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技術 光学活性なフルオロアルケン誘導体およびその製造方法

出願人 学校法人東京薬科大学東ソー・ファインケム株式会社
発明者 矢内光松本隆司
出願日 2014年3月3日 (7年2ヶ月経過) 出願番号 2014-040693
公開日 2015年9月24日 (5年7ヶ月経過) 公開番号 2015-166318
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード ハイレゾリューション 同反応液 X線結晶構造解析 ジフルオロプロペン エレメン フルオロアルケン 室温条件下 フラフ
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重要な関連分野

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課題

農薬合成中間体として有用な光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法の提供。

解決手段

光学活性フルオロアルケン誘導体および、ジフルオロヘキセンジオール誘導体を、光学分割し、光学活性クロフルオロヘキセンジオール誘導体、光学活性フルオロヘキセントリオール誘導体、光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体を経、脱保護、酸化およびメチルエステル化する、光学活性フルオロアルケン誘導体(1)を製造する。

概要

背景

従来より、本発明の光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法は知られていない。
一方、本発明と類似のフルオロアルケン誘導体としてはラセミ体ではあるが、下記式(A)

で表わされる(Z)−4−フルオロ−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−オクテン酸の製造方法が知られている(例えば、非特許文献1参照)。
また、医薬品の製造検討において、様々な新規合成中間体の供給が望まれている。

概要

農薬の合成中間体として有用な光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法の提供。光学活性フルオロアルケン誘導体および、ジフルオロヘキセンジオール誘導体を、光学分割し、光学活性クロロフルオロヘキセンジオール誘導体、光学活性フルオロヘキセントリオール誘導体、光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体を経、脱保護、酸化およびメチルエステル化する、光学活性フルオロアルケン誘導体(1)を製造する。なし

目的

また、医薬品の製造検討において、様々な新規な合成中間体の供給が望まれている

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記式(1)(式(1)中、Bzはベンゾイル基を示し、以下も同じである。)で表される光学活性フルオロアルケン誘導体

請求項2

下記式(2)(式(2)中、TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリル基を示し、以下も同じである。)で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体を、酵素により光学分割し、下記式(3)で表される光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体を得、引続きジメチルアルミニウムクロリドを反応させ、下記式(4)で表わされる光学活性クロフルオロヘキセンジオール誘導体を得、さらに塩素原子安息香酸エステルに変換し、水酸基カルバモイル基を導入し、下記式(5)で表わされる光学活性フルオロヘキセントリオール誘導体を得、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素で系内にてシアン酸誘導体を発生させた後、立体選択的転位反応及びエステル化により、下記式(6)で表わされる光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体を得、脱シリルエーテル化及び酸化することを特徴とする請求項1に記載のセレニルグリシン誘導体の製造方法。

技術分野

0001

本発明の光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法に関する。本発明の光学活性フルオロアルケン誘導体はペプチド化合物生物学的構造類似体で、医薬品の製造中間体として有用な化合物である。

背景技術

0002

従来より、本発明の光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法は知られていない。
一方、本発明と類似のフルオロアルケン誘導体としてはラセミ体ではあるが、下記式(A)

0003

0004

で表わされる(Z)−4−フルオロ−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−オクテン酸の製造方法が知られている(例えば、非特許文献1参照)。
また、医薬品の製造検討において、様々な新規合成中間体の供給が望まれている。

先行技術

0005

H.ヤナイ(H. Yanai)ら,テトラヘドロレター(Tetrahedoron Lett.),52(23),2997〜3000頁,(2011年)。

発明が解決しようとする課題

0006

本発明の目的は、新規な光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0007

本発明者らは、新規な光学活性フルオロアルケン誘導体について、鋭意検討した結果、本発明の化合物及びその製造方法を見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、下記式(1)

0008

0009

(式(1)中、Bzはベンゾイル基を示し、以下も同じである。)
で表わされる光学活性フルオロアルケン誘導体であり、その製造に当たっては、下記式(2)

0010

0011

(式(2)中、TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリル基を示し、以下も同じである。)
で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体を、シュードモナスフルオレセンス(Pseudomonas fluorescens)由来リパーゼなどの酵素により光学分割し、下記式(3)

0012

0013

で表される光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体を得、引続きジメチルアルミニウムクロリドを反応させ、下記式(4)

0014

0015

で表わされる光学活性クロロフルオロヘキセンジオール誘導体を得、さらに塩素原子安息香酸エステルに変換し、水酸基カルバモイル基を導入し、下記式(5)

