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課題・解決手段

8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニルスルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド化合物1)の固体形態が開示されている。化合物1の固体形態の調製方法及び化合物1のある固体形態から他の固体形態への転化の方法が開示されている。殺線虫的に有効な量の化合物1の固体形態及び界面活性剤固体希釈剤、及び液体担体からなる群から選択される少なくとも1種の追加の成分を含む殺線虫性組成物が開示されている。化合物1の固体形態と、少なくとも1種の他の殺線虫剤殺虫剤、及び/又は殺真菌剤との混合物を含む組成物も開示されている。 植物、若しくはその一部、若しくはその種子に、又は植物の成長媒体に、殺線虫的に有効な量の多形体形態Aを含む化合物1を施用することを含む、植物を線虫から保護する方法も開示されている。

概要

背景

固体状態化学化合物は、非晶質(すなわち、原子の位置に長距離秩序がない)にも、結晶質(すなわち、秩序のある反復パターンに配置された原子)にもなり得る。用語「多形体」は、固体状態で2つ以上の結晶形態で存在し得る化学化合物の特定の結晶形態(すなわち、結晶格子の構造)のことである。多形体は、結晶形状密度、硬さ、色、化学的定性融点吸湿性懸濁性、溶解度、及び溶解速度などの化学的及び物理的(すなわち、生理化学的(physiochemical))性質、並びに生物学的アベイラビリティー、生物学的効能、及び毒性などの生物学的性質が異なり得る。

固体状態の化学化合物が存在し得る結晶形態の融点又は溶解度などの生理化学的性質を予測することは不可能なままである。さらに、固体状態のある化合物が2つ以上の結晶形態で存在し得るかどうかを予測することすら不可能である。

特許文献1は、殺線虫スルホンアミドである、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニルスルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−2−カルボキサミド及びその調製方法、並びに殺線虫剤としてのこの化合物の効用を開示している。この化合物の新規固体形態、それらの組成物、並びにそれらの調製及び使用の方法が発見された。

概要

8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物1)の固体形態が開示されている。化合物1の固体形態の調製方法及び化合物1のある固体形態から他の固体形態への転化の方法が開示されている。殺線虫的に有効な量の化合物1の固体形態及び界面活性剤固体希釈剤、及び液体担体からなる群から選択される少なくとも1種の追加の成分を含む殺線虫性組成物が開示されている。化合物1の固体形態と、少なくとも1種の他の殺線虫剤、殺虫剤、及び/又は殺真菌剤との混合物を含む組成物も開示されている。 植物、若しくはその一部、若しくはその種子に、又は植物の成長媒体に、殺線虫的に有効な量の多形体形態Aを含む化合物1を施用することを含む、植物を線虫から保護する方法も開示されている。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

結晶形Aと称され、少なくとも以下の2θ反射位置を有する室温粉末Cu(Kα1)X線回折パターンにより特徴づけられる、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニルスルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド多形体。

請求項2

結晶形Bと称され、少なくとも以下の2θ反射位置を有する−100℃のシミュレートされた粉末Cu(Kα1)X線回折パターンにより特徴づけられる、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの多形体。

請求項3

結晶形TSと称され、少なくとも以下の2θ反射位置を有する室温粉末Cu(Kα1)X線回折パターンにより特徴づけられる、トルエンとの1:1溶媒和物としての8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの多形体。

請求項4

結晶形B、C、D、溶媒和物、非晶質形態、及び上記のいずれかと結晶形Aとの混合物の群から選択される8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの1種又はそれ以上の固体形態溶媒とのスラリーを形成する工程、及び8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの固体形態が多形体結晶形Aに転化する間、前記スラリーを維持する工程を含む、請求項1に記載の多形体結晶形Aを製造する方法。

請求項5

前記8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの固体形態が、多形体結晶形Aと結晶形Bの混合物を含む、請求項4に記載の方法。

請求項6

前記スラリーが、30℃から前記溶媒の沸点の間の温度に加熱され、激しく撹拌される、請求項4又は5に記載の方法。

請求項7

前記スラリーが激しく撹拌される、請求項4又は5に記載の方法。

請求項8

前記溶媒が、水、C5−C8アルカン、C1−C4アルカノール、又はC3−C4ケトンを含む、請求項4又は5に記載の方法。

請求項9

前記溶媒が水又はメタノールを含む、請求項8に記載の方法。

請求項10

請求項1に記載の多形体結晶形Aを製造する方法であって、(A)8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリド又はその塩と2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドを、第1の溶媒の存在下で接触させて、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの中間体固体形態を含む反応混合物を形成する工程、(B)8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの中間体固体形態を分離する工程、及び(C)8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの中間体固体形態を、任意選択で30℃から第2の溶媒の沸点の間の温度に加熱された、第2の溶媒と接触させ、前記中間体固体形態を請求項1に記載の多形体結晶形Aに転化する工程を含む、方法。

請求項11

前記8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの中間体固体形態が溶媒和物である、請求項10に記載の方法。

請求項12

前記8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの中間体固体形態が、トルエンとの溶媒和物である、請求項11に記載の方法。

請求項13

前記8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドの中間体固体形態が、溶媒和されていない多形体又は多形体の混合物である、請求項10に記載の方法。

請求項14

前記第1の溶媒がトルエンと酢酸エチルの混合物を含み、前記第2の溶媒が、水、メタノール、アセトン、又はn−ヘプタンを含む、請求項10に記載の方法。

請求項15

(a)請求項1に記載の多形体結晶形A及び(b)界面活性剤固体希釈剤、及び液体担体からなる群から選択される少なくとも1種の追加の成分を含む殺線虫性組成物

請求項16

(a)請求項1に記載の多形体結晶形A及び(b)少なくとも1種の他の殺線虫剤殺虫剤、又は殺真菌剤を含む殺線虫性組成物。

請求項17

植物を線虫から保護する方法であって、植物、若しくはその一部、若しくはその種子に、又は前記植物の成長媒体に、殺線虫的に有効な量の、請求項1に記載の多形体結晶形Aを含む8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドを施用することを含む、方法。

請求項18

8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロライドである化合物

技術分野

0001

本発明は、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニルスルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド固体形態、それらの調製、組成物、及び殺線虫剤としての使用方法に関する。

背景技術

0002

固体状態化学化合物は、非晶質(すなわち、原子の位置に長距離秩序がない)にも、結晶質(すなわち、秩序のある反復パターンに配置された原子)にもなり得る。用語「多形体」は、固体状態で2つ以上の結晶形態で存在し得る化学化合物の特定の結晶形態(すなわち、結晶格子の構造)のことである。多形体は、結晶形状密度、硬さ、色、化学的定性融点吸湿性懸濁性、溶解度、及び溶解速度などの化学的及び物理的(すなわち、生理化学的(physiochemical))性質、並びに生物学的アベイラビリティー、生物学的効能、及び毒性などの生物学的性質が異なり得る。

0003

固体状態の化学化合物が存在し得る結晶形態の融点又は溶解度などの生理化学的性質を予測することは不可能なままである。さらに、固体状態のある化合物が2つ以上の結晶形態で存在し得るかどうかを予測することすら不可能である。

0004

特許文献1は、殺線虫スルホンアミドである、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−2−カルボキサミド及びその調製方法、並びに殺線虫剤としてのこの化合物の効用を開示している。この化合物の新規の固体形態、それらの組成物、並びにそれらの調製及び使用の方法が発見された。

先行技術

0005

PCT特許公開国際公開2010/129500号パンフレット

課題を解決するための手段

0006

本発明は、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物1)の固体形態に関する。より詳細には、本発明は、少なくとも2θ反射位置30.367、29.131、27.995、27.611、26.49、25.973、25.604、24.285、23.582、及び19.789度を有する粉末X線回折パターンにより特徴づけられる形態Aと称される化合物1の多形体を対象とする。

0007

本発明は、化合物1の種々の固体形態の直接の調製の方法(すなわち、化合物1の他の固体形態で出発しない)にも関する。より詳細には、本発明は、2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドと8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドを、第1の溶媒の存在下で接触させて反応混合物を形成し、化合物1の固体形態を形成する工程、次いで、化合物1の固体形態を第2の溶媒と混合して、固体形態を多形体の形態Aに転化する工程を含む、化合物1の所望の多形体を調製する方法を対象とする。本発明は、化合物1のある固体形態を他の形態に転化する方法にも関する。より詳細には、本発明は、形態Aと称される化合物1の多形体を調製する方法であって、形態B、C、D、溶媒和物非晶質形態、及びその形態Aとの混合物の群から選択される1種又は複数種の化合物1の固体形態のスラリーを溶媒と共に形成する工程及び化合物1の固体形態が多形体形態Aに転化する間スラリーを維持する工程を含む方法を対象とする。

0008

本発明は、化合物1の調製の方法に使用される化合物(すなわち2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミド及び8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリド)にも関する。

0009

本発明は、(a)化合物1の多形体形態A;並びに(b)界面活性剤固体希釈剤、及び液体担体からなる群から選択される少なくとも1種の追加の成分を含む殺線虫性組成物にも関する。

0010

本発明は、(a)化合物1の多形体形態A;並びに(b)少なくとも1種の他の殺線虫剤、殺虫剤、及び/又は殺真菌剤を含む殺線虫性組成物にも関する。

0011

本発明は、植物を線虫から保護する方法であって、植物、若しくはその一部、若しくはその種子に、又は植物の成長媒体に、殺線虫的に有効な量の、多形体形態Aを含む化合物1を施用することを含む方法にさらに関する。

図面の簡単な説明

0012

図1は、度で表す2θ反射位置に対してグラフにしたカウントで表すX線絶対強度を示す、化合物1の多形体形態A、B、C、D、及びTSのCu(Kα1)の粉末X線回折パターンを示す。

0013

本明細書では、用語「含む(comprises)」、「含んでいる(comprising)」、「含む(includes)」、「含んでいる(including)」、「有する(has)」、「有している(having)」、「含む(contains)」、若しくは「含んでいる(containing)」、又はこれらの他の変形体は、非排他的包含を含むものとする。例えば、一連の要素を含む組成物、プロセス、方法、物品、又は装置は、必ずしもこれらの要素のみに限定されず、明確に列記されてないか、又はそのような組成物、プロセス、方法、物品、若しくは装置に固有な他の要素を含むことがある。さらに、明らかに反対であると述べられていない限り、「又は(or)」は、包括論理和を意味し、排他的論理和ではない。例えば、状態A又はBは、以下のいずれか1つにより満たされる:Aが真であり(又は存在し)、かつBがである(又は存在しない)、Aが偽であり(又は存在しない)、かつBが真である(又は存在する)、並びにAとBの両方が真である(又は存在する)。

0014

また、本発明の要素又は成分の前にある不定詞「a」及び「an」は、要素又は成分の事例(すなわち出現)の数に関して非限定的であるものとする。したがって、「a」又は「an」は、1つ又は少なくとも1つを含むように読まれるべきであり、要素又は成分の単数語形は、数が明らかに1つであるように意図されるのでない限り、複数も含む。

0015

用語「殺線虫剤(nematocide)」は、当分野において別な綴り「殺線虫剤(nematicide)」を与えられることがある。殺線虫剤は、寄生性線虫を制御(予防、低減、又は排除を含む)するために使用される化合物である。

0016

本開示及び特許請求の範囲で使用されるとおり、用語「線虫」は、線形動物門の生物を意味する。一般的に定義されるとおり、「寄生生物」は、「宿主」と記載される他の生物(植物など)の内部で生存若しくは成長し、又は他の生物を食べる。本開示及び特許請求の範囲で言及されるとおり、「寄生性線虫」は、特に、植物の組織を損傷若しくは破壊し、又は植物に他の形態の疾病を起こす線虫である。

0017

侵襲」は、植物に危険を及ぼす数の線虫の存在を意味する。存在は、環境中、例えば、農作物上でも、他の種類の植物上にもなり得る。

0018

本開示及び特許請求の範囲で言及されるとおり、用語「殺寄生生物的な」及び「殺寄生生物的に」は、植物を線虫から保護する寄生性線虫に対する観察可能な効果を意味する。殺寄生生物的効果は、典型的には、標的寄生性線虫の出現又は活動を減少することに関する。線虫に対するそのような効果には、壊死、死、成長の遅延可動性の減少若しくは宿主植物上又は中にとどまる能力の低下、摂食の低下、及び繁殖阻害がある。寄生性線虫に対するこれらの効果は、植物の寄生的な侵襲を制御する(予防、低減、又は排除を含む)。したがって、寄生性線虫の「制御」は、線虫に対する殺寄生生物的効果を達成することを意味する。化学化合物を施用して寄生性線虫を制御する文脈において、表現「殺寄生生物的に有効な量」及び「生物学的に有効な量」は、寄生性線虫を制御するに十分な化合物の量を意味する。

