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技術 生物学的組織結合及び修復装置及びその使用方法

出願人 ザジョーンズホプキンズユニバーシティ
発明者 ホーク、アーメトマオ、ハイ-クアン
出願日 2014年10月22日 (5年6ヶ月経過) 出願番号 2014-215499
公開日 2015年4月2日 (5年0ヶ月経過) 公開番号 2015-061604
状態 特許登録済
技術分野 医療用材料 補綴
主要キーワード 軸電界 開始表面 表面反応性基 幾何学的形 ヤモリ 電界紡糸繊維 修復箇所 ポリマーナノ繊維
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (9)

課題

神経などの管状生物学的組織などの生物学的組織修復及び/又は成長を促進するための組成物及び方法を提供する。組織連結装置及び組織修復装置、並びにこれらの装置の使用方法を提供する。

解決手段

組織連結装置の第1部分を神経の下に配置し、修復される神経グラフト連結装置の上に下げられ、そして神経を整列させた後、連結装置の第2部分を神経の上に配置する。連結を必要とする組織が、一の組織連結装置によって連結することができる距離よりも大きい場合、2つの装置を、例えばグラフトなどの、ドナーの組織と連結して使用する。

概要

背景

神経、血管、及びなどの管状臓器修復の間の最大の課題の一つは、顕微鏡下手術を用いた、切断された又は損傷した神経、血管、又は腱の末端再付着である。微細縫合の配置には時間がかかり、かつ患者麻酔下の継続時間を長引かせる。さらに、縫合の配置、とりわけ微細縫合の配置は、神経、血管、腱、リンパ管消化管、又は泌尿生殖器にさらなる損傷をもたらし得るため、回復が遅くなるか、又は回復度を損なう。

したがって、当技術分野において、例えば管状生物学的組織などの生物学的組織を修復する場合に、縫合の使用を不要にする必要がある。

概要

神経などの管状生物学的組織などの生物学的組織の修復及び/又は成長を促進するための組成物及び方法を提供する。組織連結装置及び組織修復装置、並びにこれらの装置の使用方法を提供する。組織連結装置の第1部分を神経の下に配置し、修復される神経グラフト連結装置の上に下げられ、そして神経を整列させた後、連結装置の第2部分を神経の上に配置する。連結を必要とする組織が、一の組織連結装置によって連結することができる距離よりも大きい場合、2つの装置を、例えばグラフトなどの、ドナーの組織と連結して使用する。

目的

本発明は、例えば神経等の管状生物学的組織などの生物学的組織の修復及び/又は成長を促進するための、組成物及び方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

生物学的組織を連結するための組織連結装置であって、第1の末端及び第2の末端を含む第1の管状装置と、第1の末端及び第2の末端を含む第2の管状装置と、を含み、第1及び第2の管状装置の一方の末端は生物学的組織の末端に付着し、そして第1及び第2の管状装置の他方の末端は提供者組織に付着する、組織連結装置。

請求項2

前記第1及び第2の管状装置は、組み立てられて管状装置を形成する2つの部分を含む、請求項1に記載の組織連結装置。

請求項3

前記2つの部分は、部分の一面の長手方向に沿って連結され、または部分的に連結される、請求項2に記載の組織連結装置。

請求項4

前記管状装置は生分解性基質を含む、請求項2に記載の組織連結装置。

請求項5

前記管状装置のそれぞれの部分の内側表面は、接着剤温度感受性ポリマー接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基を含む、請求項2に記載の組織連結装置。

請求項6

前記接着剤は、フィブリン接着剤シアノアクリレート組織接着剤、及びアルブミングルタルアルデヒド接着剤からなる群より選択される、請求項5に記載の組織連結装置。

請求項7

前記温度感受性ポリマーは、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、及びプルロニックコポリマーからなる群より選択される、請求項5に記載の組織連結装置。

請求項8

前記組織反応性官能基は、イミドエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドエステルエポキシドイソシアネート、及びアルデヒドからなる群より選択される、請求項5に記載の組織連結装置。

請求項9

前記接着性ナノ構造は、生分解性材料を含むピラーである、請求項5に記載の組織連結装置。

請求項10

前記ピラーは、50nm〜5ミクロンの範囲の直径と、10ミクロン〜2mmの範囲の長さとを備える、請求項9に記載の組織連結装置。

請求項11

前記接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基は、装置を管状組織に付着する、請求項5に記載の組織連結装置。

請求項12

前記接着剤は、管状装置の第1の部分を、管状装置の第2の部分にさらに付着する、請求項11に記載の組織連結装置。

請求項13

管状装置は、0.10〜100mmの内径を備える、請求項1に記載の組織連結装置。

請求項14

管状装置は0.25〜50mmの内径を備える、請求項13に記載の組織連結装置。

請求項15

管状装置は50〜5000μmの厚さを有する、請求項1に記載の組織連結装置。

請求項16

前記管状装置は、100〜3000μmの厚さを有する、請求項15に記載の組織連結装置。

請求項17

前記装置は、生分解性の、ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、ポリ(アミノ酸)誘導体、及び天然ポリマーの1つ以上を含む、請求項1に記載の組織連結装置。

