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課題・解決手段

プロゲスチンホルモン療法用のプロゲスチン経皮送達組成物が開示される。また、該組成物を含む経皮送達装置が開示される。プロゲスチンのみのホルモン療法用に、該組成物は抗酸化剤を含有し、エストロゲンを含有しない。プロゲスチンおよびエストロゲンが関与する療法用に、該組成物はプロゲスチン、エストロゲンおよび付加的な抗酸化剤を含有する。酸化剤を含むプロゲスチン含有組成物の安定性を改善する方法も開示される。該方法は組成物中に1つ以上の抗酸化剤を含有させることを含む。

概要

背景

発明の背景
様々な接着剤マトリックス組成物ステロイドホルモン経皮送達用に開発されている。例えば、米国特許第7,384,650号は、感圧接着剤(PSA)、湿潤剤皮膚透過促進剤エストロゲンおよびプロゲスチンを含む接着剤組成物を利用する経皮ホルモン送達システムを記載している。

米国特許出願公開第2010/0292660号および第2010/0255072号は、とりわけ、米国特許第7,384,650号に記載されているPSAマトリックスと共に用いることができる経皮送達システムを記載している。

上記引用特許および特許出願は、完全に記載されているかのごとく、参照することによって本明細書に組み込まれる。

概要

プロゲスチンホルモン療法用のプロゲスチンの経皮送達用組成物が開示される。また、該組成物を含む経皮送達装置が開示される。プロゲスチンのみのホルモン療法用に、該組成物は抗酸化剤を含有し、エストロゲンを含有しない。プロゲスチンおよびエストロゲンが関与する療法用に、該組成物はプロゲスチン、エストロゲンおよび付加的な抗酸化剤を含有する。酸化剤を含むプロゲスチン含有組成物の安定性を改善する方法も開示される。該方法は組成物中に1つ以上の抗酸化剤を含有させることを含む。

目的

有用な接着剤ポリマー製剤は、一般式(I):



[式中、Xは接着剤ポリマーに所望の性質を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

a)担体b)プロゲスチンc)皮膚透過促進剤、およびd)抗酸化剤を含むプロゲスチンの経皮送達組成物であって、プロゲスチンの分解に寄与する成分を含み、該成分が有機溶媒ポリビニルピロリドンPVP)、またはPVPコポリマーの1つ以上である組成物。

請求項2

担体がポリマー感圧接着剤である、請求項1に記載の組成物。

請求項3

プロゲスチンの分解に寄与する成分がPVP、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)、またはジメチルスルホキシドDMSO)の1つ以上であり、かつ、抗酸化剤がエストロゲンではなく、またはエストロゲンに加えて付加的成分を含む、請求項1または2に記載の組成物。

請求項4

プロゲスチンがデソゲストレルジヒドロプロゲステロンドロスピレノン酢酸エチノジオール二酢酸エチノジオールエトゲストレル(etogestrel)、ゲストデン、ゲストゲン(gestogen)、17−ヒドロステロンカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、3−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル酢酸メドロキシプロゲステロン二酢酸メドロキシプロゲステロンメゲストロール酢酸メゲストロールノルメゲステロール(normegesterol)、ノルエルゲストロミンノルエチンドロン(すなわち、ノルエチステロン)、酢酸ノルエチンドロンノルエチノドレルノルゲスチメートノルゲストレル、19−ノルテストステロンプロゲステロンネストロン(nestorone)、メトキシプロゲステロン、またはdl−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの2つ以上のいずれかの組み合わせである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項5

プロゲスチンがレボノルゲストレルまたは酢酸ノルエチンドロンである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項6

抗酸化剤がビタミンA、C、D、およびE、カロテノイドフラバノイドイソフラバノイド、β−カロテンブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、グルタチオンリコペン没食子酸およびそのエステルサリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩アルコールアミンアミドスルホキシド界面活性剤、ならびにそのいずれかの組み合わせから選択される、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項7

抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウム亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピルビタミンCおよびE、Irganox1010、Irgafos168もしくはBHT、または該抗酸化剤の2つ以上のいずれかの組み合わせである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項8

抗酸化剤が1つ以上のフェノール系抗酸化剤を含む、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項9

抗酸化剤がBHT、ペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニルプロピオナート)、またはトリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニルホスファイトである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項10

ポリマー担体ポリアクリレート接着剤ポリイソブチレン接着剤、およびシリコーン接着剤から選択される感圧接着剤(PSA)である、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項11

PSAがフリーラジカル重合によって重合される、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項12

PSAがポリアクリレート接着剤である、請求項11に記載の組成物。

請求項13

PSAが2−エチルヘキシルアクリレートコモノマーを含む、請求項12に記載の組成物。

請求項14

ポリアクリレート接着剤が約50〜60%w/wの酢酸ビニルコモノマーをさらに含む、請求項12に記載の組成物。

請求項15

皮膚透過促進剤がアルコール;アルカノン;アミドおよび他の窒素化合物;1−置換アザシクロヘプタン−2−オン胆汁酸塩コレステロールシクロデキストリンおよび置換シクロデキストリンエーテル飽和および不飽和脂肪酸;飽和および不飽和脂肪酸エステル;飽和および不飽和脂肪アルコールエステル;グリセリドおよびモノグリセリド有機酸ニコチン酸メチルペンタデカラクトンポリオールおよびそのエステル;リン脂質;スルホキシド;界面活性剤;テルペン;ならびにその組み合わせの1つ以上を含む、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項16

