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図面 (11)

課題

その中に化膿性大腸炎およびクローン病が含まれる、inflammatory bowel diseasesの英語略語からIBDとも呼ばれる、炎症性腸疾患治療を提供すること。

解決手段

このために、本発明は、0.2と1μmの間の粒径を有し、IBD(Inflammatory Bowel Diseases)とも呼ばれる、ホ乳類およびヒトの炎症性腸疾患の治療に使用するための、クリノプチロライトを提案する。 この場合、クリノプチロライトは重金属を含まないことが好ましい。 1つの変形では、クリノプチロライトは、場合によっては薬学的に許容される担体および/または賦形剤と共に、経口投与される。

概要

背景

WO2010/061355(特許文献1)から、「ヒトのさまざまな病的状態治療のために」クリノプチロライト経口投与することが公知である。この場合は、「強化されたクリノプチロライト」と呼ばれる、特別に前処理されたクリノプチロライトが使われる。この明細書に挙げられている治療対象の疾患のもとでは、「irritable bowel syndrome」の略語であるIBSも挙げられ、IBDとは全く異なる疾患である:

IBSは除外診断(除外診断は、目標を定めた検査で直接下すのではなく、間接的に、他の疾患原因を徹底的に除外することで成立する。除外診断はいわば全ての可能な診断の負集合である)であり、これは、生命を脅かしたり、または余命縮めることのない、高い罹患率の「平凡な」予後判定的に良性の疾患である。

しかしIBDは、治療されずに潜在的に致死的に経過し、また適切に治療されても余命を短くする可能性がある2つの重篤な臨床像、クローン病および潰瘍性大腸炎に関する。診断には通常、直腸シグモイドスコープ検査(Rectosigmoidoskopie)、結腸スコープ検査(Colonoskopie)および/または胃鏡検査(Gastroskopie)が含まれ、多くの場合に組織学的検査によっても守られるものである。

このWO中でIBSについて説明している臨床研究(ここでは、直腸シグモイドスコープ検査に基づいてIBDの存在が明確に排除された)では、IBDにおいての効能が全く予測されていないか、期待されてさえいないのは、すでに先行技術においても全く異なった治療が行われる、医学的に全く異なる臨床像であるためでもあり:
IBSはリナクロチドで治療され、
IBDはASA、ブデノシド(Budenosid)のような局所的な糖質コルチコイドモノクローナル抗体(例えば、アダリムマブ(Adamalimumab)およびインフリキシマブのようなTNFに対する、またはベドリズマブのようなα4β7インテグリンに対する)で治療される。

IBDの一般的な治療は、上述のように、5−アミノサリチル酸誘導体全身にまたは局所に投与される糖質コルチコイド、およびアザチオプリンのような免疫抑制剤で行われる。しかしながらこれらの薬剤は、幾つかの重篤な、不快な副作用に繋がり、その結果それらの使用は制限付きでのみ可能となる。

こうして、副作用による患者への負荷の無い、または少なくとも低減された負荷を持って、この種の疾患を有効に対処する、物質もしくは手段、または薬剤、または療法への需要がある。

概要

その中に化膿性大腸炎およびクローン病が含まれる、inflammatory bowel diseasesの英語略語からIBDとも呼ばれる、炎症性腸疾患の治療を提供すること。 このために、本発明は、0.2と1μmの間の粒径を有し、IBD(Inflammatory Bowel Diseases)とも呼ばれる、ホ乳類およびヒトの炎症性腸疾患の治療に使用するための、クリノプチロライトを提案する。 この場合、クリノプチロライトは重金属を含まないことが好ましい。 1つの変形では、クリノプチロライトは、場合によっては薬学的に許容される担体および/または賦形剤と共に、経口投与される。なし

目的

本発明の課題はこの種の薬剤もしくは手段またはこの種の療法もしくは治療を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

0.2〜1μmの粒径を有し、IBD(InflammatoryBowelDiseases)とも呼ばれる、哺乳類およびヒトの炎症性腸疾患治療に使用するための、クリノプチロライト

請求項2

重金属を含まないことを特徴とする、請求項1に記載のクリノプチロライト。

請求項3

場合により薬学的に許容可能な担体および/または賦形剤と共に、経口投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載のクリノプチロライト。