請求項18

前記ポリエステルは、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、及びこれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項17に記載の組織連結装置。

請求項19

前記天然ポリマーは、キトサンコラーゲンアルギン酸エステルヒアルロン酸、及びこれらの誘導体からなる群より選択される、請求項18に記載の組織連結装置。

請求項20

前記管状装置は多孔質又は非多孔質である、請求項1に記載の組織連結装置。

請求項21

前記多孔質装置は、生分解性発泡体、又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む、請求項20に記載の組織連結装置。

請求項22

前記多孔質装置は、100ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む、請求項20に記載の組織連結装置。

請求項23

前記多孔質装置は、50ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む、請求項22に記載の組織連結装置。

請求項24

前記多孔質装置は、織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む、請求項20に記載の組織連結装置。

請求項25

前記織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約20nm〜約2ミクロンの繊維径を備える、請求項24に記載の組織連結装置。

請求項26

前記織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約200nm〜約20ミクロンの範囲の孔径を備える、請求項24に記載の組織連結装置。

請求項27

前記装置は生分解性である、請求項1に記載の組織連結装置。

請求項28

前記生物学的組織は管状生物学的組織である、請求項1に記載の組織連結装置。

請求項29

前記管状生物学的組織は、神経、血管、消化管リンパ管、及び泌尿生殖器系組織からなる群より選択される、請求項18に記載の組織連結装置。

請求項30

前記神経組織末梢神経組織である、請求項29に記載の組織連結装置。

請求項31

前記泌尿生殖器系組織は尿管又は尿道である、請求項29に記載の組織連結装置。

請求項32

管状生分解性構造を含む組織連結装置であって、装置は生物学的組織の周辺で組み立てられて管状装置を形成する2つの部分を含む、組織連結装置。

請求項33

前記2つの部分は、部分の一面の長手方向に沿って連結され、又は部分的に連結される、請求項32に記載の組織連結装置。

請求項34

前記管状装置のそれぞれの部分の内側表面は、接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基を含む、請求項2に記載の組織連結装置。

請求項35

前記接着剤は、フィブリン接着剤、シアノアクリレート組織接着剤、及びアルブミン−グルタルアルデヒド接着剤からなる群より選択される、請求項34に記載の組織連結装置。

請求項36

前記温度感受性ポリマーは、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、及びプルロニックコポリマーからなる群より選択される、請求項34に記載の組織連結装置。

請求項37

前記組織反応性官能基は、イミドエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、エポキシド、イソシアネート、及びアルデヒドからなる群より選択される、請求項34に記載の組織連結装置。

請求項38

前記接着性ナノ構造は、生分解性材料を含むピラーである、請求項34に記載の組織連結装置。

請求項39

前記ピラーは、50nm〜5ミクロンの範囲の直径と、10ミクロン〜2mmの範囲の長さとを備える、請求項38に記載の組織連結装置。

請求項40

前記接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基は、装置を管状組織に付着する、請求項34に記載の組織連結装置。

請求項41

前記接着剤は、管状装置の第1の部分を、管状装置の第2の部分にさらに付着する、請求項40に記載の組織連結装置。

請求項42

前記管状装置は0.10〜100mmの内径を備える、請求項32に記載の組織連結装置。

請求項43

前記管状装置は0.25〜50mmの内径を備える、請求項42に記載の組織連結装置。

請求項44

前記管状装置は、50〜5000μmの厚さを有する、請求項32に記載の組織連結装置。

請求項45

前記管状装置は、100〜3000μmの厚さを有する、請求項44に記載の組織連結装置。

請求項46

前記装置は、生分解性の、ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、ポリ(アミノ酸)誘導体、及び天然ポリマーの1つ以上を含む、請求項32に記載の組織連結装置。

請求項47

前記ポリエステルは、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、及びこれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項46に記載の組織連結装置。

請求項48

前記天然ポリマーは、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体からなる群より選択される、請求項47に記載の組織連結装置。

請求項49

前記管状装置は多孔質又は非多孔質である、請求項32に記載の組織連結装置。

請求項50

前記多孔質装置は、生分解性発泡体又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む、請求項49に記載の組織連結装置。

請求項51

前記多孔質装置は、100ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む、請求項49に記載の組織連結装置。

請求項52

前記多孔質装置は、50ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む、請求項51に記載の組織連結装置。

請求項53

前記多孔質装置は、織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む、請求項51に記載の組織連結装置。

請求項54

前記織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約20nm〜約2ミクロンの繊維径を備える、請求項53に記載の組織連結装置。

請求項55

前記織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、20ミクロン未満の孔径を備える、請求項54の組織連結装置。