0019

用語「農学的な」は、食物及び繊維用などの農作物の生産に関し、ダイズ及び他のマメ化植物、穀類(例えば、コムギエンバクオオムギライムギ、コメ、メイズ/トウモロコシ)、葉物野菜(例えば、レタスキャベツ、及び他のアブラナ属作物)、結実野菜(例えば、トマトコショウナスアブラナ科の植物、及びウリ科の植物)、ジャガイモサツマイモブドウ、綿、木になる果実(例えば、ナシ状果石果、及び柑橘類)、小果樹類ベリー類チェリー類)、並びに他の特産物(例えば、キャノーラヒマワリオリーブ)の栽培を含む。

0020

用語「非農学的な」は農作物以外を意味し、園芸作物(例えば、露地で栽培されない温室植物観賞植物)、(例えば、芝の牧草ゴルフコース芝生運動場など)、アグロフォレストリー、及び植生管理などがある。

0021

本開示及び特許請求の範囲で言及されるとおり、「植物」は、苗木(例えば、実生発達する発芽種子)及び成熟した生殖できる段階(例えば、花及び種を生み出す植物)を含む、全ての生命段階の植物界の要素、特に種子植物(seed plant)(種子植物(Spermatopsida))を含む。植物の部分には、根、塊茎球根、及び球茎などの典型的には成長媒体の表面の下で成長する屈地性の要素並びに茎葉及び葉を含む)、花、果実、及び種子などの成長媒体の上で成長する要素もある。成長媒体には、土、液体栄養媒体ゲル栄養媒体、又はピート樹皮おがくず、砂、軽石パーライトバーミキュライト、及び他の類似製品と土との混合物がある。本明細書で言及されるとおり、単独又は単語の組み合わせのいずれかで使用される用語「実生」は、種のから発達した若木を意味する。

0022

水混和性溶媒」の文脈における用語「水混和性」は、水混和性溶媒を含む(例えば、反応)媒体の温度で全比率で完全に水に可溶である(かつ水は溶媒に可溶性である)液体溶媒溶媒化合物の混合物を含む)を意味する。メタノールエタノールアセトン、及びアセトニトリルが水混和性溶媒の例である。

0023

逆に、「非水混和性有機化合物」、「非水混和性液体成分」、又は「非水混和性液体担体」である物質の文脈における用語「水非混和性」は、関連する温度(室温付近で配合された組成物にとって)で全比率で水に可溶性ではない(かつ水は物質に可溶である)物質のことである。典型的には、配合された組成物中の液体担体又は他の液体成分として使用される非水混和性物質は水溶性がほとんどなく、水は非水混和性物質にほとんど可溶性がない。製剤に使用される非水混和性物質は、約20℃において重量で1%未満、又は約0.1%未満、又はさらには約0.01%未満の程度、水に対して可溶性である。

0024

液体配合組成物の文脈における表現「連続液相」は、液体担体により形成される液相を意味する。連続液相は、他の配合成分が溶解、分散(固体粒子として)、又は乳化(液滴として)するバルク液体媒体を与える。液体担体が水性(溶解した水溶性化合物任意選択で含む水)である場合、水性液体担体に乳化された液体は、非水混和性液体成分により形成される。

0025

本開示で使用される用語「室温」は、約18℃から約26℃の温度を意味する。

0026

用語「多形体」は、固体状態で2つ以上の結晶形態で存在し得る化学化合物の特定の結晶形態(すなわち結晶格子の構造)を意味する。

0027

本発明の実施形態には以下がある:
実施形態1。発明の概要において形態Aと称され、少なくとも以下の2θ反射位置を有する室温粉末Cu(Kα1)X線回折パターンにより特徴づけられる、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物1)の多形体。

0028

0029

実施形態2。発明の概要において形態Bと称され、少なくとも以下の2θ反射位置を有する−100℃のシミュレートされたCu(Kα1)X線回折パターンにより特徴づけられる、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物1)の多形体。

0030

0031

実施形態3。発明の概要において形態Dと称され、少なくとも以下の2θ反射位置を有する−100℃のシミュレートされたCu(Kα1)X線回折パターンにより特徴づけられる、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物1)の多形体。

0032

0033

実施形態4。発明の概要において形態TSと称され、少なくとも以下の2θ反射位置を有する室温粉末Cu(Kα1)X線回折パターンにより特徴づけられる、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物1)の多形体。

0034

0035

実施形態5。形態B、C、D、溶媒和物、非晶質形態、及びその形態Aとの混合物の群から選択される化合物1の1種又は複数種の固体形態のスラリーを溶媒と共に形成する工程、及び化合物1の固体形態が多形体形態Aに転化する間スラリーを維持する工程を含む、実施形態1の多形体形態Aを調製するための、発明の概要において記載された方法。

0036

実施形態6。化合物1の固体形態が多形体形態Bを含む、実施形態5の方法。

0037

実施形態7。化合物1の固体形態が多形体形態Cを含む、実施形態5の方法。

0038

実施形態8。化合物1の固体形態が多形体形態Dを含む、実施形態5の方法。

0039

実施形態9。化合物1の固体形態が多形体形態TSを含む、実施形態5の方法。

0040

実施形態10。化合物1の固体形態が多形体形態Aと形態Bの混合物を含む、実施形態5の方法。

0041

実施形態11。スラリーが30℃と溶媒の沸点の間の温度に加熱され激しく撹拌される、実施形態5から10のいずれか1つの方法。

0042

実施形態11a。スラリーが55℃と100℃の間の温度に加熱され激しく撹拌される、実施形態5から11のいずれか1つの方法。

0043

実施形態11b。スラリーが65℃と95℃の間の温度に加熱され激しく撹拌される、実施形態5から11aのいずれか1つの方法。

0044

実施形態12。スラリーが激しく撹拌される、実施形態5から10のいずれか1つの方法。

0045

実施形態13。溶媒が、水、C5−C8アルカン、C1−C4アルカノール、又はC3−C4ケトンを含む、実施形態5から12のいずれか1つの方法。

0046

実施形態14。溶媒が、水、n−ヘプタン、メタノール、又はアセトンを含む、実施形態13の方法。

0047

実施形態15。溶媒が、水、メタノール、又はアセトンを含む、実施形態14の方法。

0048

実施形態16。溶媒が水又はメタノールを含む、実施形態15の方法。

0049

実施形態17。溶媒が水を含む、実施形態16の方法。

0050

実施形態18。化合物1の多形体形態Aを調製するための、発明の概要において記載された方法であって、(A)8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリド又はその塩と2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドを、第1の溶媒の存在下で接触させて、化合物1の中間体固体形態を含む反応混合物を形成する工程、(B)化合物1の中間体固体形態を分離する工程、及び(C)化合物1の中間体固体形態を、任意選択で30℃と第2の溶媒の沸点の間の温度に加熱された第2の溶媒と接触させ、中間体固体形態を化合物1の多形体形態Aに転化する工程を含む方法。

0051

実施形態19。8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドが、8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸塩素化剤と接触させることにより調製される、実施形態18の方法。

0052

実施形態20。塩素化剤が、塩化チオニル塩化オキサリル、又はホスゲンである、実施形態19の方法。

0053

実施形態21。塩素化剤が塩化チオニルである、実施形態20の方法。

0054

実施形態21a。塩素化剤と8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸とのモル比が約1.2:1から約1.5:1である、実施形態19から21のいずれか1つの方法。

0055

実施形態22。8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドが、8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸を、塩素化溶媒中で塩素化することにより調製される、実施形態19から21aのいずれか1つの方法。

0056

実施形態23。塩素化溶媒が、トルエンキシレンクロロベンゼンアニソール、メ
シチレン、又はテトラリンである、実施形態22の方法。

0057

実施形態24。塩素化溶媒が、トルエン、キシレン、又はアニソールである、実施形態23の方法。

0058

実施形態25。塩素化溶媒がトルエンである、実施形態24の方法。

0059

実施形態26。8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸が、N,N−ジメチルホルムアミド又はN−ホルミルピペリジンの存在下で塩素化剤と接触させられる、実施形態19から25のいずれか1つの方法。

0060

実施形態27。8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸が、N−ホルミルピペリジンの存在下で塩素化剤と接触させられる、実施形態26の方法。

0061

実施形態27a。8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸が、N,N−ジメチルホルムアミドの存在下で塩素化剤と接触させられる、実施形態26の方法。

0062

実施形態28。8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸が、0から85℃の温度範囲で塩素化剤と接触させられる、実施形態19から27aのいずれか1つの方法。

0063

実施形態29。8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸が、75から85℃の温度範囲で塩化チオニルと接触させられる、実施形態28の方法。

0064

実施形態30。2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドと接触させられる前に、過剰の塩素化剤が8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドから除去される、実施形態19から29のいずれか1つの方法。

0065

実施形態31。工程(A)の8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドが、HCl塩の形態である、実施形態18から30のいずれか1つの方法。

0066

実施形態32。工程(A)の8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドが、塩素化溶媒中のスラリーの形態である、実施形態22から31のいずれか1つの方法。

0067

実施形態33。工程(A)における8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸と2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドのモル比が、1:1.1から1:1の範囲である、実施形態18から32のいずれか1つの方法。

0068

実施形態34。工程(A)において、8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドと2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドが、塩基の存在下で接触させられる、実施形態18から33のいずれか1つの方法。

0069

実施形態35。塩基が第三級アミンである、実施形態34の方法。

0070

実施形態36。塩基が、トリブチルアミントリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンである、実施形態35の方法。

0071

実施形態37。塩基がトリブチルアミンである、実施形態36の方法。

0072

実施形態38。工程(A)における塩基と2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドのモル比が2.8:1から3.5:1である、実施形態34から37のいずれか1つの方法。

0073

実施形態39。第1の溶媒が、塩素化溶媒と、酢酸エチルテトラヒドロフランジクロロメタン、及びジクロロエタンから選択される少なくとも1種の溶媒と、塩素化溶媒の混合物を含む、実施形態22から38のいずれか1つの方法。

0074

実施形態40。第1の溶媒が塩素化溶媒と酢酸エチルの混合物を含む、実施形態39の方法。

0075

実施形態40a。第1の溶媒がトルエンと酢酸エチルの混合物を含む、実施形態40の方法。

0076

実施形態41。工程(A)において、8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドと2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドが、0から25℃の温度範囲で接触させられる、実施形態18から40aのいずれか1つの方法。

0077

実施形態42。工程(A)において、8−クロロ−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドと2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドが、15から25℃の温度範囲で接触させられる、実施形態41の方法。

0078

実施形態43。工程(A)の反応が完了するとき、塩基の当量に対して最大で1当量の水性酸が加えられて、反応混合物が中和される、実施形態39から42のいずれか1つの方法。

0079

実施形態44。水性酸が塩化水素酸である、実施形態43の方法。

0080

実施形態45。水性酸の添加後、反応混合物が50から60℃の範囲で1から2時間の範囲で加熱されて、化合物1の中間体固体形態が形成される、実施形態43又は44の方法。

0081

実施形態46。反応混合物が水性酸の存在下で加熱されて、反応混合物が5から15℃の範囲の温度に冷却される、実施形態43から45のいずれか1つの方法。

0082

実施形態47。工程(B)において、反応混合物が濾過されて、化合物1の中間体固体形態が分離される、実施形態18から46のいずれか1つの方法。

0083

実施形態48。化合物1の中間体固体形態が溶媒和物である、実施形態47の方法。

0084

実施形態48a。化合物1の中間体固体形態がトルエン溶媒和物である、実施形態48の方法。

0085

実施形態48b。化合物1の中間体固体形態が、溶媒和していない多形体又は多形体の混合物である、実施形態47の方法。

0086

実施形態49。工程(B)において分離された化合物1の中間体固体形態が、工程(C)において第2の溶媒に接触させられて、化合物1の中間体固体形態を多形体形態Aに転化する、実施形態18から48bのいずれか1つの方法。

