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技術 粒状医薬組成物

出願人 共和薬品工業株式会社
発明者 笹原大池添弘樹谷口史恭山下順也
出願日 2013年12月25日 (6年11ヶ月経過) 出願番号 2013-267818
公開日 2015年7月6日 (5年4ヶ月経過) 公開番号 2015-124152
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 流動層混合 分散性評価試験 一定粒度 攪拌造粒装置 棚式乾燥機 ステンレス管 捏和物 結合液
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年7月6日)のものです。
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課題

水などの水性媒体に高分散化させた分散状態を長時間維持することができる粒状医薬組成物を提供する。

解決手段

ボセンタンまたは薬学的に許容されるその塩と、糖または糖アルコールとを含有し、前記ボセンタンの粒子径(D50)は、15.0μm以下であることを特徴とする粒状医薬組成物により上記課題を解決し得る。糖または糖アルコールは、白糖乳糖水和物エリスリトール、D−マンニトールのいずれかであることが好ましく、白糖、乳糖水和物のいずれかであることがさらに好ましい。

概要

背景

ボセンタンは、N−[6−(2−ヒドロキシエトキシ)—5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(2−ピリミジニル)−ピリミジン−4−イル]−4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドであり、エンドセリン受容体拮抗薬として知られている。ボセンタンは、高血圧虚血性血管攣縮及び狭心症などの心血管疾患治療に有用であり、肺動脈高血圧症治療薬として使用されている。ボセンタンは、難水溶性であり、特にpH5以下では溶解濃度が0.03mg/mL未満であり、バイオアベイラビリティーを高めるためには、水への溶解性を高めること、さらにはこの溶解性が3年以上維持されることが求められている。

ボセンタンは、通常、錠剤として投与されているが、高齢者小児および嚥下困難患者には、錠剤を摂取することが困難である場合がある。そこで、かかる問題を解決すべく、投与前に水などの水性媒体中で分散させて懸濁液として投与することができる錠剤が開示されている(例えば、特許文献1を参照。)。

しかしながら、特許文献1に記載のような従来の錠剤は、水などの水性媒体中に分散させられたときに、高分散化させた分散状態を長時間維持することができないという問題も見られた。

概要

水などの水性媒体に高分散化させた分散状態を長時間維持することができる粒状医薬組成物を提供する。ボセンタンまたは薬学的に許容されるその塩と、糖または糖アルコールとを含有し、前記ボセンタンの粒子径(D50)は、15.0μm以下であることを特徴とする粒状医薬組成物により上記課題を解決し得る。糖または糖アルコールは、白糖乳糖水和物エリスリトール、D−マンニトールのいずれかであることが好ましく、白糖、乳糖水和物のいずれかであることがさらに好ましい。なし

目的

本発明者らは鋭意検討した結果、水などの水性媒体に高分散化させた分散状態を長時間維持することができる粒状医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

ボセンタンまたは薬学的に許容されるその塩と、糖または糖アルコールとを含有し、前記ボセンタンの粒子径(D50)は、15.0μm以下であることを特徴とする粒状医薬組成物

請求項2

前記糖または糖アルコールは、白糖乳糖水和物エリスリトール、D−マンニトールのいずれかであることを特徴とする請求項1に記載の粒状医薬組成物。

請求項3

前記糖または糖アルコールは、白糖、乳糖水和物のいずれかであることを特徴とする請求項2に記載の粒状医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、粒状医薬組成物に関する。

背景技術

0002

ボセンタンは、N−[6−(2−ヒドロキシエトキシ)—5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(2−ピリミジニル)−ピリミジン−4−イル]−4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドであり、エンドセリン受容体拮抗薬として知られている。ボセンタンは、高血圧虚血性血管攣縮及び狭心症などの心血管疾患治療に有用であり、肺動脈高血圧症治療薬として使用されている。ボセンタンは、難水溶性であり、特にpH5以下では溶解濃度が0.03mg/mL未満であり、バイオアベイラビリティーを高めるためには、水への溶解性を高めること、さらにはこの溶解性が3年以上維持されることが求められている。

