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課題

優れたPDE3阻害作用を有し、且つ安全性が高い医薬品、医薬部外品食品飼料及びそれらに配合可能な素材を提供する。

解決手段

(A)マジョラムパセリカンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とする。

概要

背景

3’,5’−サイクリックアデノシン一リン酸cAMP)及び3’,5’−サイクリックグアノシン一リン酸cGMP)は、細胞ホルモン神経伝達物質シグナル受容した時にセカンドメッセンジャーとして働き、その細胞内濃度が上昇することで、下流にシグナルが伝達され、細胞が応答反応することが知られている。例えばプロスタグランジンアドレナリンなどが細胞表面受容体に作用すると、アデニル酸シクラーゼ活性化され、細胞内のcAMP濃度が増加し、平滑筋弛緩拡張するといった種々の細胞応答を引き起こす。

cAMPやcGMPに代表される環状リン酸ジエステル基質とし、これを加水分解する酵素ホスホジエステラーゼ(Phosphodiesterase;PDE)といい、PDEの活性が上昇すると細胞内cAMPやcGMPの濃度が低下する。従ってPDEの活性は、細胞内cAMPやcGMPの濃度に大きく影響を与えるため、PDEは細胞内情報伝達系の活性化や、細胞、組織の機能を調節に極めて重要な役割を果たしている。

PDEは、約11種のサブタイプが知られており、そのうちPDE3はcAMPに対しcGMPより高い親和性を持ち、別名cGMP−inhibited PDEとも呼ばれ、特にcAMPの細胞内濃度を低下させることが知られている。PDE3は、主に心臓血管平滑筋卵巣腎臓脂肪組織肝細胞気管支平滑筋などに発現する。

、心臓や末梢の血管に存在するPDE3の活性を抑制することは、cAMP濃度の低下を防止するため、肺、心臓や末梢の血管における収縮弛緩、心筋力を増大、血小板凝集阻害につながる。したがってPDE3阻害剤心不全慢性動脈閉塞症血栓症予防改善に有効である。

また、気管支平滑筋に存在するPDE3を阻害することは、気管支平滑筋が弛緩するため、PDE3阻害剤は、喘息等で収縮した気管支を拡張させて気管支機能改善が可能である。

このようなPDE3阻害剤としては、例えばアムリノンミルリノンが知られており、これらの薬物の先行療法(Preemptive therapy)は、心臓手術後の低心拍出量低酸素供給量リスクを低下させることができる。しかしながら、より活性が緩和で用い易い天然物由来素材が求められている。

一方、カンゾウは、マメ科カンゾウ属の植物であり、当該カンゾウはそのまま、またはエキス粉末甘味料として用いられ、抗肥満(特許文献1)、抗内臓肥満(特許文献2)、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害による性的機能障害改善(特許文献3)効果を有すること、また痩身用化粧品基礎成分(特許文献4)として使用できることが報告されている。

マジョラムは、シソ科ハナハッカ属の植物であり、ハーブとして様々な用途に用いられ、当該マジョラム又はその抽出物は、抗肥満(特許文献5、6)効果を有することが報告されている。

パセリは、セリ科の植物であり、当該パセリ又はその抽出物は、抗肥満(特許文献7、8)効果や、痩身用皮膚化粧料(特許文献9)として使用することが報告されている。

ビタミンA前駆体である(−カロテンは、緑黄色野菜海草に多く含まれる色素一種であり、当該(−カロテンは、メタボリックシンドローム改善(特許文献10)、抗肥満(特許文献11〜13)効果を有することが報告されている。

しかしながら、マジョラム、パセリ、カンゾウ及びβ-カロテンと、PDE3阻害との関係については知られていない。

概要

優れたPDE3阻害作用を有し、且つ安全性が高い医薬品、医薬部外品食品飼料及びそれらに配合可能な素材を提供する。(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とする。なし

目的

本発明は、PDE3阻害作用を有し、且つ安全性が高い医薬品、医薬部外品、食品、飼料及びそれらに配合可能な素材を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

(A)マジョラムパセリカンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とするPDE3阻害剤

請求項2

(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とする循環機能改善剤

請求項3

心不全改善剤慢性動脈閉塞症改善剤及び血栓症改善剤から選ばれる1種以上である請求項2に記載の循環機能改善剤。

請求項4

(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とする気管支機能改善剤

請求項5

気管支喘息改善剤である請求項4に記載の気管支機能改善剤。

請求項6

(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を、ヒト若しくは動物投与又は摂取する非治療的PDE3阻害方法

