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課題・解決手段

本発明の化合物は、アルギナーゼIおよびII活性の強力な阻害剤である低分子治療薬である。本発明はまた、本発明の化合物の薬学的組成物、およびアルギナーゼ活性に関連する疾患または状態を処置または予防するために本発明の化合物を使用するための方法を提供する。

概要

背景

発明の背景
アルギナーゼは各種の病理学的状態に関係している。これらとしては勃起不全肺高血圧症高血圧症アテローム動脈硬化症腎疾患喘息、T細胞機能不全虚血再灌流傷害神経変性疾患創傷治癒および線維症が挙げられるがそれに限定されない。これらの疾患状態におけるアルギナーゼ酵素作用機序は依然として進行中の研究の主題だが、いくつかの研究は、病理学的疾患状態の間にアルギナーゼ酵素がしばしば上方制御されることを示唆している。

例えば、アルギナーゼ活性の上方制御がアルギニンのレベルの減少を生じさせ、これにより、細胞分裂動脈血管拡張血流量の制御、ならびに筋および神経シグナル伝達の調節に必要である生理的に重要なシグナル伝達分子である一酸化窒素(NO)のレベルが減少すると仮定されている。

アルギナーゼは、一酸化窒素(NO)レベルを制御する上でのその役割に加え、プトレシンスペルミジンおよびスペルミンなどの重要なポリアミンの産生にも影響する。アルギナーゼは、L-アルギニンを分解する際にオルニチンを産生する。続いてオルニチンはそれぞれオルニチンデカルボキシラーゼスペルミジンシンターゼおよびスペルミンシンターゼを介してプトレシン、スペルミジンおよびスペルミンに変換される。したがって、アルギナーゼ酵素は、ポリアミンシグナルトランスデューサー細胞内レベルを調節することにより生理的シグナル伝達事象を調節する。Wang, J-Y; and Casero, Jr., R. A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006(非特許文献1)を参照。また、オルニチンはプロリンへの代替生合成経路を提供し、それによりコラーゲン産生支援する(Smith, R. J.; Phang, J. M., The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells. J. Cell. Physiol. 1979, 98, 475-482.(非特許文献2) Albina, J. E.; Abate, J. A.; Mastrofrancesco, B. Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds. J. Surg. Res. 1993, 55, 97-102(非特許文献3))。

各種の病理学的状態におけるアルギナーゼの役割を考慮して、本発明は、アルギナーゼ活性の阻害剤としてのホウ素含有化合物、ならびに本発明の化合物治療薬として使用するための方法論を提供する。

概要

本発明の化合物は、アルギナーゼIおよびII活性の強力な阻害剤である低分子治療薬である。本発明はまた、本発明の化合物の薬学的組成物、およびアルギナーゼ活性に関連する疾患または状態を処置または予防するために本発明の化合物を使用するための方法を提供する。

目的

本発明は、アルギナーゼ活性の阻害剤としてのホウ素含有化合物、ならびに本発明の化合物を治療薬として使用するための方法論を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

以下の表より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体互変異性体、もしくはプロドラッグ:。

請求項2

(i)治療有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグと;(ii) 薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物

請求項3

細胞中アルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、方法。

請求項4

対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法。

請求項5

疾患または状態が、心血管障害、性障害創傷治癒障害、胃腸障害自己免疫障害免疫障害感染症肺障害、および溶血性障害からなる群より選択される、請求項4に記載の方法。

請求項6

疾患または状態が、全身性高血圧症肺動脈肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害心筋梗塞アテローム動脈硬化症からなる群より選択される心血管障害である、請求項5に記載の方法。

請求項7

疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症(PAH)である、請求項6に記載の方法。

請求項8

疾患または状態が心筋梗塞またはアテローム動脈硬化症である、請求項6に記載の方法。

請求項9

疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症特発性肺線維症嚢胞性線維症慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および喘息からなる群より選択される肺障害である、請求項5に記載の方法。

請求項10

請求項11

疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎、およびABO不適合輸血反応からなる群より選択される免疫障害である、請求項5に記載の方法。

請求項12

疾患または状態が骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全である、請求項11に記載の方法。

請求項13

疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症地中海貧血症遺伝性球状赤血球症口唇状赤血球症微小血管症溶血性貧血ピルビン酸キナーゼ欠損症、感染誘発性貧血心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害である、請求項5に記載の方法。

請求項14

疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん炎症性腸疾患クローン病潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍からなる群より選択される胃腸障害である、請求項5に記載の方法。

請求項15

疾患または状態が、ペロニー病および勃起不全からなる群より選択される性障害である、請求項5に記載の方法。

請求項16

疾患または状態が、肝IR、IR、および心筋IRからなる群より選択される虚血再灌流(IR)傷害である、請求項5に記載の方法。

請求項17

疾患または状態が腎疾患、炎症、乾癬リーシュマニア症神経変性疾患、創傷治癒、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌(H. pylori)感染症、線維性障害関節炎カンジダ症歯周病ケロイドアデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病、およびシャーガス病からなる群より選択される、請求項4に記載の方法。

請求項18

疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒からなる群より選択される創傷治癒障害である、請求項17に記載の方法。

請求項19

対象がヒト、イヌネコウマ雌ウシヒツジ爬虫類、および子ヒツジからなる群より選択される哺乳動物である、請求項4に記載の方法。

請求項20

アルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグの使用。

技術分野

0001

本出願は、2011年10月19日出願の米国仮出願第61/548,939号の優先権を主張し、その全体が本明細書に完全に記載されているかのように参照により組み入れられる。

0002

本発明は概して、アルギナーゼ阻害剤と、病理学的状態処置のためのそれらの使用とに関する。アルギナーゼの2つのアイソフォーム、すなわち、サイトゾル中で発現するアルギナーゼI(ARGI)、およびミトコンドリア中で発現するアルギナーゼII(ARG II)がこれまで同定された。アルギナーゼ酵素一酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素と一緒になって、細胞中の一酸化窒素のレベルの制御、および病態生理学的疾患状態の発生に重要な役割を果たす。

背景技術

0003

発明の背景
アルギナーゼは各種の病理学的状態に関係している。これらとしては勃起不全肺高血圧症高血圧症アテローム動脈硬化症腎疾患喘息、T細胞機能不全虚血再灌流傷害神経変性疾患創傷治癒および線維症が挙げられるがそれに限定されない。これらの疾患状態におけるアルギナーゼ酵素の作用機序は依然として進行中の研究の主題だが、いくつかの研究は、病理学的疾患状態の間にアルギナーゼ酵素がしばしば上方制御されることを示唆している。

0004

例えば、アルギナーゼ活性の上方制御がアルギニンのレベルの減少を生じさせ、これにより、細胞分裂動脈血管拡張血流量の制御、ならびに筋および神経シグナル伝達の調節に必要である生理的に重要なシグナル伝達分子である一酸化窒素(NO)のレベルが減少すると仮定されている。

0005

アルギナーゼは、一酸化窒素(NO)レベルを制御する上でのその役割に加え、プトレシンスペルミジンおよびスペルミンなどの重要なポリアミンの産生にも影響する。アルギナーゼは、L-アルギニンを分解する際にオルニチンを産生する。続いてオルニチンはそれぞれオルニチンデカルボキシラーゼスペルミジンシンターゼおよびスペルミンシンターゼを介してプトレシン、スペルミジンおよびスペルミンに変換される。したがって、アルギナーゼ酵素は、ポリアミンシグナルトランスデューサー細胞内レベルを調節することにより生理的シグナル伝達事象を調節する。Wang, J-Y; and Casero, Jr., R. A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006(非特許文献1)を参照。また、オルニチンはプロリンへの代替生合成経路を提供し、それによりコラーゲン産生支援する(Smith, R. J.; Phang, J. M., The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells. J. Cell. Physiol. 1979, 98, 475-482.(非特許文献2) Albina, J. E.; Abate, J. A.; Mastrofrancesco, B. Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds. J. Surg. Res. 1993, 55, 97-102(非特許文献3))。

0006

各種の病理学的状態におけるアルギナーゼの役割を考慮して、本発明は、アルギナーゼ活性の阻害剤としてのホウ素含有化合物、ならびに本発明の化合物治療薬として使用するための方法論を提供する。

先行技術

0007

Wang, J-Y; and Casero, Jr., R. A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006
Smith, R. J.; Phang, J. M., The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells. J. Cell. Physiol. 1979, 98, 475-482
Albina, J. E.; Abate, J. A.; Mastrofrancesco, B. Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds. J. Surg. Res. 1993, 55, 97-102

0008

本発明は、アルギナーゼ活性の阻害剤であるホウ素含有化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を処置において使用するための方法を提供する。したがって、一態様では、本発明の化合物および薬学的に許容されるそれらの製剤は、アルギナーゼ活性を阻害することが可能な治療薬として提供される。本発明の化合物および薬学的製剤は、肺高血圧症、勃起不全(ED)、高血圧症、アテローム動脈硬化症、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症を含むがそれに限定されないいくつかの疾患および状態を処置するために有用である。

0009

一態様では、本発明は、以下の表より選択される化合物を提供する。

0010

本発明はまた、そのような化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体互変異性体、およびプロドラッグ包含する。

0011

別の態様では、本発明は、上記の表より選択される化合物、または本発明の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。

0012

本発明の化合物およびそれらの薬学的製剤は、心血管障害、性障害、創傷治癒障害、胃腸障害自己免疫障害免疫障害感染症肺障害線維性障害および溶血性障害を含むがそれに限定されないいくつかの状態を処置するために有用である。

0013

例示的心血管障害としては、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流傷害およびアテローム動脈硬化症からなる群より選択される疾患および状態がある。