0003

ボセンタンは、通常、錠剤として投与されているが、高齢者小児および嚥下困難患者には、錠剤を摂取することが困難である場合がある。そこで、かかる問題を解決すべく、投与前に水などの水性媒体中で分散させて懸濁液として投与することができる錠剤が開示されている(例えば、特許文献1を参照。)。

0004

しかしながら、特許文献1に記載のような従来の錠剤は、水などの水性媒体中に分散させられたときに、高分散化させた分散状態を長時間維持することができないという問題も見られた。

先行技術

0005

特許第4219399号

発明が解決しようとする課題

0006

本発明者らは鋭意検討した結果、水などの水性媒体に高分散化させた分散状態を長時間維持することができる粒状医薬組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0007

本発明によれば、ボセンタンまたは薬学的に許容されるその塩と、糖または糖アルコールとを含有し、前記ボセンタンの粒子径(D50)は、15.0μm以下であることを特徴とする粒状医薬組成物が提供される。

0008

前記糖または糖アルコールは、白糖乳糖水和物エリスリトール、D−マンニトールのいずれかであることが好ましい。

0009

前記糖または糖アルコールは、白糖、乳糖水和物のいずれかであることが好ましい。

発明の効果

0010

本発明によると、水などの水性媒体に分散させたときに、高分散状態を長時間維持することができる粒状医薬組成物が提供される。

実施例

0011

(粒状医薬組成物)
本発明の粒状医薬組成物は、主薬である粒子径(D50)が15.0μm以下であるボセンタンと、賦形剤である糖または糖アルコールとを含有し、医薬品製造に一般的に用いられる他の添加剤を含むことができる。なお、ここでいう粒状医薬組成物の大きさは、18号(850μm)ふるいを全量通過し、30号(500μm)ふるいに残留するものは全量の10%以下のものをいう。

0012

本発明の粒状医薬組成物は、そのまままたは必要に応じて他の添加剤を配合して、散剤顆粒剤などとして経口投与されてもよいが、ドライシロップ剤として水性媒体に分散された状態で経口投与されることが好ましい。

0013

<主薬>
ボセンタンは、N−[6−(2−ヒドロキシエトキシ)—5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(2−ピリミジニル)−ピリミジン−4−イル]−4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドであり、エンドセリン受容体拮抗薬である。ボセンタンは、白色からやや黄色の粉末であり、水及びメタノールにはほとんど不溶性である。前記ボセンタンは、従来公知の方法により製造してもよく、市販品を用いてもよい。

0014

ボセンタンの粒子径(D50)が15.0μm以下であることが好ましい。ボセンタンの粒子径(D50)が上記範囲内であると、水などの水性媒体に高分散化させた分散状態を長時間維持することができる。なお、本願発明で言う「高分散化」とは、懸濁液の透過率が70%以下であること、好ましくは45%未満をあることを言う。

0015

また、ボセンタンの粒子径(D90)が34μm以下であることがさらに好ましい。ボセンタンの粒子径(D90)が上記範囲内であると、水などの水性媒体に高分散化させた分散状態をより効率よく長時間維持することができる。

0016

なお、ここでいう粒子径(D50)及び(D90)はレーザ回析粒子径分布測定装置(SALD−2300島津製作所社製)により測定される。

0017

粒状医薬組成物におけるボセンタンの含有量は、質量比で50質量%以下であることが好ましく、10質量%以下であることがさらに好ましい。

0018

<糖または糖アルコール>
糖または糖アルコールは、賦形剤としての役割をもち、医薬上許容されるものであれば特に制限されない。糖類としては、例えば、白糖、乳糖水和物、麦芽糖マルトース)、果糖ブドウ糖等を用いることができ、糖アルコールとしては、D−マンニトール、マルチトールソルビトールキシリトール、エリスリトール等を用いることができる。

