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技術 ロキソプロフェンを配合する外用剤組成物

出願人 第一三共ヘルスケア株式会社
発明者 鳥住保博
出願日 2014年10月31日 (6年0ヶ月経過) 出願番号 2014-222155
公開日 2015年6月18日 (5年5ヶ月経過) 公開番号 2015-110557
状態 特許登録済
技術分野 植物物質含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード ジグルシジルエーテル OH体 粘着性高分子 補綴器具 圧縮ガス噴射剤 併用成分 抗浮腫作用 外用鎮
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この項目の情報は公開日時点(2015年6月18日)のものです。
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課題

本発明の課題は、外用ロキソプロフェン鎮痛消炎作用を更に向上させ得る併用成分を提供することである。

解決手段

ロキソプロフェンと、サンシシ又はその抽出物、及び/又は、カンゾウ又はその抽出物とを含有する外用剤組成物

概要

背景

プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤(NSAID)であるロキソプロフェンは、他のNSAIDと同様にプロスタグランジン生合成抑制作用に基づく解熱鎮痛消炎作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている(例えば、非特許文献1参照)。

近年、ロキソプロフェンは外用消炎鎮痛剤としてもパップ剤テープ剤及びゲル剤が臨床に供されている(例えば、非特許文献2参照)。なお、ロキソプロフェンは、皮膚においてもケトン還元酵素によってトランスOH体(活性体)に変換されることが知られている(例えば、特許文献1参照)。

生薬サンシシ(山梔子)は、漢方処方用薬として、消炎排膿皮膚疾患尿路疾患精神神経症を目的とした処方に配合されている(例えば、非特許文献3参照)。また、サンシシ粉末オウバク末などと酢で練って打撲傷などに外用することも知られている(非特許文献4参照)。
生薬のカンゾウ甘草)は、漢方処方用薬として、健、鎮痛・鎮痙去痰などを目的に最も繁用される漢薬で、そのエキス消化性潰瘍抑制作用、亜硫酸ガスによる咳嗽抑制作用、抗炎症作用抗アレルギー作用が認められている(例えば、非特許文献3参照)、カンゾウ末のみを配合したパップ剤に鎮痛・消炎効果があることも開示されている(非特許文献5参照)。
本研究の比較例で使用した生薬のアルニカを、チンキ剤にしたアルニカチンキに消炎作用があることが記載されている(非特許文献4参照)。

これまでに、フェルビナクとサンシシ又はアルニカチンキとの組み合わせが知られており、当該併用でSOD活性が増強することが開示されている(特許文献2参照)。また、サリチル酸グリコールとアルニカチンキを含有する消炎鎮痛剤も開示されている(特許文献3参照)。しかし、ロキソプロフェンにサンシシ又はカンゾウを配合した外用剤組成物は知られていない。

概要

本発明の課題は、外用ロキソプロフェンの鎮痛消炎作用を更に向上させ得る併用成分を提供することである。ロキソプロフェンと、サンシシ又はその抽出物、及び/又は、カンゾウ又はその抽出物とを含有する外用剤組成物。なし

目的

生薬のサンシシ(山梔子)は、漢方処方用薬として、消炎排膿、皮膚疾患、尿路疾患、精神神経症を目的とした

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

ロキソプロフェンと、サンシシ又はその抽出物、及び/又は、カンゾウ又はその抽出物とを含有する外用剤組成物

請求項2

皮膚に適用するための、請求項1に記載の外用剤組成物。

請求項3

鎮痛消炎剤である、請求項1又は2に記載の外用剤組成物。

請求項4

消炎剤である、請求項1又は2に記載の外用剤組成物。

技術分野

0001

本発明は、ロキソプロフェンのもつ優れた鎮痛消炎作用を減弱することなく、打撲捻挫・激しいスポーツの後・腱鞘炎・所謂テニス肘加齢などにおける、筋肉痛腰痛関節痛・肩痛等の症状を改善する外用剤組成物に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンに特定の生薬又はそれらの抽出物を含有させることによって、消炎作用を更に向上させた外用消炎鎮痛剤に関する。

背景技術

0002

プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤(NSAID)であるロキソプロフェンは、他のNSAIDと同様にプロスタグランジン生合成抑制作用に基づく解熱鎮痛・消炎作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている(例えば、非特許文献1参照)。