請求項7

(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を、ヒト若しくは動物に投与又は摂取する非治療的循環機能改善方法

請求項8

(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を、ヒト若しくは動物に投与又は摂取する非治療的気管支機能改善方法。

技術分野

0001

本発明は、PDE3(ホスホジエステラーゼ3)阻害剤に関する。

背景技術

0002

3’,5’−サイクリックアデノシン一リン酸cAMP)及び3’,5’−サイクリックグアノシン一リン酸cGMP)は、細胞ホルモン神経伝達物質シグナル受容した時にセカンドメッセンジャーとして働き、その細胞内濃度が上昇することで、下流にシグナルが伝達され、細胞が応答反応することが知られている。例えばプロスタグランジンアドレナリンなどが細胞表面受容体に作用すると、アデニル酸シクラーゼ活性化され、細胞内のcAMP濃度が増加し、平滑筋弛緩拡張するといった種々の細胞応答を引き起こす。

0003

cAMPやcGMPに代表される環状リン酸ジエステル基質とし、これを加水分解する酵素をホスホジエステラーゼ(Phosphodiesterase;PDE)といい、PDEの活性が上昇すると細胞内cAMPやcGMPの濃度が低下する。従ってPDEの活性は、細胞内cAMPやcGMPの濃度に大きく影響を与えるため、PDEは細胞内情報伝達系の活性化や、細胞、組織の機能を調節に極めて重要な役割を果たしている。

0004

PDEは、約11種のサブタイプが知られており、そのうちPDE3はcAMPに対しcGMPより高い親和性を持ち、別名cGMP−inhibited PDEとも呼ばれ、特にcAMPの細胞内濃度を低下させることが知られている。PDE3は、主に心臓血管平滑筋卵巣腎臓脂肪組織肝細胞気管支平滑筋などに発現する。

0005

、心臓や末梢の血管に存在するPDE3の活性を抑制することは、cAMP濃度の低下を防止するため、肺、心臓や末梢の血管における収縮弛緩、心筋力を増大、血小板凝集阻害につながる。したがってPDE3阻害剤は心不全慢性動脈閉塞症血栓症予防改善に有効である。

0006

また、気管支平滑筋に存在するPDE3を阻害することは、気管支平滑筋が弛緩するため、PDE3阻害剤は、喘息等で収縮した気管支を拡張させて気管支機能改善が可能である。

0007

このようなPDE3阻害剤としては、例えばアムリノンミルリノンが知られており、これらの薬物の先行療法(Preemptive therapy)は、心臓手術後の低心拍出量低酸素供給量リスクを低下させることができる。しかしながら、より活性が緩和で用い易い天然物由来素材が求められている。

0008

一方、カンゾウは、マメ科カンゾウ属の植物であり、当該カンゾウはそのまま、またはエキス粉末甘味料として用いられ、抗肥満(特許文献1)、抗内臓肥満(特許文献2)、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害による性的機能障害改善(特許文献3)効果を有すること、また痩身用化粧品基礎成分(特許文献4)として使用できることが報告されている。

0009

マジョラムは、シソ科ハナハッカ属の植物であり、ハーブとして様々な用途に用いられ、当該マジョラム又はその抽出物は、抗肥満(特許文献5、6)効果を有することが報告されている。

0010

パセリは、セリ科の植物であり、当該パセリ又はその抽出物は、抗肥満(特許文献7、8)効果や、痩身用皮膚化粧料(特許文献9)として使用することが報告されている。

0011

ビタミンA前駆体である(−カロテンは、緑黄色野菜海草に多く含まれる色素一種であり、当該(−カロテンは、メタボリックシンドローム改善(特許文献10)、抗肥満(特許文献11〜13)効果を有することが報告されている。

0012

しかしながら、マジョラム、パセリ、カンゾウ及びβ-カロテンと、PDE3阻害との関係については知られていない。

先行技術

0013

特開2009−292805号公報
国際公開2002/047699号
特開2000−319191号公報
特開2009−249340号公報
特開2006−36788号公報
特開2006−16312号公報
特開2006−273788号公報
特開2005−8572号公報
特開2004−59520号公報
国際公開2007/037438号
特開2009−161443号公報
特開2008−280281号公報
特開2003−95930号公報

