技術 メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症のトコトリエノールキノンによる処置

0001

（関連出願の引用）
本願は、２０１１年７月６日に出願した米国仮特許出願第６１／５０５，０５１号に対する優先権の利益を主張する。この出願の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。

0002

（発明の技術分野）
本発明は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症を、トコトリエノールキノン（トコトリエノールヒドロキノンを含む）、例えば、α−トコトリエノールキノンで処置する方法に関する。

0003

（発明の背景）
有機酸尿症（有機酸血症としても公知）は、アミノ酸代謝における欠損によって引き起こされ、身体に酸の異常な蓄積を生じる一連の障害である。非特許文献１（Ｒｅｚｖａｎｉ Ｉ．， 「Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ」： Ｋｌｉｅｇｍａｎ ＲＭ， Ｂｅｈｒｍａｎ ＲＥ， Ｊｅｎｓｏｎ ＨＢ， Ｓｔａｎｔｏｎ ＢＦ， ｅｄｓ． Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ． １８ｔｈ ｅｄ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ： Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ； ２００７， Ｃｈａｐ ８５）を参照のこと。

0004

メチルマロン酸尿症（メチルマロン酸血症、ＭＭＡ）は、メチルマロニル−ＣｏＡムターゼもしくはその補因子コバラミン（ビタミンＢ１２）における欠損によって引き起こされる。ＭＭＡには、進行性脳障害、脱水、摂食問題（ｆｅｅｄｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍ）、発達遅滞、成長障害、嗜眠、再発性酵母感染、発作、嘔吐が付随し、腎疾患、腎不全、膵炎、昏睡もしくは死亡を生じ得る。Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄｈｅａｌｔｈ／ＰＭＨ０００２１４７／およびＵＲＬ ｇｈｒ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ−ａｃｉｄｅｍｉａを参照のこと。ＭＭＡにおいて示された脳異常としては、脳室拡張、皮質萎縮、脳室周囲白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白質異常、小脳萎縮、基底核石灰化、および髄鞘形成遅延が挙げられる（非特許文献２（Ｒａｄｍａｎｅｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒａｄｉｏｌ （２００８） ３８：１０５４−１０６１）を参照のこと）。

0005

別の有機酸尿症、イソ吉草酸血症（イソ吉草酸尿症；ＩＶＡ）は、ロイシンの代謝を触媒するイソバレリル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼの活性における欠損によって引き起こされ、イソ吉草酸の蓄積を生じる。イソ吉草酸血症の特徴は、生後数日以内に明らかになり、摂食不良、嘔吐、発作およびエネルギー不足を含む。上記症状は、発作、昏睡およびおそらく死亡へと進行し得る。いくつかの症例においては、上記症状は、小児期に出現し、そこで子供は、体重が増加せず、成長障害となる。イソ吉草酸血症の特徴的徴候は、急性疾患の間の、汗をかいた足の特徴的な臭いである。

0006

有機酸尿症のコントロールは、しばしば、分枝鎖アミノ酸を欠いた特殊な食事の厳守に依存する。

0007

従って、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症のための有効な処置が必要である。

0008

Ｒｅｚｖａｎｉ Ｉ．， 「Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ」： Ｋｌｉｅｇｍａｎ ＲＭ， Ｂｅｈｒｍａｎ ＲＥ， Ｊｅｎｓｏｎ ＨＢ， Ｓｔａｎｔｏｎ ＢＦ， ｅｄｓ． Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ． １８ｔｈ ｅｄ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ： Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ； ２００７， Ｃｈａｐ ８５
Ｒａｄｍａｎｅｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒａｄｉｏｌ （２００８） ３８：１０５４−１０６１

0009

（発明の要旨）
一実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症を特定の化合物で処置する方法を提供する。

0010

別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量の１種もしくはそれより多くのトコトリエノールキノンを、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体をα−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のα−トコトリエノールキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、α−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のα−トコトリエノールキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体をβ−トコトリエノールキノン処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のβ−トコトリエノールキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、β−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のβ−トコトリエノールキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体をγ−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のγ−トコトリエノールキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、γ−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のγ−トコトリエノールキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体を、δ−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のδ−トコトリエノールキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、δ−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のδ−トコトリエノールキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。

0011

別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量の１種もしくはそれより多くのトコトリエノールヒドロキノンを、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体をα−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のα−トコトリエノールヒドロキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、α−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のα−トコトリエノールヒドロキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体を、β−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のβ−トコトリエノールヒドロキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、β−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のβ−トコトリエノールヒドロキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体を、γ−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のγ−トコトリエノールヒドロキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、γ−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のγ−トコトリエノールヒドロキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体を、δ−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のδ−トコトリエノールヒドロキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、δ−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のδ−トコトリエノールヒドロキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。

0012

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する上記トコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

0013

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料あらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

0014

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のα−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するα−トコトリエノールキノンの純度は、重量で、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

0015

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のα−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するα−トコトリエノールキノンの純度は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

0016

α−トコトリエノールキノンの上記薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のうちのいずれもが、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有する個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有し、ＭＵＴ、ＭＭＡＡ、および／もしくはＭＭＡＢ遺伝子において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、または２つもしくはそれより多くの変異を有する個体、あるいはイソ吉草酸血症（ｉｓｏｖａｌｅｒｉｃ ａｃａｄｅｍｉａ）を有し、ＩＶＤ遺伝子において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、または２つもしくはそれより多くの変異を有する個体））を処置するために使用され得る。

0017

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

0018

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

0019

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のβ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するβ−トコトリエノールキノンの純度は、重量で、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

0020

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のβ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するβ−トコトリエノールキノンの純度は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

0021

β−トコトリエノールキノンの上記薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のうちのいずれもが、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有する個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有し、ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、および／もしくはＭＭＡＢ遺伝子において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、または２つもしくはそれより多くの変異を有する個体）、あるいはイソ吉草酸尿症を有し、ＩＶＤ遺伝子において１つの変異を有する個体）を処置するために使用され得る。

0022

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

0023

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

0024

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のγ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するγ−トコトリエノールキノンの純度は、重量で、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

0025

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のγ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するγ−トコトリエノールキノンの純度は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

0026

γ−トコトリエノールキノンの上記薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のうちのいずれもが、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有する個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有し、ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、および／もしくはＭＭＡＢ遺伝子において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、もしくは２つもしくはそれより多くの変異を有する個体）、あるいはイソ吉草酸尿症を有し、ＩＶＤ遺伝子において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、もしくは２つもしくはそれより多くの変異を有する個体）を処置するために使用され得る。

0027

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

0028

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

0029

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のδ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するδ−トコトリエノールキノンの純度は、重量で、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

0030

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のδ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するδ−トコトリエノールキノンの純度は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたものの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

0031

δ−トコトリエノールキノンの上記薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のうちのいずれもが、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有する個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有し、ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、および／もしくはＭＭＡＢ遺伝子において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、もしくは２つもしくはそれより多くの変異を有する個体）、あるいはイソ吉草酸尿症を有し、ＩＶＤ遺伝子において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、または２つもしくはそれより多くの変異を有する個体）を処置するために使用され得る。

0032

一実施形態において、上記メチルマロン酸尿症に罹患している個体は、ＭＵＴ、ＭＭＡＡ、および／もしくはＭＭＡＢからなる群より選択される、１つの遺伝子、または少なくとも１つの遺伝子、または２つもしくはそれより多くの遺伝子において、１つの変異、または少なくとも２つの変異、または２つもしくはそれより多くの変異を有する。別の実施形態において、上記メチルマロン酸尿症に罹患している個体は、ＭＵＴ遺伝子において、１つの変異を有するか、または少なくとも１つの変異を有するか、または２つもしくはそれより多くの変異を有する。別の実施形態において、上記メチルマロン酸尿症に罹患している個体は、ＭＭＡＡ遺伝子において、１つの変異を有するか、または少なくとも１つの変異を有するか、または２つもしくはそれより多くの変異を有する。別の実施形態において、上記メチルマロン酸尿症に罹患している個体は、ＭＭＡＢ遺伝子において、１つの変異を有するか、または少なくとも１つの変異を有するか、または２つもしくはそれより多くの変異を有する。別の実施形態において、上記イソ吉草酸尿症を有する個体は、ＩＶＤ遺伝子において、１つの変異を有するか、または１つもしくはそれより多くの変異を有するか、または２つもしくはそれより多くの変異を有する。