請求項56

前記生物学的組織は管状生物学的組織である、請求項1に記載の組織連結装置。

請求項57

前記管状生物学的組織は、神経、血管、腱、消化管、リンパ管、及び泌尿生殖器系組織からなる群より選択される、請求項56に記載の組織連結装置。

請求項58

前記神経組織は末梢神経組織である、請求項57に記載の組織連結装置。

請求項59

前記泌尿生殖器系組織は尿管又は尿道である、請求項57に記載の組織連結装置。

請求項60

前記装置は、3mm以下で分離されている生物学的組織を連結するためのものである、請求項32に記載の組織連結装置。

請求項61

前記生物学的組織は1mm以下で分離されている、請求項32に記載の組織連結装置。

請求項62

組織修復装置であって、膜を含み、膜の一面は接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応化合物を含む、組織修復装置。

請求項63

前記膜は、生分解性の、ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、ポリ(アミノ酸)誘導体、及び天然ポリマーの1つ以上を含む、請求項62に記載の組織修復装置。

請求項64

前記ポリエステルは、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、及びこれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項63に記載の組織修復装置。

請求項65

前記天然ポリマーは、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体からなる群より選択される、請求項63に記載の組織修復装置。

請求項66

前記膜は多孔質又は非多孔質である、請求項62に記載の組織修復装置。

請求項67

前記非多孔質装置は、生分解性発泡体又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む、請求項66に記載の組織修復装置。

請求項68

断裂した臓器修復に用いられる、請求項66に記載の組織修復装置。

請求項69

前記臓器は、肝臓膵臓心臓、及び膀胱からなる群より選択される、請求項68に記載の組織修復装置。

請求項70

外科的処置の間の組織切断の修復に用いられる、請求項66に記載の組織修復装置。

請求項71

前記組織は硬膜である、請求項70に記載の組織修復装置。

請求項72

管状生物学的組織を連結する方法であって、請求項1〜17のいずれか1項に記載の第1の管状装置の第1の末端を、管状組織の一方の末端に付着させること、請求項1〜17のいずれか1項に記載の第2の管状装置の第1の末端を、管状組織の別の末端に付着させること、ここで、第1及び第2の管状装置の第2の末端は、提供者の組織に付着され、これにより、管状生物学的組織を連結する、方法。

請求項73

前記管状生物学的組織の損傷、負傷、または罹患した部分が除去されている、請求項72に記載の方法。

請求項74

前記管状生物学的組織は、神経、血管、腱、消化管、リンパ管、及び泌尿生殖器系組織からなる群より選択される、請求項72に記載の方法。

請求項75

前記神経組織は末梢神経組織である、請求項74に記載の方法。

請求項76

前記提供者の組織は坐骨神経である、請求項74に記載の方法。

請求項77

前記提供者の組織はグラフトである、請求項72に記載の方法。

請求項78

生物学的組織を修復する方法であって、修復が必要とされる生物学的組織を、請求項62〜71のいずれか1項に記載の装置と接触させ、これにより、生物学的組織を修復することを含む、方法。

請求項79

前記生物学的組織は断裂した臓器である、請求項78に記載の方法。

請求項80

前記臓器は、肝臓、膵臓、心臓、及び膀胱からなる群より選択される、請求項78に記載の方法。

請求項81

前記生物学的組織は、外科的処置の間に切断された組織である、請求項78に記載の方法。

請求項82

前記生物学的組織は硬膜である、請求項81に記載の組織修復装置。

請求項83

請求項1〜17のいずれか1項の組織連結装置、及び使用説明書を含む、キット

請求項84

請求項62〜71のいずれか1項の組織修復装置、及び使用説明書を含む、キット。

技術分野

0001

本出願は、その全体の内容が参照により本出願に包含される、2009年3月10日に出願された、米国仮出願第61/159012号の利益を主張する。

背景技術

0002

神経、血管、及びなどの管状臓器修復の間の最大の課題の一つは、顕微鏡下手術を用いた、切断された又は損傷した神経、血管、又は腱の末端再付着である。微細縫合の配置には時間がかかり、かつ患者麻酔下の継続時間を長引かせる。さらに、縫合の配置、とりわけ微細縫合の配置は、神経、血管、腱、リンパ管消化管、又は泌尿生殖器にさらなる損傷をもたらし得るため、回復が遅くなるか、又は回復度を損なう。

0003

したがって、当技術分野において、例えば管状生物学的組織などの生物学的組織を修復する場合に、縫合の使用を不要にする必要がある。

発明が解決しようとする課題

0004

本発明は、例えば神経等の管状生物学的組織などの生物学的組織の修復及び/又は成長を促進するための、組成物及び方法を提供する。本発明の組成物及び方法は、疾患、外傷発症、又は外科的処置によって遮断された生物学的組織の連続性を修復するために採用することができる。

0005

したがって、少なくとも一つの態様において、本発明は、第1の末端と第2の末端とを含む第1の管状装置と、第1の末端と第2の末端とを含む第2の管状装置とを含む、生物学的組織を連結する組織連結装置を提供し、第1の及び第2の管状装置の片方の末端は生物学的組織に付着し、そして第1の及び第2の管状装置の他方の末端は、提供者組織に付着する。