0016

0017

で表わされる光学活性フルオロヘキセントリオール誘導体を得、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素で系内にてシアン酸誘導体を発生させた後、立体選択的転位反応及びエステル化により、下記式(6)

0018

0019

で表わされる光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体を得、シリルエーテルを脱保護して水酸基とし、これを酸化してカルボン酸とした。さらにジアゾメタン等によりメチルエステル化することにより光学活性フルオロアルケン誘導体を製造する方法を提供する。
なお、本明細書及び特許請求の範囲における化学式中、「Bz」は「ベンゾイル基」を、「TBDPS」は「tert−ブチルジフェニルシリル基」を示す。

発明の効果

0020

本発明により、医薬の合成中間体として有用な、光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法を提供できる。

0021

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の新規光学活性フルオロアルケン誘導体は下記ルートにより製造する。ルート中に示す、46%などの数値収率を示すが、下記ルートは主に反応経路を示すものであり、当該数値は他の条件により変動するため、この数値に限定されるものではないことは言うまでもない。

0022

0023

本発明に用いられる式(2)で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体は、例えば、インジウム粉末存在下、3−ブロモ−3,3−ジフルオロプロペンと3−[(tert−ブチルジフェニルシリルプロパナール]を、水中、室温条件下、1〜4時間反応させることにより調製可能である。
本発明に用いられる式(3)で表わされる光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体を得るには、式(2)で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体を、リパーゼ等の酵素を用いて選択的にアセチル化するとよい。このアセチル化反応により、(S)−体のみ選択的にアセチル化し、(S)−体のアセチル体及び(R)−体を得ることができる。

0024

反応はアセチル化剤として過剰の、例えば反応物基質)量の40重量倍程度の酢酸ビニルを用い、室温下、50〜200時間で反応が完結する。得られた生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離で、容易に目的物の式(3)の光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体を得ることが可能である。
上記ルートに示す、選択的アセチル化反応において用いられるリパーゼは、例えばシュードモナス・フルオレセンス(Pseudomonas fluorescens)由来のリパーゼなどの適切な酵素を用いればよく、酵素の使用量は、触媒純度活性、反応物(基質)の量、反応時間などを考慮して適宜選択すればよい。

0025

また上記ルートに示す「ee」とは光学収率を意味し、例えば(S)体/(R)体=99/1の場合、98%eeとなる。
本発明に用いられる式(4)で表わされる光学活性クロロフルオロヘキセンジオール誘導体は、ジクロロメタン溶剤中、式(3)で表わされる光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体と過剰のジメチルアルミニウムクロリドを、−80〜−20℃の温度範囲で1〜6時間反応することにより製造可能である。

0026

本発明に用いられる式(5)で表わされる光学活性フルオロヘキセントリオール誘導体は、ジメチルスルホキシド溶剤中、式(4)で表わされる光学活性クロロフルオロヘキセンジオール誘導体と過剰の安息香酸カリウムを50〜120℃の温度範囲で、0.5〜4時間反応させることにより、塩素原子を安息香酸エステルに変換の後、ジクロロメタン中、水酸基を過剰のトリクロロアセチルイソシアネートを用い、−10〜20℃の温度範囲で0.5〜2時間反応させ、カルバモイルオキシ基にすることにより製造可能である。

0027

本発明に用いられる式(6)で表わされる光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体は、ジクロロメタン中、トリフェニルホスフィン、トリメチルアミン及び四臭化炭素と−10〜20℃の温度範囲で、0.5〜2時間反応させることにより、系内でシアン酸誘導体を発生させ、立体選択的に転位反応を行い、さらに生成するイソシアネートを、トリブチルスズメトキシド触媒存在下、メタノールを0〜40℃の温度範囲で、1〜4時間反応させることにより製造可能である。

0028

本発明に係る式(1)で表わされる光学活性フルオロアルケン誘導体は、式(6)で表わされる光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体を、THF溶剤中、テトラメチルアンモニウムフルオリド(TBAF)を、−10〜20℃の温度範囲で、1〜3時間反応させることにより、tert−ブチルジフェニルシリル基を除去した後、アセトン溶媒中、ジョーンズ試薬(CrO3/硫酸溶液)により、−10〜20℃の温度範囲で、0〜2時間反応させ、カルボン酸へと酸化、次いで、カルボン酸をトリメチルシリルジアゾメタン(Me3SiCHN2)を用い、0〜30℃の温度範囲で、1〜2分反応させメチルエステル化することにより製造することが可能である。