0014

疾患または状態が肺障害である場合、例示的疾患としては化学物質誘発性肺線維症特発性肺線維症嚢胞性線維症慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および喘息が挙げられる。

0016

本発明の化合物を使用して処置可能な他の免疫疾患または免疫状態としては、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎、ABO不適合輸血反応鎌状赤血球症地中海貧血症遺伝性球状赤血球症口唇状赤血球症微小血管症溶血性貧血ピルビン酸キナーゼ欠損症、感染誘発性貧血心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血が挙げられるがそれに限定されない。

0017

本発明の化合物を使用して処置可能な例示的胃腸障害としては、胃腸運動障害、胃がん炎症性腸疾患クローン病潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍が挙げられるがそれに限定されない。

0018

本発明の化合物は、臓器移植後の虚血再灌流(IR)傷害から臓器を保護するためにも有用である。例えば、本発明の化合物は、肝IR、IR、および心筋IRを予防するために使用することができる。

0019

一態様では、本発明は、治療有効量の上記の表より選択される少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。

0020

一態様では、本発明はまた、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と上記の表より選択される少なくとも1つの化合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。別の態様によれば、本発明は、対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法であって、治療有効量の上記の表より選択される少なくとも1つの化合物を対象に投与する段階を含む方法を提供する。

0021

詳細な説明
本明細書に記載の化合物は、アルギナーゼI活性またはアルギナーゼII活性の低分子阻害剤である。以下の説明から明らかなように、本発明の化合物およびそれらの薬学的組成物は、アルギナーゼの発現または活性に関連する疾患または状態を処置または予防する上で有用である。

0022

定義
本発明の化合物は、立体配置異性体幾何異性体、ならびにシスまたはトランス配座を例えば含む配座異性体を含む、各種の異性形態で存在し得る。また、本発明の化合物は、単一の互変異性体と互変異性体の混合物との両方を含む1つまたは複数の互変異性形態で存在し得る。「異性体」という用語は、本発明の化合物の互変異性形態を含む該化合物のすべての異性形態を包含するように意図されている。

0023

本明細書に記載のいくつかの化合物は不斉中心を有し得るものであり、したがって異なる鏡像異性およびジアステレオ異性形態で存在し得る。本発明の化合物は光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、ならびに、ラセミ混合物を含む光学異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物の形態での本明細書に記載のそれらの使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成キラルクロマトグラフィー疑似移動床技術、または、光学活性分割剤の使用を通じた立体異性体の化学的分離などの公知の技術により得ることができる。

0024

別途指示されない限り、「立体異性体」とは、ある化合物の他の立体異性体を実質的に含まないその化合物の1つの立体異性体を意味する。したがって、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約20重量%未満の該化合物の他の立体異性体、例えば、約90重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約10重量%未満の該化合物の他の立体異性体、または約95重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約5重量%未満の該化合物の他の立体異性体、または約97重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約3重量%未満の該化合物の他の立体異性体を含む。

0025

図示される構造とその構造に与えられる名称との間に矛盾がある場合、図示される構造が優越する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または破線で示されない場合、構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。しかし、1つを超えるキラル中心が存在するいくつかの場合では、相対立化学記述することを支援するために、構造および名称を単一の鏡像異性体として表すことができる。有機合成分野の当業者は、化合物が、それらを調製するために使用される方法により単一の鏡像異性体として調製されるかどうかを知っているであろう。

0026

「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機の酸または塩基の塩のことである。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩アルカリ土類塩アンモニウム塩水溶性塩および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩(benzonate)、炭酸水素塩硫酸水素塩酒石酸水素塩ホウ酸塩臭化物塩酪酸塩カルシウム塩エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩炭酸塩塩化物塩クエン酸塩クラブラン酸塩(clavulariate)、二塩酸塩エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩グルセプト酸塩、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩塩酸塩ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩イソチオン酸塩、乳酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩メシル酸塩臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩エイボネート塩(einbonate))、パントテン酸塩リン酸塩/二リン酸塩ピクリン酸塩ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩塩基性酢酸塩コハク酸塩硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート塩(suramate)、タンニン酸塩酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩トリチオジド塩、および吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩はその構造中に2個以上の荷電原子を有し得る。この場合、薬学的に許容される塩は複数個対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は1個もしくは複数個の荷電原子および/または1個もしくは複数個の対イオンを有し得る。

0027

「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患、または疾患に関連する症状の寛解または根絶を意味する。特定の態様では、そのような用語は、疾患を有する患者への1つまたは複数の予防薬または治療薬の投与により生じるそのような疾患の拡散または悪化の最小化を意味する。

0028

「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、予防薬または治療薬の投与により生じる患者における疾患の発症再発または拡散の予防を意味する。

0029

「有効量」という用語は、疾患の処置もしくは予防において治療効果もしくは予防効果を与えるために、または疾患に関連する症状を遅延させるかもしくは最小化するために十分な、本発明の化合物、または他の有効成分の量を意味する。さらに、本発明の化合物に関する治療有効量とは、疾患の処置または予防において治療効果を示す、単独または他の治療薬との組み合わせでの治療薬の量を意味する。本発明の化合物との関連で使用されるこの用語は、治療全体を改善するか、疾患の症状もしくは原因を減少させるかもしくは回避するか、または別の治療薬の治療有効性もしくはそれとの相乗作用を増強する量を包含し得る。

0030

「調節する」、「調節」などの用語は、例えばアルギナーゼIまたはアルギナーゼIIの機能または活性を増大または減少させる本発明の化合物の能力を意味する。各種形態での「調節」は、アルギナーゼに関連する活性の阻害、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、活性化、アゴニズムおよび/または部分アゴニズムを包含するように意図されている。アルギナーゼ阻害剤とは、例えば、結合するか、刺激を部分的または完全に遮断するか、活性化を減少させ、防止し、遅延させるか、シグナル伝達を不活性化脱感作または下方制御する、化合物のことである。アルギナーゼ活性を調節する化合物の能力は酵素アッセイまたは細胞ベースアッセイにおいて実証することができる。

0031

「患者」はヒト、ウシウマヒツジ子ヒツジブタニワトリシチメンチョウウズラネコイヌマウスラットウサギまたはモルモットなどの動物を含む。動物は、非霊長類および霊長類(例えばサルおよびヒト)などの哺乳動物であり得る。一態様では、患者はヒト乳幼児小児青年または成人などのヒトである。

0032

「プロドラッグ」という用語は、患者への投与時に代謝過程による化学的変換を必ず経た後に活性な薬理学的作用物質になる化合物である、薬物の前駆体を意味する。本発明の化合物の例示的プロドラッグとしてはエステルピネンジオキサボロランおよびアミドがある。

0033

本発明の化合物
本発明は、アルギナーゼIおよびII活性の強力な阻害剤である低分子治療薬を提供する。本発明の例示的化合物を以下の表1に示す。いくつかの例示的化合物は立体化学を伴って図示されるが、本発明が該化合物のジアステレオマーなどのすべての可能な立体異性体を含むと理解すべきである。

0034

(表1)

0035

薬学的組成物および投与量
本発明は部分的に、本発明の化合物の薬学的製剤、および、アルギナーゼ活性の不均衡またはアルギナーゼ酵素の不適切な機能に関連する疾患状態を処置するための本発明の製剤の使用に関する。したがって、一態様では、本発明は、表2より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。

0036

(表2)

0037

一局面では、本発明は、治療を必要とする患者または対象に、本発明の化合物の製剤を、同様のまたは異なる生物活性を有する1つまたは複数の他の化合物との併用で投与する、併用療法を提供する。

0038

日常的な併用療法の一局面によれば、それを必要とする患者または対象に、治療有効量の本発明の化合物を治療有効量の併用薬とは別に投与することができる。当業者は、2つの用量を互いに数時間または数日の範囲内で投与してもよく、2つの用量を一緒に投与してもよいということを認識するであろう。

0039

本発明の併用療法をそれに対して実行することができる例示的疾患状態としては、以下でさらに具体的に記載される状態のいずれかが挙げられる。これらとしては心疾患、高血圧症、性障害、胃障害、自己免疫障害、寄生虫感染症、肺障害、平滑筋弛緩障害および溶血性障害が挙げられるがそれに限定されない。より具体的には、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤を、以下の疾患状態を処置するために、独立してまたは1つもしくは複数の他の化合物との組み合わせで投与することができる:勃起不全、肺高血圧症、高血圧症、喘息、炎症、虚血再灌流傷害、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症、免疫応答乾癬および創傷治癒。

0041

本発明はまた、表2から選択される1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体との混合物を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物は、薬学的配合の許容される慣行に従って、1つまたは複数のさらなる治療薬、薬学的に許容される賦形剤希釈剤補助剤、安定剤、乳化剤保存料着色料緩衝剤または香味付与剤をさらに含有する。

0042

本発明の化合物は、経口投与非経口投与吸入噴霧剤としての投与、または直腸用に好適な坐薬としての投与のために調剤することができる。本発明の文脈では、非経口という用語は、皮下注射静脈内注射筋肉内注射胸骨内注射または点滴の技術を意味する。

0043

本発明の好適な経口組成物としては錠剤トローチ剤舐剤水性もしくは油性懸濁液剤分散性散剤もしくは顆粒剤乳剤、硬もしくは軟カプセル剤シロップ剤、またはエリキシル剤が挙げられるがそれに限定されない。

0044

本発明の化合物、薬学的に許容されるその立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物または互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む、単一の単位剤形に好適な薬学的組成物が、本発明の範囲内に包含される。

0045

経口用に好適な本発明の組成物は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。例えば、本発明の化合物の液体製剤は、アルギナーゼ阻害剤の薬学的に上品で口当たりの良い製剤を与えるために甘味料香味料、着色料および保存料からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含有し得る。