0033

一実施形態において、上記メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症に罹患している個体）は、以下からなる群より選択される１つもしくはそれより多くの症状を有する：進行性脳障害、脱水、摂食問題、発達遅滞、成長障害、嗜眠、再発性酵母感染、発作、嘔吐、腎疾患、腎不全、膵炎、昏睡、脳異常、脳室拡張、皮質萎縮、脳室周囲白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白質異常、小脳萎縮、基底核石灰化、および髄鞘形成遅延。

0034

一実施形態において、α−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、もしくはδ−トコトリエノールヒドロキノンのうちの１種もしくはそれより多くの治療上有効な量（例えば、α−トコトリエノールキノンの治療上有効な量）の、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症に罹患している個体）への投与は、進行性脳障害、脱水、摂食問題、発達遅滞、成長障害、嗜眠、再発性酵母感染、発作、嘔吐、腎疾患、腎不全、膵炎、昏睡、脳異常、脳室拡張、皮質萎縮、脳室周囲白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白質異常、小脳萎縮、基底核石灰化、および髄鞘形成遅延からなる群より選択される１つもしくはそれより多くの症状を緩和する。

0035

一実施形態において、処置において使用される上記化合物は、血液脳関門を越えて、脳脊髄液中の化合物の濃度によって測定した場合に治療レベルの化合物を中枢神経系に提供し得る。一実施形態において、処置において使用される上記化合物は、膜貫通拡散によって血液脳関門を越える。別の実施形態において、処置において使用される上記化合物は、脳脊髄液へと投与される。

0036

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．２ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．４ｎｇ／ｍｌ〜約３ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．７５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．７５ｎｇ／ｍｌ〜約１．５ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１．５ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約１．３ｎｇ／ｍｌであるような量において、上記患者に投与される。

0037

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．２ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．３ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．４ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．７５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。

0038

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．２ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．４ｎｇ／ｍｌ〜約３ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．７５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．７５ｎｇ／ｍｌ〜約１．５ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１．５ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１．３ｎｇ／ｍｌであるような量において、上記患者に投与される。

0039

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．２ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．３ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．４ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．７５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。

0040

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約５，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約５０ｎｇ／ｍｌであるような量において、上記患者に投与される。

0041

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約２５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約５０ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約７５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１００ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。

0042

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約５，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約５０ｎｇ／ｍｌであるような量において、上記患者に投与される。

0043

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約２５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約５０ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約７５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１００ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。

0044

一実施形態において、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置することにおいて使用するための化合物は、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノン、または前述の化合物のうちの２つもしくはそれより多くの任意の組み合わせからなる群より選択され、栄養チューブ、栄養シリンジ、もしくは胃瘻造設術を介した投与に適した薬学的調製物中に製剤化される。別の実施形態において、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置することにおいて使用するための化合物は、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノン、または前述の化合物のうちの２つもしくはそれより多くの任意の組み合わせからなる群より選択され、１種もしくはそれより多くの植物由来油（例えば、胡麻油）、および／または１種もしくはそれより多くの動物由来油、および／または１種もしくはそれより多くの魚由来油を含む薬学的調製物中に製剤化される。別の実施形態において、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置することにおいて使用するための化合物は、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノン、または前述の化合物のうちの２つもしくはそれより多くの任意の組み合わせであり、１種もしくはそれより多くの植物由来油（例えば、胡麻油）、および／または１種もしくはそれより多くの動物由来油、および／または１種もしくはそれより多くの魚由来油を含む薬学的調製物中に製剤化され、ここで上記薬学的調製物は、栄養チューブ、栄養シリンジ、もしくは胃瘻造設術を介する投与に適している。

0045

トコトリエノールキノンを使用する、本明細書に記載される化合物および方法の全てに関して、上記キノン形態はまた、所望される場合、その還元された（ヒドロキノン、１，４−ベンゼンジオール）形態において使用され得る。同様に、上記ヒドロキノン形態はまた、所望される場合、その酸化された（キノン）形態において使用され得る。

0046

本明細書に記載される化合物および方法の全てに関して、本発明はまた、開示される化合物および方法の処置における使用を包含する。本発明はまた、メチルマロン酸尿症を処置することにおいて使用するための医薬の調製のための、本明細書に記載される化合物の使用を包含する。本発明はまた、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症を処置することにおいて使用するための医薬の調製のための、本明細書に記載される化合物の使用を包含する。

0047

本発明は、複数の局面、特徴および実施形態を包含し、ここでこのような複数の局面、特徴および実施形態は、任意の所望の様式において組み合わされ得、入れ替えられ得る。本発明のこれらおよび他の局面、特徴および実施形態は、以下の詳細な説明を含め、本願の残りを参照して明らかになる。さらに、特定の組成物、および／もしくは方法をより詳細に記載する種々の参考文献が、本明細書において示される；全てのこのような参照は、それら全体において本明細書に参考文献として援用される。

0048

図１は、α−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）およびレドックスサイレントα−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ−ＲＳ）の存在下での、ＭＭＡ細胞の細胞生存率アッセイの結果を示す。

0049

（発明の詳細な説明）
本発明は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および／もしくは他の有機酸尿症を、特定の化合物で処置する方法に関する。

0050

一局面において、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、およびδ−トコトリエノールキノンをはじめとするトコトリエノールキノンは、処置における使用が企図される。別の局面において、α−トコトリエノールキノンは、処置における使用が企図される。トコトリエノールキノンの構造は、以下の表１に示される。上記天然に存在するトコトリエノール配置を有するトコトリエノールキノンは、本発明の一実施形態において使用されるが、他の立体異性体および／もしくは任意の比での立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）もまた、本発明において使用され得る。

0051

トコトリエノールキノンは、表１に示されるようなそれらの酸化形態において使用されてもよく、または表２に示されるようなそれらの還元されたヒドロキノン形態において使用されてもよい。上記キノン（シクロヘキサジエンジオン）形態およびヒドロキノン（ベンゼンジオール）形態は、適切な試薬を用いて容易に相互転換される。上記キノンは、エーテル性溶媒とＮａ２Ｓ２Ｏ４の塩基性水性溶液との二相混合物中で処理され得る（Ｖｏｇｅｌ， Ａ．Ｉ． ｅｔ ａｌ． Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６； Ｓｅｃｔｉｏｎ ９．６．１４ Ｑｕｉｎｏｎｅｓ， 「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ」）。酸素の非存在下での標準的ワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）は、所望のヒドロキノンを生じる。上記ヒドロキノン形態は、硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）もしくは塩化第二鉄のような酸化試薬で上記キノン形態へと酸化され得る。上記キノン形態およびヒドロキノン形態はまた、当該分野で周知であるように、電気化学的に容易に相互転換される。例えば、Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ ＆ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｍａｃｍｉｌｌａｎ， １９７６のＳｅｃｔｉｏｎ ３３．４を参照のこと。

0052

「個体」、「被験体」、もしくは「患者」とは、哺乳動物、好ましくは、ヒトを意味する。

0053

本明細書で考察される化合物および方法で疾患を「処置する」とは、上記疾患、もしくは上記疾患の１つもしくはそれより多くの症状のいずれかを低下もしくは排除するために、または上記疾患もしくは上記疾患の１つもしくはそれより多くの症状の進行を送らせるために、または上記疾患もしくは上記疾患の１つもしくはそれより多くの症状の重篤度を低下させるために、さらなる治療剤ありもしくはなしで、本明細書で考察される化合物のうちの１つもしくはそれより多くを投与すると定義される。本明細書で考察される化合物および方法での疾患の「抑制」とは、上記疾患の臨床的発現を抑制するために、または上記疾患の有害な症状の発現を抑制するために、さらなる治療剤ありもしくはなしで、本明細書で考察される化合物のうちの１種もしくはそれより多くを投与することと定義される。処置と抑制との間の区別は、上記疾患の有害な症状が被験体において明白になった後に処置が起こる一方で、抑制は、上記疾患の有害な症状が被験体において明白になる前に起こることである。抑制は、部分的、実質的に完全、もしくは完全であり得る。

