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課題

脾臓チロシンキナーゼ阻害し、ガン等の治療に対して有用な化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物の提供。

解決手段

式(I)で表される化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物。[R1はフェニルピリジニルピリミジニルピリダジニルピラゾリル及びチアゾリル;R2は置換アリールヘテロアリール;R3はH、低級アルキルハロゲン等]

概要

背景

背景
ヒト酵素の最大のファミリーであるタンパク質キナーゼは、500をはるかに上回るタンパク質包含する。脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、チロシンキナーゼのSykファミリーのメンバーであり、初期B細胞発生、ならびに成熟B細胞の活性化、シグナル伝達および生存調節因子である。

Sykは、B細胞、マクロファージ単球マスト細胞好酸球好塩基球好中球樹状細胞血小板および破骨細胞を含む様々な細胞型における免疫受容体媒介性およびインテグリン媒介性シグナル伝達において重大な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。本明細書で記載する通りの免疫受容体は、古典的免疫受容体および免疫受容体様分子を含む。古典的免疫受容体は、B細胞およびT細胞抗原受容体ならびに種々の免疫グロブリン受容体Fc受容体)を含む。免疫受容体様分子は、構造上免疫受容体に関係しているかまたは同様のシグナル変換経路関与しているかのいずれかであり、好中球活性化ナチュラルキラー細胞認識および破骨細胞活性を含む非適応免疫機能に主として関わっている。インテグリンは、白血球接着ならびに先天性免疫および適応免疫両方における活性化の制御において主要な役割を果たす細胞表面受容体である。

リガンド結合は、免疫受容体およびインテグリン両方の活性化を招き、これがSrcファミリーキナーゼを活性化させ、受容体関連膜貫通アダプター細胞質面における免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)のリン酸化をもたらす。Sykは、アダプターのリン酸化ITAMモチーフと結合して、Sykの活性化およびその後のリン酸化ならびに下流シグナル伝達経路の活性化を招く。

Sykは、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達によるB細胞活性化に必須である。Sykは、リン酸化BCRと結合すると活性化され、故にBCR活性化に続いて初期シグナル伝達事象を開始する。BCRを介するB細胞シグナル伝達は広範な生物学的アウトプットを招き得、これはまたB細胞の発達段階によって決まる。BCRシグナル振幅および持続時間は、正確に調節されなくてはならない。異常なBCR媒介性シグナル伝達は、複数の自己免疫性および/または炎症性疾患を招くB細胞活性化の調節不全および/または病原性自己抗体の形成を引き起こし得る。Syk欠乏マウスは、BCR刺激時に、B細胞の成熟低下、免疫グロブリン産生の減弱、T細胞非依存性免疫応答の悪化および持続的カルシウムサインの顕著な減衰を示す。

大半の証拠が、自己免疫および/または炎症性疾患の病因におけるB細胞および体液性免疫系の役割を裏付けるものである。B細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質ベース治療剤リツキサン等)は、若干数の自己免疫および炎症性疾患の治療へのアプローチを代表するものである。自己抗体およびそれらの結果として生じる免疫複合体は、自己免疫疾患および/または炎症性疾患において病因的役割を果たすことが公知である。これらの抗体に対する病原性応答は、Fc受容体を介するシグナル伝達に依存し、該シグナル伝達がさらにSykに依存する。B細胞活性化およびFcR依存性シグナル伝達におけるSykの役割に起因して、Sykの阻害剤は、自己抗体産生を含むB細胞媒介性病原性活性の阻害剤として有用となり得る。したがって、細胞中のSyk酵素活性阻害が、自己抗体産生に対するその影響による自己免疫疾患の治療として提案される。

Sykは、FCeRI媒介性マスト細胞脱顆粒および好酸球活性化においても主要な役割を果たす。故に、Sykは、喘息を含むアレルギー性障害に関係している。Sykは、そのSH2ドメインを介してFCeRIのリン酸化ガンマ鎖と結合し、下流シグナル伝達に必須である。Syk欠損マスト細胞は、不完全な脱顆粒、アラキドン酸およびサイトカイン分泌を実証する。これは、マスト細胞中のSyk活性を阻害する薬理剤についても示された。Sykアンチセンスオリゴヌクレオチドによる治療は、喘息の動物モデルにおいて好酸球および好中球の抗原により誘発される浸潤を阻害する。Syk欠損好酸球は、FCeRI刺激に応答して活性化低下も示す。したがって、Sykの低分子阻害剤は、喘息を含むアレルギーにより誘発される炎症性疾患の治療に有用となるであろう。

Sykは、マスト細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されてきた。例えば、マウスにおけるSyk欠損は、TNF−アルファおよび他の炎症性サイトカイン放出の顕著な減退となって現れるIgE媒介マスト細胞活性化の低下に関連する。Sykキナーゼ阻害剤は、細胞ベースアッセイにおいてマスト細胞脱顆粒を阻害することも示されている。加えて、Syk阻害剤は、ラットにおいて、抗原により誘発される受身皮膚アナフィラキシー気管支収縮および気管支浮腫を阻害することが示されている。

故に、Syk活性の阻害は、SLE関節リウマチ多発性血管炎特発性血小板減少性紫斑病ITP)、線維症重症筋無力症アレルギー性鼻炎慢性閉塞性肺疾患COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)および喘息等の、アレルギー性障害、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用となり得る。加えて、Sykは、B細胞における重要な生存シグナルであることが公知のB細胞受容体を介するリガンド非依存性の持続的な(tonic)シグナル伝達において重要な役割を果たすことが報告されている。故に、Syk活性の阻害は、B細胞リンパ腫および白血病を含むある特定の種類のがんを治療する上で有用となり得る。

概要

脾臓チロシンキナーゼを阻害し、ガン等の治療に対して有用な化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物の提供。式(I)で表される化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物。[R1はフェニルピリジニルピリミジニルピリダジニルピラゾリル及びチアゾリル;R2は置換アリールヘテロアリール;R3はH、低級アルキルハロゲン等]なし

目的

本明細書において記載されている化学的実体の「治療有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者投与された場合に、症状の寛解疾患進行緩徐化または疾患の予防等の治療上の利益を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

明細書に記載の発明。

技術分野

0001

(発明の分野)
本明細書において提供されるのは、ある特定のイミダゾピリジン組成物、ならびにそれらの製造および使用の方法である。

背景技術

0002

背景
ヒト酵素の最大のファミリーであるタンパク質キナーゼは、500をはるかに上回るタンパク質包含する。脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、チロシンキナーゼのSykファミリーのメンバーであり、初期B細胞発生、ならびに成熟B細胞の活性化、シグナル伝達および生存調節因子である。

0003

Sykは、B細胞、マクロファージ単球マスト細胞好酸球好塩基球好中球樹状細胞血小板および破骨細胞を含む様々な細胞型における免疫受容体媒介性およびインテグリン媒介性シグナル伝達において重大な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。本明細書で記載する通りの免疫受容体は、古典的免疫受容体および免疫受容体様分子を含む。古典的免疫受容体は、B細胞およびT細胞抗原受容体ならびに種々の免疫グロブリン受容体Fc受容体)を含む。免疫受容体様分子は、構造上免疫受容体に関係しているかまたは同様のシグナル変換経路関与しているかのいずれかであり、好中球活性化ナチュラルキラー細胞認識および破骨細胞活性を含む非適応免疫機能に主として関わっている。インテグリンは、白血球接着ならびに先天性免疫および適応免疫両方における活性化の制御において主要な役割を果たす細胞表面受容体である。

0004

リガンド結合は、免疫受容体およびインテグリン両方の活性化を招き、これがSrcファミリーキナーゼを活性化させ、受容体関連膜貫通アダプター細胞質面における免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)のリン酸化をもたらす。Sykは、アダプターのリン酸化ITAMモチーフと結合して、Sykの活性化およびその後のリン酸化ならびに下流シグナル伝達経路の活性化を招く。

0005

Sykは、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達によるB細胞活性化に必須である。Sykは、リン酸化BCRと結合すると活性化され、故にBCR活性化に続いて初期シグナル伝達事象を開始する。BCRを介するB細胞シグナル伝達は広範な生物学的アウトプットを招き得、これはまたB細胞の発達段階によって決まる。BCRシグナル振幅および持続時間は、正確に調節されなくてはならない。異常なBCR媒介性シグナル伝達は、複数の自己免疫性および/または炎症性疾患を招くB細胞活性化の調節不全および/または病原性自己抗体の形成を引き起こし得る。Syk欠乏マウスは、BCR刺激時に、B細胞の成熟低下、免疫グロブリン産生の減弱、T細胞非依存性免疫応答の悪化および持続的カルシウムサインの顕著な減衰を示す。

0006

大半の証拠が、自己免疫および/または炎症性疾患の病因におけるB細胞および体液性免疫系の役割を裏付けるものである。B細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質ベース治療剤リツキサン等)は、若干数の自己免疫および炎症性疾患の治療へのアプローチを代表するものである。自己抗体およびそれらの結果として生じる免疫複合体は、自己免疫疾患および/または炎症性疾患において病因的役割を果たすことが公知である。これらの抗体に対する病原性応答は、Fc受容体を介するシグナル伝達に依存し、該シグナル伝達がさらにSykに依存する。B細胞活性化およびFcR依存性シグナル伝達におけるSykの役割に起因して、Sykの阻害剤は、自己抗体産生を含むB細胞媒介性病原性活性の阻害剤として有用となり得る。したがって、細胞中のSyk酵素活性阻害が、自己抗体産生に対するその影響による自己免疫疾患の治療として提案される。

0007

Sykは、FCeRI媒介性マスト細胞脱顆粒および好酸球活性化においても主要な役割を果たす。故に、Sykは、喘息を含むアレルギー性障害に関係している。Sykは、そのSH2ドメインを介してFCeRIのリン酸化ガンマ鎖と結合し、下流シグナル伝達に必須である。Syk欠損マスト細胞は、不完全な脱顆粒、アラキドン酸およびサイトカイン分泌を実証する。これは、マスト細胞中のSyk活性を阻害する薬理剤についても示された。Sykアンチセンスオリゴヌクレオチドによる治療は、喘息の動物モデルにおいて好酸球および好中球の抗原により誘発される浸潤を阻害する。Syk欠損好酸球は、FCeRI刺激に応答して活性化低下も示す。したがって、Sykの低分子阻害剤は、喘息を含むアレルギーにより誘発される炎症性疾患の治療に有用となるであろう。