発明が解決しようとする課題

0014

本発明は、PDE3阻害作用を有し、且つ安全性が高い医薬品、医薬部外品食品飼料及びそれらに配合可能な素材を提供することに関する。

課題を解決するための手段

0015

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、マジョラム、パセリ、カンゾウ及びβ-カロテンに、PDE3阻害作用を有することを見出した。

0016

すなわち、本発明は、下記に係るものである。
(1)(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とするPDE3阻害剤。
(2)(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とする循環機能改善剤
(3)(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とする気管支機能改善剤
(4)(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を、ヒト若しくは動物投与又は摂取する非治療的PDE3阻害方法
(5)(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を、ヒト若しくは動物に投与又は摂取する非治療的循環機能改善方法
(6)(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を、ヒト若しくは動物に投与又は摂取する非治療的気管支機能改善方法。

発明の効果

0017

本発明のPDE3阻害剤等は、優れたPDE3阻害剤作用を有し、かつ長期間摂取しても安全性も高いことから、循環機能改善、気管支機能改善の効果を発揮し得る医薬品、医薬部外品、食品及び飼料、或いはこれらへ配合するための素材又は製剤として有用である。

0018

本発明において、「PDE3阻害」とは、PDE3の酵素活性を低下または消失させることをいい、詳細にはPDE3の活性中心に作用して反応開始の阻止、特定部分共有結合を形成して不可逆的に結合、PDE3による反応の触媒作用の阻害などや、PDE3分子単独、酵素-基質複合体、又はその両方に結合して反応進行を阻害、基質と同じ部位に競合的に結合して反応開始を妨げる拮抗阻害、酵素または酵素・基質複合体の、基質と別の部位に結合して反応の進行を妨げる非拮抗阻害などをいう。またPDE3の遺伝子、蛋白質発現量急性あるいは慢性的に低下させることで、PDE3の酵素活性が抑制されるものも含む。
また、当該PDE3には、3A、3Bの2種のタイプがあることが知られているが、本願発明においてはいずれも包含される。

0019

「循環機能改善」とは、肺、心臓や末梢の血管平滑筋の弛緩拡張、血小板の凝集抑制、心筋力の増大を引き起こし、心不全、血管機能等の不全、慢性動脈閉塞症、血栓形成又は血栓症を予防改善することをいう。

0020

「気管支機能改善」とは、気管支平滑筋の弛緩、気管支拡張気管支喘息の予防改善、気管支平滑筋を弛緩させ、喘息等で収縮した気管支を拡張、それに伴う心機能を改善することをいう。

0021

(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ
本発明において、マジョラムは、シソ科ハナハッカ属のOriganum majoranaをいう。
パセリは、セリ科オランダゼリ属のCarum Petroselinum、Petroselium crispumをいう。
カンゾウは、マメ科カンゾウ属のウラルカンゾウ(Glycyrrhiza uralensis FISCHER)、チョウカカンゾウ(Glycyrrhiza inflata BATALIN)又はヨウカンゾウ(Glycyrrhiza glabra LINNE)をいう。

0022

(B)β-カロテン
本発明において、β−カロテンは、種々の植物から抽出、精製したものが用いることができ、例えばオオヒゲマワリ科デュナリエラ(Dunaliella bardawil, Dunaliella salina)等から得られたものが挙げられる。

0023

斯かる植物は、いずれの任意の部位、例えばその植物の全草、葉(葉身葉柄等)、樹皮木質部、枝、果実、種子、花(花弁子房等)、根、根茎等、又はそれらの組み合わせを使用することができるが、マジョラムは全草を、パセリは全草を、カンゾウは根又は根茎を使用するのが好ましい。

0024

斯かる植物は、そのまま、破砕粉砕、搾取して用いるか、又はこれから処理されたものを乾燥若しくは粉末化して用いるか、或いはこれから抽出して用いることができるが、抽出した抽出物として用いるのが好ましい。

0025

上記植物は、そのまま抽出工程に付されてもよく、又は粉砕、切断若しくは乾燥された後に抽出工程に付されて抽出物を得てもよい。

0026

上記抽出物としては、市販されているものを利用してもよく、又は常法により得られる各種溶剤抽出物、又はその希釈液、その濃縮液、その乾燥末、ペースト若しくはその活性炭処理したものであってもよい。一例として、抽出物は、上記植物を一定温度(低温常温又は加温)下にて抽出、又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出すること等の抽出手段により得ることができる。