0029

本発明の各反応の後処理として、シリカゲルカラムクラマトグラフィー等による精製操作など、公知の処理により適宜行っても良い。

0030

以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
分析機器
1H−NMRブルーカー(Bruker)製ANANCE III 400(400MHz)。
13C−NMR:ブルーカー(Bruker)製ANANCE III 400(100MHz)。
19F NMR:ブルーカー(Bruker)製ANANCE III 400(376MHz)。
MS(EI):バリアン(Varian)製CP−3800 Gas Chromatograph 1200 Quadrupole MS/MS system
HRMS(ハイレゾリューションMS(ESI−TOF)):ウォーターズ(Waters)製LCT spectrometer。
比旋光度[α]D:ジャスコ(JASCO)製P−1030 polarimeter。
IR(ATR):ブルーカーオプティクス(Bruker Optics)製ALPHA
X線結晶構造解析:ブルーカーエイエックスエス(Bruker AXS)製Smart Apex II ULTR
元素分析エレメンタール(Elementar)製vario EL
[参考例1] 1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール(2)の調製

0031

0032

インジウム粉末(6.9g,60mmol,アルドリッチ製)、3−ブロモ−3,3−ジフルオロプロペン(9.3g,59mmol)及び蒸留水(100ml)からなる懸濁液に、3−[(tert−ブチルジフェニルシリル)プロパナール](12.4g,39.7mmol)のテトラヒドロフラン(以下、THFと略す、50ml)の溶液を、室温下、ゆっくり添加し、添加後、同温度で2時間反応を行った。

0033

反応終了後反応液酢酸エチル(50ml×3回)で抽出、得られた有機層を合わせて飽和食塩水(50ml)で洗浄硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1 vol/vol)で精製することにより目的物の1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール(2)(14.3g,36.6mmol,収率93%)を無色透明液体として得た。
1H−NMRおよび19F−NMRにより測定し、次の結果を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(9H,s),1.72−1.82(1H,m),1.84−1.89(1H,m),3.26(1H,d,J=3.4Hz),3.87(1H,ddd,J=10.6,7.1,3.9Hz),3.94(1H,ddd,J=10.6,6.2,4.3Hz),4.07−4.15(1H,m),5.54(1H,d,J=11.8Hz),5.73(1H,d,J=17.4Hz),6.03(1H,dtd,JH-H=17.4,11.8Hz,JF-H=11.8,11.6Hz),7.37−7.47(6H,m),7.60−7.73(4H,m)。
19F−NMR(376.5Hz,CDCl3)δ −50.6(1H,dt,JF-F=249Hz,JF-H=11.9Hz),−45.2(1H,ddd,JF-F=249Hz,JF-H=11.6,9.0Hz)。

0034

[実施例1] (R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール((R)−3)の調製

0035

0036

目的物の光学活性(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オールの調製に当たっては、下記文献処方に従い実施した。
キリハラ,M(Kirihara, M.) ら、テトラヘドロンアシンメトリー(Tetrahedron Asymmetry), 2002, 13, 2283。
参考例1で調製した1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール(2)(1.97g,5.0mmol)及び酢酸ビニル(20mL,0.21mol)のヘキサン(200ml)溶液に、シュードモナス・フルオレセンスより得られたリパーゼ(アマノ製薬製lipase AK,3.92g)を室温下、添加した後、撹拌しながら同温度で95時間反応を行った。

0037

反応終了後、反応液を酢酸エチル(5ml)で希釈セライトろ過、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/1 vol/vol)で精製することにより、光学活性な(S)−3−アセトキシ−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン((S)−2,1.01g,2.32mmol,収率46%)と目的物の(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオ−5−ヘキセン−3−オール((R)−3)を無色透明液体として得た(0.976g,2.50mmol,収率50%)。