0008

Sykは、マスト細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されてきた。例えば、マウスにおけるSyk欠損は、TNF−アルファおよび他の炎症性サイトカイン放出の顕著な減退となって現れるIgE媒介マスト細胞活性化の低下に関連する。Sykキナーゼ阻害剤は、細胞ベースアッセイにおいてマスト細胞脱顆粒を阻害することも示されている。加えて、Syk阻害剤は、ラットにおいて、抗原により誘発される受身皮膚アナフィラキシー気管支収縮および気管支浮腫を阻害することが示されている。

0009

故に、Syk活性の阻害は、SLE関節リウマチ多発性血管炎特発性血小板減少性紫斑病ITP)、線維症重症筋無力症アレルギー性鼻炎慢性閉塞性肺疾患COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)および喘息等の、アレルギー性障害、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用となり得る。加えて、Sykは、B細胞における重要な生存シグナルであることが公知のB細胞受容体を介するリガンド非依存性の持続的な(tonic)シグナル伝達において重要な役割を果たすことが報告されている。故に、Syk活性の阻害は、B細胞リンパ腫および白血病を含むある特定の種類のがんを治療する上で有用となり得る。

課題を解決するための手段

0010

一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物




(式中、
R1は、フェニルピリジニルピリミジニルピリダジニルピラゾリルおよびチアゾリル(前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、場合により置換されている)から選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(前記複素環基、ヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている)と場合によりさらに縮合しており、
R2は置換アリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R3は水素、低級アルキルハロゲンカルボキシアミドまたはCO2Hから選択されるが、但し、R2が3−(4−(tert−ブチルベンズアミド)−2−メチルフェニルである場合R3は低級アルキルであり、但し、R1が5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルである場合R3は低級アルキルである)
および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも1種の化学的実体であって、但し、さらに式Iの化合物が6−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステルでも(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミンでもない化学的実体。
(項目2)
R1がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ
−NRbRc(式中、Rbは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキルから選択され、Rcは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択される);
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル−OH)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されている−OC1〜C6アルキル;ならびに
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキル
から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目3)
R1が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ;
−NRbRc(式中、Rbは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキルから選択され、Rcは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択される);
ヒドロキシ、−OC1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OHおよびC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル;
ヒドロキシ、−OC1〜C4アルキル、−NH2、−N(C1〜C4アルキル)Hおよび−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の基で場合により置換されている−OC1〜C6アルキル;ならびに
ヒドロキシで場合により置換されているC1〜C6アルキルから選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている、項目2に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目4)
R1が、
3,4−ジメトキシフェニル
4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル、
5,6−ジメトキシピリジン−2−イル、
5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル、
(R)−5−(2−(ヒドロキシメチルモルホリノ)ピリジン−2−イル、
(S)−5−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル、
6−アミノピリジン−2−イル、
5−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−((2−ヒドロキシエチル)(メチルアミノ)ピリジン−2−イル、
5−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−2−イル、
5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−2−イル、
5−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル、
5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
ピリミジン−4−イル、
2−メトキシピリミジン−4−イル、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−イル、および
2−モルホリノチアゾール−4−イルから選択される、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目5)
R1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル(前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、場合により置換されている)から選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(前記複素環基、ヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている)と縮合している、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目6)
R1が、場合により置換されているピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、複素環基またはヘテロアリール基(前記複素環基またはヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている)と縮合している、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目7)
R1が、
6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル、
5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、および
5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルから選択される、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目8)
R2が、場合により置換されているヘテロアリール、オキソおよびC1〜C6アルキルで場合により置換されているジヒドロインドリルならびにオキソで場合により置換されているジヒドロベンゾオキサニルから選択される、項目1から7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目9)
R2が2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル、1H−インダゾリル−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン−5−イル、3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル、2−ヒドロキシキノキサリン−7−イル、3−アミノキノリン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、1H,2H,3H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2−オン、(3−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル、ベンゾチアゾリル、2−アミノキナゾリン−6−イル、3,3−ジメチルインドリン−2−オン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン、4−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル、5−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル、および3−アミノ−1H−インダゾール−6−イルから選択される、項目8に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目10)
R2が1H−インダゾリル−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、3−アミノキノリン−6−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、および2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン−6−イルから選択される、項目9に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目11)
R3が水素およびメチルから選択される、項目1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目12)
R3が水素である、項目11に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目13)
前記式Iの化合物が:
N−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−[6−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
7−{8−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}キノキサリン−2−オール
6−{8−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−1H−インダゾール−3−アミン、
N−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
6−{8−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、
6−{8−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}キナゾリン−2−アミン、
1,5−ジメチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1H−ピラゾール−3−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−2−メトキシピリミジン−4−アミン、
N−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
1,5−ジメチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1H−ピラゾール−3−アミン、
2−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ピリジン−2,6−ジアミン
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−オール、
2−[(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)(メチル)アミノ]エタン−1−オール、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、2−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−N−(2−メトキシエチル)−5−N−メチルピリジン−2,5−ジアミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−アミン;
1−エチル−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン;
6−(8−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン;
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−オール;
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
1−[(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロパン−2−オール;
[(2S)−4−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)モルホリン−2−イル]メタノール
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン;
[(2R)−4−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)モルホリン−2−イル]メタノール;
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−アミン;
N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
1−メチル−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン;
N−(5−メチル−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン;
1,5−ジメチル−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−(8−{[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;
2−[エチル({6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル})アミノ]エタン−1−オール;
1−(4−{6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
2−[4−({6−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オール;
1−{4−[6−({6−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}エタン−1−オン;
2−{5−メチル−3−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}エタン−1−オール;
6−(8−{[5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
6−[8−({5−アセチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
6−(8−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
{1−メチル−3−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール;
6−[8−({5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
N−{5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−{[5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリジン−2−アミン;
2−(6−(8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール
N−(5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(5−メチル−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
1−(2−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン
6−(8−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−(8−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
2−(3−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパン−2−オール;
N−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
N−(6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
6−(8−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インダゾール−3−イル)エタノール;
2−(6−(8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インダゾール−3−イル)エタノール;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−1H−インドール−3−カルボキサミド
5−メチル−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
1−メチル−6−(5−メチル−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチル−6−(2−メチル−1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−エチル−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−エチル−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−エチル−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(1−メチル−6−(5−メチル−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
5−クロロ−6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノール;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−アミン;
N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−アミン;
5−フルオロ−6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(6−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
(6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)メタノール;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸;および
メチル6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボキシレートから選択される、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目14)
項目1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体を、担体アジュバントおよび添加剤から選択される少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクル一緒に含む医薬組成物
(項目15)
Syk活性の阻害に応答する疾患を有する患者を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の項目1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法。
(項目16)
前記患者がヒトである、項目15に記載の方法。
(項目17)
有効量の前記少なくとも1種の化学的実体が、静脈内、筋肉内および非経口から選択される方法によって投与される、項目15に記載の方法。
(項目18)
有効量の前記少なくとも1種の化学的実体が、経口投与される、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患ががんである、項目15に記載の方法。
(項目20)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患がB細胞リンパ腫および白血病である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が関節リウマチである、項目15に記載の方法。(項目22)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患がアレルギー性鼻炎である、項目15に記載の方法。
(項目23)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、項目15に記載の方法。
(項目24)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が成人呼吸窮迫症候群(ARDS)である、項目15に記載の方法。
(項目25)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患がアレルギーにより誘発される炎症性疾患である、項目15に記載の方法。
(項目26)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が多発性硬化症である、項目15に記載の方法

(項目27)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が自己免疫疾患である、項目15に記載の方法。(項目28)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が炎症性疾患である、項目15に記載の方法。
(項目29)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が急性炎症反応である、項目15に記載の方法。(項目30)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患がアレルギー性障害である、項目15に記載の方法。
(項目31)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が多発性嚢胞腎疾患である、項目15に記載の方法。
(項目32)
試料中のSykの存在を決定するための方法であって、前記試料を、項目1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体と、Syk活性の検出を可能にする条件下で接触させるステップと、前記試料中のSyk活性のレベルを検出するステップと、そこから前記試料中のSykの有無を決定するステップとを含む方法。
(項目33)
B細胞活性を阻害するための方法であって、Sykを発現している細胞を、B細胞活性をインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の、項目1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体と接触させるステップを含む方法。
(項目34)
ATP加水分解を阻害するための方法であって、Sykを発現している細胞を、ATP加水分解のレベルをインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の、項目1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体と接触させるステップを含む方法。
(発明の要旨)
式Iの化合物:

0011

(式中、R1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル(これらはそれぞれ場合により置換されている)から選択され、このフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(これらはそれぞれ場合により置換されている)と場合によりさらに縮合しており、
R2は置換アリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R3は水素、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシアミドまたはCO2Hから選択されるが、但し、R2が3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−2−メチルフェニルである場合R3は低級アルキルであり、但し、R1が5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルである場合R3は低級アルキルである)
および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも1種の化学的実体であって、但し、さらに式Iの化合物が6−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステルでも(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミンでもない化学的実体が提供される。

0012

本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体を、担体、アジュバントおよび添加剤から選択される少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含む医薬組成物も提供される。

0013

Syk活性の阻害に応答する疾患を有する患者を治療するための方法であって、該患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。

0014

がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応およびアレルギー性障害から選択される疾患を有する患者を治療するための方法であって、該患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。多発性嚢胞腎疾患を有する患者を治療するための方法であって、該患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。

0015

化学療法に対するがん細胞の感受性を増大させるための方法であって、化学療法剤による化学療法を受けている患者に、該化学療法剤に対するがん細胞の感受性を増大させるのに十分な量の、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。

0016

ATP加水分解を阻害するための方法であって、Sykを発現している細胞を、ATP加水分解のレベルをインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体と接触させるステップを含む方法も提供される。

0017

試料中のSykの存在を決定するための方法であって、該試料を、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体と、Syk活性の検出を可能にする条件下で接触させるステップと、該試料中のSyk活性のレベルを検出するステップと、そこから該試料中のSykの有無を決定するステップとを含む方法も提供される。

0018

B細胞活性を阻害するための方法であって、Sykを発現している細胞を、B細胞活性をインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体と接触させるステップを含む方法も提供される。