0054

メチルマロン酸尿症およびイソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症は、遺伝的変異に起因するので、遺伝的スクリーニングが、上記疾患のリスクがある患者を同定するために使用され得る。メチルマロン酸尿症は、ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、もしくはＭＭＡＢ遺伝子のうちの１つもしくはそれより多くにおける変異から生じ得る。本明細書で開示される化合物は、いかなる有害な症状の出現をも抑制するために、もしくは起こり得る症状の重篤度を低下させるために、上記ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、もしくはＭＭＡＢ遺伝子のうちの１つもしくはそれより多くにおいて変異を有し、上記疾患の臨床症状を発生させるリスクがある無症候性患者に投与され得、本明細書で開示される本発明の方法は、上記患者を処置するために使用され得る。本明細書で開示される化合物は、上記疾患を処置するために、ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、もしくはＭＭＡＢ遺伝子のうちの１つもしくはそれより多くにおいて変異を有する症候性患者に投与され得、本明細書で開示される本発明の方法は、上記患者を処置するために使用され得る。イソ吉草酸尿症は、ＩＶＤ遺伝子における変異から生じ得る。本明細書で開示される化合物は、いかなる有害な症状の出現をも抑制するために、もしくは起こり得る症状の重篤度を低下させるために、ＩＶＤ遺伝子において変異を有し、上記疾患の臨床症状を発生させるリスクがある無症候性患者に投与され得、本明細書で開示される本発明の方法は、上記患者を処置するために使用され得る。本明細書で開示される化合物、上記疾患を処置するために、ＩＶＤ遺伝子において変異を有する症候性患者に投与され得、本明細書で開示される本発明の方法は、上記患者を処置するために使用され得る。

0055

本明細書で開示される化合物の「治療的使用」とは、上記で定義されるとおりの疾患を処置もしくは抑制するために、本明細書で考察される化合物のうちの１つもしくはそれより多くを使用することと定義される。化合物の「治療上有効な量」とは、被験体に投与される場合に、疾患、もしくは疾患の１つもしくはそれより多くの症状のいずれかを低下または排除するか、あるいは疾患、または疾患の１つもしくはそれより多くの症状の進行を遅らせるか、あるいは疾患、または疾患の１つもしくはそれより多くの症状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患の臨床的発現を抑制するか、あるいは疾患の有害な症状の発現を抑制するために十分である上記化合物量である。治療上有効な量は、１回もしくはそれより多くの投与において与えられ得る。

0056

本明細書で記載される化合物が存在し得かつ中性（非塩）化合物として使用され得る一方で、記載は、本明細書で記載される化合物の全ての塩、ならびに上記化合物のこのような塩を使用する方法を包含することが意図される。一実施形態において、上記化合物の塩は、薬学的に受容可能な塩を包含する。薬学的に受容可能な塩は、薬物もしくは医薬として、ヒトおよび／もしくは動物に投与され得、かつ投与されるとその遊離化合物（中性化合物もしくは非塩化合物）の生物学的活性のうちの少なくとも一部を保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、上記化合物を酸で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性化合物とアミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）もまた、調製され得る。酸性化合物の所望の塩は、上記化合物を塩基で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。酸化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩）；アンモニウム塩；およびアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸化合物の有機塩の例としては、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、およびトリエチルアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物とアミノ酸との塩（例えば、リジン塩）もまた、調製され得る。

0057

本明細書中の化合物の記載はまた、上記化合物の全ての立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）、ならびに任意の比での立体異性体の混合物（ラセミ混合物が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。構造において立体化学が明確に示されないかぎり、上記構造は、示される化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。分子のある部分に関して立体化学が明確に示されるが、分子の別の部分については明確に示されないのであれば、上記構造は、立体化学が明確に示されない上記部分についての全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。

0058

上記化合物は、プロドラッグ形態において投与され得る。プロドラッグは、それら自体は比較的不活性であるが、それらが使用される被験体へと導入された場合に、インビボでの化学的プロセスもしくは生物学的プロセス（例えば、酵素変換）によって活性な化合物へと変換される上記化合物の誘導体である。適切なプロドラッグ製剤としては、本明細書で開示される化合物のペプチド結合体、および本明細書で開示される化合物のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。適切なプロドラッグのさらなる考察は、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５において； Ｒ． Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ｂｏｓｔｏｎ： Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ２００４において； Ｒ．Ｌ． Ｊｕｌｉａｎｏ （ｅｄ．）， Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ （Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｖ． ５０７）， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９８７において；およびＥ．Ｂ． Ｒｏｃｈｅ （ｅｄ．）， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ （Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ後援のシンポジウム、１９７６年１１月の全国大会、Ｏｒｌａｎｄｏ， Ｆｌｏｒｉｄａ）， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ： Ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ， １９７７において提供される。

0059

（バイオマーカーを使用する、治療効力のモニタリング）
いくつかの代謝バイオマーカーが、メチルマロン酸尿症およびイソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症の処置における化合物の効力をモニターするために使用され得る。これらバイオマーカーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：全血、血漿、脳脊髄液、もしくは脳室液のいずれかにおける乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、もしくは脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、もしくは脳室液のいずれかにおけるラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベルもしくはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤもしくはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；嫌気性閾値；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムｃレベル；還元型シトクロムｃレベル；酸化型シトクロムｃ／還元型シトクロムｃ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素種のレベル；ならびに酸素消費（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素放出（ＶＣＯ２）のレベル、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）。運動不耐容（Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）もまた、メチルマロン酸尿症およびイソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症の処置における化合物の効力のインジケーターとして使用され得る。これら臨床マーカーのうちのいくつかは、運動生理学実験室において慣用的に測定され、被験体の代謝状態の都合の良い評価を提供する。

0060

画像化による種々の器官、特に、脳におけるレドックス状態の評価のモニタリングは、ＨＭＰＡＯ、Ｔｃ９９ｍ−ＨＭＰＡＯ、もしくは他の使用される画像化剤のようなトレーサー技術で評価され得る。グルタチオンの血清レベルは、Ｔｃ９９ｍ−ＨＭＰＡＯを使用するＨＭＰＡＯＳＰＥＣＴ画像化によって、インビボで評価される。例えば、ミトコンドリア機能不全を有する個体は、グルタチオン欠損、同様に、低下した血漿シトルリンレベル（シトルリンはまた、処置効力についてのマーカーとして使用され得る）を有することが示された、Ａｔｋｕｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （ＵＳＡ） １０６：３９４１−３９４５ （２００９）を参照のこと。

0061

ピルベート（グルコースの代謝産物）は、嫌気状況において乳酸へと還元されることによって除去される；このプロセスが起こる程度は、ミトコンドリア呼吸鎖の機能に依存する。呼吸鎖の機能不全は、ピルベートからラクテートへの異常に高い変換（ミトコンドリア細胞症（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｙｔｏｐａｔｈｉｅｓ）において観察される上昇したラクテート／ピルベート比によって裏付けられる）をもたらし得る（Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ． Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ． ７ｔｈ ｅｄ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ； １９９５； Ｍｕｎｎｉｃｈ Ａ， Ｒｕｓｔｉｎ Ｐ， Ｒｏｔｉｇ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ． １９９２； １５（４）：４４８−４５５）。従って、血中ラクテート／ピルベート比は、ミトコンドリア細胞症および毒性ミトコンドリアミオパチー（ｔｏｘｉｃ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ）の検出のための非侵襲性試験として広く使用される（Ｃｈａｒｉｏｔ Ｐ， Ｒａｔｉｎｅｙ Ｒ， Ａｍｍｉ−Ｓａｉｄ Ｍ， Ｈｅｒｉｇａｕｌｔ Ｒ， Ａｄｎｏｔ Ｓ， Ｇｈｅｒａｒｄｉ Ｒ． Ｏｐｔｉｍａｌ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｓａｍｐｌｅｓ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｌａｃｔａｔｅ ａｎｄ ｐｙｒｕｖａｔｅ． Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ． Ｊｕｌ １９９４；１１８（７）：６９５−６９７； Ｃｈａｒｉｏｔ Ｐ， Ｍｏｎｎｅｔ Ｉ， Ｍｏｕｃｈｅｔ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｌａｃｔａｔｅ：ｐｙｒｕｖａｔｅ ｒａｔｉｏ ａｓ ａ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ ｍｙｏｐａｔｈｙ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． Ａｐｒ １９９４；３７（４）：５８３−５８６を参照のこと）。正常範囲を超えて上昇するラクテートの総濃度レベルおよびピルベートの総濃度レベルもまた、メチルマロン酸尿症において観察され、それら上昇した総濃度は、上昇したラクテート／ピルベート比に加えて、さらなるバイオマーカーとして働き得る。モニターされ得る別のバイオマーカーは、ＣｏＱ１０濃度である。

