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技術 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子

出願人 ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
発明者 ベリーアンジェラボスナックトッドジンジョンデイヴィッドホプキンスタマラデニスシュライアーサビーネソレイマンザデーファリバウェストブルックジョンユーマオリンジャンジョンファ
出願日 2012年8月9日 (7年0ヶ月経過) 出願番号 2014-525131
公開日 2014年9月29日 (4年10ヶ月経過) 公開番号 2014-525401
状態 特許登録済
技術分野 チアゾール系化合物 窒素含有縮合複素環(3) 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環2 Nおよび(O又はS)縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 基本合成 フィルターブロック ブランクプレート 密封反応器 実験スペクトル 最適割合 ボルツマン分布 標準スペクトル
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、R1〜R5およびnが本明細書で定義する通りである式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための方法、ならびにこれらの方法において有用な中間体を調製するための方法にも関する。 (I)

概要

背景

可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、多くの細胞型細胞質において見出される一酸化窒素(NO)のための受容体である。ヒトにおいて、機能性sGCは、ヘム補欠分子族を有するβ1サブユニットと結合したα1サブユニットかまたはα2サブユニットでできているヘテロ二量体である。非病態生理学的条件下では、sGCのヘムとのNO結合酵素活性化させて、グアノシン5’三リン酸GTP)の環状グアノシン一リン酸cGMP)への転換触媒作用をする。cGMPは、cGMP依存性タンパク質キナーゼPKG)イソ型ホスホジエステラーゼおよびcGMP開閉イオンチャンネルを調節することによって効果を発揮する第2のメッセンジャーである。そうすることで、sGCは、動脈性高血圧肺高血圧症アテローム性動脈硬化症心不全肝硬変腎線維症および勃起不全を含む疾患に関係する多くの経路を調節することが実証されている(O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768およびY. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406)。

正常な状態下では、sGC中の鉄は、NOおよび一酸化炭素(CO)と結合できる第一鉄の状態で存在する。しかし、様々な疾患において起こる可能性のある酸化的ストレスの状態下では、公開されている報告によれば、ヘム鉄酸化されて、NOまたはCOによって活性化することができない第二鉄の状態となることが示されている。酸化されたヘム鉄でsGCを介してNOがシグナル伝達することができないということは、疾患の過程に影響を及ぼすという仮説が立てられている。最近、ヘム依存的(sGC刺激因子)およびヘム非依存的(sGC活性化因子)な仕方でsGC活性を増強する2つの新規クラスの化合物が報告されている。sGC刺激因子の活性はNOと相乗的に作用してcGMP産生を増大させるが、sGC活性化因子はNOと単に相乗的に作用してcGMPレベルを増大させるだけである(O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768)。sGCの刺激因子と活性化因子は、疾患の動物モデルにおいてどちらも有益であることが実証されている。sGCの活性化因子は、病的な非機能的形態の酵素を優先的に標的とすることができるという利点を提供する。sGC活性化因子は、BAY58−2667(シナシグアト)(J-P Stasch et al., Brit J. Pharmacol., 2002, 136, 773-783)およびHMR−1766(アタシグアト)(U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268)を含む。

NOは、正常な細胞および組織機能を維持するのに重要な役割を有している。しかし、NO経路における適切なシグナル伝達は、多くの段階で妨害される可能性がある。NOシグナル伝達は、一酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素のレベル、NOS活性、NOの生物学的利用能、sGCレベルおよびsGC活性の低下によって損なわれる恐れがある。sGC活性化因子は、これらの機能障害のすべてによってもたらされる機能的妨害を回避させる可能性がある。sGC活性化はNO合成またはNO利用の下流で起こるので、これらの欠陥はsGC活性化因子の活性には影響を及ぼさないことになる。上述したように、そこにおいて機能がヘム鉄酸化によって妨害されたsGCの活性は、sGC活性化因子によって修正されることになる。したがって、sGC活性化因子は、NO経路におけるシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる多くの疾患に利益を提供する可能性がある。

sGCの活性化は、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症に対して治療有用性を提供する可能性がある。シナシグアト処置は、ラットにおける頸動脈ワイヤー傷害による内皮露出後の新生内膜過形成を防止することが実証されている(K. Hirschberg et al., Cardiovasc. Res., 2010, 87, Suppl. 1, S100, Abstract 343)。アタシグアトは、高脂肪食給餌ApoE−/−マウスにおいてアテローム硬化性プラーク形成を阻害している(M. van Eickels,BMCPharmacology, 2007, 7, Suppl. 1, S4)。内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)欠損マウスにおける低いNO産生は、栄養過剰に応じて血管炎症およびインスリン耐性を増大させている。同じ研究において、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤シルデナフィルは、高脂肪食給餌マウスにおいて血管炎症およびインスリン耐性を低下させている(N. Rizzo et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30, 758-765)。最後に、インビボでのラットの頸動脈のバルーン障害後、sGC刺激因子(YC−1)はネオチマ(neotima)形成を阻害している(C. Wu, J. Pharmacol. Sci., 2004, 94, 252-260。

sGC活性化によって糖尿病合併症を減らすことができる。グルコースによって誘導されるグルカゴン遊離抑制は、PKGが不足した膵島においては失われており、したがって、これはグルコース制御におけるsGC媒介のcGMP産生の役割を示唆している(V. Leiss et al.,BMCPharmacology, 2009, 9, Suppl. 1, P40)。
PDE5阻害剤を用いた治療によるcGMPの上昇が、勃起不全(ED)の治療に有効であることは臨床的に十分立証されている。しかし、ED患者の30%は、PDE5阻害剤治療に対して耐性をもっている(S. Gur et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 1619-1633)。sGC刺激因子BAY−41−2272は、sGCに依存する形で海綿体筋肉弛緩させることができ、したがって、sGC活性の増大はED患者に利益を提供する可能性があることを示唆している(C. Teixeira et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther., 2007, 322, 1093-1102)。さらに、個別にかまたはPDE5阻害剤と組み合わせて用いられるsGC刺激因子およびsGC活性化因子は、動物モデルにおいてEDを治療することができている(WO10/081647)。

sGC活性化が肝臓および腎臓のそれを含む組織線維症を予防するのに有用であるという証拠がある。上皮間葉移行EMT)および線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換の過程は、組織線維症に影響を及ぼすと考えられている。シナシグアト(cincaciguat)またはBAY41−2272をシルデナフィルと併用すると、肺線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換が阻害されている(T. Dunkern et al., Eur. J. Pharm., 2007, 572, 12-22)。NOは肺胞上皮細胞のEMTを阻害することができ(S. Vyas-Read et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, 1212-1221)、これは、sGC活性化がこの過程に関与していることを示唆している。NOは糸球体のTGF βシグナル伝達も阻害することが示されており(E. Dreieicher et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20, 1963-1974)、これは、sGC活性化が、糸球体硬化症を阻害することができることを示している。肝臓線維症ブタ血清モデルおよび四塩化炭素モデルにおいて、sGC活性化因子(BAY60−2260)は線維症を阻害するのに有効であった(A. Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71-80)。