0019

これまでのところ、本発明で使用するための選択された化合物は、
N−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−[6−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
7−{8−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}キノキサリン−2−オール、
6−{8−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−1H−インダゾール−3−アミン、
N−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
6−{8−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、
6−{8−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}キナゾリン−2−アミン、
1,5−ジメチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1H−ピラゾール−3−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−2−メトキシピリミジン−4−アミン、
N−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
1,5−ジメチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1H−ピラゾール−3−アミン、
2−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ピリジン−2,6−ジアミン、
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−オール、
2−[(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)(メチル)アミノ]エタン−1−オール、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、2−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−N−(2−メトキシエチル)−5−N−メチルピリジン−2,5−ジアミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−アミン;
1−エチル−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン;
6−(8−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン;
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−オール;
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
1−[(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロパン−2−オール;
[(2S)−4−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)モルホリン−2−イル]メタノール;
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン;
[(2R)−4−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)モルホリン−2−イル]メタノール;
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−アミン;
N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
1−メチル−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン;
N−(5−メチル−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン;
1,5−ジメチル−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−(8−{[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;
2−[エチル({6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル})アミノ]エタン−1−オール;
1−(4−{6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
2−[4−({6−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オール;
1−{4−[6−({6−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}エタン−1−オン;
2−{5−メチル−3−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}エタン−1−オール;
6−(8−{[5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
6−[8−({5−アセチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
6−(8−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
{1−メチル−3−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール;
6−[8−({5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
N−{5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−{[5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリジン−2−アミン;
2−(6−(8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
N−(5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(5−メチル−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
1−(2−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン;
6−(8−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−(8−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
2−(3−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパン−2−オール;
N−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
N−(6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
6−(8−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インダゾール−3−イル)エタノール;
2−(6−(8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インダゾール−3−イル)エタノール;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−1H−インドール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
1−メチル−6−(5−メチル−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチル−6−(2−メチル−1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−エチル−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−エチル−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−エチル−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(1−メチル−6−(5−メチル−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
5−クロロ−6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノール;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−アミン;
N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−アミン;
5−フルオロ−6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(6−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
(6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)メタノール;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸;および
メチル6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボキシレート、ならびに薬学的に許容されるその塩を含むがこれらに限定されない。

0020

(発明の詳細な説明)
定義および一般的パラメーター
本明細書において使用される場合、任意の変数化学式中に複数回出現するとき、出現したそれぞれにおいてその定義は、出現した他のすべてのその定義とは無関係である。特許における「a」および「the」の通常の意味に従って、例えば「ある1つの(a)」キナーゼまたは「特定の(the)」キナーゼへの言及は、1つまたは複数のキナーゼを含んでいる。

0021

本明細書において使用される場合、下記の語、語句および符号は、概して、それらが使用されている文脈に別段の指示がある場合を除き、以下で説明する通りの意味を有することが意図されている。下記の略語および用語は、全体を通して指示されている意味を有する。

0022

2つの文字または符号の間にあるのではないダッシュ(「−」)は、置換基結合点を指示するために使用される。例えば、−CONH2は、炭素原子を介して結合している。

0023

任意選択の」または「場合により」が意味するのは、その後に記載される事象または出来事が起こっても起こらなくてもよいこと、該記述が、事象または出来事が起こる事例および起こらない事例を含むことである。例えば、「場合により置換されているアルキル」は、以下で定義する通りの「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。1個または複数の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に非実用的な、合成的に実行不可能なかつ/または本質的に不安定ないかなる置換または置換パターンを導入することも意図されていないことが、当業者には理解されよう。

0024

「アルキル」は、指示されている数の炭素原子、通常は1から20個までの炭素原子,例えば、1から6個の炭素原子等の1から8個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、C1〜C6アルキルは、1から6個までの炭素原子の直鎖および分枝鎖両方のアルキルを包含する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピルイソプロピルn−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチルネオペンチルヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3−メチルペンチル等を含む。アルキレンは、アルキルと同じ残基を指すが2つの結合点を有する、アルキルの別のサブセットである。アルキレン基は、通常、2から20個までの炭素原子、例えば、2から6個までの炭素原子等の2から8個の炭素原子を有することになる。例えば、C0アルキレンは共有結合を指示し、C1アルキレンはメチレン基である。特定数炭素を有するアルキル残基を命名する場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されることが意図され、故に、例えば「ブチル」は、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルを含むように意味付けられており、「プロピル」はn−プロピルおよびイソプロピルを含む。「低級アルキル」は、1から4個の炭素を有するアルキル基を指す。

0025

アルケニル」は、親アルキルの隣接する炭素原子から水素1分子の除去によって誘導される少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和分枝鎖または直鎖アルキル基を指示する。該基は、二重結合複数可)についてシスまたはトランス配置のいずれであってもよい。定型的なアルケニル基は、エテニルプロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、プロパ−2−エン−2−イル等のプロペニルブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル等のブテニル等を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2から20個までの炭素原子を、他の実施形態において、2から6個までの炭素原子を有する。

0026

「シクロアルキル」は、規定数の炭素原子、通常は3から7個までの環炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指示する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびにノルボルナン等の架橋型およびケージ飽和環基を含む。

0027

アルコキシ」が意味するのは、例えば、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、2−ペンチルオキシイソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、3−メチルペントキシ等の、酸素橋を介して結合した指示されている数の炭素原子のアルキル基である。アルコキシ基は、通常、酸素橋を介して結合した1から6個までの炭素原子を有することになる。「低級アルコキシ」は、1から4個の炭素を有するアルコキシ基を指す。

0028

アミノカルボニル」は、式−(C=O)NRaRbの基[式中、RaおよびRbは、水素および後述する「置換アミノ」の任意選択の置換基から独立に選択される]を包含する。

0029

アシル」は、基(アルキル)−C(O)−、(シクロアルキル)−C(O)−、(アリール)−C(O)−、(ヘテロアリール)−C(O)−、および(ヘテロシクロアルキル)−C(O)−を指し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、本明細書において記載されている通りである。アシル基は、指示されている数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は番号付けされた炭素原子に含まれる。例えば、C2アシル基は、式CH3(C=O)−を有するアセチル基である。

0030

アルコキシカルボニル」が意味するのは、アルコキシ基が指示されている数の炭素原子を有するカルボニル炭素を介して結合した式(アルコキシ)(C=O)−のエステル基である。故に、C1〜C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合した1から6個までの炭素原子を有するアルコキシ基である。

0031

「アミノ」が意味するのは、基−NH2である。

0032

「アリール」は、
5および6員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン
少なくとも1個の環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレンインダンおよびテトラリン;ならびに
少なくとも1個の環が炭素環式および芳香族である三環式環系、例えば、フルオレン
を包含する。

0033

例えば、アリールは、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する5から7員のヘテロシクロアルキル環と縮合した5および6員の炭素環式芳香環を含む。環の1つのみが炭素環式芳香環であるそのような縮合二環式環系では、結合点は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子遊離原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。遊離原子価を有する炭素原子からの1個の水素原子の除去により、名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するナフチル基ナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは、以下で別個に定義するヘテロアリールを包含せず、それと全く重複もしない。それ故、1個または複数の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合した場合、結果として生じる環系は、本明細書において定義される通り、アリールではなくヘテロアリールである。

0034

用語「アリールオキシ」は、基−O−アリールを指す。

0035

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、用語「ハロゲン」は、フッ素塩素臭素およびヨウ素を含む。

0036

「ヘテロアリール」は、
N、OおよびSから選択される、1個または複数の(例えば、1から4個まで、またはいくつかの実施形態において、1から3個までの)ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、5から7員の芳香族単環式環;ならびに
N、OおよびSから選択される、1個または複数の(例えば、1から4個まで、またはいくつかの実施形態において、1から3個までの)ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環中に存在する、二環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。

0037

例えば、ヘテロアリールは、5から7員のシクロアルキル環と縮合した5から7員のヘテロシクロアルキル芳香環を含む。環の1つのみが1個または複数のヘテロ原子を含有するそのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点はヘテロ芳香環またはシクロアルキル環にあってよい。ヘテロアリール基中のSおよびO原子総数が1を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数は、2以下である。いくつかの実施形態において、芳香族複素環中のSおよびO原子の総数は、1以下である。ヘテロアリール基の例は、(優先順位1位が割り当てられた結合位置から番号付けした場合)、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2,3−ピラジニル、3,4−ピラジニル、2,4−ピリミジニル、3,5−ピリミジニル、2,3−ピラゾリニル、2,4−イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリルチエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル(pyridizinyl)、トリアゾリルキノリニル、ピラゾリルおよび5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンを含むがこれらに限定されない。遊離原子価を有する原子からの1個の水素原子の除去により、名称が「−イル」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピリジル基ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義した通りのアリールを包含せず、それと重複もしない。

0038

置換ヘテロアリールは、ピリジニルN−オキシド等の1個または複数のオキシド(−O−)置換基で置換されている環系も含む。

0039

用語「ヘテロアリールオキシ」は、基−O−ヘテロアリールを指す。

0040

「ヘテロシクロアルキル」が意味するのは、通常3から7個の環原子を有し、酸素、硫黄および窒素、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも1つを含む組合せから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子に加えて少なくとも2個の炭素原子を含有する、単一脂肪族環である。適切なヘテロシクロアルキル基は、例えば、(優先順位1位が割り当てられた結合位置から番号付けした場合)、2−ピロリニル、2,4−イミダゾリジニル、2,3−ピラゾリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニルおよび2,5−ピペラジニルを含む。2−モルホリニルおよび3−モルホリニル(酸素に優先順位1位を割り当てて番号付けした)を含むモルホリニル基企図されている。置換ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルN−オキシド、モルホリニル−N−オキシド、1−オキソ−1−チオモルホリニルおよび1,1−ジオキソ−1−チオモルホリニル等の1つまたは複数のオキソ部分で置換されている環系も含む。

0041

用語「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、基−O−ヘテロシクロアルキルを指す。

0042

用語「ニトロ」は、基−NO2を指す。

0043

用語「ホスホノ」は、基−PO3H2を指す。

0044

チオカルボニル」は、基−C(=O)SHを指す。

0045

用語「場合により置換されているチオカルボニル」は、下記の基:
−C(=O)S−(場合により置換されている(C1〜C6)アルキル)、−C(=O)S−(場合により置換されているアリール)、−C(=O)S−(場合により置換されているヘテロアリール)およびC(=O)S−(場合により置換されているヘテロシクロアルキル)を含む。

0046

用語「スルファニル」は、基:−S−(場合により置換されている(C1〜C6)アルキル)、−S−(場合により置換されているアリール)、−S−(場合により置換されているヘテロアリール)および−S−(場合により置換されているヘテロシクロアルキル)を含む。それ故、スルファニルは、基C1〜C6アルキルスルファニルを含む。

0047

用語「スルフィニル」は、基:−S(O)−H、−S(O)−(場合により置換されている(C1〜C6)アルキル)、−S(O)−(場合により置換されているアリール)、−S(O)−(場合により置換されているヘテロアリール)、−S(O)−(場合により置換されているヘテロシクロアルキル)および−S(O)−(場合により置換されているアミノ)を含む。

