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技術 3,6−二置換キサンチリウム塩

出願人 ウィスタラボラトリーズリミテッド
発明者 クルナススコットストーレイジョンマービンデイビッドリッカードジャネットエリザベスホースレイデイビッドハリントンチャールズロバートウィスチククラウドミシェル
出願日 2015年3月4日 (5年8ヶ月経過) 出願番号 2015-042371
公開日 2015年7月27日 (5年3ヶ月経過) 公開番号 2015-134797
状態 特許登録済
技術分野 硫黄原子を含む複素環式化合物 N,O含有複素環式化合物 窒素含有縮合複素環(3) ピラン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 O,S系縮合複素環 化合物または医薬の治療活性 1,4-ジアジン系化合物
主要キーワード 局所分布 構成レベル 工程群 亜鉛酸塩 金属レベル ナメンダ HPF フェナジニウム
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年7月27日)のものです。
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課題

解決手段

下式(I)及び(II)で表される化合物。前記化合物は、アルツハイマー病等のタウオパチー処置治療のための医薬組成物の有効成分として有用である。(R5は、H、CF3、Et等;R6及びR7は、各々独立してH、Me等;R1〜R4は、各々独立してMe、Et等を表すか、R1及びR2或いはR3及びR4が結合するNと一緒になって、ピロリジノピペリジノモルホリノ等;YはO、S、NH等;ZはN、CH等。)

概要

背景

本発明および本発明が関係する最新技術をより十分に記載および開示するために、いくつかの特許および刊行物本願明細書中引用される。これらの参考文献の各々は、各々の個々の参考文献が具体的にかつ個々に参照により援用したものとすると示されている場合と同じ程度に、本願明細書中での参照によりその全体を本開示に援用したものとする。

添付の特許請求の範囲を含む本願明細書全体を通して、そうではないということが文脈から要求されない限り、語「含む(comprise)」およびその派生語、例えば「含む(comprises)」および「含んでいる(comprising)」は、記載された整数もしくは工程、または整数群もしくは工程群包含することを意味するが、それ以外の整数もしくは工程、または整数群もしくは工程群を除外することは意味しないということは理解されよう。

本願明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その、当該、前記(the)」は、複数の指示対象を包含しないと文脈から明らかにわかる場合を除いて、複数の指示対象を包含することに留意されたい。つまり、例えば「医薬担体」への言及はそのような担体の2種以上の混合物を包含する、などである。

範囲は、本願明細書では多くの場合、「約」のある一方の特定値から、そして/または「約」のある他方の特定値までとして表されている。そのような範囲が表されている場合、別の実施形態は、その一方の特定値から、そして/またはその他方の特定値までを包含する。同様に、前にある「約」を使用することで値が近似値として表されている場合、特定の値が別の実施形態を形成しているものと理解されたい。

アルツハイマー病(AD)などの認知症の状態は、多くの場合、罹患した患者の脳内のβ−アミロイド斑および神経原線維濃縮体(neurofibrillary tangle:NFT)などの、タンパク質様構造の細胞沈着および/または細胞外沈着の進行性蓄積により特徴づけられる。これらの病変出現は、病理的神経原線維変性および脳萎縮、ならびに認知障害に大きく相関する(例えば、非特許文献1参照)。

ADにおいて、老人斑およびNFTは両者とも、二重らせんフィラメント(PHF)を含み、その主な成分は、微小管結合タンパク質タウである(例えば、非特許文献2参照)。は、アミロイド前駆体タンパク質APP)の異常なプロセシングにより生じた細胞外β−アミロイド線維も含む(例えば、非特許文献3参照)。Wischikらによる文献(非特許文献4)は、神経変性型認知症の病変形成におけるタウタンパク質推定上の役割を詳細に議論する。正常な形態のタウの喪失、病的PHFの蓄積、および前頭中間皮質シナプスの喪失はすべて、関連の認知障害と相関する。さらに、シナプスの喪失および錐体細胞の喪失は両者とも、アルツハイマー病において、可溶性形態から重合形態(すなわち、PHF)までのタウタンパク質プールのほぼ全体的再分布分子レベルで相当する、タウ反応性神経線維病理形態測定学的値と相関する。

タウは、微小管結合ドメインに対応する反復配列を3〜4コピー含む選択的スプライシングを受けたアイソフォームに存在する(例えば、非特許文献5;および非特許文献6参照)。PHF中のタウは、タンパク質溶解により、反復ドメインの相移動体で構成されたコアドメインに進み(例えば、非特許文献7;非特許文献2;非特許文献8参照)、3つの反復のみが、安定したタウ−タウ相互作用関与する(例えば、非特許文献9参照)。PHF様タウ凝集体は、一旦形成されると、さらなる捕捉のための種として働き、全長タウタンパク質をタンパク質分解性のプロセシングのためのテンプレートを提供する(例えば、非特許文献10参照)。

PHFに取り込まれたタウの反復ドメイン内に観察される相移動は、フィラメントへの取り込みの際に、反復ドメインが誘導されるコンホメーション変化をすることを示唆する。ADの発生時に、タウが病的基質(例えば、損傷または突然変異を起こした膜タンパク質)に結合することにより、このコンホメーション変化が開始しうると予見される(例えば、非特許文献11を参照)。

それらの形成および蓄積の過程で、最初にPHFが集まりおそらくPHF結合の前またはその過程に切断された初期タウオリゴマーから、細胞質内に、非晶質凝集体を形成する(例えば、非特許文献12;非特許文献13参照)。これらのフィラメントは、その後、古典的な細胞内NFTを形成し続ける。この状態では、PHFは、切断されたタウ(truncated tau)のコアと、全長タウを含む綿毛状の外皮(fuzzy outer coat)とからなる(例えば、非特許文献10参照)。集合の過程は、指数関数的であり、正常機能のタウの細胞内プールを消費し、新しいタウの合成を誘導して、欠損埋め合わせる(例えば、非特許文献14参照)。最終的に、ニューロンの機能的障害が、細胞死の時点まで進み、細胞外NFTが後に残される。細胞死は、細胞外NFTの数に大きく相関する(例えば、非特許文献4参照)。濃縮体(tangle)が、細胞外空間まで突出しているため、ニューロンの綿毛状の外皮が進行的に喪失し、対応してN末端タウ免疫反応を喪失するが、PHFコアに関連するタウ免疫反応は保持される(例えば、非特許文献15参照)。

キサンチリウム化合物ピロニン化合物としても知られる)は、これまでに蛍光染料として作用するということが示されている。これまでに開示されたキサンチリウム化合物としては、下記のものが挙げられる:

特許文献1は、βアミロイドタンパク質を蓄積させる疾患についてのプローブとしての、化合物GおよびAAなどのキサンチリウム化合物の使用を記載する。

特許文献2は、タウ−タウタンパク質相互作用を阻害することができるとして、キサンチリウム化合物、DMAXCの使用を記載する:

ジアミノフェノチアジンは、タウタンパク質凝集を阻害することおよびPHFの構造を崩壊させること、ならびにPHFコアのタンパク質分解安定性を逆戻りさせることがこれまでに示されている(例えば、特許文献2、F Hoffman−La Rocheを参照)。このような化合物は、アルツハイマー病を含めた種々の疾患の処置または予防における使用のために開示された。これらとしては、とりわけ、以下のものが挙げられる:

用語「キサンチリウム化合物」は、本願明細書で使用する場合、広く、キサンチリムコア構造を有する化合物、ならびにチオキサンチリウム、フェナジニウムオキサジニウム、およびチオニニウム(これらに限定されない)を含めた関連するコア構造を有する化合物を指すということを理解されたい。

概要

タウタンパク質凝集阻害剤として有用な新規キサンチリウム化合物の提供。下式(I)及び(II)で表される化合物。前記化合物は、アルツハイマー病等のタウオパチーの処置の治療のための医薬組成物の有効成分として有用である。(R5は、H、CF3、Et等;R6及びR7は、各々独立してH、Me等;R1〜R4は、各々独立してMe、Et等を表すか、R1及びR2或いはR3及びR4が結合するNと一緒になって、ピロリジノピペリジノモルホリノ等;YはO、S、NH等;ZはN、CH等。)なし

目的

PHF様タウ凝集体は、一旦形成されると、さらなる捕捉のための種として働き、全長タウタンパク質をタンパク質分解性のプロセシングのためのテンプレートを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、−R5は、独立に、−H、または、非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1−6アルキルであり、各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、および−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−C(=O)OH、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、−R7および−R8は、各々独立に、−H、飽和C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから選択され、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bは、各々独立に、Hおよび飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される)であるが、ただし前記化合物は、2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム塩化物(「化合物A」)、8−(トリフルオロメチル)−2,3,5,6,11,12,14,15−オクタヒドロ−1H,4H,10H,13H−ジキノリジノ[9,9a,1−bc;9’,9a’1’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩(「化合物C」)、または2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩(「化合物X」)ではない、化合物;式(I’)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、−R5は、独立に、1以上の置換基−R5Aで置換されているフェニルであり、各−R5Aは、独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bは、各々独立に、Hおよび飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される)であるが、ただし前記化合物は、2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム塩化物(「化合物A」);8−(トリフルオロメチル)−2,3,5,6,11,12,14,15−オクタヒドロ−1H,4H,10H,13H−ジキノリジノ[9,9a,1−bc;9’,9a’1’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩(「化合物C」);または2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩(「化合物X」)ではない、化合物;式(Ic)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、−R5は、独立に、−H、または、非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1−6アルキルであり、各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、および−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−C(=O)OH、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルである)であるが、ただし前記化合物は、2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム塩化物(「化合物A」)、8−(トリフルオロメチル)−2,3,5,6,11,12,14,15−オクタヒドロ−1H,4H,10H,13H−ジキノリジノ[9,9a,1−bc;9’,9a’1’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩(「化合物C」)、または2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩(「化合物X」)ではない、化合物;式(Ic’)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、−R5は、独立に、1以上の置換基−R5Aで置換されているフェニルであり、各−R5Aは、独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルである)であるが、ただし前記化合物は、2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム塩化物(「化合物A」);8−(トリフルオロメチル)−2,3,5,6,11,12,14,15−オクタヒドロ−1H,4H,10H,13H−ジキノリジノ[9,9a,1−bc;9’,9a’1’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩(「化合物C」);または2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩(「化合物X」)ではない、化合物;式(II)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、YはOであり、かつ、ZはNであり、R1およびR2は、各々独立に、メチルであるかまたは、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、かつ、R3およびR4は、各々独立に、メチルであるかまたは、R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3−7複素環を形成し−R7および−R8は、各々独立に、−H、飽和C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから選択される)であるが、ただし前記化合物は、3,6−ビスジメチルアミノチオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物LZ」)、3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウム過塩素酸塩(「化合物LP」)、3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム塩化物(「化合物MC」)、3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム過塩素酸塩(「化合物MP」)、3,7−ビス(ジメチルアミノ)オキサジニウム塩化物(「化合物O」)、3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物E」)、3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩(「化合物G」)、3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物Y」)、9−(2−カルボキシエチル)−3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物AA」)、3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(DMAXC)、2,6,10−トリス−ジエチルアミノ−4,8,12−トリオキサトリアンギュレウムヘキサフルオロリン酸塩(「化合物AL」)ではない、化合物;式(II’)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、YはOであり、かつ、Zは−CR5であり、−R1、および−R2は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R3および−R4は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R5は、独立に、−H、または、非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1−6アルキル、または、1以上の置換基−R5Aで置換されているフェニルであり、各−R5Aは、独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、−R7および−R8は、各々独立に、−H、飽和C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから選択される)であるが、ただし前記化合物は、3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物LZ」);3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウム過塩素酸塩(「化合物LP」);3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム塩化物(「化合物MC」);3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム過塩素酸塩(「化合物MP」);3,7−ビス(ジメチルアミノ)オキサジニウム塩化物(「化合物O」);3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物E」);3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩(「化合物G」);3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物Y」);9−(2−カルボキシエチル)−3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物AA」);3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(DMAXC);2,6,10−トリス−ジエチルアミノ−4,8,12−トリオキサトリアンギュレウムヘキサフルオロリン酸塩(「化合物AL」)ではない、化合物;式(II’’)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、YはOであり、かつ、Zは−CR5であり、−R5は、独立に、非置換のフェニルであり、R1およびR2は、各々独立に、飽和C2−6アルキルであるかまたは、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、R3およびR4は、各々独立に、飽和C2−6アルキルであるかまたは、R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R7および−R8は、各々独立に、−H、飽和C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから選択されるか、R7および−R8は、各々独立に、前記R5に結合されている架橋基、Wであってもよく、WはO、NR17、S、またはC(R17)2であり、各R17は独立に、H、飽和脂肪族C1〜4アルキル、およびR5Aから選択される)であるが、ただし前記化合物は、3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物LZ」);3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウム過塩素酸塩(「化合物LP」);3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム塩化物(「化合物MC」);3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム過塩素酸塩(「化合物MP」);3,7−ビス(ジメチルアミノ)オキサジニウム塩化物(「化合物O」);3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物E」);3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩(「化合物G」);3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物Y」);9−(2−カルボキシエチル)−3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物AA」);3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(DMAXC);2,6,10−トリス−ジエチルアミノ−4,8,12−トリオキサトリアンギュレウムヘキサフルオロリン酸塩(「化合物AL」);ではない、化合物;式(IIa)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、−R5は、独立に、−H、または、非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1−6アルキル、または、1以上の置換基−R5Aで置換されているフェニルであり、各−R5Aは、独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、−R9、および−R10は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、または−R9および−R10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R11および−R12は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、または−R11および−R12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成する)であるが、ただし前記化合物は、3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物E」)、3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩(「化合物G」)、3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物Y」)、3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(「DMAXC」)ではない、化合物;式(IIa’)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、−R5は、独立に、非置換のフェニルであり、R9およびR10は、各々独立に、飽和C2−6アルキルであるかまたは、R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3−7複素環を形成し、R11およびR12は、各々独立に、飽和C2−6アルキルであるかまたは、R11およびR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成する)であるが、ただし前記化合物は、3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物E」);3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩(「化合物G」);3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物Y」)3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(「DMAXC」)ではない、化合物;式(IIb)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、YはOであり、かつ、ZはNであり、R1およびR2は、各々独立に、メチルであるかまたは、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、かつ、R3およびR4は、各々独立に、メチルであるかまたは、R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3−7複素環を形成し、−R7および−R8は、各々独立に、−H、飽和C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから選択される)であるが、ただし前記化合物は、3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物LZ」);3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウム過塩素酸塩(「化合物LP」);3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム塩化物(「化合物MC」);3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム過塩素酸塩(「化合物MP」);または3,7−ビス(ジメチルアミノ)オキサジニウム塩化物(「化合物O」);ではない、化合物;式(IIb’)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、YはNHであり、かつ、ZはNであるかまたは、YはSであり、かつ、Zは−CR5であり、−R1、および−R2は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R3および−R4は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R5は独立に、−H、または非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキル、または非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されているフェニルであり、各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、および−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−C(=O)OH、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、−R7および−R8は、各々独立に、−H、飽和C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから選択され、加えて、ZがC−R5でありかつR5がフェニルである場合、−R7および−R8は、各々独立に、前記R5に結合されている架橋基、Wであってもよく、WはO、NR17、S、またはC(R17)2であり、各R17は独立に、H、飽和脂肪族C1〜4アルキル、およびR5Aから選択される)であるが、ただし前記化合物は、3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物LZ」)、3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウム過塩素酸塩(「化合物LP」)、3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム塩化物(「化合物MC」)、3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム過塩素酸塩(「化合物MP」)、または3,7−ビス(ジメチルアミノ)オキサジニウム塩化物(「化合物O」)ではない、化合物;式(VI)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、YはOまたはSであり、−R1、および−R2は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R3および−R4は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、および−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−C(=O)OH、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、WはO、NR17、S、またはC(R17)2であり、各R17は独立に、H、飽和脂肪族C1〜4アルキル、およびR5Aから選択される)であるが、ただし前記化合物は、2,6,10−トリス−ジエチルアミノ−4,8,12−トリオキソトリアンギュレウムヘキサフルオロリン酸塩ではない、化合物;式(VIa)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、−R1、および−R2は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R3および−R4は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、および−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−C(=O)OH、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、である)であるが、ただし前記化合物は、2,6,10−トリス−ジエチルアミノ−4,8,12−トリオキソトリアンギュレウムヘキサフルオロリン酸塩ではない、化合物;ならびに式(III)の化合物:(式中、X−は対イオンであり、YはOまたはSであり、−R5は独立に、−H、または非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキル、または非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されているフェニルであり、各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、および−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−C(=O)OH、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、−R9、および−R10は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、または−R9および−R10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、−R11および−R12は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、または−R11および−R12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成する)であるが、ただし前記化合物は、3,6−ビス−ジエチルアミノキサンテン二塩酸塩(「化合物H」)ではない、化合物から選択される、化合物。