0038

得られた目的物の光学純度は、ダイセルキラルカラム[CHIRALPAKR IA,4.6mmID×250mmL,溶離液ヘキサン/2−プロパノール=95/5(vol/vol),流量0.5 ml/min ,温度10 °C]で測定を行い、>99%であった((R)−1a:14.0min,(S)−1a:11.8min)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
旋光度[α]D25(c2.1,CHCl3)+7.1。
IR(ATR)ν3451,2959,2931,2888,2858,1472,1427,1107,1073,987,940,736,699,502,488cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(9H,s),1.72−1.82(1H,m),1.84−1.89(1H,m),3.26(1H,d,J=3.4Hz),3.87(1H,ddd,J=10.6,7.1,3.9Hz),3.94(1H,ddd,J=10.6,6.2,4.3Hz),4.07−4.15(1H,m),5.54(1H,d,J=11.8Hz),5.73(1H,d,J=17.4Hz),6.03(1H,dtd,JH-H=17.4,11.8Hz,JF-H=11.8,11.6Hz),7.37−7.47(6H,m),7.60−7.73(4H,m)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.1,26.8,31.8,62.1,72.8,119.8(t,JC-F=244Hz),120.9(t,JC-F=9.1Hz),127.8,129.9(t,JC-F=24.5Hz),132.8,132.9,135.5。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−45.6(1F,dt,JF-F=249Hz,JH-F=10.2Hz),−51.0(1F,dt,JF-F=249Hz,JF-H=12.0Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z 391[M+H]+。
HRMS calcd for C22H29F2O2Si[M+H]+,391.1905;found,391.1910。

0039

HRMS(ハイレゾリューションMS)の結果において、分子式による計算値391.1905と実測値391.1910とから、得られた目的物は(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール((R)−3)であることを確認した。
[参考例2] (R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール((R)−3)の絶対構造の決定
実施例1で得られた(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オールは、下記ルートによりカーバメート誘導体誘導し、X線結晶構造解析により(R)体であることを確認した。すなわち、X線結晶構造解析におけるフラックパラメーター(Flack parameter)は0.025(9)とほぼ0となることから、得られた目的物は下記の絶対構造であることを分かる。

0040

0041

0042

(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−イルカーバメート(7)の調製
実施例1で得られた(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール(394mg,1.01mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を0℃とし、これにトリクロロアセチルイソシアネート(1a,0.24ml,2.0mmol)を添加し、30分保持した。次いで、反応液を濃縮の後、メタノール(5.5ml)及び炭酸カリウム水溶液(1M,1.5ml,1.5mmol)を添加し、室温下、3時間反応を行った。反応後、水(20mlを添加、ジクロロメタン(30ml×3回)抽出、有機層を合わせて飽和食塩水(20ml)で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮し、粗製物を得た、得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1 vol/vol)で精製し、(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−イル カーバメート(7)を白色結晶として得た(428mg,0.987mmol,収率98%)。

0043

得られら(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−イルカーバメート(3)の光学純度は、ダイセル化学社製CHIRALPAK(登録商標) IA(46mmID×250mmL、ヘキサン/2−プロパノール=95/5 vol/vol,流量1.0ml/min、温度10℃)で測定し、>99%eeであった(保持時間14.3分、(S)−異性体18.3分)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D25(c1.7,CHCl3)+20。
IR(ATR)ν3463,2957,2929,2888,2857,1742,1715,1427,1380,1103,1074,703,507,488cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(9H,s),1.78−1.86(1H,m),2.00−2.08(1H,m),3.72−3.75(2H,m),4.99(2H,br),5.33(1H,q,J=10Hz),5.53(1H,d,J=10.8Hz),5.73(1H,d,J=17.6Hz),5.86−5.99(1H,m),7.36−7.46(6H,m),7.67−7.69(4H,m)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.1,26.8,31.3,59.4,70.9(dd,JC-F=31.5,29.0Hz),118.9(dd,JC-F=244,241Hz),121.4(t,JC-F=10.0Hz),127.7,129.6,130.0(dd,JC-F=26.0,25.0Hz),133.6 and 135.6,135.5 and 135.6,155.6(d,JH-F=3.0Hz)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−45.0(1F,dt,JF-F=250Hz,JF-H=10.2Hz),−49.3(1F,brd,JF-F=250Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z 456[M+Na]+。
HRMS calcd for C23H29F2NNaO3Si[M+Na]+,456.1782;found,456.1780。

