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技術 マトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤

出願人 地方独立行政法人青森県産業技術センター六花酒造株式会社
発明者 岩間直子阿部馨北村裕志河合貴弘
出願日 2013年9月26日 (5年9ヶ月経過) 出願番号 2013-200614
公開日 2015年4月13日 (4年3ヶ月経過) 公開番号 2015-067546
状態 特許登録済
技術分野 化粧料 植物物質含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード プラセンタ抽出物 乾燥重 キサントリゾール 落葉樹 細粒状 ハトムギ抽出物 動植物性油脂 メイクアップ化粧品
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年4月13日)のものです。
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図面 (2)

課題

加齢紫外線等の外的刺激により誘導されるマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生に対し優れた抑制効果を有し、安全性および使用性においても問題のない、マトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤を提供する。

解決手段

オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実抽出物を含有させて、マトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤とする。

概要

背景

MMP−1は、真皮線維芽細胞により産生され、細胞外マトリックスI型コラーゲンを分解するが、加齢により、また少量の紫外線によっても、産生が促進されることが知られている。
MMP−1産生の促進は、細胞外マトリックス成分であるI型コラーゲンの過剰な分解を招き、しわ、たるみ等の皮膚の老化発現および進行を促進する。
また、MMP−1は、皮膚の老化のみではなく、リューマチ関節症変形性関節症等の疾患や創傷治癒関与し、かかる病変組織慢性的創傷部位において産生が促進されることが報告されている(非特許文献1、2)。

従って、加齢の他、紫外線、病変等の外的刺激によって惹起され、促進されるMMP−1産生を阻害または抑制する成分の探索が行われ、たとえば、キサントリゾール(特許文献1)、リグナン系化合物(特許文献2)、トルメント酸(特許文献3)、アセトゲニン(特許文献4)等が開示されている。
また、ブドウ種子抽出物(特許文献5)、イチョウ葉ビワ葉抽出物(特許文献6)、ササクレヒトヨタケ抽出物(特許文献7)等、植物抽出物のMMP−1産生阻害または抑制活性も多く報告されている。

しかしながら、上記のような外的刺激により促進されるMMP−1産生、特に真皮における病的なMMP−1産生に対し、十分な抑制効果を有し、安全性、使用性等の点でも問題のないMMP−1産生抑制剤が望まれている。

概要

加齢や紫外線等の外的刺激により誘導されるマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生に対し優れた抑制効果を有し、安全性および使用性においても問題のない、マトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤を提供する。オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実の抽出物を含有させて、マトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤とする。

目的

しかしながら、上記のような外的刺激により促進されるMMP−1産生、特に真皮における病的なMMP−1産生に対し、十分な抑制効果を有し、安全性、使用性等の点でも問題のないMMP−1産生抑制剤が望まれている

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実抽出物を含有する、マトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤

請求項2

抽出物が、エタノールまたはブタンジオールを含む抽出溶媒により抽出して得られる抽出物である、請求項1に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。

請求項3

抽出溶媒中のエタノールの濃度が、50(v/v)%〜100(v/v)%である、請求項2に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。

請求項4

ブタンジオールが1,3−ブタンジオールである、請求項2に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。

請求項5

抽出溶媒中のブタンジオールの濃度が50(v/v)%〜100(v/v)%である、請求項2または4に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。

請求項6

皮膚の老化の防止または改善用である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。

請求項7

請求項1〜6のいずれか1項に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤を含有する、医薬品。

請求項8

請求項1〜6のいずれか1項に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤を含有する、医薬部外品

請求項9

請求項1〜6のいずれか1項に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤を含有する、化粧品

技術分野

0001

本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ−1(以下、本明細書において「MMP−1」と表記することがある)産生抑制剤に関する。

背景技術

0002

MMP−1は、真皮線維芽細胞により産生され、細胞外マトリックスI型コラーゲンを分解するが、加齢により、また少量の紫外線によっても、産生が促進されることが知られている。
MMP−1産生の促進は、細胞外マトリックス成分であるI型コラーゲンの過剰な分解を招き、しわ、たるみ等の皮膚の老化発現および進行を促進する。
また、MMP−1は、皮膚の老化のみではなく、リューマチ関節症変形性関節症等の疾患や創傷治癒関与し、かかる病変組織慢性的創傷部位において産生が促進されることが報告されている(非特許文献1、2)。