皮膚透過促進剤が有機溶媒を含む、請求項15に記載の組成物。

請求項17

有機溶媒がDMSOである、請求項16に記載の組成物。

請求項18

皮膚透過促進剤がDMSO、ヒドロキシ酸脂肪(C8−C20)アルコールエステル、ヒドロキシ酸の低級(C1−C4)アルキルエステル、およびC6−C18脂肪酸の1つ以上を含む、請求項15に記載の組成物。

請求項19

皮膚透過促進剤がDMSO、乳酸ラウリル乳酸エチル、およびカプリン酸の1つ以上を含む、請求項18に記載の組成物。

請求項20

湿潤剤をさらに含む、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項21

湿潤剤がPVPまたはPVP/VAである、請求項20に記載の組成物。

請求項22

プロゲスチンが組成物の重量に基づいて0.1%〜3.0%、0.2%〜2.0%または0.5%〜1.5%の濃度にて存在する、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項23

皮膚透過促進剤が組成物の重量に基づいて1%〜50%または2%〜40%の濃度にて存在する、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項24

抗酸化剤がBHTである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項25

BHTがホルモンの重量に基づいて10%〜500%、20%〜200%、または50%〜150%の濃度にて存在する、請求項24に記載の組成物。

請求項26

エストロゲンを含まない、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項27

抗酸化剤がペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート)またはトリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイトである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。

請求項28

a)前述の請求項のいずれか1項に記載の経皮組成物であって、PSAを含み、かつ、皮膚接触面および非皮膚接触面を有する組成物;b)経皮組成物の皮膚接触面に隣接した剥離ライナー;ならびにc)非皮膚接触面に隣接した支持層を含む経皮薬物送達装置

請求項29

プロゲスチンのみの経皮送達組成物の安定性を改善する方法であって、組成物が酸化剤を含み、エストロゲン以外の抗酸化剤を組成物に加えることを含む方法。

請求項30

酸化剤が有機溶媒、PVP、またはPVPコポリマーの1つ以上である、請求項29に記載の方法。

請求項31

組成物がPSAを含む、請求項30に記載の方法。

請求項32

プロゲスチンがデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル(etogestrel)、ゲストデン、ゲストゲン(gestogen)、17−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、3−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール(normegesterol)、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン(ノルエチステロン)、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、19−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン(nestorone)、メトキシプロゲステロン、およびdl−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの2つ以上のいずれかの組み合わせである、請求項30または31に記載の方法。

請求項33

プロゲスチンがレボノルゲストレルまたは酢酸ノルエチンドロンである、請求項29、30、31、または32に記載の方法。

請求項34

抗酸化剤がビタミンA、C、D、およびE、カロテノイド、フラバノイド、イソフラバノイド、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、グルタチオン、リコペン、没食子酸およびそのエステル、サリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド、フェノール類ならびに界面活性剤、ならびに該抗酸化剤の2つ以上のいずれかの組み合わせから選択される、請求項29、30、31、32、または33に記載の方法。

請求項35

抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピル、ビタミンCおよびE、Irganox1010、Irgafos168もしくはBHT、または該抗酸化剤の2つ以上のいずれかの組み合わせである、請求項29、30、31、32、または33に記載の方法。

請求項36

ポリマー担体がポリアクリレート接着剤、ポリイソブチレン接着剤、およびシリコーン接着剤から選択されるPSAである、請求項29、30、31、32、33、34または35に記載の方法。

請求項37

PSAがフリーラジカル重合によって重合される、請求項36に記載の方法。

請求項38

PSAがポリアクリレート接着剤である、請求項37に記載の方法。

請求項39

PSAが2−エチルヘキシルアクリレートモノマーを含む、請求項38に記載の方法。

請求項40

ポリアクリレート接着剤が約3〜60%w/wの酢酸ビニルモノマーをさらに含む、請求項39に記載の方法。

請求項41

皮膚透過促進剤がアルコール;アルカノン;アミドおよび他の窒素化合物;1−置換アザシクロヘプタン−2−オン;胆汁酸塩;コレステロール;シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン;エーテル;飽和および不飽和脂肪酸;飽和および不飽和脂肪酸エステル;飽和および不飽和脂肪アルコールエステル;グリセリドおよびモノグリセリド;有機酸;ニコチン酸メチル;ペンタデカラクトン;ポリオールおよびそのエステル;リン脂質;スルホキシド;界面活性剤;テルペン;ならびにその組み合わせの1つ以上を含む、請求項29〜40のいずれか1項に記載の方法。

請求項42

促進剤が有機溶媒を含む、請求項41に記載の方法。

請求項43

有機溶媒がDMSOである、請求項42に記載の方法。

請求項44

促進剤がDMSO、ヒドロキシ酸の脂肪(C8−C20)アルコールエステル、ヒドロキシ酸の低級(C1−C4)アルキルエステル、およびC6−C18脂肪酸の1つ以上を含む、請求項41、42または43に記載の方法。

請求項45

促進剤がDMSO、乳酸ラウリル、乳酸エチル、およびカプリン酸を含む、請求項44に記載の方法。

請求項46

組成物が湿潤剤をさらに含む、請求項29〜45のいずれか1項に記載の方法。

請求項47

湿潤剤がPVPまたはPVP/VAである、請求項46に記載の方法。

請求項48

プロゲスチンが組成物の重量に基づいて0.1%〜3.0%、0.2%〜2.0%または0.5%〜1.5%の濃度にて存在する、請求項29〜47のいずれか1項に記載の方法。

請求項49

皮膚透過促進剤が組成物の重量に基づいて1%〜50%または2%〜40%の濃度にて存在する、請求項29〜48のいずれか1項に記載の方法。

請求項50

抗酸化剤がBHTである、請求項29〜49のいずれか1項に記載の方法。

請求項51

BHTがホルモンの重量に基づいて10%〜500%、20%〜200%、または50%〜150%の濃度にて存在する、請求項50に記載の方法。

請求項52

抗酸化剤がペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート)またはトリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイトである、請求項29〜49のいずれか1項に記載の方法。

