砕媒体は、5/16”のステンレス鋼のボール3kgか、又は1Sアトライタの場合、3/8”のステンレス鋼のボール1.5kgからなっていた。1HD粉砕機では、投入口から最初に乾燥材料を粉砕機に投入し、次いで、細砕媒体を投入したが、1Sアトライター粉砕機では、細砕媒体を最初に投入し、次いで、乾燥材料を投入した。粉砕工程は、10℃〜20℃に冷却されたジャケットと、1HDアトライター粉砕機では350rpm、1Sアトライター粉砕機では550rpmで回転する軸とを用いて実施した。粉砕完了時に、粉砕された材料を粉砕機から装出し、篩分けして細砕媒体を除去した。

0205

1/2ガロンの細砕チャンバを備える1S Union Processアトライター粉砕機を用いて中規模〜大規模アトライター粉砕実験を実施した。細砕媒体は、3/8”のステンレス鋼のボール7kgからなっていた。投入口から最初に細砕媒体を粉砕機に投入し、次いで、乾燥粉末を投入した。粉砕工程は、18℃に冷却されたジャケット及び550rpm〜555rpmで回転する軸を用いて実施した。粉砕完了時に、5分間77rpmで底部の装出口を通して粉砕された材料を粉砕機から装出した。

0206

1 1/2ガロンの細砕チャンバを備える1S Union Processアトライター粉砕機を用いて大規模アトライター粉砕実験を実施した。細砕媒体は、3/8”のステンレス鋼のボール20kgからなっていた。投入口から最初に細砕媒体を粉砕機に投入し、次いで、乾燥粉末を投入した。粉砕工程は、周囲温度に冷却されたジャケット及び300rpmで回転する軸を用いて実施した。粉砕完了時に、5分間77rpmで底部の装出口を通して粉砕された材料を粉砕機から装出した。

0207

25ガロンの細砕チャンバを備える30S Union Process粉砕機(Union Process,Akron OH,USA)を用いて最大規模のアトライター粉砕実験を実施した。細砕媒体は、3/8”のステンレス鋼のボール454kgからなっていた。分割式上蓋(split top lid)を通して細砕媒体を最初に粉砕機に投入し、次いで、乾燥粉末(25kg)を投入した。粉砕工程は、10℃に冷却されたジャケット及び130rpmで回転する軸を用いて実施した。粉砕完了時に、5分間77rpmで底部の装出口を通して粉砕された材料を粉砕機から装出した。

0208

Siebtechnik粉砕機
2つの1Lの粉砕チャンバを備えるSiebtechnik GSM06(Siebtechnik,GmbH,ドイツ)においても中規模粉砕実験を実施した。各チャンバに、直径3/8”のステンレス鋼媒体2.7kgを充填した。蓋を開けて媒体及び粉末を投入した。粉砕機を周囲温度で稼働させた。振動速度は、標準的な粉砕機の設定であった。粉砕完了時に、篩分けによって粉末から媒体を分離した。

0209

Simoloyer粉砕機
2Lの粉砕チャンバを備えるSimoloyer CM01(ZOZ GmbH,ドイツ)において中規模粉砕実験を実施した。細砕媒体は、直径5mmのステンレス鋼媒体2.5kgからなっていた。投入口から媒体を投入し、次いで、乾燥粉末を投入した。粉砕容器を約18℃の温度の水を用いて冷却した。以下のサイクルモード粉砕速度で稼働させた:1,300rpmで2分間、及び500rpmで0.5分間等。粉砕完了時に、格子弁(grated valve)を用いて粉砕機から媒体を装出し、細砕媒体を残した。

0210

100Lの粉砕チャンバを備えるSimoloyer CM100(ZOZ GmbH,ドイツ)において大規模粉砕実験を実施した。細砕媒体は、直径3/16”のステンレス鋼媒体100kgからなっていた。投入口から、既に細砕媒体が入っている粉砕チャンバに粉末装入物(11kg)を添加した。粉砕チャンバを18℃に冷却し、CM−01型粉砕機内にて1,300rpm/500rpmで2分間/0.5分間の先端速度と等価であるサイクルモードを用いて合計20分間粉砕した。粉砕完了時に、粉末をサイクロン吸引することにより粉砕機から装出した。

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