0006

一態様において、組織連結装置は、組み立てられて管状装置を形成する2つ以上の部分を含む。一態様において、部分は、例えば部分の一面の長手方向に沿って連結され、又は部分的に連結される。

0007

別の態様において、組織連結装置は、生分解性基質を含む。

0008

別の態様において、管状装置のそれぞれの部分の内側表面は、接着剤温度感受性ポリマー接着性ナノ構造、または組織反応性官能基を含む。例示的な接着剤としては、フィブリン接着剤シアノアクリレート組織接着剤、及びアルブミングルタルアルデヒド接着剤を包含する。例示的な温度感受性ポリマーとしては、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、及びプルロニックコポリマーを包含する。例示的な組織反応性官能基としては、イミドエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドエステルエポキシドイソシアネート、及びアルデヒドを包含する。例示的なナノ構造は、例えば50nm〜5ミクロンの範囲の直径と、10ミクロン〜2mmの範囲の長さを備えるピラー柱状構造)などの、生分解性材料を含むピラーである。

0009

一態様において、接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、または組織反応性官能基は、装置を管状組織に付着する。別の態様において、接着剤は管状装置の第1の部分を、管状装置の第2の部分にさらに付着する。

0010

別の態様において、管状装置は0.10〜100mm又は0.25〜50mmの内径を備える。

0011

別の態様において、管状装置は、50〜5000μm又は100〜3000μmの厚さを有する。

0012

別の態様において、組織連結装置は、生分解性の、ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、ポリ(アミノ酸)誘導体、及び天然ポリマーの1つ以上を含む。例示的なポリエステルとしては、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ε−カプロラクトン)及びこれらのコポリマーを包含する。例示的な天然ポリマーとしては、キトサンコラーゲンアルギン酸エステルヒアルロン酸、及びこれらの誘導体を包含する。

0013

一態様において、管状装置は多孔質又は非多孔質である。一態様において、多孔質装置は、生分解性発泡体又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む。別の態様において、多孔質装置は、100ミクロン未満、又は50ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む。

0014

一態様において、組織連結装置は、織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む。例示的な態様において、織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約20nm〜約2ミクロンの繊維径を備える。別の例示的な態様において、織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、200nm〜20ミクロンの範囲の孔径を備える。

0015

一態様において、装置は生分解性である。

0016

別の態様において、生物学的組織は、例えば神経、血管、腱、消化管、リンパ管、又は泌尿生殖器系組織などの管状生物学的組織である。例示的な神経組織は、末梢神経組織である。例示的な泌尿生殖器系組織は、尿管または尿道である。

0017

別の態様において、本発明は、管状生分解性構造を含む組織連結装置を提供し、装置は、生物学的組織の周辺で組み立てられて管状装置を形成する、2つ以上の部分を含む。一態様において、部分は、例えば部分の一面の長手方向に沿って連結され、又は部分的に連結される。

0018

別の態様において、組織連結装置は、生分解性基質を含む。

0019

別の態様において、管状装置のそれぞれの部分の内側表面は、接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基を含む。例示的な接着剤としては、フィブリン接着剤、シアノアクリレート組織接着剤、及びアルブミン−グルタルアルデヒド接着剤を包含する。例示的な温度感受性ポリマーとしては、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、及びプルロニックコポリマーを包含する。例示的な組織反応性官能基としては、イミドエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、エポキシド、イソシアネート、及びアルデヒドを包含する。例示的なナノ構造は、例えば、50nm〜5ミクロンの範囲の直径と、10ミクロン〜2mmの範囲の長さを備えるピラーなどの、生分解性材料を含むピラーである。

0020

一態様において、接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基は、装置を管状組織に付着する。別の態様において、接着剤は管状組織の第1の部分を、管状組織の第2の部分にさらに付着する。

0021

別の態様において、管状装置は、0.10〜100mm又は0.25〜50mmの内径を備える。

0022

別の態様において、管状装置は、50〜5000μm又は100〜3000μmの厚さを有する。

0023

別の態様において、組織連結装置は、生分解性の、ポリマー、ポリ(アミノ酸)、ポリ(アミノ酸)誘導体、及び天然ポリマーの1つ以上を含む。例示的なポリエステルとしては、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ε−カプロラクトン)及びこれらのコポリマーを包含する。例示的な天然ポリマーとしては、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体を包含する。

0024

一態様において、管状装置は多孔質又は非多孔質である。一態様において、多孔質装置は、生分解性発泡体又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む。別の態様において、多孔質装置は100ミクロン未満、又は50ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む。

0025

一態様において、組織連結装置は、織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む。例示的な態様において、織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約20nm〜約2ミクロンの繊維径を備える。別の例示的な態様において、織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約200nm〜約20ミクロンの範囲の孔径を備える。

0026

一態様において、装置は生分解性である。

0027

別の態様において、生物学的組織は、例えば神経、血管、腱、消化管、リンパ管、又は泌尿生殖器系組織などの管状生物学的組織である。例示的な神経組織は、末梢神経組織である。例示的な泌尿生殖器系組織は、尿管又は尿道である。