0044

(R)−3−(カルバモイルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−1−イル4−ブロモベンゾエート((R)−8)の調製
(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−イルカーバメート(3)(376mg,0.867mmol)のTHF(1.3ml)溶液を0℃とした後、これにテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF,1.0M−THF溶液,1.3ml,1.3mmol)をゆっくり添加した。室温下、1.5時間反応の後、水(15ml)を添加、酢酸エチル(20ml×3回)抽出、有機層を合わせて、飽和食塩水(10ml)で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮することにより粗製物を得た。得られた粗製物はシシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1 vol/vol)で精製し、(R)−3−(カルバモイルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−1−オールを白色固体として得た(135mg,0.693mmol,収率80%)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D25(c1.5,CHCl3)+24.5。
IR(ATR)ν3443,2978,2959,2939,2891,1702,1611,1396,1085,1054,989,962,563cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.70−1.78(1H,m),1.98−2.06(1H,m),2.28(1H,br),3.58−3.64(1H,m),3.70−3.75(1H,m),4.95(2H,br),5.13(1H,q,J=12.0Hz),5.55(1H,d,J=11.2Hz),5.73(1H,d,J=17.2Hz),5.85−5.98(1H,m)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ31.1,57.4,71.4(dd,JC-F=31.0,29.0Hz),118.7(dd,JC-F=243,241Hz),121.6(dd,JC-F=10.0,9.0Hz),129.7(dd,JC-F=26.0,25.0Hz),156.9。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−44.8(1F,dt,JF-F=250Hz,JF-H=9.4Hz),−48.5(1F,dt,JF-F=250Hz,JF-H=12.0Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z218[M+Na]+。
HRMS calcd for C7H11F2NNaO3[M+Na]+,218.0605;found,218.0608。

0045

(R)−3−(カルバモイルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−1−オール(56.8mg,0.291mmol)のジクロロメタン(1.0ml)溶液に、室温下、トリエチルアミン(142μl)及び4−ブロモベンゾイルクロリド(227mg,1.03mmol)を添加し、同温度で2時間、反応を行った。反応終了後、反応液を水(15ml)に添加、ジクロロメタン(20ml×3回)で抽出、有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物は、シリカゲル薄層クロマトフラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1 vol/vol)で精製し、目的物の(R)−3−(カルバモイルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−1−イル4−ブロモベンゾエート((R)−8)を白色結晶として得た(46.0mg,0.122mmol,収率42%)。

0046

得られた目的物の光学純度は、ダイセル化学社製CHIRALPAKR IA(46mmID×250mmL,ヘキサン/2−プロパノール=95/5 vol/vol,流量1.0ml/min、温度10度)で測定し、98%eeであった(保持時間42.2分、(S)−異性体39.2分)。
目的物(R)−3−(カルバモイルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−1−イル4−ブロモベンゾエート((R)−4)の絶対構造は、X線結晶構造解析によるフラックパラメーターにより(R)−体と決定した。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D25(c1.4,CHCl3) +57。
IR(ATR)ν3424,3331,3297,3205,1714,1702,1599,1286,1273,1118,1011,757cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03−2.12(1H,m),2.21−2.29(1H,m),4.30−4.36(1H,m),4.44−4.50(1H,m),4.87(2H,br),5.20−5.23(1H,m),5.56(1H,d,J=10.8Hz),5.75(1H,d,J=17.2Hz),5.86−5.99(1H,m),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.90(2H,d,J=8.4Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ27.5,60.8,70.9(dd,JC-F=32.5,29.0Hz),118.5(dd,JC-F=245,244Hz),121.9(t,JC-F=9.0Hz),128.2,128.9,129.6(dd,JC-F=26.0,25.0Hz),131.2,131.7,155.3,165.6。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−44.1(1F,dt,JF-F=252Hz,JF-H=9.0Hz),−50.2(1F,dt,JF-F=252Hz,JF-H=12.8Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z399[M+Na]+,401[M+2+Na]+。
HRMS calcd for C14H14BrF2NNaO4[M+Na]+,399.9972;found,399.9983。

0047

[実施例2] (R,Z)−1−(tert−ブトキシジフェニルシリルオキシ)−6−クロロ−4−フルオロ−4−ヘキセン−3−オール(4)の調製

0048

0049

実施例1で調製した(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオ−5−ヘキセン−3−オール((R)−3)(984mg,2.52mmol)のジクロロメタン(7.5ml)溶液を−78℃とした後、これにジメチルアルミニウムクロリド(1.1M−ヘキサン溶液、6.8ml,7.5mmol)を5分間かけて添加した。次いで、−40℃で3時間反応を行った後、10%−塩酸(10ml)を添加、酢酸エチル(25ml×3回)抽出、有機層を合わせて飽和食塩水(20ml)で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物のZ/E比は、19F−NMRにより7.1/1であった。