0087

実施形態50。工程(C)の温度が30℃と第2の溶媒の沸点の間である、実施形態18から49のいずれか1つの方法。

0088

実施形態51。工程(C)の温度が少なくとも30℃である、実施形態50の方法。

0089

実施形態51a。工程(C)の温度が少なくとも55℃である、実施形態50の方法。

0090

実施形態52。工程(C)の温度が、最大で第2の溶媒の沸点である、実施形態50の方法。

0091

実施形態53。第2の溶媒が、水、メタノール、アセトン、又はn−ヘプタンを含む、実施形態18から52のいずれか1つの方法。

0092

実施形態54。第2の溶媒が水又はメタノールを含む、実施形態53の方法。

0093

実施形態55。第2の溶媒が水を含む、実施形態54の方法。

0094

実施形態56。第2の溶媒が水であり、工程(C)の温度が90から100℃の範囲である、実施形態18から55のいずれか1つの方法。

0095

実施形態57。第2の溶媒がメタノールであり、工程(C)の温度が55から65℃の範囲である、実施形態18から54のいずれか1つの方法。

0096

実施形態58。工程(C)における転化が完了するとき、第2の溶媒が冷却され、多形体形態Aが濾過により第2の溶媒から分離される、実施形態18から57のいずれか1つの方法。

0097

上記の実施形態1〜58並びに本明細書に記載の他の実施形態を含む本発明の実施形態は、任意の方法で組み合わせることができる。

0098

化合物1は、8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミドであり、下記の分子構造を有する:

0099

固体状態の化合物1は、2つ以上の固体形態で調製可能であることがここで発見された。これらの固体形態には、分子の位置に長距離秩序が全くない非晶質固体形態(例えば、フォーム及びガラス)がある。これらの固体形態には、構成分子が、3つの空間次元全てに延びる秩序だった反復パターンで配列している結晶形態もある。用語「多形体」は、固体状態で2つ以上の結晶構造(例えば、格子タイプ)で存在し得る化学化合物の特定の結晶形態を意味する。用語「充填多形体(packing polymorphs)」は、異なる結晶充填を有する化合物の特定の結晶形態を意味する。本発明の化合物1の結晶形態は、単一の多形体(すなわち単一の結晶形態)を含む実施形態及び多形体の混合物(すなわち異なる結晶形態)を含む実施形態に関する。多形体は、結晶形状、密度、硬さ、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸濁性、溶解度、溶解速度、及び生物学的アベイラビリティーなどの化学的、物理的、及び生物学的性質が異なり得る。当業者は、化合物1の多形体が、化合物1の他の多形体又は多形体の混合物に比べて、有益な効果(例えば、有用な製剤の調製の好適性、安定性、向上した生物学的性質)を示し得ることを認識するだろう。化学的安定性、濾過性、溶解度、吸湿性、融点、固体密度、及び流動性に関する差異は、製造方法及び製剤の開発並びに線虫制御の効能に著しい効果を有し得る。化合物1の特定の多形体の調製及び単離が、ここで達成された。

0100

多形体形態TSと称される、化合物1の1つの結晶性多形体形態は、1:1(モル比)トルエン溶媒和物である。多形体形態TSは、X線粉末回折、単結晶X線構造分析、及び示差走査熱量測定により特性化できる。

0101

化合物1の多形体形態TSの粉末X線回折パターンは図1に示されている。対応する2θ値は、特性化実施例5の表8に作表されている。化合物1の多形体形態TSは、少なくとも以下の2θ反射位置(度)を有する、室温粉末Cu(Kα1)X線回折パターンにより特定できる。

0102

0103

単結晶X線回折を利用しても、多形体形態TSを特性化できる。多形体形態TSの単結晶X線回折の説明は、特性化実施例10に与えられている。多形体形態TSの結晶は三斜晶系単位格子を有し、典型的には針状のモルフォロジーを示す。

0104

化合物1の多形体形態TSは、示差走査熱量測定によっても特性化できる。DSCにより、多形体形態TSの融点が約217℃であることが示される。DSC実験の詳細は、特性化実施例11に与えられている。

0105

多形体形態TSは、化合物1の調製の間に、調製実施例1に記載の通りトルエン溶媒の存在下でその出発物質から直接調製できる。多形体形態TSは、化合物1のトルエン飽和溶液のゆっくりとした蒸発によっても調製できる。多形体形態TSは、調製実施例2から4に記載の通り、他の多形体形態又は形態の混合物に転化できる。

0106

化合物1の第2の結晶性多形体形態は、多形体形態Aと称される。この固体形態は溶媒和されていない。多形体形態Aは、X線粉末回折、単結晶X線構造分析、及び示差走査熱量測定(DSC)により特性化できる。

0107

化合物1の多形体形態Aの粉末X線回折パターンは図1に示される。対応する2θ値は、特性化実施例1の表4に作表されている。化合物1の多形体形態Aは、少なくとも以下の2θ反射位置(度)を有する、室温粉末Cu(Kα1)X線回折パターンにより特定できる。

0108

0109

単結晶X線回折を利用しても、多形体形態Aを特性化できる。多形体形態Aの単結晶X線回折の説明は、特性化実施例6に与えられている。多形体形態Aの結晶は三斜晶系単位格子を有し、典型的には不規則ブロックのモルフォロジーを示す。

0110

化合物1の多形体形態Aは、示差走査熱量測定によっても特性化できる。DSCにより、多形体形態Aの融点が約219℃であることが示される。DSC実験の詳細は特性化実施例11に与えられている。多形体形態Aは、その純粋な固体形態において物理的にも化学的にも安定である(特性化実施例13に示されている)。

0111

純粋な多形体形態Aは、調製実施例3及び4に記載の通り、水又はメタノールなどの溶媒中で、加熱によりトルエン溶媒和物(形態TS)を脱溶媒和させて調製できる。化合物1の多形体形態Aは、調製実施例5に記載の通り、多形体形態AとBの混合物を溶媒の沸点又はその付近で加熱し、次いで室温以下に冷却することによっても調製できる。メタノール、水、アセトン、又はn−ヘプタンが、この方法に特に有用な溶媒である。

0112

化合物1の他の結晶性多形体形態は、多形体形態Bと称される。この固体形態は溶媒和されていない。多形体形態Bは、X線粉末回折、単結晶X線構造分析、及び示差走査熱量測定により特性化できる。

0113

単結晶X線回折を利用して多形体形態Bを特性化できる。多形体形態Bの単結晶X線回折の説明は特性化実施例7に与えられている。多形体形態Bの結晶は三斜晶系単位格子を有し、典型的には角柱のモルフォロジーを示す。

0114

シミュレートされた粉末パターンは、化合物1の多形体形態Bの単結晶構造から決定された原子座標及び格子パラメーターから計算され、図1に示されている。多形体形態Bの粉末X線回折パターンの対応する2θ値は特性化実施例2の表5に作表されている。化合物1の多形体形態Bは、少なくとも以下の2θ反射位置(度)を有する−100℃のシミュレートされた粉末Cu(Kα1)X線回折パターンにより特定できる。

0115

0116

化合物1の多形体形態Bは、示差走査熱量測定によっても特性化できる。DSCにより、多形体形態Bの融点が約218℃であることが示される。DSC実験の詳細は特性化実施例11に与えられている。

0117

多形体形態Bは、調製実施例2に記載の通り、トルエン溶媒和物(形態TS)の脱溶媒和により、多形体形態Aとの混合物として得ることができる。多形体形態Bは、調製実施例5に記載の通り、多形体形態AとBの混合物をジクロロメタン中で加熱して得られる。化合物1の多形体形態Bは、160℃での温度勾配昇華によっても調製できる。

0118

化合物1の他の結晶性多形体形態は、多形体形態Cと称される。この固体形態は溶媒和されていない。多形体形態Cは、X線粉末回折及び単結晶X線構造分析により特性化できる。

0119

単結晶X線回折を利用して、多形体形態Cを特性化できる。−100℃での多形体形態Cの単結晶X線回折の説明は特性化実施例8に、23℃での単結晶X線回折の説明は特性化実施例14に与えられている。多形体形態Cの結晶は三斜晶系単位格子を有し、典型的には三角形プレートのモルフォロジーを示す。

0120

シミュレートされた粉末パターンは、化合物1の−100℃での多形体形態Cの単結晶構造から決定される原子座標及び格子パラメーターから計算され、図1に示されている。多形体形態Cの−100℃のシミュレートされた粉末Cu(Kα1)X線回折パターンの対応する2θ値は、特性化実施例3の表6に作表されている。多形体形態Cの室温のシミュレートされた粉末Cu(Kα1)X線回折パターンの対応する2θ値は、特性化実施例15の表22に作表されている。

0121

化合物1の多形体形態Cは、160℃での温度勾配昇華により調製できる。

0122

化合物1の他の結晶性多形体形態は、多形体形態Dと称される。この固体形態は溶媒和されていない。多形体形態Dは、X線粉末回折、単結晶X線構造分析、及び示差走査熱量測定により特性化できる。

0123

単結晶X線回折を利用して、多形体形態Dを特性化できる。多形体形態Dの単結晶X線回折の説明は、特性化実施例9に与えられている。多形体形態Dの結晶は、三斜晶系単位格子を有し、典型的には不規則なブロックのモルフォロジーを示す。

0124

シミュレートされた粉末パターンは、化合物1の多形体形態Dの単結晶構造から決定された原子座標及び格子パラメーターから計算され、図1に示される。多形体形態Dの粉末X線回折パターンの対応する2θ値は、特性化実施例4の表7に作表されている。化合物1の多形体形態Dは、少なくとも以下の2θ反射位置(度)を有する、−100℃のシミュレートされた粉末Cu(Kα1)X線回折パターンにより特定することができる。

0125

0126

化合物1の多形体形態Dは、示差走査熱量測定によっても特性化できる。DSCにより、多形体形態Dの融点が約218℃であることが示される。DSC実験の詳細は特性化実施例11に与えられる。

0127

純粋な多形体形態Dは、調製実施例5及び6に記載の通り、アセトニトリル又は酢酸中で多形体形態AとBの混合物を加熱することにより調製できる。

0128

化合物1は、非晶質の固体としても存在し得る。化合物1の非晶質形態の粉末X線回折パターン(pXRD)は、2θ角度にわたってブロード反射パターンを示し明確な反射シグナルがないので、化合物1の結晶形態のpXRDパターンから容易に区別できる。非晶質固体形態は、化合物1を含む溶液蒸発乾固溶融した化合物1の急速な冷却、化合物1の溶液の噴霧乾燥、又は化合物1を含む凍結溶液凍結乾燥などの、当分野に公知の標準的な方法により調製できる。

0129

化合物1は種々の方法により調製できる。1つの方法は、出発酸8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸及び2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドを、任意の数のアミド結合形成カップリング剤カップリングさせることを含む。特に有用な方法は、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を利用し、国際公開第2010/129500号パンフレットの合成実施例1に記載されている。他の方法は、スルホンアミドとの容易なアミド結合形成を促進する方法として、出発カルボン酸の混合無水物を利用する。出発カルボン酸の混合無水物の製造に利用される最も有用な試薬のいくつかは、クロロギ酸エチル及びクロロギ酸イソブチルである。化合物1を調製する他の方法は、出発酸のエステルを形成すること及びそれをスルホンアミドのナトリウム塩と反応させることを含む。出発酸の有用なエステルは、メチルエステル又はエチルエステルである。スルホンアミドのナトリウム塩は、水素化ナトリウムとの反応により調製できる。化合物1は、調製実施例1に記載の通り、出発カルボン酸の酸クロライド及びスルホンアミドとのカップリングからも調製できる。

0130

化合物1の多形体形態Aの調製は、化合物1がその出発物質から調製され(調製実施例1)、最初に化合物1の中間体固体形態を生み出すプロセスにより達成できる。最初に単離される中間体固体形態は、多形体形態の混合物、形態A以外の多形体形態、又は化合物1の溶媒和物であり得る。化合物1の中間体固体形態は、種々の方法(調製実施例2から5及び特性化実施例19)により純粋な多形体形態Aに転化できる。

0131

化合物1の多形体形態Aを調製する特に有用な方法は、化合物1の中間体固体形態がトルエン溶媒和物(多形体形態TS)であるプロセスである。多形体形態TSは、スキーム1に示されるとおり前駆体出発物質から直接調製される。方法は、式2の化合物(8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸)を、塩素化溶媒(トルエン)の存在下で塩素化剤により処理して、化合物3の酸クロライドを製造するものである。次いで、酸クロライド化合物3は、塩基の存在下で式4の化合物(2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミド)により処理され、化合物1の塩を形成する。反応が完了すると、混合物は水性酸により処理されて、過剰な塩基が中和され、中性アシルスルホンアミド生成物の形成が確実になる。水性スラリーは温められ、撹拌されて塩を溶解し、生成物が溶解状態から結晶化するのを促進する。生成物は化合物1のトルエン溶媒和物(形態TS)として結晶化し、固液分離(例えば、濾過)により分離され、乾燥されて純粋な溶媒和物を形成するか、さらに処理されて多形体形態Aを形成するかのいずれかである。