0003

近年、ロキソプロフェンは外用消炎鎮痛剤としてもパップ剤テープ剤及びゲル剤が臨床に供されている(例えば、非特許文献2参照)。なお、ロキソプロフェンは、皮膚においてもケトン還元酵素によってトランスOH体(活性体)に変換されることが知られている(例えば、特許文献1参照)。

0004

生薬のサンシシ(山梔子)は、漢方処方用薬として、消炎排膿皮膚疾患尿路疾患精神神経症を目的とした処方に配合されている(例えば、非特許文献3参照)。また、サンシシ粉末オウバク末などと酢で練って打撲傷などに外用することも知られている(非特許文献4参照)。
生薬のカンゾウ甘草)は、漢方処方用薬として、健、鎮痛・鎮痙去痰などを目的に最も繁用される漢薬で、そのエキス消化性潰瘍抑制作用、亜硫酸ガスによる咳嗽抑制作用、抗炎症作用抗アレルギー作用が認められている(例えば、非特許文献3参照)、カンゾウ末のみを配合したパップ剤に鎮痛・消炎効果があることも開示されている(非特許文献5参照)。
本研究の比較例で使用した生薬のアルニカを、チンキ剤にしたアルニカチンキに消炎作用があることが記載されている(非特許文献4参照)。

0005

これまでに、フェルビナクとサンシシ又はアルニカチンキとの組み合わせが知られており、当該併用でSOD活性が増強することが開示されている(特許文献2参照)。また、サリチル酸グリコールとアルニカチンキを含有する消炎鎮痛剤も開示されている(特許文献3参照)。しかし、ロキソプロフェンにサンシシ又はカンゾウを配合した外用剤組成物は知られていない。

0006

特開2008−074873公報
特開2007−291069公報
特開平11−180887公報

先行技術

0007

薬理治療Vol.16 No.2 1988 p.611-619
APIC医療用医薬品集2013 丸善 2012
医療における漢方生薬学廣川書店2003
廣川薬用植物辞典廣川書店 1991
家庭薬研究 13 1994 p.57−60

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の課題は、外用ロキソプロフェンの鎮痛消炎作用を更に向上させ得る併用成分選定することである。

課題を解決するための手段

0009

長年にわたる研究の結果、ロキソプロフェンに、特定の生薬又はそれらの抽出物を含有させることによって、ロキソプロフェンの消炎作用が顕著に持続することを見出し、本発明を完成するに至った。

0010

すなわち、本発明は、
(1)ロキソプロフェンと、サンシシ又はその抽出物、及び/又は、カンゾウ又はその抽出物とを含有する外用剤組成物であり、好適には、
(2)皮膚に適用するための、請求項1に記載の外用剤組成物、
(3)鎮痛消炎剤である、請求項1又は2に記載の外用剤組成物、又は
(4)消炎剤である、請求項1又は2に記載の外用剤組成物
である。

発明の効果

0011

本発明の、ロキソプロフェンにサンシシ及び/又はカンゾウを含有する外用剤組成物は、ロキソプロフェンの消炎作用が顕著に増強乃至持続するため、臨床上極めて有用である。

0012

本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第16改正日本薬局方掲載されている。サンシシ、サンシシ末、カンゾウ、カンゾウ末、及び、カンゾウ粗エキスも第16改正日本薬局方に収載されている。

0013

本発明の外用剤組成物において含有される、ロキソプロフェンの重量%は通常、0.1〜30%であり、好ましくは、0.5〜10%である。これを1日1〜数回塗布乃至貼付する。サンシシ又はその抽出物や、カンゾウ又はその抽出物の添加量は特に限定されないが、好適には0.1〜30%であり、より好ましくは、0.5〜10%である。

0014

本発明の外用消炎鎮痛剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、液剤クリーム剤軟膏剤、ゲル剤、貼付剤(テープ剤、パップ剤)、エアゾール剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤基材を適宜使用し、日本薬局方などに記載される通常の方法に従い、製造することができる。