0062

処置の効力をモニターするために使用され得るバイオマーカーおよびバイオマーカーの測定のための技術としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：

0063

ＭＲスペクトロスコピー： 脳ラクテート測定および定量は、細胞電子バランスを直接的に反映し、エネルギー生産を間接的に反映する。ＭＲスペクトロスコピーは、ラクテートに焦点を当てて脳の代謝パラメーター（すなわち、ラクテートの中枢神経系（ＣＮＳ）濃度およびラクテート／ピルベート比）を評価するために使用され得る。ＭＲＳは、プロトンＭＲＳ（１Ｈ−ＭＲＳ）を使用してラクテートを測定するために使用されてきた（Ｋａｕｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２（８）：１２９７−３０２ （２００４））。リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）は、皮質ホスホクレアチン（ＰＣｒ）の低レベル（Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２９（４）：４３５−８ （１９９１））、および骨格筋における運動後のＰＣｒ回復動態における遅延（Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２９（４）：４３５−８ （１９９１）； Ｂａｒｂｉｒｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２４２（７）：４７２−７ （１９９５）；Ｆａｂｒｉｚｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃｉ． １３７（１）：２０−７ （１９９６））を示すために使用されてきた。

0064

プロトンＭＲＳ（Ｐｒｏｔｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）（ＭＲＳ）は、パートパーミリオン（ｐｐｍ）単位でのケミカルシフトとして表される特有の共鳴周波数を発する、ミトコンドリア患者の脳中の異なる代謝化合物のレベルを測定するために使用される。ミトコンドリア疾患を有する患者は、ラクテート、Ｎ−アセチルアスパルテート（ＮＡＡ）、スクシネート、総クレアチン、コリン（Ｃｈｏ）およびミオイノシトールについて評価される。ラクテートは、正常患者においては検出されない；しかし、代謝が、ミトコンドリア呼吸鎖欠損において嫌気性解糖にシフトしている場合、ラクテートレベルは上昇する（Ｂａｒｋｏｖｉｃｈ ａｎｄ ｅｔ ａｌ， ＡＪＮＲ Ａｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．（１９９３） １４， （５） １１１９−１１３７を参照のこと）。ニューロン完全性（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）の最良のバイオマーカーのうちの１つは、ニューロンおよび樹状突起に局在するＮＡＡである（Ｃｌａｒｋ，ＪＢ， Ｄｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （１９９８）， ２０ （４−５）２７１−２７６を参照のこと）。クレアチニンに対して正規化される場合のＮＡＡレベルの低下は、ミトコンドリア疾患患者において認められる。コリン（Ｃｈｏ）についてのシグナルは、ミエリンを構成する遊離コリン、ホスホリルコリンおよびホスファチジルコリンを含む。Ｃｈｏ上昇は、膜ターンオーバーおよび脱髄を反映する。欠陥のある呼吸鎖活動は、この方法によって検出可能なスクシネート濃度の増大を生じる（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． （２００２）５２ （１） ３８−４５を参照のこと）。従来のＭＲＩと比較して得られたプロトンＭＲＳは、代謝変化の可視化を通じてさらなる情報を提供する。

0065

乳酸（ラクテート）レベル： 脳ラクテート測定および定量は、細胞電子バランスを直接的に反映し、エネルギー生産を間接的に反映する。ラクテートレベルは、適切な体液（例えば、全血、血漿、もしくは脳脊髄液）のサンプルを採取することによって測定され得る。磁気共鳴を使用して、ラクテートレベルは、所望される身体（例えば、脳）の実質的に任意の体積において測定され得る。全血、血漿、および脳脊髄液のラクテートレベルは、市販の装置（例えば、ＹＳＩ ２３００ ＳＴＡＴＰｌｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ ＆ Ｌａｃｔａｔｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ （ＹＳＩ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｏｈｉｏ））によって測定され得る。

0066

ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨのレベル： ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）もしくはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）の測定は、種々の蛍光技術、酵素技術もしくは電気化学技術（例えば、ＵＳ ２００５／００６７３０３において記載される電気化学アッセイ）によって測定され得る。

0067

酸素消費（ｖＯ２もしくはＶＯ２）、二酸化炭素放出（ｖＣＯ２もしくはＶＣＯ２）、および呼吸商（ＲＱ＝ＶＣＯ２／ＶＯ２）： ｖＯ２は、通常、安静時（安静時ｖＯ２）もしくは最大運動強度（ｖＯ２最大）のいずれかにおいて測定される。最適には、両方の値が測定される。しかし、重度に不能な患者（ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｄｉｓａｂｌｅｄ ｐａｔｉｅｎｔ）に関しては、ｖＯ２最大の測定は、非現実的であり得る。ｖＯ２の両方の形態の測定は、種々の業者（例えば、Ｋｏｒｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ． （Ｓａｌｔ ＬａｋｅＣｉｔｙ， Ｕｔａｈ））の標準的装置を使用して容易に達成される。ＶＣＯ２はまた、容易に測定され得、同じ条件下でのＶＣＯ２ 対 ＶＯ２の比（安静時もしくは最大運動強度のいずれかにおけるＶＣＯ２／ＶＯ２）は、呼吸商（ＲＱ）を提供する。

0068

他の酸素代謝欠損： 測定され得る酸素代謝に伴う他の問題としては、末梢酸素抽出の欠如（Ａ−ＶＯ２較差）および増強された酸素送達（運動過剰循環（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ））が挙げられる（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ １２６（Ｐｔ ２）：４１３−２３ （２００３））。これは、静脈血の運動誘導性脱酸素化の欠如と直接的ＡＶバランス測定（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ５１（１）：３８−４４ （２００２））によって、および近赤外線分光法（Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２５（５）：６６４−７３ （２００２）； ｖａｎ Ｂｅｅｋｖｅｌｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ４６（４）：６６７−７０ （１９９９））によって非侵襲的に実証され得る。

0069

酸化型シトクロムｃ、還元型シトクロムｃ、および酸化型シトクロムｃ 対 還元型シトクロムｃの比： シトクロムｃパラメーター（例えば、酸化型シトクロムｃレベル（Ｃｙｔ Ｃｏｘ）、還元型シトクロムｃレベル（Ｃｙｔ Ｃｒｅｄ）、および酸化型シトクロムｃ／還元型シトクロムｃ比（Ｃｙｔ Ｃｏｘ）／（Ｃｙｔ Ｃｒｅｄ）という比）は、インビボ近赤外線分光法によって測定され得る。例えば、Ｒｏｌｆｅ， Ｐ．， 「Ｉｎ ｖｉｖｏ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． ２：７１５−５４ （２０００）およびＳｔｒａｎｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．， 「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｌｉｇｈｔ」 Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５２：６７９−９３ （２００２）を参照のこと。

0070

運動耐容性／運動不耐容： 運動不耐容は、「呼吸困難もしくは疲労の症状が原因の、大きな骨格筋の動的運動を含む活動を行う能力の低下」として定義される（Ｐｉｎ〜ａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０７：１２１０ （２００３））。運動不耐容には、しばしば、筋組織の分解およびその後の筋ミオグロビンの尿中への排出に起因する、ミオグロビン尿症が付随する。運動不耐容の種々の尺度が使用され得る（例えば、疲労困憊する前にトレッドミルでの歩行もしくはランニングに費やした時間、疲労困憊する前にエクササイズバイシクル（固定式バイシクル）で費やした時間、および類似の試験）。