0132

スキーム1の最初の部分に対応する反応は、典型的には、化合物2に対して1から2モル当量の塩素化剤を使用して実施される。より典型的には、塩素化剤と式2の化合物のモル比は、約1.2:1から約1.5:1の範囲である。化合物2が残存する水を含む場合、より高い塩素化剤と化合物2の比が必要である。この変換に有用である塩素化剤には、塩化チオニル、塩化オキサリル、又はホスゲンがある。塩化チオニルは特に有用である。酸クロライドの形成は、通常、化合物2に対して1から10重量パーセントの範囲にあるホルムアミドの添加により触媒される。酸クロライド形成用の有用な触媒には、N,N−ジメチルホルムアミド及びN−ホルミルピペリジンがある。スキーム1の塩素化に有用な溶媒(塩素化溶媒)は、塩素化試薬に不活性である任意の溶媒である。特に有用な触媒は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、メシチレン、及びテトラリンである。トルエンは特に有用な溶媒である。酸クロライド(化合物3)の形成は、通常0から85℃の範囲又は塩素化試薬の沸点付近の塩素化試薬に適切な温度範囲で実施される。より低い温度は、塩化オキサリル又はホスゲンに適切である。75から85℃の範囲の温度は塩化チオニルに有用である。反応の進行は化合物2のメチルエステルの形成によりモニターできる。反応混合物のアリコートはメタノールにより処理され、HPLCにより分析されて、未反応の化合物2と、化合物3とメタノールの反応由来のエステルの比が決定される。反応時間は、典型的には、2から3時間の範囲である。最終的に、酸クロライドを塩素化剤から分離するために、反応混合物は、反応混合物の沸点に加熱され、過剰な塩素化剤(塩化チオニル)が除去され、溶媒の量が減らされる。反応塊は約1/2の体積濃縮され、生じたスラリー(塩素化溶媒中の化合物3)は室温に冷却される。塩化チオニルが塩素化剤であり、トルエンが塩素化溶媒である場合、生じたスラリーは、トルエン中の化合物3の塩酸塩である。

0133

スキーム1の第2の部分は、式3の化合物と式4のスルホンアミドの反応によるアシルスルホンアミド化合物1の形成を含む。反応物のモル比は、通常、1当量の化合物2に対して1から1.1当量の化合物4の範囲であり、1当量の化合物2に対して1.05当量の化合物4の比が特に有用である。カップリング反応は、放出される塩化水素の当量を中和する塩基の存在下で実施される。使用される塩基の量は、通常、スルホンアミドに対して2.5から4当量の範囲であり、2.8から3.5の範囲が特に有用である。塩基は、酸クロライド塩出発物質からのHClの当量(化合物3の窒素含有複素環は、強酸性状態において塩酸塩を形成する)及び酸クロライドとスルホンアミドの反応で発生するHClの当量を中和するのに使用される。塩基は、生成物中の酸性アシルスルホンアミド官能基からプロトンを除去して、生成物の塩も形成する。種々の第三級アミンが、このカップリング反応のための塩基として使用できる。例は、トリブチルアミン、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンである。スキーム1の第2の部分に有用な溶媒は、スルホンアミド及び化合物1にいくらかの溶解度を与える極性非プロトン性溶媒である。有用な溶媒には、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、及びジクロロエタンがある。酢酸エチルが特に有用である。パートAの酸クロライドのスラリーは、通常、約1体積のトルエンスラリーと1から2体積の酢酸エチルの割合で、酢酸エチルで希釈される。化合物1の多形体形態Aを調製するプロセス(工程(A))の「第1の溶媒」は、塩素化溶媒とカップリング反応における溶解度のために加えられる溶媒(例えば、酢酸エチル)の混合物である。反応混合物(溶媒混合物中の化合物3)は0から15℃の範囲に冷却され、化合物4で処理される。次いで、第三級アミン塩基が滴加され、反応混合物は放置されて室温に温められる。反応物は、2から18時間の範囲の時間撹拌される。反応は、やはり、反応混合物のアリコートをメタノールにより処理して、化合物2のメチルエステル、化合物4、及び化合物1の相対比を観察することにより、モニターされる。

0134

反応が完了すると、反応混合物は、通常、水で希釈され、塩が溶解し、生成物の溶解度が低くなり、高純度の生成物の結晶化が促進される。次いで、水性酸が反応混合物に加えられ、すでに塩酸塩形態ではない過剰の第三級アミンの塩が形成される。この酸性化は、生成物中の酸性アシルスルホンアミド官能基と共に形成する第三級アミン塩から中性形態にある生成物化合物1を放出するのに必要である。典型的には、少なくとも約1モル当量の酸が、反応に使用される酸クロライド当量の数を超えて、第三級アミン塩基の当量ごとに加えられる。反応に使用される第三級アミン塩基の当量ごとに1当量を超える酸を加えて酸性環境を確保できるが、コスト及び廃棄物処理最低限にするには、典型的には約0.5当量以下の過剰の酸が加えられる。他の水溶性酸を塩化水素酸の代わりに使用することができる。他の好適な水溶性酸の例は硫酸である。多プロトン酸では、酸のモル当量は、利用可能なプロトンの数に従って調整される必要があることもある。酸の添加が完了すると、反応混合物は、通常、50から60℃の範囲に加熱され、1から2時間の範囲で撹拌される。この手順がより大きい結晶の形成を促進し、濾過を容易にする。次いで、反応スラリーは5から15℃の範囲の温度に冷却され、濾過される。湿った固体は水で数回洗浄されて、微量の塩及び過剰の酸が除去される。次いで、湿った固体はトルエンでも数回洗浄されて、残存する水及び酢酸エチルが固体生成物から除去される。この粗製の湿った固体は、化合物1とトルエンの1:1(モル比)溶媒和物である(多形体形態TS)。

0135

生成物のトルエン溶媒和物(形態TS)は、プロセスの第1の部分で使用されるトルエン溶媒から形成され、それがプロセスの第2の部分に持ち越されて化合物1が調製される。塩素化がトルエン以外の溶媒で実施される場合、生じる化合物1の中間体固体形態は、トルエン溶媒和物として単離されないだろう。粗生成物の化合物1は、カップリングプロセスに使用される「第1の溶媒」混合物の一部である任意の溶媒が強力な溶媒和物を形成する場合、その溶媒の溶媒和物として単離され得る。或いは、化合物1の調製に使用される溶媒に溶媒和物を形成する傾向がない場合(例えば、o−キシレン)、化合物1生成物の中間体固体形態は、溶媒和されていない多形体又は多形体の混合物として単離され得る。

0136

溶媒和物、溶媒和されていない多形体、又は多形体の混合物の形態にある化合物1は、最初に、濾過により反応混合物から「分離」されて、湿った固体又はウェットケーキが生じる。次いで、分離された化合物1の固体形態は、乾燥又は固体の外部表面に付着している最後に残った微量の溶媒を除去することにより、さらに「単離」され得る。次いで、分離された湿った固体又は単離された乾燥した固体は、他の多形体形態にさらに転化され得る。単離された固体は、種々の分析方法により特性化もできる。

0137

粗製の湿った固体多形体形態TSは、調製実施例3に記載の通り、さらなる転化のためにそのまま使用できる。多形体形態TSは、水の中でスラリーを形成し、共沸蒸留によりトルエンの蒸留液への除去を可能にする装置で、例えば、ディーン・スタークトラップを使用して約95〜96℃で蒸留することにより、脱溶媒和され多形体形態Aに転化され得る。混合物は3から5時間加熱され、ディーン・スターク・トラップに回収された水は反応に戻され、トルエンがスラリーから除去される一方で一定の反応体積が維持される。反応物は周囲温度に冷却され、濾過され、真空下(絶対圧8〜15kPa)55℃で1時間乾燥される。生じた生成物は、pXRDにより決定される純粋な多形体形態Aである。多形体形態TSの形態Aへの同じ転化を生じるこの手順の変形体は、調製実施例4に記載されている。水とメタノールの両方並びに水とメタノールの混合物が、例えばディーン−スターク装置により、蒸留による脱溶媒和手順の溶媒として作用できる。脱溶媒和/多形体転化反応は、約30℃と溶媒の沸点の間の温度で達成できる。脱溶媒和/多形体転化反応は、調製実施例4の表2に示されるとおり、約55℃と溶媒の沸点(溶媒の沸点は、使用される溶媒又は溶媒混合物により異なる)の間の温度で特に効率的である。一致する結果は純粋な多形体形態Aであり、それが、研究される反応条件の範囲で最も安定な多形体形態であることを示している。

0138

粗製の湿った固体の多形体形態TSは、調製実施例2に記載の通り、約90℃の真空オーブン中で(絶対圧8〜15kPa)約4日間乾燥することによっても脱溶媒和して、多形体形態AとBの混合物を与えることができる。次いで、多形体形態TSの脱溶媒和から生じる多形体形態AとBの混合物は、調製実施例5に記載の通り、他の多形体形態にさらに転化できる。元々形態TSの脱溶媒和から誘導された多形体形態A及びBの試料は溶媒に懸濁され、加熱されて、ある期間撹拌され、次いで冷却され、濾過により単離され、真空オーブン中で乾燥される。種々の溶媒をこの転化手順に利用でき、生じる特定の多形体形態は、使用された溶媒に依存する。結果を調製実施例5の表3にまとめる。種々の溶媒は純粋な多形体形態Aを与える。水又はn−ヘプタン中で95〜100℃で3時間激しく撹拌しながら加熱すると、多形体形態Aを与える。メタノール中で激しく撹拌しながら60℃で3時間加熱しても、多形体形態Aを与える。出発多形体混合物は、加温時に溶媒のいくつかに溶解したので、これらの溶媒の溶液は周囲温度以下に冷却され、結晶化が促進された。これらの溶媒中の結晶形態転化が種々の多形体形態を生み出した。アセトン(水、メタノール、及びn−ヘプタンも)は多形体形態Aを生み出し、ジクロロメタンは多形体形態Bを生み出し、アセトニトリルと酢酸は両方とも多形体形態Dを生み出した。

0139

化合物1の純粋な多形体と多形体の混合物の相対的な安定性が、特性化実施例12において、95℃に加熱された水又は55℃に加熱されたメタノール中で試験された。どの場合でも、出発多形体又は多形体の混合物は形態Aに転化した。これらの実験は、形態Aが、試験された条件下で熱力学的に最も安定な多形体形態であることを示す。特性化実施例12のデータは、多形体形態B及び多形体形態Dが、多形体形態Aを調製する中間体として作用できることを示している。多形体形態TSも、調製実施例3及び4において、多形体形態Aを調製する中間体であることが示されている。

0140

上述の多形体転化において種結晶は使用されなかったが、種結晶を使用して転化を促進し、かつ/又はある多形体の他の多形体への転化の速度を高めることができる。多形体転化反応は、明確に述べられていない場合でも、種々の方法により激しく撹拌されていることが多い。激しい撹拌の形態は、反応容器振とうでも、マグネチックスターラー若しくはメカニカルスターラーによる撹拌でもよい。多形体転化反応は、溶媒の沸騰作用によっても激しく撹拌できる。

0141

さらに詳述されることなく、前記の記載を利用する当業者は本発明を利用できると思われる。したがって、以下の実施例は、説明のためだけのものであり、本開示を限定するものとは決して解釈されない。実施例に使用される略語は以下のとおりである:rpmは毎分回転数であり、pXRDは粉末X線回折であり、重量%はHPLCにより測定された(較正標準を使用)重量によるパーセントであり、a%は、波長230nmでHPLCにより測定された面積によるパーセントであり、DSCは示差走査熱量測定であり、TGAは熱重量分析であり、KFTはカールフィッシャー滴定である。

0142

調製実施例で利用された分析方法は、以下又は特性化実施例に記載される。

0143

粉末X線回折(p−XRD)
粉末X線回折を利用して、化合物1の種々の試料の結晶相を特定した。データは、Philips X’PERT自動粉末回折計、3040型により得た。銅アノードX線源から生じる放射線には、Cu−K(α1)、Cu−K(α2)、及びCu−K(β)がある。回折計は、Cu−K(β)放射線を除去してCu−K(α1)及びCu−K(α2)を生データに残すニッケルフィルターを備えていた。Cu−K(α2)から生じるピークを、Jade Software(MDI/Jadeソフトウェアバージョン9.1)のファインドピークスルーチン(find peaks routine)の間に除去し、列記されたCu−K(α1)からの極大を残す。International Tables for X−ray Crystallographyに列記されるCu−K(α1)又はCu(Kα1)放射線の波長は、0.154056nmである。列記される2θX線極大は、銅アノードX線源により発生する最も強い放射線であるCu−K(α1)放射線のものであり、簡単にCu−K(α)又はCu−Kαと略されることもある。