0019

さらに、粒状医薬組成物を水などの水性媒体に分散させた分散状態をより効果的に長時間維持することができるという観点から、白糖、乳糖水和物、D−マンニトール、エリスリトールのいずれかであることが好ましい。また、上記効果に加えて、ボセンタンの類縁物質の生成を抑制させることができるという観点から、白糖、乳糖水和物のいずれかであることがさらに好ましい。

0020

糖または糖アルコールの含有量は、懸濁液の分散状態を長時間維持することができるという観点から、粒状医薬組成物における質量比で1質量%以上99質量%以下であることが好ましく、1質量%以上85質量%以下であることがさらに好ましい。
また、上記効果をより効率的に発揮できることから、糖または糖アルコールの含有量は、ボセンタンにおける質量比で1質量%以上25質量%以下であることが好ましく、1質量%以上13質量%以下であることがさらに好ましい。

0021

<その他の成分>
その他の成分としては、特に制限はなく、通常、経口医薬組成物に用いることができる公知の成分を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、崩壊剤結合剤流動化剤などが挙げられる。その他の成分は、粒状医薬組成物に含まれていてもよく、また、粒状医薬組成物とは別に添加する添加物(いわゆる後末)に含まれていてもよく、その両方に含まれていてもよい。

0022

<<崩壊剤>>
崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トウモロコシデンプンクロスカルメロースナトリウムデンプングリコール酸ナトリウムクロスポピドンカルメロースカルシウム低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。これらの中でも、トウモロコシデンプンを用いることが好ましい。

0023

<<結合剤>>
結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースヒプロメロース、ポピドン、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましい。

0024

<<流動化剤>>
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸シリカコロイド状シリカコロイドシリカ無水物、三ケイ酸マグネシウム粉末セルロースデンプン及びタルクなどが挙げられる。これらの中でも、軽質無水ケイ酸を用いることが好ましい。

0025

(粒状医薬組成物の製造方法)
本発明の粒状医薬組成物の製造方法は、第一混合工程、造粒工程、押出工程、乾燥工程、整粒工程、第二混合工程を含む。

0026

<第一混合工程>
第一混合工程は、主薬であるボセンタンと賦形剤である糖または糖アルコールと、必要に応じて崩壊剤と結合剤とを混合して粉末混合物を得る工程である。混合の方法としては、ボセンタンと糖または糖アルコールとが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、練合、捏和、篩過攪拌混合流動層混合噴霧)などが挙げられる。これらの中でも、練合、攪拌混合、流動層混合が、ボセンタンと糖または糖アルコールとを均一に混合できる点で好ましい。混合に用いる装置としては、例えば、攪拌造粒装置高速攪拌造粒装置流動層造粒装置などが挙げられる。

0027

<造粒工程>
造粒工程は、混合工程で得られた粉末混合物と結合剤とを造粒して造粒物を得る工程である。造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができる。例えば、高速攪拌造粒機による攪拌造粒法円筒造粒機ペレッター等を使用する押出造粒法スピードミルパワーミル等を使用して湿潤捏和物破砕する破砕造粒法、ミニマイザーパワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法などが挙げられる。

0028

<押出工程>
押出工程は、造粒工程で得られた造粒物を、例えば押出造粒機を用いて押出顆粒を作製する工程である。押出する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の押し出し方法を選択することができ、例えば、押出造粒機などが挙げられる。

0029

<乾燥工程>
乾燥工程は、押出工程で得られた押出顆粒を乾燥する工程である。乾燥する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の乾燥方法を選択することができ、例えば、棚式乾燥機、流動層造粒装置などを用いて行えばよい。

0030

<整粒工程>
整粒工程は、乾燥工程で得られた乾燥した顆粒において、凝集物が生成した場合に、該凝集物を解砕して一定粒度未満の顆粒を得る工程である。前記整流工程としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、(例えば、500μmメッシュの篩)で整粒する方法、解砕装置で解砕する方法などが挙げられる。前記解砕装置としては、例えば、パワーミル、サンプルミル、コーミルなどが挙げられる。

