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図面 (20)

課題

解決手段

式(I)で示すフェニルアラニン化合物医薬的に許容される酸塩の結晶。

概要

背景

後述の式(I)で示される化合物(以下、「化合物(I)」ともいう)またはその医薬的に許容しうる塩は、生体内でα4インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療薬として有用な化合物であり、特許文献1や2の記載に従って製造することができる。又、特許文献3には、化合物(I)の保存安定性または耐湿性に優れる形態として、α型結晶などが報告されている。更に、特許文献4には、難溶性薬物である化合物(I)を非晶質状態固体分散体となすことにより、その溶解性を改善したことが報告されている。
一方、化合物が塩を形成することによる、溶解性の向上、原薬特性の変更、生物学的利用能の改善等の可能性が知られている(非特許文献1)。しかし、化合物(I)の医薬的許容しうる塩の結晶については報告がなく、医薬製剤の製造に許容しうる安定性を保ちつつ、優れた溶解性を有する化合物(I)の塩の結晶が望まれている。

概要

生体内でα4インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療に用いるフェニルアラニン誘導体の溶解性に優れる結晶の提供。式(I)で示すフェニルアラニン化合物の医薬的に許容される酸塩の結晶。なし

目的

しかし、化合物(I)の医薬的許容しうる塩の結晶については報告がなく、医薬製剤の製造に許容しうる安定性を保ちつつ、優れた溶解性を有する化合物(I)の塩の結晶が望まれている

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記式(I)で示される化合物医薬的に許容される酸塩結晶

技術分野

0001

本発明は、特定の構造を有するフェニルアラニン誘導体の塩の結晶並びにその製造方法及び医薬用途に関する。

背景技術

0002

後述の式(I)で示される化合物(以下、「化合物(I)」ともいう)またはその医薬的に許容しうる塩は、生体内でα4インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療薬として有用な化合物であり、特許文献1や2の記載に従って製造することができる。又、特許文献3には、化合物(I)の保存安定性または耐湿性に優れる形態として、α型結晶などが報告されている。更に、特許文献4には、難溶性薬物である化合物(I)を非晶質状態固体分散体となすことにより、その溶解性を改善したことが報告されている。
一方、化合物が塩を形成することによる、溶解性の向上、原薬特性の変更、生物学的利用能の改善等の可能性が知られている(非特許文献1)。しかし、化合物(I)の医薬的許容しうる塩の結晶については報告がなく、医薬製剤の製造に許容しうる安定性を保ちつつ、優れた溶解性を有する化合物(I)の塩の結晶が望まれている。

0003

国際公開第02/16329号パンフレット
国際公開第2004/074264号パンフレット
国際公開第2005/051925号パンフレット
国際公開第2005/046696号パンフレット

先行技術

0004

P.Heirich Stahl、 Camille G. Wermuth (Eds.)、“Handbook of Pharmaceutical Salts”、Wiley-VCH.

発明が解決しようとする課題

0005

本発明は、化合物(I)の塩の溶解性に優れる結晶を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0006

本発明者らは、上記課題を解決しようと鋭意検討した結果、化合物(I)の酸との塩が、特定の条件で処理することにより、種々の形態の結晶を生じ、この結晶を用いると上記課題を解決できるとの知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の通りである。

0007

(1)下記式(I)で示される化合物の医薬的に許容される酸塩の結晶。



(2)式(I)で示される化合物の塩酸塩である上記(1)記載の結晶。
(3)粉末X線回折パターンにおいて、20.8、23.6、25.3、及び26.9の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl1型結晶である上記(2)記載の結晶。
(4)粉末X線回折パターンにおいて、5.24、10.39、21.04、及び21.41の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl2型結晶である上記(2)記載の結晶。
(5)粉末X線回折パターンにおいて、4.21、10.13、10.30、及び16.17の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl3型結晶である上記(2)記載の結晶。

0008

(6)粉末X線回折パターンにおいて、4.07,17.84,23.83、及び24.87の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl4型結晶である上記(2)記載の結晶。
(7)粉末X線回折パターンにおいて、4.09、22.12、23.17、及び27.76の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl5型結晶である上記(2)記載の結晶。
(8)粉末X線回折パターンにおいて、22.32、22.90、26.43、及び26.77の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl6型結晶である上記(2)記載の結晶。
(9)粉末X線回折パターンにおいて、16.65、20.99、22.61、及び24.70の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Cl7型結晶である上記(2)記載の結晶。
(10)式(I)で示される化合物の臭化水素酸塩である上記(1)記載の結晶。
(11)粉末X線回折パターンにおいて、14.3、17.4、20.5、及び24.9の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br1型結晶である上記(10)記載の結晶。
(12)粉末X線回折パターンにおいて、18.9、20.6、23.3、25.0、及び26.7の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br2型結晶である上記(10)記載の結晶。
(13)粉末X線回折パターンにおいて、21.53、22.12、23.69、及び25.39の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br3型結晶である上記(10)記載の結晶。
(14)粉末X線回折パターンにおいて、4.07、17.78、23.62、及び24.65の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br4型結晶である上記(10)記載の結晶。
(15)粉末X線回折パターンにおいて、21.20、21.98、23.21、及び23.93の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br5型結晶である上記(10)記載の結晶。

0009

(16)粉末X線回折パターンにおいて、17.25、23.38、24.55、及び26.73の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Br6型結晶である上記(10)記載の結晶。
(17)式(I)で示される化合物の硫酸塩である上記(1)記載の結晶。
(18)粉末X線回折パターンにおいて、18.2、22.7、24.8、及び25.5の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、S1型結晶である上記(17)記載の結晶。
(19)粉末X線回折パターンにおいて、15.6、16.2、18.0、及び19.2の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、S2型結晶である上記(17)記載の結晶。
(20)粉末X線回折パターンにおいて、13.0、18.7、22.1、及び22.5の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、S3型結晶である上記(17)記載の結晶。
(21)粉末X線回折パターンにおいて、12.58、21.08、23.02、及び23.93の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、S4型結晶である上記(17)記載の結晶。
(22)粉末X線回折パターンにおいて、4.04、21.06、21.46、及び25.75の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、S5型結晶である上記(17)記載の結晶。
(23)式(I)で示される化合物の硝酸塩である上記(1)記載の結晶。
(24)粉末X線回折パターンにおいて、12.8、22.5、23.3、及び24.6の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、N1型結晶である上記(23)記載の結晶。
(25)粉末X線回折パターンにおいて、18.9、20.7、23.5、及び26.5の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、N2型結晶である上記(23)記載の結晶。