0144

熱重量分析(TGA)
熱重量分析をThermal Analysis Q5000装置で実施して、温度の関数として試料の相対的な重量減を決定した。試験試料(2〜6mg)を、正確にサンプパン白金、100μL)に量りいれた。試料を、開始温度(25℃)から最終温度(250又は300℃)に、25mL/分の窒素気流下、10℃/分の速度で加熱した。TGAスキャンを分析し、Thermal Analysis Advantage熱分析ソフトウェアを利用してプロットした。

0145

高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
HPLCを利用して、化合物1及び中間体の純度を決定した。DADUV検出器及び逆相カラム(Agilent Zorbax(登録商標)SB C18(4.6×150)mm、3.5μm、パーツ番号863953−902)を備えたAgilent 1100/1200シリーズHPLCシステムを利用した。流速は1mL/分であり、ランタイムは25分であり、注入体積は3.0μLであり、カラムオーブン温度は40℃であった。表1による移動相勾配を利用したが、移動相Aは0.075体積%のオルトリン酸であり、移動相Bはアセトニトリル(HPLCグレード)であった。移動相Aは、0.75mLのオルトリン酸(ARグレード)を1000mLの脱イオン水(Milli−Qグレード)を完全に混合し、メンブレンフィルター孔径0.45μm)に通して濾過することにより調製した。標準は、30.0mgの標準を100mLの標準メスフラスコに量り入れ、溶解させ、希釈剤により希釈することにより調製した。試料は、30.0mgの試料を100mLの標準メスフラスコに量り入れ、溶解させ、希釈剤により希釈することにより調製した。分析には、HPLCシステム及びカラムを最初の移動相と平衡化させた。順番に、ブランク試料標準試料、及び試験試料を流した。化合物1の保持時間は約14.8分であった。ブランク試料に現れたピークは積分せず、他の全てのピークを積分し、a%純度を試料のクロマトグラムから報告した。重量%の決定のために、試験試料の濃度を、標準試料に対して較正した。

0146

0147

プロトン核磁気共鳴(1H−NMR
プロトンNMR分析をBruker Advance 300/400装置で実施した。運転周波数は400MHzであり、スペクトル周波数範囲は0〜16ppmであり、遅延時間は2秒であり、パルス幅は12μsであり、最低スキャン数は8であった。試料は、約0.01gの試料又は標準試料を量りとり、0.6mLのDMSO−d6を加えて内容物を溶解させ、NMRチューブに移すことにより調製した。重水素化DMSO(DMSO−d6)はCambridge Isotope Laboratory製であった。

0148

含水
含水量分析はカール・フィッシャー滴定(KFT)により実施した。

0149

調製実施例1
化合物1のトルエン溶媒和物形態(形態TS)の合成
工程A:8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドの調製
オーバーヘッドスターラーサーモポケット滴下漏斗、及び窒素管を備えた3000mL三口丸底フラスコに、トルエン(1000mL)、N−ホルミルピペリジン(3.54g、0.031モル)、及び塩化チオニル(67g、0.559モル)を23℃で窒素雰囲気下加えた。生じた反応塊を82℃に加熱し、これに、8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(100g、0.373モル)(国際公開第2010/129500号パンフレットにある通り調製)をロットごとに(5ロット)60分かけて加えた。反応器の壁を500mLのトルエンですすいだ。添加後、生じた反応塊を90℃で75分間撹拌し、反応の進行をHPLCによりモニターした。このために、0.5mLの反応塊を3mLのメタノールで希釈し、酸クロライドの形成を、その対応するメチルエステルの形成をHPLCにより検出することにより間接的に分析した)。2時間後、HPLC分析により、約0.35a%の未反応8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸及び約99.0a%の8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルが示された。生じた反応塊を140℃(油浴温度)にさらに加熱し、大気圧で2.5時間かけて約109℃(塊温度)及び105〜107℃(蒸気温度)で蒸留して、反応塊中に存在するトルエン(約600mL)及び過剰の塩化チオニルを除去した。蒸留後、反応塊を、60分かけて徐々に30℃に冷却した。230nmでHPLCにより測定すると、8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸の濃度は約0.07a%であり、8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの濃度は約99.2a%であった。

0150

工程B:8−クロロ−N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物1)の調製
工程Aからの生じた酸クロライド溶液を30分かけて0℃に冷却し、これに、酢酸エチル(400mL)を窒素雰囲気下0℃で加えた。生じた反応塊を0℃で5分間撹拌し、これに、2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミド(90g、0.391モル)(国際公開第2010/129500号パンフレットにある通り調製)を加えた。生じた反応塊に、トリブチルアミン(242g、1.305モル)を、滴下漏斗を使用して60分かけて滴加した。添加の間に、8℃の温度上昇を観察した。添加後、生じた反応塊を10℃で30分間撹拌し、温度を徐々に25℃に上げた。反応の進行をモニターした。このために、0.5mLの反応塊を3mLのメタノールで希釈し、230nmでのHPLC分析により分析した。25℃で約15分後、8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの濃度は約4.30a%であり、8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸は約1.81a%であり、未反応2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドは約2.86a%であり、化合物1は約86.5a%であった。生じた反応塊を25℃で一晩撹拌し、反応の進行を230nmでHPLCによりモニターした。25℃で15時間後、8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの濃度は約0.84a%であり、8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸は約1.72a%であり、未反応2−クロロ−5−メトキシベンゼンスルホンアミドは約2.20a%であり、化合物1は約91.9a%であった。

0151

反応塊を25℃で撹拌し、これに水(360mL)を60分かけて25℃で加えた。生じた反応混合物に、HCl(32重量%、191g)の200mLの水中の溶液を45分かけて加えた。HCl添加の間、反応塊は最初に透明な溶液になり、次いで、添加の最後の間に徐々に濁った液体になった。この添加の間に9℃の温度上昇が観察された。添加後、生じた反応塊を55℃に加熱し、60分間撹拌し、徐々に5℃に冷却し、次いで5℃で30分間撹拌し、濾過した。ウェットケーキを水で洗浄し(3100mLで3回)、ブフナー漏斗上で真空乾燥した。真空乾燥した物質を塩化物含量に関して分析したが、それは微少量の塩化物塩しか存在しないことを示した。ウェットケーキをトルエンで洗浄し(2×400mL)、ブフナー漏斗上で約12時間真空乾燥した。粗生成物を、185グラム灰白色固体として得た。生成物中のトルエン含量及び酢酸エチル含量は、それぞれ17.3重量%及び0.855重量%であった。含水量は0.84重量%であった。粗生成物(湿った試料)のHPLC純度は99.8a%及び80.0重量%であった。HPLC重量%分析に基づく収率は85%であった。

0152

1H−NMRは、トルエンを含む化合物1[(DMSO−d6)δ3.86(s,3H),7.30(d,1H),7.57(dd,1H),7.64(d,1H),7.96(d,1H),8.84(s,1H),9.34(d,1H)]と一致した。トルエンと化合物1のモル比は約1.06であり、1:1のトルエン溶媒和物を示す。pXRD回折パターンは化合物1のトルエン溶媒和物(形態TS)と一致した。粗製の湿った固体を形態転化試験に使用した。

0153

調製実施例2
化合物1の混合形態A及びBの調製
化合物1のトルエン溶媒和物を調製実施例1に記載の通り調製し、真空オーブン(絶対圧8〜15kPa)中で90℃で4日間乾燥させることにより脱溶媒和した。生成物中のトルエン含量は0.11重量%であり、含水量は0.09重量%であった。

0154

1H−NMRは、化合物1[(DMSO−d6)δ3.86(s,3H),7.30(d,1H),7.57(dd,1H),7.64(d,1H),7.96(d,1H),8.84(s,1H),9.34(d,1H)]と一致した。HPLCによる純度は99.9a%及び99.0重量%であった。DSCサーモグラムは、211.1℃及び219.1℃のピーク温度を持つ2つの吸熱を示した。pXRDパターンは、物質が結晶質であり、形態A及び形態Bの結晶の混合物に相当したことを確認する。

0155

調製実施例3
化合物1のトルエン溶媒和物の形態Aへの転化
オーバーヘッドスターラー、油浴、ディーン−スターク装置、及び温度プローブを備えた500mL三口丸底フラスコに、調製実施例1に従って調製した25gの化合物1ウェットケーキ(トルエン含量=17.3重量%)及び水(75mL)を25℃で入れた。生じた反応塊を95℃(反応塊温度)に加熱し、約850rpmで撹拌しながら95〜96℃で5時間にわたり維持した。ディーン−スターク装置から回収した水を再利用して、トルエンを反応塊から除去しながら、およそ一定の反応体積を維持した。約3時間後、トルエンのさらなる蒸留は観察されなかった。スラリーの試料を、激しく撹拌しながら反応塊から取り出した。スラリーのトルエン含量及び酢酸エチル含量を、GC分析により、それぞれ56ppm及び17ppmであると決定した。約10mLの試料を反応混合物から取り出し、25℃に冷却し、濾過し、ブフナー漏斗上で15分間真空乾燥した。ウェットケーキは約429ppmのトルエン及び36ppmの酢酸エチルを示した。ウェットケーキを55℃の真空オーブン(絶対圧8〜15kPa)で約1時間乾燥させ、DSC及びpXRDにより分析した。DSCとpXRDのデータはどちらも、化合物1の形態Aと一致した。

0156

反応塊から得た試料の一部が形態Aへの転化を示していたので、反応塊全体を濾過し、55℃の真空オーブン(絶対圧8〜15kPa)で1時間乾燥させた。乾燥した試料をpXRD及びDSCにより分析した。DSCとpXRDのデータのどちらも化合物1の形態Aに一致した。

0157

調製実施例4
化合物1のトルエン−溶媒和物(形態TS)の追加の多形体転化試験
調製実施例3による形態転化実験を、懸濁媒体として水、メタノール、及びその混合物により実施した。利用した実験条件及び装置は、特記されない限り調製実施例3に記載の通りである。各実験において、調製実施例1に従って調製した25gの化合物1のウェットケーキ(トルエン含量=17.3重量%)を出発物質として使用した。実験条件を表2にまとめる。調製実施例3の条件を参考のために含める。懸濁液を還流状態で共沸蒸留にかけて、ディーン−スターク装置を使用してトルエンを除去した。3から5時間後、目視では、除去されるトルエンはなく、生じたスラリーを濾過して、55℃の真空オーブン(絶対圧8〜15kPa)で1時間乾燥させ、DSC及びpXRDにより分析した。表2に列記されている全実施例のDSC及びpXRDのデータは、化合物1の形態Aと一致した。

0158

0159

調製実施例5
化合物1の種々の結晶形態を調製する溶媒スクリーニング
化合物1の溶媒和物形態を含む種々の結晶形態の調製のために、一連の溶媒を評価した。化合物1の出発物質を調製実施例2の通りに調製した。そのように調製した化合物1のアリコートを、表3に列記の溶媒から選択した溶媒に溶解又はスラリー化し、以下の説明の通りに処理した。生じた乾燥した物質を、1H−NMR、pXRD、DSC、及びTGAにより分析した。DSC吸熱事象及び得られた結晶形態も表3に報告する。

0160

実施例5aにおいて、1gの化合物1を6.5mLの56℃のアセトンに溶解させた。溶液を1時間かけてゆっくりと約5℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は形態Aを示した。

0161

実施例5bにおいて、1gの化合物1を10mLのメタノールにスラリー化し、3時間還流し、濾過し、約25℃に冷却し、1時間吸引乾燥させ、70℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は形態Aを示した。

0162

実施例5cにおいて、1gの化合物1を10mLの脱イオン水にスラリー化し、3時間還流し、約25℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、70℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は形態Aを示した。

0163

実施例5dにおいて、1gの化合物1を10mLのn−ヘプタンにスラリー化し、3時間還流し、約25℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、70℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は形態Aを示した。

0164

実施例5eにおいて、1gの化合物1を14mLの65℃の酢酸エチルに溶解させた。溶液を1時間かけて5℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、酢酸エチルを含む溶媒和物形態を示した。

0165

実施例5fにおいて、1gの化合物1を10mLのイソプロパノール中で3時間還流し、約25℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、イソプロパノールを含む溶媒和物形態を示した。

0166

実施例5gにおいて、1gの化合物1を10mLのメチルtert−ブチルエーテル中で3時間還流し、約25℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、メチルtert−ブチルエーテルを含む溶媒和物形態を示した。

0167

実施例5hにおいて、1gの化合物1を12mLの65℃のアセトニトリルに溶解させた。溶液を、4時間かけてゆっくりと5℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、形態Dを示した。

0168

実施例5iにおいて、1gの化合物1を12mLの65℃のテトラヒドロフランに溶解させた。溶液を、4時間かけてゆっくりと25℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、テトラヒドロフランを含む溶媒和物形態を示した。