技術分野

0001

発明の分野
本発明はステロイドホルモン経皮送達の分野に属する。

背景技術

0002

発明の背景
様々な接着剤マトリックス組成物がステロイドホルモンの経皮送達用に開発されている。例えば、米国特許第7,384,650号は、感圧接着剤(PSA)、湿潤剤皮膚透過促進剤エストロゲンおよびプロゲスチンを含む接着剤組成物を利用する経皮ホルモン送達システムを記載している。

0003

米国特許出願公開第2010/0292660号および第2010/0255072号は、とりわけ、米国特許第7,384,650号に記載されているPSAマトリックスと共に用いることができる経皮送達システムを記載している。

0004

上記引用特許および特許出願は、完全に記載されているかのごとく、参照することによって本明細書に組み込まれる。

発明が解決しようとする課題

0005

発明の概略
本発明は、エストロゲンの非存在下でプロゲスチンの経皮送達用の経皮送達システムに有用なポリマーマトリックスに関する。

課題を解決するための手段

0006

本発明の1つの態様は、(a)担体、(b)プロゲスチン、(c)皮膚透過促進剤、および(d)抗酸化剤を含むプロゲスチンの経皮送達用組成物であって、プロゲスチンの分解に寄与する成分を含み、該成分が有機溶媒ポリビニルピロリドンPVP)、またはPVPコポリマーの1つ以上である組成物であることを特徴とする。1つの実施態様では、担体はポリマー感圧接着剤である。1つの実施態様では、プロゲスチンの分解に寄与する成分はPVP、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)、またはジメチルスルホキシドDMSO)の1つ以上であり、かつ、抗酸化剤はエストロゲンではなく、またはエストロゲンに加えて付加的成分を含む。

0007

プロゲスチンはデソゲストレルジヒドロプロゲステロンドロスピレノン酢酸エチノジオール二酢酸エチノジオールエトゲストレル(etogestrel)、ゲストデン、ゲストゲン(gestogen)、17−ヒドロステロンカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、3−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル酢酸メドロキシプロゲステロン二酢酸メドロキシプロゲステロンメゲストロール酢酸メゲストロールノルメゲステロール(normegesterol)、ノルエルゲストロミンノルエチンドロン(すなわち、ノルエチステロン)、酢酸ノルエチンドロンノルエチノドレルノルゲスチメートノルゲストレル、19−ノルテストステロンプロゲステロンネストロン(nestorone)、メトキシプロゲステロン、またはdl−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの2つ以上のいずれかの組み合わせであってよい。特定の実施態様では、プロゲスチンはレボノルゲストレルまたは酢酸ノルエチンドロンである。

0008

抗酸化剤は、ビタミンA、C、D、およびE、カロテノイドフラバノイドイソフラバノイド、β−カロテンブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、グルタチオンリコペン没食子酸およびそのエステルサリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩アルコールアミンアミドスルホキシド界面活性剤、ならびにそのいずれかの組み合わせから選択される。特定の実施態様では、抗酸化剤は亜硫酸水素ナトリウム亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピルビタミンCおよびE、Irganox1010、Irgafos168もしくはBHT、またはそれら抗酸化剤の2つ以上のいずれかの組み合わせである。特定の実施態様では、抗酸化剤は1つ以上のフェノール系抗酸化剤を含む。特に、抗酸化剤はBHT、ペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニルプロピオナート)、またはトリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニルホスファイトである。

0009

特定の実施態様では、ポリマー担体ポリアクリレート接着剤ポリイソブチレン接着剤、およびシリコーン接着剤から選択される感圧接着剤(PSA)である。PSAはフリーラジカル重合によって重合されてよい。例えば、PSAはポリアクリレート接着剤であってよい。PSAは2−エチルヘキシルアクリレートコモノマーを含んでよい。ポリアクリレート接着剤は約50〜60%w/wの酢酸ビニルコモノマーをさらに含んでよい。

0010

特定の実施態様では、皮膚透過促進剤はアルコール;アルカノン;アミドおよび他の窒素化合物;1−置換アザシクロヘプタン−2−オン胆汁酸塩コレステロールシクロデキストリンおよび置換シクロデキストリンエーテル飽和および不飽和脂肪酸;飽和および不飽和脂肪酸エステル;飽和および不飽和脂肪アルコールエステル;グリセリドおよびモノグリセリド有機酸ニコチン酸メチルペンタデカラクトンポリオールおよびそのエステル;リン脂質;スルホキシド;界面活性剤;テルペン;ならびにその組み合わせの1つ以上を含む。1つの実施態様では、皮膚透過促進剤は有機溶媒を含む。いくつかの場合、有機溶媒はDMSOである。特定の実施態様では、皮膚透過促進剤はDMSO、ヒドロキシ酸脂肪(C8−C20)アルコールエステル、ヒドロキシ酸の低級(C1−C4)アルキルエステル、およびC6−C18脂肪酸の1つ以上を含む。特定の実施態様では、皮膚透過促進剤はDMSO、乳酸ラウリル乳酸エチル、およびカプリン酸の1つ以上を含む。

0011

上記組成物は湿潤剤を含んでもよい。特定の実施態様では、湿潤剤はPVPまたはPVPコポリマー、例えばPVP/VAである。

0012

上記組成物の様々な実施態様では、プロゲスチンは組成物の重量に基づいて0.1%〜3.0%、0.2%〜2.0%または0.5%〜1.5%の濃度にて存在する。皮膚透過促進剤は、組成物の重量に基づいて1%〜50%または2%〜40%の濃度にて存在してよい。