請求項2

1以上の薬学的に許容できる担体希釈剤、または賦形剤と一緒に、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物

技術分野

0001

本発明は、広く、特定のキサンチリウム化合物を利用するプロセス、使用、方法および物質に関する。これらの化合物は、例えばアルツハイマー病などのタウオパチー処置において、薬物として有用である。

背景技術

0002

本発明および本発明が関係する最新技術をより十分に記載および開示するために、いくつかの特許および刊行物本願明細書中引用される。これらの参考文献の各々は、各々の個々の参考文献が具体的にかつ個々に参照により援用したものとすると示されている場合と同じ程度に、本願明細書中での参照によりその全体を本開示に援用したものとする。

0003

添付の特許請求の範囲を含む本願明細書全体を通して、そうではないということが文脈から要求されない限り、語「含む(comprise)」およびその派生語、例えば「含む(comprises)」および「含んでいる(comprising)」は、記載された整数もしくは工程、または整数群もしくは工程群包含することを意味するが、それ以外の整数もしくは工程、または整数群もしくは工程群を除外することは意味しないということは理解されよう。

0004

本願明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その、当該、前記(the)」は、複数の指示対象を包含しないと文脈から明らかにわかる場合を除いて、複数の指示対象を包含することに留意されたい。つまり、例えば「医薬担体」への言及はそのような担体の2種以上の混合物を包含する、などである。

0005

範囲は、本願明細書では多くの場合、「約」のある一方の特定値から、そして/または「約」のある他方の特定値までとして表されている。そのような範囲が表されている場合、別の実施形態は、その一方の特定値から、そして/またはその他方の特定値までを包含する。同様に、前にある「約」を使用することで値が近似値として表されている場合、特定の値が別の実施形態を形成しているものと理解されたい。

0006

アルツハイマー病(AD)などの認知症の状態は、多くの場合、罹患した患者の脳内のβ−アミロイド斑および神経原線維濃縮体(neurofibrillary tangle:NFT)などの、タンパク質様構造の細胞沈着および/または細胞外沈着の進行性蓄積により特徴づけられる。これらの病変出現は、病理的神経原線維変性および脳萎縮、ならびに認知障害に大きく相関する(例えば、非特許文献1参照)。

0007

ADにおいて、老人斑およびNFTは両者とも、二重らせんフィラメント(PHF)を含み、その主な成分は、微小管結合タンパク質タウである(例えば、非特許文献2参照)。は、アミロイド前駆体タンパク質APP)の異常なプロセシングにより生じた細胞外β−アミロイド線維も含む(例えば、非特許文献3参照)。Wischikらによる文献(非特許文献4)は、神経変性型認知症の病変形成におけるタウタンパク質推定上の役割を詳細に議論する。正常な形態のタウの喪失、病的PHFの蓄積、および前頭中間皮質シナプスの喪失はすべて、関連の認知障害と相関する。さらに、シナプスの喪失および錐体細胞の喪失は両者とも、アルツハイマー病において、可溶性形態から重合形態(すなわち、PHF)までのタウタンパク質プールのほぼ全体的再分布分子レベルで相当する、タウ反応性神経線維病理形態測定学的値と相関する。

0008

タウは、微小管結合ドメインに対応する反復配列を3〜4コピー含む選択的スプライシングを受けたアイソフォームに存在する(例えば、非特許文献5;および非特許文献6参照)。PHF中のタウは、タンパク質溶解により、反復ドメインの相移動体で構成されたコアドメインに進み(例えば、非特許文献7;非特許文献2;非特許文献8参照)、3つの反復のみが、安定したタウ−タウ相互作用関与する(例えば、非特許文献9参照)。PHF様タウ凝集体は、一旦形成されると、さらなる捕捉のための種として働き、全長タウタンパク質をタンパク質分解性のプロセシングのためのテンプレートを提供する(例えば、非特許文献10参照)。

0009

PHFに取り込まれたタウの反復ドメイン内に観察される相移動は、フィラメントへの取り込みの際に、反復ドメインが誘導されるコンホメーション変化をすることを示唆する。ADの発生時に、タウが病的基質(例えば、損傷または突然変異を起こした膜タンパク質)に結合することにより、このコンホメーション変化が開始しうると予見される(例えば、非特許文献11を参照)。

0010

それらの形成および蓄積の過程で、最初にPHFが集まりおそらくPHF結合の前またはその過程に切断された初期タウオリゴマーから、細胞質内に、非晶質凝集体を形成する(例えば、非特許文献12;非特許文献13参照)。これらのフィラメントは、その後、古典的な細胞内NFTを形成し続ける。この状態では、PHFは、切断されたタウ(truncated tau)のコアと、全長タウを含む綿毛状の外皮(fuzzy outer coat)とからなる(例えば、非特許文献10参照)。集合の過程は、指数関数的であり、正常機能のタウの細胞内プールを消費し、新しいタウの合成を誘導して、欠損埋め合わせる(例えば、非特許文献14参照)。最終的に、ニューロンの機能的障害が、細胞死の時点まで進み、細胞外NFTが後に残される。細胞死は、細胞外NFTの数に大きく相関する(例えば、非特許文献4参照)。濃縮体(tangle)が、細胞外空間まで突出しているため、ニューロンの綿毛状の外皮が進行的に喪失し、対応してN末端タウ免疫反応を喪失するが、PHFコアに関連するタウ免疫反応は保持される(例えば、非特許文献15参照)。

0011

キサンチリウム化合物(ピロニン化合物としても知られる)は、これまでに蛍光染料として作用するということが示されている。これまでに開示されたキサンチリウム化合物としては、下記のものが挙げられる:

0012

特許文献1は、βアミロイドタンパク質を蓄積させる疾患についてのプローブとしての、化合物GおよびAAなどのキサンチリウム化合物の使用を記載する。

0013

特許文献2は、タウ−タウタンパク質相互作用を阻害することができるとして、キサンチリウム化合物、DMAXCの使用を記載する:

0014

ジアミノフェノチアジンは、タウタンパク質凝集を阻害することおよびPHFの構造を崩壊させること、ならびにPHFコアのタンパク質分解安定性を逆戻りさせることがこれまでに示されている(例えば、特許文献2、F Hoffman−La Rocheを参照)。このような化合物は、アルツハイマー病を含めた種々の疾患の処置または予防における使用のために開示された。これらとしては、とりわけ、以下のものが挙げられる:

0015

用語「キサンチリウム化合物」は、本願明細書で使用する場合、広く、キサンチリムコア構造を有する化合物、ならびにチオキサンチリウム、フェナジニウムオキサジニウム、およびチオニニウム(これらに限定されない)を含めた関連するコア構造を有する化合物を指すということを理解されたい。

0016

特開2000−344684号公報
国際公開第96/30766号パンフレット

先行技術

0017

Mukaetova−Ladinska,E.B.ら、Am.J.Pathol.、2000年、第157巻、第2号、623−636頁
Wischikら、PNAS USA、1988年、第85巻、4506−4510頁
Kangら、Nature、1987年、第325巻、733頁
Wischikら、「Neurobiology of Alzheimer’s Disease」、第2版、Dawbarn,D.およびAllen,S.J.編集、The Molecular and Cellular Neurobiology Series、Bios Scientific Publishers、Oxford、2000年
Goedert,M.ら、EMBO J.、1989年、第8巻、393−399頁
Goedert,M.ら、Neuron、1989年、第3巻、519−526頁
Wischik,C.M.ら、PNAS USA、1988年、第85巻、4884−4888頁
Novak,M.ら、EMBO J.、1993年、第12巻、365−370頁
Jakes,R.ら、EMBO J.、1991年、第10巻、2725−2729頁
Wischikら、PNAS USA、1996年、第93巻、11213−11218頁
Wischik,C.M.ら、「Microtubule−associated proteins:modifications in disease」中、Avila,J.、Brandt,R.およびKosik,K.S.編集、Harwood Academic Publishers、Amsterdam、1997年、185−241頁
Mena,R.ら、Acta Neuropathol.、1995年、第89巻、50−56頁
Mena,R.ら、Acta Neuropathol.、1996年、第91巻、633−641頁
Lai,R.Y.K.ら、Neurobiology of Ageing、1995年、第16巻、第3号、433−445頁
Bondareff,W.ら、J.Neuropath.Exper.Neurol.、1994年、第53巻、第2号、158−164頁

発明が解決しようとする課題

0018

上記の開示にもかかわらず、これまでに有効なタウタンパク質凝集阻害剤であるとして具体的に同定されていない1以上のキサンチリウム化合物を提供すれば、当該技術分野への貢献となるであろうということは理解されよう。

課題を解決するための手段

0019

本発明者らは、本発明で、例えば上で論じた先行技術の化合物との比較によって、特定のキサンチリウム化合物を、有効なタウタンパク質凝集阻害剤であり、かつ好ましい形態では、特定の他の望ましい特性を有すると特定した。

0020

上で論じたように、タウタンパク質は、集合および解体という繰り返されるサイクルの間に微小管と同時精製する多数のタンパク質ファミリーのうちの1つとして特徴づけられ(Shelanskiら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1973年、第70巻、765−768頁)、微小管結合タンパク質(MAP)として知られている。タウファミリーメンバーは、特徴的なN末端セグメント、このN末端セグメントに挿入されたおよそ50のアミノ酸の配列(脳で発生的に調節されている)、31〜32のアミノ酸の3つまたは4つの縦列反復からなる特徴的な縦列反復領域、およびC末端尾部を有するという共通の特徴を共有する。

0021

このキサンチリウム化合物のうちの1以上は当該技術分野で公知である − 例えば化合物A(2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム塩化物)は、米国特許第3 932 415号明細書に記載されている。しかしながら、これらのうちで、先行技術においてタウタンパク質凝集阻害剤としてこれまでに開示されたものは1つもないと考えられる。

0022

それゆえ本発明は、これらの化合物を、タウタンパク質凝集阻害剤として、およびタウタンパク質凝集に関連する疾患(「タウオパチー」)の治療薬または予防薬として用いる方法、使用、組成物および他の物質に関する。本発明はさらに、これらの化合物を製造するためのプロセスを提供する。

発明の効果

0023

本発明によれば、例えばアルツハイマー病などのタウオパチーの処置など、医薬として有用な新規キサンチリウム化合物(式(I)および式(II)の化合物を含む)を提供することができる。

0024

本発明のこれらの態様および他の態様は、以下でより詳細に論じられる。

0025

(化合物)
1つの態様では、本発明は、式(I)の化合物、および特に薬剤におけるその使用を提供する。



式中、
X−はアニオンであり、
−R5は独立に、−H、または非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキル、または非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されているフェニルであり、
各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−C(=O)OH、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、かつ
各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bは、各々独立に、Hおよび飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される。

0026

1つの実施形態では、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bはすべてHであり、これは式(Ic)の化合物を与える。



式中、XおよびR5は上で定義されるとおりである。

0027

1つの実施形態では、−R5は独立に、−H、または非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキルである。

0028

1つの実施形態では、本発明の化合物は式(I)または式(I’)の化合物であるが、ただし当該化合物は、
2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム塩化物(「化合物A」)、
8−(トリフルオロメチル)−2,3,5,6,11,12,14,15−オクタヒドロ−1H,4H,10H,13H−ジキノリジノ[9,9a,1−bc;9’,9a’1’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩(「化合物C」)、または
2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩(「化合物X」)
ではない。

0029

本発明のさらなる態様では、式(II)の化合物および特に薬剤におけるその使用が与えられる:



式中、
X−は対イオンであり、
YはOであり、かつZはNであるまたはC−R5であるか、または
YはNHであり、かつZはNであるか、または
YはSであり、かつZはC−R5であり、
−R1および−R2は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、
またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、
−R3および−R4は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、
またはR3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、
−R5は独立に、−H、非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキル、または非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5A−で置換されているフェニルであり、
各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−C(=O)OH、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択され、
各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
−R7および−R8は、各々独立に、−H、飽和C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから選択され、
加えて、ZがC−R5であり、かつR5がフェニルである場合、−R7および−R8は、各々独立に、上記R5に結合されている架橋基、Wであってもよく、かつ
Wは、O、NR17、Sであるか、またはC(R17)2であり、各R17は独立に、H、飽和脂肪族C1〜4アルキル、およびR5Aから選択される。

0030

1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4は、各々独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルである。

0031

1つの実施形態では、−R7および−R8は、各々独立に、−H、飽和C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから選択される。

0032

1つの実施形態では、−R5は独立に、−H、非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキルである。

0033

1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4のうちの少なくとも1つは独立に、非置換の飽和脂肪族C2〜6アルキルである。

0034

1つの実施形態では、本発明の化合物は式(II)の化合物であるが、ただし当該化合物は、以下の化合物ではない:
3,6−ビスジメチルアミノ)チオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物LZ」)、
3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウム過塩素酸塩(「化合物LP」)、
3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム塩化物(「化合物MC」)、
3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム過塩素酸塩(「化合物MP」)、または
3,7−ビス(ジメチルアミノ)オキサジニウム塩化物(「化合物O」)。

0035

別の実施形態では、本発明の化合物は式(II)の化合物であるが、ただし当該化合物は、以下の化合物ではない:
3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物E」)、
3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩(「化合物G」)、または
3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物Y」)。

0036

別の実施形態では、本発明の化合物は式(II)の化合物であるが、ただし当該化合物は、9−(2−カルボキシエチル)−3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物AA」)ではない。

0037

別の実施形態では、本発明の化合物は式(II)の化合物であるが、ただし当該化合物は3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(「DMAXC」)ではない。

0038

本発明の好ましい実施形態では、式(IIa)の化合物および特に薬剤におけるその使用が提供される:



式中、
X−は対イオンであり、
−R9、および−R10は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、または−R9および−R10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、
−R11および−R12は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、または−R11および−R12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、
−R5は式(II)の化合物に従って定義される。

0039

1つの実施形態では、R9、−R10、−R11および−R12は、各々独立に、飽和C2〜6アルキルである。

0040

1つの実施形態では、本発明の化合物は式(IIa)の化合物であるが、ただし当該化合物は、以下の化合物ではない:
3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物E」)、
3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩(「化合物G」)、
3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物Y」)。

0041

1つの実施形態では、本発明の化合物は式(IIa)の化合物であるが、ただし当該化合物は3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(DMAXC)ではない。

0042

本発明の好ましい実施形態では、式(IIb)の化合物および特に薬剤におけるその使用が提供される:



式中、
X−は対イオンであり、
YはOもしくはNHであり、ZはNであるか、または
YはSであり、かつZはC−R5であり、
−R1、−R2、−R3、−R4、−R5、−R7および−R8は、式(II)の化合物に従って定義される。

0043

1つの実施形態では、本発明の化合物は式(IIb)の化合物であるが、ただし当該化合物は、以下の化合物ではない:
3,6−ビス(ジメチルアミノ)チオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物L」)、
3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェナジニウム塩化物(「化合物M」)、または
3,7−ビス(ジメチルアミノ)オキサジニウム塩化物(「化合物O」)。

0044

本発明の別の実施形態では、式(IIc)の化合物および特に薬剤におけるその使用が提供される:



式中、
X−は対イオンであり、
YはOまたはSであり、
−R9および−R10は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、または−R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、
−R11および−R12は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR11およびR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、
−R5は式(II)の化合物に従って定義される。

0045

1つの実施形態では、R9、−R10、−R11および−R12は、各々独立に、飽和C2〜6アルキルである。

0046

1つの実施形態では、本発明の化合物は式(IIc)の化合物であるが、ただし当該化合物は、以下の化合物ではない:
3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物(「化合物E」)、
3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩(「化合物G」)、または
3,6−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩(「化合物Y」)。

0047

1つの実施形態では、本発明の化合物は式(IIc)の化合物であるが、ただし当該化合物は3,6−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物(DMAXC)ではない。

0048

別の実施形態では、ZがC−R5であり、R5がフェニルであり、かつ−R7および−R8が、各々独立に、上記R5に結合されている架橋基、Wである化合物、および薬剤におけるその使用が与えられる。

0049

これらの化合物は、式(VI)の化合物としても記述することができる:



式中、X−、Y、W、−R1、−R2、−R3、−R4および−R5Aは、式(II)の化合物に従って定義されるとおりである。

0050

1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4のうちの少なくとも1つは独立に、非置換の飽和脂肪族C2〜6アルキルである。

0051

1つの実施形態では、本発明の化合物は式(VI)の化合物であるが、ただし当該化合物は2,6,10−トリス−ジエチルアミノ−4,8,12−トリオキサトリアンギュレウム(trioxatrianguleum)ヘキサフルオロリン酸塩(「化合物AL」)ではない。

0052

本発明の好ましい実施形態では、式(VIa)の化合物および特に薬剤におけるその使用が提供される:



式中、X−、−R1、−R2、−R3、−R4、−R5および−R5Aは、式(VI)の化合物に従って定義されるとおりである。

0053

1つの実施形態では、本発明の化合物は式(VIa)の化合物であるが、ただし当該化合物は2,6,10−トリス−ジエチルアミノ−4,8,12−トリオキサトリアンギュレウムヘキサフルオロリン酸塩(「化合物AL」)ではない。

0054

本発明のさらなる態様では、式(III)の化合物、および特に薬剤におけるその使用が提供される:



式中、
X−は対イオンであり、
YはOまたはSであり、
−R9および−R10は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、
−R11および−R12は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR11およびR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、
−R5は式(II)の化合物に従って定義される。

0055

1つの実施形態では、R9、−R10、−R11および−R12は、各々独立に、飽和C2〜6アルキルである。

0056

1つの実施形態では、本発明の化合物は式(III)の化合物であるが、ただし当該化合物は3,6−ビス−ジエチルアミノキサンテン二塩酸塩(「化合物H」)ではない。

0057

化合物(I)、化合物(Ic)、化合物(II)、化合物(IIa)、化合物(IIb)、化合物(IIc)、化合物(III)、化合物(VI)、および化合物(VIa)は、「キサンチリウム化合物」または「本発明の化合物」または(文脈上解釈できない場合を除いて)「活性化合物」として本願明細書に記載される。

0058

化合物(I)、化合物(Ic)、化合物(II)、化合物(IIa)、化合物(IIb)、化合物(IIc)、化合物(III)、化合物(VI)および化合物(VIa)についての好ましい対イオンおよび置換基は以下に示される。それらは、適切な場合、いずれの組み合わせででも組み合わせることができる。上記および下記の実施形態の適合する組み合わせの各々およびすべては、各組み合わせおよびあらゆる組み合わせが個々におよび明示的に記載されたかのごとくに、明示的に本願明細書に開示される。

0059

(X−についての好ましい例)
X−は対イオンである。X−は電気的中性を達成するための1以上のアニオン性対イオンである。

0060

1つの実施形態では、X−は1つのアニオン性対イオンである。
1つの実施形態では、各X−は薬学的に許容できるアニオンである。

0061

1つの実施形態では、各X−は、以下からなる群から選択されてもよい:NO3−、ClO4−、F−、Cl−、Br−、I−、ZnCl3−、FeCl4−、およびPF6−。

0062

1つの実施形態では、各X−は、以下からなる群から選択されてもよい:NO3−、ClO4−、Cl−、Br−、I−、FeCl4−、およびPF6−。

0063

1つの実施形態では、各X−はNO3−、Cl−、およびClO4−から選択されてもよい。
1つの実施形態では、各X−はNO3−、Cl−、Br−およびFeCl4−から選択されてもよい。
1つの実施形態では、各X−はI−、Br−、NO3−およびCl−から選択されてもよい。
1つの実施形態では、各X−はI−、NO3−およびCl−から選択されてもよい。

0064

X−はZnCl3−であってもよい。
X−はNO3−であってもよい。
X−はCl−であってもよい。
X−はClO4−であってもよい。
X−はBr−であってもよい。
X−はI−であってもよい。
X−はFeCl4−であってもよい。
X−はPF6−であってもよい。

0065

1つの実施形態では、X−は混合のアニオン性対イオンである。1つの実施形態では、当該化合物は混合塩、例えばHNO3混合塩の形態にある。1つの実施形態では、当該化合物はNO3−およびHNO3混合塩の形態にある。

0066

(−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bについての好ましい例)
−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bは、各々独立に、Hおよび飽和脂肪族C1〜4アルキルから選択される。

0067

1つの実施形態では、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bは、各々独立に、Hである。
1つの実施形態では、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bはすべてHである。

0068

1つの実施形態では、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bは、各々独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルである。

0069

1つの実施形態では、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bは、各々独立に、メチルエチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、およびt−ブチルから選択される。
1つの実施形態では、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bは、各々独立に、メチルまたはエチルである。
1つの実施形態では、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bは、各々独立に、メチルである。
1つの実施形態では、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bはすべてメチルである。

0070

(Y、Z、およびWについての好ましい例)
式(II)の化合物について、Yは独立に、O、NHまたはSである。
1つの実施形態では、YはOである。
1つの実施形態では、YはNHである。
1つの実施形態では、YはSである。
1つの実施形態では、YはOまたはNHであり、かつZはNである。
1つの実施形態では、YはOまたはSであり、かつZはC−R5である。
1つの実施形態では、YはOであり、かつZはNまたはC−R5である。
1つの実施形態では、YはOであり、かつZはNである。
1つの実施形態では、YはOであり、かつZはC−R5である。
1つの実施形態では、YはNHであり、かつZはNである。
1つの実施形態では、YはSであり、かつZはC−R5である。

0071

式(IIb)の化合物について、Yは独立に、O、NHまたはSである。
1つの実施形態では、YはOであり、かつZはNである。
1つの実施形態では、YはNHであり、かつZはNである。
1つの実施形態では、YはSであり、かつZはC−R5である。

0072

式(IIc)の化合物について、Yは独立に、OまたはSである。
1つの実施形態では、YはOである。
1つの実施形態では、YはSである。

0073

式(III)の化合物について、Yは独立に、OまたはSである。
1つの実施形態では、YはOである。
1つの実施形態では、YはSである。

0074

式(IV)の化合物について、Yは独立に、O、NHまたはSである。
1つの実施形態では、YはOである。
1つの実施形態では、YはNHである。
1つの実施形態では、YはSである。

0075

各Wは独立に、O、NR17、CR172、またはSである。
1つの実施形態では、各Wは独立に、O、NR17またはSである。
1つの実施形態では、各Wは独立に、O、NHまたはSである。
1つの実施形態では、各Wは独立に、OまたはSである。

0076

1つの実施形態では、各Wは独立にOである。

0077

1つの実施形態では、各Wは独立に、CR172である。
1つの実施形態では、各Wは独立に、CH2である。

0078

(−R17についての好ましい例)
各R17は独立に、H、飽和脂肪族C1〜4アルキルであるか、またはR5Aについて定義されるとおりである。

0079

1つの実施形態では、各R17はHである。
1つの実施形態では、各R17は独立に、Hまたは飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
1つの実施形態では、各R17は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
1つの実施形態では、各R17は独立に、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、およびt−ブチルから選択される。

0080

1つの実施形態では、各R17は独立に、Hまたはメチルから選択される。

0081

1つの実施形態では、WはNR17であり、R17はHまたは飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
1つの実施形態では、WはNR17であり、R17はHである。
1つの実施形態では、WはNR17であり、R17は飽和脂肪族C1〜4アルキルである。

0082

1つの実施形態では、WはC(R17)2であり、各R17はHまたは飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
1つの実施形態では、WはC(R17)2であり、各R17はHである。
1つの実施形態では、Wは、1つのR17はHであり、他方は飽和脂肪族C1〜4アルキルである、C(R17)2である。
1つの実施形態では、WはC(R17)2であり、各R17は飽和脂肪族C1〜4アルキルである。

0083

(−R1、−R2、−R3および−R4についての好ましい例)
1つの実施形態では、−R1および−R2は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、かつ−R3および−R4は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成する。

0084

1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4は、各々独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルである。
1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4のうちの少なくとも1つは独立に、飽和脂肪族C2〜6アルキルである。
1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4は、各々独立に、飽和脂肪族C2〜6アルキルである。

0085

1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4は、各々独立に、飽和C3〜6シクロアルキルである。
1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4のうちの少なくとも1つは独立に、飽和C3〜6シクロアルキルである。

0086

1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4は、それぞれ−R9、−R10、−R11および−R12に従って定義される。

0087

1つの実施形態では、−R1および−R2は同じである。
1つの実施形態では、−R1および−R2は、各々−Meである。
1つの実施形態では、−R1および−R2は、各々−Etである。
1つの実施形態では、−R1および−R3は同じである。

0088

1つの実施形態では、−R3および−R3は同じである。
1つの実施形態では、−R3および−R4は、各々−Meである。
1つの実施形態では、−R3および−R4は、各々−Etである。
1つの実施形態では、−R2および−R4は同じである。

0089

1つの実施形態では、−R1および−R2のうちの1つは−Meである。
1つの実施形態では、−R1および−R2のうちの1つは−Etである。
1つの実施形態では、−R3および−R3のうちの1つは−Meである。
1つの実施形態では、−R3および−R3のうちの1つは−Etである。

0090

1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4は、各々−Meである。
1つの実施形態では、−R1、−R2、−R3および−R4は、各々−Etである。

0091

1つの実施形態では、−R1および−R2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、かつ−R3および−R4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立に飽和C3〜7複素環を形成する。

0092

1つの実施形態では、R1およびR2によって形成される飽和C3〜7複素環ならびにR3およびR4によって形成される飽和C3〜7複素環は独立に、以下から選択される:アジリジンアゼチジンピロリジンイミダゾリジンピラゾリジンオキサゾリジンイソオキサゾリジンピペリジンピペラジンモルホリンアゼピンオキサゼピン、およびジアゼピン