0015

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される基剤又は各種添加剤を使用することもできる。例えば、液剤の場合、エタノールプロパノールイソプロパノール等の低級アルコール;水;プロピレングリコールポリエチレングリコールブチレングリコールグリセリンヒマシ油等を溶剤として、水酸化ナトリウム水酸化カリウムトリエタノールアミン等をpH調整剤として、カルボキシビニルポリマーカルボキシメチルセルロースナトリウムポリビニルアルコールメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースポリビニルピロリドンポリアクリル酸等の高分子粘性付与剤として、使用することができ、クリーム剤の場合、ワセリン等の炭化水素類エステル類トリグリセライド類;セタノールステアリルアルコール等の高級アルコール類等を油相成分として、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムステアリン酸カリウムセチル硫酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウムジオクチルソジウムスルホサクシネート等のアニオン界面活性剤塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウム等のカチオン界面活性剤ショ糖脂肪酸エステルステアリン酸ポリオキシル40モノステアリン酸エチレングリコールセスキオレイン酸ソルビタンプロピレングリコール脂肪酸エステルポリオキシエチレン硬化ヒマシ油ポリソルベートモノステアリン酸グリセリン等のノニオン界面活性剤等を界面活性剤として、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール等を保湿剤として使用することができ、軟膏剤の場合、ワセリン、流動パラフィンパラフィンワックスマイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類;プラスチベース精製ラノリンラノリンアルコール水添ラノリン等のラノリン類;動植物油天然ワックスロウ等を軟膏基剤として使用することができ、ゲル剤の場合、ステアリン酸アルミニウム脂肪酸デキストランエステル等を油性ゲル基剤として、カルボキシビニルポリマー、ベントナイト等を水性ゲル基剤として使用することができ、貼付剤の場合、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウムゼラチンペクチン、ポリビニルピロリドン、ビニルアセテート共重合体ポリエチレンオキサイドメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガムアラビアガムトラガントガムなどが、保湿剤としてはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等を粘着性高分子として、硫酸アルミニウムカリウムケイ酸アルミン酸マグネシウム水酸化アルミニウム水酸化アルミナマグネシウムメタケイ酸アルミン酸マグネシウム合成ヒドロタルサイトジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートトリグリシジルイソシアネートポリエチレングリコールジグリシジルエーテルエチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセリンジグルシジルエーテルトリグリセリンジグリシジルエーテル等を硬化剤として、カオリン無水ケイ酸酸化亜鉛酸化チタン等を無機粉体として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステルポリエチレングリコール脂肪酸エステルポリオキシエチレングリコールエーテルポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルポリオキシエチレンフィトステロールソルビタン脂肪酸エステルグリセリン脂肪酸エステル等を界面活性剤として使用することができ、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体ポリイソブチレンポリアクリル酸部分中和物等を粘着剤として使用することができ、エアゾール剤の場合、塩化フッ化炭素類;塩化フッ化炭化水素類;液化石油ガス類;ジメチルエーテル類を液化ガス噴射剤として、窒素ガス二酸化炭素ガス亜酸化窒素ガス圧縮ガス噴射剤として、使用することができる。

0016

以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

0017

(製剤例1)液剤
(表1)
100g中(g) a b c
———————————————————————————————
ロキソプロフェンナトリウム1 1 1
サンシシ乾燥エキス1 0 1
カンゾウエキス0 1 1
エタノール5 10 20
精製水残部 残部 残部
———————————————————————————————

0018

上記成分および分量をとり、日局製剤総則外用液剤」の項に準じて液剤を製造する。

0019

(製剤例2)ゲル剤
(表2)
100g中(g) a b c
———————————————————————————————
ロキソプロフェンナトリウム1 1 1
サンシシ乾燥エキス1 0 1
カンゾウエキス0 1 1
カルボキシビニルポリマー2 2 2
ヒプロメロース1.5 1.5 1.5
エタノール5 5 5
精製水残部 残部 残部
———————————————————————————————

0020

上記成分および分量をとり、日局製剤総則「ゲル剤」の項に準じてゲル剤を製造する。

0021

(試験例)消炎効果試験
(1)被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物は第一三共製のものを、サンシシ乾燥エキス、カンゾウエキス末、及び、アルニカチンキは日本粉末薬品製のものをそれぞれ使用した。各被験物質は、溶媒として5%エタノールを用い、1%濃度となるように調製し、2剤併用の場合には各薬剤がそれぞれ1%となるように調製した。