0028

一態様において、装置は、3mm以下、又は1mm以下に分離された生物学的組織を連結するためのものである。

0029

別の態様において、本発明は、膜を含む組織修復装置を提供し、ここで膜の一面は接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応化合物を含む。

0030

一態様において、膜は、生分解性の、ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、ポリ(アミノ酸)誘導体、及び天然ポリマーの1つ以上を含む。例示的なポリエステルとしては、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、及びこれらのコポリマーを包含する。例示的な天然ポリマーとしては、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体を包含する。

0031

一態様において、膜は多孔質又は非多孔質である。

0032

一態様において、組織修復装置は、生分解性である。一態様において、組織修復装置は、生分解性発泡体又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む。

0033

一態様において、組織修復装置は、例えば肝臓膵臓心臓、又は膀胱などの、断裂した臓器を修復するのに用いられる。一態様において、修復装置は、例えば硬膜などの外科的処置の間の組織切断の修復に使用される。

0034

別の態様において、本発明は、本明細書に開示される第1の管状装置の第1の末端を管状組織の一方の末端に付着させ、第2の管状装置の第1の末端を管状組織の他方の末端に付着させることによる管状生物学的組織を連結する方法を提供し、ここで第1及び第2の管状装置の第2の末端は提供者の組織に付着され、これにより管状生物学的組織を連結する。

0035

一態様において、管状生物学的組織の損傷、負傷、又は罹患した部分は、除去されている。例示的な管状生物学的組織としては、神経、血管、腱、消化管、リンパ管、又は泌尿生殖器系組織を包含する。例示的な神経組織は、末梢神経組織である。一態様において、提供者の組織はグラフトである。別の態様において、提供者の組織は腓腹神経である。

0036

別の態様において、本発明は、修復が必要とされる生物学的組織を、本明細書中に開示されている組織修復装置と接触させ、これにより、生物学的組織を修復する方法を提供する。

0037

一態様において、生物学的組織は、肝臓、膵臓、心臓、又は膀胱などの、断裂した臓器である。別の態様において、生物学的組織は、外科的処置の間に切断されている組織である。例示的な生物学的組織は、硬膜である。

0038

別の態様において、本発明は、本明細書に開示される組織連結装置及び使用説明書を含むキットを提供する。

0039

別の態様において、本発明は、本明細書に開示される組織修復装置及び使用説明書を含むキットを提供する。

図面の簡単な説明

0040

図1は、腓腹グラフトを用いて神経を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。
図2は、動脈グラフトを用いて血管を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。
図3は、腱グラフトを用いて腱を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。
図4は、腸(gut)グラフトを用いて腸(bowel)を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。
図5は、腓腹グラフトを用いて神経を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。この図は、本発明の装置をコーティングする組織接着剤の使用を示す。
図6は、神経グラフトを用いて神経を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。この図は、本発明の装置の内側をコーティングする接着性ナノ構造の使用を示す。
図7は、坐骨神経が切断されたラットモデルにおいて用いられた、本発明の組織連結装置の使用を示す写真である。
図8は、本発明の装置を用いて、及び従来の縫合技術を用いて修復された坐骨神経中の、1ヶ月又は2ヶ月後の再生された軸索の数を示すグラフである。

0041

本出願の発明者は、生物学的組織を連結するための新規の組成物及び方法を開発した。特に、少なくとも一態様において、本発明者等は、組織の末端間の距離が3mm以下である場合、個別に使用して損傷した生物学的組織を接合することができ、又は、組織グラフトと共に組み合わせとして使用して、3mmを越えて離れている生物学的組織を接合することができる、生分解性装置を開発した。本発明者等は、組織の修復に用いることができる組織修復装置も開発した。本明細書は、例えば、神経組織を連結するための、管状組織連結装置に関して組織連結装置を開示するが、当業者は、本発明の組成物は、本明細書に開示されているような他の生物学的組織を、装置のサイズ又は形状を変更することによって接合することができることを認識するだろう。

0042

装置
本明細書に開示される装置は、生物学的組織を連結するのに有用である一方で、縫合の使用の必要性を除外する。一態様において、装置は、例えば切断された生物学的組織などの生物学的組織と接合するため単独で、又は組織グラフトと組み合わせて使用することができる、1つ以上の管状装置を含む。一態様において、装置は、例えば、チューブなどの、一緒に用いて組織の周辺を覆う構造を形成することができる、2つの半管状部分を含む。一態様において、部分は、チューブ様形状を確保するために接着剤で互いに接合される。

0043

本発明の連結装置は、例えば生分解性材料からできており、また、様々な材料及び工程を用いて製造することができる。特定の態様において、組織連結装置は、生分解性ポリマーを含む。例示的なポリマーとしては、ポリエステル、例えば、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、及びこれらのコポリマー、ポリ(アミノ酸)及びその誘導体、天然生分解性ポリマー、例えば、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体を包含する。他の生分解性ポリマー及び材料が、本発明の組成物における使用のために考慮される。