0093

1つの実施形態では、R1およびR2によって形成される飽和C3〜7複素環ならびにR3およびR4によって形成される飽和C3〜7複素環は、独立に、モルホリン、ピペリジン、およびピロリジンから選択される。

0094

1つの実施形態では、この飽和C3〜7複素環はモルホリンである。
1つの実施形態では、この飽和C3〜7複素環はピペリジンである。
1つの実施形態では、この飽和C3〜7複素環はピロリジンである。

0095

1つの実施形態では、R1およびR2によって形成される飽和C3〜7複素環ならびにR3およびR4によって形成される飽和C3〜7複素環は同じである。

0096

(−R5および−R5Aについての好ましい例)
1つの実施形態では、−R5は独立に、−H、非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキル、または非置換であるかもしくは1以上の置換基−R5Aで置換されているフェニルである。−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SH、−SR6、−CN、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR62、−C(=O)R6、−C(=O)OH、−S(=O)R6、−S(=O)2R6、および−S(=O)2OHから選択される。

0097

1つの実施形態では、−R5は−Hである。

0098

1つの実施形態では、−R5は、非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和脂肪族C1〜6アルキルである。

0099

1つの実施形態では、−R5は飽和C3〜6シクロアルキルまたは飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、これらはともに非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている。

0100

1つの実施形態では、−R5は、非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C3〜6シクロアルキルである。

0101

1つの実施形態では、−R5は非置換の飽和脂肪族C1〜4アルキルである。

0102

1つの実施形態では、−R5は、非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
1つの実施形態では、−R5は、1以上の置換基−R5Aで置換されているC1〜4アルキルである。
1つの実施形態では、−R5は、1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和脂肪族C1〜4アルキルである。

0103

1つの実施形態では、−R5は、非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている−Meまたは−Etである。

0104

1つの実施形態では、−R5は−CF3または−Etである。
1つの実施形態では、−R5は−CF3である。
1つの実施形態では、−R5は−Etである。

0105

1つの実施形態では、−R5は独立に、非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されているフェニルである。
1つの実施形態では、−R5は独立に、1以上の置換基−R5Aで置換されているフェニルである。

0106

R5がフェニルである場合、そのフェニル基は、三環式コアに対してオルト位メタ位またはパラ位で、1以上の置換基−R5Aで置換されていてもよい。
1つの実施形態では、置換基−R5Aはオルト位にある。
1つの実施形態では、置換基−R5Aはメタ位にある。
1つの実施形態では、置換基−R5Aはパラ位にある。

0107

1つの実施形態では、各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SR6、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、−C(=O)NR62、−C(=O)R6、および−C(=O)OHから選択される。

0108

1つの実施形態では、各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SR6、−NO2、−NH2、−NHR6、−NR62、−NHC(=O)R6、−NR6C(=O)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR6、および−C(=O)NR62、および−C(=O)R6から選択される。

0109

1つの実施形態では、各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−OR6、−SR6、−NO2、−NH2、−NHR6、および−NR62から選択される。

0110

1つの実施形態では、各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、−I、または−OHから選択される。
1つの実施形態では、各−R5Aは独立に、−F、−Cl、−Br、または−Iから選択される。

0111

1つの実施形態では、各R5Aは独立に、−NH2、−NHR6、−NR62および−NO2から選択される。
1つの実施形態では、各R5Aは独立に、−NR62および−NO2から選択される。

0112

1つの実施形態では、−R5は1つの置換基−R5Aで置換されている。
1つの実施形態では、−R5は2つの置換基−R5Aで置換されている。これらの置換基は同じであってもよいし異なっていてもよい。
1つの実施形態では、−R5は3つの置換基−R5Aで置換されている。これらの置換基は同じであってもよいし異なっていてもよい。

0113

(−R6についての好ましい例)
各−R6は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルである。

0114

1つの実施形態では、−R6は飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
1つの実施形態では、−R6はフェニルである。
1つの実施形態では、−R6はベンジルである。

0115

(−R7および−R8についての好ましい例)
−R7および−R8は、各々独立に、−H、飽和C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから選択され、
加えて、ZがC−R5であり、かつR5がフェニルである場合、−R7および−R8は、各々独立に、上記R5に結合されている架橋基、Wであってもよい。

0116

1つの実施形態では−R7および−R8は、各々独立に、−H;飽和C1〜4アルキル;C2〜4アルケニル;およびハロゲン化C1〜4アルキルから選択される。

0117

1つの実施形態では、−R7および−R8は、各々独立に、−Hである。

0118

1つの実施形態では、このC1〜4アルキル基は、−Me、−Et、−nPr、−iPr、および−nBuなどの直鎖状C1〜4アルキル基;−iPr、−iBu、−sBu、および−tBuなどの分枝状C3〜4アルキル基;ならびに−cPrおよび−cBuなどの環状C3〜4アルキル基から選択される。

0119

1つの実施形態では、このC2〜4アルケニル基は、−CH=CH2(ビニル)および−CH2−CH=CH2(アリル)などの直鎖状C1〜4アルケニル基から選択される。

0120

1つの実施形態では、このハロゲン化C1〜4アルキル基は、−CF3、−CH2CF3、および−CF2CF3から選択される。

0121

1つの実施形態では、−R7および−R8の各々は、独立に、−Hまたは飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
1つの実施形態では、−R7および−R8の各々は、独立に、C1〜4アルキルである。

0122

1つの実施形態では、−R7および−R8の各々は、独立に、−H、−Me、−Et、または−CF3である。
1つの実施形態では、−R7および−R8の各々は、独立に、−H、−Me、または−Etである。
1つの実施形態では、−R7および−R8の各々は、独立に−Hである。
1つの実施形態では、−R7および−R8の各々は、独立に−Meである。
1つの実施形態では、−R7および−R8の各々は、独立に−Etである。

0123

1つの実施形態では、−R7および−R8は同じである。
1つの実施形態では、−R7および−R8は異なる。

0124

1つの実施形態では、ZがC−R5であり、かつR5がフェニルである場合、−R7および−R8は、各々独立に、上記R5に結合されている架橋基、Wであってもよい。

0125

1つの実施形態では、−R7および−R8は、各々、上記フェニル基R5に結合されている架橋基、Wである。
1つの実施形態では、−R7および−R8は、各々、キサンチリウムコアに対してオルト位で上記フェニル基R5に結合している架橋基、W基であって、6員の縮合環を生成する。

0126

1つの実施形態では、−R7および−R8はともに架橋基、Wであり、各々、それぞれのオルト位で上記フェニル基R5に結合しており、式(VI)に示されるような6員の縮合環を生成する。

0127

(−R9、−R10、−R11および−R12についての好ましい例)
−R9、−R10、−R11および−R12は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルである。

0128

1つの実施形態では、−R9、−R10、−R11および−R12は、各々独立に、飽和C2〜6アルキルである。

0129

1つの実施形態では、このC2〜6アルキル基は、−Et、−nPr、−iPr、および−nBuなどの直鎖状C2〜6アルキル基;−iPr、−iBu、−sBu、および−tBuなどの分枝状C3〜4アルキル基;および−cPrおよび−cBuなどの環状C3〜4アルキル基から選択される。

0130

1つの実施形態では、各−R9、−R10、−R11および−R12は独立に、飽和C3〜6シクロアルキルまたは非置換の飽和脂肪族C2〜6アルキルである。

0131

1つの実施形態では、各−R9、−R10、−R11および−R12は独立に、飽和C3〜6シクロアルキルである。

0132

1つの実施形態では、各−R9、−R10、−R11および−R12は独立に、飽和脂肪族C2〜6アルキルである。
1つの実施形態では、各−R9、−R10、−R11および−R12は独立に、飽和脂肪族C2〜4アルキルである。
1つの実施形態では各−R9、−R10、−R11および−R12は独立に、−Et;−n−Pr、−iso−Pr、−n−Bu、−sec−Bu、−iso−Bu、および−tert−Buから選択される。

0133

1つの実施形態では、−R9および−R10のうちの1つは−Etである。
1つの実施形態では、−R11および−R12のうちの1つは−Etである。

0134

1つの実施形態では、−R9および−R10は同じである。
1つの実施形態では、−R9および−R10は、各々−Etである。

0135

1つの実施形態では、−R11および−R12は同じである。
1つの実施形態では、−R11および−R12は、各々−Etである。

0136

1つの実施形態では、−R9および−R11は同じである。1つの実施形態では−R9および−R11は、各々−Etである。
1つの実施形態では、−R10および−R12は同じである。1つの実施形態では、−R10および−R12は、各々−Etである。

0137

1つの実施形態では、−R9、−R10、−R11および−R12は同じである。
1つの実施形態では、−R9、−R10、−R11および−R12は、各々−Etである。

0138

1つの実施形態では、−R9および−R10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和C3〜7複素環を形成し、かつ−R11および−R12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立に飽和C3〜7複素環を形成する。

0139

1つの実施形態では、R9およびR10によって形成される飽和C3〜7複素環ならびにR11およびR12によって形成される飽和C3〜7複素環は、独立に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼピン、オキサゼピン、およびジアゼピンから選択される。

0140

1つの実施形態では、R9およびR10によって形成される飽和C3〜7複素環ならびにR11およびR12によって形成される上記飽和C3〜7複素環は、独立に、モルホリン、ピペリジン、およびピロリジンから選択される。

0141

1つの実施形態では、この飽和C3〜7複素環はモルホリンである。
1つの実施形態では、この飽和C3〜7複素環はピペリジンである。
1つの実施形態では、この飽和C3〜7複素環はピロリジンである。

0142

1つの実施形態では、R9およびR10によって形成される飽和C3〜7複素環ならびにR11およびR12によって形成される上記飽和C3〜7複素環は同じである。

0143

(好ましい化合物)
全体として、本発明は、以下の化合物から選択される1以上の化合物、および薬剤におけるその使用に関する。

0144

0145

本発明のこの態様およびすべての他の態様では、文脈上解釈できない場合を除いて、化合物は、A、B、C、D、E、F、G、H、I、I・HNO3、J、K、L、M、N、O、AB、AC、AD、AEAF、AG、AHAI、AJ、AK、AL、AMおよびANからなる一覧から選択されてもよい。

0146

1つの実施形態では、化合物は、A、B、C、D、E、F、G、H、I、I・HNO3、J、K、L、M、N、およびOからなる一覧から選択されてもよい。

0147

1つの実施形態では、化合物は、A、B、C、D、E、F、G、H、I、I・HNO3、およびJからなる一覧から選択されてもよい。

0148

1つの実施形態では、当該化合物は、A、B、C、およびDからなる一覧から選択される。1つの実施形態では、当該化合物は、BおよびDからなる一覧から選択される。

0149

1つの実施形態では、当該化合物は、E、F、G、H、I、I・HNO3、J、およびKからなる一覧から選択される。
1つの実施形態では、当該化合物は、E、F、G、I、I・HNO3、J、およびKからなる一覧から選択される。
1つの実施形態では、当該化合物は、F、I、I・HNO3、およびJからなる一覧から選択される。

0150

1つの実施形態では、当該化合物は、L、M、N、およびOからなる一覧から選択される。
1つの実施形態では、当該化合物は、NおよびOからなる一覧から選択される。

0151

1つの実施形態では、当該化合物は、K、L、およびMからなる一覧から選択される。
1つの実施形態では、当該化合物は、LおよびMからなる一覧から選択される。

0152

1つの実施形態では、当該化合物は、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、およびALからなる一覧から選択される。
1つの実施形態では、当該化合物は、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、およびAKからなる一覧から選択される。

0153

1つの実施形態では、当該化合物は、ACおよびADからなる一覧から選択される。
1つの実施形態では、当該化合物は、AF、AG、AH、AI、AJ、およびAKからなる一覧から選択される。

0154

1つの実施形態では、当該化合物は、AF、AGおよびAHからなる一覧から選択される。
1つの実施形態では、当該化合物は、AI、AJ、およびAKからなる一覧から選択される。

0155

1つの実施形態では、当該化合物は、AMおよびANからなる一覧から選択される。

0156

1つの実施形態では、当該化合物は化合物Aである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Bである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Cである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Dである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Eである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Fである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Gである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Hである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Iである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物I・HNO3である。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Jである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Kである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Lである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Mである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Nである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物Oである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物ABである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物ACである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物ADである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物AEである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物AFである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物AGである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物AHである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物AIである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物AJである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物AKである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物ALである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物AMである。
1つの実施形態では、当該化合物は化合物ANである。

0157

1つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は、本願明細書に記載される方法(下記の「合成方法」を参照)によって得られるか、または得ることができる化合物でありうる。

0158

好ましい本発明の化合物は、本願明細書に記載されるアッセイ、特に下記のインビトロアッセイにおいて高活性を示す化合物である。好ましい化合物は、本願明細書中の実施例を参照して測定される、500μM未満、より好ましくは300μM未満、200μM未満、100μM未満、90μM未満、80μM未満、70μM未満、60μM未満、50μM未満、または40μM未満のB50を有する。

0159

1つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は、本願明細書中の実施例を参照して測定されるようにして得られる、150以上、より好ましくは200以上、250以上、300以上、500以上、1000以上、1500以上、または2000以上のRxIndex(RxI)値を有する。

0160

また本発明は、本発明の化合物の調製における使用のための中間体をも提供する。このような中間体は、合成方法の節で後述される。

0161

同位体バリエーション
1つの実施形態では、当該化合物の炭素原子のうちの1以上は11Cまたは13Cまたは14Cである。
1つの実施形態では、当該化合物の炭素原子のうちの1以上は11Cである。
1つの実施形態では、当該化合物の炭素原子のうちの1以上は13Cである。
1つの実施形態では、当該化合物の炭素原子のうちの1以上は14Cである。
1つの実施形態では、当該化合物の窒素原子のうちの1以上は15Nである。

0162

1つの実施形態では、基−R1、−R2、−R3、−R4、−R9、−R10、−R11、および−R12のうちの1以上またはすべての炭素原子の1以上またはすべては11Cである。

0163

1つの実施形態では、基−R1、−R2、−R3および−R4は、各々−(11CH211CH3)である。
1つの実施形態では、基−R1、−R2、−R3および−R4は、各々−(11CH3)である。