0027

既知抽出方法としては、例えば、固液抽出液液抽出、浸漬、煎出浸出還流抽出超音波抽出マイクロ波抽出、攪拌等が挙げられる。抽出時間を短縮する場合には、攪拌を伴う固液抽出が望ましい。この固液抽出の好適な条件の一例としては、10〜100℃下、100〜400rpm/minで1〜30分間の攪拌が挙げられる。浸漬の好適な一例として、10〜50℃で、1時間〜14日間の浸漬が挙げられる。また、抽出時間を短縮する場合には、攪拌を伴う固液抽出が望ましい。
上記抽出物の酸化を防止するため、煮沸脱気窒素ガス等の不活性ガス通気して溶存酸素を除去しつつ、いわゆる非酸化的雰囲気下で抽出する手段を併用してもよい。

0029

これらの溶剤のうち、水、アルコール類(より好ましくは炭素数1〜5)、ケトン類、炭化水素類から選ばれる1種以上のものが好ましい。このうち、水、エタノール、水−エタノール混合液、アセトン、ヘキサンがより好ましい。水−エタノール混合液を使用する場合には、混合液中のエタノール濃度(V/V)は、好ましくは0.01容量%以上、より好ましくは20容量%以上、更に好ましくは40容量%以上、好ましくは100容量%未満、より好ましくは99.5容量%以下である。また、0.01容量%以上100容量%未満が好ましく、20容量%以上100容量%未満がより好ましく、40〜99.5容量%が更に好ましい。

0030

溶剤の使用量としては、上記植物(乾燥質量換算)1質量部に対して、1〜50質量部が好ましく、2〜30質量部がより好ましい。抽出温度としては、0〜100℃が好ましく、4〜85℃がより好ましく、4〜60℃が更に好ましい。抽出時間としては、1分〜150日間が好ましく、5分〜50日間がより好ましく、10分〜30日間が更に好ましい。
マジョラム、パセリの場合には、10〜30℃で3〜10日間抽出するのが好ましい。カンゾウの場合は、10〜30℃で1〜24時間抽出するのが好ましい。

0031

具体的には、マジョラム及び/又はパセリの抽出物は、植物1質量部に対して、20〜80容量%エタノール−水混合液5〜15質量部の溶剤を用い、4〜85℃の温度(好ましくは、15〜85℃)で、1時間〜30日間(好ましくは3時間〜25日間)抽出することで得ることができる。カンゾウの抽出物は、植物1質量部に対して、アセトンまたはヘキサン5〜15質量部の溶剤を用い、4〜85℃の温度(好ましくは、15〜85℃)で、1時間〜30日間(好ましくは3時間〜25日間)抽出することで得ることができる。

0032

斯くして得られる抽出物は、抽出液や画分を単独で又は混合して、そのまま用いてもよく、適宜な溶媒希釈した希釈液として用いてもよく、或いは濃縮エキス乾燥粉末としたり、ペースト状に調製したものでもよい。また、凍結乾燥し、用時に、通常抽出に用いられる溶剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、水−エタノール混合液、水−プロピレングリコール混合液、水−ブチレングリコール混合液等の溶剤で希釈して用いることもできる。また、リポソーム等のベシクルマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。

0033

上記抽出物は、食品上・医薬品上許容し得る規格適合し本発明の効果を発揮するものであれば粗精製物であってもよく、更に得られた粗精製物を既知の分離精製方法を適宜組み合わせ不活性な夾雑物を除去してこれらの純度を高めてもよい。精製手段としては、有機溶剤沈殿遠心分離限界濾過膜高速液体クロマトグラフカラムクロマトグラフ、液液分配ゲルろ過分離、活性炭処理等が挙げられる。

0034

β−カロテンは、例えば、乾燥したオオヒゲマワリ科デュナリエラのデュナリエラ(Dunaliella bardawil, Dunaliella salina)の全草より、熱時油脂で、又は室温時〜熱時ヘキサン若しくは加圧下二酸化炭素で抽出して得ることができる。
具体的には、β−カロテンは、上記植物1質量部に対して、ヘキサン5〜15質量部の溶剤を用い、4〜85℃の温度(好ましくは、15〜85℃)で、1時間〜30日間(好ましくは3時間〜25日間)抽出することで得ることができる。