0046

本発明の化合物の錠剤組成物では、有効成分と無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物が錠剤の製造に使用される。そのような賦形剤の例としては、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム炭酸ナトリウムラクトースリン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプンゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムステアリン酸またはタルクが挙げられるがそれに限定されない。錠剤はコーティングされていなくてもよく、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより所望の期間にわたって持続治療作用を与えるための公知のコーティング技術でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。

0047

経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。

0048

水性懸濁液剤では、本発明の化合物は、安定な懸濁液を維持するために好適な賦形剤と混合されている。そのような賦形剤の例としてはカルボキシメチルセルロースナトリウムメチルセルロースヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムポリビニルピロリドントラガカントゴムおよびアラビアゴムが挙げられるがそれに限定されない。

0049

経口懸濁液剤は、分散剤または湿潤剤、例えば、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシド脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシド長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含有してもよい。水性懸濁液剤は1つまたは複数の保存料、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル、1つまたは複数の着色料、1つまたは複数の香味料、および1つまたは複数の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。

0050

油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィンに懸濁させることで調剤することができる。油性懸濁液剤は増粘剤、例えばミツロウ固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。

0051

先に記載のものなどの甘味料、および香味料を加えることで、口当たりの良い経口製剤を与えることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。

0052

水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、有効成分と分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1つまたは複数の保存料との混合物を与えることができる。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁液剤は、上記で既に言及したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色料が存在してもよい。

0053

本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤は甘味料および香味料を含有してもよい。

0054

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロールプロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調剤することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存料、ならびに香味料および着色料を含有してもよい。薬学的組成物は滅菌注射液剤、水性懸濁液剤または油性懸濁液剤の形態であり得る。この懸濁液剤は、上記で言及した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として慣行的に使用する。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。

0055

本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物と常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する。そのような材料の例としてはカカオバターおよびポリエチレングリコールがある。

0056

非経口投与用組成物は滅菌媒体中で投与される。使用される媒体、および製剤中の薬物の濃度に応じて、非経口製剤は、溶解した薬物を含有する懸濁液剤または溶液剤のいずれかであり得る。局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの補助剤を非経口組成物に加えてもよい。

0057

化合物の合成
本発明の化合物は種々の合成方法論を使用して合成することが可能である。適切な合成方法論の選択は、所望の本発明の化合物ならびに中間体および最終生成物に存在する官能基性質によって導かれる。したがって、所望の特定の官能基および使用される保護基に応じて選択的な保護/脱保護プロトコールが合成中に必要であり得る。そのような保護基、ならびにそれらをどのようにして導入および除去するかの記述はProtective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1999に見られる。本発明の化合物を作製するために使用される一般的な合成方法論は、以下に記載の方法論により例示される。

0058

一つの態様によると、本発明のある化合物は、以下に記載のスキームAに示すようにグリシンベンゾフェノンイミンエステルを使用して好都合に調製することができる。この方法では、出発アミノ酸イミンA-1は、購入するか、またはベンゾフェノンイミンと所望のアミノ酸エステルとを反応させることで調製することができる(O'Donnell, M. J., Aldrichimica Acta, 2001, 34, 3-15)。THFなどの極性非プロトン性溶媒中でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、LDAまたは水素化ナトリウムなどの典型的アルキル化条件を使用する、求電子剤A-2によるスキームAのA-1のアルキル化によって、モノアルキル化生成物A-3を得る。同様の反応条件を使用して第2の置換基を導入することで中間体A-4を得ることができる。引き続く加水分解により標的化合物A-5を得る(スキームA)。

0059

いくつかの場合では、一方または両方のアミノ酸置換基を複数工程プロセス構築することが好ましいまたは必要であることがある。これの一例はスキームAに示され、そこでは、上記のアルキル化条件下で中間体A-6を得る第2のアルキル化工程において臭化アリルが使用される。ベンゾフェノンの除去および引き続くアミンの保護の後、末端オレフィン酸化してアルデヒド中間体A-8を得る。

0060

非常に多用途のアルデヒド基を利用して多種多様な標的化合物を調製することができる。1つの好都合な使用は、スキームAに示す還元的アミノ化反応においてである。ここで、所望のアミン、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤での処理によってアミン中間体A-9を得て、加水分解後に、構造的に化合物A-10と一致する化合物を得る。所望の特定の官能基に応じて、特定の保護基が必要になることがある。

0061

スキームA

0062

あるいは、保護ボロン酸求電子剤が利用可能でないかまたは合成プロトコールに適合しない場合、求電子剤A-2を末端オレフィンで置き換えた後で、アルキル化に続く後の工程においてヒドロホウ素化化学反応を使用してホウ素を導入することにより、本発明の化合物を合成することができる。

0063

エナンチオ選択性合成では、種々の異なる合成アプローチを使用することができる。したがって、一態様では、光学的に純粋なケトンアキラルなベンゾフェノンの代わりに使用する。例えばTabcheh, et al. Tetrahedron 1991, 47, 4611-4618およびBelokon et al. Angew Chem, Int Ed 2001, 40, 1948-1951を参照。

0064

あるいは、第2のアルキル化反応においてキラル触媒を使用することで不斉誘導を実現することができる。例えばOoi, et al. Tet Lett. 2004, 45, 1675-1678; Ohshima et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 125, 11206-11207; およびBelokon et al. Tetrahedron 2001, 57, 2491-2498を参照。

0065

さらに別の態様では、光学的に純粋なオキサジノンの使用によりエナンチオ選択性を導入することができる。Dastlik, K. A.; Sundermeier, U., Johns, D. M.; Chen, Y.; Williams, R. M. Synlett 2005, 4, 693-696を参照のこと。このアプローチをスキームBに示す。

0066

スキームB

0067

ここで、光学活性オキサジノンB-4を使用して逐次アルキル化を立体選択的方向づけることで中間体B-7を形成する。これらのアルキル化は、使用される求電子剤(例えばB-2、B-3およびB-6)に特定の反応条件下で行うことができる。B-5およびB-7を合成する代替アプローチは、アルデヒドとオキサジノンとのカップリングを包含するアルドール反応、それに続く得られた二重結合還元を含む。本発明の化合物は、二置換オキサジノンの分解、それに続く保護基の除去により得られる。したがって、水素化を介するかまたはアルカリ金属/アンモニア還元を使用してオキサジノン複素環を開裂させた後、中間体B-8を酸水溶液で処理することで、標的二置換アミノ酸B-9を得る。

0068

最終生成物求電子剤中の置換基の1つとしてブタンボロン酸が望まれる場合、B-2またはB-3をアルキル化剤として使用することができる。B-2は、B-1からTHF中でのピナコールによる処理によって容易に調製することができる。ヨード中間体B-3が望まれる場合、対応する臭化物からアセトン中でのヨウ化ナトリウムによる処理を介して調製することができる。

0069

あるいは、合成は、アルキル化工程後に、一方または両方の置換基が修飾されてもよい。これは、最終生成物中の所望の官能基がアルキル化反応条件に適合しない場合、あるいは、制限された反応性を理由として所望の置換基が求電子剤として好都合に導入されない場合に必要となり得る。一例はスキームCに示され、そこではヨウ化アリルが効率的なアルキル化剤として使用された後、オキサジノン環系の開裂後にさらに修飾される。この例では、アリル中間体C-1をアンモニア中でリチウムにより処理することでオキサジノン環を除去する。得られた酸をエステルC-3として保護し、続いてオゾンで処理することで対応するアルデヒドを得ることができる。

0070

アルデヒド(C-4)は可変性の官能基であり、多種多様な異なる類似体を作製する多くの種類の反応において使用可能である。一例として、それを還元的アミノ化反応において使用することで、中間体C-5と同様のアミン置換基R1およびR2を有する化合物を調製することができる。エステル部分アミノ部分およびボロン酸部分の脱保護後に最終標的化合物(C-6)を得ることができる。

0071

スキームC

0072

別の態様では、いくつかの化合物の合成は以下のスキームDに示すようなUgi反応を使用する(Doemling, A., Chem. Rev. 2006, 106, 17-89)。Ugi反応では、ケトンまたはアルデヒド(D-3)をtert-ブチルイソシアネートなどのイソシアネート、および酢酸アンモニウムのようなアミン源で処理することで、カルボン酸およびアミンがそれぞれtert-ブチルアミドおよびアセトアミドとして保護されたアミノ酸誘導体を直接得る。この反応では、所望のアミン保護基および所望のカルボン酸保護基に応じて異なるイソシアネートおよびアミン源を使用することができる。光学活性生成物が望まれる場合、キラルで光学的に純粋なイソシアネートおよび/またはアミン源を使用することができる。これらの試薬を使用する反応は、エナンチオ選択性であり得るか、または少なくとも、容易に分離可能な生成物のジアステレオマー混合物を与えることができる。

0073

スキームD

0074

主要中間体D-3の合成は多種多様な方法を使用して完了させることができる。1つの非常に好都合な方法はカルボン酸D-1を利用する。この方法では、カルボン酸を活性化し、メトキシメチルアミンとカップリングさせることでワインレブアミドD-2を形成する。これは、EDC、DCCもしくはPyBOPなどの多種多様なカップリング試薬を使用して、または直接D-1の酸塩化物から完了させることができる。ワインレブアミドを適切なグリニャール試薬と反応させて所望のケトンに変換することで中間体D-3を得ることができる。

0075

Ugi反応が完了後、末端オレフィンをピナコールボランなどのボラン源で処理することでボロン酸部分を導入することができる。中間体D-5の最終脱保護により標的化合物D-6を得る。

