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図面 (17)

課題

哺乳動物における異常な細胞成長治療に有用な結晶性溶媒和物を提供すること。

解決手段

本発明は、哺乳動物におけるがん等の異常な細胞成長の治療に有用な、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性溶媒和物に関する。本発明は、そのような結晶性溶媒和物を含む医薬組成物、ならびに哺乳動物、とりわけヒトにおける異常な細胞成長の治療においてそのような溶媒和物および組成物を使用する方法にも関する。

概要

背景

式(I)によって表される化合物(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリル

は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)およびc−ros癌遺伝子1(ROS1)受容体チロシンキナーゼ野生型および抵抗性突然変異形態両方の強力な大環状阻害剤である。非晶質固体としての式(I)の遊離塩基化合物の調製は、国際公開公報第2013/132376号および米国特許公開第2013/0252961号において開示されており、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

ヒトがんは、集合的に全世界の先進国における主要死因の1つである多様な各種の疾患を含む(American Cancer Society、Cancer Facts and Figures 2005.Atlanta:American Cancer Society;2005)。がんの進行は、遺伝子突然変異染色体転座および核型異常を包含する複雑な一連の複数の遺伝的および分子事象によって引き起こされる(Hanahan & Weinberg、The hallmarks of cancer.Cell 2000;100:57〜70)。がんの根底にある遺伝子的原因はいずれも多様かつ複雑であるが、各がん型は、共通の形質およびその進行を容易にする後天的能力を呈することが観察されている。これらの後天的能力は、無調節な細胞成長、血管を形成する持続的能力(すなわち、血管新生)、および局所的に広がり、二次的な器官部位転移する腫瘍細胞の能力を包含する(Hanahan & Weinberg 2000)。したがって、がんの進行中に変化する分子標的阻害する、または様々な腫瘍におけるがんの進行に共通の複数のプロセスを標的とする新規治療剤を同定する能力は、満たされていない重大な必要性を提示する。

受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞増殖移行、代謝、分化および生存を包含する細胞プロセスにおいて基本的な役割を果たす。RTK活性は、正常細胞において厳重に制御されている。対応遺伝子の点突然変異増幅および転位からの構成的に強化されたRTK活性は、多くの種類のがんの発症および進行に関与するとされてきた。(Gschwindら、The discovery of receptor tyrosine kinases:targets for cancer therapy.Nat.Rev.Cancer 2004;4、361〜370;Krause & Van Etten、Tyrosine kinases as targets for cancer therapy.N.Engl.J.Med.2005;353:172〜187。)

未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)は、白血球チロシンキナーゼLTK)と一緒に、インスリン受容体(IR)スーパーファミリー内のサブファミリーグループ分けされる受容体チロシンキナーゼである。ALKは、1994年に、未分化大細胞リンパ腫ALCL)細胞株中のヌクレオフォスミン(NPM)との融合タンパク質として最初に発見された。(Morrisら、Fusion of a kinase gene,ALK,to a nucleolar protein gene,NPM,in non−Hodgkin’s lymphoma.Science 1994;263:1281〜1284。)染色体転座に起因するNPM−ALKは、ヒト未分化大細胞リンパ腫(ALCL)の発病に関与している(Pulfordら、Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer.J.Cell Physiol.、2004;199:330〜58)。ALCLの発病における、構成的に活性なALKキメラタンパク質の異常な発現の役割が定義されている(Wanら、Anaplastic lymphoma kinase activity is essential for the proliferation and survival of anaplastic large cell lymphoma cells.Blood、2006;107:1617〜1623)。ALK融合をもたらす他の染色体転位は、その後、ALCL(50〜60%)、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(27%)および非小細胞肺がん(NSCLC)(2〜7%)において検出されている。(Palmerら、Anaplastic lymphoma kinase:signaling in development and disease.Biochem.J.2009;420:345〜361。)

棘皮動物微小管結合タンパク質様4(EML4)遺伝子およびALK遺伝子の部分を含むEML4−ALK融合遺伝子は、NSCLC保存臨床検体および細胞株において最初に発見された。(Sodaら、Identification of the transforming EML4−ALK fusion gene in non−small cell lung cancer.Nature 2007;448:561〜566;Rikovaら、Cell 2007;131:1190〜1203。)EML4−ALK融合変異体は、NIH−3T3線維芽細胞形質転換し、トランスジェニックマウス中に発現された場合に線癌を引き起こすことが実証され、EML4−ALK融合キナーゼの強力な発癌活性を裏付けている。(Sodaら、A mouse model for EML4−ALK−positive lung cancer.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008;105:19893〜19897。)神経芽細胞腫家族性および散発性両方の症例におけるALKの発癌性突然変異も報告されている。(Carenら、High incidence of DNA mutations and gene amplifications of the ALK gene in advanced sporadic neuroblastoma tumors.Biochem.J.2008;416:153〜159。)

ROS1は、インスリン受容体サブファミリーに属する癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼであり、細胞増殖および分化プロセスに関わっている。(Nagarajanら、Proc Natl Acad Sci 1986;83:6568〜6572)。ROSは、ヒトにおいて、様々な異なる組織上皮細胞中で発現される。ROS発現および/または活性化における欠陥が、膠芽細胞腫、および中枢神経系の腫瘍において判明している(Charestら、Genes Chromos.Can.2003;37(1):58〜71)。膠芽細胞腫におけるFIG−ROS失欠転座(Charestら(2003);Birchmeierら、Proc Natl Acad Sci 1987;84:9270〜9274);ならびにNSCLC(Rimkunasら、Analysis of Receptor Tyrosine Kinase ROS1−Positive Tumors in Non−Small Cell Lung Cancer:Identification of FIG−ROS1 Fusion、Clin Cancer Res 2012;18:4449〜4457)、NSCLCにおけるSLC34A2−ROS転座(Rikovaら、Cell 2007;131:1190〜1203)、NSCLCにおけるCD74−ROS転座(Rikovaら(2007))および胆管癌(Guら、PLoS ONE 2011;6(1):e15640)、ならびにマウスにおいて腫瘍成長推進することが公知であるROSの切断された活性形態(Birchmeierら、Mol.Cell.Bio.1986;6(9):3109〜3115)を包含する、ROSキナーゼの異常な融合タンパク質をもたらすROSを伴う遺伝子改変について記述されている。TPM3−ROS1、SDC4−ROS1、EZR−ROS1およびLRIG3−ROS1を包含する追加の融合が、肺がん患者腫瘍試料において報告されている(Takeuchiら、RET,ROS1 and ALK fusions in lung cancer、Nature Medicine 2012;18(3):378〜381)。

デュアルALK/c−MET阻害剤クリゾチニブは、局所進行性または転移性NSCLCの、すなわちFDA承認試験によって検出される通りALK陽性である患者治療のために、2011年に承認された。クリゾチニブは、ROS1転座を持つNSCLCの治療においても効能を示した。(Shawら、Clinical activity of crizotinib in advanced non−small cell lung cancer(NSCLC)harboring ROS1 gene rearrangement.米国臨床腫瘍学年次集会(Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology)、シカゴ、2012年6月1〜5日において提示された。)他のチロシンキナーゼ阻害剤について臨床的に観察される通り、ALK阻害剤への耐性を与えるALKおよびROS1における突然変異について記述されている(Choiら、EML4−ALK Mutations in Lung Cancer than Confer Resistance to ALK Inhibitors、N Engl J Med 2010;363:1734〜1739;Awadら、Acquired Resistance to Crizotinib from a Mutation in CD74−ROS1、N Engl J Med 2013;368:2395〜2401)。

故に、ALKおよびROS1は、がんの治療的介入魅力的な分子標的である。ALKおよびROS1の野生型および突然変異形態に対する新規活性プロフィールを有する化合物を同定することが依然として必要である。

概要

哺乳動物における異常な細胞成長の治療に有用な結晶性溶媒和物を提供すること。本発明は、哺乳動物におけるがん等の異常な細胞成長の治療に有用な、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性溶媒和物に関する。本発明は、そのような結晶性溶媒和物を含む医薬組成物、ならびに哺乳動物、とりわけヒトにおける異常な細胞成長の治療においてそのような溶媒和物および組成物を使用する方法にも関する。

目的

本発明は、化学的および鏡像異性的定性を維持しながら、改良された結晶化度溶解特性、減少した吸湿性、改良された機械的特性、改良された純度および/または改良された安定性等の改良された特性を有する(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]−ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの遊離塩基の結晶性形態を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
0件

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請求項1

(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリル結晶性酢酸溶媒和物。

請求項2

12.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶性溶媒和物

請求項3

12.9および14.5°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶性溶媒和物。

請求項4

11.4、12.9および14.5°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶性溶媒和物。

請求項5

10.5、11.4、12.9および14.5°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶性溶媒和物。

請求項6

10.5、11.4、12.9、14.5および15.3°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶性溶媒和物。

請求項7

2234cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶性溶媒和物。

請求項8

809および2234cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶性溶媒和物。

請求項9

809、2234および3055cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶性溶媒和物。

請求項10

(a)−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル;(b)140.7ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;または(c)(a)および(b)の両方を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の結晶性溶媒和物。

請求項11

22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の結晶性溶媒和物。

請求項12

(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物

請求項13

8.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項12に記載の結晶性水和物。

請求項14

8.9および10.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項12に記載の結晶性水和物。

請求項15

8.4、8.9および10.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項12に記載の結晶性水和物。

請求項16

1554cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項12から15のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項17

1554および2228cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項12から15のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項18

805、1554、2228および3063cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項12から15のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項19

(a)−109.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル;(b)113.6ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;または(c)(a)および(b)の両方を有する、請求項12から18のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項20

−116.4および−109.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する、請求項12から18のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項21

47.3、113.6および133.6ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する、請求項12から18のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項22

7.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項12に記載の結晶性水和物。

請求項23

7.6および10.2°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項12に記載の結晶性水和物。

請求項24

7.6、9.5および10.2°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項12に記載の結晶性水和物。

請求項25

5.6、7.6、9.5および10.2°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項12に記載の結晶性水和物。

請求項26

5.6、7.6、9.5、10.2および13.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項12に記載の結晶性水和物。

請求項27

1611cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項12または22から26のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項28

1611および2229cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項12または22から26のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項29

804、2229および3061cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する、請求項12または22から26のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項30

(a)−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル;(b)118.9ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;または(c)(a)および(b)の両方を有する、請求項12または22から29のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項31

48.3、118.9および168.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する、請求項12または22から29のいずれか一項に記載の結晶性水和物。

請求項32

請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶性酢酸溶媒和物または請求項12から31のいずれか一項に記載の結晶性水和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物

請求項33

哺乳動物における異常な細胞成長治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶性酢酸溶媒和物または請求項13から31のいずれか一項に記載の結晶性水和物を投与するステップを含む方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2013年6月28日に出願された米国仮特許出願第61/840,703号の優先権を主張するものである。