0048

用語「スルホニル」は、基:−S(O2)−H、−S(O2)−(場合により置換されている(C1〜C6)アルキル)、−S(O2)−(場合により置換されているアリール)、−S(O2)−(場合により置換されているヘテロアリール)、−S(O2)−(場合により置換されているヘテロシクロアルキル)、−S(O2)−(場合により置換されているアルコキシ)、−S(O2)−(場合により置換されているアリールオキシ)、−S(O2)−(場合により置換されているヘテロアリールオキシ)、−S(O2)−(場合により置換されているヘテロシクリルオキシ)および−S(O2)−(場合により置換されているアミノ)を含む。

0049

用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子または基上の任意の1個または複数の水素が、指示されている基からの選択肢で置き換えられているが、但し、該指定された原子の正常な原子価を超えないことを意味する。置換基がオキソ(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置き換えられる。置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ容認できる。安定化合物または安定構造は、反応混合物からの単離、および少なくとも現実有用性を有する作用物質としてのその後の製剤化に耐え抜くのに十分強固な化合物を暗示するように意味付けられている。別段の規定がない限り、コア構造に置換基の名称を入れる。例えば、可能な置換基として(シクロアルキル)アルキルが収載されている場合、この置換基のコア構造との結合点はアルキル部にあることを理解されたい。

0050

用語「置換」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール(ピリジニル、ピリジジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリルおよびイミダゾリル基を含むがこれらに限定されない)は、別段の明示的な定義がない限り、それぞれ、1個または複数(例えば、最大5個などであり、例えば、最大3個)の水素原子が、−Ra、−ORb、−O(C1〜C2アルキル)O−(例えば、メチレンジオキシ−)、−SRb、グアニジン、グアニジンの水素の1個または複数が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの置換基として)、ニトロ、−CORb、−CO2Rb、−CONRbRc、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRbRcおよび−NRcSO2Ra
から独立に選択される置換基によって置き換えられている、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール(ピリジニル、ピリジジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリルおよびイミダゾリル基を含むがこれらに限定されない)を指し、
ここで、
Raは、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、かつ
Rcは、水素および場合により置換されているC1〜C4アルキルから選択されるか、または、
RbおよびRcならびにそれらが結合した窒素は、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、場合により置換されている基はそれぞれ、非置換であるか、またはC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C4アルキル−、ヘテロアリール−C1−C4アルキル−、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、−OC1−C4アルキルフェニル、−C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−C4アルキル−NH2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキルフェニル)、−NH(C1−C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの置換基として)、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4フェニル、−C(O)C1−C4ハロアルキル、−OC(O)C1−C4アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される、1個もしくは複数(1、2もしくは3個等)の置換基で独立に置換されている。

0051

用語「置換アシル」は、基(置換アルキル)−C(O)−、(置換シクロアルキル)−C(O)−、(置換アリール)−C(O)−、(置換ヘテロアリール)−C(O)−および(置換ヘテロシクロアルキル)−C(O)−を指し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは本明細書において記載されている通りである。

0052

用語「置換アルコキシ」は、アルキル成分が置換されているアルコキシ(すなわち、−O−(置換アルキル))を指し、ここで「置換アルキル」は本明細書において記載されている通りである。

0053

用語「置換アルコキシカルボニル」は、基(置換アルキル)−O−C(O)−を指し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、置換アルキルは本明細書において記載されている通りである。

0054

用語「置換アリールオキシ」は、アリール成分が置換されているアリールオキシ(すなわち、−O−(置換アリール))を指し、ここで「置換アリール」は本明細書において記載されている通りである。

0055

用語「置換ヘテロアリールオキシ」は、アリール成分が置換されているヘテロアリールオキシ(すなわち、−O−(置換ヘテロアリール))を指し、ここで「置換ヘテロアリール」は本明細書において記載されている通りである。

0056

用語「置換シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキル成分が置換されているシクロアルキルオキシ(すなわち、−O−(置換シクロアルキル))を指し、ここで「置換シクロアルキル」は本明細書において記載されている通りである。

0057

用語「置換ヘテロシクロアルキルオキシ」は、アルキル成分が置換されているヘテロシクロアルキルオキシ(すなわち、−O−(置換ヘテロシクロアルキル))を指し、ここで「置換ヘテロシクロアルキル」は本明細書において記載されている通りである。

0058

用語「置換アミノ」は、基−NHRdまたは−NRdRdを指し、ここで、各Rdは、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアシル、アミノカルボニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルから独立に選択され、それぞれが本明細書において記載されている通りであるが、但し、1個のRdのみがヒドロキシルであってよい。用語「置換アミノ」は、それぞれ上述した通りの基−NHRdおよびNRdRdのN−オキシドも指す。N−オキシドは、対応するアミノ基の、例えば過酸化水素またはm−クロロペルオキシ安息香酸での処理によって調製できる。当業者は、N−酸化を行うための反応条件精通している。

0059

本明細書において記載されている化合物は、その光学異性体ラセミ体、およびそれらの他の混合物を含むがこれらに限定されない。それらの状況において、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー、すなわち光学活性形態は、不斉合成によってまたはラセミ体の分割によって取得できる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィーHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー等の従来の方法によって遂行できる。加えて、そのような化合物は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のZおよびE形態(またはシスおよびトランス形態)を含む。本明細書において記載されている化合物が種々の互変異性形態で存在する場合、化学的実体は該化合物のすべての互変異性形態を含む。そのような化合物は、多形体および包接体を含む結晶形態も含む。

0060

式Iの化合物は、例えば、該化合物の多形体、擬似多形体溶媒和物水和物、非溶媒和多形体(無水物を含む)、配座多形体および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態も含む。「結晶形態」、「多形体」および「新規形態」は、本明細書においては交換可能に使用され得、特定の結晶形態または非晶質形態に言及されていない限り、例えば、多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体(無水物を含む)、配座多形体および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、化合物のすべての結晶形態および非晶質形態を含むように意味付けられている。式Iの化合物は、キレート非共有結合複合体プロドラッグ、およびそれらの混合物を含む、列挙されている化合物の薬学的に許容される形態も含む。

0061

式Iの化合物は異なる濃縮同位体、例えば2H、3H、11C、13Cおよび/または14Cの含量が高められた化合物も含む。いくつかの実施形態では、化合物は重水素化されている。そうした重水素化形態は、米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されている手順で作製することができる。米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されているように、重水素化すると効率を向上させ、薬物の作用期間を延長させることができる。

0062

重水素置換化合物は、Dean,Dennis C.;Editor. Recent
Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development. [In:Curr., Pharm. Des.、2000年;6巻(10号)]2000年、110頁;Kabalka, George W.;Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates、Tetrahedron、1989年、45巻(21号)、6601〜21頁およびEvans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds、J.
Radioanal. Chem.、1981年、64巻(1〜2号)、9〜32頁に記載されているものなどの様々な方法を用いて合成することができる。

0063

化学的実体は、本明細書において記載されている化合物およびその薬学的に許容される形態すべてを含むがこれらに限定されない。したがって、「化学的実体」および「化学的実体(複数)」という用語は、薬学的に許容される塩も包含する。

0064

「薬学的に許容される塩」は、塩酸塩リン酸塩二リン酸塩臭化水素酸塩硫酸塩、スルフィン酸塩硝酸塩等の塩等、無機酸との塩;ならびに、リンゴ酸塩マレイン酸塩フマル酸塩酒石酸塩コハク酸塩クエン酸塩酢酸塩乳酸塩メタンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩安息香酸塩サリチル酸塩ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩[酢酸塩、HOOC−(CH2)n−COOH{式中、nは0〜4である}等]の塩等、有機酸との塩を含むがこれらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、ナトリウムカリウム、カルシウム、アルミニウムリチウムおよびアンモニウムを含むがこれらに限定されない。

0065

加えて、本明細書において記載されている化合物が酸付加塩として取得される場合、遊離塩基は酸塩の溶液塩基性化することによって取得できる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって生成できる。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論を認識するであろう。

0066

上記した通り、プロドラッグも式Iの化合物の範囲内に入る。いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている「プロドラッグ」は、患者に投与された場合、例えばプロドラッグの代謝的プロセシング時に式Iの化合物になる任意の化合物を含む。プロドラッグの例は、式Iの化合物中の、カルボン酸基等、官能基誘導体を含む。カルボン酸基の例示的なプロドラッグは、アルキルエステルヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステルおよびアリールオキシアルキルエステル等のカルボン酸エステルを含むがこれらに限定されない。

0067

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。用語「化合物」は、化合物の溶媒和物を含むことが意図されている。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物を含む。適切な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含む水和物等の薬学的に許容される溶媒和物である。

0068

「キレート」は、化合物の2つ(以上)の点における金属イオンへの配位によって形成される。用語「化合物」は、化合物のキレートを含むことが意図されている。同様に、「塩」は、塩のキレートを含む。

0069

「非共有結合複合体」は、化合物と別の分子との相互作用によって形成され、ここで、該化合物と該分子との間に共有結合は形成されない。例えば、複合体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合および静電相互作用イオン結合とも呼ばれる)を介して起こり得る。そのような非共有結合複合体は、用語「化合物」に含まれる。

0070

用語「水素結合」は、電気陰性原子水素結合アクセプターとしても公知である)と第2の相対的電気陰性原子に結合している水素原子(水素結合ドナーとしても公知である)との間の会合の形態を指す。適切な水素結合ドナーおよびアクセプターは、医薬品化学においてよく理解されている(G. C. PimentelおよびA. L. McClellan、The Hydrogen Bond、Freeman、San Francisco、1960年;R. TaylorおよびO. Kennard、「Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals」、Accounts of Chemical Research、17巻、320〜326頁(1984年))。

0071

「水素結合アクセプター」は、酸素または窒素、特に、sp2混成されている酸素もしくは窒素、エーテル酸素、またはスルホキシドもしくはN−オキシドの酸素を含む基を指す。

0072

用語「水素結合ドナー」は、酸素、窒素、または環窒素を含有する水素基もしくは環窒素を含有するヘテロアリール基を担持するヘテロ芳香族炭素を指す。

0073

本明細書において使用される場合、用語「基」、「ラジカル」または「断片」は同義であり、分子の結合または他の断片に結合可能な分子の官能基または断片を指示することが意図されている。

0074

用語「活性剤」は、生物学的活性を有する化学的実体を指示するために使用される。いくつかの実施形態において、「活性剤」は、薬学的有用性を有する化合物である。例えば、活性剤は抗がん治療剤であってよい。