請求項4

投与される用量が、治療される哺乳類または治療されるヒトの体重1kgあたり1〜500mg、好ましくは体重1kgあたり5〜100mgの範囲内にあることを特徴とする、請求項3に記載のクリノプチロライト。

技術分野

0001

本発明は、請求項1の上位概念にそった、その中に化膿性大腸炎(eitrige Dickdarmentzuendung)およびクローン病が含まれる、inflammatory bowel diseasesの英語略語に導かれてIBDとも呼ばれる、炎症性腸疾患治療に関する。

背景技術

0002

WO2010/061355(特許文献1)から、「ヒトのさまざまな病的状態の治療のために」クリノプチロライト経口投与することが公知である。この場合は、「強化されたクリノプチロライト」と呼ばれる、特別に前処理されたクリノプチロライトが使われる。この明細書に挙げられている治療対象の疾患のもとでは、「irritable bowel syndrome」の略語であるIBSも挙げられ、IBDとは全く異なる疾患である:

0003

IBSは除外診断(除外診断は、目標を定めた検査で直接下すのではなく、間接的に、他の疾患原因を徹底的に除外することで成立する。除外診断はいわば全ての可能な診断の負集合である)であり、これは、生命を脅かしたり、または余命縮めることのない、高い罹患率の「平凡な」予後判定的に良性の疾患である。

0004

しかしIBDは、治療されずに潜在的に致死的に経過し、また適切に治療されても余命を短くする可能性がある2つの重篤な臨床像、クローン病および潰瘍性大腸炎に関する。診断には通常、直腸シグモイドスコープ検査(Rectosigmoidoskopie)、結腸スコープ検査(Colonoskopie)および/または胃鏡検査(Gastroskopie)が含まれ、多くの場合に組織学的検査によっても守られるものである。

0005

このWO中でIBSについて説明している臨床研究(ここでは、直腸シグモイドスコープ検査に基づいてIBDの存在が明確に排除された)では、IBDにおいての効能が全く予測されていないか、期待されてさえいないのは、すでに先行技術においても全く異なった治療が行われる、医学的に全く異なる臨床像であるためでもあり:
IBSはリナクロチドで治療され、
IBDはASA、ブデノシド(Budenosid)のような局所的な糖質コルチコイドモノクローナル抗体(例えば、アダリムマブ(Adamalimumab)およびインフリキシマブのようなTNFに対する、またはベドリズマブのようなα4β7インテグリンに対する)で治療される。

0006

IBDの一般的な治療は、上述のように、5−アミノサリチル酸誘導体全身にまたは局所に投与される糖質コルチコイド、およびアザチオプリンのような免疫抑制剤で行われる。しかしながらこれらの薬剤は、幾つかの重篤な、不快な副作用に繋がり、その結果それらの使用は制限付きでのみ可能となる。

0007

こうして、副作用による患者への負荷の無い、または少なくとも低減された負荷を持って、この種の疾患を有効に対処する、物質もしくは手段、または薬剤、または療法への需要がある。

先行技術

0008

WO2010/061355

発明が解決しようとする課題

0009

本発明の課題はこの種の薬剤もしくは手段またはこの種の療法もしくは治療を提供することである。

課題を解決するための手段

0010

これは、請求項1の特徴部に記載された特徴によって達成される。言い換えれば、IBDとも呼ばれる炎症性腸疾患の治療のために、クリノプチロライトが、好ましくは経口で投与され、このクリノプチロライトは、好ましくは、例えば、出願人のEP2040837(US8,173,101に対応)による方法によって重金属が除去されており、粒径は0.2〜1μmの間である。本発明は、その中でこれが可能であるかまたは要求されている法的権利に関しては、好ましくは重金属が除去されており、0.2〜1μmの間の粒径を有するクリノプチロライトが前述の疾患の治療のための薬剤の製造のために使われるということからなる。

0011

クリノプチロライトは、「テクトケイ酸塩」の鉱物分類内のゼオライト群からの1つの鉱物群に対する集合名である。この鉱物群は単斜晶として結晶し、以下の理想化された端成分のあらゆるバリエーションからなる混晶系列(Mischkristallreiche)の形で構成される:
・ クリノプチロライト−Ca:Ca3(Si30Al6)O72・20H2O
・ クリノプチロライト−K:K6(Si30Al6)O72・20H2O
・ クリノプチロライト−Na:Na6(Si30Al6)O72・20H2O
つまりこれは化学的に見て、その結晶格子内に組み込まれた、カルシウムカリウムまたはナトリウム陽イオンを持つ、「含水アルミノケイ酸塩である。