臨床研究によって、急性非代償性心不全の治療のために、sGC活性化因子シナシグアトを使用することの効能が実証されている(H. Lapp et al.,Circulation, 2009, 119, 2781-2788)。これは、そこにおいてシナシグアトの急速静脈内注射心臓負荷軽減をもたらすことが可能な、イヌの急速ペーシング(tachypacing)誘発性心不全モデルによる結果と一致している(G. Boerrigter et al., Hypertension, 2007, 49, 1128-1133)。ラットでの心筋梗塞誘発性慢性心不全モデルにおいて、HMR1766は心臓機能を改善し、心臓線維症減弱させており、これはラミプリルによってさらに増強されている(F. Daniela, Circulation, 2009, 120, Suppl. 2, S852-S853)。

sGCの活性化因子は高血圧症を治療するのに使用することができる。これは、シナシグアトの用量を、達成された血圧低下度合いをもとにして漸増させる臨床研究において明らかに実証されている(H. Lapp et al.,Circulation, 2009, 119, 2781-2788)。シナシグアトを用いた予備臨床試験によって、sGC活性化の血圧を低下させる能力がこれまでに示されている(J. -P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561)。同様の発見は、sGC活性化因子HMR1766を用いても報告されている(U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268)。

sGCの活性化は、内皮に対する効果によって炎症を低減させる可能性を有している。BAY41−2272およびNO供与体は、eNOS欠損マウスにおいて白血球ローリングおよび接着を阻害している。これは、接着分子P−セレクチン発現下方制御によって媒介されることが実証されている(A. Ahluwalla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 1386-1391)。NOSおよびsGCの阻害剤は、腸間膜微小循環血管(mesenteric microcirculation vessel)上での内毒素LPS)誘発性ICAM発現増進させることが示されている。これは、cGMP依存性の形で、NO供与体によって減少している。NOSまたはsGC阻害剤を用いたマウスの治療は、LPSまたはカラギーナン(carrageenen)によって誘発される好中球遊走、ローリングおよび接着を増進させている(D. Dal Secco, Nitric Oxide, 2006, 15, 77-86)。sGCの活性化は、インビボと単離心臓モデルの両方において、BAY58−2667を用いた虚血再かん流傷害からの保護をもたらすことが示されている(T. Krieg et al., Eur. Heart J., 2009, 30, 1607-6013)。同様の結果が、心停止および体外循環のイヌモデルにおいて、同じ化合物を用いて得られている(T. Radovits et al., Eur J. Cardiothorac. Surg., 2010)。

いくつかの研究は、sGC活性化が抗侵害受容作用を有する可能性を示している。マウス(苦悶検定(writhing assay))およびラット(足痛過敏(paw hyperalgesia))における侵害受容ストレプトゾトシン誘発性糖尿病モデルにおいて、シルデナフィルの投与によるcGMPレベルの上昇は疼痛応答を阻止し、次いでこれは、NOSまたはsGC阻害剤によって抑止されている(C. Patil et al., Pharm., 2004, 72, 190-195)。sGC阻害剤1H−1,2,4.−オキサジアゾロ4,2−a.キノキサリン−1−オンODQ)は、ホルマリン誘発性疼痛モデルにおけるメロキシカムおよびジフェニルセレニド(P. Aguirre-Banuelos et al., Eur. J.Pharmacol., 2000, 395, 9-13およびL. Savegnago et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2008, 60, 1679-1686)ならびに足圧迫モデルにおけるキシラジン(T. Romero et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 613, 64-67)を含む種々の薬剤の抗侵害受容作用を阻止することが実証されている。さらに、アタシグアトは、炎症誘発性温熱性痛覚過敏のカラギーナンモデル、およびマウスにおける神経因性疼痛神経損傷回避モデルにおいて、抗侵害受容性であった(WO09/043495)。

脳において発現されたcGMPに対して特異的であるPDE9、ホスホジエステラーゼの阻害は、長期的な増強を改善することが分かっている(F. van der Staay et al., Neuropharmacol. 2008, 55, 908-918)。中枢神経系において、sGCは、cGMP生成の触媒作用をする主要酵素である(K. Domek-Lopacinska et al., Mol. Neurobiol., 2010, 41, 129-137)。したがって、sGCの活性化は、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療において有益である可能性がある。フェーズII臨床試験において、sGC刺激因子リオシグアトは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症および肺動脈高血圧症を治療するのに有効であった(H. Ghofrani et al., Eur. Respir. J., 2010, 36, 792-799)。これらの発見は予備臨床試験に拡大されており、そこでは、マウス(R. Dumitrascu et al..Circulation, 2006, 113, 286-295)および子ヒツジ(O. Evgenov et al., 2007, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176, 1138-1145)モデルにおいて、BAY41−2272およびシナシグアトは肺高血圧症を減弱させている。同様の結果が、肺高血圧症のマウスモデルにおいて、HMR1766を用いて得られている(N. Weissmann et al., 2009, Am. J, Physiol, Lung Cell. Mol. Physiol, 297, L658-665)。

sGCの活性化は、慢性腎臓疾患を治療する可能性を有している。腎臓疾患のラット摘出術モデルにおいて、BAY58−2667とHMR1766はどちらも、腎臓の機能および構造を改善している(P. Kalk et al., 2006, Brit. J. Pharmacol., 148, 853-859およびK. Benz et al., 2007, Kidney Blood Press. Res., 30, 224-233)。NOS阻害剤で治療された高血圧性レニントランスジェニックラット(TG(mRen2)27ラット)におけるBAY58−2667治療によって、改善された腎臓の機能および生存がもたらされている(J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561)。一側性腎摘出(uninephrectomy)および抗thy1抗体治療によって誘発された、ラットにおける腎臓疾患の慢性モデルにおいて、BAY41−2272治療は腎臓の機能および構造を保持している(Y. Wang et al., 2005, Kidney Intl., 68, 47-61)。過度血液凝固によって引き起こされる疾患は、sGC活性化因子で治療することができる。BAY58−2667を用いたsGCの活性化は、エクスビボでの様々な刺激によって誘発される血小板凝集を阻害することができている。さらにこの化合物は、マウスにおいてインビボで血栓形成を阻害し、出血時間延長させている(J.-P. Stasch et al., 2002, Brit. J. Pharmacol., 136, 773-783)。HMR1766を用いた他の研究で、ストレプトゾトシン処置されたラットにおいて、インビボでの血小板活性化が阻害されている(A. Schafer et al., 2006, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2006, 26, 2813-2818)。

sGC活性化は泌尿器系障害の治療にも有益でありうる(WO/08138483)。これは、PDE5阻害剤バルデナフィルを用いた臨床研究によって支持されている(C. Stief et al., 2008, Eur. Urol., 53, 1236-1244)。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激因子BAY41−8543は、患者サンプルを用いて、前立腺尿道および膀胱平滑筋細胞増殖を阻害することができており(B. Fibbi et al., 2010, J. Sex. Med., 7, 59-69)、したがって、これは、泌尿器系障害をsGC活性化因子で治療することの有用性を支持するさらなる証拠を提供している。

上記研究は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈障害、再狭窄脳梗塞、心不全、冠攣縮性狭心症脳血管けいれん、虚血/再かん流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈高血圧、安定および不安定狭心症血栓塞栓性障害を含む心臓血管疾患を治療するためのsGC活性化因子の使用についての証拠を提供している。さらに、sGC活性化因子は、腎臓疾患、糖尿病、肝臓、腎臓および肺を含む線維性障害過活動膀胱良性前立腺過形成および勃起不全を含む泌尿器系障害、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病を含む神経障害、ならびに神経因性疼痛を治療する可能性を有している。sGC活性化因子を用いた治療は、乾癬多発性硬化症関節炎、ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患などの炎症性障害においても利益を提供することができる。

概要

本発明は、R1〜R5およびnが本明細書で定義する通りである式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための方法、ならびにこれらの方法において有用な中間体を調製するための方法にも関する。 (I)

目的

sGCの活性化因子は、病的な非機能的形態の酵素を優先的に標的とすることができるという利点を提供する

効果

実績

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請求項1

式Iの化合物またはその塩。I(式中:R1は、ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、5−アザスピロ[2.3]ヘキサン−5−イル、アゼパン−1−イル、3−アザビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−3−イル、シクロヘキシルシクロヘキセン−1−イル、シクロヘキシルアミノおよびシクロペンチルアミノから選択され、各R1は−CO2Hまたは−CH2CO2Hで置換されており、C1-3アルキル、OH、−CH2OMe、−CF3および−Fから選択される基でさらに置換されていてよく、前記ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イルまたはアゼパン−1−イルにおける2つの異なる炭素はC1-3アルキレン橋かけによって結合していてよい;またはR1は−N(R6)(CH2)2-3CO2Hであり;R2およびR3は独立に、H、C1-6アルキル、ハロゲン、−CNおよび−CF3から選択され、ただし、R2またはR3の少なくとも1つはHであり;R4は、−C(O)N(R6)(R7)、−C(O)R8および−CH(R6)R9から選択され;R5は、H、C1-4アルキル、ハロゲン、−CF3、−OC1-4アルキル、−OCF3および−CNから選択され;R6は、H、−CH3またはCH2CH3であり;R7は、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)2-3OCH3、−(CH2)2N(CH3)2、C1-3アルキル、−(CH2)1-2CN、−(CH2)2-3OH、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CH2−テトラヒドロフラニル、−CH2−1−メチルピラゾール−3−イル、−CH2−1−メチルピラゾール−4−イル、−CH2−1−メチルピラゾール−5−イル、−CH2−イミダゾール−2−イルおよび−(CH2)0-1シクロヘキシルから選択され;R8は、アゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、[1,4]オキシアゼパン−4−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルおよび5,6,7,8−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イルから選択され、C1-3アルキル、−CH2OH、−OCH3、−N(CH3)2、−OH、オキソ、−CNおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよく;R9は、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはC1-3アルキル、−CH2OH、−CH2OCH3、ハロゲン、−CN、オキソ、−OH、−SO2C1-6アルキル、−SO2N(C1-6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、C(O)C1-6アルキル、−C(O)C3-6シクロアルキルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよい;またはR9は−N(R6)(R10)であり;R10は、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−3−イル、−CH2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2(CH2)1-2OCH3または−CH2CH2CO2Hであり;nは1または2である)