0075

本明細書において記載されている化学的実体の「治療有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者に投与された場合に、症状の寛解疾患進行緩徐化または疾患の予防等の治療上の利益を提供するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、Syk活性の阻害に応答する疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。いくつかの実施形態において、治療有効量は、がん症状、アレルギー性障害の症状、自己免疫および/もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状を低減させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、生体内における検出可能ながん細胞の数を減少させ、がん性腫瘍成長を検出可能に緩徐化し、または停止するのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、がん性腫瘍を縮小させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、がんに罹患している患者は侵されている症状を提示しないことがある。いくつかの実施形態において、化学的実体の治療有効量は、患者の血液、血清または組織中のがん細胞またはがんマーカーの有意な増大を予防するのに、または検出可能なレベルのそれらを有意に低減させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、患者に投与された場合に、疾患の進行を検出可能に緩徐化するのに、あるいは、化学的実体を与えられている患者が、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫および/もしくは炎症性疾患ならびに/または急性炎症応答の症状を示すことを予防するのに十分な量であってもよい。いくつかの実施形態において、治療有効量は、患者の血液または血清中マーカータンパク質または細胞型の量における検出可能な減少を生じさせるのに十分な量であってもよい。いくつかの実施形態において、治療有効量は、B細胞の活性を有意に減少させるのに十分な、本明細書において記載されている化学的実体の量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、重症筋無力症疾患患者の血液中抗アセチルコリン受容体抗体のレベルを減少させるのに十分な、本明細書において記載されている化学的実体の量である。

0076

用語「阻害」は、生物学的活性または過程ベースライン活性における有意な減少を指す。「Syk活性の阻害」は、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体の存在に対する直接または間接応答としてのSyk活性における、上記少なくとも1種の化学的実体の不在下でのSykの活性と比較した減少を指す。活性の減少は、化合物とSykとの直接相互作用によるものであってもよく、または本明細書において記載されている化学的実体(複数可)とさらにSyk活性に影響を及ぼす1つもしくは複数の他の要因との相互作用によるものであってもよい。例えば、化学的実体(複数可)の存在は、Sykと直接結合することによって、Syk活性を減少させるための別の要因を(直接的にまたは間接的に)引き起こすことによって、または細胞もしくは生体内に存在するSykの量を(直接的にまたは間接的に)減少させることによって、Syk活性を減少させ得る。

0077

Syk活性の阻害は、後述するATP加水分解アッセイ等、Syk活性の標準的な生化学アッセイにおけるSyk活性の観察可能な阻害も指す。いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体は、1マイクロモル濃度以下のIC50値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、100ナノモル濃度以下のIC50値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、10ナノモル濃度以下のIC50値を有する。

0078

「B細胞活性の阻害」は、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体の存在に対する直接または間接応答としてのB細胞活性における、少なくとも1種の化学的実体の不在下でのB細胞の活性と比較した減少を指す。活性の減少は、化合物とSykとの、またはさらにB細胞活性に影響を及ぼす1つもしくは複数の他の要因との直接相互作用によるものであってよい。

0079

B細胞活性の阻害は、後述するアッセイ等の標準的なアッセイにおけるCD86発現の観察可能な阻害も指す。いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体は、10マイクロモル濃度以下のIC50値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、1マイクロモル濃度以下のIC50値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、500ナノモル濃度以下のIC50値を有する。

0080

「B細胞活性」は、1つまたは複数の種々のB細胞膜受容体、または膜結合型免疫グロブリン、例えば、IgMIgGおよびIgDの、活性化、再分布再構築またはキャッピングも含む。ほとんどのB細胞は、抗原抗体複合体または凝集IgGのいずれかの形態で、IgGのFc部に対する膜受容体も有する。B細胞は、補体、例えば、C3b、C3d、C4およびClqの活性化した成分用の膜受容体も保有する。これらの種々の膜受容体および膜結合型免疫グロブリンは膜可動性を有し、シグナル変換を開始し得る再分布およびキャッピングを受けることができる。

0081

B細胞活性は、抗体または免疫グロブリンの合成または産生も含む。免疫グロブリンはB細胞系によって合成され、一般的な構造的特色および構造単位を有する。5つの免疫グロブリンクラス、すなわち、IgG、IgA、IgM、IgDおよびIgEは、アミノ酸配列およびポリペプチド鎖の長さを含むそれらの重鎖の構造差に基づいて認識される。所与の抗原に対する抗体は、免疫グロブリンのすべてもしくは数種のクラスにおいて検出され得るか、または免疫グロブリンの単一のクラスもしくはサブクラスに制限され得る。自己抗体または自己免疫抗体は、同様に免疫グロブリンの1または数種のクラスに属し得る。例えば、リウマチ因子(IgGに対する抗体)は、ほとんどの場合IgM免疫グロブリンとして認識されるが、IgGまたはIgAからなっていてもよい。

0082

加えて、B細胞活性は、抗原結合および他の細胞からのサイトカインシグナルに伴って起こる、前駆Bリンパ球からのB細胞クローン性拡大(増殖)および抗体合成形質細胞への分化を招く一連の事象を含むことも意図されている。

0083

「B細胞増殖の阻害」は、がん性B細胞、例えばリンパ腫B細胞等の異常なB細胞の増殖の阻害、および/または正常な非疾患B細胞の阻害を指す。用語「B細胞増殖の阻害」は、インビトロまたはインビボのいずれかでのB細胞の数における任意の有意な減少を指す。故に、インビトロでのB細胞増殖の阻害は、化学的実体(複数可)と接触していない匹敵する試料と比較した場合の、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体と接触したインビトロ試料中のB細胞の数における任意の有意な減少である。

0084

B細胞増殖の阻害は、後述するアッセイ等、B細胞増殖の標準的なチミジン取り込みアッセイにおけるB細胞増殖の観察可能な阻害も指す。いくつかの実施形態において、化学的実体は、10マイクロモル濃度以下のIC50値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、1マイクロモル濃度以下のIC50値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、500ナノモル濃度以下のIC50値を有する。

0085

「アレルギー」または「アレルギー性障害」は、物質アレルゲン)に対する後天的過敏性を指す。アレルギー状態は、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒花粉症気管支喘息蕁麻疹(発)および食物アレルギー、ならびに他のアトピー状態を含む。

0086

「喘息」は、炎症、気道狭窄および吸入物質に対する気道反応性増大を特徴とする呼吸器系の障害を指す。喘息は、アトピーまたはアレルギー症状高頻度で関連しているが、必ずしもそうとは限らない。

0087

「有意な」が意味するのは、スチューデントt検定等の統計的有意性の標準的なパラメトリック試験において統計的に有意な任意の検出可能な変化であり、ここでp<0.05である。

0088

「Syk活性の阻害に応答する疾患」は、Sykキナーゼを阻害することによって、症状の寛解、疾患進行の減少、疾患発症の予防もしくは遅延、またはある特定の細胞型(単球、B細胞およびマスト細胞)の異常な活性の阻害等の治療上の利益がもたらされる、疾患である。

0089

「治療」または「治療すること」は、
a)疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発生させないこと、
b)疾患を阻害すること、
c)臨床症状の発生を緩徐化もしくは阻止すること、および/または
d)疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと
を含む、患者における疾患の任意の治療を意味する。

0090

「患者」は、治療、観察または実験の対象となってきた、または対象となる哺乳動物等の動物を指す。本明細書において記載されている方法は、ヒト療法および獣医用途の両方において有用となり得る。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、患者はヒトであり、いくつかの実施形態において、患者はネコおよびイヌから選択される。

0091

命名法
本発明の化合物の名称は、化合物を命名するためのACD/命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Development,Inc.、Toronto)を用いて提供する。他の化合物または基は、一般名称または体系的もしくは非体系的名称を用いて命名することができる。本発明の化合物の命名および番号付けを代表的な式Iの化合物:

0092

で例示する。これはN−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミンと命名される。

0093

式Iの化合物
したがって、典型的な実施形態では、本発明は、Syk阻害剤として機能する化合物を提供する。典型的な実施形態では、本発明は式Iの化合物:

0094

(式中、
R1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル(これらはそれぞれ場合により置換されている)から選択され、このフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(これらはそれぞれ場合により置換されている)と場合によりさらに縮合しており、
R2は置換アリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R3は水素、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシアミドまたはCO2Hから選択されるが、但し、R2が3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−2−メチルフェニルである場合、R3は低級アルキルであり、但し、R1が5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルである場合、R3は低級アルキルである)
および薬学的に許容されるその塩であって、
但し、さらに式Iの化合物が6−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステルでも(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミンでもない化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。

0095

いくつかの実施形態において、R1はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、このフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ;
−NRbRc(式中、Rbは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキルから選択され、Rcは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択される);
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル−OH)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル;
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されている−OC1〜C6アルキル;ならびに
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキル
から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている。

0096

いくつかの実施形態において、R1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、このピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ;
−NRbRc(式中、Rbは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキルから選択され、Rcは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択される);
ヒドロキシ、−OC1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OHおよびC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル;
ヒドロキシ、−OC1〜C4アルキル、−NH2、−N(C1〜C4アルキル)Hおよび−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の基で場合により置換されている−OC1〜C6アルキル;ならびに
ヒドロキシで場合により置換されているC1〜C6アルキル
から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている。

0097

いくつかの実施形態において、R1は、3,4−ジメトキシフェニル、4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル、5,6−ジメトキシピリジン−2−イル、5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル、(R)−5−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル、(S)−5−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル、6−アミノピリジン−2−イル、5−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル、5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−2−イル、5−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−2−イル、5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル、5−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル、5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−2−イル、5−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル、5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、5−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、2−メトキシピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−イル、および2−モルホリノチアゾール−4−イルから選択される。

0098

いくつかの実施形態において、R1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル(これらはそれぞれ場合により置換されている)から選択され、このフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(これらはそれぞれ場合により置換されている)と縮合している。

0099

いくつかの実施形態において、R1は、場合により置換されているピラゾリルであり、このピラゾリルは、複素環基またはヘテロアリール基(これらはそれぞれ場合により置換されている)と縮合している。

0100

いくつかの実施形態において、R1は、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル、5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、および5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルから選択される。

0101

いくつかの実施形態において、R2は、場合により置換されているヘテロアリール、オキソおよびC1〜C6アルキルで場合により置換されているジヒドロインドリルならびにオキソで場合により置換されているジヒドロベンゾオキサジニルから選択される。