0002

本発明は、哺乳動物におけるがん等の異常な細胞成長治療に有用となり得る大環状キナーゼ阻害剤、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの、その結晶性溶媒和物包含する結晶性形態に関する。本発明は、そのような結晶性形態を包含する組成物、および哺乳動物、とりわけヒトにおける異常な細胞成長の治療においてそのような組成物を使用する方法にも関する。

背景技術

0003

式(I)によって表される化合物(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリル:

0004

は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)およびc−ros癌遺伝子1(ROS1)受容体チロシンキナーゼ野生型および抵抗性突然変異形態両方の強力な大環状阻害剤である。非晶質固体としての式(I)の遊離塩基化合物の調製は、国際公開公報第2013/132376号および米国特許公開第2013/0252961号において開示されており、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

0005

ヒトがんは、集合的に全世界の先進国における主要死因の1つである多様な各種の疾患を含む(American Cancer Society、Cancer Facts and Figures 2005.Atlanta:American Cancer Society;2005)。がんの進行は、遺伝子突然変異染色体転座および核型異常を包含する複雑な一連の複数の遺伝的および分子事象によって引き起こされる(Hanahan & Weinberg、The hallmarks of cancer.Cell 2000;100:57〜70)。がんの根底にある遺伝子的原因はいずれも多様かつ複雑であるが、各がん型は、共通の形質およびその進行を容易にする後天的能力を呈することが観察されている。これらの後天的能力は、無調節な細胞成長、血管を形成する持続的能力(すなわち、血管新生)、および局所的に広がり、二次的な器官部位転移する腫瘍細胞の能力を包含する(Hanahan & Weinberg 2000)。したがって、がんの進行中に変化する分子標的阻害する、または様々な腫瘍におけるがんの進行に共通の複数のプロセスを標的とする新規治療剤を同定する能力は、満たされていない重大な必要性を提示する。

0006

受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞増殖移行、代謝、分化および生存を包含する細胞プロセスにおいて基本的な役割を果たす。RTK活性は、正常細胞において厳重に制御されている。対応遺伝子の点突然変異増幅および転位からの構成的に強化されたRTK活性は、多くの種類のがんの発症および進行に関与するとされてきた。(Gschwindら、The discovery of receptor tyrosine kinases:targets for cancer therapy.Nat.Rev.Cancer 2004;4、361〜370;Krause & Van Etten、Tyrosine kinases as targets for cancer therapy.N.Engl.J.Med.2005;353:172〜187。)

0007

未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)は、白血球チロシンキナーゼLTK)と一緒に、インスリン受容体(IR)スーパーファミリー内のサブファミリーグループ分けされる受容体チロシンキナーゼである。ALKは、1994年に、未分化大細胞リンパ腫ALCL)細胞株中のヌクレオフォスミン(NPM)との融合タンパク質として最初に発見された。(Morrisら、Fusion of a kinase gene,ALK,to a nucleolar protein gene,NPM,in non−Hodgkin’s lymphoma.Science 1994;263:1281〜1284。)染色体転座に起因するNPM−ALKは、ヒト未分化大細胞リンパ腫(ALCL)の発病に関与している(Pulfordら、Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer.J.Cell Physiol.、2004;199:330〜58)。ALCLの発病における、構成的に活性なALKキメラタンパク質の異常な発現の役割が定義されている(Wanら、Anaplastic lymphoma kinase activity is essential for the proliferation and survival of anaplastic large cell lymphoma cells.Blood、2006;107:1617〜1623)。ALK融合をもたらす他の染色体転位は、その後、ALCL(50〜60%)、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(27%)および非小細胞肺がん(NSCLC)(2〜7%)において検出されている。(Palmerら、Anaplastic lymphoma kinase:signaling in development and disease.Biochem.J.2009;420:345〜361。)

0008

棘皮動物微小管結合タンパク質様4(EML4)遺伝子およびALK遺伝子の部分を含むEML4−ALK融合遺伝子は、NSCLC保存臨床検体および細胞株において最初に発見された。(Sodaら、Identification of the transforming EML4−ALK fusion gene in non−small cell lung cancer.Nature 2007;448:561〜566;Rikovaら、Cell 2007;131:1190〜1203。)EML4−ALK融合変異体は、NIH−3T3線維芽細胞形質転換し、トランスジェニックマウス中に発現された場合に線癌を引き起こすことが実証され、EML4−ALK融合キナーゼの強力な発癌活性を裏付けている。(Sodaら、A mouse model for EML4−ALK−positive lung cancer.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008;105:19893〜19897。)神経芽細胞腫家族性および散発性両方の症例におけるALKの発癌性突然変異も報告されている。(Carenら、High incidence of DNA mutations and gene amplifications of the ALK gene in advanced sporadic neuroblastoma tumors.Biochem.J.2008;416:153〜159。)

0009

ROS1は、インスリン受容体サブファミリーに属する癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼであり、細胞増殖および分化プロセスに関わっている。(Nagarajanら、Proc Natl Acad Sci 1986;83:6568〜6572)。ROSは、ヒトにおいて、様々な異なる組織上皮細胞中で発現される。ROS発現および/または活性化における欠陥が、膠芽細胞腫、および中枢神経系の腫瘍において判明している(Charestら、Genes Chromos.Can.2003;37(1):58〜71)。膠芽細胞腫におけるFIG−ROS失欠転座(Charestら(2003);Birchmeierら、Proc Natl Acad Sci 1987;84:9270〜9274);ならびにNSCLC(Rimkunasら、Analysis of Receptor Tyrosine Kinase ROS1−Positive Tumors in Non−Small Cell Lung Cancer:Identification of FIG−ROS1 Fusion、Clin Cancer Res 2012;18:4449〜4457)、NSCLCにおけるSLC34A2−ROS転座(Rikovaら、Cell 2007;131:1190〜1203)、NSCLCにおけるCD74−ROS転座(Rikovaら(2007))および胆管癌(Guら、PLoS ONE 2011;6(1):e15640)、ならびにマウスにおいて腫瘍成長推進することが公知であるROSの切断された活性形態(Birchmeierら、Mol.Cell.Bio.1986;6(9):3109〜3115)を包含する、ROSキナーゼの異常な融合タンパク質をもたらすROSを伴う遺伝子改変について記述されている。TPM3−ROS1、SDC4−ROS1、EZR−ROS1およびLRIG3−ROS1を包含する追加の融合が、肺がん患者腫瘍試料において報告されている(Takeuchiら、RET,ROS1 and ALK fusions in lung cancer、Nature Medicine 2012;18(3):378〜381)。

0010

デュアルALK/c−MET阻害剤クリゾチニブは、局所進行性または転移性NSCLCの、すなわちFDA承認試験によって検出される通りALK陽性である患者の治療のために、2011年に承認された。クリゾチニブは、ROS1転座を持つNSCLCの治療においても効能を示した。(Shawら、Clinical activity of crizotinib in advanced non−small cell lung cancer(NSCLC)harboring ROS1 gene rearrangement.米国臨床腫瘍学年次集会(Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology)、シカゴ、2012年6月1〜5日において提示された。)他のチロシンキナーゼ阻害剤について臨床的に観察される通り、ALK阻害剤への耐性を与えるALKおよびROS1における突然変異について記述されている(Choiら、EML4−ALK Mutations in Lung Cancer than Confer Resistance to ALK Inhibitors、N Engl J Med 2010;363:1734〜1739;Awadら、Acquired Resistance to Crizotinib from a Mutation in CD74−ROS1、N Engl J Med 2013;368:2395〜2401)。

0011

故に、ALKおよびROS1は、がんの治療的介入魅力的な分子標的である。ALKおよびROS1の野生型および突然変異形態に対する新規活性プロフィールを有する化合物を同定することが依然として必要である。

0012

米国仮特許出願第61/840,703号
国際公開公報第2013/132376号
米国特許公開第2013/0252961号

先行技術

0013

American Cancer Society、Cancer Facts and Figures 2005.Atlanta:American Cancer Society;2005
Hanahan & Weinberg、The hallmarks of cancer.Cell 2000;100:57〜70
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発明が解決しようとする課題

0014

本発明は、化学的および鏡像異性的定性を維持しながら、改良された結晶化度溶解特性、減少した吸湿性、改良された機械的特性、改良された純度および/または改良された安定性等の改良された特性を有する(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]−ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの遊離塩基の結晶性形態を提供する。

課題を解決するための手段

0015

一態様において、本発明は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態を提供する。本明細書において記述されている(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ−[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態は、遊離塩基の結晶性形態である。

0016

具体的な態様において、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態は、結晶性溶媒和物である。好ましい実施形態において、結晶性溶媒和物は結晶性酢酸溶媒和物である。いくつかのそのような実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの分子当たり約1分子の酢酸を含む。具体的な実施形態において、結晶性溶媒和物は、本明細書において開示されている酢酸溶媒和物形態3である。別の好ましい実施形態において、結晶性溶媒和物は水和物である。具体的な実施形態において、結晶性水和物は、本明細書において開示されている水和物形態1または水和物形態2である。

0017

別の態様において、本発明は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性溶媒和物を提供する。特定の実施形態において、結晶性溶媒和物は、本明細書における溶媒和物形態3を包含する結晶性酢酸溶媒和物である。他の実施形態において、結晶性溶媒和物は、本明細書における水和物形態1および形態2を包含する結晶性水和物である。

0018

本発明の態様のそれぞれの特定の実施形態において、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)−ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態は、下記の方法:(1)粉末X線回折(PXRD)(2θ);(2)ラマン分光法(cm−1);(3)13C固体状態MR分光法(ppm);または(4)19F固体状態NMR分光法(ppm)の1つまたは複数によって特徴付けられる。

0019

第一の好ましい態様において、本発明は、次のものを有することを特徴とする(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態1)を提供する:
(1)(a)表1中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超えるピーク;(b)表2中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つもしくは3つのピーク;もしくは(c)図1に示されているものと本質的に同じ2θ値でのピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ);または
(2)(a)表3中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;(b)表4中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;もしくは(c)図4に示されているものと本質的に同じ波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;または
(3)(a)表5中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える共鳴(ppm)値;(b)表6中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つもしくは3つの共鳴(ppm)値;もしくは(c)図7に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル(ppm);または
(4)(a)表7中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つの共鳴(ppm)値;(b)表8中の1つもしくは2つの共鳴(ppm)値(単位:ppm±0.2ppm);もしくは(c)図10に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル(ppm);
または、それらが互いに矛盾しないという条件で、上述の実施形態(1)(a)〜(c)、(2)(a)〜(c)、(3)(a)〜(c)もしくは(4)(a)〜(c)の任意の2つ、3つもしくは4つの組合せ。