0050

さらに、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/1 vol/vol)で精製し、目的物の(R,Z)−1−(tert−ブトキシジフェニルシリルオキシ)−6−クロロ−4−フルオロ−4−ヘキセン−3−オール(4)を無色透明液体として得た(829mg,2.04mmol,収率81%)。
得られた目的物の光学純度は、ダイセル化学社CHIRALPAK(登録商標) IA(4.6mmID×250mmL,ヘキサン/2−プロパノール=98/2 vol/vol,流量0.5ml/min,温度10℃)で測定し、>99%eeであった(保持時間21.0分、(S)−異性体24.2分)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D25(c 2.2, CHCl3) −8.2。
IR(ATR)ν3410,3471,2957,2931,2887,2857,1703,1472,1427,1107,1069,941,821,737,699,503,488cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(9H,s),1.57−2.05(2H,m),3.73(1H,d,J=4.3Hz),3.81−3.96(2H,m),4.18(2H,dd,J=8.0,1.9Hz),4.48(1H,br),5.36(1H,dt,JF-H=33.6Hz,JH-H=8.0Hz),7.39−7.48(6H,m),7.67(4H,d,J=7.4Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.0,26.8,34.9,36.0(d,JC-F=8.8Hz),62.4,69.5(d,JC-F=32.9Hz),102.7(d,JC-F=10.3Hz),127.9,130.0,132.5,132.6,135.50,135.52,162.6(d,JC-F=264.7Hz)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ −54.7(1F,dd,JF-H=33.6,8.0Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z407[M+H]+。
HRMS calcd for C22H29ClFO2Si[M+H]+,407.1609;found,407.1615。
元素分析:Anal. Calcd(計算値) for C22H28ClFO2Si:C,64.92;H,6.93.Found(実測値):C,64.86;H,6.95。

0051

[実施例3] (R,Z)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−ヘキセン−1−イルベンゾエート

0052

0053

実施例2で調製した(R,Z)−1−(tert−ブトキシジフェニルシリルオキシ)−6−クロロ−4−フルオロ−4−ヘキセン−3−オール(4)(1.42g,3.5mmol)のジメチルスルホキシド(14ml)溶液に、室温下、安息香酸カリウム(1.13g,7.0mmol)を添加した。次いで、70℃で50分反応を行った後、反応液を水(20ml)に添加、ジエチルエーテル(30ml×3回)抽出、有機層を合わせて飽和食塩水(20ml)で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1 vol/vol)で精製し、目的物の(R,Z)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−ヘキセン−1−イルベンゾエートを無色透明液体として得た(1.23g,2.50mmol,収率98%)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D25(c2.2,CHCl3)−8.4。
IR(ATR)ν3466,3071,2957,2931,2885,2857,1718,1267,1105,1168,700,686,503,488cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(9H,s),1.86−1.94(1H,m),2.00−2.08(1H,m),3.76(1H,d,J=4.4Hz),3.83−3.88(1H,m),3.93−3.99(1H,m),4.48−4.54(1H,m),4.96(2H,dd,J=7.2,1.2Hz),5.42(1H,dt,JH-F=36.0Hz,JH-H=7.2Hz),7.37−7.47(8H,m),7.54−7.59(1H,m),7.67−7.69(4H,m),8.05−8.06(2H,m)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ19.0,26.8,35.1,57.6(d,JC-F=8.0Hz),62.4,69.6(d,JC-F=33.2Hz),100.5(d,JC-F=10.1Hz),127.9,128.3,129.7,130.0,130.1,132.6,132.9,135.5,163.0(d,JC-F=262Hz),166.4。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−54.2(1F,dd,JF-H=36.0,7.2Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z515[M+Na]+。
HRMS calcd for C29H33FNaO4Si[M+Na]+,515.2030;found,515.2009。

0054

[実施例4] (R,Z)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4−(カルバモイルオキシ)−3−フルオロ−2−ヘキセン−1−イルベンゾエート(5)の調製

0055

0056

実施例3で調製した(R,Z)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−ヘキセン−1−イルベンゾエート(1.17g,2.38mmol)のジクロロメタン(24ml)溶液を0℃とした後、これにトリクロロアセチルイソシアネート(564μl,4.78mmol)を添加し、同温度で30分反応を行った。反応液を減圧濃縮の後、得られた残査をメタノール(13ml)及び1M−炭酸カリウム水溶液(3.8ml)の混合液に溶解させ、室温下、3.5時間撹拌した。反応終了後、有機層を分離、水層をジクロロメタン(30ml×3回)抽出、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1 vol/vol)で精製し、目的物の(R,Z)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4−(カルバモイルオキシ)−3−フルオロ−2−ヘキセン−1−イル ベンゾエート(5)を無色透明液体として得た(1.26g,2.35mmol,収率99%)。