0010

(26)式(I)で示される化合物のp−トルエンスルホン酸塩である上記(1)記載の結晶。
(27)粉末X線回折パターンにおいて、12.9、21.5、及び23.1の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Ts1型結晶である上記(26)記載の結晶。
(28)式(I)で示される化合物のメタンスルホン酸塩である上記(1)記載の結晶。
(29)粉末X線回折パターンにおいて、10.1、11.5、21.2、及び21.9の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Ms1型結晶である上記(28)記載の結晶。
(30)粉末X線回折パターンにおいて、12.9、15.9、18.8、及び23.0の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Ms2型結晶である上記(28)記載の結晶。
(31)粉末X線回折パターンにおいて、11.2、12.6、22.9、及び25.5の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Ms3型結晶である上記(28)記載の結晶。
(32)粉末X線回折パターンにおいて、17.99、19.22、19.75、及び25.64の回折角(2θ)にピークを示すことを特徴とする、Ms4型結晶である上記(28)記載の結晶。
(33)前記記載のいずれかの結晶を含有する医薬組成物
(34)前記記載のいずれかの結晶を含有するα4インテグリン阻害剤
(35)前記記載のいずれかの結晶を含有するα4インテグリン依存性接着過程病態関与する炎症性疾患治療剤または予防剤
(36)前記記載のいずれかの結晶を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス多発性硬化症シューグレン症候群喘息、乾せん、アレルギー糖尿病心臓血管性疾患、動脈硬化症再狭窄腫瘍増殖腫瘍転移移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤。

発明の効果

0011

本発明の結晶は、結晶の形態であるため医薬品の原薬として取り扱い安く、かつ溶解性に特に優れている。更に、好ましくは医薬製剤の原薬として許容しうる安定性も備えている。したがって、本発明の結晶は、医薬品の吸収性もしくはバイオアベイラビリティ、又は製剤化のしやすさに優れた医薬品製剤の原薬であると考えられる。

図面の簡単な説明

0012

本発明のCl1型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のCl2型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のCl3型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のCl4型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のCl5型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のCl6型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のCl7型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のBr1型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のBr2型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のBr3型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のBr4型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のBr5型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のBr6型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のS1型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のS2型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のS3型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のS4型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のS5型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のN1型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のN2型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のTs1型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のMs1型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のMs2型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のMs3型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のMs4型結晶に関する粉末X線回折パターン図を示す(横軸に回折角2θ〔度〕;縦軸に強度〔Counts〕を表す)。
本発明のCl1型結晶の水蒸気吸脱着等温線を示す。
本発明のBr2型結晶の水蒸気吸脱着等温線を示す。
本発明のMs1型結晶の水蒸気吸脱着等温線を示す。

0013

上記式(I)で示される化合物は、特許文献1の実施例196や、特許文献2の実施例1に記載されており、同文献の記載に従って製造することができる。
上記式(I)で示される化合物の医薬的に許容される酸塩における、医薬的に許容される酸としては、化合物(I)と塩を形成することができるものであればよく、好ましくは、塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸が挙げられ、特に好ましくは、塩酸又は臭化水素酸である。
化合物(I)の塩酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはCl1型結晶、Cl2型結晶、Cl3型結晶、Cl4型結晶、Cl5型結晶、Cl6型結晶、又は、Cl7型結晶である。

0014

Cl1型結晶は、化合物(I)の塩酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて20.8、23.6、25.3、及び26.9の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、6.1、11.6、12.2、15.7、19.1、20.8、23.6、25.3、26.9、27.8、31.7にピークを示す。Cl1型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及び塩化水素の混合物を、好ましくはエタノールイソプロピルアルコール、またはこれらの混合物と混合し、生じた結晶を回収することにより得ることが出来る。又、先に化合物(I)の塩酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりCl1型結晶を得ることもできる。Cl1型は1水和物である為、Cl2型を減圧乾燥後、調湿することで得ることもできる。

0015

Cl2型結晶は、化合物(I)の塩酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて5.24、10.39、21.04、及び21.41の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、5.24、10.39、11.10、15.56、21.04、21.41,24.82、25.36、25.97,28.82にピークを示す。Cl2型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及び塩化水素の混合物を、好ましくはエタノールと混合し、生じた結晶を回収することにより得ることが出来る。又、先に化合物(I)の塩酸塩を調製した上でエタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりCl2型結晶を得ることもできる。

0016

Cl3型結晶は、化合物(I)の塩酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて4.21、10.13、10.30、及び16.17の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、4.21、10.13、10.30、13.15、15.61、16.17,16.62、19.49、22.65,23.90,25.80にピークを示す。Cl3型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及び塩化水素の混合物を、好ましくはアセトンと混合し、生じた結晶を回収することにより得ることが出来る。又、先に化合物(I)の塩酸塩を調製した上でアセトンと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりCl3型結晶を得ることもできる。

0017

Cl4型結晶は、化合物(I)の塩酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて4.07,17.84,23.83、及び24.87の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、4.07,10.99、17.84,20.94、21.27、22.14、22.80、23.83、24.87,27.39,29.86にピークを示す。Cl4型結晶は、先に化合物(I)の塩酸塩を調製した上でアセトニトリルと混合し、より好ましくはジクロロメタン及びアセトニトリルと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりCl4型結晶を得ることができる。