0020

第二の好ましい態様において、本発明は、次のものを有することを特徴とする(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態2)を提供する:
(1)(a)表9中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超えるピーク;(b)表10中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのピーク;もしくは(c)図2に示されているものと本質的に同じ2θ値でのピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ);または
(2)(a)表11中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;(b)表12中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;もしくは(c)図5に示されているものと本質的に同じ波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;または
(3)(a)表13中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える共鳴(ppm)値;(b)表14中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つもしくは3つの共鳴(ppm)値;もしくは(c)図8に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル(ppm);または
(4)(a)表15中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つもしくは3つの共鳴(ppm)値;(b)表16中の共鳴(ppm)値(単位:ppm±0.2ppm);もしくは(c)図11に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル(ppm);
または、それらが互いに矛盾しないという条件で、上述の実施形態(1)(a)〜(c)、(2)(a)〜(c)、(3)(a)〜(c)もしくは(4)(a)〜(c)の任意の2つ、3つもしくは4つの組合せ。

0021

第三の好ましい態様において、本発明は、次のものを有することを特徴とする(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)を提供する:
(1)(a)表17中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超えるピーク;(b)表18中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのピーク;もしくは(c)図3に示されているものと本質的に同じ2θ値でのピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ);または
(2)(a)表19中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;(b)表20中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;(c)表21中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つの波数(cm−1)値;もしくは(d)図6に示されているものと本質的に同じ波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;または
(3)(a)表22中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える共鳴(ppm)値;(b)表23中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つもしくは3つの共鳴(ppm)値;もしくは(c)図9に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル(ppm);または
(4)(a)表24中(単位:ppm±0.2ppm)共鳴(ppm)値;もしくは(b)図12に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル(ppm);
または、それらが互いに矛盾しないという条件で、上述の実施形態(1)(a)〜(c)、(2)(a)〜(d)、(3)(a)〜(c)もしくは(4)(a)〜(b)の任意の2つ、3つもしくは4つの組合せ。

0022

別の態様において、本発明はさらに、本明細書において記述されている態様または実施形態のいずれかに従う(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性溶媒和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物は、本明細書において記述されている溶媒和物形態3である。他の実施形態において、本発明は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、結晶性水和物は、本明細書において記述されている水和物形態1または形態2である。

0023

別の態様において、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態において、溶媒和物は、本明細書において記述されている酢酸溶媒和物形態3または水和物形態1もしくは形態2である。

0024

別の態様において、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含み、そのような組成物が、本明細書において記述されている態様または実施形態のいずれかに従う(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性溶媒和物を含む、方法を提供する。

0025

具体的な実施形態において、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物、特に本明細書において記述されている溶媒和物形態3、またはそのような溶媒和物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。他の実施形態において、該方法は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物、特に本明細書において記述されている水和物形態1もしくは形態2、またはそのような水和物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。

0026

いくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんである。一実施形態において、異常な細胞成長は、ALKまたはROS1によって媒介される。別の実施形態において、異常な細胞成長は、ALKによって媒介される。別の実施形態において、異常な細胞成長は、ROS1によって媒介される。さらなる実施形態において、異常な細胞成長は、遺伝子改変されたALKまたは遺伝子改変されたROS1キナーゼ等、少なくとも1つの遺伝子改変されたチロシンキナーゼによって媒介される。上述のそれぞれのいくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんである。

0027

いくつかのそのような実施形態において、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん皮膚がん頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫子宮がん卵巣がん直腸がん、肛門部のがん、胃がん結腸がん、乳がん卵管癌、子宮内膜癌子宮頸癌癌、外陰癌、ホジキン病食道がん小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん副甲状腺がん、副腎がん、軟組織肉腫尿道がん、陰茎がん前立腺がん慢性または急性白血病リンパ球性リンパ腫膀胱がん腎臓または尿管がん、腎細胞癌腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、または下垂体腺腫、およびそれらの組合せから選択される。

0028

他のそのような実施形態において、がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)、扁平上皮細胞癌ホルモン抵抗性前立腺がん乳頭状腎細胞癌結腸直腸腺癌、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)および胃がんからなる群から選択される。具体的な実施形態において、がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)である。特定の実施形態において、がんは、ALKまたはROS1によって、特に遺伝子改変されたALKまたはROS1によって媒介されるNSCLCである。

図面の簡単な説明

0029

(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態1)のPXRDパターンを示す図である。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態2)のPXRDパターンを示す図である。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)のPXRDパターンを示す図である。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態1)のFT−ラマンパターンを示す図である。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態2)のFT−ラマンパターンを示す図である。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)のFT−ラマンパターンを示す図である。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態1)の炭素CPMASスペクトルを示す図である。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態2)の炭素CPMASスペクトルを示す図である。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)の炭素CPMASスペクトルを示す図である。アスタリスクの印がつけられたピークは、スピニングサイドバンドである。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態1)のフッ素MASスペクトルを示す図である。アスタリスクの印がつけられたピークは、スピニングサイドバンドである。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態2)のフッ素MASスペクトルを示す図である。アスタリスクの印がつけられたピークは、スピニングサイドバンドである。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)のフッ素MASスペクトルを示す図である。アスタリスクの印がつけられたピークは、スピニングサイドバンドである。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)を含むプロトタイプ薬物製品のPXRDパターンを示す図である。特徴的なピークは、矢印で指示されている。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)を含むプロトタイプ薬物製品のFT−ラマンパターンを示す図である。特徴的なピークは、矢印で指示されている。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)を含むプロトタイプ薬物製品の炭素CPMASスペクトルを示す図である。特徴的なピークは、矢印で指示されている。
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)を含むプロトタイプ薬物製品のフッ素MASスペクトルを示す図である。特徴的なピークは、矢印で指示されている。アスタリスクの印がつけられたピークは、スピニングサイドバンドである。

0030

本発明の実施形態の下記の詳細な説明および本明細書に包含される実施例を参照することにより、本発明をより容易に理解することができる。本明細書において使用されている術語は、具体的な実施形態について記述することのみを目的としており、限定を意図したものではないことを理解されたい。さらに、本明細書において具体的に定義されているのでない限り、本明細書において使用されている術語には、関連技術分野において公知の通りのその慣習的な意味が与えられていることを理解されたい。

0031

本明細書において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、別段の指示がない限り、複数の参照物を包含する。例えば、「1つの(a)」置換基は、1つまたは複数の置換基を包含する。

0032

本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、用語「異常な細胞成長」は、正常な調節機構(例えば、接触阻害喪失)とは無関係な細胞成長を指す。

0033

本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、用語「治療する」または「治療すること」は、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状を、逆転させる、緩和する、その進行を阻害する、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「治療すること」がすぐ上で定義されているように、治療する行為を指す。

0034

用語「約」は、当業者によって考慮される場合、許容される標準誤差の範囲内にある値を有することを意味する。

0035

本明細書において使用される場合、用語「本質的に同じ」は、特定の方法に典型的な変動性が考慮に入れられることを意味する。例えば、X線回折ピーク位置に関連して、用語「本質的に同じ」は、ピーク位置および強度における典型的な変動性が考慮に入れられることを意味する。当業者であれば、ピーク位置(2θ)は典型的に±0.2°程度のいくらかの変動性を示すことが分かるであろう。さらに、当業者であれば、相対ピーク強度は、装置間変動性、ならびに、結晶化度、選択配向調製試料表面、および当業者に公知である他の要因による変動性を示し、単なる定性的測定値として解釈されるべきであることが分かるであろう。同様に、ラマンスペクトル波数(cm−1)値は、典型的には±2cm−1程度の変動性を示すのに対し、13Cおよび19F固体状態NMRスペクトル(ppm)は、典型的には±0.2ppm程度の変動性を示す。

0036

用語「結晶性」は、本明細書において使用される場合、分子または外部面平面の規則的に繰り返す配置を有することを意味する。結晶性形態は、熱力学的安定性物理的パラメーター、x線構造および調製プロセスに関して異なっていてよい。

0037

用語「溶媒和物」は、本明細書において使用される場合、表面上、格子中、または表面上および格子中に、水、酢酸、メタノール等またはそれらの混合物等の溶媒を有することを意味する。

0038

用語「非晶質」は、不規則な固体状態を指す。

0039

本明細書において記述されている発明は、好適には、本明細書において具体的に開示されていない任意の要素(複数可)の非存在下で実施することができる。故に、例えば、本明細書における各場合において、用語「を含む」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれかを、他の2つの用語のいずれかで置きかえてよい。

0040

一態様において、本発明は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態を提供する。いくつかの実施形態において、結晶性形態は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ−[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性溶媒和物、特に結晶性酢酸溶媒和物または結晶性水和物である。

0041

別の態様において、本発明は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性溶媒和物を提供する。いくつかの実施形態において、結晶性溶媒和物は結晶性酢酸溶媒和物である。いくつかのそのような実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの分子当たり約1分子の酢酸を含む。具体的な実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物は、本明細書において開示されている結晶性溶媒和物形態3である。他の実施形態において、結晶性溶媒和物は結晶性水和物である。特定の実施形態において、結晶性水和物は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの分子当たり約0.5分子の水(すなわち、半水和物)、約1分子の水(すなわち、一水和物)または分子当たり約0.75分子の水を含む。いくつかのそのような実施形態において、結晶性水和物はさらに、メタノールまたは別の溶媒を含む。具体的な実施形態において、結晶性水和物は、本明細書において開示されている水和物形態1または水和物形態2である。

0042

本発明の態様のそれぞれのいくつかの実施形態において、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)−ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態は、その粉末X線回折(PXRD)パターンによって特徴付けられる。本発明の態様のそれぞれの他の実施形態において、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。本発明の態様のそれぞれの他の実施形態において、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態は、その13C固体状態NMRスペクトルによって特徴付けられる。本発明の態様のそれぞれのさらに他の実施形態において、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態は、その19F固体状態NMRスペクトルによって特徴付けられる。

0043

さらなる実施形態において、結晶性形態は、これらの方法の2つ、3つまたは4つの組合せによって特徴付けられる。下記の2つ以上を包含する例示的な組合せが本明細書において提供されている:粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ);ラマンスペクトル波数値(cm−1);13C固体状態NMRスペクトル(ppm);または19F固体状態NMRスペクトル(ppm)。2つ、3つまたは4つの技術の他の組合せを使用して、本明細書において開示されている結晶性水和物形態1、水和物形態2および酢酸溶媒和物形態3を包含する本発明の結晶性形態を一意的に特徴付けることができると理解されるであろう。

0044

本明細書において記述されている結晶性形態への言及は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性溶媒和物、特に、結晶性酢酸溶媒和物形態3ならびに結晶性水和物形態1および形態2を包含する、結晶性酢酸溶媒和物またはその結晶性水和物を網羅すると理解されるであろう。

0045

結晶性水和物形態1
第一の好ましい態様において、本発明は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ−[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態1)を提供する。

0046

一実施形態において、水和物形態1は、8.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、8.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、10.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、8.9および10.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、8.4および8.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。また別の実施形態において、水和物形態1は、8.4、8.9および10.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。いくつかのそのような実施形態において、PXRDパターンはさらに、表1に収載されているピークからなる群から選択される2θ値で1つまたは複数の追加のピークを含む。