0035

後記実施例に示すように、マジョラム、パセリ及びカンゾウの抽出物、並びにβ-カロテンは、PDE3の活性を抑制する作用を有する。従って、上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物、及び(B)β-カロテンは、PDE3阻害に有用であり、これらには、循環機能改善、気管支機能改善の効果が期待できる。

0036

従って、本発明で用いる上記植物又はそれらの抽出物、及びβ-カロテンは、PDE3阻害剤、循環機能改善剤、気管支機能改善剤(以下、「PDE3阻害剤等」とする)として、使用することができ、更にこれらの剤を製造するために使用することができる。

0037

当該PDE3阻害剤等は、それ自体、ヒトを含む動物に摂取又は投与した場合にPDE3阻害、循環機能改善、気管支機能改善の各効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品、食品、又は飼料であってもよく、或いは当該医薬品、医薬部外品、食品又は飼料に配合して使用される素材又は製剤であってもよい。

0038

上記PDE3阻害剤等を、ヒト又は動物に投与して使用する場合の使用は、治療的使用であっても、非治療的使用であってもよい。
ここで、「非治療的」とは、医療行為を含まない、すなわち医師又は医師の指示を受けた者によりヒトを手術、治療又は診断する方法を含まない概念である。

0039

また、当該食品には、中高年者等におけるPDE3阻害、循環機能改善、気管支機能改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、保健食品機能性食品、病者用食品、特定保健用食品が包含される。これらの食品は機能表示許可された食品であるため、一般の食品と区別することができる。

0040

上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物、(B)β-カロテンを含有する上記医薬品(医薬部外品も含む)の剤型は、錠剤カプセル剤顆粒剤散剤シロップ剤軟膏ローションクリーム湿布剤、バップ剤、静脈内注射剤、筋肉注射剤点滴注射用剤、輸液坐剤吸入剤経皮吸収剤点眼剤点鼻剤等のいずれかでもよい。投与形態経口投与内用)、非経口投与経皮経腸、経粘膜等の外用、注射)のいずれであってもよい。これらの投与形態のうち、好ましい形態は経口投与である。なお、当該製剤は配合すべき対象物に応じて常法により製造することができる。

0041

また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物、(B)β-カロテンを其々単独で、又は薬学的に許容される担体とを組み合わせて使用してもよい。斯かる担体としては、例えば、賦形剤結合剤崩壊剤滑沢剤希釈剤浸透圧調整剤pH調整剤乳化剤防腐剤、安定剤、酸化防止剤着色剤紫外線吸収剤保湿剤増粘剤光沢剤活性増強剤抗炎症剤殺菌剤矯味剤矯臭剤増量剤界面活性剤分散剤緩衝剤保存剤香料被膜剤等や、他の薬効成分等を適宜組み合わせて調製することができる。

0042

上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物(乾燥物換算)、(B)β-カロテンを経口投与用製剤に配合して使用する場合、その含有量は、製剤全質量中、通常好ましくは0.001質量%以上、より好ましくは0.01質量%以上、更に好ましくは0.1質量%以上、好ましくは50質量%以下、より好ましくは10質量%以下、更に好ましくは5質量%以下である。また、好ましくは0.001〜50質量%、より好ましくは0.01〜10質量%、更に好ましくは0.1〜5質量%である。

0043

上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物、(B)β-カロテンを含有する上記食品の形態としては、パン類麺類菓子類ゼリー類、乳製品冷凍食品インスタント食品澱粉加工製品加工肉製品、その他加工食品、飲料、スープ類調味料栄養補助食品清涼飲料水茶系飲料コーヒー飲料果汁飲料炭酸飲料ジュースウエハースビスケットソーセージ等の飲食品栄養食等の各種食品及びそれらの原料等のいずれかでもよい。更には、上述した経口投与製剤と同様の形態(錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤等)の栄養補給用組成物が挙げられる。

0044

種々の形態の食品は、上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物、(B)β-カロテンを単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、本発明以外の有効成分等を適宜組み合わせて調製することができる。