請求項2

R1がからなる群から選択され、各R1が、C1-3アルキル、OH、−CH2OMe、−CF3および−Fから選択される基で置換されていてよい、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項3

R1がからなる群から選択され、各R1が、−CH3、−CF3および−Fから選択される基で置換されていてよく;nが1であり;R4が、−C(O)N(R6)(R7)、−C(O)R8および−CH2R9から選択され;R5が、H、C1-4アルキル、ハロゲン、−CF3、−OC1-4アルキル、−OCF3および−CNから選択され、フェニル環上でR4に対してメタ位に結合しており;R7が、−(CH2)2-3OCH3、−(CH2)2N(CH3)2および(CH2)0-1シクロヘキシルから選択され;R9が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、−OH、−SO2C1-6アルキル、−SO2N(C1-6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、C(O)C1-6アルキル、−C(O)C3-6シクロアルキルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから選択される1〜2個の基で置換されていてよい;またはR9が−N(R6)(R10)である、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R1がである、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項5

R1がからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項6

R1がからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物またはその塩。

請求項7

nが1であり;R2およびR3が独立に、H、−CH3、−Cl、−F、−CNおよび−CF3から選択され、ただし、R2またはR3の少なくとも1つはHであり;R5が、−CH3、−CH2CH3、−OCF3および−CNから選択され、フェニル環上でR4に対してメタ位に結合しており;R8が、アゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、[1,4]オキシアゼパン−4−イルおよびピペリジン−1−イルから選択され、各R8は、−CH3、−OCH3、−CH2OH、−OCH3、−N(CH3)2、−OH、オキソ、−CNおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよく;R9が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−CH3、−CH2CH3、Cl、F、オキソ、−OH、−C(O)CH3、−C(O)シクロプロピルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよい、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項8

R4が−C(O)R8である、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項9

R4が−CH2R9である、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項10

からなる群から選択される化合物および薬学的に許容されるその塩。

請求項11

化合物番号1、13、15、17、20、21、28、30、36、39、41〜43、49、52、59、62、63、65、67〜70、72〜74、79、81、84、88〜90、92、95、97、102〜108、111、113、117〜120、122〜126、129〜133、136〜138、140〜144、151〜153、161、162、164、167、173、176、177、194〜196、198〜200、203〜209、211、212、214、217、218、220〜232、234〜238、240〜244、248、249、250、263〜272、276〜293、296〜346、および348〜361からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩。

請求項12

請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物

請求項13

治療有効量の請求項1に記載の化合物をそれを必要とする患者投与することを含む、sGC活性化または増強によって軽減することができる疾患および障害を治療する方法。

請求項14

前記疾患または障害が、心臓血管疾患炎症性疾患肝臓線維性障害、腎臓線維性障害線維性障害および心臓線維性障害から選択される、請求項13に記載の方法。

請求項15

前記疾患が、腎臓疾患過活動膀胱良性前立腺過形成勃起不全アルツハイマー病パーキンソン病および神経因性疼痛から選択される、請求項13に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子として有用であり、したがって、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の減少または低下によって媒介されるまたは維持される、心臓血管疾患腎臓疾患糖尿病線維性障害泌尿器系障害神経障害および炎症性障害を含む様々な疾患を治療するために有用な複素環式化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための方法、ならびにこれらの方法において有用な中間体を調製するための方法にも関する。

背景技術

0002

可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、多くの細胞型細胞質において見出される一酸化窒素(NO)のための受容体である。ヒトにおいて、機能性sGCは、ヘム補欠分子族を有するβ1サブユニットと結合したα1サブユニットかまたはα2サブユニットでできているヘテロ二量体である。非病態生理学的条件下では、sGCのヘムとのNO結合酵素を活性化させて、グアノシン5’三リン酸GTP)の環状グアノシン一リン酸cGMP)への転換触媒作用をする。cGMPは、cGMP依存性タンパク質キナーゼPKG)イソ型ホスホジエステラーゼおよびcGMP開閉イオンチャンネルを調節することによって効果を発揮する第2のメッセンジャーである。そうすることで、sGCは、動脈性高血圧肺高血圧症アテローム性動脈硬化症心不全肝硬変腎線維症および勃起不全を含む疾患に関係する多くの経路を調節することが実証されている(O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768およびY. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406)。

0003

正常な状態下では、sGC中の鉄は、NOおよび一酸化炭素(CO)と結合できる第一鉄の状態で存在する。しかし、様々な疾患において起こる可能性のある酸化的ストレスの状態下では、公開されている報告によれば、ヘム鉄酸化されて、NOまたはCOによって活性化することができない第二鉄の状態となることが示されている。酸化されたヘム鉄でsGCを介してNOがシグナル伝達することができないということは、疾患の過程に影響を及ぼすという仮説が立てられている。最近、ヘム依存的(sGC刺激因子)およびヘム非依存的(sGC活性化因子)な仕方でsGC活性を増強する2つの新規クラスの化合物が報告されている。sGC刺激因子の活性はNOと相乗的に作用してcGMP産生を増大させるが、sGC活性化因子はNOと単に相乗的に作用してcGMPレベルを増大させるだけである(O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768)。sGCの刺激因子と活性化因子は、疾患の動物モデルにおいてどちらも有益であることが実証されている。sGCの活性化因子は、病的な非機能的形態の酵素を優先的に標的とすることができるという利点を提供する。sGC活性化因子は、BAY58−2667(シナシグアト)(J-P Stasch et al., Brit J. Pharmacol., 2002, 136, 773-783)およびHMR−1766(アタシグアト)(U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268)を含む。

0004

NOは、正常な細胞および組織機能を維持するのに重要な役割を有している。しかし、NO経路における適切なシグナル伝達は、多くの段階で妨害される可能性がある。NOシグナル伝達は、一酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素のレベル、NOS活性、NOの生物学的利用能、sGCレベルおよびsGC活性の低下によって損なわれる恐れがある。sGC活性化因子は、これらの機能障害のすべてによってもたらされる機能的妨害を回避させる可能性がある。sGC活性化はNO合成またはNO利用の下流で起こるので、これらの欠陥はsGC活性化因子の活性には影響を及ぼさないことになる。上述したように、そこにおいて機能がヘム鉄酸化によって妨害されたsGCの活性は、sGC活性化因子によって修正されることになる。したがって、sGC活性化因子は、NO経路におけるシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる多くの疾患に利益を提供する可能性がある。

0005

sGCの活性化は、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症に対して治療的有用性を提供する可能性がある。シナシグアト処置は、ラットにおける頸動脈ワイヤー傷害による内皮露出後の新生内膜過形成を防止することが実証されている(K. Hirschberg et al., Cardiovasc. Res., 2010, 87, Suppl. 1, S100, Abstract 343)。アタシグアトは、高脂肪食給餌ApoE−/−マウスにおいてアテローム硬化性プラーク形成を阻害している(M. van Eickels,BMCPharmacology, 2007, 7, Suppl. 1, S4)。内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)欠損マウスにおける低いNO産生は、栄養過剰に応じて血管炎症およびインスリン耐性を増大させている。同じ研究において、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤シルデナフィルは、高脂肪食給餌マウスにおいて血管炎症およびインスリン耐性を低下させている(N. Rizzo et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30, 758-765)。最後に、インビボでのラットの頸動脈のバルーン障害後、sGC刺激因子(YC−1)はネオチマ(neotima)形成を阻害している(C. Wu, J. Pharmacol. Sci., 2004, 94, 252-260。