0047

具体的な実施形態において、水和物形態1は、(a)表1中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超えるピーク;(b)表2中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つもしくは3つのピーク;または(c)図1に示されているものと本質的に同じ2θ値でのピークを含むPXRDパターンを有する。

0048

一実施形態において、水和物形態1は、2228cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、1554cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。他の実施形態において、水和物形態1は、1554および2228cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、805、1554および2228cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、1554、2228および3063cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、805、1554、2228および3063cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0049

具体的な実施形態において、水和物形態1は、(a)表3中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;(b)表4中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;または(c)図4に示されているものと本質的に同じ波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0050

いくつかの実施形態において、水和物形態1は、113.6ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、133.6ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、47.3、113.6および133.6ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0051

具体的な実施形態において、水和物形態1は、(a)表5中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える共鳴(ppm)値;(b)表6中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つもしくは3つの共鳴(ppm)値;または(c)図7に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル(ppm)を有する。

0052

他の実施形態において、水和物形態1は、−109.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、−116.4ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル(ppm)を有する。別の実施形態において、水和物形態1は、−109.2および−116.4ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態1は、(a)表7中の1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つの共鳴(ppm)値(単位:ppm±0.2ppm);(b)表8中の1つもしくは2つの共鳴(ppm)値(単位:ppm±0.2ppm);または(c)図10に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル(ppm)を有する。

0053

さらなる実施形態において、水和物形態1は、互いに矛盾しない形態1に関して上述した実施形態の2つ、3つまたは4つの組合せによって特徴付けられる。水和物形態1を一意的に特徴付けるために使用され得る例示的な実施形態を以下で提供する。

0054

一実施形態において、水和物形態1は、8.4、8.9および10.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

0055

一実施形態において、水和物形態1は、(a)8.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;ならびに(b)1554および2228cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0056

別の実施形態において、水和物形態1は、(a)8.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;(b)113.6ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;および(c)−109.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0057

別の実施形態において、水和物形態1は、(a)1554および2228cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;(b)113.6ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;ならびに(c)−109.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0058

別の実施形態において、水和物形態1は、(a)1554および2228cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;ならびに(b)113.6ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0059

別の実施形態において、水和物形態1は、(a)8.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;(b)1554および2228cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;ならびに(c)113.6ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0060

別の実施形態において、水和物形態1は、805、1554、2228および3063cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0061

別の実施形態において、水和物形態1は、−116.4および−109.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0062

別の実施形態において、水和物形態1は、47.3、113.6および133.6ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0063

結晶性水和物形態2
第二の好ましい態様において、本発明は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)−ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態2)を提供する。

0064

1つのそのような実施形態において、水和物形態2は、7.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。1つのそのような実施形態において、水和物形態2は、10.2°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、水和物形態2は、7.6および10.2°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、水和物形態2は、7.6、9.5および10.2°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、水和物形態2は、5.6、7.6、9.5および10.2°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。また別の実施形態において、水和物形態2は、5.6、7.6、9.5、10.2および13.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。

0065

具体的な実施形態において、水和物形態2は、(a)表9中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超えるピーク;(b)表10中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのピーク;または(c)図2に示されているものと本質的に同じ2θ値でのピークを含むPXRDパターンを有する。

0066

いくつかの実施形態において、水和物形態2は、1611cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。他の実施形態において、水和物形態2は、2229cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。他の実施形態において、水和物形態2は、1611および2229cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態2は、804、2229および3061cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態2は、804、1611、2229および3061cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0067

具体的な実施形態において、水和物形態2は、(a)表11中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;(b)表12中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;または(c)図5に示されているものと本質的に同じ波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0068

いくつかの実施形態において、水和物形態2は、118.9ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態2は、168.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態2は、48.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態2は、118.9および168.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。さらなる実施形態において、水和物形態2は、48.3、118.9および168.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0069

具体的な実施形態において、水和物形態2は、(a)表13中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える共鳴(ppm)値;(b)表14中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つもしくは3つの共鳴(ppm)値;または(c)図8に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル(ppm)を有する。

0070

他の実施形態において、水和物形態2は、−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、水和物形態2は、(a)表15中の1つ、2つもしくは3つの共鳴(ppm)値(単位:ppm±0.2ppm);(b)表16中の共鳴(ppm)値(単位:ppm±0.2ppm);または(c)図11に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル(ppm)を有する。

0071

さらなる実施形態において、水和物形態2は、互いに矛盾しない形態2に関して上述した実施形態の2つ、3つまたは4つの組合せによって特徴付けられる。水和物形態2を一意的に特徴付けるために使用され得る例示的な実施形態を以下で提供する。

0072

一実施形態において、水和物形態2は、5.6、7.6、9.5および10.2°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

0073

一実施形態において、水和物形態2は、(a)7.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;ならびに(b)1611および2229cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0074

一実施形態において、水和物形態2は、(a)7.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;および(b)118.9ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0075

一実施形態において、水和物形態2は、(a)7.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;および(b)−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0076

一実施形態において、水和物形態2は、(a)7.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;(b)118.9ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;および(c)−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0077

別の実施形態において、水和物形態2は、(a)1611cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;および(b)118.9ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0078

別の実施形態において、水和物形態2は、(a)1611cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;および(b)−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0079

別の実施形態において、水和物形態2は、(a)1611cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;(b)118.9ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;および(c)−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0080

別の実施形態において、水和物形態2は、(a)1611および2229cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;ならびに(b)118.9ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0081

別の実施形態において、水和物形態2は、(a)1611および2229cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;ならびに(b)−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0082

別の実施形態において、水和物形態2は、(a)1611および2229cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;(b)118.9ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;ならびに(c)−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0083

別の実施形態において、水和物形態2は、804、2229および3061cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0084

別の実施形態において、水和物形態2は、(a)7.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;(b)1611cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;および(c)118.9ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0085

別の実施形態において、水和物形態2は、(a)7.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;(b)1611cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;および(c)−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0086

別の実施形態において、水和物形態2は、(a)7.6°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;(b)1611cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;(c)118.9ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;および(d)−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0087

別の実施形態において、水和物形態2は、−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0088

別の実施形態において、水和物形態2は、48.3、118.9および168.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0089

また別の実施形態において、水和物形態2は、(a)−108.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル;ならびに(b)48.3、118.9および168.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0090

結晶性酢酸溶媒和物形態3
第三の好ましい態様において、本発明は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)−ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)を提供する。

0091

1つのそのような実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、10.5°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、11.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、12.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、14.5°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、12.9および14.5°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、10.5および12.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、11.4および12.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、10.5および11.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。また別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、10.5、11.4および12.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。さらに別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、10.5、11.4、12.9および14.5°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。また別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、10.5、11.4、12.9、14.5および15.3°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含むPXRDパターンを有する。

0092

いくつかのそのような実施形態において、PXRDパターンは、さらに、17.9、21.1、22.5、23.1および25.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される2θ値で1つまたは複数のピークを含む。具体的な実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、10.5、11.4、12.9、14.5、15.3、17.9、21.1、22.5、23.1および25.9°2θ±0.2°2θからなる群から選択される2θ値で3つ以上のピークを含むPXRDパターンを有する。

0093

具体的な実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、(a)表17中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超えるピーク;(b)表18中のピーク(単位:°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのピーク;または(c)図3に示されているものと本質的に同じ2θ値でのピークを含むPXRDパターンを有する。

0094

いくつかの実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、2234cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。他の実施形態において、結晶性形態は、1613および2234cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、1552、1613および2234cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、1552、1613、1643および2234cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。他の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、809および2234cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。さらなる実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、809、2234および3055cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0095

具体的な実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、(a)表19中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;(b)表20中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える波数(cm−1)値;(c)表21中の値(単位:cm−1±2cm−1)からなる群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つの波数(cm−1)値;または(d)図6に示されているものと本質的に同じ波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0096

いくつかの実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、22.8ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、140.7ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、22.8および140.7ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。さらなる実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0097

具体的な実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、(a)表22中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つのもしくは5つを超える共鳴(ppm)値;(b)表23中の値(単位:ppm±0.2ppm)からなる群から選択される1つ、2つもしくは3つの共鳴(ppm)値;または(c)図9に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル(ppm)を有する。

0098

形態3の他の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、(a)表24中の共鳴(ppm)値(単位:ppm±0.2ppm);または(b)図12に示されているものと本質的に同じ共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル(ppm)を有する。

0099

さらなる実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、互いに矛盾しない形態3に関して上述した実施形態の2つ、3つまたは4つの組合せによって特徴付けられる。結晶性酢酸溶媒和物形態3を一意的に特徴付けるために使用され得る例示的な実施形態を以下で提供する。

0100

一実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、10.5、11.4、12.9、14.5および15.3°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターンを有する。

0101

一実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、(a)12.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;ならびに(b)809および2234cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトルを有する。

0102

別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、(a)12.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;(b)140.7ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;および(c)−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0103

別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、(a)2234cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;(b)140.7ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;および(c)−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0104

別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、(a)12.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;(b)809および2234cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;(c)140.7ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;ならびに(d)−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトルを有する。

0105

別の実施形態において、酢酸溶媒和物形態3は、22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトルを有する。

0106

追加の組合せを以下に記述する。1つのそのような実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、(a)10.5°2θ±0.2°2θ;(b)11.4°2θ±0.2°2θ;(c)10.5および11.4°2θ±0.2°2θ;(d)10.5、11.4および12.9°2θ±0.2°2θ;(e)10.5、11.4、12.9および14.5°2θ±0.2°2θ;または(f)10.5、11.4、12.9、14.5および15.3°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;ならびに
(a)22.8ppm±0.2ppm;(b)140.7ppm±0.2ppm;(c)22.8および140.7ppm±0.2ppm;または(d)22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル
を有する。

0107

別の実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、(a)10.5°2θ±0.2°2θ;(b)11.4°2θ±0.2°2θ;(c)10.5および11.4°2θ±0.2°2θ;(d)10.5、11.4および12.9°2θ±0.2°2θ;(e)10.5、11.4、12.9および14.5°2θ±0.2°2θ;または(f)10.5、11.4、12.9、14.5および15.3°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;ならびに
−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル
を有する。

0108

別の実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、(a)10.5°2θ±0.2°2θ;(b)11.4°2θ±0.2°2θ;(c)10.5および11.4°2θ±0.2°2θ;(d)10.5、11.4および12.9°2θ±0.2°2θ;(e)10.5、11.4、12.9および14.5°2θ±0.2°2θ;または(f)10.5、11.4、12.9、14.5および15.3°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;ならびに
(a)2234cm−1±2cm−1;(b)2234および1613cm−1±2cm−1;(c)2234、1613および1552cm−1±2cm−1;または(d)2234、1613、1643および1552cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル
を有する。