0018

Cl5型結晶は、化合物(I)の塩酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて4.09、22.12、23.17、及び27.76の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、4.09、9.03、12.43、14.66、20.86、22.12、23.17、26.06、26.45、27.76、31.98にピークを示す。Cl5型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及び塩化水素の混合物を、好ましくは酢酸メチルと混合し、生じた結晶を回収することにより得ることが出来る。又、先に化合物(I)の塩酸塩を調製した上でジクロロメタン、より好ましくは酢酸メチルと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりCl5型結晶を得ることもできる。

0019

Cl6型結晶は、化合物(I)の塩酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて22.32、22.90、26.43、及び26.77の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、12.64、17.69、20.21、22.32、22.90、23.82、25.44、26.43、26.77、29.74にピークを示す。Cl6型結晶は、先に化合物(I)の塩酸塩を調製した上で酢酸メチルとアセトニトリルの混合溶媒に混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりCl6型結晶を得ることができる。

0020

Cl7型結晶は、化合物(I)の塩酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて、16.65、20.99、22.61、及び24.70の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、12.34、13.23、15.42、16.65、17.48、20.99、22.61、24.70、27.27、27.99にピークを示す。Cl7型結晶は、先に化合物(I)の塩酸塩を調製した上でイソプロピルアルコールと酢酸メチル及びテトラヒドロフランの混合溶媒に混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりCl7型結晶を得ることができる。

0021

化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはBr1型結晶、Br2型結晶、Br3型結晶、Br4型結晶、Br5型結晶、又はBr6型結晶である。

0022

Br1型結晶は、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて14.3、17.4、20.5、及び24.9の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、14.3、15.4、17.4、20.5、22.7、23.6、24.9、25.9にピークを示す。Br1型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及び好ましくは臭化アセチルとの混合物を、好ましくは室温下に、静置し生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)の臭化水素酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりBr1型結晶を得ることもできる。

0023

Br2型結晶は、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて18.9、20.6、23.3、25.0、及び26.7の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、15.6、16.1、18.0、18.9、20.6、23.3、25.0、26.7、27.7、28.3、31.5、32.8にピークを示す。
Br2型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及び好ましくは臭化アセチルとの混合物を、好ましくはエタノールと混合し、該混合液を好ましくは5℃に冷却し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)の臭化水素酸塩を調製した上でメタノール及びイソプロパノールと混合して混合物を得て、エタノール、イソプロパノール、2−ブタノン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、トルエン、アセトン、及びジクロロメタンと同様の操作を行うことによりBr2型結晶を得ることもできる。

0024

Br3型結晶は、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて21.53、22.12、23.69、及び25.39の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、12.65、16.88、19.74、21.53、22.12、22.87、23.69、25.39、26.53、29.09、30.66にピークを示す。Br3型結晶は、先に化合物(I)の臭化水素酸塩を調製した上でアセトンと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりBr3型結晶を得ることができる。

0025

Br4型結晶は、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて4.07、17.78、23.62、及び24.65の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、4.07、15.57、17.78、21.17、21.87、22.63、23.62、24.65、27.04、28.04にピークを示す。Br4型結晶は、先に化合物(I)の臭化水素酸塩を調製した上でアセトニトリルと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりBr4型結晶を得ることができる。

0026

Br5型結晶は、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて21.20、21.98、23.21、及び23.93の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、14.72、17.76、21.20、21.98、22.90、23.21、23.41、23.93、25.13、28.32、28.81にピークを示す。Br5型結晶は、先に化合物(I)の臭化水素酸塩を調製した上でジメチルホルムアミドと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりBr5型結晶を得ることができる。

0027

Br6型結晶は、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて17.25、23.38、24.55、及び26.73の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、7.50、17.25、18.67、18.96、19.77、20.72、22.22、23.38、24.55、26.73、28.32にピークを示す。Br6型結晶は、先に化合物(I)の臭化水素酸塩を調製した上でジクロロメタンと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりBr6型結晶を得ることができる。

0028

化合物(I)の硫酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはS1型結晶、S2型結晶、S3型結晶、S4型結晶、又はS5型結晶である。

0029

S1型結晶は、化合物(I)の硫酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて18.2、22.7、24.8、及び25.5の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、11.6、15.3、18.2、19.9、20.4、22.7、24.3、24.8、25.5にピークを示す。S1型結晶は、好ましくは、メタノール、化合物(I)、及び硫酸の混合物と、好ましくはイソプロパノールとを混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)の硫酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、及びn‐ヘプタンと同様の操作を行うことによりS1型結晶を得ることもできる。

0030

S2型結晶は、化合物(I)の硫酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて15.6、16.2、18.0、及び19.2の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、15.6、16.2、18.0、19.2、20.1、22.5、23.5、25.4にピークを示す。S2型結晶は、好ましくは、メタノール、化合物(I)、及び硫酸との混合物を、好ましくは酢酸メチルと混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)の硫酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりS2型結晶を得ることもできる。

0031

S3型結晶は、化合物(I)の硫酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて13.0、18.7、22.1、及び22.5の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、12.7、13.0、16.0、18.7、21.6、22.1、22.5、22.9にピークを示す。S3型結晶は、好ましくは、メタノール、化合物(I)、及び硫酸との混合物を、好ましくは酢酸メチルと混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)の硫酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりS3型結晶を得ることもできる。

0032

S4型結晶は、化合物(I)の硫酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて12.58、21.08、23.02、及び23.93の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、12.58、16.87、18.28、21.08、21.27、22.79、23.02、23.93、24.79,28.87にピークを示す。S4型結晶は、先に化合物(I)の硫酸塩を調製した上でアセトン、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりS4型結晶を得ることができる。

0033

S5型結晶は、化合物(I)の硫酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて4.04、21.06、21.46、及び25.75の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、4.04、12.31、18.12、21.06、21.46、22.33、23.26、24.38、24.99、25.75にピークを示す。S5型結晶は、先に化合物(I)の硫酸塩を調製した上でエタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりS5型結晶を得ることができる。