0169

実施例5jにおいて、1gの化合物1を12mLのエタノールにスラリー化し、3時間還流し、約25℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、70℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、エタノールを含む溶媒和物形態を示した。

0170

実施例5kにおいて、1gの化合物1を10mLのデカリンにスラリー化し、120℃で3時間加熱し、約25℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、90℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、デカリンを含む溶媒和物形態を示した。

0171

実施例5lにおいて、1gの化合物1を12.5mLの65℃のメチルイソブチルケトンに溶解させた。溶液を、3時間かけて約25℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、90℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、メチルイソブチルケトンを含む溶媒和物形態を示した。

0172

実施例5mにおいて、1gの化合物1を6mLの120℃のメシチレンに溶解させた。生じた溶液を4時間かけてゆっくりと約25℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、90℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、形態AとBの混合物を示した。

0173

実施例5nにおいて、1gの化合物1を17mLの90℃のトルエンに溶解させた。生じた溶液を、4時間かけてゆっくりと約25℃に冷却した。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、90℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、トルエンを含む溶媒和物形態を示した。残存トルエンは、上記乾燥条件下での追加の12時間乾燥の後ですら生成物中に残っていた。

0174

実施例5oにおいて、1gの化合物1を15mLの25℃のジクロロメタンに溶解させた。生じた溶液をゆっくりと約5℃に冷却し、30分間5℃に保った。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は形態Bを示した。

0175

実施例5pにおいて、1gの化合物1を10mLの120℃のテトラリンに3時間スラリー化し、ゆっくりと約25℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、90℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、形態AとBの混合物を示した。

0176

実施例5qにおいて、1gの化合物1を9mLの65℃の1,4−ジオキサンに溶解させた。生じた溶液を、4時間かけてゆっくりと約25℃に冷却し、25℃に12時間保った。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、70℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、1,4−ジオキサンを含む溶媒和物形態を示した。

0177

実施例5rにおいて、1gの化合物1を、7mLの80℃の酢酸に溶解させた。生じた溶液を、4時間かけてゆっくりと約25℃に冷却し、25℃に12時間保った。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、70℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、形態Dを示した。

0178

実施例5sにおいて、1gの化合物1を、7mLの70℃の酢酸イソプロピルに溶解させた。生じた溶液を、4時間かけてゆっくりと約25℃に冷却し、25℃に12時間保った。生じた結晶を濾過し、1時間吸引乾燥させ、70℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、酢酸イソプロピルを含む溶媒和物形態を示した。

0179

実施例5tにおいて、1gの化合物1を、10mLの100℃のo−キシレンにスラリー化し、約25℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、90℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、形態AとBの混合物を示した。

0180

0181

調製実施例6
化合物1の多形体形態Dの調製
化合物1の多形体形態Dを、調製実施例2に従って調製した化合物1をアセトニトリルと共に65℃で5分間加熱することにより調製した。得られた透明な溶液を、4時間かけて徐々に5℃に冷却し、かきまぜずにその温度に12時間保った。形成した結晶を濾過し、65℃で、真空オーブン(絶対圧8kPa)で12時間乾燥させた。単離した固体は、別個の結晶形態(多形体形態D)を示す独特なpXRD回折パターンを有することが分かった。

0182

同じpXRDパターンを示すことにより証明される通り、形態Dを、溶媒として酢酸を使用して上記手順に従って調製した。アセトニトリル及び酢酸から結晶化した両試料を、以下の特性化実施例に記載されるとおり単結晶XRDによっても分析した。

0183

調製実施例7
液体製剤中の結晶形態AとBの混合物の安定性
化合物1の多形体形態Aと形態Bの混合物を、調製実施例2に記載の通り調製した。両多形体形態の存在をpXRDにより確認した。

0184

化合物1の混合多形体形態A及びBを含む懸濁コンセントレート製剤Xを調製した。製剤Xの組成を以下の表に与える。全成分を、表に列記される成分の順番で合わせ、総量6.5グラムを得た。合わせた成分の混合物を、0.8から1.0mmの大きさのガラスビーズ14.3グラムを使用する変速オーバーヘッド撹拌翼を備えた30mlの大きさのフラスコ中でアトライタミルにより粉砕した。フラスコの内容物を、室温で4000rpmで5分間、次いで6000rpmで13分間激しく撹拌した。生じた製剤を、400〜1000倍の倍率光学顕微鏡(Leica、DMLS型)により評価し、製剤中の化合物1の粒子均質性、大きさ、及び形状を評価した。粒子は不規則な形状であり、約3から10μmの狭い範囲にあることが分かった。試料を室温で約15時間放置し、次いで顕微鏡で再び調べた。約5から30μmのサイズ範囲のより大きい立方晶が形成したことが分かった。また、約50から200μmの長さのデントティック結晶(dentritic crystals)のクラスターが形成した。結晶サイズ及びモルフォロジーのそのような変化は、望ましくない製剤不安定性を構成し、それが、活性化合物沈澱すること又はより大きい結晶が比表面積低下により最大限生物学的効率(bioefficacy)を与えないなどの望ましくない効果を生み出すことがある。

0185

製剤試料を、全部で18時間、室温で放置した後、上述のものと同じ装置及び条件を利用して、6000rpmで45分間再び粉砕した。顕微鏡での観察により、化合物1の粒子が、約3から10μmのサイズ範囲で良好に分散していることが示された。試料を分け、それぞれ室温及び54℃で14日間保存した。保存した2つの試料を顕微鏡で再び調べると、どちらの保存温度でも結晶成長又はモルフォロジーの変化の兆候は全くなく、製剤中の良好な粒子サイズ安定性を示している。室温及び54℃で保存した試料中の化合物1の濃度は、HPLCにより、それぞれ49.7重量%及び51.2重量%と決定し、製剤中の良好な化学的安定性を示す。

0186

結晶成長の後で再粉砕された製剤試料中の化合物1の結晶形態を決定するために、化合物1を、以下の通り製剤から分離した。製剤のアリコート(0.72グラム)を、1.5mlの遠心分離管中で各30分で6サイクル遠心分離した。遠心分離の後、上清を除去し、脱イオン水に替え、管の内容物を完全に混合した。最後の遠心分離サイクルの後で、上清を捨て、固体を40℃で約70時間乾燥させた。生じた物質のpXRD及びDSCによる分析は、純粋な多形体形態Aを示した。

0187

0188

調製実施例8
8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニルクロリドの調製及び単離
250mL四口丸底フラスコに、窒素雰囲気下23〜25℃でトルエン(50mL)、N−ホルミルピペリジン(0.177g、1.6mmol)、及び塩化チオニル(3.37g、27.8mmol)を入れた。生じた反応塊を、20分かけて82℃に加熱し、これに、8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(5.0g、18.6mmol)を25分かけて少しずつ加えた。追加のトルエン(25mL)も加えた。酸の添加の間、反応塊は、HClガスを放出しながらスラリーから薄緑の溶液に変化した。生じた塊を90℃に加熱し、90分間撹拌し、反応の進行をHPLCによりモニターした(0.5mLの反応塊を3mLのメタノールで希釈し、その対応するメチルエステルとして酸クロライドの形成を分析した)。90分後、HPLC分析(230nm)により、未反応酸0.32A%及びメチルエステル99.24A%が示された。生じた反応塊を、大気圧で30分にわたり約109℃(塊温度)で蒸留し、トルエン−塩化チオニル混合物(約50mL)を除去した。蒸留の間、反応塊は、濃褐色になった。反応塊を30分かけて徐々に30℃に冷却し、試料をHPLCにより分析した。HPLC(230nm)分析により、未反応の酸約0.33%及びメチルエステル約99.12%の形成が示された。標記酸クロライドを、窒素気流により真空下で30分間50℃で完全に乾燥させて、残留トルエンを除去し、HPLC及び1H−NMRにより分析した。標記酸クロライドを、緑色固体として単離した(6.5g)。95.60%AP(メチルエステルとして)のHPLC純度(230nm)。
1H−NMR(CDCl3)δ7.57(s,1H),8.53(s,1H),8.56(s,1H)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.90(s,1H),8.68(s,1H),9.30(s,1H)。

0189

特性化実施例1
化合物1多形体形態AのX線粉末回折
粉末X線回折を利用して、化合物1の種々の試料の結晶相を特定した。データは、Philips X’PERT自動粉末回折計、3040型により得た。回折計は、自動可変散乱防止スリット及び発散スリット、X’CeleratorRTMS検出器、並びにNiフィルターを備えていた。放射線はCu−K(α)(45kV、40mA)であった。データを、シータ−シータジオメトリーで、室温で、3から50度の2−シータで、連続スキャンを利用し、0.02度ごとのステップサイズ及びステップあたり320秒のカウント時間で収集した。試料を、必要に応じて瑪瑙乳鉢及び乳棒で粉砕し、低バックグラウンド非晶質シリカ検体ホルダー上に、粉末化物質薄層として調製した。MDI/Jadeソフトウェアバージョン9.1を、International Committee for Diffraction DataデータベースDF4+ 2008と共に相の同定に使用する。化合物1の形態AのCu−K(α1)X線回折極大を、MDI/Jade「ファインドピークス(Find Peaks)」ルーチンを利用して計算し、表4に列記する。

0190

0191

特性化実施例2
化合物1多形体形態BのシミュレートされたX線粉末回折パターン
シミュレートされた粉末パターンを、化合物1の多形体形態Bの単結晶構造から決定された原子座標及び格子パラメーターから計算した。これは、−100℃で収集されたデータに基づく。X線パターンは、Cu波長(0.154056nm)、3から50度の2−シータ及び0.02度のステップサイズで、Cambridge Mercuryプログラムを利用して計算した。ピーク位置を、MDI/Jadeソフトウェアバージョン9を利用して計算されたパターンから選択した。化合物1の形態BのCu−K(α1)X線回折極大は、MDI/Jade「ファインドピークス」ルーチンを利用して計算し、表5に列記する。

0192

0193

特性化実施例3
化合物1多形体形態CのX線粉末回折パターン
シミュレートされた粉末パターンを、化合物1の多形体形態Cの単結晶構造から決定された原子座標及び格子パラメーターから計算した。これは、−100℃で収集されたデータに基づく。X線パターンを、Cu波長(0.154056nm)、3から50度の2−シータ及び0.02度のステップサイズにより、Cambridge Mercuryプログラムを利用して計算した。ピーク位置は、MDI/Jadeソフトウェアバージョン9を利用して計算されたパターンから選択した。化合物1の形態CのCu−K(α1)X線回折極大を、MDI/Jade「ファインドピークス」ルーチンを利用して計算し、表6に列記する。

0194

0195

特性化実施例4
化合物1多形体形態DのシミュレートされたX線粉末回折パターン
シミュレートされた粉末パターンを、化合物1の多形体形態Dの単結晶構造から決定された原子座標及び格子パラメーターから計算した。これは、−100℃で収集されたデータに基づく。X線パターンを、Cu波長(0.154056nm)、3から50度の2−シータ、及び0.02度のステップサイズにより、Cambridge Mercuryプログラムを利用して計算した。ピーク位置を、MDI/Jadeソフトウェアバージョン9を利用して計算されたパターンから選択した。化合物1の形態DのCu−K(α1)X線回折極大を、MDI/Jade「ファインドピークス」ルーチンを利用して計算し、表7に列記する。

0196

0197

特性化実施例5
化合物1多形体形態TSのX線粉末回折パターン
粉末X線回折を利用して、化合物1のトルエン溶媒和物多形体形態(多形体形態TS)を特性化した。データは、Philips X’PERT自動粉末回折計、3040型で得た。回折計は、自動可変散乱防止スリット及び発散スリット、X’CeleratorRTMS検出器、及びNiフィルターを備えていた。放射線はCu−K(α)(45kV、40mA)であった。データを、シータ−シータジオメトリーで、室温で、3から50度の2−シータで、連続スキャンを利用し、0.02度ごとのステップサイズ及びステップあたり320秒のカウント時間により収集した。試料を、必要に応じて瑪瑙の乳鉢及び乳棒で軽く粉砕し、低バックグラウンドケイ素検体ホルダー上に、粉末化物質の薄層として調製した。MDI/Jadeソフトウェアバージョン9.1を、International Committee for Diffraction DataデータベースPDF4+ 2008と共に、相の同定のために使用した。化合物1の形態TSのCu−K(α1)X線回折極大を、MDI/Jade「ファインドピークス」ルーチンを利用して計算し、表8に列記する。