0109

一実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、(a)2234cm−1±2cm−1;(b)2234および1613cm−1±2cm−1;(c)2234、1613および1552cm−1±2cm−1;または(d)2234、1613、1643および1552cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;ならびに
(a)10.5°2θ±0.2°2θ;(b)11.4°2θ±0.2°2θ;(c)10.5および11.4°2θ±0.2°2θ;(d)10.5、11.4および12.9°2θ±0.2°2θ;(e)10.5、11.4、12.9および14.5°2θ±0.2°2θ;または(f)10.5、11.4、12.9、14.5および15.3°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン
を有する。

0110

別の実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、(a)2234cm−1±2cm−1;(b)2234および1613cm−1±2cm−1;(c)2234、1613および1552cm−1±2cm−1;または(d)2234、1613、1643および1552cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;ならびに
(a)22.8ppm±0.2ppm;(b)140.7ppm±0.2ppm;(c)22.8および140.7ppm±0.2ppm;または(d)22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル
を有する。

0111

別の実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、(a)2234cm−1±2cm−1;(b)2234および1613cm−1±2cm−1;(c)2234、1613および1552cm−1±2cm−1;または(d)2234、1613、1643および1552cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;ならびに
−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル
を有する。

0112

また別の実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、(a)22.8ppm±0.2ppm;(b)140.7ppm±0.2ppm;(c)22.8および140.7ppm±0.2ppm;または(d)22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;ならびに
(a)10.5°2θ±0.2°2θ;(b)11.4°2θ±0.2°2θ;(c)10.5および11.4°2θ±0.2°2θ;(d)10.5、11.4および12.9°2θ±0.2°2θ;(e)10.5、11.4、12.9および14.5°2θ±0.2°2θ;または(f)10.5、11.4、12.9、14.5および15.3°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン
を有する。

0113

さらなる実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、(a)22.8ppm±0.2ppm;(b)140.7ppm±0.2ppm;(c)22.8および140.7ppm±0.2ppm;または(d)22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;ならびに
−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル
を有する。

0114

別の実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、(a)22.8ppm±0.2ppm;(b)140.7ppm±0.2ppm;(c)22.8および140.7ppm±0.2ppm;または(d)22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;ならびに
(a)2234cm−1±2cm−1;(b)2234および1613cm−1±2cm−1;(c)2234、1613および1552cm−1±2cm−1;または(d)2234、1613、1643および1552cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル
を有する。

0115

一実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル;ならびに
(a)10.5°2θ±0.2°2θ;(b)11.4°2θ±0.2°2θ;(c)10.5および11.4°2θ±0.2°2θ;(d)10.5、11.4および12.9°2θ±0.2°2θ;(e)10.5、11.4、12.9および14.5°2θ±0.2°2θ;または(f)10.5、11.4、12.9、14.5および15.3°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン
を有する。

0116

別の実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル;ならびに
(a)22.8ppm±0.2ppm;(b)140.7ppm±0.2ppm;(c)22.8および140.7ppm±0.2ppm;または(d)22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル
を有する。

0117

別の実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル;ならびに
(a)2234cm−1±2cm−1;(b)2234および1613cm−1±2cm−1;(c)2234、1613および1552cm−1±2cm−1;または(d)2234、1613、1643および1552cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル
を有する。

0118

さらなる実施形態において、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物形態3は、下記の1つ、2つ、3つまたは4つによって特徴付けられる:10.5および11.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;2234および1613cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;22.8および140.7ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;または−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル。

0119

別の実施形態において、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物形態3は、下記の1つ、2つ、3つまたは4つによって特徴付けられる:約10.5、11.4および12.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;約2234、1613、1643および1552cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;または−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル。

0120

さらなる実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物形態3は、下記の1つ、2つ、3つまたは4つによって特徴付けられる:約10.5および11.4°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;約2234および1613cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;22.8および140.7ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;または−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル。

0121

別の実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物は、下記の1つ、2つ、3つまたは4つによって特徴付けられる:約10.5、11.4および12.9°2θ±0.2°2θの2θ値でピークを含む粉末X線回折パターン;約2234、1613、1643および1552cm−1±2cm−1の波数(cm−1)値を含むラマンスペクトル;22.8、140.7および170.3ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む13C固体状態NMRスペクトル;または−107.2ppm±0.2ppmの共鳴(ppm)値を含む19F固体状態NMRスペクトル。

0122

別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている態様または実施形態のいずれかに従う(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物または結晶性水和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む。具体的な実施形態において、結晶性酢酸溶媒和物は、本明細書において開示されている溶媒和物形態3である。別の実施形態において、医薬組成物は、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む。具体的な実施形態において、結晶性水和物は、本明細書において開示されている水和物形態1または形態2である。

0123

別の態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける異常な細胞成長を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、異常な細胞成長は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)によって媒介される。いくつかのそのような実施形態において、ALKは、遺伝子改変されたALKである。他の実施形態において、異常な細胞成長は、ROS1キナーゼによって媒介される。いくつかのそのような実施形態において、ROS1キナーゼは、遺伝子改変されたROS1キナーゼである。いくつもの実施形態において、異常な細胞成長は、がん、特にNSCLCである。いくつかのそのような実施形態において、NSCLCは、遺伝子改変されたALKまたは遺伝子改変されたROS1によって媒介される。

0124

本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤カプセル剤丸剤散剤持続放出製剤液剤懸濁剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸内投与に好適な形態であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量単回投与に好適な単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤、および活性成分として本発明による化合物を包含することになる。加えて、医薬組成物は、他の薬用または医薬品、担体アジュバント等を包含し得る。

0125

例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液中の活性化合物溶液または懸濁液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液を包含する。そのような剤形は、所望ならば好適に緩衝化されていてよい。

0126

好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒を包含する。医薬組成物は、所望ならば、香味剤結合剤、添加剤等の追加の成分を含有していてよい。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を、デンプンアルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロースゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に含有する錠剤が用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウムラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の平滑剤が、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液またはエリキシル剤経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味もしくは香味剤、着色物質または染料、所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノールプロピレングリコールグリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせてよい。

0127

錠剤は、典型的には、W/Wベースで1〜30%の(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルを含有する。微結晶性セルロースおよびリン酸水素カルシウムを錠剤充填剤として使用してよく、デンプングリコール酸ナトリウムを崩壊剤として使用してよい。ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として使用してよく、錠剤中に組み込むか、または圧縮中に外部から添加してよい。

0128

一定量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知であるか、または明らかになるであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easter、Pa.、第15版(1975)を参照されたい。

0129

実施例
以下で提供する実施例および調製は、本発明の特定の態様および実施形態をさらに例証および例示するものである。本発明の範囲は、下記の例の範囲によって限定されないことを理解されたい。

0130

一般的方法1.粉末X線回折(PXRD)
図1、2、3および13中のPXRDデータは、下記の一般的なプロトコールに従って収集した。

0131

機器方法:粉末X線回折(PXRD)パターンは、自動試料交換装置シータ−シータゴニオメーター、自動ビーム広がりスリットおよびリンクスアイ(LynxEye)検出器が装着されたBruker−AXS Ltd.D4粉末X線回折計を使用して取得した。低バックグラウンドキャビティシリコンウェハ検体置台上に載置することにより、分析用試料を調製した。検体を回転させ、その間に、40kV/40mAで動作するX線管を用いて銅K−アルファX線波長=1.5406オングストローム)を照射した。分析は、3°から40°の2シータ(2θ)範囲にわたって0.040°の刻み幅当たり12秒カウントに設定された連続モードで実行するゴニオメーターにより実施した。データを周囲条件で収集した。

0132

ピークピッキング法:データは、Bruker DIFFRACプラスソフトウェア(2003年発売)を使用して分析した。形態1および2についてのPXRDデータファイル(.raw)を、ピーク探索前にバックグラウンド補正した。概して、1の閾値および0.3の幅値を使用して、予備ピーク割り当てをした。自動割り当ての出力を視覚的に確認して、妥当性および必要に応じて手動で為された調整を確実にした。

0133

本明細書において報告されている測定に使用されるBrukerシステムのようなブラッグブレンターノ型機器粉末X線測定を実施するために、試料を、典型的には、キャビティを有するホルダーまたはゼロバックグラウンドホルダー内に入れる。次いで、試料ホルダーを機器内に入れる。入射X線ビームを、最初はホルダーの平面に対して小角度で試料に向け、次いで、入射ビームとホルダーの平面との間の角度を連続的に増大させる円弧を介して移動させる。そのようなX線粉末分析に関連する測定差異は、(a)試料調製における誤差(例えば、試料高さ)、(b)機器誤差(例えば、フラット試料誤差)、(c)較正誤差、(d)オペレータ誤差(ピーク位置を決定する際に存在する誤差を包含する)、および(e)材料の性質(例えば、選択配向および透明度誤差)を包含する様々な要因に起因する。較正誤差および試料高さ誤差は、多くの場合、同じ方向へのすべてのピークのシフトをもたらす。フラットホルダーを使用する際の試料高さにおけるわずかな差異は、PXRDピーク位置における大きな変位につながることになる。系統的な研究は、株式会社島津製作所XRD−6000を典型的なブラッグ−ブレンターノ型配置で使用して、1mmの試料高さ差異が1°2θの高さのピークシフトにつながることを示した(Chenら;J Pharmaceutical and Biomedical Analysis、2001;26、63)。これらのシフトは、X線回折図形から同定することができ、シフトを補償すること(すべてのピーク位置値に系統的な補正因子を適用すること)または機器を再較正することによって解消することができる。上記で言及した通り、系統的な補正因子を適用してピーク位置を一致させることにより、種々の機械からの測定値矯正することが可能である。概して、この補正因子は、Brukerからの測定されたピーク位置を予測されるピーク位置と一致させ、0から0.2°2θの範囲内であってよい。

0134

異なる波長を使用する測定は、ブラッグの式−nλ=2d sinθに従って、異なるシフトをもたらすであろう。代替的波長の使用によって発生したそのようなさらなるPXRDパターンは、本発明の結晶性材料のPXRDパターンの代替表示とみなされるため、本発明の範囲内である。

0135

一般的方法2.ラマン分光法:ニコレーNXR FT−ラマン
図4、5、6および14中のラマンスペクトルデータは、下記の一般的なプロトコールに従って収集した。

0136

機器方法:ラマンスペクトルは、FT−IRベンチに接続されているニコレーNXR FT−ラマンアクセサリーを使用して収集した。分光計は、1064nm Nd:YVO4レーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器または室温InGaAs検出器を備えている。データ獲得前に、ポリスチレンを使用して機器性能および較正検証を行った。スペクトル収集中にスピンするガラスNMR管内で試料を分析した。スペクトルは、0.5Wのレーザー出力および512共添加走査(co−added scans)を使用して収集した。収集範囲は、3700〜50cm−1であった。すべてのスペクトルは、2cm−1分解能およびハップ−ゲンゼル(Happ−Genzel)アポダイゼーションを使用して記録した。