0013

特定の実施態様では、組成物中の抗酸化剤はBHTを含む。BHTはホルモンの重量に基づいて10%〜500%、20%〜200%、または50%〜150%の濃度にて存在してよい。

0014

特定の実施態様では、組成物はエストロゲンを含まないものであってよい。

0015

特定の実施態様では、組成物中の抗酸化剤はペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート)またはトリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイトである。

0016

本発明の別の態様は、(a)上記で要約された経皮組成物であって、PSAを含み、かつ、皮膚接触面および非皮膚接触面を有する組成物;(b)経皮組成物の皮膚接触面に隣接した剥離ライナー;ならびに(c)非皮膚接触面に隣接した支持層を含む経皮薬物送達装置を特徴とする。

0017

本発明の別の態様は、酸化剤を含むプロゲスチンのみの経皮送達組成物の安定性を改善する方法を特徴とする。該方法は、エストロゲン以外の抗酸化剤を組成物に加えることを含む。特定の実施態様では、酸化剤は有機溶媒、PVP、またはPVPコポリマーの1つ以上である。特定の実施態様では、組成物はPSAを含む。プロゲスチンはデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル(etogestrel)、ゲストデン、ゲストゲン(gestogen)、17−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、3−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール(normegesterol)、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン(ノルエチステロン)、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、19−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン(nestorone)、メトキシプロゲステロン、およびdl−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの2つ以上のいずれかの組み合わせであってよい。特に、プロゲスチンはレボノルゲストレルまたは酢酸ノルエチンドロンである。

0018

該方法の特定の実施態様では、抗酸化剤はビタミンA、C、D、およびE、カロテノイド、フラバノイド、イソフラバノイド、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、グルタチオン、リコペン、没食子酸およびそのエステル、サリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド、フェノール類もしくは界面活性剤、ならびに該抗酸化剤の2つ以上のいずれかの組み合わせから選択される。特に、抗酸化剤は亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピル、ビタミンCおよびE、Irganox1010、Irgafos168もしくはBHT、または該抗酸化剤の2つ以上のいずれかの組み合わせである。

0019

該方法の特定の実施態様では、ポリマー担体はポリアクリレート接着剤、ポリイソブチレン接着剤、またはシリコーン接着剤から選択されるPSAである。PSAはフリーラジカル重合によって重合されてよい。例えば、PSAはポリアクリレート接着剤であってよい。PSAは2−エチルヘキシルアクリレートモノマーを含んでよい。ポリアクリレート接着剤は約3〜60%w/wの酢酸ビニルモノマーをさらに含んでよい。

0020

該方法の様々な実施態様では、組成物中の皮膚透過促進剤はアルコール;アルカノン;アミドおよび他の窒素化合物;1−置換アザシクロヘプタン−2−オン;胆汁酸塩;コレステロール;シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン;エーテル;飽和および不飽和脂肪酸;飽和および不飽和脂肪酸エステル;飽和および不飽和脂肪アルコールエステル;グリセリドおよびモノグリセリド;有機酸;ニコチン酸メチル;ペンタデカラクトン;ポリオールおよびそのエステル;リン脂質;スルホキシド;界面活性剤;テルペン;ならびにその組み合わせの1つ以上を含む。特定の実施態様では、促進剤は有機溶媒を含む。特に、有機溶媒はDMSOである。特定の実施態様では、促進剤はDMSO、ヒドロキシ酸の脂肪(C8−C20)アルコールエステル、ヒドロキシ酸の低級(C1−C4)アルキルエステル、およびC6−C18脂肪酸の1つ以上を含む。特に、促進剤はDMSO、乳酸ラウリル、乳酸エチル、およびカプリン酸を含む。

0021

該方法の特定の実施態様では、組成物は湿潤剤をさらに含む。湿潤剤はPVPまたはPVPコポリマー、例えばPVP/VAであってよい。

0022

該方法の様々な実施態様では、プロゲスチンは組成物の重量に基づいて0.1%〜3.0%、0.2%〜2.0%または0.5%〜1.5%の濃度にて組成物中に存在する。皮膚透過促進剤は組成物の重量に基づいて1%〜50%または2%〜40%の濃度にて存在する。

0023

該方法の様々な実施態様では、組成物中の抗酸化剤はBHTである。BHTはホルモンの重量に基づいて10%〜500%、20%〜200%、または50%〜150%の濃度にて存在してよい。

0024

該方法の様々な実施態様では、組成物中の抗酸化剤はペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート)またはトリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイトである。

0025

これらおよび他の実施態様は、以下でより完全に記載されているが、これらは説明目的で提供されているのであって、本発明を限定するものではない。

0026

発明の詳細な記載
本発明はプロゲスチンのみのホルモン補充が有効である可能性がある患者プロゲスチンホルモン送達するのに有用であり、すなわち、エストロゲンの同時送達を伴い、または伴わずに、プロゲスチンを送達するのに有用である。本発明の態様では、プロゲスチン、特にレボノルゲストレルは抗酸化剤の組み込みによって安定化、すなわち分解から保護される。エチニルエストラジオール自体は抗酸化活性を有する一方、本発明では、エストロゲンが存在すると、医薬品有効成分ではない、例えばエチニルエストラジオールまたは他のホルモンではないさらなる抗酸化剤が経皮組成物に含まれることが意図されている。