0012

その単斜晶特性のため、クリノプチロライトは通常板状の結晶を作るが、また塊状の鉱物集合体の形でも見られる。純粋な形ではクリノプチロライト結晶は無色で透明である。しかしクリノプチロライトはまた、格子欠陥または多結晶状構成が原因の、何回もの光屈折によって、白く見えるか、または異種含有物によっては白黄色から赤白色までの色であり得、この場合はそれに対応して透明性は低下する。

0013

大きな(または採掘可能な)量で存在するクリノプチロライトは大抵、堆積岩由来する鉱物であり、凝灰岩および火山ガラスのような火山性の堆積物を源とする。それと並んでクリノプチロライトは、安山岩玄武岩または流紋岩のような、他の岩漿岩石の空洞内に含まれていることがある。クリノプチロライトに付随する鉱物は他のゼオライト岩塩石英方解石オパールモンモリロナイトヘクトライトゲイリュサック石、テナルド石およびセラドナイトである。経済的に収益の上がる産出地は、例えばコーンウォール/英国;フォゲルベル山地フランケン地方/ドイツ;シュタイアマルク州/オーストリアアンダルシア地方/スペイン;イオニア諸島/ギリシャトルコ東海岸;本州/日本;ニュージーランドチュブ州/アルゼンチン;アメリカ合衆国のサウスダコタ州ワイオミング州および西海岸、ならびにノバスコシア州、ケベック州、ブリティッシュコロンビア州/カナダである。

0014

クリノプチロライトが医薬用途に利用されることは、前述の文献で公知であるだけではない(Colella、C: A critical reconsideration of biomedical and veterinary applications ofnatural zeolites (2011). Clay Minerals 46:295−309頁を参照)。

0015

以下に本発明を、図面を参照してより詳細に説明する。

図面の簡単な説明

0016

0日から10日に渡る体重の変化の図である。
0日から10日に渡る便の硬さの図である。
各々の群の大腸の長さの図である。
各々の群の大腸の長さの図である。
組織学描出の図である。
大腸の障害の図である。
全体的な障害の図である。
それぞれさまざまな分子生物学的検査の結果の図である。
それぞれさまざまな分子生物学的検査の結果の図である。
それぞれさまざまな分子生物学的検査の結果の図である。
MPO活性の図である。

実施例

0017

本発明による物質の、効能と安全性は以下に説明する検査と実験から明らかである。

0018

IBDの治療に関連してしばしば使用される実験ルーチンを、それぞれ12匹のマウス対照群は3匹のマウスのみ)の5群に対して実施し、この実験ではIBDはデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を投与することで誘導した。この場合DSSを5日間に渡って飲料水中に投与し(対照群を除き)、それに続いてそれぞれの検査物質を経口で投与した。10日目にマウスをCO2で屠殺し、検査のために大腸を取り出した。この場合個々の群は以下のようであった:
第1群:対照群、DSSを与えない、他の各々の群がそれぞれ12匹のマウスであるのに対して、3匹のマウスのみ。
第2群:DSSのみを与えた。
第3群:(GHC1)上述のようにDSSを与え、6日目からは、3.5μmという中程度の粒径に粉砕された、このため本発明の粒径ではない、重金属が除去されたクリノプチロライトを与えた。
第4群:(GHC2)6日目からは本発明による物質を与えた。
第5群:(5ASA)6日目からは、メサラジンの誘導体で5−ASAとも呼ばれる、スルファサラジンを与えた。

0019

結果は、要約すると以下のようであった:体重の経過は図1に見ることができる。この図に使われているのは:
日数に対してDays(日数);
体重変化(g)に対してWeight change(g)(体重変化(g));
対照群に対してControl(対照群);
第2群に対してDSS1.5;
第3群に対してDSS1.5+GHC1;
(本発明による)第4群に対してDSS1.5+GHC2;
第5群に対してDSS1.5+5ASA。

0020

上記経過からは、DSSで処置されなかった対照群は、DSSで処置された全ての群よりも、特に6日目において、明確に体重が重たかったことが明らかである。

0021

目立つことは、本発明によらないクリノプチロライトでの治療(GHC1、第3群)が、投与後治療相中の体重増加を、援助するよりもどちらかというと妨害しているように見え、他方で本発明による物質(GHC2、第3群)ではこれは当てはまらないことである。本発明による物質は、5−ASAを用いた対照群よりも僅かだけ劣る結果である。