0034

化合物(I)の硝酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはN1型結晶又はN2型結晶である。
N1型結晶は、化合物(I)の硝酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて12.8、22.5、23.3、及び24.6の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、11.3、11.8、12.8、14.7、21.3、22.5、23.3、24.6、25.6にピークを示す。N1型結晶は、好ましくは、メタノール、化合物(I)、及び硝酸の混合物と、好ましくはエタノールとを混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)の硝酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりN1型結晶を得ることもできる。

0035

N2型結晶は、化合物(I)の硝酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて18.9、20.7、23.5、及び26.5の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、11.3、15.7、18.9、20.7、22.1、23.5、25.0、25.4、26.5、27.7に示される回折角(2θ)にピークを示す。N2型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及び硝酸の混合物と、好ましくはイソプロピルアルコースとを混合し、生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)の硝酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりN2型結晶を得ることもできる。

0036

化合物(I)のp−トルエンスルホン酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはTs1型結晶である。
Ts1型結晶は、化合物(I)のp−トルエンスルホン酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて12.9、21.5、及び23.1の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、12.9、15.4、17.3、18.0、18.2、18.4、20.1、20.8、21.0、21.5、21.8、23.1、27.3にピークを示す。Ts1型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及びp−トルエンスルホン酸(p-CH3-Ph-SO3H)の混合物と、酢酸メチル、エタノール、イソプロピルアルコールと混合することにより生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)のp−トルエンスルホン酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりTs1型結晶を得ることもできる。

0037

化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶は、その水和物、溶媒和物の結晶であってもよく、より具体的にはMs1型結晶、Ms2型結晶、Ms3型結晶、又はMs4型結晶である。
Ms1型結晶は、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて10.1、11.5、21.2、及び21.9の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、10.1、11.5、13.1、18.6、19.8、21.2、21.9、22.8、23.2、24.9、25.3、31.5に示される回折角(2θ)にピークを示す。Ms1型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及びメタンスルホン酸(CH3SO3H)の混合物と、エチルアルコール、アセトニトリル、及びn‐ヘプタンとを混合し、約5℃に静置することにより生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)のメタンスルホン酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりMs1型結晶を得ることもできる。

0038

Ms2型結晶は、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて12.9、15.9、18.8、及び23.0の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、10.6、12.4、12.9、15.9、18.8、19.2、19.8、22.2、23.0、23.8、24.3に示される回折角(2θ)にピークを示す。Ms2型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及びメタンスルホン酸(CH3SO3H)の混合物と、イソプロピルアルコールとを混合して生じた結晶を、好ましくは約5℃に静置熟成し、回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)のメタンスルホン酸塩を調製した上でメタノールと酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、及びイソプロパノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりMs2型結晶を得ることもできる。

0039

Ms3型結晶は、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて11.2、12.6、22.9、及び25.5の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、11.2、12.6、13.2、15.8、17.9、20.9、22.2、22.9、23.8、25.5、に示される回折角(2θ)にピークを示す。Ms3型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及びメタンスルホン酸(CH3SO3H)の混合物と、エタノールとを混合して、室温(約25℃)で生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)のメタンスルホン酸塩を調製した上でメタノールと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりMs3型結晶を得ることもできる。

0040

Ms4型結晶は、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶であり、粉末X線回折パターンにおいて17.99、19.22、19.75、及び25.64の回折角(2θ)にピークを示し、より好ましくは、11.79、12.35、17.04、17.99、19.22、19.75、20.66、22.64、23.88、25.14、25.64に示される回折角(2θ)にピークを示す。Ms4型結晶は、好ましくはメタノール、化合物(I)、及びメタンスルホン酸(CH3SO3H)の混合物と、アセトンとを混合して、室温(約25℃)で生じた結晶を回収することにより得ることができる。又、先に化合物(I)のメタンスルホン酸塩を調製した上でジクロロメタン及びアセトンと混合して混合物を得て、同様の操作を行うことによりMs4型結晶を得ることもできる。

0041

なお、粉末X線回折パターンの回折角(2θ)のピーク値測定条件等の微妙な違い等により若干変化しうる。本明細書記載の回折角は当然、そういった誤差を許容しうる。
上記製造方法において、化合物(I)と酸とを混合する際は、化合物(I)(フリー体)に対して、塩化水素や臭化水素などの酸が1:1モル比以上、好ましくは1:1.05〜1:2.00モル比程度、特に好ましくは1:1.1モル比となるように塩酸などを添加するのがよい。
又、結晶析出溶媒の量は任意とすることができるが、式(I)で示される化合物(フリー体)やその塩を1質量部とした場合、2〜1000質量部とするのが好ましく、特に5〜40質量部とするのがよい。
又、結晶の起晶や熟成のために、好ましくは30分〜5時間、化合物(I)の塩を含有する混合液を静置あるいは撹拌することができる場合がある。
本発明の製造方法において、原料として用いる化合物(I)として、非晶質(アモルファス)や非結晶性固体を用いることのみならず、α型等の公知の結晶を用いてもよい。