0044

生物学的連結具を形成する材料の厚さは、100〜3000μmの範囲であり得る。例示的な態様において、厚さは250〜2000μm又は500〜1000μmである。

0045

本発明の装置の内径は、使用目的に応じて変わる。連結される組織の種類に従って、内径を適宜調節することができる。例えば、末梢神経組織などの神経組織の修復に使用される例示的な態様において、装置の内径は0.25〜50mmの範囲である。例示的な連結装置は、1〜30mmの、又は2〜20mmの、又は5〜10mmの間の内径を有する。

0046

連結装置は非多孔質又は多孔質に形成することができる。例示的な態様において、連結装置は、100μm未満の孔径、例えば50μm未満を有することができる。非多孔質連結具は生分解性膜から製造することができ、そして多孔質連結具は生分解性発泡体及び織られていない電界紡糸繊維性メッシュから製造することができる。

0047

本明細書で使用される場合、用語「電界紡糸」は、例えばポリマー又はセラミックを含む溶液を、電界を用いて、キャピラリーの先端から回収器へと延伸する工程を意味することを意図する。接地された回収器のスクリーンに向かって延伸される溶液の噴流を引き起こす高電圧DC電流を、溶液に適用する。一旦キャピラリーのオリフィスから放出されると、荷電した溶液噴流は蒸発して繊維を形成し、そして繊維は回収器に回収される。そのようにして得られた繊維のサイズと形態は、溶液の粘性分子量、ポリマー又はセラミックの性質、及び電界紡糸装置に関する他のパラメータなどの、様々な要因に依存する。ポリマーナノ繊維を形成する電界紡糸工程は、様々なポリマーを用いて示されている(Huang,et al.Composites Science and Technology 2003;63)。本発明の電界紡糸法に用いられる例示的なポリマーとしては、2005年2月8日に発行された米国特許第6,852,709号に開示されたものが包含される。静電紡糸は、ナノメートルからマイクロメートルサイズの直径、及び最大数kmの長さのポリマー繊維を、ポリマー溶液又はポリマー溶融物静電駆動ジェットを用いることによって生産することができる工程である。ポリマー溶液又は溶融物は、一つ以上の治療効果のある分子を、当業者によって特定された濃度で含んでよい。

0048

本明細書中で使用される用語「一軸電界紡糸」は、単一の紡糸口金から投入される単一の電界紡糸溶液供給物の電界紡糸を意味することを意図する。

0049

本明細書中で使用される用語「同軸電界紡糸」は、物理的に互いに分離され、かつ同一の対象軸を共有する2つの分離された紡糸口金から投入される2つの異なる溶液を含む、単一の電界紡糸溶液供給物の電界紡糸を意味することを意図する。

0050

本明細書中で使用される用語「多軸電界紡糸」は、物理的に互いに分離され、かつ同一の対象軸を共有する複数の紡糸口金を通じて投入される複数の溶液を含む、単一の電界紡糸供給物の電界紡糸を意味することを意図する。

0051

本明細書中で使用される用語「ポリマー」としては広く、ホモポリマー、コポリマー、例えば、ブロック、グラフト、ランダム及び交互コポリマーターポリマー並びにこれらの改変体が包含されるが、これらに限定されない。また、特に断りのない限り、用語「ポリマー」には、分子が取り得る総ての幾何学的形状も包含される。特定の態様において、本発明の組成物中に使用されるポリマーは、ポリエステルである。

0052

本明細書中で使用される用語「管」は、内側表面、外部表面、内腔、及び2つの末端の開口部を有する組成物を意味することを意図する。内腔の形状は、連結される組織に最大限適合するように変更されてよい。本発明の管は、本明細書に開示され得る。

0053

本発明の別の態様は、装置の内側表面に接着材料を含む組織連結装置を提供する。接着材料は、装置の取り付けを必要とする生物学的組織への付着、及び/又本発明の何らかの態様において用いられるグラフトへの付着を可能にする。接着材料の層は、温度感受性ポリマー、組織接着剤、反応基、又はヤモリの足(Gecko feet)の超接着特性模倣する生分解性ナノ構造(例えば、Mandavi A,et al.A biodegradable and biocompatible gecko−inspired tissue adhesive. Proc Natl Acad Sci USA.2008 Feb 19;105(7):2307−12を参照)で製造することができる。

0054

例示的な接着剤は、フィブリン接着剤、シアノアクリレート組織接着剤、及びアルブミン−グルタルアルデヒド接着剤である。例示的な温度感受性ポリマーは、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、及びプルロニックコポリマーである。例示的な組織反応性基は、イミドエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、エポキシド、イソシアネート、及びアルデヒドである。例示的な接着性ナノ構造は、生分解性材料を含むピラーであり、ここでピラーは50nm〜5ミクロンの範囲の直径と、10ミクロン〜2mmの範囲の長さとを備える。例示的な反応性基は、アルデヒド基を包含する。