0057

目的物の光学純度はダイセル化学製CHIRALPAKR IA(4.6mmID×250mmL,流量0.75ml/min,温度10℃)で測定し、>99%であった(保持時間14.7分、(S)−異性体16.8分)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[a]D25(c1.8,CHCl3)+17。
IR(ATR)ν3497,3368,3071,2958,2931,2883,2857,1716,1601,1589,1266,1096,700cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(9H,s),2.00−2.03(2H,m),3.68−3.77(2H,m),4.67(2H,br),4.91(2H,d,J=6.8Hz),5.29(1H,dt,JH-F=34.8Hz,JH-H=7.2Hz),5.49(1H,dt,JH-F=18.0Hz,JH-H=7.2Hz),7.34−7.45(8H,m),7.57(1H,t,J=7.2Hz),7.64(4H,d,J=7.2Hz),8.03(2H,d,J=6.8Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.1,26.8,34.1,57.5(d,JC-F=7.0Hz),59.4,69.5(d,JC-F=30.0Hz),103.5(d,JC-F=11.0Hz),127.7,128.3,129.7,130.0,133.0,133.5(d,JC-F=7.0Hz),135.5,155.5,159.1(d,JC-F=263Hz),166.3。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−56.1(1F,dd,JF-H=34.8,18.0Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z558[M+Na]+。
HRMS calcd for C30H34FNNaO5Si[M+Na]+,558.2088;found,558.2075。

0058

[実施例5] (−)−(Z)−6−(tert−ブトキシジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロ−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−ヘキセン−1−イルベンゾエート(6)の調製

0059

0060

実施例4で調製した(R,Z)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4−(カルバモイルオキシ)−3−フルオロ−2−ヘキセン−1−イルベンゾエート(5)(1.27g,2.37mmol)、トリフェニルホスフィン(1.25g,4.75mmol)及びトリメチルアミン(3.57ml,25.6mmol)のジクロロメタン(25ml)の溶液を0℃とした後、これに四臭化炭素(1.59g,4.80mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液をゆっくり添加し、同温度で40分反応を行った。次いで、同反応液トリn−ブチルスズメトキド(Bu3SnOCH3,7μg,0.02mmol)を含有するメタノール(2.4ml,58.3mmol)を添加し、室温下、2時間反応を行った。反応終了後、反応液を酢酸エチル(75ml)で希釈、1.0M−硫酸水素カリウム水溶液(20ml)で洗浄、飽和重曹水(20ml)で洗浄、飽和食塩水(20ml)で洗浄、次いで減圧下濃縮することにより粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1 vol/vol)で精製し、目的物の(−)−(Z)−6−(tert−ブトキシジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロ−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−ヘキセン−1−イル ベンゾエート(6)を無色透明液体として得た(1.12g,2.03mmol,収率86%)。

0061

目的物の光学純度は、ダイセル化学社製CHIRALPAKR IA(4.6mmID×250mmL,ヘキサン/2−プロパノール=95/5 vol/vol,流量1.0ml/min、温度10℃)で測定し、>99%eeであった(保持時間11.1分、光学異性体12.8分)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D25(c2.2,CHCl3)−4.9。
IR(ATR)ν3330,3070,2956,2931,2894,2857,1720,1526,1270,1107,700,687,503,488cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(9H,s),2.36(2H,q,J=6.8Hz),3.64(2H,d,J=6.8Hz),3.66(3H,s),4.49−4.38(2H,m),4.70(1H,br),5.00(1H,dt,JH-F=37.6Hz,JH-H=7.6Hz),5.13(1H,d,J=7.2Hz),7.34−7.44(8H,m),7.52−7.56(1H,m),7.64(4H,d,J=6.4Hz),7.99(2H,d,J=6.8Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.1,26.8,27.1(d,JC-F=4.0Hz),51.6(d,JC-F=30.0Hz),52.4,62.8,63.9,105.1(d,JC-F=13.0Hz),127.6,128.4,129.5,129.6,129.7,133.2,133.7,135.5,155.5(d,JC-F=255Hz),156.1,166.2。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−59.0(1F,dd,JF-H=37.6,15.8Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z572[M+Na]+。
HRMS calcd for C31H36FNNaO5Si[M+Na]+,572.2244;found,572.2244。

0062

[実施例6] (−)−(Z)−3−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−ヘキセン−1−イルベンゾエートの調製