0164

1つの実施形態では、基−R9、−R10、−R11および−R12は、各々−(11CH211CH3)である。

0165

1つの実施形態では、基−R5、−R5A、−R6、−R7、または−R8の炭素原子のうちの1以上またはすべては、存在する場合には、11Cである。

0166

1つの実施形態では、基−R5、−R5A、または−R6の炭素原子のうちの1以上またはすべては、存在する場合には、11Cである。

0167

1つの実施形態では、基−R7または−R8の炭素原子のうちの1以上またはすべては、存在する場合には、11Cである。

0168

(タウタンパク質の凝集を逆戻りさせるかまたは阻害するための使用)
本発明の1つの態様は、タウタンパク質の凝集を逆戻りさせるかまたは阻害するための、キサンチリウム化合物の使用である。この凝集はインビトロであっても、またはインビボであってもよく、そして本願明細書で論じられるようなタウオパチーの病状に関連していてもよい。また、タウタンパク質の凝集を逆戻りさせるかまたは阻害する方法であって、凝集体またはタンパク質を本願明細書に記載されるとおりの化合物と接触させることを含む方法、も提供される。

0169

以下で論じられるように、ニューロンおよび/またはグリアにおける顕著なタウ病理特徴づける種々のタウオパチー障害が認識されてきており、この用語は、当該技術分野で数年間にわたって使用されてきた。これらの病的封入体(pathological inclusions)とADなどの疾患における特徴的なタウ封入体との間の類似性は、構造的特徴部が共通であること、および観察される異なる臨床像に関与するのはその病理の局所分布であることを示す。以下で論じられる特定の疾患に加えて、当業者は、認知症状または行動症状の組み合わせによって、さらに加えて、国際公開第02/075318号パンフレットに記載されているものなどのPETまたはMRIを使用して可視化されるような、凝集したタウについての適切なリガンドの使用を通して、タウオパチーを同定することができる。

0170

(処置または予防の方法ならびに第一および第二医薬用途
本発明の1つの態様は、患者におけるタウオパチー状態の処置または予防の方法であって、当該患者に治療上有効量の本願明細書に記載されるとおりのキサンチリウム化合物を投与することを含む方法に関する。

0171

本発明の態様は「タウオパチー」に関する。アルツハイマー病(AD)と同様に、ピック病および進行性核上麻痺PSP)などの神経変性障害の病変形成は、それぞれ歯状回および新皮質星状錐体細胞(stellate pyramidal cells)中の、病的な切断されたタウ凝集体の蓄積と相関するようである。他の認知症として、前頭側頭認知症(FTD);17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP−17);脱抑制−認知症−パーキンソン病筋萎縮複合症(DDPAC);淡蒼球−橋−黒質変性(PPND);グアムALS症候群;淡蒼球−黒質−ルイ体変性(PNLD);皮質基底変性(CBD);嗜銀性グレイン型認知症(AgD);異なる局所分布にも関わらず、NFTがADで観察されるNFTと類似しているボクサー認知症(dementia pugilistica)(DP)(Hof P.R.、Bouras C.、Buee L.、Delacourte A.、Perl D.P.およびMorrison J.H.(1992) Differential distribution of neurofibrillary tangles in the cerebral cortex of dementia pugilistica and Alzheimer’s disease cases. Acta Neuropathol.、第85巻、23−30頁);慢性外傷性脳障害(CTE)、DPならびに繰り返しのおよびスポーツに関連した振盪を含むタウオパチー(McKee,A.、Cantu,R.、Nowinski,C.、Hedley−Whyte,E.、Gavett,B.、Budson,A.、Santini,V.、Lee,H.−S.、Kubilus,C.およびStern,R. (2009) Chronic traumatic encephalopathy in athletes:progressive tauopathy after repetitive head injury. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 68、709−735)などが挙げられる。他のものは、Wischikら 2000、同一文献の同一頁(詳細な議論には特に表5.1)で論じられている。

0172

NFTにおける異常なタウはダウン症候群(DS)でも見出される(Flament S.、Delacourte A.およびMann D.M.A. (1990) Phosphorylation of tau proteins: a major event during the process of neurofibrillary degeneration. A comparative study between AD and Down’s syndrome. Brain Res.、516、15−19)。またレビー小体型認知症(DLB)(Harrington,C.R.、Perry,R.H.、Perry,E.K.、Hurt,J.、McKeith,I.G.、Roth,M.およびWischik、C.M. (1994) Senile dementia of Lewy body type and Alzheimer type are biochemically distinct in terms of paired helical filaments and hyperphosphorylated tau protein. Dementia 5、215−228)。タウ陽性のNFTは、脳炎後パーキンソニズム(PEP)でも見出される(Hof P.R.、Charpiot,A.、Delacourte A.,Buee、L.,Purohit、D.,Perl D.P.およびBouras、C. (1992) Distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex in postencephalitic parkinsonism. Neurosci. Lett. 139、10−14)。グリアのタウ濃縮体は亜急性硬化性汎脳炎SSPE)で観察される(Ikeda K.、Akiyama H.、Kondo H.、Arai T.、Arai N. and Yagishita S. (1995) Numerous glial fibrillary tangles in oligodendroglia in cases of Subacute sclerosing panencephalitis with neurofibrillary tangles. Neurosci. Lett.、194、133−135)。

0173

他のタウオパチーとしては、ニーマン−ピック病C型(NPC)(Love,S.、Bridges,L.R.およびCase、C.P. (1995)、Brain、118、119−129);サンフィリッポ症候群B型(またはムコ多糖症III B型、MPS III B)(Ohmi,K.、Kudo,L.C.、Ryazantsev,S.ら、 (2009) PNAS、106、8332−8337;筋緊張性ジストロフィーDM)、DM1(Sergeant,N.、Sablonniere,B.、Schraen−Maschke,S.ら、 (2001) Human Molecular Genetics、10、2143−2155およびこの文献の中で引用される参考文献)およびDM2(Maurage,C.A.、Udd,B.、Ruchoux,M.M.ら、 (2005) Neurology、65、1636−1638)が挙げられる。

0174

さらには、タウ病理は、より一般的に、軽度認知機能障害(MCI)におけるものを含めて認知障害および認知機能低下にも寄与する可能性があるという見解が文献の中で多数になりつつある(例えば Braak,H.、Del Tredici,K、Braak,E. (2003) Spectrum of pathology. Petersen,R.C.の編集によるMild cognitive impairment:Aging to Alzheimer’s diseaseの中の149−189頁を参照)。

0175

これらの疾患のうちのすべては、異常なタウ凝集によって主にまたは部分的に特徴づけられ、本願明細書では「タウオパチー」または「タウタンパク質凝集の疾患」と呼ばれる。

0176

タウオパチーに関する本発明のこの態様およびすべての他の態様では、好ましくは、タウオパチーは、上記の徴候、すなわち、AD、ピック病、PSP、FTD、FTDP−17、DDPAC、PPND、グアム−ALS症候群、PNLD、およびCBDおよびAgD、DS、SSPE、DP、PEP、DLB、CTEおよびMCIからなる一覧から選択される。

0177

1つの好ましい実施形態では、タウオパチーはアルツハイマー病(AD)である。

0178

本発明の1つの態様は、治療によるヒトまたは動物の体の(例えば、タウオパチー状態の)処置または予防の方法における使用のための、本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物に関する。

0179

本発明の1つの態様は、タウオパチー状態の処置または予防における使用のための医薬の製造における、本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物の使用に関する。

0180

さらなる実施形態は、本願明細書に記載されるタウタンパク質凝集の疾患の処置または予防の方法であって、当該病状に関連するタウタンパク質の凝集を阻害するために、対象に、キサンチリウム化合物、またはそのキサンチリウム化合物を含む治療用組成物を投与することを含む方法である。

0181

(他の方法および使用)
さらなる実施形態では、上記のタウタンパク質凝集の疾患の処置または予防の方法における使用のためのキサンチリウム化合物、またはそのキサンチリウム化合物を含む治療用組成物が開示され、当該方法は、当該病状に関連するタウタンパク質の凝集を阻害するために、対象に、キサンチリウム化合物または組成物を投与することを含む。

0182

さらなる実施形態では、上記のタウタンパク質凝集の疾患の処置または予防の方法における使用のための医薬の調製における、キサンチリウム化合物の使用が開示され、当該方法は、当該病状に関連するタウタンパク質の凝集を阻害するために、対象にその医薬を投与することを含む。

0183

1つの実施形態では、哺乳動物の脳の中でのタウタンパク質の凝集を調節する方法であって、この凝集は上記の病状と関連し、この処置は、当該処置を必要とする上記哺乳動物に、予防上または治療上有効量の当該凝集の阻害剤を投与する工程を含み、この阻害剤はキサンチリウム化合物である方法が開示される。

0184

本発明の1つの態様は、哺乳動物の脳の中での、タンパク質凝集体(例えば二重らせん状フィラメント(PHF)の形態の、任意に神経原線維濃縮体(NFT)の形態のもの)の産生を阻害する方法であって、この処置は本願明細書に記載される。

0185

1つの態様では、本発明は、タウタンパク質凝集に関連する病状を患っている哺乳動物におけるタウタンパク質凝集に関連する病状の処置のための医薬製品であって、当該医薬製品が上記疾患の処置のためのものであるということを示すラベルによってラベルされているかまたはそのラベルを伴う容器を含み、この容器は、各々が少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤および、活性成分として、単離された純粋な本発明のキサンチリウム化合物を含む1以上の投薬単位を含有する医薬製品、を提供する。

0186

(組成物、製剤および純度
1つの実施形態では、このキサンチリウム化合物は、純度が100%以下、99%以下、98%以下、97%以下、96%以下、95%以下、94%以下、93%以下、92%以下、91%以下、または90%以下である組成物として提供または使用されてもよい。

0187

本発明の1つの態様は、20〜300mgの本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物(例えば、本願明細書に記載される方法によって得られたか、または得ることができるもの;本願明細書に記載されるとおりの純度を有する、など)と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む投薬単位(例えば、医薬錠剤またはカプセル剤)に関する。

0188

1つの実施形態では、この投薬単位は錠剤である。
1つの実施形態では、この投薬単位はカプセル剤である。

0189

20〜300mgの本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物と薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む投薬単位(例えば、医薬錠剤またはカプセル剤)は、本願明細書中で以下でより詳細に論じられる。

0190

1つの実施形態では、この量は30〜200mgである。
1つの実施形態では、この量は約25mgである。
1つの実施形態では、この量は約35mgである。
1つの実施形態では、この量は約50mgである。
1つの実施形態では、この量は約70mgである。
1つの実施形態では、この量は約125mgである。
1つの実施形態では、この量は約175mgである。
1つの実施形態では、この量は約250mgである。

0191

1つの実施形態では、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤は、グリセリド(例えば、Gelucire 44/14(登録商標);ラウロイルマクロゴール−32 グリセリド PhEur、USP)およびコロイド状二酸化ケイ素(例えば、2%アエロジルAerosil)200 (登録商標);コロイド状二酸化ケイ素 PhEur、USP)のうちの一方もしくは両方であるか、またはこれらのうちの一方もしくは両方を含む。

0192

(製剤)
キサンチリウム化合物を単独で使用する(例えば、投与する)ことは可能であるが、組成物または製剤として提供することが好ましいことが多い。

0193

1つの実施形態では、この組成物は、本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物(例えば、製剤、調剤、医薬)である。

0194

1つの実施形態では、この組成物は、当業者にとっては周知である1以上の他の薬学的に許容できる成分と一緒に、少なくとも1つの本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物を含む医薬組成物であり、この他の薬学的に許容できる成分としては、薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント充填剤緩衝液防腐剤抗酸化剤滑沢剤、安定剤、可溶化剤界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤着色剤矯味矯臭剤、および甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。

0195

1つの実施形態では、当該組成物は、他の活性薬剤、例えば、他の治療薬または予防薬をさらに含む。

0196

適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬教書に見出すことができる。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives、第2版(M.AshおよびI.Ash編集)、2001 (Synapse Information Resources,Inc.、Endicott、New York、USA)、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版、pub. Lippincott,Williams & Wilkins、2000;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients、第2版、1994を参照。

0197

本発明の別の態様は、医薬組成物を作製する方法であって、本願明細書で定義される少なくとも1つの[11C]で放射標識されたキサンチリウムまたはキサンチリウム様化合物を、当業者にとっては周知である1以上の他の薬学的に許容できる成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合することを含む方法に関する。個別の単位(例えば、錠剤など)として配合される場合は、各単位は所定量(投薬量)の当該活性化合物を含有する。

0198

用語「薬学的に許容できる」は、本願明細書で使用する場合、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに、妥当な効果/リスク比と釣り合って、問題の対象(例えば、ヒト)の組織と接触して使用するのに適している化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合性であるという意味でも、「許容できる」必要がある。

0199

当該製剤は、薬学の技術分野で周知のいずれの方法によって調製されてもよい。このような方法は、当該化合物を1以上の付属成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、当該製剤は、当該活性化合物を担体(例えば、液体担体微粉化された固体担体など)と均一かつ密に合わせ、次いで必要に応じて製品を形作ることにより調製される。

0200

当該製剤は、迅速放出または徐放(slow release);即時放出性遅延放出性時限放出性(timed release)、または徐放性(sustained release);またはこれらの組み合わせを提供するように調製されてもよい。

0201

非経口投与に適した製剤(例えば、注射による)としては、当該活性成分が(例えば、リポソームまたは他の微粒子の中に)溶解され、懸濁され、または他の態様で与えられている、水系または非水系の、等張性の、発熱物質を含まない、滅菌された液体(例えば、溶液、懸濁液)が挙げられる。そのような液体は、抗酸化剤、緩衝液、防腐剤、安定剤、静菌薬懸濁剤増粘剤、および当該製剤を意図されるレシピエントの血液(または他の関連する体液)と等張性にする溶質などの他の薬学的に許容できる成分をさらに含有してもよい。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコールポリオールグリセロール植物油などが挙げられる。このような製剤における使用のための適切な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液リンゲル液、または乳酸加リンゲル液が挙げられる。典型的には、その液体の中の当該活性成分の濃度は、約1ng/ml〜約10μg/ml、例えば約10ng/ml〜約1μg/mlである。この製剤は、単位用量または多回用量の密閉された容器、例えばアンプル剤およびバイアルで提供されてもよく、そして使用の直前注入のために滅菌された液体担体、例えば水の添加だけを必要とするフリーズドライ凍結乾燥された)状態で保存されてもよい。即時の注射液および注射用懸濁剤は、滅菌された粉末顆粒、および錠剤から調製されてもよい。