0071

アセトアセテート／３−ヒドロキシブチレート（アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート）比：肝臓ミトコンドリアのレドックス状態の変化は、動脈血ケトン体比（アセトアセテート／３−ヒドロキシブチレート：ＡＫＢＲ）を測定することによって調査され得る（Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ２９（２）：９５−１０２ （１９９７））。

0072

８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）： ８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿排出は、しばしば、臨床状況および作業状況の両方において、ＲＯＳ誘導性ＤＮＡ損傷の修復の程度を評価するために、バイオマーカーとして使用されてきた（Ｅｒｈｏｌａ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳＬｅｔｔ． ４０９（２）：２８７−９１ （１９９７）； Ｈｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｌｅｕｋ． Ｒｅｓ． ２４（６）：４６１−８ （２０００）； Ｐｉｌｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｒｅｓ． ３５（３）：２７３−８０ （２００１）； Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ． Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１２（６）：６６６−７１ （２００４））。

0073

慣用的血漿分析物： 血中ケトン体比（ラクテート：ピルベートおよびβ−ヒドロキシラクテート：アセトアセテートを含む）は、電子バランスを反映する。これら比の変化は、全身の代謝機能を評価するために使用され得る。増大した血中ラクテート、増大した血中ピルベート、増大した血中アラニン、および血液ｐＨ（代謝性アシドーシスをチェックするため）もまた、モニターされ得る。

0074

他の血液バイオマーカー、代謝バイオマーカー、もしくは酵素バイオマーカー：患者は、白血球数の増大、およびシトクロムｃオキシダーゼ欠損についてモニターされ得る。

0075

心機能の慣用的尺度：ミトコンドリア疾患は、変化した心機能によって頻繁に特徴付けられる。１２誘導ＥＣＧは、ＱＴ／ＱＴｃを測定するために使用され得る。経胸壁心エコーは、動的心機能を評価するために使用され得る。

0076

脳幹機能の測定：脳幹聴覚誘発反応（ＢＡＥＲ）、体性感覚誘発電位（ＳＥＰもしくはＳＳＥＰ）、瞬目反射、および睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）は、脳幹機能を評価するために、患者においてモニターされ得る。

0077

他の反射：運動ニューロン損傷を示し得る、バビンスキーテスト（バビンスキー反射、バビンスキー徴候）。

0078

血漿および尿のメタボローム解析： 血漿および尿の分析は、患者に対して行われ得、以下の有機酸の測定を含み得る：メチルマロン酸、イソ吉草酸、乳酸、ピルビン酸、コハク酸、フマル酸、２−ケトグルタル酸、３−ＯＨ酪酸、アセト酢酸、２−ケト−３−メチル吉草酸、２−ケト−イソカプロン酸、２−ケト−イソ吉草酸、エチルマロン酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、４−ＯＨ−フェニル酢酸、４−ＯＨ−フェニル乳酸、４−ＯＨ−フェニルピルビン酸、スクシニルアセトン、およびクレアチニン。上記患者に対して行われる尿分析はまた、以下のアミノ酸の測定を含み得る：プロリン、グルタミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、リジン、バリン、アスパラギン、メチオニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、ヒドロキシプロリン、クレアチニン、アスパラギン酸、システイン、オルニチン、シトルリン、ホモシステイン、およびタウリン。代謝分析の一団において、以下が測定され得る：ナトリウム、カリウム、クロリド、重炭酸イオン（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、アニオン・ギャップ、グルコース（血清）、尿素窒素（血液）、クレアチニン、カルシウム、ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総タンパク質（血清）、アルブミン（血清）、および溶血指数。近年、クリティカルパスイニシアチブが、腎ミトコンドリア機能をも反映し得る薬物毒性を推定するために、一連のバイオマーカーを発表した。最後に、Ｈａａｓ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ． （２００８） ９４（１）：１６−３７は、本発明において使用され得る種々の試験（例えば、ＭＲＳベースの生化学分析）を記載する。

0079

（メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症：処置を受けることができる症状）
メチルマロン酸尿症、進行性脳障害、脱水、摂食問題、発達遅滞、成長障害、嗜眠、再発性酵母感染、発作、嘔吐、腎疾患、腎不全、膵炎、昏睡、脳異常、脳室拡張、皮質萎縮、脳室周囲白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白質異常、小脳萎縮、基底核石灰化、および髄鞘形成遅延。

0080

イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症の症状は、メチルマロン酸尿症のものに類似である。

0081

一実施形態において、本発明の方法は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症の１つもしくはそれより多くの症状（進行性脳障害、脱水、摂食問題、発達遅滞、成長障害、嗜眠、再発性酵母感染、発作、嘔吐、腎疾患、腎不全、膵炎、昏睡、脳異常、脳室拡張、皮質萎縮、脳室周囲白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白質異常、小脳萎縮、基底核石灰化、および髄鞘形成遅延が挙げられる）を緩和し得る。

0082

標準的運動機能試験は、これら症状のうちの多くを評価するために使用され得る（患者の機能を評価するために、理学療法士、作業療法士、およびリハビリテーション医学専門家によって使用される試験を含む）。メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を示す多くの患者は若いので、年齢に適した試験が使用される。

0083

小児を評価するために小児科医にとっていくつかの公知の評価製品がある。身体能力に関しては、障害を持つ子どものための日常生活機能評価（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＰＥＤＩ）が使用され得（Ｈａｌｅｙ， Ｓ． Ｍ．， Ｃｏｓｔｅｒ， Ｗ． Ｊ．， Ｌｕｄｌｏｗ， Ｌ． Ｈ．， Ｈａｌｔｉｗａｎｇｅｒ， Ｊ． Ｔ．， ＆ Ａｎｄｒｅｌｌｏｓ， Ｐ． Ｊ． （１９９２）． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ： Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｍａｎｕａｌ， Ｖｅｒｓｉｏｎ １．０． Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ ： Ｔｒｕｓｔｅｅｓ ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを参照のこと）； ＰＥＤＩは、標準化されたスコア形態を使用して、機能障害の評価を可能にする。上記ＰＥＤＩは、小児の６ヶ月齢〜７歳における重要な機能的能力および性能を評価するために、および機能的能力が、障害のない７歳児より低い、より年長の小児を評価するために、使用され得る。ＰＥＤＩは、機能障害を同定し、処置進行をモニターするために使用され得る。

0084

神経精神病学的評価のために、ＮＥＰＳＹ−ＩＩ評価（Ｋｏｒｋｍａｎ， Ｍａｒｉｔ； Ｋｉｒｋ， Ｕｒｓｕｌａ； ＆ Ｋｅｍｐ， Ｓａｌｌｙ．（２００７） ＮＥＰＳＹ−ＩＩ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ， Ｔｅｘａｓ： Ｐｅａｒｓｏｎ）が、神経心理学的発達を測定するために使用され得る。３〜４歳の小児における試験は、６つの機能ドメインを評価し得る：注意および実行機能；言語およびコミュニケーション；感覚運動機能；空間視覚機能；学習および記憶；ならびに社会的知覚。

0085

さらに、Ｗｏｌｆ Ｎ．Ｉ． ｅｔ ａｌ．， 「Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： ａ ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ」， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ （２００２） ５９ （９） １４０２−１４０５はまた、ミトコンドリア疾患を有する幼児および小児における診断基準を記載する。

0086

小児におけるミトコンドリア疾患の進行および処置をモニターするためのスケール（一般には、Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｃａｌｅ（ＮＰＭＤＳ）として公知）は、疾患進行の生物物理学的マーカーをモニターする。上記スケールは、Ｃ． Ｐｈｏｅｎｉｘ ｅｔ ａｌ， 「Ａ ｓｃａｌｅ ｔｏ ｍｏｎｉｔｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ」， Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ （２００６） １６ ８１４−８２０によって記載されるように、４つのドメインに基づく：現在の機能；システム特異的関係；現在の臨床評価；およびクオリティーオブライフ。