0006

sGC活性化によって糖尿病の合併症を減らすことができる。グルコースによって誘導されるグルカゴン遊離抑制は、PKGが不足した膵島においては失われており、したがって、これはグルコース制御におけるsGC媒介のcGMP産生の役割を示唆している(V. Leiss et al.,BMCPharmacology, 2009, 9, Suppl. 1, P40)。
PDE5阻害剤を用いた治療によるcGMPの上昇が、勃起不全(ED)の治療に有効であることは臨床的に十分立証されている。しかし、ED患者の30%は、PDE5阻害剤治療に対して耐性をもっている(S. Gur et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 1619-1633)。sGC刺激因子BAY−41−2272は、sGCに依存する形で海綿体筋肉弛緩させることができ、したがって、sGC活性の増大はED患者に利益を提供する可能性があることを示唆している(C. Teixeira et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther., 2007, 322, 1093-1102)。さらに、個別にかまたはPDE5阻害剤と組み合わせて用いられるsGC刺激因子およびsGC活性化因子は、動物モデルにおいてEDを治療することができている(WO10/081647)。

0007

sGC活性化が肝臓および腎臓のそれを含む組織線維症を予防するのに有用であるという証拠がある。上皮間葉移行EMT)および線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換の過程は、組織線維症に影響を及ぼすと考えられている。シナシグアト(cincaciguat)またはBAY41−2272をシルデナフィルと併用すると、肺線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換が阻害されている(T. Dunkern et al., Eur. J. Pharm., 2007, 572, 12-22)。NOは肺胞上皮細胞のEMTを阻害することができ(S. Vyas-Read et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, 1212-1221)、これは、sGC活性化がこの過程に関与していることを示唆している。NOは糸球体のTGF βシグナル伝達も阻害することが示されており(E. Dreieicher et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20, 1963-1974)、これは、sGC活性化が、糸球体硬化症を阻害することができることを示している。肝臓線維症ブタ血清モデルおよび四塩化炭素モデルにおいて、sGC活性化因子(BAY60−2260)は線維症を阻害するのに有効であった(A. Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71-80)。

0008

臨床研究によって、急性非代償性心不全の治療のために、sGC活性化因子シナシグアトを使用することの効能が実証されている(H. Lapp et al.,Circulation, 2009, 119, 2781-2788)。これは、そこにおいてシナシグアトの急速静脈内注射心臓負荷軽減をもたらすことが可能な、イヌの急速ペーシング(tachypacing)誘発性心不全モデルによる結果と一致している(G. Boerrigter et al., Hypertension, 2007, 49, 1128-1133)。ラットでの心筋梗塞誘発性慢性心不全モデルにおいて、HMR1766は心臓機能を改善し、心臓線維症減弱させており、これはラミプリルによってさらに増強されている(F. Daniela, Circulation, 2009, 120, Suppl. 2, S852-S853)。

0009

sGCの活性化因子は高血圧症を治療するのに使用することができる。これは、シナシグアトの用量を、達成された血圧低下度合いをもとにして漸増させる臨床研究において明らかに実証されている(H. Lapp et al.,Circulation, 2009, 119, 2781-2788)。シナシグアトを用いた予備臨床試験によって、sGC活性化の血圧を低下させる能力がこれまでに示されている(J. -P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561)。同様の発見は、sGC活性化因子HMR1766を用いても報告されている(U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268)。

0010

sGCの活性化は、内皮に対する効果によって炎症を低減させる可能性を有している。BAY41−2272およびNO供与体は、eNOS欠損マウスにおいて白血球ローリングおよび接着を阻害している。これは、接着分子P−セレクチン発現下方制御によって媒介されることが実証されている(A. Ahluwalla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 1386-1391)。NOSおよびsGCの阻害剤は、腸間膜微小循環血管(mesenteric microcirculation vessel)上での内毒素LPS)誘発性ICAM発現増進させることが示されている。これは、cGMP依存性の形で、NO供与体によって減少している。NOSまたはsGC阻害剤を用いたマウスの治療は、LPSまたはカラギーナン(carrageenen)によって誘発される好中球遊走、ローリングおよび接着を増進させている(D. Dal Secco, Nitric Oxide, 2006, 15, 77-86)。sGCの活性化は、インビボと単離心臓モデルの両方において、BAY58−2667を用いた虚血再かん流傷害からの保護をもたらすことが示されている(T. Krieg et al., Eur. Heart J., 2009, 30, 1607-6013)。同様の結果が、心停止および体外循環のイヌモデルにおいて、同じ化合物を用いて得られている(T. Radovits et al., Eur J. Cardiothorac. Surg., 2010)。

0011

いくつかの研究は、sGC活性化が抗侵害受容作用を有する可能性を示している。マウス(苦悶検定(writhing assay))およびラット(足痛過敏(paw hyperalgesia))における侵害受容ストレプトゾトシン誘発性糖尿病モデルにおいて、シルデナフィルの投与によるcGMPレベルの上昇は疼痛応答を阻止し、次いでこれは、NOSまたはsGC阻害剤によって抑止されている(C. Patil et al., Pharm., 2004, 72, 190-195)。sGC阻害剤1H−1,2,4.−オキサジアゾロ4,2−a.キノキサリン−1−オンODQ)は、ホルマリン誘発性疼痛モデルにおけるメロキシカムおよびジフェニルセレニド(P. Aguirre-Banuelos et al., Eur. J.Pharmacol., 2000, 395, 9-13およびL. Savegnago et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2008, 60, 1679-1686)ならびに足圧迫モデルにおけるキシラジン(T. Romero et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 613, 64-67)を含む種々の薬剤の抗侵害受容作用を阻止することが実証されている。さらに、アタシグアトは、炎症誘発性温熱性痛覚過敏のカラギーナンモデル、およびマウスにおける神経因性疼痛神経損傷回避モデルにおいて、抗侵害受容性であった(WO09/043495)。

0012

脳において発現されたcGMPに対して特異的であるPDE9、ホスホジエステラーゼの阻害は、長期的な増強を改善することが分かっている(F. van der Staay et al., Neuropharmacol. 2008, 55, 908-918)。中枢神経系において、sGCは、cGMP生成の触媒作用をする主要酵素である(K. Domek-Lopacinska et al., Mol. Neurobiol., 2010, 41, 129-137)。したがって、sGCの活性化は、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療において有益である可能性がある。フェーズII臨床試験において、sGC刺激因子リオシグアトは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症および肺動脈高血圧症を治療するのに有効であった(H. Ghofrani et al., Eur. Respir. J., 2010, 36, 792-799)。これらの発見は予備臨床試験に拡大されており、そこでは、マウス(R. Dumitrascu et al..Circulation, 2006, 113, 286-295)および子ヒツジ(O. Evgenov et al., 2007, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176, 1138-1145)モデルにおいて、BAY41−2272およびシナシグアトは肺高血圧症を減弱させている。同様の結果が、肺高血圧症のマウスモデルにおいて、HMR1766を用いて得られている(N. Weissmann et al., 2009, Am. J, Physiol, Lung Cell. Mol. Physiol, 297, L658-665)。

0013

sGCの活性化は、慢性腎臓疾患を治療する可能性を有している。腎臓疾患のラット摘出術モデルにおいて、BAY58−2667とHMR1766はどちらも、腎臓の機能および構造を改善している(P. Kalk et al., 2006, Brit. J. Pharmacol., 148, 853-859およびK. Benz et al., 2007, Kidney Blood Press. Res., 30, 224-233)。NOS阻害剤で治療された高血圧性レニントランスジェニックラット(TG(mRen2)27ラット)におけるBAY58−2667治療によって、改善された腎臓の機能および生存がもたらされている(J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561)。一側性腎摘出(uninephrectomy)および抗thy1抗体治療によって誘発された、ラットにおける腎臓疾患の慢性モデルにおいて、BAY41−2272治療は腎臓の機能および構造を保持している(Y. Wang et al., 2005, Kidney Intl., 68, 47-61)。過度血液凝固によって引き起こされる疾患は、sGC活性化因子で治療することができる。BAY58−2667を用いたsGCの活性化は、エクスビボでの様々な刺激によって誘発される血小板凝集を阻害することができている。さらにこの化合物は、マウスにおいてインビボで血栓形成を阻害し、出血時間延長させている(J.-P. Stasch et al., 2002, Brit. J. Pharmacol., 136, 773-783)。HMR1766を用いた他の研究で、ストレプトゾトシン処置されたラットにおいて、インビボでの血小板活性化が阻害されている(A. Schafer et al., 2006, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2006, 26, 2813-2818)。

