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技術 光学活性非対称ビスインドール化合物及びその製造方法

出願人 国立大学法人千葉大学
発明者 荒井孝義阿波田篤子
出願日 2013年9月9日 (7年3ヶ月経過) 出願番号 2013-185950
公開日 2015年3月19日 (5年9ヶ月経過) 公開番号 2015-051955
状態 特許登録済
技術分野 インドール系化合物 触媒 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード イミダゾリン骨格 インジウム触媒 基本構成単位 オルトキシレン オキシインドール化合物 スチレン化合物 反応場 イサチン
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この項目の情報は公開日時点(2015年3月19日)のものです。
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課題

光学活性対称ビスイドール化合物を合成する手法を確立すること。

解決手段

下記式(2)で示される光学活性非対称ビスインドール化合物。(2)(ここでR1およびR3は、おのおの独立して、H、ハロゲンアルキル基、又はアルコキシ基である。またR1およびR3は、インドールもしくはオキシインドール骨格ベンゼン環上であれば、いずれ位置に複数結合していてもかまわない。また、R2は、エステル基であり、R4はH、Me、Et、Bn、Boc、MOM、MEM、SEM、又はAllocである。)

概要

背景

光学活性アミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。

光学活性非対称ビスイドール化合物は、種々のキラル触媒を用いることにより触媒的不斉合成が達成されているおり、例えば、従来の技術としてキラルパラジウム触媒存在下、3’−インドリル−3−オキシインドールアレンを用いる例が下記非特許文献1に、インジウム触媒存在下、ピロールもしくはインドールイサチンを用いる例が下記非特許文献2に記載されている。

概要

光学活性非対称ビスインドール化合物を合成する手法を確立すること。 下記式(2)で示される光学活性非対称ビスインドール化合物。(2)(ここでR1およびR3は、おのおの独立して、H、ハロゲンアルキル基、又はアルコキシ基である。またR1およびR3は、インドールもしくはオキシインドール骨格ベンゼン環上であれば、いずれ位置に複数結合していてもかまわない。また、R2は、エステル基であり、R4はH、Me、Et、Bn、Boc、MOM、MEM、SEM、又はAllocである。) なし

目的

そこで、本発明は、上記課題を鑑み、金属触媒による、3’−インドリル−3−オキシインドールとニトエチレンの不斉1,4−付加反応及び、それにより得られる光学活性非対称ビスインドール化合物を提供することを目的とする。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記式(1)で示される配位子を金属に配位させた触媒を用いて、下記式(2)で示される光学活性対称ビスイドール化合物を、下記式(3)で示される3’−インドリル−3−オキシインドールスチレン化合物を用いて合成する方法。(ここでXは、ブロモ基又はニトロ基である。)(ここでR1およびR3は、おのおの独立して、H、ハロゲンアルキル基又はアルコキシ基である。またR1およびR3は、インドールもしくはオキシインドール骨格ベンゼン環上であれば、いずれ位置に複数結合していてもかまわない。また、R2は、エステル基であり、R4はH、Me、Et、Bn、Boc、MOM、MEM、SEM、又はAllocである。)(ここでR1およびR3は、おのおの独立して、H、ハロゲン、アルキル基、又はアルコキシ基である。またR1およびR3は、インドールもしくはオキシインドール骨格のベンゼン環上であれば、いずれ位置に複数結合していてもかまわない。また、R2は、エステル基であり、R4はH、Me、Et、Bn、Boc、MOM、MEM、SEM、又はAllocである。)

請求項2

下記式(2)で示される光学活性非対称ビスインドール化合物。(ここでR1およびR3は、おのおの独立して、H、ハロゲン、アルキル基、又はアルコキシ基である。またR1およびR3は、インドールもしくはオキシインドール骨格のベンゼン環上であれば、いずれ位置に複数結合していてもかまわない。また、R2は、エステル基であり、R4はH、Me、Et、Bn、Boc、MOM、MEM、SEM、又はAllocである。)

技術分野

0001

本発明は、光学活性対称ビスイドール化合物及びその製造方法に関する。

背景技術

0002

光学活性なアミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。

0003

光学活性非対称ビスインドール化合物は、種々のキラル触媒を用いることにより触媒的不斉合成が達成されているおり、例えば、従来の技術としてキラルパラジウム触媒存在下、3’−インドリル−3−オキシインドールアレンを用いる例が下記非特許文献1に、インジウム触媒存在下、ピロールもしくはインドールイサチンを用いる例が下記非特許文献2に記載されている。

先行技術

0004

Trost,B.M.;Xie,J.;Sieber,J.D.J.Am.Chem.Soc.2011,133,20611.
Gutierreaz,E.G.;Wong,C.J.;Sahin,A.H.;Franz,A.K.,Org.Lett.2011,13,5754