0202

(投薬量)
当該キサンチリウム化合物、および当該キサンチリウム化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに変わる可能性があるということは、当業者ならわかるであろう。最適投薬量を決定することは、一般に、いずれかのリスクまたは有害な副作用に対する治療上の利益のレベルの衡量を伴うであろう。選択される投薬量レベルは、様々な要因(特定の化合物の活性、投与経路投与回数、当該化合物の排泄速度、処置の継続期間、併用される他の薬物、化合物、および/または物質、状態の重症度、ならびに患者の種属性別年齢、体重、状態、全般的健康状態、およびそれまでの病歴が挙げられるが、これらに限定されない)に依存するであろう。化合物量および投与経路は、最終的には医師獣医、または臨床医の判断によることになるが、一般に投薬量は、実質的に危険なまたは有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するように選択されることになる。

0203

投与は、1つの用量で、または治療過程全体にわたって連続的にもしくは間歇的に(例えば、適切な間隔での分割用量で)行うことができる。投与の最も有効な手段および投薬量を決定する方法は当業者にとって周知であり、治療のために使用される製剤、治療の目的、治療しようとする標的細胞、および治療しようとする対象とともに変わることになる。単回または複数回の投与は、処置している医師、獣医、または臨床医によって選択される用量レベルおよびパターンを用いて行うことができる。

0204

一般に、当該活性化合物の適切な用量は、1日あたり、対象の体重1キログラムあたり約100ng〜約25mg(より典型的には約1μg〜約10mg)の範囲にある。当該活性化合物が塩、エステルアミドプロドラッグなどである場合は、投与される量は親化合物基準で算出され、そのため、使用されるべき実際の重量は対応して増やされる。

0205

1つの実施形態では、当該活性化合物は、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される:約100mg、1日3回。

0206

1つの実施形態では、当該活性化合物は、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される:約150mg、1日2回。

0207

1つの実施形態では、当該活性化合物は、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される:約200mg、1日2回。

0208

しかしながら1つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される:約50または約75mg、1日3回または4回。

0209

1つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される:約100または約125mg、1日2回。

0210

(好ましい併用療法
2以上の処置または治療が例えば逐次的にまたは同時に組み合わされる併用処置および併用療法が、以降、より詳細に論じられる。従って、本願明細書に記載される医学的使用または方法のいずれもが併用療法で使用されてもよいということが理解されよう。

0211

1つの実施形態では、(例えば、本発明の化合物を用いる)本発明の処置は、ドネペジルアリセプト(商標))、リバスチグミン(エクセロン(Exelon)(商標))またはガランタミン(レミニール(商標))などのコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせられる。

0212

1つの実施形態では、(例えば、本発明の化合物を用いる)本発明の処置は、メマンチンエビクサ(Ebixa)(商標)、ナメンダ(商標))などのNMDA受容体拮抗薬と組み合わせられる。

0213

1つの実施形態では、(例えば本発明の化合物を用いる)本発明の処置は、ムスカリン受容体刺激薬と組み合わせられる。

0214

1つの実施形態では、(例えば本発明の化合物を用いる)本発明の処置は、βアミロイドへのアミロイド前駆体タンパク質の阻害剤(例えば、βアミロイドの生成の高まりを導くアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングの阻害剤)と組み合わせられる。

0215

(リガンドおよび標識)
タウタンパク質の凝集を阻害することができる本願明細書で論じられるキサンチリウム化合物は、タウタンパク質(または凝集したタウタンパク質)のリガンドまたは標識として作用することができるであろう。従って、1つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は、タウタンパク質(または凝集したタウタンパク質)のリガンドである。

0216

このようなキサンチリウム化合物(リガンド)は、安定なおよび不安定な検出可能な同位体、放射性同位体陽電子放出性原子磁気共鳴標識、染料蛍光マーカー抗原基、治療部分、または予後診断診断もしくは治療への応用を支援しうるいずれかの他の部分などの他の化学基を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されていてもよい。

0217

例えば、上記のように、1つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は上で定義されたとおりであるが、当該化合物は、1以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つなど)の同位体、放射性同位体、陽電子放出性原子、磁気共鳴標識、染料、蛍光マーカー、抗原基、または治療部分を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されているという付加的な限定が伴う。

0218

1つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物はリガンドおよび標識、例えば、タウタンパク質(または凝集したタウタンパク質)についての標識であり、かつ1以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つなど)の検出可能な標識を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されている。

0219

例えば、1つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は上で定義されたとおりであるが、当該化合物は1以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つなど)の検出可能な標識を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されているという付加的な限定が伴う。

0220

標識されたキサンチリウム化合物は(例えば、タウタンパク質または凝集したタウタンパク質に結合されたときに)、いずれの適切な手段によって可視化または検出されてもよく、当該技術分野で公知のいずれの適切な検出手段が使用されてもよいということは当業者ならわかるであろう。

0221

例えば、当該キサンチリウム化合物(リガンド−標識)は、(例えば、1以上のアルキル基置換基、例えば、メチル基置換基の炭素原子として)陽電子放出性原子(例えば、11C)を組み込み、そして当該技術分野で公知のようにポジトロンエミッショントモグラフィ(PET)を使用して当該化合物を検出することにより、適切に検出されうる。

0222

(処置)
用語「処置」は、ある状態を処置するという文脈で本願明細書で使用する場合、一般に、ヒトであろうとまたは動物(例えば、獣医学での応用において)であろうと、いくらかの所望の治療効果、例えばその状態の進行の阻害が達成される処置および治療に関しており、そしてこのいくらかの所望の治療効果には進行速度の低下、進行速度の停止、その状態の退行、その状態の改善、およびその状態の治癒が含まれる。予防的措置としての処置(すなわち、予防、防止)も包含される。

0223

用語「治療上有効量」は、本願明細書で使用する場合、所望の処置計画に従って投与されたときに妥当な効果/リスク比と釣り合っていくらかの所望の治療効果をもたらすために有効である、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量に関する。

0224

同様に、用語「予防上有効量」は、本願明細書で使用する場合、所望の処置計画に従って投与されたときに妥当な効果/リスク比と釣り合っていくらかの所望の予防効果をもたらすために有効である、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量に関する。

0225

用語「処置」は、2以上の処置または治療が例えば逐次的にまたは同時に組み合わされる併用処置および併用療法を包含する。処置および治療の例としては、化学療法(例えば、薬物、抗体(例えば、免疫療法におけるように)、プロドラッグ(例えば、光力学療法GDEPT、ADEPTなどにおけるように)を含めた活性薬剤の投与);外科手術放射線療法;および遺伝子治療が挙げられるが、これらに限定されない。

0226

(投与経路)
キサンチリウム化合物、またはそれを含む医薬組成物は、全身末梢または局所(すなわち、所望の作用の部位で)のいずれかで、いずれかの好都合な投与経路によって対象/患者に投与されてもよい。

0227

投与経路としては、経口(例えば、摂取による);口腔内下;経皮(例えば、パッチ硬膏剤などによることを含む);経粘膜(例えば、パッチ、硬膏剤などによることを含む);鼻腔内(例えば、鼻腔スプレーによる);眼内(例えば、点眼薬による);経(例えば、口またはを介した、例えばエアロゾルでの、吸入または通気療法による);経直腸(例えば、座薬または浣腸による);内(例えば、ペッサリーによる);非経口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内髄腔内、脊髄内嚢内下、眼窩内腹腔内、気管内、外皮下(subcuticular)、関節内、くも膜下、および胸骨内(例えば、脳の中への血管内カテーテル注入を含む)を含めた注射による;例えば皮下または筋肉内へのデポーまたはリザーバ移植によることが挙げられるが、これらに限定されない。

0228

(対象/患者)
対象/患者は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類(例えば、カンガルーウオバット)、単孔類動物(例えば、カモノハシ)、齧歯類(例えば、モルモットハムスターラットマウス)、ネズミ科動物(例えば、マウス)、ウサギ目動物(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科動物(例えば、イヌ)、ネコ科動物(例えば、ネコ)、ウマ科動物(例えば、ウマ)、ブタ(porcine)(例えば、ブタ)、ヒツジ(ovine)(例えば、ヒツジ)、ウシ属(例えば、ウシ)、霊長類サル(simian)(例えば、サルまたはエイプ)、サル(例えば、マーモセットヒヒ)、エイプ(例えば、ゴリラチンパンジーオランウータンテナガザル)、またはヒトであってもよい。

0229

さらに、対象/患者は、その発達形態のいずれか、例えば胎児であってもよい。

0230

1つの好ましい実施形態では、この対象/患者はヒトである。

0231

当該方法の適切な対象は、従来の因子に基づいて選択してもよい。つまり患者の初期選択は、経験のある医師による正確な評価;補助実験室での検査および他の検査による可能な限りの非AD診断の除外;神経病理学的に検証されたテストを用いた認知機能のレベルの客観的評価、のいずれか1種以上を含んでいてもよい。

0232

1つの実施形態では、この対象/患者はヒトではない。

0233

本発明は、これより、以下の限定を意図しない実施例を参照してさらに説明される。本発明の他の実施形態は、これらを踏まえた当業者には、思い浮かぶであろう。

0234

本願明細書中で引用されるすべての参考文献の開示は、当業者が本発明を実施するためにそれを使用しうる限りで、相互参照によって本願明細書に明確に援用される。

0235

(合成方法)
本発明の化合物の化学合成についての方法は、本願明細書中の実施例に記載されている。これらの方法および/または他の周知の方法は、他の本発明の化合物の合成を容易にするために、公知のように変更および/または改変してもよい。

0236

かくして、本発明の1つの態様は、本願明細書に記載される、後記の実施例のいずれかを参照して記載される、または実質的に記載される本発明の化合物を合成する方法を提供する。

0237

本発明はさらに、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる本発明のキサンチリウム化合物を提供する。

0238

本発明の1つの態様は、本願明細書に記載されるとおりのキサンチリウム化合物の調製のための方法に関する。

0239

また本発明は、本発明の化合物の調製における使用のための中間体化合物を提供する。

0240

化合物(IVa)および式(IVb)
式(Ic)の化合物は式(IVa)の化合物およびその塩から調製されてもよく、式(I)の化合物は式(IVd)の化合物およびその塩から調製されてもよく、式(IIa)および式(III)の化合物は式(IVb)の化合物およびその塩から調製されてもよい。



式中、置換基−R5、−R9〜−R12、−R13a、−R13b、−R14a、−R14b、−R15a、−R15b、−R16a、および−R16bは、適宜、式(I)、式(Ic)、式(IIa)および式(III)の化合物について定義されるとおりである。

0241

本発明の1つの態様では、−R5が非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキルであり、−R5Aが式(I)の化合物について定義されるとおりである、式(IVa)の化合物およびその塩が与えられる。

0242

1つの実施形態では、式(IVa)の化合物(ただし−R5は−CF3ではない)が与えられる。

0243

本発明の別の態様では、−R9〜−R12が式(IIa)および式(III)の化合物に従って定義されるとおりであり、−R5は、非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキルであり、−R5Aは式(IIa)および式(III)の化合物について定義されるとおりである、式(IVb)の化合物およびその塩が与えられる。

0244

本発明の1つの態様では、式(IVa)の化合物を調製する方法であって、溶媒の中で、室温でまたは室温よりも高い温度で8−ヒドロキシジロリジンおよび化合物R5−CHOの混合物を反応させる工程であって、式中、−R5は式(IVa)の化合物について定義されるとおりである工程、を含む方法が提供される。

0245

本発明の別の態様では、式(V)の化合物から式(IVb)の化合物を調製する方法が提供される:



式中、−R13および−R14は、各々独立に、飽和C1〜6アルキルである。

0246

1つの実施形態では、−R13および−R14は、各々独立に、飽和C2〜6アルキルである。

0247

1つの実施形態では、このC2〜6アルキル基は、−Et、−nPr、−iPr、および−nBuなどの直鎖状C2〜6アルキル基;−iPr、−iBu、−sBu、および−tBuなどの分枝状C3〜4アルキル基;および−cPrおよび−cBuなどの環状C3〜4アルキル基から選択される。

0248

1つの実施形態では、各−R13および−R14は独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
1つの実施形態では、各−R13および−R14は独立に、飽和脂肪族C2〜4アルキルである。
1つの実施形態では、各−R13および−R14は独立に、−Me、−Et;−n−Pr、−iso−Pr、−n−Bu、−sec−Bu、−iso−Bu、および−tert−Buから選択される。

0249

1つの実施形態では、−R13および−R14は同じである。
1つの実施形態では、−R13および−R14は、各々−Etである。1つの実施形態では、−R13および−R14は、各々−Meである。

0250

当該方法は、式(V)の化合物および化合物R5−CHOの混合物を溶媒の中で、室温でまたは室温よりも高い温度で反応させる工程であって、−R5は式(IVb)の化合物について定義されるとおりである工程、を含む。

0251

式(I)の化合物についての−R5の好ましい例は、適切な場合、式(IVa)および式(IVb)の化合物、および化合物R5−CHOにも当てはまる

0252

−R5が−Hである場合、化合物R5−CHOはホルマリンである。−R5が−Etである場合、化合物R5−CHOはプロピオンアルデヒドである。

0253

上記の方法では、この反応は、35℃以上、40℃以上、50℃以上、または55℃以上で行われてもよい。

0254

1つの実施形態では、温度は、特定された温度の±2℃で実施されてもよい。

0255

この溶媒はC1〜4アルキルアルコールであってもよい。この溶媒は、メタノールまたはエタノールであってもよい。この反応は、酸の存在下で行われてもよい。好ましくは、この酸は塩化水素酸である。1つの実施形態では、式(IVa)および式(IVb)の化合物は塩酸塩として得てもよい。

0256

1つの実施形態では、当該方法は、得られた混合物が7以上のpHを有するように、この反応の生成物に十分な塩基を加える工程をさらに含む。1つの実施形態では、式(IVa)および式(IVb)の化合物は遊離塩基として得てもよい。

0257

化合物P
1つの実施形態では、化合物Pおよびその塩を調製する方法であって、8−ヒドロキシジュロリジンおよびホルマリンの混合物を溶媒の中で、室温でまたは室温よりも高い温度で反応させる工程を含む方法、が与えられる。