0102

いくつかの実施形態において、R2は2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル、1H−インダゾリル−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン−5−イル、3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル、2−ヒドロキシキノキサリン−7−イル、3−アミノキノリン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、1H,2H,3H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2−オン、(3−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル、ベンゾチアゾリル、2−アミノキナゾリン−6−イル、3,3−ジメチルインドリン−2−オン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン、4−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル、5−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル、および3−アミノ−1H−インダゾール−6−イルから選択される。

0103

いくつかの実施形態において、R2は1H−インダゾリル−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、3−アミノキノリン−6−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、および2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン−6−イルから選択される。

0104

いくつかの実施形態において、R3は、水素およびメチルから選択される。

0105

いくつかの実施形態において、R3は水素である。

0106

上記例のすべてにおいて、化学的実体は、単独でか、他の活性薬剤との混合物としてか、またはそれらを組み合わせて投与することができる。

0107

一般的合成法
本発明の化合物は、本明細書で開示する方法および本明細書での開示から明らかなその慣行的な改変形態ならびに当業界で周知の方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて慣用的で周知の合成方法を用いることができる。本明細書において記載されている典型的な化合物、例えば式Iの1つまたは複数で表される構造を有する化合物の合成は、以下の実施例に記載される通り、実現することができる。

0108

本発明による典型的な実施形態の化合物は、以下に記載する一般的反応スキームを用いて合成することができる。一般的スキームは、出発材料類似構造を有する他の材料で置き換えることによって変えることができ、対応した異なる生成物をもたらすことができることは本明細書の記載から明らかである。合成法の説明に続いて、対応する生成物を提供するために出発材料をどのように変え得るかという多くの実施例を提供する。置換基が定義されている所望生成物を考慮すると、必要な出発材料は一般に検査によって決定することができる。

0109

出発材料は一般に、市場供給業者から入手するかまたは公開されている方法を用いて合成される。本発明の実施形態である化合物を合成するために、合成する化合物の構造の検査によって、各置換基の特定がなされることになる。最終生成物の特定は一般に、本明細書の実施例で示される簡単な検査方法によって、必要な出発材料の特定が明らかなものとなる。

0110

一般的方法として、本発明の化合物は典型的には、ジハロゲン化されたコア(A)を所望R1部分(B)のアミノ誘導体と反応させてR1置換中間体(C)を提供することによって合成される。次いでこの中間体(C)を適切に置換されたボロン酸またはジオキサボロラン誘導体(D)と反応させ、それによってR1結合コアに所望R2部分を結合する。反応が実質的に完了したら、式Iの生成物を慣用的手段で単離する。

0111

反応スキーム1

0112

反応スキーム1、ステップ1を参照して、N,N−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中の化合物(B)の溶液を、化合物(A)(L1およびL2はブロミドおよび/またはクロリドなどの同じであっても異なっていてもよい脱離基である)に対して過剰に(例えば約1.3当量)加える。N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を加え、混合物を約80℃〜120℃で約12〜24時間撹拌する。生成物である化合物(C)を単離し、場合により精製する。

0113

反応スキーム1、ステップ2を参照して、過剰の化合物(D)(例えば約1.1当量)および化合物(C)を、塩基水溶液(例えば、1M炭酸ナトリウム)および1,4−ジオキサンなどの不活性溶媒に溶かす。反応混合物を窒素でスパージし、約5〜20分間撹拌する。得られた混合物を約0.1当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)で処理し、マイクロ波照射下、約110℃〜135℃で約30分間〜1時間反応させる。得られた生成物である式Iの化合物を単離し、場合により精製する。

0114

式(B)および(D)の化合物は市場から入手するかまたは新たに合成することができる。R1および/またはR2部分の付加の前か後に様々なR置換基改変または付加することができることを理解されよう。例えば、特定の実施形態では、R2部分を、R1置換基の付加の前にコアに結合させることができる。また、R1置換基がヘテロアリール環を含む場合、その環を、R1部の付加の前か後に合成し環化させることができる。

0115

任意の置換基の付加は、複数の異性体生成物の生成をもたらすことができ、そのいずれかまたはすべては、慣用的な手法を用いて単離し精製できることも理解されよう。

0116

任意選択のコアの合成
コア化合物(A)を新たに合成する場合、化合物のR3成分は一般に、コア合成に適した反応物を選択することによって確立される。所望のR3置換基を提供するための追加的な改変は、以下の実施例で例示するような慣用的手法を用いて導入することができる。

0117

他の実施形態
したがって、Syk活性の阻害に応答する疾患を有する患者、例えばヒト等の哺乳動物を治療する方法であって、そのような疾患を有する患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。

0118

いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体は他のキナーゼも阻害し得るため、これらのキナーゼに関連する疾患、病状および状態も治療される。

0119

治療方法は、Syk活性の阻害に応答する疾患に罹患している患者において、有効濃度の本明細書において記載されている選択された少なくとも1種の化学的実体を投与することによって、インビボで、SykでATP結合もしくは加水分解を阻害することまたは何らかの他の機序による、Syk活性を阻害するステップおよび/またはB細胞活性を阻害するステップも含む。有効濃度の一例は、Syk活性をインビトロで阻害するのに十分な濃度である。有効濃度は、実験的に、例えば化学的実体の血中濃度をアッセイすることによって、または理論的に、例えばバイオアベイラビリティを算出することによって、確認され得る。

0120

いくつかの実施形態において、Syk活性および/またはB細胞活性の阻害に応答する状態は、がん、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症反応である。

0121

有効量の本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与することによって、がん、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症反応を有する患者を治療する方法も提供される。

0122

いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体を使用して影響を及ぼすことができる状態および疾患は、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、花粉症、気管支喘息、蕁麻疹(発斑)および食物アレルギー、ならびに他のアトピー状態を含むがこれらに限定されないアレルギー性障害;乾癬クローン病過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶および移植臓器超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス(および関連する糸球体腎炎)、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症血管炎(ANCA関連および他の血管炎)、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群(ならびに関連する糸球体腎炎および肺出血)、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、アジソン病パーキンソン病アルツハイマー病糖尿病敗血性ショック、重症筋無力症等を含むがこれらに限定されない自己免疫および/または炎症性疾患;皮膚日焼け骨盤内炎症性疾患、炎症性腸疾患尿道炎ブドウ膜炎(uvitis)、副鼻腔炎肺炎脳炎髄膜炎心筋炎腎炎骨髄炎筋炎肝炎胃炎腸炎皮膚炎歯肉炎虫垂炎膵炎および胆嚢炎(cholocystitis)を含むがこれらに限定されない急性炎症反応;多発性嚢胞腎疾患、ならびにB細胞リンパ腫、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキンスリンパ腫を含む)、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病ならびに慢性および急性リンパ性白血病を含むがこれらに限定されないがんを含むがこれらに限定されない。

0123

Sykは、リンパ腫B細胞におけるアポトーシスの公知の阻害剤である。アポトーシスの欠損は、ヒト白血病およびリンパ腫の病因および薬物耐性に寄与する。故に、Sykを発現している細胞においてアポトーシスを促進するかまたは誘発する方法であって、該細胞を本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体と接触させるステップを含む方法がさらに提供される。

0124

併用治療
本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体が患者に与えられる唯一の活性剤である治療方法も提供され、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体が、1種または複数の追加の活性剤と組み合わせて患者に与えられる治療方法も含む。

0125

故に、いくつかの実施形態において、がん、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症反応を治療する方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体を、がん、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症反応を治療するのに有用となり得る第2の活性剤と一緒に投与するステップを含む。例えば、第2の剤は、抗炎症剤であってよい。第2の活性剤による治療は、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体による治療の前、同時または後であってよい。いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体を、単一剤形中で別の活性剤と組み合わせる。本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体と組み合わせて使用され得る適切な抗腫瘍治療剤は、化学療法剤、例えば、マイトマイシンCカルボプラチンタキソールシスプラチンパクリタキセルエトポシドドキソルビシン、または前述の化学療法剤の少なくとも1つを含む組合せを含むがこれらに限定されない。放射線治療抗腫瘍剤を、単独で、または化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。

0126

本明細書において記載されている化学的実体は、化学増感剤として有用となり得、故に、他の化学療法薬物、特にアポトーシスを誘発する薬物と組み合わせて有用となり得る。

0127

化学療法に対するがん細胞の感受性を増大させるための方法であって、化学療法を受けている患者に、化学療法剤を、化学療法剤に対するがん細胞の感受性を増大させるのに十分な量の、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体と一緒に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。

0128

本明細書において記載されている化学的実体と組み合わせて使用され得る他の化学療法薬物の例は、トポイソメラーゼI阻害剤カンプトテシンまたはトポテカン)、トポイソメラーゼII阻害剤(例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミドメルファランおよびBCNU)、チューブリン指向剤(例えば、タキソールおよびビンブラスチン)、ならびに生物学的作用物質(例えば、抗CD20抗体等の抗体、IDEC8、免疫毒素およびサイトカイン)を含む。

0129

いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体は、リツキシマブ、またはCD20+B細胞を選択的に枯渇させることによって働く他の作用物質と組み合わせて使用される。

0130

本明細書には、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体が抗炎症剤と組み合わせて投与される治療方法が含まれる。抗炎症剤は、NSAID、非特異的およびCOX−2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤金化合物コルチコステロイドメトトレキサート腫瘍壊死因子受容体(TNF)受容体アンタゴニスト免疫抑制薬ならびにメトトレキサートを含むがこれらに限定されない。

0131

NSAIDの例は、イブプロフェンフルルビプロフェンナプロキセンおよびナプロキセンナトリウムジクロフェナクジクロフェナクナトリウムミソプロストールとの組合せ、スリンダクオキサプロジンジフルニサルピロキシカムインドメタシンエトドラクフェノプロフェンカルシウムケトプロフェン、ナトリウムナブメトンスルファサラジントルメチンナトリウム、ならびにヒドロキシクロロキンを含むがこれらに限定されない。NSAIDの例は、セレコキシブバルデコキシブルミラコキシブエトリコキシブおよび/またはロフェコキシブ等のCOX−2特異的阻害剤(すなわち、COX−1に対するIC50よりも少なくとも50倍低いIC50でCOX−2を阻害する化合物)も含む。

0132

いくつかの実施形態において、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートは、アセチルサリチル酸すなわちアスピリンサリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムを含むがこれらに限定されない。

0133

抗炎症剤はコルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾンデキサメタゾンメチルプレドニゾロンプレドニソロンリン酸プレドニゾロンナトリウムおよびプレドニソンから選択され得る。

0134

いくつかの実施形態において、抗炎症治療剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィン等の金化合物である。