0003

従って、加齢の他、紫外線、病変等の外的刺激によって惹起され、促進されるMMP−1産生を阻害または抑制する成分の探索が行われ、たとえば、キサントリゾール(特許文献1)、リグナン系化合物(特許文献2)、トルメント酸(特許文献3)、アセトゲニン(特許文献4)等が開示されている。
また、ブドウ種子抽出物(特許文献5)、イチョウ葉ビワ葉抽出物(特許文献6)、ササクレヒトヨタケ抽出物(特許文献7)等、植物抽出物のMMP−1産生阻害または抑制活性も多く報告されている。

0004

しかしながら、上記のような外的刺激により促進されるMMP−1産生、特に真皮における病的なMMP−1産生に対し、十分な抑制効果を有し、安全性、使用性等の点でも問題のないMMP−1産生抑制剤が望まれている。

0005

特表2010−530412号公報
特表2010−530413号公報
特開2012−056937号公報
特表2013−508352号公報
特開2006−273857号公報
特開2011−225550号公報
特開2012−092085号公報

先行技術

0006

A. J. Freemont et al. ; Anuals of the Rheumatic Diseases 56 542-549 (1997)
MA. Moses et al. ; J. Cell Biochem. 60 (3) 375-386 (1996)

発明が解決しようとする課題

0007

本発明は、加齢や紫外線等の外的刺激により促進されるMMP−1産生に対し優れた抑制効果を有し、特に皮膚に対する刺激性等、安全性および使用性においても問題のない、MMP−1産生抑制剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、上記課題を解決するべく、種々検討した結果、オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実の抽出物に、優れたMMP−1産生抑制活性を見出し、本発明を完成するに至った。

0009

すなわち、本発明は、次の[1]〜[9]に関する。
[1]オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実の抽出物を含有する、マトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。
[2]抽出物が、エタノールまたはブタンジオールを含む抽出溶媒により抽出して得られる抽出物である、上記[1]に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。
[3]抽出溶媒中のエタノールの濃度が、50(v/v)%〜100(v/v)%である、上記[2]に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。
[4]ブタンジオールが1,3−ブタンジオールである、上記[2]に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。
[5]抽出溶媒中のブタンジオールの濃度が50(v/v)%〜100(v/v)%である、上記[2]または[4]に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。
[6]皮膚の老化の防止または改善用である、上記[1]〜[5]のいずれかに記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤。
[7]上記[1]〜[6]のいずれかに記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤を含有する、医薬品。
[8]上記[1]〜[6]のいずれかに記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤を含有する、医薬部外品
[9]上記[1]〜[6]のいずれかに記載のマトリックスメタロプロテアーゼ−1産生抑制剤を含有する、化粧品

発明の効果

0010

本発明に係るMMP−1産生抑制剤は、加齢や紫外線等の外的刺激により促進されるMMP−1産生に対し優れた抑制効果を有し、特に、加齢や紫外線等の外的刺激により促進される細胞外マトリックス成分であるI型コラーゲンの過剰な分解を抑制して、しわ、たるみ等の皮膚の老化の発現および進行を防止または改善する効果に優れる。
また、本発明に係るMMP−1産生抑制剤において、有効成分として含有されるオオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実の抽出物は、植物由来であり、低濃度で十分なMMP−1産生抑制活性を有するため、皮膚に対する刺激性等、安全性および使用性の点でも有利である。

図面の簡単な説明

0011

紫外線により誘導されるMMP−1産生に対する、本発明の実施例7のMMP−1産生抑制剤の効果を示す図である。

0012

本発明の皮膚の酸化的ストレス抑制剤は、オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実より、抽出溶媒により抽出して得られる抽出物を含有する。