0258

0259

この溶媒はメタノールであってもよい。

0260

この反応混合物を加熱して還流させてもよい。

0261

この反応は、35℃以上、40℃以上、50℃以上、または55℃以上で行われてもよい。1つの実施形態では、この反応は、55℃以上で行われる。

0262

1つの実施形態では、温度は、特定された温度の±2℃で実施されてもよい。

0263

この反応は、酸の存在下で行われてもよい。好ましくは、この酸は塩化水素酸である。1つの実施形態では、化合物Pは、塩酸塩として得てもよい。

0264

1つの実施形態では、当該方法は、得られた混合物が7以上のpHを有するように、この反応の生成物に十分な塩基を加える工程をさらに含む。1つの実施形態では、化合物Pは遊離塩基として得てもよい。

0265

化合物Pは、化合物AおよびBの合成における中間体として使用される。本願明細書に記載される方法の1つの態様では、化合物Pの塩酸塩は式(I)の化合物の合成、好ましくは化合物AおよびBの合成で使用される。

0266

本願明細書に記載される方法は、米国特許第3 932 415号明細書にこれまでに記載された収率よりも高い化合物Pの収率を与える。本発明の方法は81%の収率をもたらすのに対し、米国特許第3 932 415号明細書に記載される方法は68%の収率をもたらすと言われている。さらに化合物Pは、本発明の方法では、米国特許第3 932 415号明細書の方法とは対照的に、カラムクロマトグラフィーの必要性なしに、不純物を実質的に含まずに得られる可能性がある。

0267

化合物Q
本発明は中間体化合物Qおよびその塩を与える:

0268

0269

化合物Qは化合物Dの合成における中間体として使用される。

0270

1つの実施形態では、式Qの化合物およびその塩を調製する方法であって、8−ヒドロキシジュロリジンおよびプロピオンアルデヒドの混合物を溶媒の中で、室温でまたは室温よりも高い温度で反応させる工程を含む方法が与えられる。

0271

この溶媒は、エタノールであってもよい。

0272

この反応は、約35℃以上、または約40℃以上で行われてもよい。1つの実施形態では、この反応は、約40℃以上で行われる。

0273

1つの実施形態では、この反応は、特定された温度の±2℃で行われてもよい。

0274

この反応は、酸の存在下で行われてもよい。好ましくはこの酸は塩化水素酸である。1つの実施形態では、化合物Qは、塩酸塩として得てもよい。

0275

1つの実施形態では、当該方法は、得られた混合物が7以上のpHを有するように、この反応の生成物に十分な塩基を加える工程をさらに含む。1つの実施形態では、化合物Qは遊離塩基として得てもよい。

0276

化合物R
本発明は中間体化合物Rおよびその塩を提供する:

0277

0278

化合物Rは、化合物Jの合成における中間体として使用される。

0279

1つの実施形態では、式Rの化合物およびその塩を調製する方法であって、3−ジエチルアミノフェノールおよびプロピオンアルデヒドの混合物を溶媒の中で、室温でまたは室温よりも高い温度で反応させる工程を含む方法が与えられる。

0280

この溶媒はメタノールであってもよい。

0281

この反応は、約35℃以上、または約40℃以上で行われてもよい。1つの実施形態では、この反応は、約40℃以上で行われる。

0282

1つの実施形態では、この反応は、特定された温度の±2℃で行われてもよい。

0283

この反応は、酸の存在下で行われてもよい。好ましくはこの酸は塩化水素酸である。1つの実施形態では、化合物Rは、塩酸塩として得てもよい。

0284

1つの実施形態では、当該方法は、得られた混合物が7以上のpHを有するように、この反応の生成物に十分な塩基を加える工程をさらに含む。1つの実施形態では、化合物Rは遊離塩基として得てもよい。

0285

化合物(I)、化合物(IIa)または化合物(III)
本発明の1つの態様では、式(I)、式(IIa)または式(III)の化合物を調製する方法であって、(i)式(IVa)または式(IVb)の化合物を酸と反応させる工程と、(ii)工程(i)の後、得られた混合物が7以上のpHを有するようにこの反応混合物に十分な塩基を加える工程と、を含む方法が提供される。

0286

式(IVa)の化合物は、式(I)の化合物を調製するために使用してもよい。式(IVb)の化合物は、式(II)および式(III)の化合物を調製するために使用してもよい。

0287

この酸は硫酸であってもよい。

0288

工程(i)は、式(IVa)または式(IVb)の化合物を、40℃以上、60℃以上、または80℃以上で酸と反応させることを含んでもよい。

0289

工程(ii)は、得られた混合物が8以上、または9以上のpHを有するようにこの反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。

0290

工程(ii)は、得られた混合物が約7〜8のpHを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。

0291

工程(ii)は、得られた混合物が7以上のpHを有するように、十分な水酸化ナトリウムをこの反応混合物に加えることを含んでもよい。この水酸化ナトリウムは水溶液であってもよい。

0292

塩基の添加の間、その混合物を20℃以下の温度に維持してもよい。

0293

本願明細書に記載される方法は、当該技術分野でこれまでに記載された反応と比較して、より高い収率の生成物を与える可能性がある。

0294

本発明の別の態様では、式(I)、式(IIa)または式(III)の化合物を調製する方法であって、(i)式(IVa)または式(IVb)の化合物を酸と反応させる工程と、(ii)工程(i)の後、酸化剤を工程(i)の生成物に加える工程とを含む方法が提供される。

0295

工程(ii)では、この酸化剤は独立に、硝酸クロラニルベンゾキノンDDQ、次亜塩素酸ナトリウム過酸化水素、過マンガン酸カリウムクロム含有酸化剤、二酸化マンガン亜硝酸ナトリウム亜硝酸イソペンチル、亜硝酸tert−ブチルおよびFeCl3から選択される。1つの実施形態では、酸化剤は硝酸である。別の実施形態では、酸化剤はFeCl3である。本発明者らは、酸化剤FeCl3を使用すると、他の酸化剤を使用して生成される生成物に比べて、より高い純度を有する生成物の調製が可能になるということを確立した。

0296

1つの実施形態では、工程(i)は、式(IVa)または式(IVb)の化合物を酸と反応させ、工程(i)の後、得られた混合物が7以上のpHを有するようにその反応混合物に十分な塩基を加える工程を含む。

0297

本発明の1つの態様では、XがNO3−である式(I)、式(IIa)または式(III)の化合物の調製のための方法であって、(i)式(IVa)または式(IVb)の化合物を酸と反応させ、次いで生成物をFeCl3および任意に酸で処理する工程と、(ii)工程(i)の後、硝酸を工程(i)の生成物に加える工程とを含む方法が与えられる。

0298

この工程(i)で生成されるテトラクロロ鉄酸塩生成物に硝酸を加えることで、低レベルの鉄を有する化合物(I)、化合物(IIa)または化合物(III)が得られるということことが見出された。過剰のレベルの鉄は、一般に、医薬品では許容できない。低レベルの他の薬学的に許容できない金属(鉛、アルミニウム、および水銀など)を有するような化合物が製造されうるということも確立された。

0299

化合物Aまたは化合物B
本発明の1つの態様では、化合物Aまたは化合物Bを調製する方法であって、(i)化合物Pを酸と反応させる工程と、(ii)工程(i)の後、得られた混合物が7以上のpHを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加える工程とを含む方法が提供される。

0300

上記の式(I)の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物Aおよび化合物Bの調製のための方法にも当てはまる。

0301

本願明細書に記載される方法は、米国特許第3 932 415号明細書にこれまでに記載された収率よりも高い化合物Aの収率を与える可能性がある。本発明の方法は52%の収率をもたらすのに対し、米国特許第3 932 415号明細書に記載されている方法は33%を与える。

0302

化合物E、化合物F、化合物Hまたは化合物I
本発明の1つの態様では、化合物E、化合物F、化合物H、または化合物Iを調製する方法であって、(i)式(IVb)の化合物を酸と反応させる工程と、(ii)得られた混合物が7以上のpHを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加える工程とを含む方法が提供される。

0303

上記の式(IIa)の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物E、化合物F、化合物H、および化合物Iの調製のための方法にも当てはまる。

0304

化合物AB、化合物AC、化合物AD、化合物AF、化合物AG、化合物AH、化合物AI、化合物AJ、および化合物AK
本発明の1つの態様では、化合物AB、化合物AC、化合物AD、化合物AF、化合物AG、化合物AH、化合物AI、化合物AJ、および化合物AKを調製する方法であって、(i)式(IVb)の化合物を酸と反応させる工程と、(ii)得られた混合物が7以上のpHを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加える工程とを含む方法が提供される。

0305

上記の式(IIa)の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物AB、化合物AC、化合物AD、化合物AF、化合物AG、化合物AH、化合物AI、化合物AJ、および化合物AKの調製のための方法にも当てはまる。

0306

化合物(Ia)
本発明の1つの態様では、式(Ia)の化合物を調製する方法が提供される。



式中、−R5は、式(I)の化合物に従って定義されるとおりであり、当該方法は、(i)式(IVa)の化合物を酸と反応させる工程と、(ii)工程(i)の後、酸化剤を工程(i)の生成物に加える工程とを含む。

0307

この酸は硫酸であってもよい。

0308

工程(i)は、40℃以上、60℃以上、または80℃以上で式(IVa)の化合物を酸と反応させることを含んでもよい。

0309

工程(i)は、式(IVa)の化合物を酸と反応させ、次いで、得られた混合物が7以上のpHを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。得られた混合物が8以上、または9以上のpHを有するように、十分な塩基が、その反応混合物に加えられてもよい。この工程は、得られた混合物が7以上のpHを有するように、十分な水酸化ナトリウムをその反応混合物に加えることを含んでもよい。この水酸化ナトリウムは水溶液であってもよい。

0310

塩基の添加の間、混合物を20℃以下の温度に維持してもよい。

0311

工程(ii)では、酸化剤は好ましくは硝酸またはFeCl3である。

0312

工程(ii)では、硝酸が工程(i)の生成物に加えられてもよく、得られた固体を反応混合物から単離してもよい。

0313

工程(ii)では、硝酸が工程(i)の生成物に加えられてもよく、得られた混合物は40℃以上、または50℃以上に加熱される。

0314

得られた固体は、さらに硝酸で処理されてもよく、その固体生成物をその反応混合物から単離してもよい。

0315

化合物B
本発明の1つの態様では、化合物Bを調製する方法であって、(i)化合物Pを酸と反応させる工程と、(ii)工程(i)の後、硝酸を工程(i)の生成物に加える工程とを含む方法が提供される。

0316

上記の式(Ia)の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物Bの調製のための方法にも当てはまる。

0317

化合物(Ib)
本発明の1つの態様では、式(IVc)の化合物から式(Ib)の化合物を調製する方法が提供される。

0318

式(Ib)の化合物は、下記のように表される。



式中、−R5は独立に、非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキルであり、−R5Aは式(I)の化合物に従って定義されるとおりである。

0319

式(IVc)の化合物は、下記のように表される。



式中、−R5は独立に、非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキルであり、−R5Aは式(I)の化合物に従って定義されるとおりである。

0320

当該方法は、(i)式(IVc)の化合物を酸と反応させる工程と、(ii)得られた混合物が7以上のpHを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加える工程と、(iii)その後、塩化水素酸および亜硝酸ナトリウムをその反応混合物に加える工程とを含む。

0321

この酸は硫酸であってもよい。

0322

工程(ii)は、得られた混合物が8以上、または9以上のpHを有するように、その反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。

0323

工程(ii)は、得られた混合物が約7〜8のpHを有するように、その反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。

0324

工程(ii)は、得られた混合物が7以上のpHを有するように、十分な水酸化ナトリウムをその反応混合物に加えることを含んでもよい。この水酸化ナトリウムは水溶液であってもよい。

0325

化合物D
本発明の1つの態様では、化合物Dを調製する方法であって、(i)7,7’−プロピリジンビス(2,3,6,7−テトラヒドロベンゾ[i,j]キノリジン−8,8’−ジオール)を酸と反応させる工程と、(ii)得られた混合物が7以上のpHを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加える工程と、次いで(iii)その後、塩化水素酸および亜硝酸ナトリウムをこの反応混合物に加える工程とを含む方法が提供される。

0326

上記の式(Ib)の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物Dの調製のための方法にも当てはまる。

0327

化合物(Ie)
本発明の1つの態様では、式(IVe)の化合物から式(Ie)の化合物を調製する方法が提供される。

0328

式(Ie)の化合物は、下記のように表される。



式中、−R5は式(I)の化合物に従って定義されるとおりである。

0329

式(IVe)の化合物は、下記のように表される。



式中、−R5は式(I)の化合物に従って定義されるとおりである。

0330

当該方法は、(i)式(IVe)の化合物を酸と反応させる工程と、(ii)工程(i)の後、酸化剤を工程(i)の生成物に加える工程とを含む。

0331

この酸は硫酸であってもよい。

0332

工程(i)は、40℃以上、50℃以上、または65℃以上で式(IVe)の化合物を酸と反応させることを含んでもよい。

0333

工程(i)は、式(IVe)の化合物を酸と反応させ、次いでその反応混合物を中和することを含んでもよい。得られた混合物が7以上、8以上、または9以上のpHを有するように、十分な塩基をその反応混合物に加えてもよい。この工程は、得られた混合物が7以上のpHを有するように、十分な水酸化ナトリウムをこの反応混合物に加えることを含んでもよい。この水酸化ナトリウムは水溶液であってもよい。

0334

塩基の添加の間、この混合物を20℃以下、または18℃以下の温度に維持してもよい。

0335

工程(ii)では、当該酸化剤はFeCl3を含む。

0336

工程(ii)では、当該酸化剤が工程(i)の生成物に加えられてもよく、得られた固体をその反応混合物から単離してもよい。

0337

得られた固体は、硝酸でさらに処理されてもよく、その固体生成物をその反応混合物から単離してもよい。

0338

化合物AE
本発明の1つの態様では、化合物AEを調製する方法であって、(i)1,1,7,7,−テトラメチル−8−ヒドロキシジュロリジンを酸と反応させる工程と、(ii)工程(i)の後、得られた混合物が7以上のpHを有するように、反応混合物に十分な塩基を加える工程とを含む方法が提供される。