0031

<第二混合工程>
第二混合工程は、整粒工程で得られた顆粒に流動化剤を加え混合し、最終組成物である粒状医薬組成物を得る工程である。混合の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、練合、捏和、篩過、攪拌混合、流動層混合(噴霧)などが挙げられる。これらの中でも、練合、攪拌混合、流動層混合が均一に混合できる点で好ましい。混合に用いる装置としては、例えば、容器回転型、攪拌造粒装置、高速攪拌造粒装置、流動層造粒装置などが挙げられる。

0032

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されない。

0033

(実施例1)
表1に示す通り、粒子径(D50)が6.6μmのボセンタン水和物25.8g、白糖207.2g、トウモロコシデンプン7.5g、ヒドロキシプロピルセルロース7.5gを加え、混合し、均質な粉末混合物を調製した。
次いで、該粉末混合物を、混合撹拌造粒機を用いて1分間混合し、ヒドロキシプロピルセルロース1.25gを溶解させたエタノール水溶液結合液として造粒し、造粒物を得た。
次いで、得られた造粒物を、穴径ψ0.45mmのスクリーン具備する押出造粒機を用いて押出顆粒を作製した。次いで、得られた押出顆粒を、棚式乾燥機を用いて50℃で6時間乾燥後、スクリーン径ψ0.5mm及びスクリーン径ψ0.1mmで整流し、顆粒を得た。
次いで、得られた顆粒に軽質無水ケイ酸0.25gを加え、袋中で混合し、ボセンタン濃度が10%である粒状医薬組成物を作製した。

0034

<評価>
作製した粒状医薬組成物について以下のように評価した。

0035

1、<<分散性評価試験>>
作製した粒状医薬組成物を水に懸濁させて、ボセンタン濃度が1%になるように懸濁液を調製した。次いで、懸濁液が封入された容器を10回上下に回転させ、回転直後、60分後、120分後、および180分後に、紫外可視分光光度計(UV2600型島津製作所製)を用いて、測定波長555nmにおける透過率の測定を行った。測定結果を表2に示す。

0036

なお、評価基準は、目視により沈殿がないことが確認される開始時から180分経過後の透過率が45%未満であるものが非常に良い場合は◎、目視により沈殿がないことが概ね確認される開始時から180分経過後の透過率が45%以上70%以下の場合は○、目視により沈殿が確認されやすくなる開始時から180分経過後の透過率が70%を超える場合は△とした。

0037

(実施例2、比較例1〜3)
実施例1において、表1に示す通りの組成量とボセンタンの粒子径(D50)を14.6μm(実施例2)、28.9μm(比較例1)、70.8μm(比較例2)、129.0μm(比較例3)に変更した以外は、実施例1と同様にして粒状医薬組成物を作製し、実施例1と同様に分散性評価試験を実施した。

0038

表2に示すように、実施例1及び2は懸濁液の分散状態を、より効率よく長時間維持することが確認された。

0039

0040

0041

(実施例3〜4、比較例4)
実施例1において、表3に示す通りの組成量と白糖に代えて乳糖水和物を用いたこととボセンタンの粒子径(D50)を6.6μm(実施例3)、13.5μm(実施例4)、28.9μm(比較例4)に変更した以外は実施例1と同様にして粒状医薬組成物を作製し、実施例1と同様に分散性評価を実施した。測定結果を表4に示す。

0042

下記表4に示すように、実施例3は懸濁液の分散状態を、より効率よく長時間維持することが確認された。

0043

0044

0045

(実施例5及び6)
実施例1において、表5に示す通りの組成量と白糖に代えてエリスリトールを用いたこととボセンタンの粒子径(D50)を6.6μm(実施例5)、13.5μm(実施例6)に変更した以外は実施例1と同様にして粒状医薬組成物を作製し、実施例1と同様に分散性評価を実施した。測定結果を表6に示す。