0042

本発明の結晶は、使用しやすい上、原薬の溶解性に優れる結晶であり、特に吸収性やバイオアベイラビリティに優れた医薬品の製造に有用である。更に好ましくは医薬製剤に使用され得る安定性を有している。これらの観点から、上記結晶型のうち、Cl1、Br2及びMs1型結晶が特に好ましく、なかでもCl1及びBr2型結晶が特に好ましく、特にCl1型結晶が好ましい。
式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、優れたα4インテグリン阻害作用を有するので、本発明の結晶は優れたα4インテグリン阻害剤として使用でき、さらには、α4インテグリン依存性の白血球の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(クローン病潰瘍性大腸炎を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤の有効成分として効果的に用いることができる。
式(I)で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、又、上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の薬剤と併用して用いることもできる。例えば炎症性腸疾患であるクローン病や潰瘍性大腸炎の場合、そのような他の薬剤としては例えば、成分栄養剤(エレタール(味の素社)など)、5−ASA製剤(メサラジンサラゾスルファピリジンスルファサラジン)など)、副腎皮質ホルモン製剤(プレドニゾロンベタメタゾンブデソナイドなど)、抗菌剤メトロニダゾールなど)が特に挙げられる。又、免疫抑制剤アザチオプリン、6−メルカプトプリンシクロスポリンタクロリムスなど)も併用する薬剤として挙げられる。又、抗サイトカイン薬も併用する薬剤として挙げられる。具体的には、抗TNFα抗体(インフリキシマブアダリムマブセルトリズマブ・ペゴル、ゴリムマブなど)、抗IL−6受容体抗体トシリズマブなど)、抗IL−12/23抗体(ウステキヌマブ、ブリアキヌマブなど)、抗IL−17受容体抗体(AMG827、AIN457など)や、低分子薬であるIL−12/23産生阻害剤(STA−5326など)やPDE−4阻害剤(テトミラストなど)も挙げられる。さらに、細胞浸潤阻害剤であるCCR9阻害剤(GSK1605786、CCX025など)や抗α4β7インテグリン抗体(ベドリズマブなど)も挙げられる。又、薬剤に限らず上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の治療法と併用して用いることもできる。例えば炎症性腸疾患であるクローン病や潰瘍性大腸炎の場合、白血球除去療法GCAP、LCAPなど)が挙げられる。
よって、本発明の結晶を含有する上記疾患に対する治療剤又は予防剤は、上記疾患に対する治療又は予防効果を有する他の薬剤と併用して用いることもできる。また、本発明の結晶を含有する上記疾患に対する治療剤又は予防剤は、上記疾患に対する他の治療方法と併用して用いることもできる。

0043

本発明の結晶を含有する医薬組成物として、実質的に治療効果を発揮できる割合以上に本発明の結晶を含有するものが好ましい。実質的に治療効果を発揮できる割合は該医薬組成物の投与量、目的とする治療効果などにより決定されるが、経口もしくは非経口(例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、坐薬注腸軟膏、貼布、下、点眼吸入等)のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で1μg〜5g、好ましくは1mg〜1.5g、また一方で、1μg〜50g、又、1mg〜10g、さらには1g〜2gであっても好ましい。一方、非経口投与の場合で0.01μg〜1gを用いる。

0044

本発明の結晶を医薬として使用する場合には、それ自体または医薬組成物として、例えば、経口、非経口、静脈、口内、直腸経皮鼻腔経由または吸入経由ですることができるが、経口的に投与することが好ましい。経口投与のための医薬組成物としては、錠剤糖衣錠コーティング錠有核錠舌下錠を含む)、丸剤カプセル剤ハードカプセルソフトカプセルマイクロカプセルを含む)、散剤顆粒剤細粒剤トローチ剤液剤シロップ剤乳剤懸濁剤を含む)などが挙げられる。

0045

このような医薬組成物は、例えば製薬学的に許容される賦形剤担体などと混合し、常法に従って製造することができる。
製薬学的に許容される賦形剤、担体などとしては、例えば、固体製剤における賦形剤、結合剤崩壊剤滑沢剤液状製剤における溶剤溶解補助剤懸濁化剤緩衝剤増粘剤乳化剤などが挙げられる。また、必要に応じて、着色剤抗酸化剤甘味剤などの製剤添加剤を用いることができる。

0046

錠剤、顆粒剤、細粒剤などに関しては、味のマスキング光安定性の向上、外観の向上あるいは腸溶性などの目的のため、コーティング基剤を用いて公知の方法でコーティングしてもよい。そのコーティング基材としては、糖衣基材水溶性フィルムコーティング基材、腸溶性フィルムコーティング基材などが挙げられる。

0047

本発明をさらに具体的に説明する。下記に本発明の結晶の製造例について実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0048

実施例1 Cl1型結晶の製造
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール2mlに懸濁させ、そこに2M塩化水素を含有するメタノール79μlを加えて室温下で攪拌して溶解させた。このメタノール溶液をイソプロピルアルコール2mlに滴下し、析出した結晶を分離後、50℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl1型結晶)を淡緑色固体として573mg得た。
実施例1−2 Cl1型結晶の製造
化合物(I)のフリー体50.0gに2M塩化水素を含有するメタノール88mlを加えて室温下で攪拌して溶解させた。このメタノール溶液をエタノール625mlに滴下し室温で2時間攪拌後、冷蔵庫で一晩静置した。析出した結晶を分離後、50℃で減圧乾燥を行い、50℃で調湿することで化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl1型結晶)を淡緑色固体として51.97g得た。
粉末X線回折パターン:図1
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.99-3.27(dd,2H), 3.08(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H),4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.56(d,1H), 7.74(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.1 w/w%(HClとして)

0049

実施例2 Cl2型結晶の製造
化合物(I)の塩酸塩の結晶10gをエタノール700mlに懸濁させ、65℃で攪拌して溶解させた。このエタノール溶液を攪拌しながら5℃まで冷却し、析出した結晶を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl2型結晶)を白色固体として9.72g得た。
粉末X線回折パターン:図2
1H-NMR(DMSO-d6):δ:1.03(t,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.41-3.47(dd, 2H),3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.82(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.58(d,1H), 8.02(b,2H), 9.28(d,1H) Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.5 w/w%(HClとして)

0050

実施例3 Cl3型結晶の製造
化合物(I)の塩酸塩の結晶10gをメタノール40mlとアセトン140mlの混合溶液に室温で攪拌して溶解させた。この混合溶液をアセトン40mlに攪拌しながら滴下し、析出した結晶を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl3型結晶)を淡緑色固体として2.81g得た。
粉末X線回折パターン:図3
1H-NMR(DMSO-d6):δ:2.89-3.22(dd,2H), 3.08(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H),4.79-4.82(m,1H), 7.20(d,2H), 7.39-7.47(m,5H), 7.57(d,1H), 7.87(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.5 w/w%(HClとして)