0013

本発明で用いるオオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)は、バラ科(Rosaceae)に属する落葉樹であり、本発明においては、果実を用いる。
オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実は水洗し、そのまま、または細切、乾燥、粉砕等を行うことにより、スラリー状、細粒状顆粒状または粉末状として抽出に供する。抽出溶媒としては、通常、メタノール、エタノール、プロパンジオール、ブタンジオール、グリセリン等の極性有機溶媒の1種または2種以上、または前記極性有機溶媒の1種または2種以上と水との混合溶媒が用いられるが、エタノールまたはブタンジオールを含む抽出溶媒を用いることが好ましく、50(v/v)%〜100(v/v)%エタノール、50(v/v)%〜100(v/v)%ブタンジオールがより好ましく用いられる。なお、ブタンジオールとしては、1,3−ブタンジオールが好ましく用いられる。また、エタノールを含む抽出溶媒としては、50(v/v)%エタノールが特に好ましく、ブタンジオールを含む抽出溶媒としては、50(v/v)%ブタンジオールが特に好ましい。

0014

抽出は、オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実100gに対し、通常100mL〜500mLの抽出溶媒を用いて行い、200mL〜300mLの抽出溶媒を用いることが好ましい。
抽出条件は、抽出溶媒によっても異なるが、通常、10℃〜30℃で2日間〜90日間程度である。特に、エタノールを含む抽出溶媒の場合、通常20℃〜30℃で2日間〜60日間行い、25℃〜30℃で2日間〜7日間行うことが好ましい。また、ブタンジオールを含む抽出溶媒の場合は、通常20℃〜30℃で2日間〜60日間行い、25℃〜30℃で7日間〜60日間行うことが好ましい。
抽出後、定法に従い、たとえばろ過、遠心分離等により、抽出液回収し、オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実の抽出物を得る。

0015

本発明においては、オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実の抽出物は、上記溶媒による抽出物をそのまま用いてもよく、該抽出物を希釈もしくは濃縮し、または乾燥して用いてもよく、粗精製または精製して用いてもよい。前記抽出物の粗精製および精製は常法に従って行えばよく、たとえば「ダイヤイオンHP」(三菱化学株式会社製)等のイオン交換樹脂、「Sep−Pak C−18」(ウォーターズ社製)等の吸着剤による吸着および溶出クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて実施することができる。

0016

上記したオオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実の抽出物は、後述するように、強いMMP−1産生抑制活性を有し、特に、ヒト真皮線維芽細胞において、加齢や紫外線(UVB)曝露等の外的刺激によって誘導されるMMP−1の過剰産生を抑制する作用を有する。それゆえ、これを有効成分として含有するMMP−1産生抑制剤は、加齢や紫外線等の外的刺激による過剰なMMP−1産生の誘導による真皮マトリックス成分の分解を抑制し、しわ、たるみ等の皮膚の老化症状の発現または進行を良好に抑制し、かかる症状を防止または改善することができる。また、前記抽出物は植物由来であり、MMP−1産生抑制活性が強いことから、低濃度で十分なMMP−1産生抑制効果を奏し、皮膚に対する刺激性等、安全性および使用性における問題も生じにくい。

0017

なお、本発明のMMP−1産生抑制剤において、十分な効果を得るために必要なオオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実の抽出物の量は、抽出溶媒および抽出条件により異なるが、エタノールを含む抽出溶媒による抽出物の場合、乾燥重量として、0.005重量%〜0.1重量%含有させることが好ましく、0.05重量%〜0.1重量%含有させることがより好ましい。また、ブタンジオールを含む抽出溶媒による抽出物の場合、ポリフェノール没食子酸)に換算した量として、0.0005(w/v)%〜0.01(w/v)%含有させることが好ましく、0.005(w/v)%〜0.01(w/v)%含有させることがより好ましい。

0018

本発明のMMP−1産生抑制剤は、オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実の上記抽出物をそのまま、または、水、エタノール、プロパノール等の低級アルコール、プロパンジオール、ブタンジオール、グリセリン等の多価アルコールといった液状担体乳糖デンプンデキストリン等の粉末担体に含有させ、必要に応じて分散剤懸濁剤抗酸化剤増粘剤ゲル化剤保存剤等、製剤化に際して一般的に使用される添加剤を加えて、液状、懸濁液状、乳液状、クリーム状、ゲル状、粉末状等の形態で提供することができる。