0135

いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、メトトレキサート等のジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤またはレフルノミド等のジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ阻害剤等の代謝阻害剤である。

0136

いくつかの実施形態において、少なくとも1種の抗炎症化合物が、抗C5モノクローナル抗体エクリズマブまたはペキセリズマブ等)、エタネルセプト(entanercept)等のTNFアンタゴニスト、または抗TNF−アルファモノクローナル抗体のインフリキシマブである組合せが使用される。

0137

いくつかの実施形態において、少なくとも1種の活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリンタクロリムスアザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル等の免疫抑制化合物である組合せが使用される。

0138

医薬組成物および投与
例えば1日当たり体重1キログラムにつきおよそ0.1mgから140mgまでの投薬量レベルが、上に示した状態の治療において有用となり得る(患者1人につき1日当たり0.5mgから7g)。単一剤形を生成するためにビヒクルと組み合わせられ得る活性成分の量は、治療されている宿主および特定の投与モードに応じて変わることになる。投薬単位形態は、概して1mgから500mgまでの活性成分を含有することになる。

0139

投薬頻度も、使用される化合物および治療されている特定の疾患に応じて変わり得る。いくつかの実施形態において、例えば、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫および/もしくは炎症性疾患の治療には、1日4回以下の投薬計画が使用される。いくつかの実施形態において、1日1または2回の投薬計画が使用される。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、用いられる特定化合物の活性、ならびに療法を受けている患者の年齢、体重、全般的健康、性別食習慣投与時期投与経路排泄率、薬物組合せおよび特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって決まることが理解されるであろう。

0140

本明細書において記載されている化学的実体の標識化形態は、キナーゼの活性を本明細書において記載されている通りに変調する機能を有する化合物を同定および/または取得するための診断剤として使用され得る。加えて、本明細書において記載されている化学的実体は、バイオアッセイを検証し、最適化し、かつ標準化するために使用され得る。

0141

本明細書において「標識化」が意味するのは、検出可能なシグナルを提供する標識、例えば、放射性同位体蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子等の粒子化学発光タグ、または特異的結合分子等により化合物が直接的または間接的に標識化されていることである。特異的結合分子は、ビオチンおよびストレプトアビジンジゴキシンおよび抗ジゴキシン等の対を含む。特異的結合メンバーについて、通常は、相補的メンバーが、上で概説した通りの公知の手順に従って、検出を提供する分子により標識化されるであろう。標識は、検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に提供し得る。

0142

本発明によって提供される化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、記載される化合物の1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル(活性成分として)ならびに1つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤、不活性固体賦形剤およびフィラーを含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む賦形剤、透過促進剤可溶化剤ならびにアジュバントを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は単独でかまたは他の治療剤と併用して投与することができる。そうした組成物は、製薬業界で周知の方法で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、PA、第17版(1985年);およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker,Inc. 第3版(G.S. Banker & C.T. Rhodes,Eds.)を参照されたい。

0143

医薬組成物は、経直腸頬側鼻腔内および経皮経路で、動脈内注射により、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所で、吸入剤として、または例えばステントなどの含浸もしくはコーティングしたデバイスまたは動脈内挿型円筒状ポリマーによる投与方式を含む、類似した有用性をもつ薬剤の許容される投与方式のいずれか、例えば参考として援用される特許および特許出願に記載されているような方式によって単回投与かまたは複数回投与で投与することができる。

0144

投与のための1つの方式は非経口、特に注射によるものである。注射により投与するために本発明の新規な組成物をその中に組み込むことができる形態には、ゴマ油トウモロコシ油綿実油またはピーナッツ油ならびにエリキシル剤マンニトールデキストロースまたは滅菌水溶液および同様の薬学的ビヒクルを用いた水性もしくは油性の懸濁剤または乳剤が含まれる。生理食塩水の水溶液も注射用に慣用的に使用されるが、本発明の関連ではあまり好ましくはない。エタノール、グリセロールプロピレングリコール液体ポリエチレングリコールなど(およびその適切な混合物)、シクロデキストリン誘導体および植物油も使用することができる。適切な流動性は例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合所要粒径を維持することによって、また、界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベンクロロブタノールフェノールソルビン酸チメロサールなどで行うことができる。

0145

滅菌注射液剤は、本発明による化合物を上記のような様々な他の成分と一緒に適切な溶媒中に所要量で混ぜ込み、必要に応じて、続いて濾過により滅菌して調製する。一般に、分散液剤は、様々な滅菌活性成分を基礎分散媒体および上記のようなものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に混ぜ込んで調製する。滅菌注射液剤の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分と任意の追加所望成分との粉末を、予め滅菌濾過されたその溶液からもたらす、真空乾燥法および凍結乾燥法である。

0146

経口投与は、本発明による化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセル剤もしくは腸溶コーティング錠剤または同様のものによってよい。少なくとも1つの本明細書において記載されている化合物を含む医薬組成物の製造において、活性成分は通常添加剤で希釈され、かつ/またはカプセルサシェ、紙もしくは他の容器の形態であってよいキャリヤの中に封入される。添加剤が賦形剤の役目を果たす場合、添加剤は固体半固体または液体材料(上記のような)の形態であってよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。したがって組成物は、例えば最大で10重量%の活性化合物を含む錠剤、丸剤散剤ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤エアゾール剤(固体としてまたは液媒体中の)、軟膏剤の形態、軟ゼラチンおよび硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤ならびにパッケージ化された滅菌散剤の形態であってよい。

0148

本発明の組成物を、当業界で公知の手法を用いて、患者に投与した後、活性成分が迅速、持続または遅延放出されるように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系には、浸透圧ポンプ系およびポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む溶解系が含まれる。制御放出系の例は米国特許第3,845,770号、同第4,326,525号、同第4,902,514号および同第5,616,345号に記載されている。本発明の方法で使用するための他の処方物は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を使用する。そうした経皮パッチは、本発明の化合物を制御された量で連続または不連続注入するのに使用することができる。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は当業界で周知である。例えば米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号および同第5,001,139号を参照されたい。そうしたパッチは、薬剤の連続、パルスまたはオンデマンド送達用に構築することができる。

0149

組成物は単位剤形で製剤化することが好ましい。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物用単位投薬量として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は、適切な薬学的添加剤と一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含む(例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤)。化合物は通常薬剤として有効な量で投与される。好ましくは、経口投与のためには各投薬単位は1mg〜2gの本明細書において記載されている化合物を含み、非経口投与のためには好ましくは0.1〜700mgの本明細書において記載されている化合物を含む。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む関係する環境に照らして、医師によって判断されることになることを理解されよう。

0150

錠剤などの固体状組成物を調製するためには、主要活性成分を薬学的添加剤と混合して本発明の化合物の均一混合物を含む固体状予備処方組成物を形成させる。これらの予備処方組成物が均一であるということは、その組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に分割できるように、活性成分が組成物全体にわたって一様に分散していることを意味する。

0151

持続的作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または酸性条件から保護するために、本発明の錠剤または丸剤をコーティングするかあるいは他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は内側投薬成分と外側投薬成分を含むことができ、これは後者が前者の周り包む形態である。2つの成分を、胃中での崩壊抵抗し、内側成分を損なわないで十二指腸へと通過させるかまたは放出を遅延させる役目を果たす腸溶性の層で分離することができる。そうした腸溶性の層またはコーティング用に様々な材料を使用することができ、そうした材料には、いくつかのポリマー酸ならびにセラックセチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料とのポリマー酸の混合物が含まれる。

0152

吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機性溶媒またはその混合物の液剤および懸濁剤ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、上記のような薬学的に許容される適切な添加剤を含むことができる。組成物は、局所的または全身的作用のために、経口または経鼻による呼吸経路で投与することが好ましい。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを用いて噴霧させることができる。噴霧された液剤は噴霧デバイスから直接吸入させるか、またはその噴霧デバイスを、フェイスマスクテントまたは間欠陽圧人工呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末状組成物は、その処方物を適切な仕方で送達するデバイスから好ましくは経口または経鼻で投与することができる。

0153

下記の非限定的な例によって本発明をさらに例証する。

0154

以下の実施例において、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合には、その一般に認められている意味を有する。
DME=ジメチルエーテル
DMEMダルベッコ変法イーグル培地
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et2O=ジエチルエーテル
g=グラム
h=時間
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
mM=ミリモル濃度
ng=ナノグラム
nm=ナノメートル
nM=ナノモル濃度
PBSリン酸緩衝生理食塩水
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモル濃度
(実施例1)
N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン(1)の調製。

0155

反応スキーム2

0156

(3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(3)。

0157

機械的撹拌機、添加漏斗および窒素流入口を備えた3L三つ口丸底フラスコを窒素でパージし、これに3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(2)(28.0g、178mmol)およびTHF(420mL)を入れ、アセトン浴を用いて−5℃に冷却した。ボラン−THF錯体溶液(1.0M、535mL、535mmol)を、内部反応温度が5℃未満に維持される速度で加えた。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、反応物を室温で18時間撹拌した。続いて、氷/アセトン浴を用いて反応物を−5℃に冷却し、水(70mL)および4N塩酸(70mL)を加え、反応物を還流下で1時間撹拌してピラゾールとのボラン錯体を分解させた。反応物を室温に冷却し、約30mLの容積まで減圧下で濃縮した。酢酸エチル(175mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(4×200mL)で抽出した。一緒にした有機層重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して(3)を淡黄色固体として得た。

0158

MS(ESI+) m/z 144.0(M+H)。

0159

(1−(2−ブロモエチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(4)。

0160

機械的撹拌機および温度調節器を備えた1L三つ口丸底フラスコを窒素でパージし、これに3(25.0g、175mmol)、DMF(250mL)および炭酸セシウム(70.0g、215mmol)を入れ、104℃で5分間加熱した。次いで氷/アセトン浴を用いて反応混合物を0℃に冷却し、ジブロモエタン(329g、1.75mol)を少量ずつ添加した(発熱なし)。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で4時間撹拌した。続いて、KH2PO4(40g)の水溶液(400mL)を徐々に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。酢酸エチル(450mL)を加え、水層を分離し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物(4)を橙色油状物として得た。

0161

MS(ESI+) m/z 249.9(M+H)。この物質を以下のステップで直接使用した。

0162

2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(5)の調製。

0163

N−メチルピロリジノン(1.5mL)中の(1−(2−ブロモエチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(4)(650mg、2.60mmol)の溶液を130℃で6時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄し、次いで塩水(100mL)で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ勾配、塩化メチレン〜3:97メタノール/塩化メチレン)で精製して2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(5)を白色固体として得た。