0051

実施例4 Cl4型結晶の製造
化合物(I)の塩酸塩の結晶500mgをアセトニトリル5mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl4型結晶)を淡緑色固体として501.1mg得た。
粉末X線回折パターン:図4
1H-NMR(DMSO-d6):δ:2.074(s, 4.4H),2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.98(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.2 w/w%(HClとして)

0052

実施例5 Cl5型結晶の製造
化合物(I)のフリー体10gを酢酸メチル50mlに50℃で懸濁させ、そこに1M塩化水素を含有する酢酸エチル35mlを加えて50℃で攪拌して溶解させた。この混合溶液を10℃まで冷却し、析出した結晶を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl5型結晶)を白色固体として10.63g得た。
粉末X線回折パターン:図5
1H-NMR(DMSO-d6):δ:2.99-3.25(dd,2H), 3.08(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.82(m,1H), 7.20(d,2H), 7.39-7.47(m,5H), 7.57(d,1H), 7.85(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.7 w/w%(HClとして)

0053

実施例6 Cl6型結晶の製造
化合物(I)の塩酸塩の結晶500mgをアセトニトリル3mlと酢酸メチル3mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl6型結晶)を淡緑色固体として18.9mg得た。
粉末X線回折パターン:図6
1H-NMR(DMSO-d6):δ: 2.00(s,0.08H), 2.07(s,0.3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.53(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.58(d,1H), 7.88(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.7 w/w%(HClとして)

0054

実施例7 Cl7型結晶の製造
化合物(I)の塩酸塩の結晶500mgをイソプロパノール5mlとテトラヒドロフラン5mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の塩酸塩の結晶(Cl7型結晶)を淡緑色固体として420.3mg得た。
粉末X線回折パターン:図7
1H-NMR(DMSO-d6):δ:1.04(d,2.7H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 3.77(m,0.4H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H),
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Clアニオンとして測定、実測値): 5.8 w/w%(HClとして)

0055

実施例8 Br1型結晶の製造
化合物(I)のフリー体5.1gをメタノール35mlに懸濁し氷浴下で冷却した。これに臭化アセチル955μlを加えて撹拌して溶解させた。得られたメタノール溶液を室温で放置したところ、結晶が析出した。析出した結晶を分離し、結晶をメタノールで洗浄した後、60℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br1型結晶)を白色固体として0.89g得た。
粉末X線回折パターン:図8
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H),4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.39-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.74(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.1
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 11.6 w/w%(HBrとして)

0056

実施例9 Br2型結晶の製造
化合物(I)のフリー体1.0gをメタノール7mlに懸濁させ、臭化アセチル191μlを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液をエチルアルコール20mlに滴下し、冷蔵庫内(約4℃)に静置した。析出した結晶を分離し、結晶を10mlのエタノールで洗浄した後、50℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br2型結晶)を淡緑色固体として1.04g得た。
粉末X線回折パターン:図9
1H-NMR(DMSO-d6):δ3.03-3.22(dd,2H), 3.13(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.87(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.0
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 12.3 w/w%(HBrとして)

0057

実施例10 Br3型結晶の製造
化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶500mgをアセトン8mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br3型結晶)を淡緑色固体として459.2mg得た。
粉末X線回折パターン:図10
1H-NMR(DMSO-d6):δ:2.09(s,1.5H), 3.00-3.26(dd,2H), 3.13(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.46(m,5H), 7.59(d,1H), 7.85(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 11.5 w/w%(HBrとして)

0058

実施例11 Br4型結晶の製造
化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶500mgをアセトニトリル5mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br4型結晶)を淡緑色固体として528.6mg得た。
粉末X線回折パターン:図11
1H-NMR(DMSO-d6):δ:2.08(s,3.9H), 3.00-3.25(dd,2H), 3.14(s,6H), 3.53(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.88(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 10.9 w/w%(HBrとして)

0059

実施例12 Br5型結晶の製造
化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶2gをジメチルホルムアミド1mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br5型結晶)を淡緑色固体として2.23g得た。
粉末X線回折パターン:図12
1H-NMR(DMSO-d6):δ:2.73(s,3H), 2.89(s,3H), 3.03-3.25(dd,2H), 3.12(s,6H), 3.53(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.57(d,1H), 7.84(b,2H), 7.96(s,1H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 9.9 w/w%(HBrとして)

0060

実施例13 Br6型結晶の製造
化合物(I)のフリー体10gをメタノール1mlに懸濁させ、臭化アセチル1.95mlを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、溶液をジクロロメタン90mlに滴下し、10℃で攪拌した。析出した結晶を分離し、結晶を60mlのジクロロメタンで洗浄した後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶(Br6型結晶)を白色固体として10.5g得た。
粉末X線回折パターン:図13
1H-NMR(DMSO-d6):δ:2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.52(s,3H), 3.70(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.59(d,1H), 7.87(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(Brアニオンとして測定、実測値): 11.3 w/w%(HBrとして)

0061

実施例14 S1型結晶の製造
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ、硫酸50μlを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液をイソプロピルアルコール3mlに滴下した。析出した結晶を分離して60℃で減圧乾燥を行った後、化合物(I)の硫酸塩の結晶(S1型結晶)を固体として408mg得た。
粉末X線回折パターン:図14
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.14(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.53(d,1H), 7.69(b,2H), 7.70-8.50(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(SO4アニオンとして測定、実測値): 14.4 w/w%(H2SO4として)

0062

実施例15 S2型結晶の製造
化合物(I)のフリー体5.0gをメタノール10mlに懸濁させ、硫酸500μlを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液を酢酸メチル100mlに滴下し、さらに酢酸メチル50mlを加えた。析出した結晶を分離して60℃で減圧乾燥を行った後、化合物(I)の硫酸塩の結晶(S2型結晶)を5.0g得た。
粉末X線回折パターン:図15
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 6.10-7.80(b,2H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.71(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9