発明が解決しようとする課題

0005

しかしながら、上記文献に記載のいずれにおいても、ニトエチレンと3’−インドリル−3−オキシインドールを用いた不斉1,4−付加反応を触媒的不斉合成法に応用した例はなく、ニトロエチル基を有する光学活性非対称ビスインドール化合物の供給のためには新規反応系の開発が望まれる。

0006

そこで、本発明は、上記課題を鑑み、金属触媒による、3’−インドリル−3−オキシインドールとニトロエチレンの不斉1,4−付加反応及び、それにより得られる光学活性非対称ビスインドール化合物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0007

本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、金属にイミダゾリン配位子配位させた触媒の存在下で、3’−インドリル−3−オキシインドール化合物とニトロエレンを反応させることで、光学活性非対称ビスインドール化合物を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。

0008

即ち、本発明の一手段に係る光学活性非対称ビスインドール化合物を製造する方法は、下記式(1)で示される触媒の存在下で、3’−インドリル−3−オキシインドール化合物とニトロエレンを反応させる。



(ここでXは、ブロモ基又はニトロ基である。)

0009

なおこの結果、下記式(2)で示される光学活性非対称ビスインドール化合物を得ることができる。



(ここでR1およびR3は、おのおの独立して、H、ハロゲンアルキル基、又はアルコキシ基である。またR1およびR3は、インドールもしくはオキシインドール骨格ベンゼン環上であれば、いずれ位置に複数結合していてもかまわない。また、R2は、エステル基であり、R4はH、Me、Et、Bn、Boc、MOM、MEM、SEM、又はAllocである。)

発明の効果

0010

以上、本発明により、3’−インドリル−3−オキシインドールとニトロエチレンの1,4−付加反応及びそれにより得られる光学活性非対称ビスインドール化合物を提供することが可能となり、得られる光学活性非対称ビスインドール化合物の多様性の拡大を行なうことができる。また、本発明によると非常に高い収率を得ることもできる。

発明を実施するための最良の形態

0011

以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。

0012

(実施形態1)
本実施形態に係る光学活性非対称ビスインドール化合物の製造方法は、下記式(1)で示される触媒の存在下で、3’−インドリル−3−オキシインドールとニトロエチレンを反応させる。



(ここでXは、ブロモ基もしくはニトロ基である。)

0013

本実施形態において用いられる触媒における配位子は、その構成中に窒素架橋されたイミダゾリン骨格フェニル骨格とを有しているため、反応場が広い。

0014

また、配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば銅、ニッケルコバルトルテニウムロジウム又は鉄を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属がニッケルである場合、Ni(OAc)2、NiI2、Ni(OTf)2、Ni(ClO4)2等を用いることができる。

0015

本実施形態に係る触媒は、3’−インドリル−3−オキシインドールを用いた不斉1,4−付加反応を行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式で示される反応のように、3’−インドリル−3−オキシインドールとニトロエチレンを反応させて光学活性非対称ビスインドール化合物を合成することができる。

0016

上記反応は、非極性溶媒、特にオルトキシレン中において行なうことが好ましい。

0017

上記反応において、反応基質として用いられる3’−インドリル−3−オキシインドールを有するアルケンは下記式(3)で示される。ここにおいてR1およびR3は限定されるわけではないが、例えば、H、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基を用いることができる。またR1およびR3は、インドールもしくはオキシインドール骨格のベンゼン環上であれば、いずれ位置に複数結合していてもかまわない。また、R2は、エステル基であり、R4はH、Me、Et、Bn、Boc、MOM、MEM、SEM、Allocを用いることができる。なお、上記反応において、用いるニトロエチレンの量は、3’−インドリル−3−オキシインドールを1モルとした場合、1.0モル以上5.0モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは1.2モル以上2.2モル以下の範囲内である。



(ここでR1およびR3は、おのおの独立して、H、ハロゲン、アルキル基、又はアルコキシ基である。またR1およびR3は、インドールもしくはオキシインドール骨格のベンゼン環上であれば、いずれ位置に複数結合していてもかまわない。また、R2は、エステル基であり、R4はH、Me、Et、Bn、Boc、MOM、MEM、SEM、又はAllocである。)

0018

この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式(2)で示す光学活性非対称ビスインドール化合物を得ることができる。



(ここでR1およびR3は、おのおの独立して、H、ハロゲン、アルキル基、又はアルコキシ基である。またR1およびR3は、インドールもしくはオキシインドール骨格のベンゼン環上であれば、いずれ位置に複数結合していてもかまわない。また、R2は、エステル基であり、R4はH、Me、Et、Bn、Boc、MOM、MEM、SEM、又はAllocである。)