0137

ピークピッキング法:ピークピッキング前に、強度を1に正規化した。ピークは、Thermo Nicoletオムニック(Omnic)7.3ソフトウェアを使用して手動で同定した。ピーク位置をピーク最大で選定し、両側にスロープがあればピークのみをそのまま同定し、ピークのショルダーは包含しなかった。標準習慣を使用して、ピーク位置を小数点第一位で丸めて整数にした(0.5以上切り上げ、0.4以下切り捨て)。(1〜0.75)、(0.74〜0.3)、(0.29〜0)の間の正規化ピーク強度を持つピークを、それぞれ強、中および弱として分類した。

0138

一般的方法3.固体状態NMR(ssNMR)分光法:
図7、8、9、10、11、12、15および16中の炭素CPMASおよびフッ素MAS ssNMRデータは、下記の一般的なプロトコールに従って収集した。

0139

機器方法:ssNMRスペクトルは、0°の温度設定点(形態1および2)にて、または周囲条件(形態3)にて、大孔径Bruker−Biospinアバンセ(Avance)III 500MHz(1H周波数)NMR分光計内に位置付けられたBruker−Biospin 2.5mmCPMASプローブで収集した。充填ローターマジック角に配向させ、15.0kHzでスピンさせた。炭素固体状態スペクトルは、プロトンデカップリング交差分極マジック角スピニング(CPMAS)実験を使用して収集した。交差分極接触時間は2.0msに設定した。およそ100kHzにおける位相変調プロトンデカップリングを、獲得中に適用した。炭素スペクトルは、結晶性アダマンタン外部標準を使用し、その高磁場共鳴を29.5ppmに設定して参照した。フッ素固体状態スペクトルは、プロトンデカップリングマジック角スピニング(MAS)実験を使用して収集した。およそ100kHzにおける位相変調プロトンデカップリングを、獲得中に適用した。フッ素スペクトルは、トリフルオロ酢酸(H2O中50%V/V)の外部標準を使用し、その共鳴を−76.54ppmに設定して参照した。

0140

ピークピッキング法:
自動ピークピッキングは、Bruker−BioSpinトップスピン(TopSpin)バージョン3.1ソフトウェアを使用して実施した。概して、5%相対強度の閾値を使用して、ピークを予備的選択した。自動ピークピッキングの出力を視覚的に確認して、妥当性および必要に応じて手動で為された調整を確実にした。具体的な13Cおよび19F固体状態NMRピーク値が本明細書において報告されているが、機器、試料および試料調製における差異により、これらのピーク値のための範囲が存在する。これは、ピーク値に固有の変動により、固体状態NMRの技術分野において一般的な慣行である。13Cまたは19F化学シフト(ppm)x軸値に典型的な変動性は、結晶性固体については約プラスまたはマイナス0.2ppmである。

0141

合成中間体の調製
(R)−メチル2−(1−((2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イルオキシエチル)−4−フルオロベンゾエート(7)の調製

0142

ステップ1:
THF(テトラヒドロフラン)(100ml)中の(−)−DIPCl((−)−B−クロジイソピノカンフェイルボラン)(57.1g、178mmol)の溶液を、−20から−30℃に冷却した。次いで、THF(100ml)中の化合物1(31.3g、119mmol)の溶液を、添加漏斗を介して滴下添加した(30分間添加)。反応物を室温(RT)まで加温させておいた。2時間後、反応物を−30℃に冷却し、もう1回分の(−)−DIPCl(38.0g、119mmol)を添加した。30分後、反応物を室温に加温させ、1時間後、溶媒を真空で除去し、残留物MTBE(メチルターシャリーブチルエーテル)(200ml)に再溶解した。エタノール/THF(15ml/30ml)中のジエタノールアミン(31g、296mmol)の溶液を、添加漏斗を介して反応混合物に、氷浴下で添加した。白色沈殿物の形成が観察された。懸濁液を2時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、濾過し、母液を真空で濃縮した。残留物をヘプタン/EtOAc(7:3、200ml)に懸濁し、再度濾過した。液体を濃縮した後、それ以上固体が観察されなくなるまで、この手順を繰り返した。最終的な黄色油をカラムクロマトグラフィー溶離液シクロヘキサン/EtOAc 99:1から96:4)によって精製した。得られた無色油を、ヘプタンからの再結晶によってさらに精製して、アルコール化合物2(25g、80%収率、99%純度および96%ee)を白色結晶として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.74 (ddd, 1 H), 4.99 - 5.04 (m, 1
H), 2.01 (d, 1 H), 1.44 (d, 3 H).LCMS-ES:イオン化せず、純度99%.キラルGC(カラムCP-キラシル-DexnCB): 96% ee; 保持時間(副) 17.7分および保持時間(主) 19.4分。

0143

ステップ2:
MTBE(350mL)中の化合物2(22g、83mmol)の溶液を氷浴下で冷却し、トリエチルアミン(23mL、166mmol)、続いて塩化メシル(9.6mL、124mmol)を滴下添加した。次いで、反応物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。母液を真空で濃縮して、化合物3(35g、80%収率)を淡黄色油として得た。この材料を、さらに精製することなく後続ステップに持ち込んだ。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.82 (ddd, 1 H), 2.92 (s, 3 H),
1.64 (d, 3 H).LCMS-ESイオン化せず。

0144

ステップ3:
2−CH3−THF(2−メチルテトラヒドロフラン)(600mL)およびアセトン(300mL)中のCs2CO3(65g、201mmol)および化合物4(13.3g、121mmol)の懸濁液を、室温で30分間撹拌し、次いで40℃で加熱した後、2−CH3−THF(300mL)中の化合物3(34.4g、80mmol)の溶液を、添加漏斗を介して滴下添加した。得られた混合物を、75〜80℃で24時間撹拌させておいた。次いで、反応物をMTBEとともにCELITE登録商標)に通して濾過し、溶媒を真空で除去し、残留物を、シクロヘキサン/EtOAc(9:1から1:1)で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物5(14.3g、39%収率、90%ee)を白色固体として得た。次いで、固体をヘプタン/EtOAcから再結晶させて、化合物5(10.8g、37%収率、95%ee)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.75 (ddd, 1 H),
6.44 - 6.51 (m, 2 H), 5.34 - 5.39 (m, 1 H), 4.73 (br s, 2 H), 1.61 (d, 3
H).LCMS-ESm/z 359 [M+H]+.HPLC(キラルパックIC 4.6 x 250 mm): 95% ee; 保持時間(副) 10.4分; 保持時間(主) 14.7分;溶離液: ヘプタン 80%/IPA 20%に0.2% DEAを加えたもの, 0.7 mL/分。

0145

ステップ4:
化合物5(20g、57mmol)をメタノール(300mL)に溶解し、トリエチルアミン(TEA)(15.4mL、113mmol)およびPdCl2(dppf)(1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II))(4.1g、5.7mmol)で順次処理した。この混合物を100℃で16時間、100psiの一酸化炭素雰囲気下で加熱した。LCMSは出発材料消費を指示した。反応混合物をCELITE(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾液蒸発させて褐色油とした。粗生成物を、シクロヘキサン中50%から75%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物6を赤れんが色固体(13.0g、79%収率)として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.75 (br s, 2 H), 6.32 (q, 1 H), 6.42
(dd, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 7.00 (ddd, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H),
8.03 (dd, 1 H). LCMSESm/z 291 [M+H]+.

0146

ステップ5:
化合物6(13.0g、45mmol)をアセトニトリル(195mL)に溶解し、氷水浴中で10℃未満に冷却した。NBSN−ブロモスクシンイミド)(7.9g、45mmol)を、冷却した反応混合物に、アセトニトリル(195mL)中の溶液として、内部温度が10℃を超えて上昇しないことを確実にするためにモニターしながら滴下添加した。添加が完了した後、混合物を15分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーTLC)(1:1シクロヘキサン/酢酸エチル)は、出発材料の消費を示した。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(400mL)に再溶解し、2MNaOH水溶液(2×300mL)および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて赤色油(17.6g)とした。粗生成物を、シクロヘキサン中10%から50%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製し、これにより、化合物7(12.0g、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.74 - 4.81 (br s, 2 H), 6.33 (q, 1
H), 6.75 (d, 1 H), 7.03 (ddd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 8.06 (dd, 1
H).LCMSESm/z 369/371 [M+H]+.キラルパックAD−H(4.6×100mm、5ミクロン)カラムを、CO2中、120バールにて、10%MeOH(0.1%DEA)で溶離した。5.0mL/分の流速により、副異性体保持時間0.6分および主異性体保持時間0.8分(99%ee)を得た。旋光度: [α]d20 = -92.4度(c=1.5, MeOH).

0147

(R)−メチル2−(1−((N,N−ジ−Boc−2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロ安息香酸(9)の調製

0148

ステップ1:
乾燥DCM(ジクロロメタン)(32000mL)中の化合物7(2000g、5.4mol)の溶液に、DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)(2100g、16.28mol)およびDMAP(4−ジメチルアミノピリジン)(132g、1.08mol)を添加した。次いで、混合物にBoc2O(ジ−tert−ブチルジカーボネート)(3552g、16.28mol)を小分けにして添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=5:1)は反応が完了したことを示し、混合物を飽和NH4Cl(15L)で2回洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラム(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 20:1から10:1まで)によって精製して、化合物8(2300g、75%)を白色固体として得た。

0149

ステップ2:
化合物8(50g、87.81mmol、100質量%)を、水(5mL/g、3060mmol、12.25mol/L)中のテトラヒドロフラン(12.25mol/L)および水(1.5当量、131.7mmol、1mol/L)中の水酸化ナトリウム(1mol/L)を含有する丸底フラスコRBF)に投入した。二相混合物を室温で14時間撹拌した。1N HClを添加して、pHを2未満に調整した。次いで、THFを真空蒸留によって除去した。凝結した生成物を、濾過によって収集した。濾過ケーキを水ですすぎ吸引乾燥させ(pulled dried)、次いで真空オーブン内で乾燥させて一定重量(48時間、55℃、25ミリバール)とした。48.3gが単離され、99%収率。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 8.24 (1H, dd, 1H, J = 5.76および3.0 Hz), 8.16
(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.5および9.8 Hz),
7.19 (1H, d, J = 2 Hz), 7.14 - 7.06 (1H, m), 6.50 (1H, q, J = 6.3 Hz), 1.67
(3H, d, J = 8.4 Hz), 1.48 (18H, s). 13C NMR (CDCl3,
100 MHz), δ 170.1, 169.2, 167.6, 165.1, 150.6, 149.2,
148.6, 141.4, 140.7, 135.2, 135.1, 124.2, 122.2,122.1, 119.9, 115.4, 115.1,
113.4, 113.2, 100.0, 83.4, 73.3, 27.9, 23.9.LCMS (M+
+1) 557.2, 555.3, 457.1, 455.1, 401, 0, 399.0.