0045

当該食品中の、上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物(乾燥物換算)、(B)β-カロテンの含有量は、その使用形態により異なるが、飲料の形態では、通常好ましくは0.001質量%以上、より好ましくは0.01質量%以上、更に好ましくは0.1質量%以上、好ましくは50質量%以下、より好ましくは5質量%以下、更に好ましくは1質量%以下である。また、好ましくは0.001〜50質量%、より好ましくは0.01〜5質量%、更に好ましくは0.1〜1質量%である。
錠剤や加工食品等の固形食品の形態では、上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物(乾燥物換算)、(B)β-カロテンの含有量は、好ましくは0.005質量%以上、より好ましくは0.05質量%以上、更に好ましくは0.1質量%以上、好ましくは50質量%以下、より好ましくは5質量%以下、更に好ましくは1質量%以下である。また、好ましくは0.005〜50質量%、より好ましくは0.05〜5質量%、更に好ましくは0.1〜1質量%である。

0046

飼料としては、、鶏、等に用いる家畜用飼料等に用いるペットフード等が挙げられ、上記食品と同様の形態に調製できる。

0047

なお、飼料を製造する場合には、上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物、(B)β-カロテンの他に、牛、豚、羊等の肉類蛋白質穀物類ぬか類、粕類、糖類、野菜ビタミン類ミネラル類等一般に用いられる飼料原料、更に一般的に飼料に使用されるゲル化剤、保型剤、pH調整剤、調味料、防腐剤、栄養補強剤等を組み合わせて用いることができる。

0048

飼料中の、上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物(乾燥物換算)、(B)β-カロテンの含有量は、その使用形態により異なるが、通常好ましくは0.001質量%以上、より好ましくは0.01質量%以上、更に好ましくは0.1質量%以上、好ましくは50質量%%以下、より好ましくは10質量%以下、更に好ましくは5質量%以下である。また、0.001〜50質量%が好ましく、0.01〜10質量%がより好ましく、0.1〜5質量%が更に好ましい。

0049

本発明の上記天然物又はその抽出物、精製物を含む外用医薬品、医薬部外品又は化粧料として用いる場合には、皮膚外用剤洗浄剤入浴剤メイクアップ化粧料等とすることができ、使用方法に応じて、美容液化粧水マッサージ剤、ローション、乳液ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末剤、パックパップ剤、顆粒剤、ファンデーション口紅シャンプーコンディショナーヘアトニック、錠剤、カプセル吸収性物品シート状製品等の種々の剤型で提供することができる。このような種々の剤型の外用医薬品、医薬部外品又は化粧料は、本発明の上記天然物又はその抽出物、精製物等を、単独で、又は外用医薬品、医薬部外品若しくは皮膚化粧料に通常配合される、油又は油状物質、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬効成分、香料、樹脂防菌防黴剤、他の植物抽出物生薬漢方薬ハーブ類)、アルコール類、多価アルコール類、無機酸、有機酸、ビタミン類、水溶性高分子、界面活性剤等を組み合わせることにより調製することができる。

0050

当該外用医薬品、医薬部外品、化粧料の全量中の、本発明の上記天然物又はその抽出物、精製物は、乾燥物換算で、通常0.0001〜30質量%であり、0.001〜10質量%が好ましく、0.01〜5質量%がより好ましく、0.1〜3質量%がさらに好ましい。

0051

また、入浴剤の全量中の、本発明の上記天然物又はその抽出物、精製物は、乾燥物換算で、通常0.0001〜30質量%であり、0.001〜10質量%が好ましく、0.01〜5質量%がより好ましく、0.1〜3質量%がさらに好ましい。

0052

本発明のPDE3阻害剤等の摂取量は、対象の種、体重、性別年齢、状態又はその他の要因に従って変動し得る。投与の用量、経路、間隔、及び摂取の量や間隔は、当業者によって適宜決定され得るが、成人(60kg)に対して1日あたり、上記(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ又はそれらの抽出物(乾燥物換算)、(B)β-カロテンとして、通常好ましくは0.01mg以上、より好ましくは0.1mg以上、更に好ましくは1mg以上、好ましくは5000mg以下、より好ましくは1000mg以下、更に好ましくは500mg以下である。また、好ましくは0.01〜5000mg、より好ましくは0.1〜1000mg、更に好ましくは1〜500mgである。また、上記製剤は、任意の投与計画に従って投与され得るが、1日当たり1回〜数回に分けて投与することが好ましい。

0053

投与又は摂取対象者としては、病者又は健常者に関わらず、それを必要若しくは希望する人であれば特に限定されないが、中高年者が好ましい。また本発明のPDE3阻害剤等は、心不全、慢性動脈閉塞症及び血栓症等の循環機能疾患や気管支喘息等の気管支機能疾患の患者だけでなく、循環機能疾患や気管支機能疾患に罹患していない対象者、例えば、
循環機能低下に起因する冷え症、むくみ、肩こり、又はせきやたんなどに悩み、これらを改善したいと欲する対象者等に適用することができる。