0087

（メチルマロン酸尿症を引き起こす変異）
代謝に関与する遺伝子におけるいくつかの変異が、メチルマロン酸尿症に関与している。これら遺伝子としては、ＭＵＴ、ＭＭＡＡ、およびＭＭＡＢが挙げられる。イソ吉草酸血症（ｉｓｏｖａｌｅｒｉｃ ａｃａｄｅｍｉａ）に関与する遺伝子は、ＩＶＤである。

0088

（投与量）
本発明の方法において使用される化合物は、種々の量において投与され得る。使用され得る１日投与量の例は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量範囲内、もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重内内、もしくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重内、または合計で、約０．１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、もしくは約１０００ｍｇの有効量である。上記化合物は、単一１日用量において投与されてもよいし、合計１日投与量が１日に２回、３回もしくは４回の分割投与量において投与されてもよい。これら投与量は、長期間、例えば、数ヶ月、数年、さらには上記患者の生涯にわたって投与され得る。

0089

特定の患者に適した特定の投与量は、用量漸増法（ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）によって決定される。例えば、α−トコトリエノールキノン投与の動物研究から、ラットで、１０ｍｇ／ｋｇにおいて、バイオアベイラビリティーは高く（約９０％）、Ｃｍａｘ＝９３１ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ＝３．５時間およびｔ１／２＝３．５時間であることが示された。用量の２．４：６：１０：２０の増大に関して、ＡＵＣの増大は１．５：２．８：４．０：６．７にすぎないので、用量比例性は低い。この用量比例性の欠如は、用量範囲にわたるｔ１／２において変化がないので、低下した吸収に起因し得る。ラットにおいて試験したα−トコトリエノールキノンは、最大で２０００ｍｇ／ｋｇまで実際に与えた場合に安全であった。絶食させたイヌにおいて、１０ｍｇ／ｋｇでは、バイオアベイラビリティーは低く（約１６％）、Ｃｍａｘ＝４４２ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ＝２．８時間およびｔ１／２＝７．６時間である。

0090

α−トコトリエノールキノンの単一用量および反復用量血漿プロフィールを、Ｃｍａｘ＜１０μＭおよびＣｍｉｎ＞０．５μＭを達成するように調節した用量を使用して摸倣した。１日用量および線形動態を仮定すると、７０ｋｇの成人について、総用量は、Ｃ２４ｈ ２２０．５ｎｇ／ｍｌ（０．５μＭ）を達成するために３７９ｍｇ（５．４１ｍｇ／ｋｇ）である必要がある。上記用量は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を有する多くの患者が、７０ｋｇより遙かに体重の少ない小児であるので、適切に調節される。

0091

出発用量は、標題「Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」の米国食品医薬品局ガイドライン（２００５年７月）ならびに標題「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｎｄｕｃｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ （ＩＣＨ）ガイドライン（２００８年７月）に基づいて概算され得る。ＩＣＨガイドラインによれば、上記出発用量からの推定曝露は、ｍｇ／ｍ２ベースでより感受性の高い種においてＮＯＡＥＬ（有害事象が観察されない有効レベル（Ｎｏ−Ａｄｖｅｒｓｅ−Ｏｂｓｅｒｖｅｄ−Ｅｆｆｅｃｔ−Ｌｅｖｅｌ））の１／５０を超えるべきではない。α−トコトリエノールキノンの単一経口用量に従って、上記ＮＯＡＥＬは、雌性ラットに関しては５００ｍｇ／ｋｇ、すなわち、３，０００ｍｇ／ｍ２であると確証された。この投与量は、成人において８１ｍｇ／ｋｇに等しい。８１ｍｇ／ｋｇの１／５０は、１．６ｍｇ／ｋｇ、すなわち、７０ｋｇの成人については１１０ｍｇ、もしくは１０ｋｇの小児については１６ｍｇである。この用量は、１日に１回、２回、もしくは３回投与され得る。

0092

（共投与される薬剤）
本明細書で記載される化合物は、唯一の活性薬剤として投与されてもよい一方で、それらはまた、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症の処置もしくは抑制において使用される１種もしくはそれより多くの他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症の処置もしくは抑制のために本明細書で記載される化合物との組み合わせに有用な代表的薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：コエンザイムＱ（コエンザイムＱ１０を含む）；イデベノン；ＭｉｔｏＱ；アセチルカルニチン（例えば、アセチル−Ｌ−カルニチンもしくはアセチル−ＤＬ−カルニチン）；パルミトイルカルニチン（例えば、パルミトイル−Ｌ−カルニチンもしくはパルミトイル−ＤＬ−カルニチン）；カルニチン（例えば、Ｌ−カルニチンもしくはＤＬ−カルニチン）；ケルセチン；マンゴスチン；アサイー；ウリジン；Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；ポリフェノール（例えば、レスベラトロール）；ビタミンＡ；ビタミンＣ；ルテイン；β−カロテン；リコペン；グルタチオン；脂肪酸（ω−３脂肪酸（例えば、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ））が挙げられる）；リポ酸およびリポ酸誘導体；ビタミンＢ複合体；ビタミンＢ１（チアミン）；ビタミンＢ２（リボフラビン）；ビタミンＢ３（ナイアシン、ニコチンアミド、もしくはナイアシンアミド）；ビタミンＢ５（パントテン酸）；ビタミンＢ６（ピリドキシンもしくはピリドキサミン）；ビタミンＢ７（ビオチン）；ビタミンＢ９（葉酸（ビタミンＢ１１もしくはビタミンＭとしても公知））；ビタミンＢ１２（コバラミン（例えば、シアノコバラミン））；イノシトール；４−アミノ安息香酸；フォリン酸；ビタミンＥ；他のビタミン；ならびに抗酸化化合物。

0093

上記共投与される薬剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置することが意図される主要化合物の投与と同時、投与の前、もしくは投与の後に、投与され得る。

0094

（製剤および投与経路）
本発明の方法において使用される化合物は、上記化合物の十分な血漿および／もしくは中枢神経系レベルを提供する任意の適切な形態において投与され得る。上記化合物は、所望により、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、アジュバント、およびビヒクルを含む単位投与量製剤において、腸に、経口的に、非経口的に、舌下に、吸入によって（例えば、ミストもしくはスプレーとして）、直腸に、もしくは局所的に投与され得る。例えば、適切な投与様式としては、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内（例えば、鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸、胃腸など、ならびに特定のもしくは罹患した器官もしくは組織に直接的に、が挙げられる。中枢神経系への送達に関しては、脊髄投与および硬膜外投与、または脳室への投与が使用され得る。局所投与はまた、経皮投与（例えば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイス）の使用を包含し得る。用語非経口は、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、もしくは注入技術を含む。上記化合物は、所望の投与経路に適した薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、アジュバント、およびビヒクルと混合される。

0095

本発明の特定の実施形態、特に、注射もしくは本明細書に列挙される経路を含むが経口投与、胃内投与、胃腸投与もしくは腸内投与のために使用される実施形態を含む、他の非経口投与のために製剤が使用される実施形態において、本発明の方法において使用される製剤および調製物は、無菌である。無菌の薬学的製剤は、当業者に公知の製薬グレード滅菌標準（米国薬局方第７９７章、１０７２章および１２１１章； Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ ＆ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｃｏｄｅ ４１２７．７； １６ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ １７５１， ２１ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ ２１１）に従って、配合もしくは製造される。

0096

経口投与は、その実行しやすさおよび患者（もしくは世話人）コンプライアンスに起因して有利である。しかし、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を有する患者は、摂食障害を有し得る。栄養チューブ、栄養シリンジ、もしくは胃瘻造設術を介した医薬の導入は、腸内投与を達成するために使用され得る。上記活性化合物（および、存在するのであれば、他の共投与される薬剤）は、胡麻油、または栄養チューブ、栄養シリンジ、もしくは胃瘻造設術を介した投与のための製剤化に適した任意の他の薬学的に受容可能なキャリア中で腸内投与され得る。