0027

以下でさらに議論しているように、経皮組成物、例えば米国特許第7,384,650号および以下に記載されている経皮組成物の特定の成分は、レボノルゲストレルの分解に寄与することが分かっている。そのような成分はポリアクリレート感圧接着剤(「PSA」)、PVP湿潤剤(例えば、PVP/VA)、およびジメチルスルホキシド皮膚透過促進剤を含む。抗酸化剤として機能する賦形剤の組み込みは、プロゲスチンを分解から保護することができ、すなわちプロゲスチンの分解を遅延させることができ、それによって組成物の有効期間を増加させることができる。

0028

プロゲスチン含有経皮組成物:
経皮送達、すなわち皮膚を通じた全身送達用組成物は、プロゲスチン、抗酸化剤、皮膚透過促進剤、および担体を含む。組成物は必ずしもエストロゲンを含まず、含まない場合、「プロゲスチンのみの経皮組成物」と呼ばれてよい。組成物は任意に賦形剤、例えばゲル化剤可塑剤、湿潤剤、および緩衝剤なども含む。組成物は、例えばゲル剤軟膏剤、または噴霧剤として製剤化することができ、皮膚に適用することができ、または経皮送達装置、例えばパッチなどに含有することができ、その中に組成物を含有することができ、例えば半透膜によってリザーバーに含有することができ、または皮膚と直接接触し、すなわちリザーバー膜を必要としない程十分に堅いソフトポリマーマトリックスとして含有することができる。

0029

本発明の説明に役立つ実施態様では、組成物は担体として感圧接着剤(PSA)などのポリマー、プロゲスチン、抗酸化剤および皮膚透過促進剤を含むポリマーマトリックスである。ポリマーは感圧接着剤(「PSA」)であってよく、生物学的に許容される接着性ポリマーマトリックスを形成し、接着性有効成分含有薄膜またはコーティングを形成することができ、それを通じてプロゲスチンが皮膚に入ることができる。適切なポリマーは生物学的および医薬的に適合し、非アレルギー性であり、装置が接触する体液または組織不溶性かつ適合する。マトリックスの溶解または腐食はプロゲスチンの放出速度および投与量単位が皮膚上の場所に残存する性能に影響しうるため、水溶性ポリマーの使用は一般的にあまり好ましくない。それゆえ、特定の実施態様では、ポリマーは非水溶性である。

0030

適切なプロゲスチン経皮組成物は、例えば米国特許第7,045,145号、米国特許第7,384,650号、米国特許出願公開第20100255072号、米国特許出願公開第2010292660号、および米国特許出願公開第20100178323号に開示されており、その全ては完全に記載されているかのごとく、参照することによって本明細書に組み込まれる。

0031

プロゲスチン含有層中のポリマーマトリックスを形成するために用いられるポリマーは室温未満のガラス転移温度を有してよく、それゆえそれらは室温で柔らかく柔軟である。ポリマーは好ましくは非結晶性であるが、他の所望の性質の開発に必要であれば多少の結晶化度を有してもよい。架橋可能なモノマー単位または部位がそのようなポリマーに組み込まれてよい。例えば、ポリアクリレートポリマーに組み込まれてよい架橋モノマーは、ポリオールのポリメタクリル酸エステル、例えばブチレンジアクリレートおよびジメタクリレート、およびトリメチロールプロパントリメタクリレートなどを含む。そのような部位を提供する他のモノマーは、アリルアクリレートアリルメタクリレート、およびジアリルマレエートなどを含む。

0032

接着剤組成物を形成するために用いることができるPSAは、典型的には、ポリアクリレート、ポリイソブチレン、またはシリコーン接着剤である。有用な接着剤ポリマー製剤は、一般式(I):



[式中、Xは接着剤ポリマーに所望の性質を提供するのに十分な反復単位の数を表し、RはHまたは低級(C1−C10)アルキル、例えばエチル、ブチル、2−エチルヘキシル、オクチル、およびデシルなどである]のポリアクリレート接着剤ポリマーを含む。接着剤ポリマーマトリックスは、例えば2−エチルヘキシルアクリレートモノマーおよびコモノマーとしておよそ50〜60%w/wの酢酸ビニルを有するポリアクリレート接着剤コポリマーを含んでよい。本発明における使用に適切なポリアクリレート接着剤コポリマーの例は、限定されるものではないが、酢酸ビニルコモノマーを含む商品名Duro Tak(登録商標)87−4098(ヘンケル・コーポレーションブリッジウォーターニュージャージー州)で販売されているものを含む。

0033

プロゲスチン:
本発明の実施に有用なプロゲスチンはデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル(etogestrel)、ゲストデン、ゲストゲン(gestogen)、17−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、3−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール(normegesterol)、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン(すなわち、ノルエチステロン)、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、19−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン(nestorone)、メトキシプロゲステロン、およびdl−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの2つ以上のいずれかの組み合わせを含む。特に興味深いのはレボノルゲストレル、ならびにノルエチンドロンおよびノルエチンドロン塩、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。レボノルゲストレルは重量−用量ベースで強力なプロゲスチンであり、その理由または他の理由で選択されてよい。プロゲスチンは、典型的には、経皮組成物の重量に基づいて(すなわち、wt%)0.1〜3%、0.2〜2.0%または0.5〜1.5%の濃度にて存在する。

0034

エストロゲン:
本発明の実施に有用なエストロゲンは、限定されるものではないが、エチニルエストラジオール、17−β−エストラジオール、エストラジオール−3,17−二酢酸;エストラジオール−3−酢酸;エストラジオール17−酢酸;エストラジオール−3,17−ジバレート;エストラジオール−3−バレレート;エストラジオール−17−バレレート;3−モノ−、17−モノ−および3,17−ジピビレートエストラジオールエステル;3−モノ−、17−モノ−および3,17−ジプロピオナートエストラジオールエステル;3−モノ−、17−モノ−および3,17−ジシクロペンチル−プロピオナートエストラジオールエステル、およびエストロンを含む。特に興味深いのはエチニルエストラジオールである。エストロゲンは、典型的には、経皮組成物の重量に基づいて(すなわち、wt%)0.1〜3%、0.2〜2.0%または0.5〜1.5%、例えば、0.5〜1%の濃度にて存在する。