0339

上記の式(I)の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物AEの調製のための方法にも当てはまる。

0340

化合物(IId)
本発明の1つの態様では、式(IVb)の化合物から式(IId)の化合物を調製する方法が提供される。

0341

式(IId)の化合物は、下記のように表される。



式中、
X−は、Cl−、Br−およびNO3−から選択される対イオンであり、
−R5、−R9、−R10、−R11および−R12は、式(IIa)の化合物に従って定義されるとおりであり、当該方法は、(i)式(III)の化合物を酸と反応させる工程と、(ii)工程(i)の後、塩化水素酸、臭化水素酸または硝酸を工程(i)の生成物に加える工程とを含むが、
ただしX−はCl−である場合、−R5は−Hではない。

0342

1つの実施形態では、当該方法は、基−R5が独立に、非置換であるかまたは1以上の置換基−R5Aで置換されている飽和C1〜6アルキルである、式(IId)の化合物を調製する工程を含む。

0343

1つの実施形態では、X−はBr−およびNO3−から選択される対イオンである。当然、工程(ii)は、工程(i)の後、臭化水素酸または硝酸を工程(i)の生成物に加えることを含む。

0344

工程(ii)では臭化水素酸を使用して、X−がBr−である生成物を生成してもよい。工程(ii)は、工程(i)の後、臭化水素酸を工程(i)の生成物に加え、次いで、その後の混合物にアルカリ金属亜硝酸塩を加えることを含んでもよい。このアルカリ金属の亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムであってもよい。

0345

上記の実施形態では、工程(ii)は、工程(i)の後、臭化水素酸を工程(i)の生成物に加えることを含む。あるいは、工程(ii)は、工程(i)の後、硝酸を工程(i)の生成物に加え、次いでその後、生成物をKBrで処理することを含む。この実施形態では、当該方法は、(i)式(III)の化合物を酸と反応させ、次いでその後、生成物をFeCl3および任意に酸で処理する工程を含む。

0346

工程(i)は、式(III)の化合物を硫酸と反応させることを含んでもよい。

0347

工程(i)は、式(III)の化合物を酸と反応させ、次いでその後、得られた混合物が7以上のpHを有するように、その反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。この塩基は水酸化ナトリウムであってもよい。塩基の添加の間、この混合物を20℃以下の温度に維持してもよい。

0348

工程(ii)では、硝酸を使用して、X−がNO3−である生成物を生成してもよい。

0349

別の実施形態では、当該方法は、(i)式(III)の化合物を酸と反応させ、次いでその後、生成物をFeCl3および任意に酸で処理することを含む。この酸は塩化水素酸であってもよい。工程(ii)は、工程(i)の後、硝酸を工程(i)の生成物に加えることを含む。

0350

上記のように、硝酸をこの工程(i)で生成したテトラクロロ鉄酸塩生成物に加えると、低レベルの鉄および他の金属を含む化合物(IId)が得られるということが見出された。

0351

工程(ii)では、塩化水素酸を使用して、X−がCl−である生成物を生成してもよい。工程(ii)は、工程(i)の後、塩化水素酸を工程(i)の生成物に加え、次いでその後の混合物にアルカリ金属の亜硝酸塩を加えることを含んでもよい。アルカリ金属の亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムであってもよい。

0352

化合物F、化合物Iまたは化合物J
本発明の1つの態様では、化合物Fまたは化合物Iを調製する方法であって、(i)5,5’−ビス−ジエチルアミノ−2,2’−メタジイル−ジ−フェノールまたは5,5’−ビス−ジエチルアミノ−2,2’−プロピリジン−ジ−フェノールを酸と反応させる工程と、(ii)工程(i)の後、臭化水素酸、硝酸または塩化水素酸を工程(i)の生成物に加える工程とを含む方法が提供される。

0353

上記の式(IId)の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物F、化合物Iまたは化合物Jの調製のための方法にも当てはまる。

0354

化合物(IIe)
本発明の別の態様では、式(IVb)の化合物から式(IIe)の化合物を調製する方法が与えられる。式(IIe)の化合物は、XがFeCl4−であることを除いて、式(IId)の化合物に従って定義されるとおりである。

0355

当該方法は、(i)式(III)の化合物を酸と反応させる工程と、(ii)工程(i)の後、FeCl3を工程(i)の生成物に加える工程とを含む。

0356

工程(i)は、式(III)の化合物を硫酸と反応させることを含んでもよい。

0357

化合物(IIb)
本発明は、本願明細書に記載される式(IIb)の化合物を調製する方法を提供する。

0358

化合物M
本発明の1つの態様では、化合物Mを調製する方法であって、4,4’−ビス(ジメチルアミノ)ジフェニルメタン硫黄および酸と反応させる工程を含む方法が提供される。

0359

工程(i)における酸は、硫酸であってもよい。

0360

工程(i)では、硫黄がこの酸に加えられて、その後、4,4’−ビス(ジメチルアミノ)ジフェニルメタンがその反応混合物に加えられてもよい。ビス(ジメチルアミノ)ジフェニルメタンの添加に先立って、反応混合物を5℃に保ってもよい。ビス(ジメチルアミノ)ジフェニルメタンの添加の間、反応混合物を20℃以下に維持してもよい。

0361

当該方法は、(ii)工程(i)の後、塩化亜鉛を工程(i)の生成物に加えるというさらなる工程を含んでもよい。

0362

(実施例1 −合成方法)
以下の合成は、単に例示目的で提供され、本願明細書に記載される本発明の範囲を限定することは意図されていない。

0363

(合成1)
2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム塩化物

0364

方法A − 米国特許第3,932,415号明細書から
7,7’−メチレンビス(2,3,6,7−テトラヒドロベンゾ[i,j]キノリジン−8,8’−ジオール)
塩化水素酸(0.8cm3、32%)を、5℃のメタノール(16cm3)中の8−ヒドロキシジュロリジン(3.00g、15.9mmol)の溶液に滴下した。次いでホルマリン(0.593cm3、40%水溶液)をこの反応液に加え、得られた混合物を5℃で一晩放置した。次いで、この混合物を水(50cm3)の中へと注ぎ込み、その後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を用いて中和した。この混合物を、クロロホルム(3×40cm3)で抽出し、合わせた抽出液硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(3:7酢酸エチルヘキサン)により、目的物質を無色の固体(2.11g、68%)として得た。

0365

δH(250MHz,CDCl3):6.68(2H,s,CH),3.64(2H,s,CH2),3.00(8H,t,J1=6Hz,CH2),2.67(4H,J1=6Hz,CH2),2.60(4H,t,J2=7Hz,CH2),1.97−1.90(8H,m,CH2);δC(100MHz,CDCl3):149.3,142.7,127.6,114.6,114.5,108.5,50.2,49.4,30.9,27.0,22.5,21.7,21.2;νmax(KBr)/cm−1:3431,2927,2853,2842,1618,1494,1450,1350,1332,1310,1281,1270,1153,1132;m/z(ESI):389.3(100%,[M−H]+)。

0366

2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc;1’,9’−hi]キサンチリウム塩化物
7,7’−メチレンビス(2,3,6,7−テトラヒドロベンゾ[i,j]キノリジン−8,8’−ジオール)(630mg、1.62mmol)を、25℃で濃硫酸(2.5cm3)に加えた。得られた溶液を95℃に3時間加熱した。この反応液を室温まで放冷し、その後、(15cm3)の中へと注ぎ込んだ。この溶液のpHを、温度を15℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム(40%)を用いてpH 5に調整した。塩化水素酸(1cm3、32%)を加え、次いで反応温度を室温まで上昇させた。水(10cm3)中の亜硝酸ナトリウム(222mg、3.23mmol)の溶液を撹拌しながら滴下し、この反応液を20時間放置した。次いでこの溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、その後、クロロホルム(6×30cm3)で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、目的物質を緑色の固体(214mg、33%)として得た。

0367

方法B
7,7’−メチレンビス(2,3,6,7−テトラヒドロベンゾ[i,j]キノリジン−8,8’−ジオール)二塩酸塩
塩化水素酸(1cm3、32%)を、5℃のメタノール(17.5cm3)中の8−ヒドロキシジュロリジン(3.51g、18.57mmol)の溶液に滴下した。次いでホルマリン(0.72cm3、40%水溶液)をこの反応液に加え、得られた混合物を60℃で6時間加熱した。塩化水素酸(1cm3、32%)を、この混合物に加え、その後、室温まで冷却した。次いで生成物を濾過によって集め、冷メタノール(2×5cm3)で洗浄し、真空下で一晩乾燥し、目的物質を無色の固体(3.49g、81%)として得た。

0368

δH(250MHz,D2O):6.76(2H,s,CH),3.76(2H,s,CH2),3.46−3.38(8H,m,CH2),2.78−2.72(8H,m,CH2),2.10−2.04(8H,m,CH2);νmax(KBr)/cm−1:3463,2930,1634,1477,1435,1306,1224,1095;m/z(ESI):391.3(89%,[M−HCl2]+),196.7(100%)。

0369

2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc;1’,9’−hi]キサンチリウム塩化物
7,7’−メチレンビス(2,3,6,7−テトラヒドロベンゾ[i,j]キノリジン−8,8’−ジオール)二塩酸塩(1.00g、2.15mmol)を、25℃で濃硫酸(4cm3)に加えた。得られた溶液を90℃に3時間に加熱した。この反応液を放冷し、その後、氷(5cm3)の中へと注ぎ込んだ。この溶液のpHを、温度を15℃より低く維持しながら、水酸化ナトリウム(40%)を用いてpH 9に調整した。塩化水素酸(2cm3、32%)を加え、反応温度を室温まで上昇させた。水(5cm3)中の亜硝酸ナトリウム(298mg、4.32mmol)の溶液を撹拌しながら滴下し、この反応液を室温で20時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を集め、真空下で一晩乾燥した。次いでこの固体をメタノールで抽出し(15cm3)、溶媒を減圧下で除去し、生成物を緑色の固体(455mg、52%)として得た。

0370

δH(250MHz,CD3OD):8.18(1H,s,CH),7.32(2H,s,CH),3.63(8H,t,J1=6Hz,CH2),3.00(4H,J1=6Hz,CH2),2.87(4H,t,J2=7Hz,CH2),2.09−2.02(8H,m,CH2);δC(100MHz,CD3OD):152.4,151.7,142.7,128.0,124.1,113.7,105.3,50.8,50.2,27.2,20.6,19.6,19.5;νmax(KBr)/cm−1:3042,3028,2921,1600,1580,1517,1305,1166,1147;m/z(ESI):371.3(100%,[M−Cl]+)。

0371

(合成2)
2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム硝酸塩



2,3,6,7,12,13,16,17−オクタヒドロ−1H,5H,11H,15H−ジキノリジノ[1,9−bc:1’,9’−hi]キサンチリウム硝酸塩
7,7’−メチレンビス(2,3,6,7−テトラヒドロベンゾ[i,j]キノリジン−8,8’−ジオール)二塩酸塩(1.00g、2.15mmol)を、25℃で濃硫酸(3cm3)に加えた。得られた溶液を90℃に2時間に加熱した。この反応液を室温まで放冷し、その後、氷水(6cm3)を加えた。この溶液のpHを、温度を20℃より低く維持しながら、水酸化ナトリウム(40%)を用いてpH 9に調整した。硝酸(0.5cm3、70%)を加え、反応温度を室温まで上昇させた。この反応液を室温で1時間撹拌し、その後、濾過した。固体を集め、新しい水(50cm3)に溶解した。硝酸(0.5cm3、70%)を加え、この反応液を室温で24時間撹拌した。この粗生成物を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥した。この固体を水(25cm3)に再溶解し、濁る点に到達するまで硝酸(70%)を加えた。混合物を50℃に1時間加熱し、その後、1時間にわたって室温まで冷却した。沈殿物を集め、真空下で一晩乾燥し、生成物を緑色の固体(323mg、34%)として得た。

0372

δH(250MHz,DMSO−d6):8.26(1H,s,CH),7.35(2H,s,CH),3.49−3.41(8H,m,CH2),2.90−2.71(8H,m,CH2),2.00−1.82(8H,m,CH2);δC(100MHz,DMSO−d6):152.2,151.6,143.1,128.6,124.0,113.5,105.3,51.0,50.4,27.4,20.7,19.8,19.7;νmax(KBr)/cm−1:2972,2853,1600,1514,1436,1361,1336,1299,1200,1164,1093,1030。

0373

(合成3)
8−(トリフルオロメチル)−2,3,5,6,11,12,14,15−オクタヒドロ−1H,4H,10H,13H−ジキノリジノ[9,9a,1−bc;9’,9a’1’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩



N.F.Haley、Journal of Heterocyclic Chemistry 1977年、第14巻、683頁に記載された方法。

0374

8−(トリフルオロメチル)−2,3,5,6,11,12,14,15−オクタヒドロ−1H,4H,10H,13H−ジキノリジノ[9,9a,1−bc;9’,9a’1’−hi]キサンチリウム過塩素酸塩
トリフルオロ酢酸(0.25cm3)、8−ヒドロキシジュロリジン(1.00g、5.29mmol)および無水トリフルオロ酢酸(3.94g、21.1mmol)を、ジクロロメタン(8cm3)の中で、窒素下、室温で4日間一緒に撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留固体を水(100cm3)に加えた。得られた混合物を濾過し、この固体を水(2×10cm3)で洗浄した。過塩素酸(3cm3)を、この濾液に加え、この混合物を室温で一晩放置した。この沈殿物を濾過によって集め、乾燥した。カラムクロマトグラフィー(1:9メタノール/ジクロロメタン)により、目的物質を紫色の固体(67mg、5%)として得た。

0375

δH(250MHz,CDCl3):7.52(2H,s,CH),3.60(8H,t,J1=6Hz,CH2),2.97(4H,J1=6Hz,CH2),2.88(4H,t,J2=7Hz,CH2),2.07−2.03(8H,m,CH2);δC(100MHz,CD3OD):152.2,151.4,125.9,124.0,123.9,110.0,106.2,51.0,50.4,27.7,20.6,19.7,19.5;νmax(KBr)/cm−1:2926,1598,1500,1317,1297,1265,1150,1109;m/z(ESI):439.3(100%,[M−ClO4]+)。

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