0076

当業者は、以下の実施例に示すように、出発原料および反応条件が変動し得ること、反応の順序改変され得ること、ならびに、化合物を生成するために使用されるさらなる工程が本発明に包含され得ることを認識するであろう。いくつかの場合、特定の反応性官能基の保護が、上記変換のいくつかを実現するために必要であり得る。一般に、そのような保護基の必要性、ならびにそのような基の結合および除去を行うために必要な条件は、有機合成分野の当業者に明らかであろう。

0077

上記表2に記載の化合物は以下の実施例にさらに記載の方法論を用いて合成されるが、これらの実施例は、本発明の真意または範囲を実施例に記載される特定の手順および化合物に限定するものと解釈すべきではない。

0078

例示的化合物
実施例1
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(1s,3R)-3-(3-フェニルプロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製
以下の多段階合成プロトコールを使用して標記化合物を調製した。

0079

工程1:
tert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチルカルバメート
(1s,3s)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(5.0g、23.2mmol)をジクロロメタン(77mL)に溶解させ、0℃に冷却し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.95g、30.2mmol)およびN-メチルモルホリン(3.32mL、30.2mmol)で処理した。混合物を15分間攪拌した後、EDCI(5.79g、30.2mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、1N HCl(10mL)で反応停止させた後、酢酸エチル希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中3〜40%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(4.34g、75%)を得た。Rf 0.43(ヘプタン中50%酢酸エチル)。

0080

工程2:
tert-ブチル3-ペンタ-4-エノイルシクロブチルカルバメート
tert-ブチル (1s,3s)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチルカルバメート(4.34g、16.8mmol)をTHF(46mL)に溶解させ、0℃に冷却し、臭化3-ブテニルマグネシウム(8.4mL、0.5M/THF、42mmol)を滴下して処理した。室温で2時間攪拌後、反応液を0℃に再冷却し、1Nクエン酸(10mL)で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中3〜40%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(3.60g、85%)を得た。Rf 0.69(ヘプタン中50%酢酸エチル)。

0081

工程3:
tert-ブチル(1R,3s)-3-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチルカルバメート
tert-ブチル (1s,3s)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチルカルバメート(2.0g、7.9mmol)を最小量の2,2,2-トリフルオロエタノールに溶解させた。酢酸アンモニウム(2.43g、31.6mmol)およびtert-ブチルイソシアニド(1.78mL、15.8mmol)を加え、反応液を室温で4日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中12〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(2.13g、68%)を少量の未反応出発原料と共に得た。Rf 0.29(ヘプタン中50%酢酸エチル)。

0082

工程4:
tert-ブチル(1R,3s)-3-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチルカルバメート
tert-ブチル (1S,3s)-3-((R)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチルカルバメート(2.13g、5.4mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、[Ir(COD)Cl]2(109mg、0.162mmol)およびdppe(126mg、0.324mmol)で処理した。反応液を15分間攪拌し、0℃に冷却し、ピナコールボラン(1.17mL、8.08mmol)で処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中15〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(2.32g、82%)を得た。Rf 0.22(ヘプタン中50%酢酸エチル)。

0083

工程5:
(S)-2-アセトアミド-2-((1s,3R)-3-アミノシクロブチル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
tert-ブチル (1S,3s)-3-((R)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチルカルバメート(1.16g、2.22mmol)をジクロロメタン(7.5mL)に溶解させ、4N HCl/ジオキサンで処理した。3時間攪拌後、反応混合物濃縮して(S)-2-アセトアミド-2-((1s,3R)-3-アミノシクロブチル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを塩酸塩(1.03g)として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI MS C22H42BN3O4の実測値m/z [424.2 (M+1)]。

0084

工程6:
(S)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,3R)-3-(3-フェニルプロピルアミノ)シクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
(R)-2-アセトアミド-2-((1s,3S)-3-アミノシクロブチル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド塩酸塩(200mg、0.435mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)に懸濁させ、3-フェニルプロパナール(57μL、0.435mmol)で処理した。トリエチルアミン(121μL、0.87mmol)および酢酸(50μL、0.87mmol)を加え、混合物を20分間攪拌し、NaBH(OAc)3(138mg、0.653mmol)で処理し、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物(189mg)を得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI MS C31H52BN3O4の実測値m/z [542.2 (M+1)]。

0085

工程7:
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-フェニルプロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸
(R)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,3S)-3-(3-フェニルプロピルアミノ)シクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(189mg)を6N HCl(3mL)で処理し、100℃に終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、H2Oで希釈し、3xジクロロメタンで洗浄し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(10〜100% CH3CN/H2O)で精製して所望の生成物を得た。

0086

実施例2
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロパナールを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3s)-3-(3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0087

実施例3
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3s)-3-(3,4-ジフルオロフェネチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0088

実施例4
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において2-(2,4-ジクロロフェニル)アセトアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3s)-3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0089

実施例5
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において2-インダノンを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3s)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0090

実施例6
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-tert-ブチルベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4-tert-ブチルベンズアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3s)-3-(4-tert-ブチルベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0091

実施例7
(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(ビフェニル-3-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

工程6においてビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(ビフェニル-3-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。

0092

実施例8
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0093

実施例9
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4'-クロロビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0094

実施例10
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4-フルオロ-1-ナフトアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0095

実施例11
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((5-フルオロナフタレン-1-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において5-フルオロ-1-ナフトアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((5-フルオロナフタレン-1-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0096

実施例12
(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(アントラセン-9-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

工程6においてアントラセン-9-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(アントラセン-9-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。

0097

実施例13
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(2-モルホリノベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において2-モルホリノベンズアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(2-モルホリノベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0098

実施例14
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1R,3R)-3-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において(S)-tert-ブチル3-ホルミル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1R,3R)-3-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0099

実施例15
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0100

実施例16
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((3',4'-ジクロロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において3',4'-ジクロロビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((3',4'-ジクロロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0101

実施例17
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4'-クロロビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0102

実施例18
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0103

実施例19
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4'-フルオロビフェニル-3-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0104

実施例20
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0105

実施例21
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4-(4-クロロフェノキシ)ベンズアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-(4-クロロフェノキシ)ベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0106

実施例22
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4'-クロロビフェニル-2-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロビフェニル-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0107

実施例23
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((6-フェニルピリジン-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において6-フェニルニコチンアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((6-フェニルピリジン-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0108

実施例24
(S)-2-((1s,3R)-3-((9H-フルオレン-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸の調製

工程6において9H-フルオレン-2-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-((1s,3R)-3-((9H-フルオレン-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸を調製した。

0109

実施例25
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-2-カルボアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-2-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0110

実施例26
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-シクロヘキシルベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4-シクロヘキシルベンズアルデヒドを3-フェニルプロパナールの代わりに使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-シクロヘキシルベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0111

実施例27
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

0112

工程1:
メチル3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキシレート
J. Org. Chem. (2006) 61, 2174-2178に記載の方法を使用して、3-オキソシクロブタンカルボン酸(11.4g、100mmol)をMeOH(133mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸水和物(0.38g、2.0mmol)で処理した。混合物を55℃で3日間加熱し、室温に冷却し、約1/5の量に減圧濃縮した。得られた溶液をH2Oで希釈し、ジクロロメタン(3x)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮して粗生成物(15.2g)を得て、これをさらに精製せずに使用した。Rf 0.41(ヘプタン中20%酢酸エチル)。

0113

工程2:
N,3,3-トリメトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド
メチル 3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキシレート(11.65g、66.9mmol)をTHF(134mL)に溶解させ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.12g、103.7mmol)で処理した。混合物を0℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2M溶液、100.3mL、200.7mmol)で処理し、2時間攪拌した。反応液を飽和塩アンモニウム溶液(75mL)で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中20〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(9.16g、67%)を得た。Rf 0.06(ヘプタン中20%酢酸エチル)。

0114

工程3:
1-(3,3-ジメトキシシクロブチル)ペンタ-4-エン-1-オン
N,3,3-トリメトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド(12.19g、60.0mmol)をTHF(130mL)に溶解させ、0℃に冷却し、臭化3-ブテニルマグネシウム(168mL、0.5M/THF、84mmol)で処理した。室温で1.5時間攪拌後、反応液を0℃に再冷却し、1Nクエン酸(30mL)で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中5〜40%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物10.98g(92%)を得た。Rf 0.77(ヘプタン中50%酢酸エチル)。

0115

工程4:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3,3-ジメトキシシクロブチル)ヘキサ-5-エンアミド
1-(3,3-ジメトキシシクロブチル)ペンタ-4-エン-1-オン(3.0、15.1)を2,2,2-トリフルオロエタノール(7mL)に溶解させた。酢酸アンモニウム(4.66g、60.5mmol)およびtert-ブチルイソシアニド(3.40mL、30.3mmol)を加え、反応液を室温で3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中20〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(4.04g、79%)を得た。Rf 0.16(ヘプタン中50%酢酸エチル)。

0116

工程5:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3,3-ジメトキシシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3,3-ジメトキシシクロブチル)ヘキサ-5-エンアミド(4.04g、11.87mmol)をジクロロメタン(119mL)に溶解させ、[Ir(COD)Cl]2(239mg、0.356mmol)およびdppe(276mg、0.712mmol)で処理した。反応液を15分間攪拌した後、0℃に冷却し、ピナコールボラン(2.41mL、16.61mmol)で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中18〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(5.21g、94%)を得た。Rf 0.29(ヘプタン中75%酢酸エチル)。