0198

0199

特性化実施例6
化合物1の多形体形態Aの単結晶X線回折
多形体形態Aの好適な単結晶を、メタノールのゆっくりした蒸発から成長させた。およそ0.10×0.10×0.04mmの適切な寸法を持つ無色の不規則なブロックをデータ収集のために選択し、ポリマーループ(polymer loop)に載せた。単結晶データを、Apex−II検出器の付いたBruker Platformゴニオメーターを使用して収集した。回折計は、Mo−Kα放射線(λ=0.71073Å)を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーター(monocap collimator)を備えていた。データ収集の間、結晶を−100℃の窒素気流中で冷却した。

0200

データを、Sainplus及びSADABSを含むプログラムのApex−IIスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、a=8.483(3)Å、b=10.004(3)Å、c=11.638(4)Å、α=86.690(5)°、β=87.984(5)°、γ=65.114(4)°、体積=894.4(5)Å3であると決定した。空間群をP−1と決定した。分子量は468.23g/molであり、計算された密度は1.739g/cm3となり、Z=2でμ(Mo)=0.54mm−1であった。データ整理をすると、3.50から53.12°の2θ範囲から3684の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Int.Tab.Vol C Tables 4.2.6.8及び6.1.1.4からの散乱因子と共にF2に基づくリファインメントによりShelxtlプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ/パラメーター比=13.90、F2上の適合度=1.02、R指数[I>4シグマ(I)]R1=0.0506、wR2=0.0977、R指数(全データ)R1=0.0951、wR2=0.1141、最大差異ピーク及びホール=0.310及び−0.379e/Å3を含む。原子分率座標(×104)及び等価等方性変位パラメーターを表9及び10に列記する。U(eq)を、直交化Uijテンソル(orthogonalized Uij tensor)の軌跡の1/3と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。

0201

0202

0203

特性化実施例7
化合物1の多形体形態Bの単結晶X線回折
化合物1の多形体形態Bの好適な単結晶を、160℃での温度勾配昇華から成長させた。0.40×0.26×0.13mmの適切な寸法を持つ無色角柱をデータ収集用に選択し、ポリマーループに載せた。単結晶データを、Apex−II検出器を有するBruker Platformゴニオメーターを利用して収集した。回折計は、Mo−Kα放射線(λ=0.71073Å)を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーターを備えていた。データ収集の間、結晶を−100℃の窒素気流中で冷却した。

0204

データを、Sainplus及びSADABSを含むプログラムのApex−IIスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、a=11.6429(17)Å、b=12.0937(17)Å、c=14.859(2)Å、α=109.171(2)°、β=92.359(2)°、γ=106.342(2)°、体積=1875.6(5)Å3であると決定した。空間群をP−1と決定した。分子量は468.23g/molであり、計算された密度は1.658g/cm3となり、Z=4でμ(Mo)=0.52mm−1であった。データ整理をすると、2.94から54.50°の2θ範囲から8320の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Int.Tab.Vol C Tables 4.2.6.8及び6.1.1.4からの散乱因子と共にF2に基づくリファインメントによりShelxtlプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ/パラメーター比=13.80、F2上の適合度=1.06、R指数[I>4シグマ(I)]R1=0.0446、wR2=0.1012、R指数(全データ)R1=0.0732、wR2=0.1120、最大差異ピーク及びホール=0.354及び−0.453e/Å3を含む。原子分率座標(×104)及び等価等方性変位パラメーターを表11及び12に列記する。U(eq)を、直交化Uijテンソルの軌跡の1/3と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。

0205

0206

0207

0208

特性化実施例8
化合物1の多形体形態Cの単結晶X線回折
化合物1の多形体形態Cの好適な単結晶を160℃での温度勾配昇華から成長させた。0.13×0.13×0.06mmの適切な寸法を持つ無色三角形プレートをデータ収集のために選択し、ポリマーループに載せた。単結晶データを、Apex−II検出器を有するBruker Platformゴニオメーターを利用して収集した。回折計は、Mo−Kα放射線(λ=0.71073Å)を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーターを備えていた。データ収集の間、結晶を−100℃の窒素気流中で冷却した。

0209

データを、Sainplus及びSADABSを含むプログラムのApex−IIスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、a=11.816(4)Å、b=15.036(5)Å、c=21.625(8)Å、α=92.255(6)°、β=92.597(5)°、γ=107.947(5)°、体積=3646(2)Å3であると決定した。空間群をP−1と決定した。分子量は468.23g/molであり、計算された密度は1.706g/cm3となり、Z=8でμ(Mo)=0.53mm−1であった。データ整理をすると、3.62から48.48°の2θ範囲から11680の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Int.Tab.Vol C Tables 4.2.6.8及び6.1.1.4からの散乱因子と共にF2に基づくリファインメントによりShelxtlプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ/パラメーター比=11.13、F2上の適合度=0.97、R指数[I>4シグマ(I)]R1=0.0595、wR2=0.1201、R指数(全データ)R1=0.1454、wR2=0.1546、最大差異ピーク及びホール=0.890及び−0.357e/Å3を含む。原子分率座標(×104)及び等価等方性変位パラメーターを表13及び14に列記する。U(eq)を、直交化Uijテンソルの軌跡の1/3と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。

0210

0211

0212

0213

0214

0215

0216

特性化実施例9
化合物1の多形体形態Dの単結晶X線回折
化合物1の多形体形態Dの好適な単結晶を、化合物1のアセトニトリル飽和溶液のゆっくりとした蒸発から成長させた。0.50×0.50×0.33mmの適切な寸法を持つ無色の不規則なブロックをデータ収集のために選択し、ポリマーループに載せた。単結晶データを、Apex−II検出器を有するBruker Platformゴニオメーターを利用して収集した。回折計は、Mo−Kα放射線(λ=0.71073Å)を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーターを備えていた。データ収集の間、結晶を−100℃の窒素気流中で冷却した。

0217

データを、Sainplus及びSADABSを含むプログラムのApex−IIスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、a=7.223(3)Å、b=8.676(4)Å、c=14.905(6)Å、α=92.207(6)°、β=97.182(7)°、γ=99.385(6)°、体積=912.6(7)Å3であると決定した。空間群をP−1と決定した。分子量は468.23g/molであり、計算された密度は1.704g/cm3となり、Z=2でμ(Mo)=0.53mm−1であった。データ整理をすると、4.76から56.88°の2θ範囲から4449の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Int.Tab.Vol C Tables 4.2.6.8及び6.1.1.4からの散乱因子と共にF2に基づくリファインメントによりShelxtlプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ/パラメーター比=16.66、F2上の適合度=1.00、R指数[I>4シグマ(I)]R1=0.0466、wR2=0.1221、R指数(全データ)R1=0.0718、wR2=0.1362、最大差異ピーク及びホール=0.379及び−0.394e/Å3を含む。原子分率座標(×104)及び等価等方性変位パラメーターを表15及び16に列記する。U(eq)を、直交化Uijテンソルの軌跡の1/3と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。

0218

0219

0220

特性化実施例10
化合物1の多形体形態TSの単結晶X線回折
化合物1のトルエン溶媒和物(多形体形態TSと称する)の好適な単結晶を、化合物1のトルエン飽和溶液のゆっくりとした蒸発から成長させた。0.48×0.13×0.04mmの適切な寸法を持つ無色針状物をデータ収集のために選択し、ポリマーループに載せた。単結晶データを、Apex−II検出器を有するBruker Platformゴニオメーターを利用して収集した。回折計は、Mo−Kα放射線(λ=0.71073Å)を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーターを備えていた。データ収集の間、結晶を−100℃の窒素気流中で冷却した。

0221

データを、Sainplus及びSADABSを含むプログラムのApex−IIスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、a=12.547(6)Å、b=15.165(7)Å、c=15.311(7)Å、α=100.594(9)°、β=109.609(8)°、γ=110.924(8)°、体積=2405.8(19)Å3であると決定した。空間群をP−1と決定した。分子量は560.36g/molであり、計算された密度は1.547g/cm3となり、Z=4でμ(Mo)=0.42mm−1であった。データ整理をすると、3.48から54.44°の2θ範囲から10653の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Int.Tab.Vol C Tables 4.2.6.8及び6.1.1.4からの散乱因子と共にF2に基づくリファインメントによりShelxtlプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ/パラメーター比=16.31、F2上の適合度=1.02、R指数[I>4シグマ(I)]R1=0.0727、wR2=0.1676、R指数(全データ)R1=0.1546、wR2=0.2053、最大差異ピーク及びホール=0.641及び−0.637e/Å3を含む。原子分率座標(×104)及び等価等方性変位パラメーターを表17及び18に列記する。U(eq)を、直交化Uijテンソルの軌跡の1/3と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。

0222

0223

0224

0225

0226

0227

特性化実施例11
示差走査熱量測定実験
化合物1の純粋な多形体形態AのDSC曲線を観察すると、212℃のオンセット温度(212.6℃でシグナル最大)でシャープな吸熱を示し、その直後又は重なって213℃のシグナル最大を持つ発熱を示した。これらの吸熱と発熱の事象の後に、218℃のオンセット温度でのメイン溶融吸熱(219℃のシグナル最大、終点225℃、転移熱63J/g)があった。

0228

化合物1の多形体形態BのDSC曲線を観察すると、205℃のオンセット温度(208℃でシグナル最大、転移熱4J/g)で小さな吸熱及び217.9℃のオンセット温度(218℃のシグナル最大、転移熱56J/g)でシャープな大きい吸熱を示した。

0229

化合物1の多形体形態DのDSC曲線を観察すると、211℃のオンセット温度(212℃で最大、転移熱10J/g)の小さな吸熱及び218℃のオンセット温度(219℃で最大、転移熱62J/g)でシャープな大きい吸熱を示した。

0230

化合物1の多形体形態TS(トルエン溶媒和物)のDSC曲線を観察すると、4つの吸熱を示した。吸熱1は、118℃のオンセット温度(137℃のシグナル最大、転移熱74J/g)のブロードな吸熱であった。吸熱2は、200℃のオンセット温度(202℃のシグナル最大、転移熱6J/g)を有した。吸熱3は、207℃のオンセット温度(208℃のシグナル最大、転移熱3J/g)を有した。吸熱4は、216℃のオンセット温度(217℃のシグナル最大、転移熱42J/g)を有した。

0231

調製実施例2に従って多形体形態TSから調製した化合物1の多形体形態AとBの混合物のDSC曲線を観察すると、208℃のオンセット温度(211℃のシグナル最大、転移熱4.6J/g)の小さな吸熱及び218℃のオンセット温度(219℃のシグナル最大、転移熱58J/g)のシャープな大きい吸熱を示した。

0232

特性化実施例12
相対的安定性実験
化合物1の種々の結晶形態の相対的な安定性を、非競合的及び競合的な相互転化実験に付した。非競合的実験では、単一の出発結晶形態のみを使用して、他のより安定な形態への潜在的な転化を試験した。競合的実験では、2種以上の結晶形態を混合して、より安定な形態への潜在的な転化を試験した。実験条件を以下に記載し、表19にまとめる。

0233

実施例12aにおいて、調製実施例5cに従って調製した化合物1の形態A(0.4g)を、脱イオン水(4mL)中で、約95℃で3時間還流した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、70℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、結晶形態が変化せず、すなわち形態Aのままであることを示した。

0234

実施例12bにおいて、調製実施例5fに従って調製した化合物1の形態B(0.4g)を、脱イオン水(4mL)中で、約95℃で3時間還流した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、70℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0235

実施例12cにおいて、調製実施例5gに従って調製した化合物1の形態D(0.4g)を、脱イオン水(4mL)中で、約95℃で3時間還流した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、70℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0236

実施例12dにおいて、調製実施例1に従って調製した化合物1の形態TS(1g)を、脱イオン水(10mL)中で、約95℃で3時間還流した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0237

実施例12eにおいて、調製実施例5c及び5fに従ってそれぞれ調製した化合物1の形態A(0.6g)及び形態B(0.6g)を固体としてブレンドし、脱イオン水(12mL)中で、約95℃で3時間還流した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、TGA、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0238

実施例12fにおいて、調製実施例5f及び5gに従ってそれぞれ調製した化合物1の形態B(0.6g)及び形態D(0.6g)を固体としてブレンドし、脱イオン水(12mL)中で、約95℃で3時間還流した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0239

実施例12gにおいて、調製実施例5c及び5gに従ってそれぞれ調製した化合物1の形態A(0.6g)及び形態D(0.6g)を固体としてブレンドし、脱イオン水(12mL)中で、約95℃で3時間還流した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0240

実施例12hにおいて、調製実施例5c、5f、5g、及び1に従ってそれぞれ調製した化合物1の形態A(0.25g)、形態B(0.25g)、形態D(0.25g)、及び形態TS(0.25g)を固体としてブレンドし、脱イオン水(10mL)中で、約95℃で3時間還流した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0241