0054

上述した実施形態に関し、本発明においては以下の態様が開示される。
<1>(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とするPDE3阻害剤。
<2>(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とする循環機能改善剤。
<3>(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を有効成分とする気管支機能改善剤。
<4>PDE3阻害剤を製造するための、(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上の使用。
<5>循環機能改善剤を製造するための、(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上の使用。
<6>気管支機能改善剤を製造するための、(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上の使用。
<7>PDE3阻害に使用するための、(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上。
<8>循環機能改善に使用するための、(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上。
<9>気管支機能改善に使用するための、(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上。
<10>非治療的に使用するための、<7>〜<9>に記載の(A)植物又はそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上。
<11>(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を、ヒト若しくは動物に投与又は摂取するPDE3阻害方法。
<12>(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を、ヒト若しくは動物に投与又は摂取する循環機能改善方法。
<13>(A)マジョラム、パセリ、カンゾウ及びそれらの抽出物、(B)β-カロテンからなる群から選ばれる1種以上を、ヒト若しくは動物に投与又は摂取する気管支機能改善方法。
<14>非治療的方法である、<11>〜<13>に記載の方法。
<15><2>、<5>、<8>、<10>、<12>、<14>に記載の循環機能改善は、好ましくは心不全改善、慢性動脈閉塞症改善及び血栓症改善から選ばれる1種以上である。
<16><3>、<6>、<9>、<10>、<13>、<14>に記載の気管支機能改善は、好ましくは気管支喘息改善である。
<17><1>〜<16>のいずれかにおいて、上記抽出物は、好ましくはエタノール水溶液抽出物である。

0055

以下、本発明を具体的に説明するために実施例及び試験例を挙げるが本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

0056

実施例1
丸善製薬より入手した油溶性カンゾウエキスPT(40)0.1gに、99.5容量%エタノール−水混合溶液10mLを加えて、抽出乾固物1%のカンゾウ抽出液を得た。

0057

実施例2
乾燥したマジョラムの全草(本天海堂)10gに、10倍量の50容量%エタノール−水混合溶液0.1Lを加え、約20℃、7日間、不溶物をろ別し、得られたろ液マグネチックスターラー撹拌しながらフラスコで抽出して、固形分濃度2.2%のマジョラム抽出液を得た。

0058

実施例3
乾燥したパセリの葉(新和物産)100gに、10倍量の50容量%エタノール−水混合溶液1Lを加え、約20℃、7日間、マグネチックスターラーで撹拌しながらフラスコで抽出し、得られた抽出液の不溶物をろ別後、固形分濃度は3.0%のパセリ抽出液を得た。

0059

実施例4
協和発酵より入手したバイオカロテン30MCT0.1gを、99.5%エタノール10mLに溶解して、固形濃度1%のβ−カロテン液を得た。

0060

試験例
PDE-Glo Phosphodiesterase Assay (Promega社)を用いて、ヒトリコンビナントホスホジエステラーゼ3Bが0.8μg/mLになるようPDE−Glo反応溶液で調製した溶液10μL、及び上記実施例の溶液2.5μLを混合した後、2μM濃度になるように調製したcAMP溶液を添加することで酵素反応させた。得られた反応液を、37℃で10分間反応させ、その後PDE−Glo Termination Buffer 12.5μLを添加して反応を停止させた。そこへPDE−Glo検出溶液12.5μLを添加し、10分後にKinase-Glo溶液50μLを添加し、化学発光量を測定した。測定した発光量から、下記式でPDE3活性を求め、その結果を表1に示す。
PDE3活性(%)=(実施例1〜4、比較例2のいずれかの発光量/比較例1の発光量)×100
なお、比較例1はPDE−Glo反応溶液の調製液に上記実施例の溶液を未添加のもの、比較例2は前記調製液に上記実施例の溶液の代わりにカフェインを添加したものとした。

0061

実施例

0062

表1に示すように、実施例1〜4及びカフェインを用いた比較例2は、比較例1に対してPDE3活性が抑制された。マジョラム、パセリ、カンゾウ及びβ-カロテンは、優れたPDE3阻害する作用を有することが明らかである。
なお、カフェインは、既知のPDE3阻害作用を有する素材である。

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