0019

(配位子の合成)
また本実施形態に係る配位子及び触媒は、合成できる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば特開2008−044928号公報に記載された技術によって合成できる。

0020

そしてこの得られた配位子をXがブロモ基の場合0.0128g用い、これに酢酸ニッケル(II)を配位させることで触媒として不斉1,4付加反応を行なった。

0021

(実施例1)
本実施例は、上記触媒(5 mol%)の存在下、−20℃において、tert−butyl 3−(1−methyl−1H−indol−3−yl)−2−oxoindoline−1−carboxylate 0.0544mg、1,1,1,3,3,3−Hexafluoro−2−propanol 32μlを1.5mlのオルトキシレンに溶解させ、ニトロエチレン30w/w%トルエン溶液73mgを0.5mlのオルトキシレンに溶解させた溶液を5時間かけてゆっくりと滴下し、その後20時間攪拌することで行なった。この結果、下記に示す化合物(2−1)を0.063g得ることができた。また(2−1)の収率は95%(90% ee)であった。

0022

1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.44−7.40(m,1H),7.32−7.18(m,5H),7.04−7.01(m,1H),6.86(s,1H),4.43−4.37(m,1H),4.27−4.21(m,1H),3.72(s,3H),3.36−3.30(m,1H),3.05−2.99(m,1H),1.62(s,9H);
13C NMR(100MHz,CDCl3) δ175.3,149.1,139.4,137.6,129.3(2C),127.8,125.3,125.0,124.2,122.2,1204,119.8,115.6,111.8,109.7,84.7,71.3,50.8,33.6,32.9,28.0;
HRMS calcd for C24H25N3O5Na(M+Na)+:458.1686,found: m/z 458.1680;
Enantiomeric excess was determined byHPLCwith a Chiralpack IC−3 column (80:20 hexane: 2−propanol,1.0 mL/min,254nm); major enantiomer tr=13.9,minor enantiomer tr=17.2 min;
[α]D21=−140.1(c=1.0,CHCl3,90%ee);
IR(neat) 2980,1764,1727,1552,1287,1249,1146,738cm−1.

0023

(実施例2)
本実施例は、上記触媒(5mol%)の存在下、−20℃において、tert−butyl 5−methoxy−3−(1−methyl−1H−indol−3−yl)−2−oxoindoline−1−carboxylate 0.0589mg、1,1,1,3,3,3−Hexafluoro−2−propanol 32μlを1.5mlのオルトキシレンに溶解させ、ニトロエチレン30w/w%トルエン溶液73mgを0.5mlのオルトキシレンに溶解させた溶液を5時間かけてゆっくりと滴下し、その後20時間攪拌することで行なった。この結果、下記に示す化合物(2−2)を0.066g得ることができた。また(2−2)の収率は94%(93%ee)であった。

0024

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92 (d,J=9.2Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),7.21−7.18(m,1H),7.03−7.00(m,1H),6.94−6.90(m,2H),6.82(d,J=2.6Hz,1H)4.42−4.36(m,1H),4.25−4.20(m,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.56−3.30(m,1H),3.02−2.96(m,1H),1.61(s,9H);
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.4,157.2,149.2,137.6,132.7,130.8,127.7,125.3,122.1,120.3,119.8,116.5,113.9,111.9,110.4,109.6,84.6,71.3,55.6,51.1,33.6,32.8,28.0;
HRMS calcd for for C25H27N3O6Na (M+Na)+:488.1792,found:m/z 488.1789;
Enantiomeric excess was determined byHPLCwith a Chiralpack IA column (70:30 hexane:2−propanol,1.0mL/min,254nm); major enantiomer tr=5.9min, minor enantiomer tr=13.6min;
[α]D21=−120.5(c=1.0,CHCl3,93%ee);
IR(neat)2931,1759,1728,1551,1486,1278,1249,1149,741cm−1.

0025

(実施例3)
本実施例は、上記触媒(5mol%)の存在下、−20℃において、tert−butyl 6−chloro−3−(1−methyl−1H−indol−3−yl)−2−oxoindoline−1−carboxylate 0.0595mg、1,1,1,3,3,3−Hexafluoro−2−propanol 32μlを1.5mlのオルトキシレンに溶解させ、ニトロエチレン30w/w%、トルエン溶液73mgを0.5mlのオルトキシレンに溶解させた溶液を5時間かけてゆっくりと滴下し、その後20時間攪拌することで行なった。この結果、下記に示す化合物(2−3)を0.0592g得ることができた。また(2−3)の収率は84%(88%ee)であった。