0097

用語「機能性食品（の）（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）」とは、食品もしくは食品の一部であり、医療上もしくは健康上の利益（疾患の予防および処置を含む）を提供する任意の物質を言及するために使用されてきた。よって、表示「機能性食品」に分類される組成物は、単離された栄養素、栄養補助食品および特定の食物から、遺伝的に操作されたデザイナーフーズ、薬草製品、および加工食品（例えば、シリアル、スープおよび飲料）までの範囲に及び得る。より広い技術的意味において、上記用語は、食品から単離もしくは精製され、一般に、通常は食品と関連せず、生理学的利益を有するか、または慢性疾患からの保護を提供することが実証された医薬形態において販売される製品を言及するために使用されてきた。よって、本明細書における使用に関して記載される化合物はまた、添加剤（例えば、機能性食品としてもしくは栄養的に受容可能な賦形剤、機能性食品としてもしくは栄養的に受容可能なキャリア、および機能性食品としてもしくは栄養的に受容可能なビヒクル）とともに、機能性食品製剤もしくは栄養製剤として投与され得る。このような製剤は、ときおり、メディカルフードといわれる。適切な機能性食品として受容可能な賦形剤としては、液体溶液（例えば、１種もしくはそれより多くの植物由来油（例えば、胡麻油）、および／または１種もしくはそれより多くの動物由来油、および／または１種もしくはそれより多くの魚由来油を含む溶液）が挙げられ得る。

0098

本明細書中の使用に関して記載される化合物は、固体形態において、液体形態において、エアロゾル形態において、または錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射可能物、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸、腸洗浄、エマルジョン、分散物、食品プレミックスの形態において、および他の適切な形態において、投与され得る。上記化合物はまた、リポソーム製剤において投与され得る。上記化合物はまた、プロドラッグとして投与され得、ここで上記プロドラッグは、処置される被験体において、治療上有効である形態へと変換を受ける。さらなる投与法は、当該分野で公知である。

0099

注射可能調製物、例えば、無菌で注射可能な水性もしくは油性の懸濁物は、適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の方法に従って製剤化され得る。上記無菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の無菌で注射可能な溶液もしくは懸濁物であり得る（例えば、プロピレングリコール中の溶液として）。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来どおりに使用される。この目的のために、任意の無刺激固定油（合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製における使用が見いだされる。

0100

経口投与のための固体投与量形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられ得る。このような固体投与量形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、もしくはデンプン）と混合され得る。このような投与量形態はまた、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム））を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記投与量形態はまた、緩衝化剤を含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングを伴ってさらに調製され得る。

0101

経口投与のための液体投与量形態としては、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含む、薬学的に受容可能なエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。このような組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤）、シクロデキストリン、ならびに甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤を含み得る。あるいは、上記化合物はまた、適切であれば、薄めない形態のままで（ｉｎ ｎｅａｔ ｆｏｒｍ）投与され得る。

0102

本発明における使用のための化合物はまた、リポソームの形態において投与され得る。当該分野で公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質もしくは他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体中に分散されるモノラメラもしくはマルチラメラの水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の生理学的に受容可能かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明における使用のための化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）（天然および合成の両方）である。リポソームを形成する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ， Ｅｄ．， Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｗ．， ｐ． ３３ ｅｔ ｓｅｑ （１９７６）を参照のこと。

0103

単一投与量形態を生成するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、活性成分が投与される患者、および特定の投与様式に依存して変動し得る。しかし、任意の特定の患者についての具体的用量レベルが、種々の要因（使用される具体的化合物の活性；上記患者の年齢、体重、体表面積（ｂｏｄｙ ａｒｅａ）、ボディーマス指数（ＢＭＩ）、全体的な健康状態、性別、および食事；投与時間および使用される投与経路；排出速度；あるとすれば、使用される薬物組み合わせ；ならびに治療を受けている患者における疾患の進行および重篤度が挙げられる）に依存することは、理解される。選択される薬学的単位投与量は、通常、血液、脳脊髄液、脳組織、脊髄組織、他の組織、他の器官、もしくは身体の他の標的領域における薬物の規定された最終濃度を提供するために、製造および投与される。

0104

本発明における使用のための化合物は、単一の１日用量において使用されてもよいし、合計１日投与量が１日に２回、３回もしくは４回の分割投与量において投与されてもよい。

0105

本発明における使用のための化合物は、唯一の活性な薬剤として投与されてもよい一方で、それらはまた、障害の処置もしくは抑制において使用される１種もしくはそれより多くの他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。

0106

さらなる活性薬剤が本発明における使用のための化合物と組み合わせて使用される場合、上記さらなる活性薬剤は、一般に、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （ＰＤＲ） ５３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９）（本明細書に参考として援用される）において示されるとおりの治療上の量、または当業者に公知であるとおりのもしくは各患者に関して経験的に決定されるとおりこのような治療上有用な量において、使用され得る。

0107

本発明における使用のための化合物、および他の治療上活性な薬剤は、推奨される最大臨床投与量において、もしくはより低い用量において投与され得る。本発明における使用のための組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重篤度および患者の応答に依存して、所望の治療応答を得るように変動し得る。他の治療剤と組み合わせて投与される場合、上記治療剤は、同時にもしくは異なる時に与えられる別個の組成物として製剤化され得るか、または上記治療剤は、単一組成物として与えられ得る。

0108

一実施形態において、上記化合物の調製物（例えば、トコトリエノールキノン調製物）の純度は、任意の薬学的キャリアもしくは賦形剤、または任意のさらなる活性薬剤の添加の前に測定される。例えば、α−トコトリエノールキノンが、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２２１２もしくは米国特許出願第１２／６０６，９２３号に記載される方法のうちのいずれかに従って調製される場合、上記α−トコトリエノールキノンの純度は、選択される方法の最終生成物に対して、および上記薬学的キャリアもしくは賦形剤もしくはさらなる活性薬剤を添加する前に、測定される。所望のトコトリエノールキノン、もしくは他の化合物の重量での純度は、任意の薬学的キャリアもしくは賦形剤、または任意のさらなる活性薬剤の添加の前に、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％であり得る。これら同じ数値的純度レベルがまた、モル分率によって、または任意の他の相対的尺度（例えば、重量／体積）によって、使用され得る。

0109

別の実施形態において、上記化合物の調製物（例えば、トコトリエノールキノン調製物）の純度は、調製物中のトコトリエノールキノンおよび（あるとすれば）トコトリエノールの総量に対する所望のトコトリエノールキノンの割合として測定される。例えば、１００ｍｇのα−トコトリエノールキノン、５０ｍｇのβ−トコトリエノールキノン、および５０ｍｇのγ−トコトリエノールヒドロキノンを含む組成物は、上記組成物中に存在する他の非トコトリエノールもしくは非トコトリエノールキノン化合物の量とは無関係に、重量で５０％のα−トコトリエノールキノンとして記載される。この純度測定値は、薬学的キャリアもしくは賦形剤の添加前もしくは添加後に測定されようが、任意の非トコトリエノール／非トコトリエノールキノン活性薬剤の添加前もしくは添加後に測定されようが、同じである。重量での所望のトコトリエノールキノンもしくは他の化合物の純度は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％であり得る。これら同じ数値的純度レベルはまた、モル分率によって、もしくは任意の他の相対的尺度（例えば、重量／体積）によって使用され得る。

0110

血液脳関門を横断する化合物を投与することは好ましいが、血液脳関門を越えない化合物は、脊髄投与および硬膜外投与、または脳室への投与によって、中枢神経系へと送達され得る。α−トコトリエノールキノンは、マウスの血液脳関門を越える。

0111

（キット）
本発明はまた、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置するために有用な物質を含む製造品およびキットを提供する。上記製造品は、ラベル付きの容器を含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が挙げられる。上記容器は、種々の材料（例えば、ガラスもしくはプラスチック）から形成され得る。上記容器は、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される活性薬剤を含む組成物を保持する。一実施形態において、上記化合物は、α−トコトリエノールキノンである。一実施形態において、上記活性薬剤は、α−トコトリエノールキノンである。上記容器上のラベルは、上記組成物がメチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置するために使用されることを示し、また、処置における使用のための指示を含み得る。