0063

0064

実施例5で調製した(−)−(Z)−6−(tert−ブトキシジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロ−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−ヘキセン−1−イルベンゾエート(6)(1.11g,2.03mmol)のTHF(3.0ml)の溶液を0℃とし、これにテトラメチルアンモニウムフルオリド(TBAF,1.0M−THF溶液,3.1ml,3.1mmol)をゆっくり添加した後、室温下、1.5時間反応を行った。反応終了後、反応液に水(20ml)を添加、酢酸エチル(25ml×3回)抽出、有機層を合わせて飽和食塩水(20ml)で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1 vol/vol)で精製することのより目的物の(−)−(Z)−3−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−ヘキセン−1−イル ベンゾエートを無色透明液体として得た(542mg,1.74mmol,収率86%)。

0065

目的物の光学純度は、ダイセル化学社製CHIRALPAKR IB(4.6mmID×250mmL,ヘキサン/2−プロパノール=92/8 vol/vol,流量1.0ml/min,温度10℃)で測定し、>99%eeであった(保持時間24.8分、光学異性体28.2分)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D25(c2.0,CHCl3 −3.3)。
IR(ATR)ν3320,2955,1698,1531,1268,709cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.38(2H,q,J=6.4Hz),3.63(2H,t,J=6.4Hz),3.68(3H,s),4.48(2H,m),4.70(1H,br),5.00(1H,dt,JH-F=37.2Hz,JH-H=7.6Hz),5.26(1H,br),7.45(2H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,t,J=7.2Hz),8.01(2H,d,J=7.2Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ27.2(d,JC-F=3.0Hz),51.8(d,JC-F=30.0Hz),52.5,61.7(d,JC-F=2.0Hz),63.8,104.8(d,JC-F=14.0Hz),128.5,129.5,129.7,133.4,156.2,156.2(d,JC-F=257.0Hz),166.3。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−58.4(1F,dd,JF-H =37.2,15.0Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z334[M+Na]+。
HRMS calcd for C15H18FNNaO5[M+Na]+,334.1067;found,334.1068。

0066

[実施例7] (−)−(Z)−3−フルオロ−6−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)−6−オキソ−3−ヘキセン−1−イルベンゾエート(1)の調製

0067

0068

実施例6で調製した(−)−(Z)−3−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−ヘキセン−1−イルベンゾエート(157mg,0.504mmol)のアセトン(5.0ml)溶液を0℃とし、これにジョーンズ試薬(2.5M−CrO3/硫酸溶液,約1.3ml)を滴下した。滴下終了後、薄層クロマトグラフィーにより原料消失を確認の後、2−プロパノール(1.0ml)を添加、次いでセライトで固形分をろ別、ろ液を濃縮し、残査を得た。得られた残査は、次いでトルエン/メタノール=(5/1 vol/vol)の混合液に溶解の後、室温下、これにトリメチルシリルジアゾメタン(0.6M−ヘキサン溶液,2.1ml,1.3mmol)をゆっくり添加し、同温度で5分間反応を行った。反応終了後、減圧濃縮することにより粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1 vol/vol)で精製することにより目的物の(−)−(Z)−3−フルオロ−6−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)−6−オキソ−3−ヘキセン−1−イル ベンゾエート(1)を無色透明液体として得た(128.1mg,0.377mmol,収率74%)。

実施例

0069

得られた目的物の光学純度は、ダイセル化学社製CHIRALPAKR IB(4.6mmID×250mmL,ヘキサン/2−プロパノール=90/10 vol/vol,流量1.0ml/min,温度10℃)で測定し、96%eeであった(保持時間15.5分、光学異性体18.0分)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D25 (c1.3,CHCl3)−2.1。
IR(ATR)ν 3339,2955,1704,1526,1268,710cm−1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.18(1H,d,J=6.8Hz),3.65(3H,s),3.68(3H,s),4.41−4.53(2H,m),4.75(1H,br),5.14−5.30(2H,m),7.44(2H,t,J=7.6Hz),7.57(1H,t,J=7.2Hz),8.01(2H,d,J=8.0Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ29.1(d,JC-F=5.0Hz),51.4(d,JC-F=29.0Hz),52.0,52.5,63.6,100.7(d,JC-F=12.0Hz),128.5,129.4,129.7,133.3,156.1,156.5(d,JC-F=259Hz),166.2,171.0。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−55.9(1F,dd,JF-H=35.7,12.8Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z, 362[M+Na]+。
HRMS calcd for C16H18FNNaO6[M+Na]+,362.1016;found,362.1023。

0070

本発明の新規光学活性フルオロアルケン誘導体は、医農薬の合成中間体として有用である。

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