0035

皮膚透過促進剤:
プロゲスチンが皮膚を通過して血流に至るのを改善するために、多数の皮膚透過促進剤が用いられる。これらは、例えばアルコール;アルカノン;アミドおよび他の窒素化合物;1−置換アザシクロヘプタン−2−オン;胆汁酸塩;コレステロール;シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン;エーテル;飽和および不飽和脂肪酸;飽和および不飽和脂肪酸エステル;飽和および不飽和脂肪アルコールエステル;グリセリドおよびモノグリセリド;有機酸;ニコチン酸メチル;ペンタデカラクトン;ポリオールおよびそのエステル;リン脂質;スルホキシド;界面活性剤;テルペン;ならびにその組み合わせを含む。

0037

特に興味深いのは揮発性有機溶媒であり、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)、C1−C8の分枝状または直鎖状アルコール、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびイソブタノールなど、ならびにアゾン(ラウロカプラム:1−ドデシルヘキサヒドロ−2H−アゼピン−2−オン)およびメチルスルホニルメタンを含む。また、特に興味深いのは脂肪酸およびそのエステルである。

0038

例えば、本発明に有用な皮膚透過促進剤は(1)医薬的に許容される有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)など、(2)ヒドロキシ酸の脂肪(C8−C20)アルコールエステル、例えば乳酸ラウリルなど、(3)ヒドロキシ酸の低級(C1−C4)アルキルエステル、例えば乳酸エチルなど、および(4)C6−C18脂肪酸、例えばカプリン酸などの混合物であってよい。特定の実施態様では、乳酸の脂肪アルコールエステルは乳酸ラウリルであり、乳酸の低級アルキルエステルは乳酸エチルである。皮膚透過促進剤のうち、皮膚透過促進剤製剤中で中鎖長鎖脂肪酸を利用することができる。カプリン酸を使用するのが好ましいが、他のC6−C18飽和または不飽和脂肪酸が用いられてよく、限定されるものではないが、数例を挙げると、カプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸およびミリスチン酸を含む。

0039

特定の実施態様では、医薬的に許容される有機溶媒はDMSOである。本発明における使用に適切な他の有機溶媒は、限定されるものではないが、数例を挙げると、C1−C8の分枝状または直鎖状アルコール、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびイソブタノールなど、ならびにアゾン(ラウロカプラム:1−ドデシルヘキサヒドロ−2H−アゼピン−2−オン)およびメチルスルホニルメタンを含む。

0040

ヒドロキシ酸の脂肪アルコールエステルは乳酸の脂肪アルコールエステル、例えば乳酸ラウリルなどであってよい。しかしながら、他のヒドロキシ酸および脂肪アルコールが利用されてもよい。別のヒドロキシ酸は、限定されるものではないが、α−ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸酒石酸クエン酸リンゴ酸およびマンデル酸など、ならびにβ−ヒドロキシ酸、サリチル酸を含む。別の脂肪アルコールは、数例を挙げると、いずれかのC8−C20飽和または不飽和脂肪アルコール、例えばミリスチルパルミチルまたはオレイルアルコールなどを含む。

0041

ヒドロキシ酸の低級アルキルエステルは乳酸を利用してもよく、例えば乳酸エチルであってよい。しかしながら、他のヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸およびサリチル酸などが利用されてもよい。さらに、ヒドロキシ酸の低級アルキルエステルの代わりにイソプロピルミリスチン酸(IPM)が用いられてよい。

0042

上記の皮膚透過促進剤の組み合わせは、上記のいずれかのタイプの経皮送達組成物からのステロイドホルモンの経皮送達を促進するために用いられてよい。本明細書および米国特許第7,045,145号、米国特許第7,384,650号、米国特許出願公開第20100255072号、米国特許出願公開第2010292660号、および米国特許出願公開第20100178323号に詳細に記載されている接着剤ポリマーマトリックスタイプシステムが説明に役立つ;しかしながら、促進剤の組み合わせは、数例を挙げると、非接着剤ポリマー、ならびに多層またはリザーバータイプ経皮送達システム、ゲル剤、軟膏剤、噴霧剤、およびローション剤に利用されてもよい。

0043

皮膚透過促進剤は、典型的には、組成物の少なくとも1重量%または少なくとも2重量%の濃度にて存在する。それは組成物の最大50重量%または最大40重量%の濃度にて存在してよい。特定の実施態様では、皮膚透過促進剤は組成物の重量に基づいて(すなわち、wt%)、組成物の1〜50%、10〜40%または20〜30%の濃度にて存在する。

0044

任意の付加的賦形剤:
多数の賦形剤が様々な目的のために経皮送達組成物に利用される。特に興味深いのは、湿潤剤および/または可塑剤として機能するポリマーである。製剤への湿潤剤の組み込みは、投与量単位が皮膚表面から水分を吸収することを可能にする、次いで皮膚刺激を減少させ、送達システムの接着剤ポリマーマトリックスが十分な持続間接し損なうことを防止する助けとなる。可塑剤/湿潤剤は医薬品産業で用いられる通常の可塑剤、例えばポリビニルピロリドン(PVP)であってよい。特に、PVP/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマー、例えば約50,000〜の分子量を有するものなどが、本発明における使用に適切である。PVP/VAはポリマーマトリックスの剛性を制御するよう作用する可塑剤、およびマトリックスの含水量を調節するよう作用する湿潤剤の両方の機能を有する。PVP/VAは、例えばPlasdone(登録商標)S−630コポビドンインターナシナルスペシャルティープロダクツインコーポレイテッド(ISP)、ウェイン、ニュージャージー州)であってよく、それは60:40のPVP:VAコポリマーであり、24,000〜30,000の分子量および106℃のガラス転移温度を有する。湿潤剤/可塑剤の量は、オーバーレイ接着の持続時間に直接的に関係する。