0063

実施例16 S3型結晶の製造
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ,硫酸50μlを加えて室温下で撹拌して溶解させた。その後、該溶液を酢酸メチル10mlに滴下し、析出した結晶を分離して60℃で減圧乾燥を行った後、化合物(I)の硫酸塩の結晶(S3型結晶)を得た。
粉末X線回折パターン:図16
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.12(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.58 (d,1H), 7.80(b,2H), 9.27(d,1H) , 9.40-10.1(b,2H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.3

0064

実施例17 S4型結晶の製造
化合物(I)の硫酸塩の結晶500mgをテトラヒドロフラン8mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の硫酸塩の結晶(S4型結晶)を白色固体として439.6mg得た。
粉末X線回折パターン:図17
1H-NMR(DMSO-d6):δ:2.99-3.25(dd,2H), 3.06(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.78-4.84(m,1H), 7.19(d,2H), 7.39-7.46(m,5H), 7.48 (d,1H), 7.55(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(SO4アニオンとして測定、実測値): 23.5 w/w%(H2SO4として)

0065

実施例18 S5型結晶の製造
化合物(I)の硫酸塩の結晶500mgをテトラヒドロフラン8mlに添加し、室温で攪拌して懸濁化させた。懸濁液を分離後、40℃で減圧乾燥を行い、化合物(I)の硫酸塩の結晶(S5型結晶)を白色固体として439.6mg得た。
粉末X線回折パターン:図18
1H-NMR(DMSO-d6):δ:1.06(t,1.6H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.06(s,6H), 3.44(dd, 1H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.78-4.84(m,1H), 5.86(b, 5H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.51 (d,1H), 7.60(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(SO4アニオンとして測定、実測値): 21.0 w/w%(H2SO4として)

0066

実施例19 N1型結晶の製造
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ、硝酸80μlを加えて室温下で撹拌した。その後、該混合液をエチルアルコール5mlに滴下して生じた結晶を分離した。減圧乾燥後、化合物(I)の硝酸塩の結晶(N1型結晶)を白色固体として442mg得た。
粉末X線回折パターン:図19
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.99-3.25(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H), 5.90-6.90(b,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.72(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.1
IC(NO3アニオンとして測定、実測値): 9.2 w/w%(HNO3として)

0067

実施例20 N2型結晶の製造
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ、硝酸86μlを加えて室温下で撹拌した。その後、該混合液をイソプロピルアルコール5mlに滴下して生じた結晶を分離した。減圧乾燥後、化合物(I)の硝酸塩の結晶(N2型結晶)を淡色固体として498mg得た。
粉末X線回折パターン:図20
1H-NMR(DMSO-d6):δ :2.99-3.28(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H), 7.20(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.72(b,2H), 7.80-8.80(b,1H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(NO3アニオンとして測定、実測値): 8.6 w/w%(HNO3として)

0068

実施例21 Ts1型結晶の製造
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール0.5mlに懸濁させ、p−トルエンスルホン酸一水和物182mgを加えて室温下で撹拌した。その後、該混合液をエチルアルコール5mlに滴下し、析出した結晶を分離し、減圧乾燥して化合物(I)のp−トルエンスルホン酸塩の結晶(Ts1型結晶)を白色固体として471mg得た。
粉末X線回折パターン:図21
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.91(s,3H), 2.99-3.28(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.12(d,2H), 7.20(2H), 7.34(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.72(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.1
IC(トシル酸アニオンとして測定、実測値): 22.9 w/w%(TsOHとして)

0069

実施例22 Ms1型結晶の製造
化合物(I)のフリー体500mgをメタノール1mlに懸濁させ、メタンスルホン酸60μlを加えて室温で撹拌し溶解させた。この溶液をエチルアルコール5mlに滴下し室温で撹拌した。溶液を冷蔵庫内にて静置し、析出した結晶を濾別した。50℃で減圧乾燥した後、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶(Ms1型結晶)を466mg得た。
粉末X線回折パターン:図22
1H-NMR(DMSO-d6):δ :2.42(s,3H), 2.99-3.28(dd,2H), 3.10(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.54(d,1H), 7.72(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.1
IC(メシル酸アニオンとして測定、実測値): 13.3 w/w%(MsOHとして)

0070

実施例23 Ms2型結晶の製造
化合物(I)のフリー体5.0gをメタノール10mlに懸濁させ、メタンスルホン酸600μlを加えて室温で撹拌し溶解させた。この溶液をイソプロピルアルコール(IPA、2-プロパノール)50mlに滴下し、しばらく室温で撹拌して起晶した後、冷蔵庫内に終夜静置した。析出した結晶を分離して酢酸メチル20mlで洗浄して得たウェット結晶を60℃で減圧乾燥し、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶(Ms2型結晶)を白色固体として4.38g得た。
粉末X線回折パターン:図23
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.40(s,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.09(s,6H), 3.52(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.85(m,1H), 7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.53(d,1H), 7.68(b,2H), 9.27(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 569.1
IC(メシル酸アニオンとして測定、実測値): 14.2 w/w%(MsOHとして)

0071

実施例24 Ms3型結晶の製造
化合物(I)のフリー体5gをメタノール10mlに懸濁し、メタンスルホン酸600μlを加えて室温下で撹拌し溶解させた.この溶液をエチルアルコール50mlに滴下した後、析出した結晶を分離してエチルアルコールで洗浄した。得られたウェット結晶を50℃で減圧乾燥し、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶(Ms3型結晶)を5.70g得た。
粉末X線回折パターン:図24
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.42(s,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.78(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(メシル酸アニオンとして測定、実測値): 14.3 w/w%(MsOHとして)