0117

工程6:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-オキソシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3,3-ジメトキシシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(5.21g、11.10mmol)をアセトン(110mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸(106mg、0.56mmol)で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した後、ベンゼン(500mL)およびヘプタン(250mL)で希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中50〜75%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(3.40g、73%)を得た。Rf 0.31(ヘプタン中75%酢酸エチル)。

0118

工程7:
(S)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,3R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-オキソシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(211mg、0.50mmol)を酢酸エチル(1.4mL)に溶解させ、ジベンジルアミン(96μL、0.50mmol)で処理した。5分間攪拌後、NaBH(OAc)3(159mg、0.75mmol)を加え、混合物を終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中3〜25%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、粗生成物(209mg)をシスおよびトランス異性体の混合物として得て、これをさらに精製せずに維持した。Rf 0.45(ヘプタン中75%酢酸エチル)。ESI MS C36H54BN3O4の実測値m/z [604.5 (M+1)]。

0119

工程8:
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,3s)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(209mg、0.347mmol)を6N HCl(3.6mL)で処理し、100℃に終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、H2Oで希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(10〜100% CH3CN/H2O)で精製して所望の生成物を得た。

0120

実施例28
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1r,3S)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程7からトランス異性体を使用した以外は実施例27に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1r,3S)-3-(ジベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0121

実施例29
2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(イソインドリン-2-イル)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程7においてイソインドリンをジベンジルアミンの代わりに使用した以外は実施例27に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(イソインドリン-2-イル)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0122

実施例30
6-ボロノ-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製

0123

工程1:
エチル2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.64g、1.50mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。NaHMDS(THF中1M溶液、2.5mL、2.5mmol)を滴下し、反応液を20分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.47mL、7.5mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を飽和NH4Cl溶液(5mL)で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン中2〜25%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(0.518g、79%)を得た。Rf 0.53(ヘプタン中30%酢酸エチル)。

0124

工程2:
エチル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.518g、1.18mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。青色が持続するまでオゾンを溶液に吹き込んだ。反応液を窒素で15分間洗い流した後、Ph3P(0.928g、3.54mmol)で処理し、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を、ヘプタン中7〜60%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(0.375g、79%)を得た。Rf 0.31(ヘプタン中30%酢酸エチル)。

0125

工程3:
エチル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを3-フェニルプロパナールの代わりに使用し、イソインドリンを(R)-2-アセトアミド-2-((1s,3S)-3-アミノシクロブチル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド塩酸塩の代わりに使用した以外は実施例27の工程6の手順に従ってエチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを調製した。Rf 0.32(ジクロロメタン中10% MeOH)。

0126

工程4:
6-ボロノ-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸
実施例27、工程8に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を脱保護した。

0127

実施例31(1799)
6-ボロノ-2-(2-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製

工程3において5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を調製した。

C19H30BClN2O4 2HCl.2H2Oの元素分析計算値: C 45.13、H 7.18、N 5.54。実測値C 45.18、H 6.95、N 5.62。

0128

実施例32
6-ボロノ-2-(2-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製

工程3において1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を調製した。

0129

実施例33
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸の調製

工程3において4-メチルピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸を調製した。

C15H31BN2O4 2HCl.1/3H2Oの元素分析。計算値: C 45.83、H 8.63、N 7.13。実測値C 45.77、H 8.56、N 7.10。

0130

実施例34
6-ボロノ-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製

工程3において4,4-ジメチルピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を調製した。

0131

実施例35
6-ボロノ-2-(2-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製

工程3において(3,4-ジクロロフェニル)メタンアミンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を調製した。

0132

実施例36
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸の調製

工程3において4-フェニルピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸を調製した。

C20H33BN2O4 2HCl.2H2Oの元素分析。計算値: C 49.50、H 8.10、N 5.77。実測値C 49.46、H 7.88、N 5.87。

0133

実施例37
6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製

工程3において4-(4-クロロフェニル)ピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例30に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を調製した。

C20H32BClN2O4 2HCl.2H2Oの元素分析。計算値: C 46.22、H 7.37、N 5.39。実測値C 46.46、H 7.66、N 5.50。

0134

実施例38
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸の調製

0135

工程1:
4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルブタンアミド
アルゴン下でN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(16.9g、0.173mol)およびトリエチルアミン(53mL、0.381mol)のジクロロメタン(240mL)溶液を塩化4-クロロブチリル(20g、0.19mol)で40分かけて慎重に処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。固体トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、残りの溶液を2NHCl水溶液(x2)、1M K2CO3および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗黄色油状物の4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルブタンアミド(21.8g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C6H12ClNO2の実測値m/z [166.0/168.0 (M+1)]。

0136

工程2:
1-クロロオクタ-7-エン-4-オン
火炎乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、マグネシウム(7.8g、0.33mol)およびこのマグネシウムを覆うためにちょうど十分なTHF中の小さなヨウ素の結晶を、色が消失するまで穏やかな還流の温度に加熱した。4-ブロモ-1-ブテン(32.5mL、0.321mol)のTHF(100mL)溶液の約10%を一度に加え、褐色が出現するまで還流を続けた。溶液の残りを還流を続けながら滴下した。添加が完了した後、加熱を10分間維持し、その時点でほぼすべてのMgが溶解した。第2の4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルブタンアミド(21.3g、0.128mol)のTHF(200mL)中冷却(氷浴)溶液に、このグリニャール試薬溶液を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、エーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との混合物に注いだ。層を分離し、水相をエーテルで抽出した。一緒にした抽出物をMg2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗1-クロロオクタ-7-エン-4-オン(17g、85%)を黄色液体として得た。

0137

工程3:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-クロロプロピル)ヘキサ-5-エンアミド
1-クロロオクタ-7-エン-4-オン(1g、6.22mmol)、t-ブチルイソニトリル(2.8mL、24.8mmol)および酢酸アンモニウム2.8g(37.3mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(3mL)溶液を室温で攪拌した。出発ケトン消費された時点で、反応液を酢酸エチルで希釈し、2M HClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を2M HClおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-クロロプロピル)ヘキサ-5-エンアミドを黄色油状物1.7g(94%)として得た。ESI MS C15H27ClN2O2の実測値m/z [303 (M+1)、325.3 (M+23)]。

0138

工程4:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-クロロプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
アルゴン下で、ビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(100mg、3%mol)、ジフェニルホスフィノエタン(118mg、6%mol)および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.8mL、19.8mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)中冷却溶液(氷浴)を第2のオレフィン(1.5g、4.95mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)溶液で処理した。4時間後、反応液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜30%酢酸エチル)で精製して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-クロロプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを黄色油状物(1.6g、76%)として得た。ESI MS C21H40BClN2O4の実測値m/z [431.5 (M+1)、453.5 (M+23)]。

0139

工程5:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-クロロプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(0.39g、0.9mmol)のアセトニトリル溶液をNaI(10%mol)およびピロリジン(0.75mL、9mmol)で処理した。混合物を50℃に昇温させ、終夜攪拌した。室温に冷却後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(0.31g)を得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C25H48BN3O4の実測値m/z [466.6 (M+1)]。

0140

工程6:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの6N HCl溶液を還流温度に終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮乾固させ、分取HPLC(MeCNおよび水)で精製した。

0141

実施例39
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(イソインドリン-2-イル)プロピル)ヘキサン酸の調製

工程5においてイソインドリンをアミンとして使用した以外は実施例38に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(イソインドリン-2-イル)プロピル)ヘキサン酸を調製した。

0142

実施例40
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)ヘキサン酸の調製

工程5において5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用した以外は実施例38に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)ヘキサン酸を調製した。

0143

実施例41
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)ヘキサン酸の調製

工程5において1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用した以外は実施例38に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)ヘキサン酸を調製した。

0144

実施例42
2-アミノ-2-(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

0145

工程1:
(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸
(1R,3S)-3-アミノシクロペンタンカルボン酸(2.0g、15.5mmol)の無水メタノール(50mL)および酢酸(2mL)中攪拌溶液にビフェニルカルボキシアルデヒド(2.82g、15.5mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.57g、31mmol)を10分かけて数回に分けて加え、反応液を室温で4時間攪拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチル-アミノ)-シクロペンタンカルボン酸を得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。C19H21NO2のm/z予測値295.2;実測値318.1 (M + Na)+、296.3 (M + H)+。

0146

工程2:
(1R,3S)-3-((ビフェニル-4-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸
粗(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸の酢酸エチル(25mL)および飽和NaHCO3水溶液(25mL)中溶液にBoc無水物(6.76g、31mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を2N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)による精製によって(1R,3S)-3-{(ビフェニル-4-イルメチル)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-シクロ-ペンタンカルボン酸を白色固体(1.96g、32%)として得た。

0147

工程3:
tert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-シクロペンチル}-カルバメート
(1R,3S)-3-{(ビフェニル-4-イルメチル)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-シクロペンタンカルボン酸(930mg、2.35mmol)、DMAP(10mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(459mg、4.7mmol)のジクロロメタン(15mL)中攪拌溶液にEDC(901mg、4.7mmol)を数回に分けて加えた。トリエチルアミン(1.31mL、9.4mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-シクロペンチル}-カルバメート(800mg、78%)を無色油状物として得た。

0148

工程4:
tert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-ペンタ-4-エノイルシクロペンチル}-カルバメート
窒素雰囲気下で、tert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-シクロペンチル}-カルバメート(1.2g、2.74mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を0℃に冷却し、臭化3-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、13.7mL、6.85mmol)を滴下して処理した。溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-ペンタ-4-エノイルシクロペンチル}-カルバメートを無色油状物(1.12g、94%)として得た。