0026

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(t,J=1.1Hz,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),7.24−7.19(m,3H),7.07−7.03(m,1H),6.84(s,1H),4.43−4.35(m,1H),4.28−4.22(m,1H),3.72(s,3H),3.35−3.27(m,1H),3.04−2.96(m,1H),1.62(s,9H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.8,148.9,140.3,137.7,135.0,127.8,127.7,125.2,125.0(2C),122.3,120.2,120.0,116.3,111.3,109.8,85.4,71.2,50.6,33.5,32.9,28.0;
HRMS calcd for for C24H24N3O5ClNa(M+Na)+: 492.1297,found:m/z 492.1292;
Enantiomeric excess was determined byHPLCwith a Chiralpack IA column(85:15 hexane:2−propanol,1.0mL/min,254nm); major enantiomer tr=6.4min,minor enantiomer tr=14.0min;
[α]D21=−73.4(c=1.0,CHCl3,88%ee);
IR(neat)2979,1766,1730,1552,1284,1244,1144,740cm−1.

0027

(実施例3)
本実施例は、上記触媒(5mol%)の存在下、−20℃において、tert−butyl 3−(1,7−dimethyl−1H−indol−3−yl)−5−methyl−2−oxoindoline−1−carboxylate 0.0586mg、1,1,1,3,3,3−Hexafluoro−2−propanol 32μlを1.5 mlのオルトキシレンに溶解させ、ニトロエチレン30w/w%トルエン溶液73mgを0.5mlのオルトキシレンに溶解させた溶液を5時間かけてゆっくりと滴下し、その後20時間攪拌することで行なった。この結果、下記に示す化合物(2−4)を0.0674g得ることができた。また(2−4)の収率は91%(95%ee)であった。

0028

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.19(dd,J=8.3,1.2Hz1H),7.03−7.02(m,2H),6.89−6.82(m,3H),4.42−4.36(m,1H),4.24−4.19(m, 1H),4.00(s,3H),3.31−3.25(m,1H),3.00−2.93(m, 1H),2.71(s,3H),2.31(s,3H),1.61(s,9H);
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.5,149.2,136.9,136.2,134.8,129.7,129.42,129.36,126.4,124.8,124.5,121.6,120.0,118.2,115.3,111.6,84.6,71.3,50.6,37.0,33.6,28.0,21.1,19.8;
HRMS calcd for for C26H29N3O5Na(M+Na)+:486.1999,found:m/z 486.1996;
Enantiomeric excess was determined byHPLCwith a Chiralpack IC−3 column(80:20 hexane:2−propanol,1.0mL/min,254nm);major enantiomer tr=16.3min, minor enantiomer tr=20.9min;
[α]D21=−89.3(c=1.0,CHCl3,95%ee);
IR(neat)2924,1780,1560,1304,1247,1147,742cm−1.

0029

(実施例3)
本実施例は、上記触媒(5mol%)の存在下、−20℃において、tert−butyl 3−(1H−indol−3−yl)−2−oxoindoline−1−carboxylate 0.0523mg、1,1,1,3,3,3−Hexafluoro−2−propanol 32μlを1.5 mlのオルトキシレンに溶解させ、ニトロエチレン30w/w%トルエン溶液73mgを0.5mlのオルトキシレンに溶解させた溶液を5時間かけてゆっくりと滴下し、その後20時間攪拌することで行なった。この結果、下記に示す化合物(2−5)を0.0536g得ることができた。また(2−5)の収率は88%(89%ee)であった。

0030

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(br,1H),7.99(d, J=8.3Hz,1H),7.43−7.40(m,1H),7.33−7.31(m,2H),7.27−7.26(m,1H),7.22−7.21(m,1H),7.17−7.14(m,1H),7.04−7.00(m,2H),4.44−4.38(m,1H),4.27−4.21(m,1H),3.36−3.30(m,1H),3.06−3.00(m, 1H),1.63(s,9H);
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.4,149.1,139.4, 136.9,129.4,129.3,125.0,124.8,124.2,123.2,122.6,120.3(2C),115.6,113.6,111.6,85.0,71.4,50.9,33.7,28.0;
HRMS calcd for for C23H23N3O5Na(M+Na)+:444.1530,found:m/z 444.1526;
Enantiomeric excess was determined byHPLCwith a Chiralpack AD−H column (90:10 hexane:2−propanol,1.0mL/min,254 nm);major enantiomer tr=22.4 min,minor enantiomer tr=26.1min;
[α]D21=−96.6(c=0.5,CHCl3,89%ee);
IR(neat)3351,2980,1779,1731,1247,1144,735cm−1.

0031

以上の通り、本実施例によると、3’−インドリル−オキシインドールの1,4−付加反応を行なうことができる有用な触媒が実現できることを確認した。

0032

本発明は、連続する立体中心を有する光学活性非対称ビスインドール化合物を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。

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