0019

さらに本発明は、上記本発明のMMP−1産生抑制剤を有効成分として含有する医薬品を提供する。
本発明の医薬品には、必要に応じて、動植物性油脂ロウ脂肪酸脂肪族アルコールエステル油炭化水素油シリコーン油等の油性基剤;エタノール、プロピレングリコール等の溶解剤;グリセリン、1,3−ブタンジオール、マクロゴール等の湿潤剤アルギン酸ナトリウムキサンタンガムソルビタン脂肪酸エステルポリオキシエチレン硬化ヒマシ油ポリソルベート等の懸濁化剤グリセリン脂肪酸エステルショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート等の乳化剤アルギン酸プロピレングリコールエステルベントナイト、ポリソルベート、マクロゴール等の分散剤;カルボキシビニルポリマーカルメロースナトリウムヒドロキシプロピルセルロース等の粘稠剤;クレー結晶セルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン等の賦形剤アルファー化デンプンカルメロース、乳糖、微結晶セルロース等の結合剤ケイ酸マグネシウムステアリン酸アルミニウムタルク等の滑沢剤クロスポビドン沈降炭酸カルシウムポビドン等の崩壊剤アジピン酸ジオクチルフタル酸ジオクチルミリスチン酸イソプロピル等の可塑剤塩酸クエン酸クエン酸ナトリウム水酸化カリウム水酸化ナトリウム乳酸乳酸ナトリウム等のpH調整剤アスコルビン酸エリソルビン酸酢酸トコフェロールジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤;安息香酸ナトリウムエデト酸ナトリウムデヒドロ酢酸パラオキシ安息香酸メチル等の防腐剤dl−カンフルスペアミント油ハッカ油dl−メントール等の芳香剤アスパルテームサッカリンナトリウム酢酸ブドウ糖等の矯味剤黄酸化鉄黒酸化鉄酸化亜鉛食用青色1号食用赤色2号等の着色剤など、製剤化に際し一般的に配合される添加剤を含有させることができる。

0020

本発明の医薬品は、液剤乳剤ゲル剤クリーム剤散剤顆粒剤丸剤錠剤カプセル剤等の剤形で提供することができ、製剤学的に一般的な製造方法、たとえば第16改正日本薬局方製剤総則に記載された方法により、調製することができる。
本発明の医薬品は、好ましくは、皮膚外用医薬品として提供される。かかる皮膚外用医薬品は、ローション剤、ゲル剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤硬膏剤リニメント剤等、種々の形態で提供することができる。

0021

また、本発明は、上記本発明のMMP−1産生抑制剤を含有する医薬部外品を提供する。本発明の医薬部外品も、上記医薬品と同様に、必要に応じて油性基剤、分散剤、懸濁化剤、乳化剤、抗酸化剤、pH調整剤、矯味剤、着色剤等の添加剤を加えて、液剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、粉末剤等の種々の剤形で提供され得る。
本発明の医薬部外品は、好ましくは皮膚外用医薬部外品として提供される。かかる皮膚外用医薬部外品は、ローション剤、ゲル剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、リニメント剤等の種々の形態とすることができる。