0149

工程5:
tert-ブチル-(1S,3S)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメートおよびtert-ブチル-(1S,3R)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート
tert-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル-{(1S,3R)-3-ペンタ-4-エノイルシクロペンチル}-カルバメート(402mg、0.93mmol)および酢酸アンモニウム(716mg、9.3mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(1mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(387mg、0.53mL、4.65mmol)で処理した。室温で2日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)による精製によって無色泡状物(120mg、22%)としてのtert-ブチル-(1S,3S)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート;

、および無色泡状物(360mg、67%)としてのtert-ブチル-(1S,3R)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート;

を得た。

0150

工程6:
tert-ブチル-(1S,3R)-3-{[2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル]シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート
tert-ブチル-(1S,3R)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート(360mg、0.63mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(13mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(15mg、6mol%)で処理した。溶液を0℃で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.091mL、9.9mmol)を滴下し、次に反応液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30〜70%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル-(1S,3R)-3-{[2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル]シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメートを無色油状物(319mg、72%)として得た。

0151

工程7:
2-アミノ-2-(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸
tert-ブチル-(1S,3R)-3-{[2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル]シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート(310mg)を6N塩酸に懸濁させた後、Biotageマイクロ波反応器中で170℃に30分間攪拌下で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x15mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これを逆相HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)で精製した。生成物を含有する画分を6N HClで酸性化した後、濃縮して2-アミノ-2-(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸(78mg)を二塩酸塩として得た。

0152

実施例43
2-アミノ-2-(1S,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

前述のUgi縮合反応から得た少量生成物tert-ブチル-(1S,3S)-3-{(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバメート(実施例42)から(1R,3S)ジアステレオ異性体と類似の様式で2-アミノ-2-(1S,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。生成物を逆相HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)で精製した。生成物を含有する画分を6N HClで酸性化した後、濃縮して2-アミノ-2-(1S,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸(22mg)を二塩酸塩として得た。

0153

実施例44
2-アミノ-2-(1S,3R)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

実施例42において概説した合成順序用の初期出発原料としてアミノ酸(1S,3R)-3-アミノシクロペンタンカルボン酸を使用して、2-アミノ-2-(1R,3S)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸と同一の様式で、2-アミノ-2-(1S,3R)-3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)-シクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。標記化合物を二塩酸塩(72mg)として単離した。

0154

実施例45
2-アミノ-6-ボロノ-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-イル}-ヘキサン酸の調製

0155

工程1:
tert-ブチル3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
(1R,5S)-8-(tert-ブトキシカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸(2.0g、7.8mmol)、DMAP(10mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.52g、15.6mmol)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液にEDC(2.99g、15.6mmol)を数回に分けて加えた。トリエチルアミン(4.37mL、31.33mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してtert-ブチル 3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(1.7g、73%)を無色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。C15H26N2O4のm/z予測値298.2;実測値321.3 (M + Na)+、299.3 (M + H)+。

0156

工程2:
tert-ブチル3-ペンタ-4-エノイル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、tert-ブチル 3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(1.7g、5.7mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を0℃に冷却し、臭化3-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、28.5mL、14.3mmol)を滴下して処理した。溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による精製によって(1R,5S)-tert-ブチル-3-ペンタ-4-エノイル-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸を無色油状物(1.45g、87%)として得た。

0157

工程3:
(1R,5S)-tert-ブチル-3-(2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸
(1R,5S)-tert-ブチル-3-ペンタ-4-エノイル-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸(1.45g、4.95mmol)および酢酸アンモニウム(3.82g、49.5mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(4mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(2.06g、2.60mL、24.75mmol)で処理した。室温で3日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)による精製によって(1R,5S)-tert-ブチル-3(2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸を無色泡状物(1.91g、89%)として得た。

0158

工程4:
(1R,5S)-tert-ブチル-3-{2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸
(1R,5S)-tert-ブチル-3(2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-ヘキサ-5-エン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1.91g、4.4mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(88mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(105mg、6mol%)で処理した。溶液を0℃で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.96mL、6.6mmol)を滴下し、次に反応液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30〜70%酢酸エチル)による精製によって(1R,5S)-tert-ブチル-3-{2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸を無色油状物(1.9g、77%)として得た。C30H54BN3O6のm/z予測値563.4;実測値586.2 (M + Na)+、564.2 (M + H)+、508.5 (M + H-iBu)+。

0159

工程5:
2-アセトアミド-2-{(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミド
(1R,5S)-tert-ブチル-3-{2-アセトアミド)-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン-2-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(400mg、0.75mmol)のジオキサン(2mL)中攪拌溶液にジオキサン中4N塩化水素(0.94ml、3.76mmol)を加えた。溶液を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮して無色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との混合物に溶解させ、5分間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3x10mL)でさらに抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-アセトアミド-2-{(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した(340mg、97%)。

0160

工程6:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミド
2-アセトアミド-2-{(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミド(170mg、0.37mmol)および4-クロロベンズアルデヒド(104mg、0.74mmol)および酢酸(44mg、41μL、0.74mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)溶液を室温で30分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(196mg、0.93mmol)で処理した。24時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応停止させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミドを淡黄色油状物として得て、これを次の工程に直ちに使用した。C32H51BClN3O4のm/z予測値587.4;実測値589.7 (M + H(37Cl))+、588.0 (M + H(35Cl))+。

0161

工程7:
2-アミノ-6-ボロノ-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-イル}-ヘキサン酸
前工程で得た粗2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミドの溶液を6N塩酸に懸濁させた後、Biotageマイクロ波反応器中で170℃に30分間攪拌下で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x15mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これを逆相HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)で精製した。生成物を含有する画分を6N HClで酸性化した後、濃縮して2-アミノ-6-ボロノ-2-{(1R,5S)-8-(4-クロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-イル}-ヘキサン酸(29mg)を二塩酸塩として得た。

0162

実施例46
2-アミノ-6-ボロノ-2-{(1R,5S)-8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-イル}-ヘキサン酸の調製

0163

工程1:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-2-{(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミド(170mg、0.37mmol)および3,4-ジクロロベンズアルデヒド(129mg、0.74mmol)および酢酸(44mg、41μL、0.74mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)溶液を室温で30分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(196mg、0.93mmol)で処理した。24時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応停止させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-{(1R,5S)-8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミドを淡黄色油状物として得て、これを次の工程に直ちに使用した。C32H50BCl2N3O4のm/z予測値621.3;実測値644.5 (M + Na(35Cl))+、622.1 (M + H(35Cl))+。

0164

工程2:
2-アミノ-6-ボロノ-2-{(1R,5S)-8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-イル}-ヘキサン酸
前工程で得た粗2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-{(1R,5S)-8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサンアミドの溶液を6N塩酸に懸濁させた後、Biotageマイクロ波反応器中で170℃に30分間攪拌下で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x15mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これを逆相HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)で精製した。生成物を含有する画分を6N HClで酸性化した後、濃縮して2-アミノ-6-ボロノ-2-{(1R,5S)-8-(3,4-ジクロロベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-イル}-ヘキサン酸(28mg)を二塩酸塩として得た。

0165

実施例47
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-フェニルシクロヘキシルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)の調製

工程6において4-フェニルシクロヘキサンカルボアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(4-フェニルシクロヘキシルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0166

実施例48
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2-フルオロビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)の調製

工程6において2-フルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2-フルオロビフェニル-3-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0167

実施例49
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-3-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

0168

工程1:
4'-クロロ-2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボアルデヒド
1-クロロ-4-ヨードベンゼン(250mg、1.05mmol)、PdCl2(PPh3)2(36mg、0.5mmol)および炭酸二ナトリウム(332mg、3.13mmol)の水(1mL)およびジオキサン(2mL)の溶液中混合物に2-フルオロ-4-ホルミルフェニルボロン酸(263mg、1.57mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、130℃で22分間反応させた。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(220mg、0.94mmol、90%)を白色固体として得た。

0169

工程2:
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-3-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸
工程6において4'-クロロ-2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-3-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0170

実施例50
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-2,3-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)の調製

工程6において4'-クロロ-2,3-ジフルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-2,3-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。

0171

実施例51
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-2-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4'-クロロ-2-フルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-2-フルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。

0172

実施例52
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2'-ジフルオロ-5'-メチルビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において2,2'-ジフルオロ-5'-メチルビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2'-ジフルオロ-5'-メチルビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。

0173

実施例53
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)の調製

工程6において2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。

0174

実施例54
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)の調製

工程6において2,2'-ジフルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。

0175

実施例55
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。

0176

実施例56
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸を調製した。

0177

実施例57
(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(4-ベンジルベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

工程6において4-ベンジルベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(4-ベンジルベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸(ラセミ)を調製した。

0178

実施例58
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-3,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において4'-クロロ-3,5-ジフルオロビフェニル-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用し、これを実施例49、工程1に記載の方法を使用して調製した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((4'-クロロ-3,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。

0179

実施例59
4-(4-(((1R,3s)-3-((S)-1-アミノ-5-ボロノ-1-カルボキシペンチル)シクロブチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸の調製

工程6において4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸をアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で4-(4-(((1R,3s)-3-((S)-1-アミノ-5-ボロノ-1-カルボキシペンチル)シクロブチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸(ラセミ)を調製した。

0180

実施例60
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸の調製

工程6において1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,3R)-3-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸(ラセミ)を調製した。

0181

実施例61
2-アミノ-2-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

工程6を除外した以外は実施例45に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。

0182

実施例62
2-アミノ-2-(8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

工程6においてベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例45に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。

0183

実施例63
2-アミノ-6-ボロノ-2-(8-(3,4-ジフルオロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ヘキサン酸の調製

工程6において3,4-ジフルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例45に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(8-(3,4-ジフルオロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ヘキサン酸を調製した。