0164

6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン(6)の調製。

0165

500mLパール水素化ボトルを窒素でパージし、これに2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(5)(250mg、1.48mmol)、エタノール(100mL)および10%パラジウム担持活性炭(50%湿潤、50mg乾燥重量)を入れた。ボトルから気体を抜き、水素ガスを30psiの圧力まで入れ、パール水素化装置を用いて室温で30分間振とうさせた。続いて、水素を排気し、ボトルに窒素を入れた。触媒を、セライト521のパッドを用いて濾過により除去し、濾過ケーキをメタノール(75mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン(6)を淡黄色油状物として得た。

0166

N−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン(7)の調製。

0167

トルエン(6mL)および1,4−ジオキサン(3mL)の中の6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン(6)(150mg、1.08mmol)、8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(241mg、0.899mmol)、2,2’−ビスジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(112mg、0.180mmol)および炭酸セシウム(731mg、2.24mmol)の混合物を10分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム(II)(22mg、0.098mmol)を加え、反応物を100℃で2.5時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、1:4メタノール/塩化メチレンの混合液(100mL)で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、塩化メチレン〜3:97メタノール/塩化メチレン)で精製してN−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン(7)をオフホワイトの固体として得た。

0168

ESI MS m/z 290.1[M+H]+。

0169

N−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン(1)の調製。

0170

1,4−ジオキサン(1.5mL)中のN−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン(7)(67mg、0.23mmol)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(85mg、0.35mmol)および1M炭酸ナトリウム水溶液(0.5mL)の混合物を5分間撹拌しながら窒素でスパージした。

0171

次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg、0.035mmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下、145℃で30分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、1:4メタノール/塩化メチレンの混合液(75mL)で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、塩化メチレン〜1:9メタノール/塩化メチレン)で精製し、次いでアセトニトリルと共に摩砕し、続いて酢酸エチルと共に摩砕してN−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン(1)を淡黄色固体として得た。mp192〜195℃;

0172

ESI MS m/z 372.0[M+H]+;HPLC、3.56min、>99%(AUC)。

0173

(実施例2)

0174

2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジンの調製。

0175

密封容器中で1,4−ジオキサン(100mL)中の1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール(2.00g、6.39mmol)および0.5Mアンモニアの溶液を50℃で20時間撹拌した。続いて、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、塩化メチレン〜19:1塩化メチレン/メタノール)で精製して2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジンを黄色固体として得た。

0176

1−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノンの調製。

0177

塩化メチレン(16mL)中の2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(360mg、2.14mmol)およびトリエチルアミン(650mg、6.42mmol)の溶液を、塩化アセチル(202mg、2.57mmol)を滴下して処理し、反応物を室温で20時間撹拌した。続いて、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。一緒にした有機層を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、塩化メチレン〜49:1塩化メチレン/メタノール)で精製して1−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノンを白色固体として得た。

0178

1−(2−アミノ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノンの調製。

0179

丸底フラスコに、1−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン(200mg、0.952mmol)、エタノール(20mL)および10%パラジウム担持活性炭(50%湿潤、80mg乾燥重量)を入れた。フラスコを窒素でスパージし、水素ガスを1atmの圧力まで入れ(バルーン)、室温で3時間撹拌した。続いて、水素ガスを排気し、窒素をフラスコに入れた。触媒を珪藻土のパッドで濾過して除去し、濾過ケーキをメタノール(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して1−(2−アミノ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノンを黄色泡状物として得た。

0180

1−(2−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノンの調製。

0181

トルエン(4mL)中の1−(2−アミノ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン(167mg、0.927mmol)、8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(207mg、0.773mmol)および炭酸セシウム(630mg、1.93mmol)の混合物を10分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム(II)(17mg、0.076mmol)および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(96mg、0.154mmol)を加え、反応物を還流下で18時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、1:1メタノール/塩化メチレンの混合液(20mL)で希釈し、珪藻土で濾過し、濾過ケーキを1:1メタノール/塩化メチレンの混合液(80mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、塩化メチレン〜19:1塩化メチレン/メタノール)で精製して1−(2−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノンを黄色泡状物として得た。

0182

ESI MS m/z 331.1[M+H]+。

0183

6−(8−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オンの調製。

0184

1M炭酸ナトリウム水溶液(0.54mL)および1,4−ジオキサン(2mL)の中の1−(2−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン(89mg、0.27mmol)および6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オン(90mg、0.35mmol)の混合物を5分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62mg、0.054mmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下、150℃で1時間加熱した。続いて、混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキを3:7メタノール/塩化メチレンの混合液(100mL)で洗浄した。濾液を水(20mL)で洗浄し、次いで塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、塩化メチレン〜19:1塩化メチレン/メタノール)で精製して6−(8−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オンを橙褐色固体として得た。mp161〜165℃;

0185

ESI MS m/z 428.2[M+H]+;HPLC、4.06min、>99%(AUC)。

0186

(実施例3)

0187

1−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジンの調製。

0188

アセトニトリル(10mL)中の5−ブロモ−2−ニトロピリジン(3.00g、14.8mmol)およびピペラジン(12.7g、147mmol)の混合物を還流下で18時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×25mL)で洗浄し、次いで塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、ヘプタン〜酢酸エチル)で精製して1−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジンを黄色固体として得た。

0189

2−ヒドロキシ−1−(4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンの調製。

0190

1−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン(1.00g、4.80mmol)、2−ヒドロキシ酢酸(438mg、5.76mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.24g、9.56mmol)および(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.18g、4.19mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。続いて、反応物を酢酸エチル(50mL)に注加し、水(2×25mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して2−ヒドロキシ−1−(4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンを黄色固体として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。

0191

ESI MS m/z 267.1[M+H]+。

0192

1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノンの調製。

0193

500mLパール水素化ボトルを窒素でパージし、これに不純物含有2−ヒドロキシ−1−(4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン(1.56g、4.80mmol(推定))、メタノール(50mL)および10%パラジウム担持活性炭(50%湿潤、156mg乾燥重量)を入れた。ボトルから気体を抜き、水素ガスを40psiの圧力まで入れ、パール水素化装置を用いて室温で30分間振とうさせた。続いて、水素ガスを排気し、ボトルに窒素を入れた。触媒を珪藻土のパッドで濾過して除去し、濾過ケーキをメタノール(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノンを褐色固体として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。

0194

1−(4−(6−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノンの調製。

0195

1,4−ジオキサン(15mL)中の8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(997mg、3.72mmol)、不純物含有1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン(1.10g、4.66mmol(推定))、炭酸セシウム(3.64g、11.2mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(431mg、0.745mmol)の混合物を5分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(340mg、0.371mmol)を加え、反応物を100℃で18時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、クロロホルム(100mL)で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を水(100mL)で洗浄し、次いで塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、塩化メチレン〜1:9メタノール/塩化メチレン)で精製し、次いでクロマトグラフィー(シリカ、勾配、塩化メチレン〜1:10:20メタノール/酢酸エチル/塩化メチレン)で精製して1−(4−(6−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノンを固体として得た。

0196

1−(4−(6−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノンの調製。

0197

1,4−ジオキサン(3mL)中の1−(4−(6−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン(250mg、0.646mmol)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(221mg、0.904mmol)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.9mL)の混合物を5分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75mg、0.065mmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下、150℃で45分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、1:9メタノール/塩化メチレンの混合液(75mL)で希釈し、水(75mL)で洗浄し、次いで塩水(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、塩化メチレン〜1:9メタノール/塩化メチレン)で精製し、次いでアセトニトリル(10mL)と共に摩砕して1−(4−(6−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノンをオフホワイトの固体として得た。mp218〜220℃;

0198

ESI MS m/z 469.4[M+H]+;HPLC、3.28min、95.9%(AUC)。

0199

(実施例4)

0200

1−エチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジンの調製。

0201

N−メチル−2−ピロリジノン(5mL)中の5−ブロモ−2−ニトロピリジン(1.02g、5.02mmol)と1−エチルピペラジン(1.71g、15.0mmol)の混合物を120℃で3時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注加し、塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、1:49メタノール/塩化メチレン〜1:9メタノール/塩化メチレン)で精製して1−エチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジンを黄色固体として得た。

0202

5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミンの調製。

0203

500mLパール水素化ボトルを窒素でパージし、これに1−エチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン(1.13g、4.78mmol)、エタノール(60mL)、酢酸エチル(120mL)および10%パラジウム担持活性炭(50%湿潤、480mg乾燥重量)を入れた。ボトルから気体を抜き、水素ガスを40psiの圧力まで入れ、パール水素化装置を用いて室温で1時間振とうさせた。続いて、水素ガスを排気し、ボトルに窒素を入れた。触媒を珪藻土のパッドで濾過して除去し、濾過ケーキをエタノール(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミンを淡黄色固体として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。

0204

6−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミンの調製。

0205

トルエン(50mL)中の不純物含有5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(1.00g、4.85mmol(推定))、8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(1.30g、4.85mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(634mg、1.02mmol)および炭酸セシウム(4.90g、15.0mmol)の混合物を10分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム(II)(120mg、0.491mmol)を加え、反応物を還流下で18時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、1:1メタノール/塩化メチレンの混合液(100mL)で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配、1:19メタノール/塩化メチレン〜1:6メタノール/塩化メチレン)で精製して6−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミンを黄緑色固体として得た。

0206

N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミンの調製。

0207

1,4−ジオキサン(4mL)中の6−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン(357mg、1.00mmol)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(244mg、1.00mmol)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.8mL)の混合物を15分間撹拌しながら窒素でスパージした。

0208

次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(230mg、0.194mmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下、150℃で40分間加熱した。続いて、混合物を室温に冷却し、1:1メタノール/塩化メチレン(20mL)の混合物で抽出した。有機相をシリカ上にドライでロードし、クロマトグラフィー(シリカ、勾配、1:49メタノール/塩化メチレン〜1:9メタノール/塩化メチレン)で精製し、次いでアセトニトリルと共に摩砕してN−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミンを薄灰色固体として得た。mp227〜230℃;

0209

ESI MS m/z 439.6[M+H]+;HPLC、3.06min、>99%(AUC)。

0210

(実施例5)

0211

2−(6−(8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノールの調製。

0212

1M炭酸ナトリウム水溶液(0.8mL)および1,4−ジオキサン(3mL)の中の6−クロロ−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン(231mg、0.700mmol)および2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール(220mg、0.766mmol)の混合物を10分間撹拌しながら窒素でスパージした。

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