0022

さらに本発明は、上記本発明のMMP−1産生抑制剤を含有する化粧品を提供する。
本発明の化粧品は、アーモンド油、アボカド油オリーブ油カカオ脂ゴマ油サフラワー油大豆油、パーシック油、ヒマシ油綿実油モクロウヤシ油等の植物性油脂タートル油、ミンク油、卵黄油等の動物性油脂カルナウバロウキャンデリラロウ、鯨ロウ、ミツロウラノリン等のロウ;スクワランセレシンマイクロクリスタリンワックス流動パラフィンワセリン等の炭化水素油;ラウリン酸ミリスチン酸パルミチン酸ステアリン酸オレイン酸イソステアリン酸等の脂肪酸;ラウリルアルコールセタノールステアリルアルコールオレイルアルコールオクチルドデカノールラノリンアルコール等の脂肪アルコール;ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチデシル等のエステルステアリン酸ナトリウムラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤ポリオキシエチレンアルキルエーテルポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤テトラアルキルアンモニウム塩、2−アルキル−1−アルキル−1−ヒドロキシエチルイミダゾリニウム塩等の陽イオン性界面活性剤;N,N−ジメチル−N−アルキル−N−カルボキシメチルアンモニウムベタイン、N,N−ジアルキルアミノアルキレンカルボン酸等の両性界面活性剤;赤色2号、黄色4号、青色1号、β−カロテン等の色素;タルク、カオリン酸化チタンベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄等の顔料ペパーミント油、スペアミント油、ローズ油等の香料パラアミノ安息香酸エチルパラメトキシ桂皮酸エチルヘキシルオキシベンゾン等の紫外線吸収剤;酢酸トコフェロール、ビタミンE等の抗酸化剤;エデト酸ナトリウム、フェノキシエタノール、パラオキシ安息香酸メチル等の防腐剤など、一般的な化粧品原料を用いて、化粧水、乳液、クリーム、美容液パック等の皮膚用化粧品ファンデーションアイカラーチークカラー等のメイクアップ化粧品などとして提供される。

0023

本発明の化粧品は、好ましくは、化粧水、乳液、クリーム、美容液、パック等の皮膚用化粧品として提供される。

0024

なお、上記した本発明の医薬品、医薬部外品または化粧品は、加齢、紫外線等の外的刺激による皮膚の老化を防止または改善するための皮膚外用医薬品、皮膚外用医薬部外品または皮膚用化粧品として、特に好ましく提供される。

0025

上記皮膚の老化を防止または改善するための皮膚外用医薬品、皮膚外用医薬部外品または皮膚用化粧品には、本発明の特徴を損なわない範囲で、グルコシルルチンコメヌカ油シソ抽出物タンニン酸ルイボス抽出物等の抗酸化剤;コエンザイムQ10、デオキシリボ核酸ナトリウムアシタバ抽出物クロレラ抽出物酵母抽出物オタネニンジン抽出物ヒバマタ抽出物ロイヤルゼリー抽出物等の細胞賦活剤アスコルビルリン酸ナトリウムアスコルビルリン酸マグネシウムアルブチンコウジ酸ソウハクヒ抽出物プラセンタ抽出物等の美白剤加水分解シルクカッコン抽出物シャクヤク抽出物卵殻膜タンパク質レチノール等の抗シワ抗老化剤アズレンアラントインカミツレ抽出物カンゾウ抽出物キダチアロエ抽出物、グリチルリチン酸等の抗炎症肌荒れ防止剤;シコン抽出物ビサボロールヒノキチオール等の抗菌剤塩化セチルピリジニウムグルコン酸亜鉛オウバク抽出物等の抗ざ瘡剤;DL−アラニンピロリドンカルボン酸ナトリウムコンドロイチンスフィンゴ脂質セラミドヒアルロン酸等の保湿剤塩化カプロニウム、センブリ抽出物ハトムギ抽出物等の血行促進剤などを含有させることができる。

0026

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

0027

[実施例1〜6]液状MMP−1産生抑制剤
オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実100gを水洗し、50(v/v)%エタノール、75(v/v)%エタノール、100(v/v)%エタノール、50(v/v)%1,3−ブタンジオール、75(v/v)%1,3−ブタンジオール、100(v/v)%1,3−ブタンジオール各300mLに浸漬し、ときどき撹拌しながら、25℃にて静置して抽出した。50(v/v)%エタノール、75(v/v)%エタノール、100(v/v)%エタノールのそれぞれにより抽出する場合は7日間、50(v/v)%1,3−ブタンジオール、75(v/v)%1,3−ブタンジオール、100(v/v)%1,3−ブタンジオールのそれぞれにより抽出する場合は、2か月間静置した後、ろ過してろ液を回収し、実施例1〜6の液状MMP−1産生抑制剤とした。