0184

実施例64
2-アミノ-6-ボロノ-2-(8-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ヘキサン酸の調製

工程6において4-トリフルオロメトキシベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例45に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(8-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ヘキサン酸を調製した。

0185

実施例65
(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(2-(ビフェニル-4-イル)エチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

工程6において(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-イソプロピルヘキサン酸をアミンとして使用した以外は実施例27に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-2-((1s,3R)-3-(2-(ビフェニル-4-イル)エチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製した。

0186

実施例66
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)エチル)ヘキサン酸の調製
工程1:

2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
溶融するまで緩やかに昇温させた後、4-ブロモ-1-ブチルボロン酸カテコールエステル(112.2g、0.44mol、1.0当量)を窒素流下で三つ口500mL丸底フラスコに加え、新たに蒸留されたTHF(150mL、3.0M)で希釈し、ピナコール(104.0g、0.88mol、2当量)で1回で処理した。窒素雰囲気下で16時間攪拌後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物をヘプタン(500mL)で希釈し、氷水浴中で冷却した。1時間後、析出したカテコールを濾去し、得られた溶液を、ヘプタンで湿潤させたシリカゲルのショートパッド(500g)を通じて濾過した。5%酢酸エチルのヘプタン溶液(700mL)および10%酢酸エチルのヘプタン溶液(700mL)で溶離させた後、濾液を濃縮して2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを無色油状物(112.7g、97%)として得た。

0187

工程2:

2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
窒素雰囲気下で、2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(46.2g、0.176mol、1.0当量)およびヨウ化ナトリウム(52.8g、0.35mol、2当量)のアセトン(176mL、1.0M)溶液を50℃に4時間加熱した。室温に冷却後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘプタン(200mL)で希釈し、ヘプタンで湿潤させたシリカゲルのショートパッド(300g)を通じて濾過した。10%酢酸エチルのヘプタン溶液(500mL)で溶離させた後、濾液を濃縮して2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを無色油状物(53.5g、98%)として得た。

0188

工程3:

(3R,5R,6S)-tert-ブチル2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート
(2S,3R)-tert-ブチル 6-オキソ-2,3-ジフェニルモルホリン-4-カルボキシレート(4.69g、13.27mmol)および2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(d 1.38、5.96mL、8.23g、26.5mmol、2当量)のTHF(66mL、0.2M)およびHMPA(6.6mL)中溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(14.6mL、1.0M、1.1当量)を5分にわたって滴下して処理し、1時間攪拌した。室温に昇温させてさらに2時間攪拌した後、溶液を0℃に冷却し、0.5N HC(2〜3当量)で反応停止させた。得られた溶液をヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレートを白色固体(6.66g、94%)として得た。ESI-LCMS m/z C31H42BNO2の計算値:予測値535.3;実測値536.4 (M + H)+。

0189

工程4:

(3R,5R,6S)-tert-ブチル3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(5.00g、9.34mmol)およびTMEDA(10mL、65mmol、7当量)のTHF(51mL、0.2M)溶液を-78℃に冷却し、ヨウ化アリル(17mL、187mmol、20当量)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(47mL、THF中0.9M、46.7mmol、5当量)を滴下して処理し、30分間攪拌した。添加が完了した時点で、冷却浴を取り外し、混合物を終夜攪拌した。TLCにより完了した時点で、反応混合物を0.5N HCl(5〜10当量)で反応停止させ、ヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(3R,5R,6S)-tert-ブチル 3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレートを無色油状物(5.2g、96%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル);

0190

工程5:

(R)-メチル2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
窒素入口管およびドライアイス冷却器を備えた三つ口RBFに(3R,5R,6S)-tert-ブチル3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(4.60g、8.00mmol)およびTHF(10mL)を装入した。冷却器を-78℃に、フラスコを-45℃に冷却後(CO2(S)、CH3CN)、アンモニア(80mL)を凝縮させてフラスコに入れた。完了した時点で、リチウム金属(0.55g、80mmol、小片)を10分かけて慎重に加えた。さらに40分間攪拌後、溶液が透明になるまで反応混合物をNH4Cl(s)で慎重に反応停止させた。浴を取り外し、アンモニアを終夜蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、0.5N HClおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をトルエン中50%メタノール(80mL、0.1M)に溶解させ、淡黄色が持続するまでTMSCHN2(ヘキサン中2.0M)で処理した。TLCが反応の完了を示した時点で、溶液が透明になるまで過剰のTMSCHN2を酢酸で反応停止させた。溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(1.9g、58%)として得た。Rf 0.46(ヘプタン中30%酢酸エチル);

0191

工程6:

(R)-メチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(1.90g、4.62mmol)のジクロロメタン(90mL、0.05M)溶液を-78℃に冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィン(3.6g、13.8mmol、3当量)を1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜50%酢酸エチル)で精製して、(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(1.28g、67%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル);

0192

工程7:
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)エチル)ヘキサン酸
実施例1、工程6および7に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)エチル)ヘキサン酸の合成の最終2工程を行った。

0193

実施例67
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸の調製

工程7において2-(エチルアミノ)エタノールをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸を調製した。

0194

実施例68
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ヘキサン酸の調製

工程7においてジエチルアミンをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ヘキサン酸を調製した。

0195

実施例69
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(メチル(プロピル)アミノ)エチル)ヘキサン酸の調製

工程7においてメチルプロピルアミンをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ヘキサン酸を調製した。

0196

実施例70
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸の調製

工程7においてイソプロピルアミンをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸を調製した。

0197

実施例71
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソブチルアミノ)エチル)ヘキサン酸の調製

工程7においてイソブチルアミンをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソブチルアミノ)エチル)ヘキサン酸を調製した。

0198

実施例72
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)ヘキサン酸の調製

工程7においてイソインドリンをアミンとして使用した以外は実施例66に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)ヘキサン酸を調製した。

0199

実施例73
2-アミノ-2-(3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

0200

工程1:
3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
アルゴン下でp-クロロヨードベンゼン(54.3g、0.227mol)の乾燥THF 100mL溶液に塩化イソプロピルマグネシウム-塩化リチウム錯体(THF中1.3M溶液、160mL、0.208mol)を-78℃で15分かけて滴下した。1時間後、乾燥THF 40mL中3-オキソシクロブタンカルボン酸(7.42g、0.065mol)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を1M HClで反応停止させてpH約3にし、2時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、溶液を激しく攪拌し、相を分離した。生成物を1M NaOHで有機層から浸出させ、6M HClでpH約3に再酸性化し、ジエチルエーテル(2x)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を帯黄白色固体として得た。ジエチルエーテルおよびn-ヘプタンからの再結晶によって表題化合物を白色固体4.03g(27.3%)として得た。

0201

工程2:
3-ベンズアミド-3-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸
3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸(4g、0.0176mol)およびベンゾニトリル(8.66mL、0.0847mol)の水(4.4mL、0.245mol)溶液をビスマストリフレート(2.32g、0.0035mol)で処理し、100℃に16時間加熱した。0℃に冷却後、反応液を1M HClで反応停止させてpH約にし、ジクロロメタンを加え、溶液を激しく攪拌し、相を分離した。生成物を1M NaOHで有機層から浸出させた。この水溶液を6M HClでpH約3に酸性化し、ジエチルエーテルで2回抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して明褐色残渣を得た。この粗生成物をジエチルエーテルに溶解させ、n-ヘプタンで希釈して生成物を析出させた。それを濾過し、n-ヘプタンで洗浄し、45℃で乾燥させて生成物を白色結晶性固体(1.65g、29%)として得た。

0202

工程3:
N-(1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)ベンズアミド
3-ベンズアミド-3-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸(1.16g、3.52mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.57mL、9.14mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.446g、4.572mmol)のジクロロメタン(45mL)溶液をHATU(1.61g、4.22mmol)で処理した。終夜攪拌後、溶液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、1M HCl(3x)、5% NaHCO3水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色ゴム状物を得た。ジエチルエーテルからの結晶化によって表題化合物を白色結晶性固体(1.13g、86%)として得た。

0203

工程4:
N-(1-(4-クロロフェニル)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)ベンズアミド
マグネシウム粉末(1.05g、42.0mmol)をヨウ素の小片と共に丸底フラスコに入れた。マグネシウムを覆うように乾燥THFを加え、溶液を穏やかな還流の温度に30分間加熱した。還流中に第2の4-ブロモ-1-ブテン(4.72mL、42.0mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を加えた。12分後、混合物を室温に冷却し、N-(1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)ベンズアミド(1.12g、3.0mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に加えた。2時間後、反応液を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。1M HClを加えてpH約3にし、溶液をジエチルエーテル(x2)で抽出した。一緒にした有機層を1M HCl、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

0204

工程5:
N-(3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロブチル)ベンズアミド
N-(1-(4-クロロフェニル)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)ベンズアミド(1.21g、3.0mmol)、酢酸アンモニウム(2.08g、27.0mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(12mL)懸濁液をtert-ブチルイソシアネート(2mL、18.0mmol)で処理した。室温で3日間攪拌後、反応液を1M HCl(5mL)で反応停止させ、酢酸エチル(15mL)で希釈した。1時間激しく攪拌した後、相を分離し、有機層を1M HCl、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物をジアステレオマー混合物(1.77g)として得た。それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C29H36ClN3O3の実測値m/z [510.7/512.7 (M + 1)、508.7/509.9 (M - 1)]。