0022

投与された手段の効能に関するさらなる特徴は便の硬さであり、これは図2に示されている。この場合に使われているのは
便の硬さに対してStool score(便の硬さ);
日数に対してDays(日数);
ゆるく成形されたペレットに対してLoosely shapepellets(ゆるく成形されたペレット);
湿ったペレットに対してMoist pellets(湿ったペレット);
対照群に対してControl(対照群);
第2群に対してDSS1.5;
第3群に対してDSS1.5+GHC1;
(本発明による)第4群に対してDSS1.5+GHC2;
第5群に対してDSS1.5+5ASA。

0023

期待どおり、対照群では変化は無い;クリノプチロライト(どの粒径であっても)で処置された群と、5−ASAで処置された群は10日目には再び完全に正常な範囲にあった。便の硬さは2つの試験物質物質特性(細かい粉末)によって、それなりに変化し、スコアは10日後でも0ではなくおよそ1である。しかしながらこの経過は、便の硬さが6日目(スコア>2.0)から10日目(スコア1.0)へと明らかに改善したことを明確に示している。本発明による物質は水に結合し得るので、このため便が全体として柔らかくなり得る。しかしながら1という値は比較的僅かな変化を示し、実際にはこのことから疾患の症状の持続について述べることはできない。

0024

便中の血液の存在は次の表Iに記載されている。この場合に使われているのは
便中の血液に対してBlood in stool(便中の血液);
マウス群に対してMice group(マウス群);
日数に対してDays(日数);
対照群に対してControl(対照群);
第2群に対してDSS1.5;
第3群に対してDSS1.5+GHC1;
(本発明による)第4群に対してDSS1.5+GHC2;
第5群に対してDSS1.5+5ASA。

0025

これから分るように、DSSで治療された群においてのみ、6日目から10日目まで便中に血液が証明できた(+)。クリノプチロライトで治療された2つの群(3および4)では6日目から8日目まで、そして5−ASAで治療された群は6日目のみ血液が便中に見られた。

0026

0027

動物を屠殺した後に確認した大腸の長さの変化は、図3の5つの描出から質的に明らかである。これらの図は個々の群の間に顕著な差を示さない。各々の群の大腸の長さの量的評価が図4に示されている(それぞれ平均化された)。この場合に両方の図で使われているのは
対照群に対してControl(対照群);
大腸の長さ(cm)に対してColon lenght(cm)(大腸の長さ(cm));
第2群に対してDSS1.5;
第3群に対してDSS1.5+GHC1;
(本発明による)第4群に対してDSS1.5+GHC2;
第5群に対してDSS1.5+5ASA。

0028

腸の短縮の増加は炎症の度合いの増加を表す。本発明による物質が、他の全ての群と比べて、より長い腸を助長するという(統計学的に有意ではない)傾向を、図4から認めることができる。

0029

図5は組織学的分析を示し、すなわち各々の試験群の、ヘマトキシリンエオジン染色法での代表的な描出である。この場合に使われているのは
対照群に対してControl(対照群);
第2群に対してDSS1.5;
第3群に対してDSS1.5+GHC1;
(本発明による)第4群に対してDSS1.5+GHC2;
第5群に対してDSS1.5+5ASA。

0030

これらの描出は、1つの、対照群(第1群)の場合の損傷されていない腸上皮を示している。これに対して第2群においては炎症が拡張していることを見ることができる(DSSを使った、陰性対照)。クリノプチロライト(どの粒径であっても)を使った治療によって、腸上皮の治癒を部分的に促進することができた(第3群および第4群)。陽性対照群(第5群)は、上皮損傷免疫細胞浸潤徴候がほんの僅かである、腸上皮の明確に改善された治癒を示す。

0031

図6は「大腸損傷スコア(colon damage score)」、腸の損傷の組織病理)学的検査による判定を示す。この「大腸損傷スコア」は(a)上皮破壊スケール0〜3)(b)陰窩の拡張(スケール0〜3)(c)杯細胞欠失(スケール0〜3)(d)免疫細胞の浸潤(スケール0〜3)(e)炎症細胞分布(スケール0〜3)から導かれ、この場合に使われているのは
対照群に対してControl(対照群);
第2群に対してDSS1.5;
第3群に対してDSS1.5+GHC1;
(本発明による)第4群に対してDSS1.5+GHC2;
第5群に対してDSS1.5+5ASA。