0014

sGC活性化は泌尿器系障害の治療にも有益でありうる(WO/08138483)。これは、PDE5阻害剤バルデナフィルを用いた臨床研究によって支持されている(C. Stief et al., 2008, Eur. Urol., 53, 1236-1244)。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激因子BAY41−8543は、患者サンプルを用いて、前立腺尿道および膀胱平滑筋細胞増殖を阻害することができており(B. Fibbi et al., 2010, J. Sex. Med., 7, 59-69)、したがって、これは、泌尿器系障害をsGC活性化因子で治療することの有用性を支持するさらなる証拠を提供している。

0015

上記研究は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈障害、再狭窄脳梗塞、心不全、冠攣縮性狭心症脳血管けいれん、虚血/再かん流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈高血圧、安定および不安定狭心症血栓塞栓性障害を含む心臓血管疾患を治療するためのsGC活性化因子の使用についての証拠を提供している。さらに、sGC活性化因子は、腎臓疾患、糖尿病、肝臓、腎臓および肺を含む線維性障害、過活動膀胱良性前立腺過形成および勃起不全を含む泌尿器系障害、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病を含む神経障害、ならびに神経因性疼痛を治療する可能性を有している。sGC活性化因子を用いた治療は、乾癬多発性硬化症関節炎、ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患などの炎症性障害においても利益を提供することができる。

課題を解決するための手段

0016

本発明は、sGCを活性化または増強し、したがって、sGCの活性化または増強によって軽減させることができる心臓血管、炎症および腎臓疾患を含む様々な疾患および障害を治療するのに有用である新規な化合物を提供する。さらに、これらの新規な化合物は、上記および下記の方法において使用する医薬品の製造のために使用することができる。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための方法、ならびにこれらの方法において有用なおよび中間体を調製するための方法にも関する。本発明は、上記および下記のような方法において使用する医薬品の製造のための本発明による医薬組成物の使用にも関する。

0017

他の態様では、本発明は、許容される薬物動態的特性と一致した溶解特性を有する可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子を提供する。当業界で公知であるように、難溶性の化合物は、ヒトへの暴露が不足するという問題を有する場合がある。本発明の化合物は、適切であるとされる薬物と一致する暴露特性を有していると期待される。

実施例

0018

一実施形態では、式Iの化合物



I
(式中:
R1は、ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、5−アザスピロ[2.3]ヘキサン−5−イル、アゼパン−1−イル、3−アザビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−3−イル、シクロヘキシルシクロヘキセン−1−イル、シクロヘキシルアミノおよびシクロペンチルアミノから選択され、各R1は−CO2Hまたは−CH2CO2Hで置換されており、C1-3アルキル、OH、−CH2OMe、−CF3および−Fから選択される基でさらに置換されていてよく、前記ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イルまたはアゼパン−1−イルにおける2つの異なる炭素はC1-3アルキレン橋かけによって結合していてよい;
またはR1は−N(R6)(CH2)2-3CO2Hであり;
R2およびR3は独立に、H、C1-6アルキル、ハロゲン、−CNおよび−CF3から選択され、ただし、R2またはR3の少なくとも1つはHであり;
R4は、−C(O)N(R6)(R7)、−C(O)R8および−CH(R6)R9から選択され;
R5は、H、C1-4アルキル、ハロゲン、−CF3、−OC1-4アルキル、−OCF3および−CNから選択され;
R6は、H、−CH3または−CH2CH3であり;
R7は、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)2-3OCH3、−(CH2)2N(CH3)2、C1-3アルキル、−(CH2)1-2CN、−(CH2)2-3OH、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CH2−テトラヒドロフラニル、−CH2−1−メチルピラゾール−3−イル、−CH2−1−メチルピラゾール−4−イル、−CH2−1−メチルピラゾール−5−イル、−CH2−イミダゾール−2−イルおよび−(CH2)0-1シクロヘキシルから選択され、
R8は、アゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イルおよび5,6,7,8−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イルから選択され、C1-3アルキル、−CH2OH、−OCH3、−N(CH3)2、−OH、オキソ、−CNおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R9は、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはC1-3アルキル、−CH2OH、−CH2OCH3、ハロゲン、−CN、オキソ、−OH、−SO2C1-6アルキル、−SO2N(C1-6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、C(O)C1-6アルキル、−C(O)C3-6シクロアルキルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよい;または
R9は−N(R6)(R10)であり;
R10は、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−3−イル、−CH2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2(CH2)1-2OCH3および−CH2CH2CO2Hから選択され、
nは1または2である)
またはその塩を提供する。

0019

他の実施形態では、R1が



からなる群から選択され、各R1がC1-3アルキル、OH、−CH2OMe、−CF3および−Fから選択される基で置換されていてよい上述したような化合物またはその塩を提供する。

0020

他の実施形態では、R1が、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル、3−アザビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−3−イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン−1−イル、シクロヘキシルアミノおよびシクロペンチルアミノから選択され、各R1が−CO2Hまたは−CH2CO2Hで置換されており、−CH3、−CF3および−Fから選択される基でさらに置換されていてよく、前記ピペリジン−1−イル中の2つの異なる炭素がC1-3アルキレン橋かけによって結合していてよい;
あるいはR1が−N(R6)(CH2)2-3CO2Hであり;
nが1であり;
R2およびR3が独立に、H、C1-6アルキル、ハロゲン、−CNおよび−CF3から選択され、ただし、R2またはR3の少なくとも1つはHであり;
R4が、−C(O)N(R6)(R7)、−C(O)R8および−CH2R9から選択され;
R5が、H、C1-4アルキル、ハロゲン、−CF3、−OC1-4アルキルおよび−CNから選択され、フェニル環上でR4に対してメタ位に結合しており;
R6がHまたは−CH3であり;
R7が、−(CH2)2-3OCH3、−(CH2)2N(CH3)2および−(CH2)0-1シクロヘキシルから選択され;
R8が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イルおよびピペリジン−1−イルから選択され、−OHまたは1〜2個のハロゲンで置換されていてよく;
R9が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、−OH、−SO2C1-6アルキル、−SO2N(C1-6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、C(O)C1-6アルキル、−C(O)C3-6シクロアルキルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから選択される1〜2個の基で置換されていてよい;または
R9が−N(R6)(R10)であり;
R10が、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−3−イル、−CH2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2(CH2)1-2OCH3および−CH2CH2CO2Hから選択される、第1の実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

0021

他の実施形態では、R1が



からなる群から選択され、各R1が−CH3、−CF3および−Fから選択される基で置換されていてよい、上記のいずれかの実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

0022

他の実施形態では、R1が



からなる群から選択され、各R1が−CH3、−CF3および−Fから選択される基で置換されていてよい、上記のいずれかの実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

0023

他の実施形態では、R1が



からなる群から選択される、上記のいずれかの実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

0024

他の実施形態では、R1が



である、上記のいずれかの実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

0025

他の実施形態では、R1が



からなる群から選択される、第1の実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

0026

他の実施形態では、R1が



からなる群から選択される、第1の実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

0027

他の実施形態では:
nが1であり;
R2およびR3が独立に、H、−CH3、−Cl、−F、−CNおよび−CF3から選択され、ただし、R2またはR3の少なくとも1つはHであり;
R5が、−CH3、−CH2CH3、−OCF3および−CNから選択され、フェニル環上でR4に対してメタ位に結合しており;
R8が、アゼパン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、[1,4]オキシアゼパン−4−イルおよびピペリジン−1−イルから選択され、各R8は、−CH3、−OCH3、−CH2OH、−OCH3、−N(CH3)2、−OH、オキソ、−CNおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R9が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよびピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは−CH3、−CH2CH3、Cl、F、オキソ、−OH、−C(O)CH3、−C(O)シクロプロピルおよび−C(O)テトラヒドロフラン−3−イルから独立に選択される1〜3個の基で置換されている;
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩がある。

0028

他の実施形態では:
R4が−C(O)R8および−CH2R9から選択され;
R8が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イルおよびピペリジン−1−イルから選択され;
R9が、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよび4−アシルピペラジン−1−イルから選択されるヘテロシクリルである;
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩を提供する。
他の実施形態では:
R4が−C(O)R8である;
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩を提供する。
他の実施形態では:
R4が−CH2R9である;
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩を提供する。

0029

以下は、本明細書で説明する基本合成方法および合成例ならびに当業界で公知の方法によって作製することができる本発明の代表的な化合物である。

0030

一実施形態では、上記表1で示した化合物および薬学的に許容されるその塩のいずれかに関する。
他の実施形態では、本発明は、上記表1からの化合物1、13、15、17、20、21、28、30、36、39、41〜43、49、52、59、62、63、65、67〜70、72〜74、79、81、84、88〜90、92、95、97、102〜108、111、113、117〜120、122〜126、129〜133、136〜138、140〜144、151〜153、161、162、164、167、173、176、177、194〜196、198〜200、203〜209、211、212、214、217、218、220〜232、234〜238、240〜244、248、249、250、263〜272、276〜293、296〜346、および348〜361ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群に関する。

0031

他の実施形態では、本発明は、上記表1からの化合物7、13、20、30、39、43、65、74、89、95、136、167、194、198、208、214、217、218、220〜226、228、232、238、263〜270、276、277、279、280、287、288〜293、295、299、300、302〜304、306〜309、311、312、316、317、320〜323、325、327〜329、332、336、337、340、344、349、351および354〜361ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群に関する。

0032

特に指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与化学的な式または名称は、その互変異性体ならびにすべての立体、光学および幾何異性体(例えば、鏡像異性体ジアステレオマー、E/Z異性体等)およびラセミ化合物ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物またはそうした異性体および鏡像異性体が存在する上記形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩および遊離化合物溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
式(I)の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのそうした互変異性体を使用する方法を含む。

0033

本発明は、式(I)の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与されて、本発明に有用な化合物または薬理学的に活性な代謝体もしくは薬理学的に活性なその残基を(直接的または間接的に)提供できる他の任意の化合物を指す。薬理学的に活性な代謝体は、酵素的にまたは化学的に代謝され得る本発明の任意の化合物を意味すると理解すべきである。これは、例えば式(I)のヒドロキシル化または酸化された誘導体化合物を含む。

0034

本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物改変されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基鉱酸もしくは有機酸塩カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。例えば、そうした塩には、酢酸塩アスコルビン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩酸性酒石酸塩ブロミド臭化水素酸塩エデト酸塩カムシレート、炭酸塩クロリド塩酸塩クエン酸塩、エジシ酸塩エタン二硫酸塩エストレートエシレートフマル酸塩グルセプチン酸塩、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリコール酸塩グリコリルアルサニレート(glycollylarsnilate)、ヘキシルゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージドイソチオン酸塩、乳酸塩ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩メタンスルホン酸塩メチルブロミド、メチルナイトレートメチルサルフェートムケート、ナプシレート、硝酸塩シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩フェニル酢酸塩リン酸塩二リン酸塩ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩サリチル酸塩ステアリン酸塩塩基性酢酸塩コハク酸塩スルファミド硫酸塩、タンニン酸塩酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩トリチオイドアンモニウムベンザチン、クロプロカインコリンジエタノールアミンエチレンジアミンメグルミンおよびプロカインが含まれる。他の薬学的に許容される塩は、アルミニウムカルシウムリチウムマグネシウムカリウムナトリウム亜鉛などの金属からのカチオンで形成させることができる(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.,(1977), 66, 1-19も参照されたい)。

0035

本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的化学的方法塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、水またはエーテル酢酸エチルエタノールイソプロパノールもしくはアセトニトリルのような有機希釈剤あるいはその混合物中で、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、十分量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、上記に挙げたもの以外の他の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡単な化学的変換によって改変されて本発明の化合物をもたらす化合物が含まれる。簡単な化学的変換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグを患者に投与した場合、プロドラッグは、上記に開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。

0036

本発明の化合物は、当業者が理解されるように、「化学的に安定である」と考えられるものに限られる。例えば、「ダングリング原子価」または「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書で開示される本発明の方法で考えられる化合物ではない。
本出願において上記に開示したすべての化合物について、命名法がその構造と一致しない場合、化合物はその構造によって定義されるものと理解すべきである。

0037

本明細書において、本明細書で使用するすべての用語は、別段の記述のない限り、当業界で公知の通常の意味で理解されるべきである。例えば、「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素一価基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチルイソプロピル)、n−ブチルまたはt−ブチルであり;「C1-4アルコキシ」は末端酸素を有するC1-4アルキル、例えばメトキシエトキシプロポキシブトキシである。すべてアルキル、アルケニルおよびアルキニル基構造的に可能であり、別段の指定のない限り、分枝状または非分枝状、環状または非環状のものであると理解されるものとする。より具体的な他の定義は以下の通りである:

0038

単独かまたは他の基と組み合わされている、nが2〜nの整数である「C1-n−アルキル」という用語は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和、分枝状または直鎖状炭化水素基を表す。例えば、C1-5−アルキルという用語は、基H3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。

0039

単独かまたは他の基と組み合わされている、nが1〜nの整数である「C1-n−アルキレン」という用語は、1〜n個の炭素原子を含む非環式、直鎖状または分枝状鎖二価アルキル基を表す。例えば、C1-4−アルキレンという用語は、−(CH2)−、−(CH2−CH2)−、−(CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2)−、−(C(CH3)2)−、−(CH(CH2CH3))−、−(CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2−CH2)−、−(CH2−CH2−CH(CH3))−、−(CH(CH3)−CH2−CH2)−、−(CH2−CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−C(CH3)2)−、−(C(CH3)2−CH2)−、−(CH(CH3)−CH(CH3))−、−(CH2−CH(CH2CH3))−、−(CH(CH2CH3)−CH2)−、−(CH(CH2CH2CH3))−、−(CHCH(CH3)2)−および−C(CH3)(CH2CH3)−を含む。

0040

単独かまたは他の基と組み合わされている、nが4〜nの整数である「C3-n−シクロアルキル」という用語は、3〜n個のC原子を有する環状、飽和、非分枝状炭化水素基を表す。例えば、C3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
本明細書で用いる「ヘテロ原子」という用語は、O、N、SおよびPなどの炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、1個または複数の炭素原子はヘテロ原子:O、SまたはNで置き換えられていてよく、Nが置換されていない場合、それはNHであると理解されるものとし、またそのヘテロ原子は、分枝状または非分枝状炭素鎖内の末端炭素原子かまたは内部炭素原子を置き換えることができると理解されるものとする。そうした基は、オキソなどの基によって本明細書で上記したように置換されていてよく、これらに限定されないが:アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義をもたらすことができる。

0041

単独かまたは他の基と組み合わされている、本明細書で用いる「アリール」という用語は、芳香族、飽和または不飽和であってよい第2の5もしくは6員炭素環式基とさらに縮合されていてよい6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族の単環式基を表す。アリールには、これらに限定されないが、フェニルインダニル、インデニルナフチルアントラニルフェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
ヘテロアリール」という用語は、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリールまたはその環の少なくとも1つが芳香族である芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環を意味し、このヘテロアリール環はN、OおよびSなどの1〜4個のヘテロ原子を含む。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定的な例には、フラニル、オキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルピラゾリルピロリル、イミダゾリルテトラゾリルトリアゾリルチエニルチアジアゾリル、ピリジニルピリミジニルピリダジニルピラジニルトリアジニルおよびプリニルが含まれる。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定的な例には、ベンズイミダゾリルキノリニル、ジヒドロ−2H−キノリニル、イソキノリニルキナゾリニルインダゾリルチエノ[2,3−d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリルベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。