0205

工程6:
N-(3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロブチル)ベンズアミド
アルゴン下でビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(58mg、0.086mmol)およびジフェニルホスフィノエタン(68mg、0.172mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を0℃に冷却し、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.66mL、11.44mmol)を加えた。15分間攪拌後、N-(3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロブチル)ベンズアミド(1.46g、約2.8mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液を1回で加え、得られた溶液を室温にゆっくりと昇温させた。16時間攪拌後、ジクロロメタン(40mL)を加え、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物をジアステレオマー混合物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)による精製によって2つの生成物を得た。親油性のより高い異性体を単離し、次の工程に使用した(590mg、0.924mmol)。

0206

工程7:
2-アミノ-2-(3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸
N-(3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)シクロブチル)ベンズアミド555mg(0.870mmol)の6M HCl溶液を穏やかな還流の温度に加熱した。16時間攪拌後、淡黄色溶液を室温に冷却し、分取HPLCで精製した後、6M HClで処理し、濃縮して表題化合物を白色固体(38mg、収率10%)として得た。

0207

実施例74
2-アミノ-2-(3-アミノ-3-(4-クロロベンジル)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製

0208

工程1:
3-(4-クロロベンジル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
乾燥フラスコ中、アルゴン下で、マグネシウム(1.7g、70.11mmol)、I2の結晶、およびこのマグネシウムを覆うためにちょうど十分なEt2Oを、紫色が散失するまで(約10分間)還流温度に加熱した。塩化4-クロロベンジル(11.3g、70.11mmol)のEt2O(20mL)溶液の約10%を一度に加え、溶液が褐色になるまで還流を続けた。緩やかな還流を維持しながら、塩化4-クロロベンジル溶液の残りをゆっくりと加えた。添加が完了した後、加熱を0.5時間続けた。溶液を室温に冷却し、予め0℃に冷却された3-オキソシクロブタンカルボン酸(2g、17.53mmol)のTHF(30mL)溶液に加えた。添加が完了した時点で、得られた溶液を室温に昇温させ、攪拌を16時間続けた。次に反応混合物をエーテルおよび1M HClの溶液に注いだ。層を分離し、水相をエーテル(3x)で抽出した。一緒にした抽出物を濃縮し、1M NaOHに溶解させ、エーテルで洗浄した。水相を2M HClで再酸性化し、Et2Oで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物を白色固体(2.5g、59%)として得た。

0209

工程2:
3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブタンカルボン酸
3-(4-クロロベンジル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸(1g、4.17mmol)のTFA(17.5mL)溶液にKCN(813mg、12.5mmol)を加え、0℃に冷却し、H2SO4(3.5mL)を滴下して処理した。冷却浴を取り外し、攪拌を1.5時間続けた。反応が完了した時点で、混合物を0℃に再冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を1M NaOHおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜20%メタノール勾配)による精製によって表題化合物(500mg、収率45%)を得た。

0210

工程3:
3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミド-N-メトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド
3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブタンカルボン酸(1.3g、4.87mmol)、DIPEA(2.17mL、12.6mmol)、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(617mg、6.33mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液をHATU(2.2g、5.84mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。溶液をジクロロメタン(20mL)で希釈し、1M HCl(2x)、5% NaHCO3水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0.5〜1.0%メタノール勾配)で精製して表題化合物(0.5g、33.3%)を得た。ESI MS C15H19ClN2O3の実測値m/z [211.4 (M + 1)、233.4 (M + Na+)]。

0211

工程4:
N-(1-(4-クロロベンジル)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)ホルムアミド
マグネシウム粉末(0.548g、22.6mmol)をヨウ素の小片と共に丸底フラスコに入れた。マグネシウムを覆うように乾燥THFを加え、色が散失するまで(約30分間)溶液を穏やかな還流の温度に加熱した。還流中に第2の4-ブロモ-1-ブテン(2.3mL、22.6mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を加えた。12分後、混合物を0℃に冷却し、3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミド-N-メトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド(0.5g、1.61mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に加えた。2時間後、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、ジエチルエーテル(x2)で抽出した。一緒にした有機層を1M HCl、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物(0.48g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C17H20ClNO2の実測値m/z [306.3 (M+1)、328.3 (M+Na+)、304.5 (M-1)]。

0212

工程5:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブチル)ヘキサ-5-エンアミド
N-(1-(4-クロロベンジル)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)ホルムアミド(0.5g、1.64mmol)および酢酸アンモニウム(1.14g、9.84mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(4mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(1.1mL、9.84mmol)で処理し、室温で3日間攪拌した。完了した時点で、溶液を酢酸エチル(15mL)で希釈し、2M HCl(10mL)で反応停止させた。激しく1時間攪拌後、相を分離し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中25〜75%酢酸エチル勾配)による精製によって表題化合物を無色油状物(330mg、収率45%)として得た。ESI MS C24H34ClN3O3の実測値m/z [448.6 (M + 1)、470.6 (M + Na+)、446.3 (M - 1)]。

0213

工程6:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
アルゴン下でジクロロメタン(3mL)中ビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(15mg、0.022mmol)およびジフェニルホスフィノエタン(18mg、0.044mmol)を0℃に冷却し、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.430mL、2.95mmol)で処理した。30分後、2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブチル)ヘキサ-5-エンアミド(330mg、0.738mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を加え、冷却浴を取り外した。16時間後、溶液をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物(420mg、99%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C30H47BClN3O5の実測値m/z [576.8 (M+1)、574.7 (M-1)]。

0214

工程7:
2-アミノ-2-(3-アミノ-3-(4-クロロベンジル)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4-クロロベンジル)-3-ホルムアミドシクロブチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(140mg)の6M HCl溶液を穏やかな還流の温度に16時間加熱した。室温に冷却後、溶液をエーテルで洗浄し、濃縮乾固させた。得られた残渣を水に溶解させ、1M NaOHでpH約13に調整し、エーテルで洗浄した。水層を6M HClでpH約3に調整し、濃縮乾固させた。メタノールを加え、得られた白色固体(NaCl)を濾去した。濾液を濃縮し、分取HPLCで精製して表題化合物を白色固体(10mg、9.3%)として得た。

0215

実施例75
(S)-2-((1s,3R)-3-アミノシクロブチル)-6-ボロノ-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製

0216

工程1:
tert-ブチル(1s,3s)-3-((Z)-1-(メチルイミノ)ペンタ-4-エニル)シクロブチルカルバメート
tert-ブチル (1s,3s)-3-ペンタ-4-エノイルシクロブチルカルバメート(199mg、0.79mmol)をMeNH2のTHF中2M溶液(2mL、5.0mmol)に溶解させ、3Åモレキュラーシーブ(1.5g)で処理した。混合物を室温で終夜静置した後、からデカントし、減圧濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。

0217

工程2:
tert-ブチル(1R,3s)-3-((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-2-(N-メチルブチルアミド)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチルカルバメート
粗tert-ブチル (1s,3s)-3-(1-(メチルイミノ)ペンタ-4-エニル)シクロブチルカルバメートおよび酪酸(0.182mL、1.98mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(1mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(0.270mL、2.37mmol)で処理し、室温で3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中35%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(83mg、2工程で24%)を得た。

0218

工程3:
tert-ブチル(1R,3s)-3-((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-2-(N-メチルブチルアミド)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチルカルバメート
tert-ブチル (1R,3s)-3-((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-2-(N-メチルブチルアミド)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチルカルバメート(83mg、0.19mmol)およびdppe(7.8mg、0.020mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を[Ir(COD)Cl]2(6.4mg、0.010mmol)で処理した。15分間攪拌後、溶液を0℃に冷却し、ピナコールボラン(0.041mL、0.29mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中10〜80%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(90mg、84%)を得た。

0219

工程4:
(S)-2-((1s,3R)-3-アミノシクロブチル)-6-ボロノ-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸
tert-ブチル(1R,3s)-3-((S)-1-(tert-ブチルアミノ)-2-(N-メチルブチルアミド)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチルカルバメート(90mg、0.16mmol)を6N HCl(3.6mL)で処理し、マイクロ波反応器中で170℃に25分間加熱した。反応液を室温に冷却し、H2Oで希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄し、濃縮した。残渣を分取HPLC(10〜100% CH3CN/H2O)で精製して所望の生成物を得た。

0220

方法および使用
本発明の化合物は、アルギナーゼI、アルギナーゼII、またはこれらの酵素の組み合わせの発現または活性を阻害するために有用である。アルギナーゼファミリーの酵素は、シグナル伝達分子一酸化窒素(一酸化窒素(NO))の前駆体であるL-アルギニンの生理的レベルを制御する上で、ならびに、重要な生理的シグナルトランスデューサーである特定のポリアミンの前駆体であるL-オルニチンのレベルを制御する上で、重要な役割を果たす。

0221

より具体的には、本発明は、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせを阻害するための方法および使用であって、細胞と、本明細書に記載の本発明の少なくとも1つの化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法および使用を提供する。いくつかの態様では、本発明は対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼII、またはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法を提供する。

0222

例えば、疾患または状態は、心血管障害、胃腸障害、性障害、肺障害、免疫障害、感染症、自己免疫障害、肺障害および溶血性障害からなる群より選択される。

0223

一態様によれば、本発明の化合物は、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症を含む高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症からなる群より選択される疾患または状態などの心血管障害を処置するために有用な候補治療薬である。

0224

本発明の化合物を使用して処置可能な例示的性障害としては、ペロニー病および勃起不全(ED)からなる群より選択される疾患または状態がある。

0225

一態様では、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および喘息からなる群より選択される肺障害を処置するために好適である。

0226

本発明の化合物は、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍からなる群より選択される疾患または状態などの胃腸障害を処置する上でも有用である。

0227

肝臓腎臓および心臓などの臓器の輸送は、虚血再灌流傷害(IR)の危険性を増大させる。本発明の化合物は、輸送中に輸送される臓器をIRから保護する上で有用である。

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