0046

その結果、実施例5は懸濁液の分散状態を、より効率よく長時間維持することが確認された。

0047

0048

0049

(実施例7〜8、比較例5)
実施例1において、下記表7に示す通りの組成量と白糖に代えてD−マンニトールを用いたこととボセンタンの粒子径(D50)を6.6μm(実施例7)、13.5μm(実施例8)、28.9μm(比較例5)に変更した以外は実施例1と同様にして粒状医薬組成物を作製し、実施例1と同様に分散性評価を実施した。測定結果を表8に示す。

0050

その結果、実施例7は懸濁液の分散状態を、より効率よく長時間維持することが確認された。

0051

0052

0053

2、<<ボセンタンの類縁物質の測定>>
実施例1、実施例3、実施例5及び実施例7で得られた粒状医薬組成物に、光安定性恒温恒湿器LT−120A型 ナガノサイエンス製)内で、5千lux/時間の光量で120万luxになるまで光照射した。照射した実施例1、実施例3、実施例5及び実施例7の粒状医薬組成物を、希釈溶液で洗いこみ、メスフラスコに移して希釈溶液を加えて正確に20mLとし、孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液試料溶液とした。
次いで、別に、ボセンタン水和物標準品約10mg精密に量りアセトニトリル/水(1:1)に溶かし、正確に25mLとした。次いで、25mLとした液から1mLを正確に量り、希釈溶液を加えて正確に100mLとし、標準溶液とした。
次いで、試料溶液及び標準溶液10mLずつ正確にとり、下記の測定条件液体クロマトグラフィーにより試験を行った。

0054

<<<測定条件>>>
検出器紫外吸光光度計(測定波長220nm)、(SPD−20A型島津製作所社製)
カラム内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフオクタデシルシリル化シリカゲル充填
カラム温度40℃
移動相A:リン酸二水素カリウム1.36gを水750mLに溶かし、リン酸でpH2.5に調整する。調整した液750mLにアセトニトリル220mL及びメタノール30mLを加える。
移動相B: リン酸二水素カリウム1.36gを水300mLに溶かし、リン酸でpH2.5に調整する。調整した液300mLにアセトニトリル700mLを加える。
希釈溶媒: アセトニトリル:水=1:1
流量: 1.0mL/min
面積測定範囲: 100min
なお、勾配スケジュールについては表9に示す。

0055

0056

実施例1、実施例3、実施例5及び実施例7の各々のピーク面積を自動積分法により測定した結果について、表10に示す。

0057

その結果、実施例1、実施例3は、類縁物質の増加が抑制されていることが確認された。

0058

0059

3、<<溶出比較試験>>
さらに、実施例1及び2、比較例1〜3の粒状医薬組成物について、下記の試験条件にてその溶出性試験を行った。

0060

<<<試験条件>>>
試験液: pH6.8(JP16溶出試験第2液)
試験方法パドル法
試験液の量: 900mL
試験液の温度: 37±0.5℃
回転数: 50回転
試験時間: 最大360分
検出器:紫外吸光光度計(測定波長220nm)、(SPD−20A型島津製作所社製)
カラム:内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度: 40℃
移動相:リン酸二水素カリウム2.72gを水1050mLに溶かし、リン酸でpH2.5に調整する。調整した液1050mLにアセトニトリル920mL及びメタノール30mLを加える。

0061

溶解したボセンタンの定量は、溶液濾過し、その濾液のピーク面積を自動積分法により測定した。測定結果を表11に示す。

0062

その結果、実施例1及び2では速やかにボセンタンが溶出したのに対して、比較例1から3では360分経過後においてもボセンタンが十分に溶出していないことが確認された。

0063

0064

なお、実施例1〜8及び比較例1〜5で用いた各成分の具体的な内容は表12に示す通りである。

0065

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