0042

「ヘテロシクリル」という用語は、安定な非芳香族4〜8員単環式複素環式基または安定な非芳香族6〜11員縮合二環式、橋かけ型二環式もしくはスピロ環複素環式基を意味する。4〜11員複素環は、炭素原子ならびに窒素酸素および硫黄から選択される1個または複数、好ましくは1〜4個のヘテロ原子からなる。複素環は飽和であっても部分不飽和であってもよい。非芳香族4〜8員単環式複素環式基の非限定的な例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニルピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニルジオキサニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニルピペラジニルおよびアゼピニルが含まれる。非芳香族6〜11員縮合二環式基の非限定的な例には、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルが含まれる。非芳香族6〜11員橋かけ型二環式基の非限定的な例には、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルおよび3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが含まれる。非芳香族6〜11員スピロ環式複素環式基の非限定的な例には、7−アザスピロ[3,3]ヘプタニル、7−スピロ[3,4]オクタニルおよび7−アザ−スピロ[3,4]オクタニルが含まれる。「ヘテロシクリル」という用語は、可能なすべての異性体を含むものとする。

0043

本明細書で用いられる「ハロゲン」という用語は、臭素塩素フッ素またはヨウ素を意味すると理解されるものとする。「ハロゲン化された」、「部分的または完全にハロゲン化された」;部分的または完全にフッ素化された;「1個もしくは複数のハロゲン原子で置換された」という定義は、例えば1個もしくは複数の炭素原子上のモノ、ジもしくはトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定的な例は−CH2CHF2、−CF3等である。
本明細書で説明する各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールまたはその類似体は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてよいと理解されるものとする。
本明細書で用いる「窒素」すなわちNおよび「硫黄」すなわちSは、窒素および硫黄の任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素四級化形態を含む。例えば−S−C1-6アルキル基について、別段の指定のない限り、これは、−S(O)−C1-6アルキルおよび−S(O)2−C1-6アルキルを含むと理解されるものとし、同様に、Raがフェニルであり、mが0、1または2である場合、−S−Raはフェニル−S(O)m−と表すことができる。

0044

基本合成方法
本発明の化合物は、以下で示す基本方法および実施例ならびに当業者に公知の方法によって調製することができる。最適な反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応物によって変動し得る。別段の指定のない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件を、当業者は容易に選択することができる。具体的な手順は合成実施例の部において提供される。以下の合成において使用される出発原料および試薬は、市販されているかまたは当業者によって公知の方法で容易に調製される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーTLC)または高圧液体クロマトグラフィー質量スペクトルHPLC−MS)などの慣用的な方法で監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLCまたは再結晶を含む当業界で公知の方法で精製することができる。フラッシュクロマトグラフィー精製法は、ヘプタン中の0〜100%EtOAcまたはCH2Cl2中の0〜10%MeOHのどこかで使用する。HPLC精製法は、水の中に0〜100%アセトニトリルのどこかで使用し、これは0.1%ギ酸または0.1%TFAおよび以下のカラム
a)Waters Sunfire OBD C18 5μΜ 30×150mmカラム
b)Waters Xbridge OBD C18 5μΜ 30×150mmカラム
c)Waters OBD C8 5μΜ 19×150mmカラム
d)Waters Atlantis OBD DC 18 5μΜ 19×250mmカラム.
e)Waters Atlantis T3 OBD 5μΜ 30×150mmカラム
f)Phenomenex Gemini Axia C18 5μΜ 30×100mmカラム
g)Waters SunFire C18 Prep OBD 5μΜ 19×150mm
h)Waters XBridge Prep C18 5μΜ 19×100 mm
のうちの1つを含むことができる。

0045

以下および合成実施例の部において説明する方法を、式Iの化合物を調製するために用いることができる。以下のスキームにおいて、式Iの化合物および中間体の構造は、n=1であり、R5がフェニル環上でR4に対してメタ位にある形で示されている。この方法は、n=2であり、R5が利用できる任意の位置ある式Iの化合物を調製するためにも用いることができる。

0046

式Iの化合物は、スキーム1に示すような方法1で調製することができる。
スキーム1(方法1)



スキーム1に示したように、中間体G−1を、適切なカップリング条件下、例えばトリオクチルホスフィン1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンの存在下でG−2と反応させてエステルG−3を得る。例えば塩基水溶液での処理によるエステルの加水分解によって所望の式Iの化合物を得る。

0047

R4=−CH2R9を有する式Iの化合物は、スキーム2に記載するような方法2により調製することができる。

0048

スキーム2(方法2)



スキーム2に示したように、中間体G−4を、適切なPd触媒、例えばPd(OAc)2、適切なリン配位子、例えばジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファンおよび適切な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でR4BF3Kと反応させて所望の中間体、G−3を得る。例えば、塩基水溶液での処理によるエステルの加水分解によって所望の式Iの化合物を得る。
R4=−C(O)R8を有する式Iの化合物は、スキーム3に記載するような方法3により、中間体G−4から調製することができる。

0049

スキーム3、(方法3)



スキーム3に示したように、中間体G−4を、モリブデンヘキサカルボニル、パラジウム触媒、例えばアセトキシ−[[2−(ビス−o−トリルホスファニル)フェニル]メチル]パラジウム、リン配位子、例えばトリ−tert−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート、適切な塩基、例えばピペリジンおよびDBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)と反応させてエステルG−3を得る。好ましくは、反応はマイクロ波反応器内の封管中で実施する。例えば、塩基水溶液での処理によるエステルの加水分解によって所望の式Iの化合物を得る。

0050

スキーム4(方法4)は、R4=−CH2R9を有する式Iの化合物を調製することができる他の方法を説明する。

0051

スキーム4(方法4)



スキーム4に示したように、中間体G−4を、適切な溶媒、例えばDMF中、COおよびPd触媒、例えばパラジウム(II)ビス−トリフェニルホスフィンクロリドの存在下でギ酸ナトリウムと反応させてアルデヒド中間体G−5を得る。適切な還元剤、例えばNaBH(OAc)3の存在下でのR9Hを用いた還元的アミノ化によってG−3(R4=−CH2R9)を得る。R1でのエステルの加水分解によって所望の式Iの化合物を得る。

0052

スキーム5(方法5)は、R4=−C(O)R8を有する式Iの化合物を調製できる代替の方法を示す。

0053

スキーム5(方法5)



スキーム5に例示するように、密封反応器中において、適切な溶媒、例えばジオキサン中、適切なPd触媒、例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体、水および適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、好ましくは加圧下で加熱しながら、中間体G−4をCOと反応させてカルボン酸中間体G−6を得る。適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切なカップリング試薬、例えばTBTU(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)の存在下で、カルボン酸をR8HとカップリングさせてG−3、(R4=−C(O)R8)を得る。R1でのエステルの加水分解によって所望の式Iの化合物を得る。

0054

R4=−C(O)N(R6)(R7)を有する化合物は、以下のスキーム6(方法6)で説明するようにして調製することができる。

0055

スキーム6(方法6)



スキーム6で上述したように、中間体G−4を、CO、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンキサントホス)、適切なPd供給源、例えばPd(OAc)2および塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下でHN(R6)(R7)と反応させて中間体G−3、R4=−C(O)N(R6)(R7)を得る。R1でのエステルの加水分解によって所望の式Iの化合物を得る。

0056

上記方法で調製された式Iの化合物を、当業界で公知であるかまたは以下の合成実施例で説明する方法でさらに反応させて、追加的な式Iの化合物を調製することができる。

0057

分析手法
合成実施例の部における最終化合物についてのLCMS保持時間および観察m/zデータは以下の方法で得られる。データを、合成実施例の部の最後の表2に示す。

0058

0059

合成実施例
最終化合物は、表1の化合物番号に対応する化合物番号で指定する。中間体は、各実施例のためのスキームに示されている図および数字に対応するハイフン付きの数字で示す。表Iの化合物のすべては、上記の基本合成の部および以下の合成実施例の部において例示されている方法で調製される。

0060

中間体の合成:
2−ブロモ−1−[2−(4−ブロモ−2−メチル−ベンジルオキシ)−5−メチル−フェニル]−エタノン(I−1)の合成。



CH2Cl2(200mL)中のR−1(50mmol、10.00g)の溶液臭化チオニル(75mmol、6mL)を加える。混合物を周囲温度で2分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で処理する。混合物を疎水性フリットに通し、濃縮してR−2を得る。R−2(10mmol、1.50g)、R−3(12mmol、3.20g)および炭酸セシウム(20mmol、6.50g)をアセトン(25mL)に溶解し、周囲温度で3d撹拌する。混合物をろ過し、次いで濃縮してR−4を得る。R−4(3mmol、1.00g)をEt2O(20mL)に溶解し、臭素(3mmol、0.52mL)を加え、反応物を周囲温度で5分間撹拌する。次いで反応物を1:1(v/v)の水:飽和NaHCO3水溶液(20mL)および酢酸エチル(40mL)で希釈する。一緒にした有機分ブライン洗浄し、硫酸ナトリウム脱水し、濃縮して表題中間体を定量的収率で得る。