0072

実施例25 Ms4型結晶の製造
化合物(I)のフリー体10gをメタノール3mlに懸濁し、メタンスルホン酸1.2mlを加えて室温下で撹拌し懸濁化させた.この懸濁液をアセトン40mlに滴下した後、50℃で攪拌して溶解させ、10℃まで冷却後、析出した結晶を分離した。得られたウェット結晶を40℃で減圧乾燥し、化合物(I)のメタンスルホン酸塩の結晶(Ms4型結晶)を11.1g得た。
粉末X線回折パターン:図25
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.42(s,3H), 2.99-3.25(dd,2H), 3.11(s,6H), 3.53(s,3H), 3.69(s,3H), 4.79-4.87(m,1H),7.19(d,2H), 7.38-7.47(m,5H), 7.55(d,1H), 7.78(b,2H), 9.28(d,1H)
Mass(ESI、実測値): [M+H]+ 568.9
IC(メシル酸アニオンとして測定、実測値): 14.3 w/w%(MsOHとして)

0073

測定方法1粉末X線回折パターン
上記実施例1〜25に記載されている粉末X線回折パターンの測定条件は以下の通りである。
装置: X'Pert (パナリティカル社製)
Target :Cu全自動モノクロメータ
X線出力設定: 40kV、 30mA
発散スリット: タイプ−固定タイプ、サイズ−1.0000°
Slit:発散1/2°
散乱1/2°
受光0.15mm
Scan Speed: 2°/ min
2θrange: 4〜40°

0074

測定方法2核磁気共鳴スペクトル(NMR)
上記実施例1〜13に記載されている、1H-NMRスペクトルTMS(δ0.00)を基準として、13C-NMRスペクトルはDMSO-d6 (δ39.7)を基準として、Bruker Avance 400にて測定した。測定溶媒は特に言及の無い限り、Eurisotop製アンプル入(0.75ml)DMSO-d6を使用した。

0075

測定方法3イオンクロマトグラフィー(IC)
上記実施例に記載されているIC値は、以下のように測定したアニオン量に基づく結晶中の当該酸成分の重量濃度を示し、以下のイオンクロマトグラフィーの結果に基づく。化合物(I)で示される化合物を脱イオン水を加えて懸濁化させ、この懸濁液をディスポフィルター通液した後、下記条件で測定した。なお標準液としては、KCl、KBr、 K2SO4、 TsOH・H2O、 MsOH又はHNO3を脱イオン水で希釈した溶液を用いた。
(イオンクロマトグラフィー条件)
装置:イオンクロマトグラフDX-120 (DIONEX製)
溶離液: 1.0M Na2CO3 / 1.0M NaHCO3 / 脱イオン水= 2.7 / 0.3 / 997

0076

試験例1 溶解度の測定
上記のようにして得られた各結晶の試料又は化合物(I)のフリー体の結晶、各50mgを蒸留水10mlに懸濁させ室温下で15分撹拌した後、上清部分を取り、これを0.2μmHPLC用ディスポフィルターに通液したのち、1〜3.5gを量し、90%アセトニトリル水溶液で10mLにメスアップ後、化合物(I)の含量を下記の条件でHPLC測定した。結果は以下の表1に示した。
HPLC分析条件)
装置: LC-10A series(島津製作所製)
Column : Inertsil(ジーエルサイエンス社)ODS-2 4.5mm*150mm, 5μm, 40℃
Flow Rate: 1mL/min, UV at 254nm, 10μL Injection
溶離液A:0.1% TFAトリフルオロ酢酸)/water
溶離液 B:0.1% TFA/MeCN
Gradient program:0 → 25min (B:0 → 90%)

0077

表1

0078

このように、本発明の化合物(I)の医薬的に許容できる酸との塩の結晶は、いずれもフリー体の結晶に比べて格段に水への溶解度が向上し、医薬としてきわめて有用であることが示された。

0079

試験例2 保存安定性の測定
式(I)の化合物の塩の結晶を、40℃ 75% RHで2ヶ月保存した時の保存安定性を下記の方法で測定した。このうち、好ましいCl1、Br1、Br2、Ms1及びMs3型についての結果をまとめて表2に示す。この結果から、本発明の好ましい結晶形の特に優れた保存安定性がわかった。
測定方法
保存安定性を、40℃, 75% RHの保管庫にて、2ヶ月保管した試料をHPLC分析にて測定した。
具体的には、化合物(I)で示される化合物の結晶をそれぞれ約25mgを50mLメスフラスコに秤量し、0.1% TFA含有90%アセトニトリル水溶液に溶解したものを以下のHPLC測定条件にて測定した。
(HPLC分析条件)
装置: LC-10A series(島津製作所製)
Column : Inertsil(ジーエルサイエンス社)ODS-2 4.5mm*150mm, 5μm, 40℃
Flow Rate: 1mL/min, UV at 254nm, 10μL Injection
溶離液A:0.1% TFA(トリフルオロ酢酸)/water
溶離液 B:0.1% TFA/MeCN
Gradient program:0 → 25min (B:0 → 90%)

0080

表2

0081

試験例3水蒸気吸脱着の測定
日本ベル社製 BELLSORP-aqua3を用いて水蒸気吸脱着を測定した。具体的には、化合物(I)で示される化合物約300mgを測定管に秤量し、50℃で30分減圧乾燥後、以下の条件にて水蒸気吸着量及び脱着量を測定した。
吸着温度:25℃、平行時間:500sec、飽和蒸気圧:3.169 kPa
過剰導入量: 0.2又は1.0cm3(STP)/g、吸着増減許容量: 0.2又は1.0cm3(STP)/g
得られた本発明のCl1型結晶、Br2型結晶及びMs1型結晶の水蒸気吸脱着等温線を、それぞれ、図26図27及び図28に示す。いずれの図においても、水分吸着量が3.0%〜4.0%未満であり、また、高湿度下にあっても結晶の変化が極めて少ないことがわかる。したがって、これらの塩が極めて安定であり、好ましい結晶特性を有することが確認された。

実施例

0082

α4インテグリン阻害剤として有用な化合物(I)の塩に係る本発明の結晶は、取り扱いやすく、溶解性に優れ、α4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤の有効成分として有用である。

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