実施例12iにおいて、調製実施例5c、5f、5g、及び2に従ってそれぞれ調製した化合物1の形態A(0.25g)、形態B(0.25g)、形態D(0.25g)、及びAとBの混合形態(0.25g)を固体としてブレンドし、脱イオン水(10mL)中で、約95℃で3時間還流した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0242

実施例12jにおいて、調製実施例5c、5f、5g、及び2に従ってそれぞれ調製した化合物1の形態A(0.25g)、形態B(0.25g)、形態D(0.25g)、及びAとBの混合形態(0.25g)を固体としてブレンドし、メタノール(10mL)中で、約55℃で3時間加熱した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、55℃及び絶対圧1.3kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0243

実施例12kにおいて、調製実施例5c、5f、及び5gに従ってそれぞれ調製した化合物1の形態A(0.9g)、形態B(0.9g)、形態D(0.9g)を固体としてブレンドし、脱イオン水(27mL)中で、約55℃で168時間加熱した。スラリーを25〜30℃に冷却し、濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0244

実施例12lにおいて、調製実施例2に従って調製した化合物1のAとBの混合形態(2.0g)を、マグネチックスターラー及び温度プローブを備えた100mL三口丸底フラスコに加えた。脱イオン水(40mL)を加え、生じたスラリーを25℃で約168時間撹拌した。スラリーを濾過し、1時間吸引乾燥させ、65℃及び絶対圧8kPaの真空オーブンで12時間乾燥させた。生じた物質のpXRD、DSC、及び1H−NMRによる分析は、形態Aを示した。

0245

0246

特性化実施例13
化合物1の多形体形態Aの安定性実験
化合物1の形態Aの物理的安定性を以下の通り決定した。調製実施例3に従って調製した化合物1を、pXRD、DSC、HPLC、及び1H−NMRにより分析すると、純度99.9%(検出波長230nmでのHPLCピーク面積による)の純粋な結晶形態Aであることが分かった。試料のアリコート(3.0g)を、一次ポリエチレン袋に入れ、一次袋に窒素ガスを流し、密封した。次いで、一次ポリエチレン袋を二次ポリエチレン袋に入れ、それに再び窒素ガスを流して、内袋外袋の間にシリカゲル小袋を置いた。次いで、二重袋に入った物質を三層アルミニウムパウチに入れ、40℃の安定性チャンバーに30日間置いた。生じた物質のHPLC及び1H−NMRによる分析は、純度99.9%(230nmでのHPLCピーク面積による)の化合物1の純粋な形態Aを示した。pXRD及びDSCによる分析は、純粋な多形体形態Aを示した。結果は、試験された条件下での化合物1の化学的安定性並びに多形体形態Aの安定性の両方を確認する。

0247

特性化実施例14
化合物1の多形体形態Cの単結晶X線回折
化合物1の多形体形態Cの好適な単結晶を、250℃での温度勾配昇華から成長させた。約0.320×0.230×0.060mmの適切な寸法を持つ無色の不規則なプレートをデータ収集のために選択し、ポリマーループに載せた。単結晶データを、Apex−II検出器を有するBruker Platformゴニオメーターを利用して収集した。回折計は、MoKα放射線(λ=0.71073Å)を利用する入射ビームモノクロメーター及びモノキャップコリメーターを備えていた。結晶を室温(23℃)で試験した。

0248

データを、Sainplus及びSADABSを含むプログラムのApex−IIスイートを利用して、索引付け及び統合した。三斜晶系格子パラメーターを、a=14.835(7)Å、b=15.216(8)Å、c=18.790(10)Å、α=90.306(7)°、β=93.619(7)°、γ=113.045(7)°、体積=3893(3)Å3であると決定した。空間群をP−1と決定した。分子量は468.23であり、計算された密度は1.598g/cm3となり、Z=8でμ(Mo)=0.50mm−1であった。データ整理をすると、2.18から48.66°の2θ範囲から12368の特異データとなった。構造解明及びリファインメントを、Int.Tab.Vol C Tables 4.2.6.8及び6.1.1.4からの散乱因子と共にF2に基づくリファインメントによりShelxtlプログラムスイートを利用して実施した。最終リファインメント統計は、データ/パラメーター比=11.78、F2上の適合度=1.29、R指数[I>4シグマ(I)]R1=0.1124、wR2=0.2544、R指数(全データ)R1=0.2440、wR2=0.2969、最大差異ピーク及びホール=0.656及び−0.435e/Å3を含む。非対称ユニットは4分子を含む。結晶が冷却されると、形態は結晶学的な相変化を起こす。同じ結晶子を−100℃に冷却すると、生じた単位格子パラメーターは、三斜晶系、P−1、a=11.816(4)Å、b=15.036(5)Å、c=21.625(8)Å、α=92.255(6)°、β=92.597(5)°、γ=107.947(5)°、体積=3646(2)Å3、Z=8であった。原子分率座標(×104)及び等価等方性変位パラメーターを列記し、U(eq)を、直交化Uijテンソルの軌跡の1/3と定義する。推定される標準偏差をかっこ内に示す。

0249

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特性化実施例15
化合物1多形体形態CのX線粉末回折パターン
粉末X線回折を利用して、化合物1の多形体形態Cを特性化した。データを、Philips X’PERT自動粉末回折計、3040型で得た。回折計は、自動可変散乱防止スリット及び発散スリット、X’CeleratorRTMS検出器、及びNiフィルターを備えていた。放射線はCu−K(α)(45kV、40mA)であった。データを、シータ−シータジオメトリーで、室温で、3から50度の2−シータで、連続スキャンを利用し、0.02度ごとのステップサイズ及びステップあたり320秒のカウント時間により収集した。試料を、必要に応じて瑪瑙の乳鉢及び乳棒で軽く粉砕し、低バックグラウンドケイ素検体ホルダー上に、粉末化物質の薄層として調製した。MDI/Jadeソフトウェアバージョン9.1を、International Committee for Diffraction DataデータベースPDF4+ 2008と共に、相の同定のために使用した。化合物1の形態CのCu−K(α1)X線回折極大は、MDI/Jade「ファインドピークス」ルーチンを利用して計算し、表22に列記する。

0257

0258

製剤/効用
化合物1の固体形態は、一般的に、界面活性剤、固体希釈剤、及び液体担体(すなわち有効成分及び場合により他の成分を運搬する液体流体液体希釈剤とも呼ばれる)からなる群から選択される少なくとも1種の他の成分と共に、組成物、すなわち製剤中で寄生性線虫制御有効成分として使用されるだろう。製剤又は組成物成分は、有効成分の物性、適用様式、並びに土壌の種類、湿気、及び温度などの環境因子に一致するように選択される。

0259

殺線虫性有効成分の有用な製剤には、一般に、液体及び固体組成物がある。液体組成物には、液剤(例えば、乳剤)、エマルジョンマイクロエマルジョンを含む)、分散剤、及び懸濁剤、並びにこれらの形態の組み合わせ(例えば、サスポエマルジョン)がある。用語「懸濁剤」は、具体的には、有効成分の沈降を最低限にするか、停止する化学添加剤の添加により安定化された粒子の分散剤を意味する。粒子の分散剤又は懸濁剤(例えば、水性懸濁コンセントレート及び油分散製剤)において、液体担体は、粒子(例えば、化合物1の固体形態の粒子)が分散又は懸濁している連続液相を形成する。粒子の懸濁液又は分散液を、第2の(非混和性)液体を含むエマルジョンと組み合わせた組成物(例えば、サスポエマルジョン製剤)において、液体担体は、粒子が懸濁しているだけでなく、第2の液体の液滴(すなわち非連続液相)が乳化されている連続液相を形成する。

0260

分散剤及び懸濁剤は、連続液相を形成する液体担体の性質により、水性(すなわち、液体担体として主に水を含む)でも、非水性(すなわち、通常「油」と呼ばれる非水混和性有機化合物を液体担体として含む)でもよい。水性液体組成物の一般的な種類には、水溶製剤、懸濁製剤、カプセル懸濁剤、濃縮エマルジョン、マイクロエマルジョン、及びサスポエマルジョンがある。例えば、サスポエマルジョン中では、連続液相を形成する液体担体は水性(すなわち、その主成分として水を含む)であり、非水混和性液体成分は、水性液体担体中に乳化される。非水性液体組成物の一般的な種類には、乳化性コンセントレート、ミクロ乳化性コンセントレート、分散製剤、及び油分散剤がある。懸濁製剤は、連続液相に分散している粒子を含み、水の添加時に粒子分散液として存在する。サスポエマルジョン及び油分散剤は、水の添加時に共存する粒子分散液及びエマルジョンの両方を形成するが、これらの相の1つ又は複数が有効成分を含み得る。(本組成物において、粒子分散液は、化合物1の固体形態を含む)

0261

固体組成物の一般的な種類には、微粉、粉末、顆粒ペレット小球ひし形錠剤、錠剤、充填フィルム(filled films)(種子被覆を含む)などがあり、水分散性(「水和性」)にも水溶性でもよい。被膜形成性液体から形成されたフィルム及びコーティングは、液体及び固体製剤タイプ一般の両方に用途を有することに加え種子の処置に特に有用である。有効成分はカプセル化することができ(マイクロカプセル化を含む)、液体懸濁剤若しくは分散剤にも、固体の製剤にもさらに形成でき、有効成分を保護したり、標的への施用時に有効成分の放出を制御又は遅延したりすることができる。或いは、有効成分を含む製剤全体をカプセル化(又は「上塗り」)することができる。カプセル化はまた、有効成分の放出を制御することも、遅延することもできる。高強度組成物を調製して、より低い強度の液体及び固体製剤の調製において後の使用の中間体として使用できる。

0262

噴霧可能な製剤は、典型的には、噴霧前に、好適な媒体で増量される。そのような液体及び固体製剤は、噴霧媒体通常水に容易に希釈されるように製剤化される。噴霧体積は、ヘクタールあたり約1から数千リットルの範囲になり得るが、より典型的には、ヘクタールあたり約10から数百リットルの範囲である。噴霧可能な製剤は、空中散布又は地上散布による葉面処置のためにも、植物の成長媒体への施用のためにも、水又は他の好適な媒体とタンク混合できる。液体及び乾燥製剤を、点滴灌漑システム直接計量しても、作付けの間に溝に計量してもよい。液体及び固体製剤を、作付けの前に、種子処置として穀物及び他の望ましい植物の種に施用して、全身的な吸収により、成長中の根及び他の地下にある植物部分及び/又は茎葉を保護できる。

0263

本発明による化合物1の固体形態を使用して、固体形態を溶解する溶媒と合わせることにより、液体溶液、乳化性コンセントレート、エマルジョンを調製できるが、固体形態は、化合物1を固体(例えば粒子)として含む製剤化された組成物においてのみ、その本質を保つことができる。そのため、少なくとも1種の化合物1の固体形態を含む本発明の殺線虫性組成物には、化合物1を固体として含む液体組成物(例えば、分散剤、懸濁剤、サスポエマルジョン)及び化合物1の固体組成物がある。

0264

化合物1の全ての多形体形態及び非晶質固体形態が、本発明の殺線虫性組成物の調製に使用できるとしても、優れた物理的安定性並びに化学的安定性を有する殺線虫性組成物、特に液体組成物を形成するのに多形体形態Aが特に有用である。化合物1の全多形体形態及び非晶質固体形態は、室温付近で単離及び維持されると比較的安定(準安定)であるが、それらは、多形体形態Aに比べると熱力学的に不安定である。したがって、それらは、本質的に多形体形態Aに転化しやすい。水分と接触したり、高温に長期間さらしたりすると、より安定な結晶形態への転化が促進されることがある。溶媒との接触も、一般に結晶形態の転化を促進する。したがって、化合物1の他の多形体形態、多形体形態の混合物、又は非晶質固体形態を含む液体組成物は、多形体形態Aへの自然な再結晶化を特に起こしやすい(調製実施例7参照)。最低限の核形成及びゆっくりした成長のため、形成される多形体形態A結晶は、比較的少なく、大きいだろう。高い生物活性及び懸濁性は液体組成物に分散している固体有効成分の小さい粒径に依存するので、これは、生物学的効能の低下及び有効成分の沈澱の増大の両方をもたらし得る。多形体形態Aを使用して殺線虫性組成物を調製すると、組成物中での後の再結晶化の危険性が除かれる。また、形態Aよりも安定性が低い結晶形態を含む製剤は、結晶形態の比率の変化と共に、その貯蔵寿命の期間にわたりその生物活性が変わり得る。要求される使用比率(ヘクタールあたりの有効成分の量)が予測不可能に変わるだろうから、これは、一般に非常に望ましくない。したがって、化合物1の多形体形態Aを含む本発明の殺線虫性組成物が重要である。

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