0022

(2)使用動物
Wistar今道雄性ラット週齢(動物繁殖研究所)を5日間の検疫及び2日間の馴化後に使用した。動物は温度20−26℃、湿度30−80%、照明時間8−20時に制御されたラット飼育室内で5匹/ケージにて飼育した。マウス・ラット用固形試料フナバシファーム製、F-2)およびフィルターを通した水道水を自由に摂取させ、1週間予備飼育した後、毛並体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。

0023

(3)試験方法
試験前日夕刻より絶食飲水は自由)させ、試験当日より絶水し試験終了まで継続した。試験当日、動物の個体識別のための標識を行った後、動物用天秤を用いて体重を測定後、ラットの右後肢体積を、足容積測定装置(Volume Meter TK-105、室機械製)を用いて測定して投与前値とした。
溶媒として5%エタノールを用いて1%濃度のカラゲニンシグマアルドリッチジャパン製)溶液に調製したものを、被験物質塗布直前にラットの右後肢皮下に0.1mL投与して炎症浮腫惹起させた。
カラゲニン皮下投与(起炎)直後に、各被験物質をラットの右後肢に0.1mL塗布した。塗布後、動物を速やかに補綴器具補綴し、塗布部分を動物が舐めることを回避した。
カラゲニン皮下投与3時間および5時間後に右後肢容積を測定し、各固体の浮腫強度を次式により算出した(N=5)。

0024

0025

対照群(5%エタノール媒体のみ投与)の平均浮腫強度に対する被験物質投与群のそれより、浮腫抑制率(%)を次式より求めた。

0026

0027

(4)試験結果
試験は2回に分けて行った。第1回目の試験で得られた、カラゲニン投与3時間および5時間後における各被験物質群の浮腫抑制比の結果を表3に示す(N=5)。ここで、ロキソプロフェンはロキソプロフェンナトリウム、サンシシはサンシシ乾燥エキスである。

0028

(表3)
浮腫抑制率(%)
被験物質(濃度%) 3時間後 5時間後
———————————————————————————————————
ロキソプロフェン(1) 16.2 12.0
サンシシ(1) 6.7 2.5
ロキソプロフェン(1)+サンシシ(1) 29.1 23.5
———————————————————————————————————

0029

表3より、起炎後3時間後において、ロキソプロフェン及びサンシシの各単剤で、いずれも浮腫抑制作用が認められた。5時間後においてはいずれの場合も減弱してくる。
一方、ロキソプロフェンにサンシシを併用した場合には、相乗的な抗浮腫作用の増強と持続時間の延長発現するという意外な事実が判明した。
1週間後に第2回目の試験を実施した。得られたカラゲニン投与3時間および5時間後における各被験物質群の浮腫抑制比の結果を表4に示す(N=5)。ここで、ロキソプロフェンはロキソプロフェンナトリウム、カンゾウはカンゾウエキス末、アルニカはアルニカチンキである。

0030

(表4)
浮腫抑制率(%)
被験物質(濃度%) 3時間後 5時間後
———————————————————————————————————
ロキソプロフェン(1) 30.8 12.3
カンゾウ(1) 3.8 −7.5
ロキソプロフェン(1)+カンゾウ(1) 47.9 35.2
アルニカ(1) 22.5 11.3
ロキソプロフェン(1)+アルニカ(1) 40.0 24.6
———————————————————————————————————

実施例

0031

表4より、起炎後3時間後において、ロキソプロフェン、カンゾウ及びアルニカの各単剤で、いずれも浮腫抑制作用が認められた。しかし、5時間後においてはいずれの場合も減弱するが、カンゾウ単剤では浮腫抑制作用はわずかな悪化が認められる。
一方、ロキソプロフェンにカンゾウを併用した場合には、相乗的な抗浮腫作用の増強と持続時間の延長が発現するという意外な事実が判明した。
なお、ロキソプロフェンにアルニカを併用した場合には、抗浮腫作用は相加作用以下の効果しか得られていない。

0032

本発明の、ロキソプロフェンとサンシシ及び/又はカンゾウを含有する外用鎮痛消炎剤は、ロキソプロフェンの消炎作用の増大とともに、顕著な消炎作用の持続性がもたらされるため、極めて有用である。

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