0032

腸の損傷の組織(病理)学的検査による判定に対してColon damage score(大腸損傷スコア)
***対照群(Control)に対して最も有意な差を示す。
###DDS1.5群(第2群)に対して最も有意な差を示す。

0033

またもや、5−ASA(第5群)で治療されたマウスと、GHC2(第4群)を用いて本発明により治療されたマウスが、対照群へ良好に近付いたことが認められる。これに対して、通常のクリノプチロライトで治療された群(GHC1、第3群)は、治療されなかった群(DSS1.5、第1群)との統計学的な差が認められない。

0034

図7は「総合スコア(Total score)」を示し、総合スコアは動物の全体的な炎症状態を示す尺度である。この「総合スコア」(疾患活動指数とも呼ばれる、Cooper HS、Murthy SN、Shah RS、Sedergran DJ.「Clinicopathologic study ofdextran sulfate sodium experimental murine colitis」. Lab Invest 1993;69:238−249頁を参照)は図2図5および表Iの内容の結果から導かれる。それゆえに図6のスケールは相対的であって、固定した単位を持たない。この場合に使われているのは
全体的な炎症状態に対してTotal score(総合スコア);
対照群に対してControl(対照群);
第2群に対してDSS1.5;
第3群に対してDSS1.5+GHC1;
(本発明による)第4群に対してDSS1.5+GHC2;
第5群に対してDSS1.5+5ASA。

0035

値(0〜12)の増加で損傷の増加を示すこの図は、5−ASAを使用した対照群を除いて、大腸損傷の無い対照群(Control)との比較で、最も僅かな変化(「総合スコア」=便のパラメーター、大腸の長さおよび大腸損傷スコアの合計にまとめた)を見たのは本発明による物質が投与された第4群のみであったということが読み取れる。通常のクリノプチロライトが投与された第3群は、治療されなかった群(DSS1.5)と比較して、このような改善を示していない。

0036

組織学的検査を基に判明した効果を、客観化および定量化するために、適切な腸部分の組織ホモジネートから、生化学的な炎症マーカーRTPCR法によるTNF−α/IL−6/IL−1β−mRNA、MPO活性)についてさらなる分析が実施された。IL−1βの結果が図8に示されている。この場合に使われているのは
1つの特定の遺伝子の発現の増加に対して2expΔΔct(1=1x、2=2x等々);
対照群に対してControl(対照群);
第2群に対してDSS1.5;
第3群に対してDSS1.5+GHC1;
(本発明による)第4群に対してDSS1.5+GHC2;
第5群に対してDSS1.5+5ASA;
*対照群(Control)との有意差を示す;
#DDS1.5群(第2群)との有意差を示す。

0037

IL−1βの新規合成が図8に示されている。IL−1βは炎症性サイトカインであって、その低下は抗炎症性効果を表す。またしても、本発明による物質を適用した試験群(GHC2)において、通常のクリノプチロライトでの治療(GHC1)より、より良い効果を証明できる。

0038

さらなる2つの炎症性サイトカインが検査され、その結果が図9(IL−6)および図10(TNF−α)に示されている。この場合に使われているのは
1つの特定の遺伝子の発現の増加に対して2expΔΔct(1=1x、2=2x等々);
対照群に対してControl(対照群);
第2群に対してDSS1.5;
第3群に対してDSS1.5+GHC1;
(本発明による)第4群に対してDSS1.5+GHC2;
第5群に対してDSS1.5+5ASA;
**対照群(Control)に対して非常に有意な差を示す;
#DDS1.5群(第2群)に対して有意差を示す;
##DDS1.5群(第2群)に対して非常に有意な差を示す。

0039

Il−6(図9)の場合、またしても、本発明による物質(第4群)のみが、通常のクリノプチロライトでの治療(GHC1)より、より強度の効果を示し、その効果は、それどころか5−ASAを使った標準的な治療の対照よりも良好であった。