0112

本発明はまた、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される活性薬剤を含む組成物のうちのいずれか１種もしくはそれより多くを含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される活性薬剤を含む組成物を保持する、上記容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される活性薬剤を含む組成物を保持する上記の容器、ならびに上記化合物もしくは組成物のためのビヒクル（例えば、１種もしくはそれより多くの植物由来油（例えば、胡麻油）、および／または１種もしくはそれより多くの動物由来油、および／または１種もしくはそれより多くの魚由来油）を含む第２の容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される活性薬剤を含む組成物を保持する上記の容器を含み、ここで、上記化合物もしくは組成物は、上記化合物もしくは組成物のためのビヒクル（例えば、１種もしくはそれより多くの植物由来油（例えば、胡麻油）、および／または１種もしくはそれより多くの動物由来油、および／または１種もしくはそれより多くの魚由来油）と予め混合されている。上記キットは、商業的およびユーザーの見地から望ましい他の材料（他のビヒクル、緩衝化剤、希釈剤、フィルタ、ニードル、シリンジ、およびメチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症の処置について本明細書に記載される方法のうちのいずれかを行うための説明書付きのパッケージ挿入物を含む）をさらに含み得る。

0113

他の局面において、上記キットは、本明細書に記載される方法のうちのいずれかのために（例えば、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を有する個体を処置することが挙げられる）使用され得る。

0114

（実施例１：ＭＭＡ細胞株アッセイおよび有効な化合物の初期スクリーニング）
α−トコトリエノールキノン、そのレドックスサイレントバージョン（そのビス−Ｂｏｃ保護相当ヒドロキノン）および溶媒コントロールを、ＭＭＡと診断された患者のＭＭＡ線維芽細胞由来の細胞が、Ｊａｕｓｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． １１（２４）：３０５５ （２００２）、Ｊａｕｓｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ． １７：１９７２−４ （２００３）、および国際特許出願ＷＯ ２００４／００３５６５に記載されるようにＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）の添加によってストレスを受けた場合に、上記細胞をレスキューするそれらの能力について試験した。試験化合物およびそのレドックスサイレントバージョンのＥＣ５０濃度を決定し、比較した。以下の化合物２−（（６Ｅ，１０Ｅ）−３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチル−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ベンゼン−１，４−ジオール（α−トコトリエノールキノンのビス−Ｂｏｃ保護されたヒドロキノン形態）を、上記「レドックスサイレント」α−トコトリエノールキノン、もしくはαＴＴＱ−ＲＳとして使用した。

0115

ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地） −グルコースなし、ピルベートなし−ＧＩＢＣＯ（登録商標）−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎのカタログ番号１１９６６−０２５。ウシ胎仔血清を、ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得た。塩基性線維芽細胞増殖因子および表皮増殖因子を、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミンミックス、Ｌ−ブチオニン（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン、およびウシ膵臓由来インスリンを、Ｓｉｇｍａから購入した。カルセインＡＭを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから購入した。細胞培養培地を、グルコースなしのＤＭＥＭ、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、１０％ ＦＢＳ、および５ｍＭ ピルベートを合わせることによって作製した。ＭＥＭＥＢＳを、体積が５００ｍＬになるように添加した。１０ｍＭＢＳＯ溶液を、４４４ｍｇ ＢＳＯを２００ｍＬの培地に溶解し、その後濾過滅菌することによって調製した。この溶液を、Ｈ２Ｏ中で２５０μＭにさらに希釈した。上記実験の過程の間、この溶液を、＋４ｏＣにおいて保存した。上記細胞を、ＭＭＡ患者から得、１０ｃｍ組織培養プレート中で増殖させた。３日ごとに、それらを１：３の比で分割した。

0116

試験サンプルを、１．５ｍＬガラスバイアル中に与えた。上記化合物を、ＤＭＳＯ、エタノールもしくはＰＢＳで希釈して、５ｍＭストック溶液を生じた。いったん溶解したら、それらを−２０℃において保存した。

0117

試験サンプルを、以下のプロトコルに従ってスクリーニングした：ＭＭＡ線維芽細胞との培養を、液体窒素中に保存した約５００，０００細胞を含む１ｍＬバイアルから始めた。細胞を９枚のプレートが利用可能になるまで、３日ごとに１：３の比で分割することによって、１０ｃｍ細胞培養ディッシュ中で増殖させた。いったんコンフルエントになったら、線維芽細胞を回収した。５４枚のマイクロタイタープレート（９６ウェル−ＭＴＰ）に関して、合計１４３０万個の細胞（８継代目）を、４８０ｍＬ培地（３，０００細胞／ウェルを有する１００μＬ培地に相当）中に再懸濁した。残りの細胞を、増殖のために１０ｃｍ細胞培養プレート（５００，０００細胞／プレート）に分配した。上記プレートを、９５％湿度および５％ＣＯ２を有する雰囲気において、３７℃で一晩インキュベートして、上記細胞を上記培養プレートに接着させた。

0118

ＭＴＰ培地（２４３μＬ）を、上記マイクロタイタープレートのウェルに添加した。上記試験化合物を凍っていないようにし、７．５μＬの５ｍＭストック溶液を、２４３μＬ培地を含むウェル中に溶解したところ、１５０μＭマスター溶液を生じた。マスター溶液からの連続希釈を行った。上記１回の希釈工程の間の期間は、可能な限り短く保持した（一般に、１秒未満）。

0119

プレートを、細胞培養インキュベーター中で一晩保持した。翌日、１０μＬの２５０μＭＢＳＯ溶液を上記ウェルに添加したところ、２５μＭ最終ＢＳＯ濃度を生じた。３０時間後、３枚のプレートを位相差顕微鏡下で検鏡して、０％コントロール（ウェルＥ１〜Ｈ１）中の細胞が明らかに死滅したことを確認した。全てのプレートの培地を廃棄し、残りの液体を、上記プレートをペーパータオルの上に逆さにして穏やかにタッピングすることによって除去した。

0120

次いで、１．２μＭカルセインＡＭを含むＰＢＳ１００μＬを、各ウェルに添加した。上記プレートを、室温において５０〜７０分間にわたってインキュベートした。その時間の後、上記ＰＢＳを廃棄し、上記プレートをペーパータオル上で穏やかにタッピングして、蛍光（励起／発光波長は、それぞれ、４８５ｎｍおよび５２５ｎｍ）を、Ｇｅｍｉｎｉ蛍光リーダーで読み取った。データを、マイクロソフトエクセル（エクセルは、スプレッドシートプログラムに関するマイクロソフト社の登録商標である）へとインポートし、各化合物のＥＣ５０濃度を計算するために使用した。

0121

上記化合物を、３回試験した。すなわち、上記実験を３回行った（上記細胞の継代数は、反復ごとに１ずつ増大する）。

0122

上記溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）はいずれも、非ＢＳＯ処理細胞の生存率に対して有害な作用を有さず、試験した最高の濃度（１％）ですらもＢＳＯ処理線維芽細胞に対して有益な影響を有しなかった。上記化合物は、自己蛍光を示さなかった。非ＢＳＯ処理線維芽細胞の生存率を１００％と設定し、上記ＢＳＯ処理細胞および化合物処理細胞の生存率を、この値との比較として計算した。

0123

α−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）およびレドックスサイレントα−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ−ＲＳ）の存在下でのＭＭＡ細胞の細胞生存率アッセイの結果を、図１に示す。α−トコトリエノールキノンは、２３ｎＭのＥＤ５０で上記細胞を保護する一方で、レドックスサイレントα−トコトリエノールキノンは、上記ＭＭＡ患者に由来する線維芽細胞の細胞生存率を維持するには無効である。

0124

引用を同定することによる本明細書で言及される全ての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、それら全体において本明細書に参考として援用される。本明細書で開示される、ワールドワイドウェブ上のサイトへのハイパーリンクは、語句「ワールドワイドウェブ．」を「ｗｗｗ．」で置き換えることによってアクティブになりかつ追跡され得る。

0125

前述の発明は、理解を明瞭にする目的で図示及び例示によっていくらか詳細に記載されてきたが、特定の変更および改変が実施されることは、当業者に明らかである。従って、上記説明および例示は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。