0055

別の態様において、本発明は、損傷した、切断された、又は裂けた組織を修復するために使用されるパッチ様装置を備える組織修復装置を提供する。組織修復装置は、修復されるべき組織への取り付けを可能にする接着材料を一面に有する、生分解性ポリマーのシートを含む。接着材料は、温度感受性ポリマー、組織接着剤、反応性基、又はヤモリの足の超接着特性を模倣する生分解性ナノ構造で製造することができる。組織修復装置のサイズ及び形状は、意図する使用及び装置の位置に依存して変更することができる。装置は、本明細書中に開示される、組織連結装置用の材料で製造することができる。

0056

工程
本発明の装置は、例えば、フィルムキャスティングディップコーティング発泡、熱加圧、及び電界紡糸を含む、様々な工程を用いて製造することができる。

0057

フィルムキャスティング工程において、ポリマー溶液、例えば有機溶媒中の生分解性ポリマー溶液(1〜20%、w/v)は、非接着性表面に配置されることができる。溶媒は蒸発され、そしてフィルムはその後所望の形状及びサイズに切断されることができる。フィルムは所望の形状の鋳型内で、適切な温度でその後加熱プレスされることができる。

0058

本発明の装置は、電界紡糸工程を用いて製造することができる。例えば、生分解性ポリマーの溶液は、繊維径が200nm〜2μmの範囲であるランダム繊維メッシュに電界紡糸されることができる。電界紡糸繊維メッシュは、所望の形状に製造されることができる。例えば、組織連結装置用に、繊維メッシュはマンドレル上に電界紡糸されることができる。何らかの複数の態様において、管はマンドレルから取り出され得、及び一回の切断で切り開かれて開放組成物を与えることができ、これはその後所望の長さに切断される。装置の厚さは、当業者に知られているように電界紡糸の持続時間によって制御することができる。

0059

電界紡糸組成物は、ポリマー溶液の薄層ディップコーティング、又は薄いポリマーフィルム電気スプレーによってさらに強化されることができ、これらは続いて乾燥され、そして電界紡糸繊維を融合する結合層として機能する。

0060

アルデヒド基などの表面反応性基を、プラズマ又はUV−開始表面グラフト技術によって、装置の表面に添加することができる。例えば、ポリ(アクリルアルデヒド)の薄層を、表面のUV処理、そして表面をアクリルアルデヒド又はアクロレイン水溶液でコーティングすることによってグラフトすることができる。

0061

本発明の方法
本発明の装置は、生物学的組織の連結又は修復に有用である。一態様において、本発明の組織連結装置は、末梢神経及び脳神経、血管、腱、リンパ管、胆管及び膵管並びに小腸及び大腸を含む消化管、並びに尿管及び尿道を含む泌尿生殖器管などの管状生物学的組織を連結するのに有用である。

0062

用語「治療された」「治療する」又は「治療」は、治療される状態、症状、又は病気に関連する、又はこれらが引き起こす、少なくとも1つの症状の縮小又は緩和を包含する。例えば、治療は、患者内の神経線維の部分的な又は完全な再生を包含する。

0063

用語「患者」は、治療を必要とする生物を包含することを意図する。患者の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌウシウマブタヒツジヤギネコマウスウサギ、ラット、及び遺伝子組み換え非ヒト動物を包含する。何らかの態様において、患者はヒトである。

0064

本発明の別の実施態様において、本発明の組織修復装置は、断裂した臓器などの組織の修復に有用である。例示的な臓器としては、肝臓、心臓、腎臓、膀胱、又は硬膜が包含される。臓器は、外傷的に又は外科的に断裂させることができる。

0065

本発明において使用される例示的な外科的処置は、例えば、Hadlock et al.,Archives of Otolaryngology−Head&Neck Surgery 124:1081−1086,1998、国際公開第99/11181号、米国特許第5,925,053号、国際公開第88/06871号、Wang et al.,Microsurgery 14:608−618,1993、及びMackinnon et al.,Plast.Reconst.Surg.85:419−424,1990に記載されている。

0066

末梢神経の修復の例を図1に示す。同様の方法は、血管(図2)、腱(図3)、消化管(図4)、リンパ管及び泌尿生殖器系(例えば、尿管、尿道等)などの、総ての管状生物学的組織を修復するために適用することができる。

0067

外科医又は医療専門家は、必要に応じて、本発明の装置を使用して、生物学的組織の修復又は生物学的組織の連結をすることができる。本発明の組織連結装置は、広い表面積に亘る組織の接着、及び修復箇所張力の減少を可能にする。本発明の装置の使用は、縫合よりも好ましい。何故なら、縫合部で発生した張力は広い表面積に亘って分散され、縫合失敗のリスクを減少させるからである。