0045

抗酸化剤:
抗酸化剤は他の分子の酸化を防止または阻害する機能を有し、それら自身は酸化される。プロゲスチンとエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールの両方を含むポリマーマトリックスにおいて、エチニルエストラジオールは抗酸化剤として機能し、それによってプロゲスチンの酸化的分解を減少させる助けとなる。付加的な抗酸化剤の利用は、酸化的分解をさらに減少させる。プロゲスチンのみの組成物では、抗酸化剤の利用はさらに重要でありうる。

0046

例えば、特定のポリマー、特にフリーラジカル重合によって形成されるポリマーは、プロゲスチンを含むポリマーマトリックス中で酸化剤として作用することが分かっており、それによってプロゲスチンの安定性が損なわれる。例えば、本発明では、ポリアクリレート接着剤がプロゲスチン、例えばレボノルゲストレルの酸化を引き起こすことが発見されている。

0047

本発明では、経皮ポリマー組成物中に通常用いられるPVPが、プロゲスチンの酸化にも寄与することも発見されている。それゆえ、PVPまたはPVP/VA、およびプロゲスチンを含む経皮組成物においては、抗酸化剤の添加がプロゲスチンの安定性を改善する。

0048

本発明では、特定の透過促進剤、例えばDMSOも、プロゲスチン、例えばレボノルゲストレルの酸化を引き起こしうることも発見されている。

0049

それゆえ、本発明の1つの態様は、プロゲスチン、抗酸化剤、皮膚透過促進剤および感圧接着剤(「PSA」)を含むポリマーマトリックスであって、PSAがポリアクリレート接着剤、例えばポリアクリレート/酢酸ビニルコポリマー、例えばDuro Tak(登録商標)87−4098などであり、および/またはポリマーマトリックスがPVPまたはPVP/VAを含み、および/または透過促進剤がDMSOを含むポリマーマトリックスを特徴とする。

0050

多数の化合物が本発明の経皮組成物中で抗酸化剤として作用することができる。抗酸化剤として作用することが知られている化合物は:ビタミンA、C、D、およびE、カロテノイド、フラバノイド、イソフラバノイド、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、グルタチオン、リコペン、没食子酸およびそのエステル、サリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド、ならびに界面活性剤などである。特に興味深いのはフェノール系抗酸化剤、例えばBHT、ペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート)、例えばIrganox1010、およびトリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト、例えばIrgafos168、ならびに亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピル、ビタミンCおよびビタミンEである。

0051

フェノール系抗酸化剤、例えばBHTは、時に一次抗酸化剤と呼ばれ、特に適切である。より大型のフェノール系抗酸化剤、例えば分子量500を超えるもの(例えば、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト)、または1000を超えるもの(例えば、ペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート)が都合よく利用されてもよい。

0052

経皮組成物のpHはpH約6〜pH約8、例えばpH約6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9または8.0に維持されてよい。1つの実施態様では、組成物はpH約6.5〜pH7.5に維持される。別の実施態様では、組成物はpH約7に維持される。pHを増加させうる抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムは、好ましくは回避される。BHTは、例えばホルモンの重量に基づいて、ホルモンの少なくとも10wt%、少なくとも20wt%または少なくとも30wt%の濃度にて存在してよい。BHTは、例えばホルモンの最大150wt%、200wt%または500wt%の濃度にて存在してよい。特定の実施態様では、BHTは、ホルモンの重量に基づいて、ホルモンの10〜500%、20〜200%、または50〜150%の濃度にて存在する。他の抗酸化剤の適切な濃度は、容易に確認できる。例えば、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト、例えばIrgafos168の適切な濃度は、BHTの濃度と類似の濃度を含むが、より低濃度または高濃度が利用されてもよい;ペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート)、例えばIrganox1010の適切な濃度は、類似の濃度を含むが、より低濃度または高濃度が利用されてもよく、例えば最大約10%、20%または30%以上の濃度であってもよい。

0053

以下の実施例は、本発明をより詳細に記載するために説明されている。それらは説明目的で提供されており、本発明を限定する意図はない。

0054

実施例1
以下の表1に記載されている処方を用いたマスターブレンドを製造した。マスターブレンドを分け、表3に示しているエチニルエストラジオールまたは既知の抗酸化剤を添加した。次いで剥離ライナー上に各ブレンドを133g/m2の標的被覆重量で被覆し、60℃で乾燥させた。シートを積層し、15cm2のサンプルに切断し、2枚の剥離ライナーの間に配置し、袋に入れ、次いで80℃で保存した。表2に示している5つの時点でサンプルを評価した。

0055

0056

0057

0058

各時点での各組成物中のレボノルゲストレルの量は、レボノルゲストレルの標的量のパーセンテージ(「%TL」)として、各バッチの3つのサンプルの平均値として表4に示しており、それはポリマーマトリックスの重量に基づいて0.868%である。

0059

0060

これらの結果は、エチニルエストラジオールが組成物中で抗酸化剤として機能し、レボノルゲストレルの安定性が組成物への抗酸化剤の添加によって顕著に改善されたことを立証している。