0150

tert−ブチル((4−ブロモ−5−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)(N−メチル)カルバメート(15)の調製

0151

ステップ1:
エチル1,3−ジメチルピラゾール−5−カルボキシレート(5.0g、30mmol)を1,2−ジクロロエタン(200mL)に溶解し、続いてNBS(5.3g、30mmol)および過酸化ジベンゾイル(727mg、3.0mmol)を少量ずつ添加し、85℃で2時間撹拌した。混合物を冷却させ、ジクロロメタンで400mLに希釈し、水(2×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、化合物10(4.1g、42%収率)を得た。TLC(EtOAc/シクロヘキサン; 1:10; KMnO4):
Rf約0.3. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.47 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 1.42 (t, 3 H).
LCMSESm/z 324/326/328 [M+H]+.

0152

ステップ2:
化合物10(3.0g、9.2mmol)をメチルアミン溶液(エタノール中33%溶液、70mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発させて、化合物11(1.8g、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.39 (q, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 2.62 (d, 3 H), 1.41
(t, 3 H).LCMSESm/z 276/278 [M+H]+.

0153

ステップ3:
化合物11(1.8g、6.5mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。ジクロロメタン(17.5mL)中のジ(tert−ブチル)ジカーボネート(1.75g、8mmol)の溶液を滴下添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで100mLに希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、化合物12(1.8g、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.48 - 4.44 (m, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 2.82 - 2.79 (m,
3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.41 (t, 3 H).LCMSESm/z 376/378 [M+H]+および276/278 [M-BOC]+.

0154

ステップ4:
化合物12(4g、11mmol)をジオキサン(43mL)に溶解した。ナトリウムアミド(1g、27mmol)を一度に添加した。反応混合物を100℃で24時間撹拌した。この時間の後、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。材料をEtOAc(100mL)に懸濁し、5%クエン酸溶液(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、化合物13を黄色ガム状物(3.1g、84%収率)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ
4.27 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 1.40 (s, 9
H).LCMSESm/z 348/350 [M+H]+および248/250
[M-BOC]+.

0155

ステップ5:
化合物13(3g、8.6mmol)をDMF(43mL、0.2M)に溶解した。HOBt(1.2g、8.6mmol)、続いて塩化アンモニウム(0.9g、17.2mmol)を添加した。次いで、EDCI(2.5g、13mmol)、続いてTEA(2.4mL、17mmol)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。18時間後、溶媒を減圧下で除去して、黄色油(8.0g)を得た。残留物をEtOAc(75mL)に溶解した。有機相を、NaHCO3(飽和溶液、70mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、化合物14を暗黄色油(2.7g、91%収率)として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.74 (br s, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 4.49 (br s, 2 H), 4.16 (s, 3
H), 2.81 (br s, 3 H), 1.47 (s, 9 H).LCMSESm/z 347/349 [M+H]+および247/249 [M-BOC]+.

0156

ステップ6:
化合物14(2.7g、7.9mmol)をDCM(80mL、0.1M)に溶解した。次いで、TEA(3.3mL、23.8mmol)を添加し、反応混合物を−5℃まで冷却した。DCM(15mL)中のトリフルオロ酢酸無水物(2.2mL、15.8mmol)を30分間かけて滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この時間の後、溶媒を減圧下で除去して、暗黄色油を得た。この残留物をDCM(100mL)中で希釈し、5%クエン酸、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、暗黄色油(2.6g)を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物15を黄色油(2.3g、87%収率)として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.46 (br s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 2.83 (br s, 3 H), 1.47 (s, 9
H).LCMSESm/z 331/329 [M+H]+および229/231
[M-BOC]+ (ベースイオン)

0157

1−メチル−3−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル(21)の調製

0158

ステップ1:
16℃のアセトニトリル(6L)中のN−ベンジルメチルアミン(2.40kg、19.8mol)およびエチルジイソプロピルアミン(2.61kg、20.2mol)に、クロロアセトン(1.96kg、21.2mol)を60分間かけて添加した[発熱性、温度を30℃未満に保った]。混合物を22℃で18時間撹拌し、次いで濃縮して油状固体とした。残留物をMTBE(5L)で細砕し、次いで、MTBE(8L)で洗浄しながら、CELITE(登録商標)のパッド(600g、上部)およびシリカ(1.5kg、下部)に通して濾過した。濾液を蒸発させて、化合物16(3.35kg、18.9mol、95%)を褐色油として得た。

0159

ステップ2:
エタノール(5L)中の、化合物16(1.68kg、9.45mol)、Boc無水物(2.1kg、9.6mol)および20wt%Pd/C(50%H2O、56g)を、11Lのオートクレーブ内、50psiで水素化した[20℃のジャケットで40℃に発熱]。反応中に雰囲気が二酸化炭素で飽和したため、充分な水素の取り込みおよび反応の完了を確実にするために、通気および脱気を2回することが必要であった。総反応時間は約1.5時間であった。2回の実行量(計18.9mol分)を合わせ、メタノールで洗浄しながら、SOLKA−FLOC(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液をDMAP(45g、0.37mol)で処理し、室温で終夜撹拌して、過剰なBoc無水物を破壊した。次いで、混合物を濃縮乾固し、MTBE(6L)に溶解し、MTBE(4L)で洗浄しながらマグネゾールのパッド(1kg)に通して濾過した。濾液を蒸発させて、化合物17(3.68kg、約95wt%、18.7mol、99%)を橙褐色油として得た。

0160

ステップ3:
15℃のメタノール(12L)中の化合物17(3.25kg、約95wt%、16.5mol)およびシュウ酸ジエチル(4.71kg、32.2mol)に、メタノール中25wt%のナトリウムメトキシド(6.94kg、32.1mol)を25分間かけて添加した[温度を25℃未満に保った]。混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで−37℃に冷却し、37%塩酸(3.1kg、31mol)を5分間かけて添加した[温度を−10℃未満に保った]。混合物を−40℃に冷却し、メチルヒドラジン(1.42kg、30.8mol)を7分間かけて添加した[温度を−17℃未満に保った]。混合物を5℃に90分間かけて加温し、次いで0℃に再冷却し、2.4M KHSO4(6.75L、16.2mol)を一度に添加することによってクエンチした[27℃に発熱]。混合物を水(25L)およびMTBE(15L)で希釈し、層を分離した。有機層をブライン(7L)で洗浄し、次いで、水層をMTBE(8L)で順次再抽出した。合わせた有機物を蒸発させ、トルエン(2L)と共沸させて、粗製の化合物18を得た。クロマトグラフィー(20kgのシリカ、ヘキサン中10〜40%EtOAc)により、化合物18(3.4kg、約95wt%、11.4mol、69%)を橙色油として得た。

0161

ステップ4:
アンモニア(3kg、167mol)を冷メタノール(24L)に吹き込んで発泡させた[温度を18℃未満に保った]。メタノール(1.5L)中の化合物18(4.8kg、約95wt%、16.1mol)の溶液を30分間かけて添加し、混合物を、25℃で68時間、次いで30℃で24時間撹拌した。2回の実行量(計9.68kgの約95wt%ステップ3から)を合わせ、濃縮して約13Lの体積とした。温度を30から40℃に保ちながら、水(30L)を80分間かけてゆっくり添加した。得られたスラリーを20℃に冷却し、濾過し、水(12L)で洗浄し、フィルター上で終夜吸引乾燥させた。固体を45℃のMTBE(8L)およびヘキサン(8L)中で細砕し、次いで15℃に再冷却し、濾過し、ヘキサン(4L)で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物19(7.95kg、29.6mol、90%)をオフホワイトの固体として得た。

0162

ステップ5:
0℃のDCM(30L)中の化合物19(7.0kg、26.1mol)に、トリエチルアミン(5.85kg、57.8mol)を添加した。混合物を−6℃にさらに冷却し、次いでトリフルオロ酢酸無水物(5.85kg、27.8mol)を90分間かけて添加した[温度を0から5℃に保った]。TLCアッセイは、反応が不完全であることを示した。追加のトリエチルアミン(4.1kg、40.5mol)およびトリフルオロ酢酸(4.1kg、19.5mol)を、TLCが完全な反応を示すまで2時間かけて添加した。反応混合物を水(40L)中にクエンチした[温度は23℃になった]。層を分離し、水性物をDCM(8L)で再抽出した。有機層をブライン(7L)で順次洗浄し、シリカのパッド(3kg)に通して濾過し、DCM(10L)で溶離した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた(9kgのシリカ、溶離液ヘキサン中10〜30%EtOAc)。生成物画分を蒸発させ、IPAと共沸させて、化合物20(6.86kg、約94wt%、25.8mol、99%)を橙色油として得た。

0163

ステップ6:
17℃のIPA(35L)中の化合物20(6.86kg、約94wt%、25.8mol)に、37%塩酸(6.4L、77.4mol)を添加した。混合物を35℃に終夜加熱し、次いで濃縮して湿潤固体とし、残留水を追加のIPA(8L)と共沸させた。得られた湿潤固体を45℃で30分間、MTBE(12L)で細砕し、次いで20℃に冷却し、MTBE(5L)で洗浄しながら濾過した。固体を真空下45℃で乾燥させて、化合物21(4.52kg、24.2mol、94%)を白色固体として得た。1H−NMRは所望生成物合致するものであった;融点203〜205℃;HPLC99.3%。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.12 (1H, s), 4.28 (2H, s), 4.09 (3H, s), 2.77 (3H, s). 13C
NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 144.5, 177.8, 114.9,
110.9, 45.9, 39.0, 33.2.LCMS (M++1) 151.1, 138.0, 120.0.

0164

比較例1A
(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロ−テトラデシン−3−カルボニトリル(非晶質)の調製

0165

ステップ1:
酢酸パラジウム(II)(53mg、0.24mmol)およびcataCXium(登録商標)A(180mg、0.5mmol)をトルエン(1.5mL、脱気したもの)中で一緒に混合し、得られた溶液を、60℃のMeOH/H2O(9:1、12mL、脱気したもの)中の、化合物7(0.9g、2.4mmol)、化合物15(1.0g、3.0mmol)ビス−ピナコラジボロン(0.9g、3.6mmol)およびCsF(1.9g、12.6mmol)の撹拌溶液にピペットを介して添加した。次いで、得られた混合物を3時間撹拌還流した。さらに一部のトルエン(1.5mL、脱気したもの)中の酢酸パラジウム(II)(26mg、0.12mmol)およびcataCXium(登録商標)A(90mg、0.25mmol)を添加し、黄色の反応混合物を60℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過した。濾液を、水(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物を、1:1 EtOAc/シクロヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物22を黄色油(570mg、43%収率)として得た。TLC(Rf = 0.40, 1:1 EtOAc/シクロヘキサン). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.03 (m, 1 H), 7.65
(s, 1 H), 7.27 (dd,1 H, J = 9.9, 2.7 Hz), 7.01 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.40
(m, 1 H), 4.90 (br s, 2 H), 4.20 - 4.30 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H),
2.55 - 2.85 (m, 3 H), 1.68 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 1.24 (s, 9 H).LCMSES
m/z 539 [M+H]+.