0068

一態様において、本発明の組織連結装置は、損傷、切断、又は罹患した生物学的組織を連結するのに用いることができる。一態様において、連結を必要とし、かつごく近位にある生物学的組織は、本発明の組織連結装置の一つを用いて連結される。この使用に対して、医療専門家は、生物学的組織の末端を本発明の装置に挿入することができる。専門家は、装置を生物学的組織に付着する接着剤を使用してよく、又は本明細書中に開示される組織接着剤を含む本発明の装置を使用してよい。特定の態様において、本発明の装置は、生物学的組織の周辺で接合され、そして生物学的接着剤で所定の位置に固定される、部分ごとに調製される。

0069

連結を必要とする組織が、本発明の一の組織連結装置によって連結することができる距離よりも大きい場合の応用に対して、2つの装置を、例えばグラフトなどの、ドナーの組織と連結して使用することができる。本明細書中で使用される場合、用語「グラフト」は、任意の組織又はヒト又は動物内への移植を意図した組織代替物を表す。自家グラフト、同種グラフト、アログラフト、及び異種グラフトなどの様々な型のグラフトが本発明に包含される。グラフトのサイズ(例えば、長さ及び直径)は本発明において重要ではなく、また必要に応じて組織に連結する適切な長さに調節することができる。グラフトは天然物でよく、又は合成材料から製造してよい。

0070

神経修復の実施例を図1、5、及び6に示す。組織連結装置の第1部分を神経の下に配置し、修復される神経グラフトが連結装置の上に下げられ、そして神経を整列させた後、連結装置の第2部分を神経の上に配置する。血管修復(図2)、腱修復(図3)及び消化管修復(図4)の実施例も同様の様式で示され、そして行われる。

0071

本発明の組織修復装置は、例えば臓器などの修復を必要とする組織に適用される。装置は、組織接着剤が装置を組織に接着するまで、適所に保持され、それによって組織の修復を可能にする。

0072

当然のことながら、本発明はこれから記載される実施例に限定されるとみなされるべきではなく、むしろ、本発明は、本明細書中に提供される任意かつ総ての応用、及び当業者の技術範囲内の総ての均等な変更を包含すると解釈されるべきである。

0073

実施例1:ラットモデルにおける腓腹神経の修復
この実施例の装置を製造するために、ポリ(カプロラクトン)(PCL)を90%のジクロロメタン及び10%のN,N−ジメチルホルムアミド(v/v)中に14%(w/w)で、ロータリーシェイカーを用いて、室温で一晩溶解した。シリンジポンプを用いて、この溶液を27Gの針を付けた1ccのシリンジを通じて、2ml/時の速度で供給し、そして回転している1mm真鍮マンドレル上に電界紡糸した。電界紡糸を、高電圧電源を用いて、針先に10kVの正の電界を印加することにより開始した。針先から10cmの距離にあるマンドレルに、6kVの負の電界を印加した。均等な繊維の析出保障するために、シリンジポンプを、マンドレルの長さに沿って10mm/秒の速度で前後に滑らかに合計25サイクル動く電動X−Yステージに取り付けた。管をその後100%エタノール洗浄し、そして徹底的に乾燥して、有機溶媒を残らず除去した。管の機械的な全体性を改善するために、管(マンドレル上に未だ取り付けられている)を55℃の水浴で30分の間、熱処理した。この熱処理段階のこの目的は、PCL繊維を部分的に溶融及び融合させることである。これは、必要であれば、省略してよい。熱処理段階の完了時に、剃刀の刃を、管の長軸に沿って、管の壁を通す一回の切断を入れるために用いた。管をその後マンドレルから取り出した。

0074

以下の実施例は、切断された坐骨神経のラットのモデルにおける、本発明の連結装置の使用を示す。

0075

ラット坐骨神経の10mm切片大腿部中央の切開によって取り出し、そして別のラットから10mm坐骨神経のアログラフトを移植した。縫合を用いた神経の連結の代わりに、宿主及びグラフトのそれぞれの末端を、組織連結装置及びフィブリンベースの接着剤を用いて連結した。図7は、組織連結装置を示す。黒矢印は神経カフを指し、白矢印は接合された坐骨神経を示す。

0076

図7に表わす装置を使用した損傷した坐骨神経の修復の効率を特定するために、同様のラットモデルを、図1に示すアログラフトを用いて修復し、そして3本の10−0縫合糸を用いて末端を縫合した。1ヶ月又は2ヶ月後、グラフトから遠位の坐骨神経を回収し、プラスチック切片作成のため、固定及び処理した。トルイジンブルーで染色された坐骨神経の断面内の再生した軸索を数えた(各時点でn=4/群)。縫合群及び組織連結装置群の間に、統計的に顕著な差はなく、これによって本発明の装置の有効性が実証された(図8を参照)。

0077

参照による包含
本出願全体を通じて引用された、総ての参照文献、特許、継続中の特許出願及び刊行された特許の内容は、参照により本明細書中に明示的に包含される。

実施例

0078

均等物
当業者は、日常実験を超えるものを使用することなく、本明細書中に記載される特定の態様の多くの均等物を認識し、又は解明することができるだろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

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