0061

実施例2
実質的に実施例1に記載されているレボノルゲストレル、透過促進剤、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、および感圧接着剤のマスターブレンドの6つのバッチに、0.02mgs/パッチ(各パッチは300mgsのマスターブレンドを含有する)〜1.7mgs/パッチ(該値1.7mgsは各パッチ内のレボノルゲストレルの量のモル当量を表す)の範囲の異なる量でBHTを加えた。

0062

各バッチを80℃まで加熱し、0日目、4日目および8日目の時点で分析した。全てのBHT添加値はレボノルゲストレルの安定性に好ましい効果を有した。T=0日目、T=4日目、およびT=8日目で残存しているLNGの量を表5に示している。

0063

0064

実施例3
以下の試験バッチを製造し、記載されているように試験した。
a)レボノルゲストレル(2.6mg)を412mgのDuro Tak 87−4098(以下、「担体」)に溶解した。ドローダウンを行い、4日間および8日間80℃に加熱した。4日目および8日目に、加熱したサンプルについて残存しているレボノルゲストレルの量および分解物パーセントを決定した。
b)レボノルゲストレル(2.6mg)および60mgのPVP/VAを412mgの担体に溶解した。ドローダウンを行い、4日間および8日間80℃に加熱した。4日目および8日目に、加熱したサンプルについて残存しているレボノルゲストレルの量および分解物のパーセントを決定した。
c)レボノルゲストレル(2.6mg)、1.71mgのBHTおよび60mgのPVP/VAを412mgの担体に溶解した。ドローダウンを行い、4日間および8日間80℃に加熱した。4日目および8日目に、加熱したサンプルについて残存しているレボノルゲストレルの量および分解物のパーセントを決定した。
d)1.14mgのBHTを加えた以外は、c)に記載されている手順と同一の手順を行った。
バッチ製剤は表6に要約している。

0065

0066

レボノルゲストレルの分解物を同定するためにHPLC分析を実施した。一定分量のおよそ200mgおよび100mgのサンプル(正確な重量を記録した)を、4日間および8日間の安定性試験のために用いた。サンプルを5mLの1:1のテトラヒドロフラン:メタノール(THF/MeOH)に溶解した。10μLをHPLC分析用に注入した。

0067

サンプルaおよびbについては、80℃の乾燥器内で4日間および8日間インキュベーション後にレボノルゲストレル分解物が現れた。サンプルcおよびdについては、分解物は見られなかった。結果は表7に示している。

0068

0069

80℃の乾燥器内でインキュベーション後の残存レボノルゲストレルのピーク面積パーセンテージは表8に示している。

0070

0071

上記強制分解試験は、BHTの添加がレボノルゲストレルの分解を減少させた一方、ポビドン(PVP)の添加は分解をわずかに増加させたことを示した。

0072

実施例4
透過促進剤、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、感圧接着剤、および以下のような様々な量のレボノルゲストレル(LNG)およびBHTを含む経皮送達パッチを製造した:
ロット1:LNG(2.17mg、0.87wt%)−12.5cm2パッチ;
ロット2:LNG(2.6mg、0.87wt%)+BHT(1.712mg、0.57wt%)−15cm2パッチ;

0073

ヒト死体皮膚を通過する皮膚透過速度(3つのドナー皮膚サンプル、各皮膚ドナーにつき3回繰り返した)を比較した。データは表9に示している。

0074

0075

各バッチにおけるレボノルゲストレルの平均定常状態透過速度(ug/cm2/h)は、以下の表に示している。

0076

0077

これらのデータは、レボノルゲストレルの透過がBHTの添加によって妨害されなかったことを示している。

0078

実施例5
表11に示しているように、7つの経皮組成物(それぞれ、乾燥後、およそ164.8mgのDuro Tak(登録商標)87−4098および2.6mgのレボノルゲストレル(LNG)を含み、PVP/VAおよびDMSOを含み、または含まない)を製造し、ポリアクリレートPSA、PVP、およびDMSOの酸化効果を試験した。

0079

0080

組成物1〜4および6の場合、PVP/VAおよびDMSOの添加前に、PSAを予め78℃に8時間加熱した。製剤3および4の場合、それぞれ空気および窒素の存在下、PVP/VAを予め80℃に48時間加熱した。

0081

次いで全ての製剤を80℃の乾燥器内に4日間および8日間置いた。HPLCによって分解物を分析した。分解物のパーセンテージデータは表12に提供している。

0082

0083

表12に示しているように、PVP/VAの存在は分解物をおよそ2倍増加させた。PVP/VAの前処置は、有意な相違を示さなかった。組成物を8日間加熱すると、4日間加熱するよりもわずかに多くの分解物を生じた。PSAを予め加熱すると、分解物の量を減少させた。DMSOの添加は分解物の量を増加させた。

0084

実施例6
表13に記載している処方を用いたマスターブレンドを製造した。次いでマスターブレンドを分け、表14に示すようにBHTを添加した。次いで各試験ブレンドを200g/m2の標的被覆重量で剥離ライナー上に被覆し、2300rpmのファン回転速度を用いて60℃で17.5分間乾燥させた。次いでシートを積層し、15cm2のサンプルに切断し、2枚の剥離ライナーの間に配置し、袋に入れ、次いで80℃で保存した。0日目、4日目、および8日目にサンプルを評価した。

0085

0086

0087

レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールの量をHPLCによって決定した。各試験ブレンドについての結果(%LC)は、試験ブレンド毎に5つのサンプルの平均値として、相対標準偏差の%(%RSD)と共に表15に示している。

0088

実施例

0089

本明細書に記載されている実施例および実施態様は単なる説明目的で提供されており、それを考慮した様々な修正または変化が当業者示唆されており、それらは本出願の精神および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲に含まれると理解されたい。

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