0028

上記実施例1〜6の液状MMP−1産生抑制剤について、下記の通り、ポリフェノール含量タンパク質含量糖含量および乾燥重量を定量した。
(1)ポリフェノール含量
没食子酸を標品として、Folin-Denins法により定量し、没食子酸量に換算した量により表した。
(2)タンパク質含量
Quick Star Protein Assay(Bio Rad)により、ウシ血清アルブミンを用いて検量線を作成して定量した。
(3)糖含量
グルコースを標品として、フェノール硫酸法により定量し、グルコース量に換算した量により表した
(4)乾燥重量
上記実施例のMMP−1産生抑制剤各100mLをエバポレーター減圧濃縮し、次いで蒸留水に溶解し、−80℃で凍結乾燥して、凍結乾燥後の重量を測定した。

0029

定量結果は、上記各実施例のMMP−1産生抑制剤における含量または乾燥重量(すなわちオオヤマザクラの果実100gの抽出物中における量)として、表1に示した。なお、50(v/v)%、75(v/v)%、100(v/v)%の1,3−ブタンジオールにより抽出して得た実施例4〜6のMMP−1産生抑制剤については、凍結乾燥することができなかった。

0030

0031

[実施例7]粉末状MMP−1産生抑制剤
上記実施例1のMMP−1産生抑制剤(オオヤマザクラ(Cerasus sargentii (Rehder) H.Ohba)の果実の50(v/v)%エタノールによる抽出物)を減圧下に濃縮し、次いで凍結乾燥して、実施例7の粉末状MMP−1産生抑制剤を得た。

0032

試験例1]MMP−1産生抑制効果の評価
実施例7のMMP−1産生抑制剤を試料として、紫外線(UVB)により誘導されるMMP−1産生に対する抑制効果を評価した。評価方法を以下に示す。
(1)5×104cells/mLのヒト表皮角化細胞(HaCaT Keratinocyte)を各シャーレ(直径10mm)に播種し、CO2インキュベーター(5%CO2濃度)にて、37℃でコンフルエント状態になるまで培養した。
なお、培地は、5%牛胎児血清(FBS)含有ダルベッコ変法イーグル培地(Doulbecco’s modified Eagle’s Medium)(DMEM)(ニッスイ)<1>(日水製薬株式会社製、code:5915)と、CERTIFIED FOETAL BOVINE SERUM(BIOLOGICALINDUTRIES社製、cat.04-001-1E)を用いて調製した。
(2)新鮮な培地に交換し、さらに24時間培養後、Hanks緩衝液(HBSS+)10mLに交換し、UVBランプ(PHILIPS BROADBANDTL20W12 RS ULTRAVIORET−B、フィリップス社製)でUVBを照射(800mJ/cm2(照射強度0.485mW/cm2で27分照射))した。
(3)各濃度の試料を含有する培地5mLに交換し、24時間培養後、培養上清を回収した。
ここで、試料を添加しないで同様に処理した群、および上記UVB照射を行わない群を対照コントロール)群とした(各群についてn=2)。
(4)細胞密度1×105cells/mLのFibroblast細胞分散液を調製し、各シャーレ(直径3.5cm)に2mLずつ播種して、CO2インキュベーター(5%CO2濃度)にて、37℃でほぼコンフルエント状態になるまで培養した。
(5)各シャーレの細胞PBS(−)2mLで1回洗浄した後、上記(3)で回収した各HaCaT Keratinocyte培養上清2mLに交換し、48時間培養した。
(6)各群の培養上清を回収し、ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)法によりMMP−1を定量した。また、培養上清回収後の各Fibroblast細胞をPBS(−)で1回洗浄した後、0.5% Triton X-100溶液1mLを添加して細胞を溶解し、BCA protein assay kitを用い、BCA法により細胞溶解液タンパク質を定量した。
なお、ELISA法によるMMP−1の定量は、Quantikine Human Pro-MMP-1 Immunoassay Kit(R&D Systems、Cat.#DMP100)を用い、Pro−MMP−1産生量を定量することにより行った。