0166

ステップ2:
MeOH(20mL)中の化合物22(69%純度、0.95g、推定1.05mmol)の溶液に、水(2mL)中のNaOH(1.0g、25mmol)の溶液を添加した。混合物を40℃で3.5時間撹拌した。反応物を水(80mL)で希釈し、ロータリーエバポレーター上で20mL濃縮してMeOHを除去し、MTBE(100mL)で洗浄した。次いで水層を1MHCl水溶液慎重酸性化して、およそpH2(pH紙)とした。塩化ナトリウム(15g)を混合物に添加し、混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、化合物23を淡黄色固体(480mg、87%収率)として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.05 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.37 (dd,1 H, J = 10.4, 2.8 Hz), 7.10
(dt, 1 H, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.50 - 6.60 (m, 2 H), 4.05 - 4.30 (m, 2 H), 3.99
(s, 3 H), 2.60 - 2.80 (m, 3 H), 1.72 (d, 3 H, J = 6.5 Hz).LCMSESm/z
525 [M+H]+.

0167

ステップ3:
ジオキサン(4M、6.0mL)中のHClの溶液を、MeOH(メタノール)(6mL)中の化合物23(480mg、0.91mmol)の溶液に添加し、反応物を40℃で2.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をMeOH(50mL)に溶かし、アセトニトリル(100mL)を添加し、次いで、混合物を再度蒸発乾固して、化合物24をオフホワイトの固体(400mg、87%収率)として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.07 (dd, 1 H, J = 8.9. 5.9 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.42
(dd, 1 H, J = 9.8, 2.6 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.16 (dt, 1 H, J = 8.5,
2.7 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 11.9, 6.9 Hz), 4.22 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 4.14 (d,
1 H, J = 14.7 Hz), 4.07 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 1.75 (d, 3 H, J = 5.5
Hz).LCMSESm/z 425 [M+H]+.

0168

ステップ4:
DMF(ジメチルホルムアミド)(5.0mL)およびTHF(0.5mL)中の、HCl塩としての化合物24(400mg、推定0.91mmol)およびDIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)(1.17g、9.1mmol)の溶液を、0℃のDMF(10.0mL)中のHATU(2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム)(482mg、1.27mmol)の溶液に、30分間かけて滴下添加した。完全な添加後、混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。水(70mL)を添加し、混合物をEtOAc(2×60mL)中に抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、70%EtOAc/シクロヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、205mgの淡黄色残留物(半固体)を得た。固体をMTBE(7mL)に溶解し、よく撹拌しながらシクロヘキサン(20mL)をゆっくり添加して、生成物を沈殿させた。30分間撹拌した後、混合物を濾過し、実施例1Aを非晶質白色固体(110mg、29%収率)として収集した。TLC(Rf = 0.40,シクロヘキサン中70% EtOAc).1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1 H, J = 2.0
Hz), 7.30 (dd, 1 H, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.4, 5.6 Hz), 6.99
(dt, 1 H, J = 8.0, 2.8 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 5.75 - 5.71 (m, 1 H),
4.84 (s, 2 H), 4.45 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.35 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.07 (s,
3 H), 3.13 (s, 3 H), 1.79 (d, 3 H, J = 6.4Hz).LCMSESm/z 407 [M+H]+.

0169

(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサ−ジアザシクロ−テトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態1)の調製

0170

実施例1A(および米国特許公開第2013/0252961号の実施例2)において記述されている通りに調製した非晶質(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサ−ジアザシクロ−テトラデシン−3−カルボニトリル遊離塩基を、1.0:1.1(v:v)のH2O:MeOHに、22mg/mLの濃度、50℃で溶解し、次いで室温に冷却させた。このスラリーをおよそ72時間顆粒化した。固体を濾過によって単離し、60℃で終夜真空乾燥させて、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物形態1を生成した。

0171

結晶性水和物形態1の特徴付け
PXRDデータ
図1は、一般的方法1に従って収集した、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリル遊離塩基の結晶性水和物形態1についてのPXRDデータを示す。

0172

回折角2−シータ°(°2θ)±0.2°2θにおけるPXRDピークおよびそれらの相対強度のリストを、表1において提供する。結晶性水和物形態1を標準的な添加剤から識別する特徴的なPXRDピークを、表2において提供する(単位:°2θ±0.2°2θ)。

0173

0174

0175

FT−ラマンデータ
図4は、一般的方法2に従って収集した、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態1のFT−ラマンパターンを示す。

0176

FT−ラマンピーク(cm−1)および定性的強度のリストを、表3において提供する(単位:cm−1±2cm−1)。結晶性形態1を標準的な添加剤から識別する特徴的なFT−ラマンピーク(cm−1)を、表4において提供する(単位:cm−1±2cm−1)。正規化ピーク強度は、次の通りに指示される:W=弱;M=中;S=強。

0177

0178

0179

0180

ssNMRデータ
図7は、一般的方法3に従って収集した、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態1の炭素CPMASスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率(ppm)で表現されており、29.5ppmにおける固相アダマンタンの外部試料を参照している。

0181

結晶性形態1についてのssNMR13C化学シフト(ppm)のリストを、表5において提供する(単位:ppm±0.2ppm)。結晶性形態1を標準的な添加剤から識別する特徴的なssNMR 13C化学シフト(ppm)を、表6において提供する(単位:ppm±0.2ppm)。

0182

0183

0184

図10は、一般的方法3に従って収集した、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ−[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態1のフッ素MAS(ssNMR)スペクトルを示す。化学シフトは、百万分率(ppm)で表現されており、−76.54ppmにおけるトリフルオロ酢酸(H2O中50%V/V)の外部試料を参照している。

0185

結晶性形態1についてのssNMR19F化学シフト(ppm)を、表7において提供する(単位:ppm±0.2ppm)。結晶性形態1を標準的な添加剤から識別する特徴的なssNMR 19F化学シフト(ppm)を、表8において提供する(単位:ppm±0.2ppm)。

0186

0187

0188

(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサ−ジアザシクロ−テトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物(形態2)の調製

0189

実施例1Aにおいて記述されている通りに調製した非晶質(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサ−ジアザシクロ−テトラデシン−3−カルボニトリル遊離塩基を、1:1(v:v)のH2O:MeOHに、25mg/mLの濃度で溶解し、65℃に1時間加熱し、次いで室温に冷却させて、2時間穏やかに撹拌した後、スラリーをもたらした。このスラリーをおよそ72時間顆粒化した。固体を濾過によって単離し、室温で4時間真空乾燥させて、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性水和物形態2を生成した。結晶性材料は、非化学量論量のメタノールを含有する水和物として単離された。

0190

結晶性水和物形態2の特徴付け
PXRDデータ
図2は、一般的方法1に従って収集した、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサ−ジアザシクロ−テトラデシン−3−カルボニトリル遊離塩基の結晶性水和物形態2についてのPXRDデータを示す。

0191

回折角2−シータ°(°2θ)±0.2°2θにおけるPXRDピークおよびそれらの相対強度のリストを、表9において提供する。結晶性水和物形態2を標準的な添加剤から識別する特徴的なPXRDピークを、表10において提供する(単位:°2θ±0.2°2θ)。

0192

0193

0194

FT−ラマンデータ
図5は、一般的方法2に従って収集した、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態2のFT−ラマンパターンを示す。

0195

FT−ラマンピーク(cm−1)および定性的強度のリストを、表11において提供する(単位:cm−1±2cm−1)。結晶性形態2を標準的な添加剤から識別する特徴的なFT−ラマンピーク(cm−1)を、表12において提供する(単位:cm−1±2cm−1)。正規化ピーク強度は、次の通りに指示される:W=弱;M=中;S=強。

0196

0197

0198

0199

ss−NMRデータ
図8は、一般的方法3に従って収集した、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ−[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態2の炭素CPMASスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率(ppm)で表現されており、29.5ppmにおける固相アダマンタンの外部試料を参照している。

0200

結晶性形態2についてのssNMR13C化学シフト(ppm)のリストを、表13において提供する(単位:ppm±0.2ppm)。結晶性形態2を標準的な添加剤から識別する特徴的なssNMR 13C化学シフト(ppm)を、表14において提供する(単位:ppm±0.2ppm)。

0201

0202

0203

図11は、一般的方法3に従って収集した、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ−[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性形態2のフッ素MAS(ssNMR)スペクトルを示す。化学シフトは、百万分率(ppm)で表現されており、−76.54ppmにおけるトリフルオロ酢酸(H2O中50%V/V)の外部試料を参照している。

0204

結晶性形態2についてのssNMR19F化学シフト(ppm)を、表15において提供する(単位:ppm±0.2ppm)。結晶性形態2を標準的な添加剤から識別する特徴的なssNMR 19F化学シフト(ppm)を、表16において提供する(単位:ppm±0.2ppm)。

0205

0206

0207

(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサ−ジアザシクロ−テトラデシン−3−カルボニトリルの結晶性酢酸溶媒和物(形態3)の調製

0208

ジメチルホルムアミド(50mL)中の、実施例1Aのステップ3において記述されている通りに調製した(R)−2−(1−((2−アミノ−5−(5−シアノ−1−メチル−3−((メチルアミノ)−メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロ安息香酸塩酸塩(化合物24)(10g、21.6mmol)の溶液を、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)中3M HCl溶液(8.65mL、25.95mmol)で処理した。5分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(11.31mL、64.8mmol)を添加した。次いで、得られた混合物をゆっくり(12〜16時間にわたって)、40℃のDMF(50mL)およびEtOAc(50mL)の溶媒混合物中のHATU(12.33g、32.4mmol)を含有する別のフラスコに移した。水(200mL)を添加し、続いて1M Na2CO3水溶液(50mL)を添加した。層を分離した後、水相をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機相を、1M Na2CO3水溶液(50mL)および飽和NaCl水溶液(50mL)で連続的に洗浄した。次いで、有機溶液を減圧下で濃縮して、体積およそ100mLとし、標準的な技術を使用して、含水量が0.1%以下であることを確認した。得られた混合物を濾過して、粒子のない溶液にした。濾液を減圧下でさらに濃縮して、体積およそ30mLとした。

0209

酢酸(1.95g、32.4mmol)を添加し、得られた混合物を3時間撹拌した。生成物を濾過によって収集し、濾過ケーキをn−ヘプタンですすいだ。一定重量に乾燥(40℃、50mmHg)させると、実施例3の生成物はオフホワイトの結晶性固体(4.35g、43%収率)として単離された。結晶性材料は、溶液NMR分光法によって決定した際に、(10R)−7−アミノ−12−フルオロ−2,10,16−トリメチル−15−オキソ−10,15,16,17−テトラヒドロ−2H−8,4−(メテノ)ピラゾロ[4,3−h][2,5,11]ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−3−カルボニトリルの1分子当たり約1分子の酢酸を含有する酢酸溶媒和物として単離された。

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