0040

図10はTNF−αの結果を示し、この場合本発明による物質は、治療が行われなかった対照(+)に対して統計学的に有意な差は証明できない。5−ASAを使った治療もTNF−αに正の効果を示さないことから、治癒の進行を評価するためのこのパラメーターの有効性が疑われる。

0041

最後に腸組織内のMPO活性がさらに測定され、その結果が図11に示されている。この場合に使われているのは
対照群に対してControl(対照群);
第2群に対してDSS1.5;
第3群に対してDSS1.5+GHC1;
(本発明による)第4群に対してDSS1.5+GHC2;
第5群に対してDSS1.5+5ASA;
MPO比活性[mlあたりの単位、タンパク質含有量に対して標準化]に対してMPO specific activity [units per ml per mg prot](MPO比活性[単位/ml/タンパク質mg]);
***対照群(Control)に対して最も有意な差を示す;
##DDS1.5群(第2群)に対して非常に有意な差を示す;
###DDS1.5群(第2群)に対して最も有意な差を示す。

0042

MPO活性はCED研究において、一般的な測定であり(Kim JJ、Shajib MS、Manocha MM、Khan WI. 「Investigating intestinal inflammation in DSS−induced model of IBD」J Vis Exp. 2012年2月1日;(60))、これは、浸潤した好中球によって生成されたミエロペルオキシダーゼを定量化して腸の炎症を表す。その結果(図11)は、通常のクリノプチロライトでの治療(第3群)の場合と同じように、本発明による物質の効果を示している。このパラメーターへの影響は、本発明による物質の効果を相応には再現することができない、別の作用機序に明らかに起因する。

0043

これらの実験はまた、これらの動物が、第3群の粒径のみならず、より細かく分割された本発明による粒径(第4群)のクリノプチロライトでも良好に耐えることができ、これらを投与することに問題は無いことを示している。この2つの試験物質の適用により引き起こされた死亡例、またはその他の毒性の徴候は無かった。

0044

本発明によるクリノプチロライトの投与は、好ましくは経口で、単独でまたは医薬では一般的な担体物質もしくは増量剤乳糖グルコースショ糖デンプン硫酸カルシウムまたは微結晶セルロース)と共に実施される。

0045

「粒径が0.2〜1μmのクリノプチロライト」とは、この粒径のクリノプチロライトが有効な量で存在することであると理解される。すでに粉砕過程が理由で、そして注意深く掛けてもそれが含まれるかまたは存在することを避けることができない、より小さな粒径のクリノプチロライト、同じくより大きな粒径を持つクリノプチロライトが存在した場合でも、考慮しないかまたは注意を払わない。本発明により使用されるか、または使用可能なクリノプチロライトは粉砕と篩に掛けることで得られる。クリノプチロライトの起源はあまり重要ではない。

0046

クリノプチロライトの粒径が明らかにその効能に影響することは、第3群(本発明によらない)の結果と第4群(本発明による)の結果の比較から明らかである。境界内での粒径の分布は効能に有意な影響を与えない。

0047

この粒径は、先行技術において周知であるように、例えば沈降法によりもしくはレーザー光散乱の評価により、またはデジタル画像処理によって測定する。

0048

投与期間は回復の経過に依存し、治療する医師が個々の患者に適合させる。同じことが、1〜500mg/kg体重の範囲内で、好ましくは5〜100mg/kg体重の範囲内で変動する、投与の用量にも当てはまる

0049

経口投与の場合、本発明によるクリノプチロライトに、場合によっては薬学的に許容される担体および/または賦形剤が添加される。これらは例えば:乳糖、グルコース、ショ糖、デンプン、硫酸カルシウム、微結晶セルロースおよびその他多くの先行技術において公知であり、使用されている物質である。

0050

評価のための一般的数学
分析統計学での有意とは、ある任意抽出サンプルの特徴または特性が、母集団全体と一致する確率であると理解される。この確率はp値で算出される。p値はこの場合、全ての事例の何%で、母集団全体の実際の最終結果が、算定された範囲の外側に位置するかを表す。p値の結果次第でこれは付加的に段階付けされ、解釈され得る:
「最も有意」p≦0.001実際の全結果の全ての事例の0.1%未満が、観察された範囲の外側に位置する。
「非常に有意」p≦0.01実際の全結果の全ての事例の1%未満が、観察された範囲の外側に位置する。
「有意な」p≦0.05実際の全結果の全ての事例の5%未満が、観察された範囲の外側に位置する。

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