0033

各群について、タンパク質1mgあたりのMMP−1量を算出し、図1に示した。図1に示されるように、実施例7のMMP−1産生抑制剤を添加しないコントロール群では、UVB照射によりMMP−1量が2倍近く増加したが、実施例7のMMP−1産生抑制剤を添加した群(0.5mg(乾燥重量)/mL添加群および1.0mg(乾燥重量)/mL添加群)では、有意なMMP−1量の減少が認められた。オオヤマザクラ果実の抽出物の乾燥重量にして、1.0mg/mLのMMP−1産生抑制剤の添加により、紫外線により誘導されるMMP−1産生は、MMP−1産生抑制剤無添加コントロール群の場合の約1/2まで減少した。

0034

上記結果より、本発明のMMP−1産生抑制剤は、UVBにより誘導されるMMP−1の産生を有意に抑制することが示された。

0035

次に、本発明の皮膚外用医薬品および皮膚化粧品の処方例を示す。

0036

[実施例8]ローション剤
(1)実施例1のMMP−1産生抑制剤0.5(重量%)
(2)グリセリン5
(3)ポリエチレングリコール1500 2
(4)ポリオキシエチレンオレイルエーテル(15E.O.) 2
(5)エタノール15
(6)水酸化カリウム0.03
(7)パラオキシ安息香酸メチル0.1
(8)精製水全量を100とする量
製法:(1)〜(3)および(6)を(8)に添加して溶解する。(5)に(4)および(7)を溶解して、前記溶液に加えて均一とし、ろ過する。

0037

[実施例9]水中油型乳剤軟膏
(1)白色ワセリン25.0(重量%)
(2)ステアリルアルコール25.0
(3)グリセリン12.0
(4)ラウリル硫酸ナトリウム1.0
(5)パラオキシ安息香酸メチル0.1
(6)精製水全量を100とする量
(7)実施例7のMMP−1産生抑制剤0.05
製法:(1)〜(4)の油相成分を混合、溶解して均一とし、75℃に加熱する。一方、(5)を(6)に溶解して75℃に加熱し、これに前記油相成分を添加して乳化し、冷却後40℃にて(7)を添加、混合する。

実施例

0038

[実施例10]水中油型クリーム
(1)1,3−ブタンジオール5(重量%)
(2)グリセリン10
(3)キサンタンガム0.15
(4)クエン酸ナトリウム0.1
(5)エデト酸二ナトリウム0.01
(6)パラオキシ安息香酸メチル0.12
(7)エタノール2
(8)実施例1のMMP−1産生抑制剤0.5
(9)ジオクチルカルボン酸3
(10)バチルアルコール1.8
(11)ベヘニルアルコール1.2
(12)マイクロクリスタリンワックス1
(13)ミツロウ2.5
(14)キャンデリラロウ0.8
(15)水素添加パーム油2.5
(16)ヘキサメチルシクロトリシロキサン25
(17)スクワラン3
(18)精製ホホバ油
(19)マカデミアナッツ油
(20)ポリヒドロキシステアリン酸0.2
(21)トリポリヒドロキシステアリン酸ジペンタエリスリチル0.3
(22)香料0.02
(23)精製水全量を100とする量
製法:(23)に(1)〜(6)を添加、溶解して70℃〜75℃に加熱する(水相成分)。(9)〜(21)を混合し、70℃〜75℃に加熱して均一とする(油相成分)。前記水相成分を撹拌しながら、前記油相成分を徐々に添加して乳化する。40℃まで冷却した後、(7)に溶解した(8)、および(22)を順次添加して混合し、均一とする。

0039

以上詳述したように、本発明により、MMP−1産生に対し、優れた抑制効果を有するMMP−1産生抑制剤を提供することができる。
本発明のMMP−1産生抑制剤は、加齢、紫外線等の外的刺激により誘導されるMMP−1の産生を良好に抑制することができるため、特に皮膚において、MMP−1による細胞外マトリックス成分の分解を抑制し、加齢、紫外線等による皮膚の老化を良好に防止または改善することができる。
また、本発明のMMP−1産生抑制剤は、皮膚に対する刺激性等、安全性および使用性においても問題はなく、有利である。

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