0061

[4−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−フェニル]−(1−ピペリジルメタノン(I−2)の合成。



THF(2000mL)中のR−5(47mmol、9.5g)の−78℃での溶液にn−BuLi(ヘキサン中に1.6M、104mmol、65mL)を加える。混合物を15分間撹拌し、次いでドライアイス浴を取り外す。5分後にドライアイスを加える。水を加え、1N HClでpHを3に調節する。混合物をNaClで飽和させ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出する。有機分を一緒にし、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してR−6(7.6g、97%)を得る。R−6(7.2mmol、1.2g)をDMF(30mL)に溶解し、続いてピペリジン(36mmol、3.00g)、次いでHATU(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(8.7mmol、3.3g)を溶解する。混合物を周囲温度で3h撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機分を一緒にし、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮する。残留物をHPLCで精製して表題中間体(1.10g、65%)を得る。

0062

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0063

合成 (4−ブロモメチル−3−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン(I−5)。



0℃に冷却したDCM(20mL)中のI−2(2.1mmol、0.50g)の溶液にピリジン(3.2mmol、0.34mL)を加え、続いてジブロモトリフェニルホスホラン(2.8mmol、1.2g)を加える。混合物を周囲温度に徐々に加温し、終夜撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI−5(0.47g、74%)を白色粉末として得る。

0064

メタンスルホン酸2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルエステル(I−6)の合成。



0℃に冷却したDCM(430mL)中のI−2(42.9mmol、10g)の溶液にヒューニッヒ塩基(64mmol、11mL)を加え、続いてメタンスルホニルクロリド(55mmol、4.3mL)を加える。混合物を0℃で1h撹拌し、次いでHClの1N溶液で洗浄し、続いて飽和NaHCO3で洗浄する。混合物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物(13.3g、100%)を黄色油状物として得る。

0065

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0066

[2−メチル−4−(モルホリノメチル)フェニル]メタノール(I−11)の合成。



THF(50mL)中のR−5(15mmol、3.0g)の0℃溶液にメチルマグネシウムクロリド(THF中に1.5M、18mmol、12mL)を加える。溶液を5分間撹拌し、次いでn−BuLiの溶液で(ヘキサン中に2.6M、45mmol、18mL)処理する。溶液を5分間撹拌し、次いでDMF(150mmol、11.0g)で処理する。冷浴を取り外し、混合物を10分間撹拌し、次いで水で処理し、CH2Cl2で抽出し、相分離器でろ過する。ろ液を真空下で濃縮してR−7(2.20g、99%)を得る。DCEジクロロエタン)(150mL)中のR−7(14.5mmol、2.20g)およびモルホリン(44mmol、38.00g)の溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(73mmol、15.50g)を加える。混合物を60℃で24h撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、20%(w/w)Na2CO3水溶液に注加し、CH2Cl2中の10%メタノールで抽出する。有機分を収集し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体(2.50g、76%)を得る。

0067

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0068

(4−モルホリン−4−イルメチル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノール(I−15)の合成。



バイアルに、R−8(0.78mmol、0.23g)、R−9(1.2mmol、0.24g)、酢酸パラジウム(II)(0.078mmol、0.017g)、Xphos(0.14mmol、0.067g)および炭酸セシウム(2.3mmol、0.76g)ならびにTHF:水(2mL)の10:1混合液を加える。バイアルを密封し、次いで80℃で72h加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−10(0.28g、100%)を得る。THF(15ml)中のR−10(0.98mmol、0.39g)の溶液をLAH(1.7mmol、0.066g)で処理する。混合物を65℃で3h加熱し、次いで周囲温度に冷却する。過剰反応物は、Na2SO4の飽和水溶液の添加によって消費させる。スラリーをDCMおよび水で希釈する。混合物を1h強力に撹拌し、次いで有機層を分離し、脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物(0.28g、100%)を得る。

0069

[2−メチル−4−(1−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−メタノール(I−16)の合成。



トルエン(10mL)中のR−11(2.2mmol、0.50g)の溶液にトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(2.6mmol、0.85g)を加え、続いてPd(PPh3)4(0.22mmol、0.25g)を加える。混合物を80℃で終夜加熱し、次いで周囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物を2N塩酸中で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−12(0.15g、35%)を透明油状物として得る。DCM(8mL)中のR−12(0.78mmol、0.15g)の溶液にモルホリン(1.6mmol、0.14mL)を加え、続いてNaBH(OAc)3(2.4mmol、0.50g)を加える。混合物を室温で4日間撹拌し、次いで60℃で2日間加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製してR−13(0.33g、110%)を透明油状物として得る。THF(10mL)中のR−13(0.87mmol、0.33g)の溶液にTHF(2M、4.4mmol、2.2mL)中のLiBH4の溶液を加えた。混合物を室温で3日間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物(0.067g、32%)を透明油状物として得る。

0070

4−メチル−アゼパン−4−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(I−17)の合成。



ジエチルエーテル:メタノール(22mL)の10:1混合液中のR−14(2.3mmol、0.60g)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(7.4mmol、3.7mL)を滴下添加する。混合物を室温で1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮してR−15を得る。これを精製しないで直接使用する。R−15を含む粗反応生成物を1,4−ジオキサン(4N、12mmol、3mL)中のHClの溶液に取り、周囲温度で1h撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して表題化合物(0.55g、110%)を得る。

0071

アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(I−18)の合成。



R−16(9.0mmol、2.6g)の溶液をMeOH(24mL)に溶解し、0℃に冷却する。ナトリウムボロヒドリド(9.0mmol、0.34g)を混合物に徐々に加え、反応物を室温で3h撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMおよび水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮する。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してR−17(0.26g、100%)を得る。THF(5mL)中のR−17(0.91mmol、0.26g)の溶液にTEA(0.14ml、1.0mmol)を加え、続いてメタンスルホニルクロリド(1.0mmol、0.078ml)を加える。反応混合物を室温で16h撹拌する。この混合物にDBU(1.8mmol、0.27m)を加え、反応物を室温で2h撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、NH4Clの飽和水溶液、続いてHClの1M溶液で順次洗浄する。有機相を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−18(0.26g、100%)を得る。DMSO(24mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(1.0mmol、0.23g)の溶液にNaH(鉱油中の60%分散液、1.0mmol、0.042g)を徐々に加える。混合物を室温で1h撹拌し、次いでDMSO(0.5mL)中のR−18(0.950mmol、0.26g)の溶液を急速に加える。反応混合物を50℃で2h加熱し、次いで周囲温度に冷却し、16h撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してR−19(0.17g、63%)を得る。Et2O:DCM(4ml)の3:1混合液中のR−19(0.60mmol、0.17g)の溶液に1,4−ジオキサン(4M、4mmol、1.0mL)中のHClの溶液を加える。混合物を45℃で3h撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をEt2Oで洗浄し、乾燥して表題化合物(0.099g、75%)を得る。

0072

5−アザ−スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボン酸(carbocylic acid)エチルエステル(I−19)の合成:



Et2O(200mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(97mmol、35g)およびKOtBu(97mmol、11g)の懸濁液を、Ar下35℃で1h撹拌する。これに、Et2O(20mL)中のR−20(24mmol、5.0g)の溶液を滴下添加する。混合物を還流するまで加熱し、12h撹拌する。周囲温度に冷却した後、得られた懸濁液を珪藻土充填物でろ過し、フィルター充填物をEt2Oで濯ぐ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−21(2.9g、59%)を得る。DCM(35mL)中のR−21(14mmol、2.8g)およびRh(OAc)2触媒(0.7mmol、0.3g)の撹拌溶液に、DCM(15mL)中のジアゾ酢酸エチル(28mmol、3.1g)の溶液を12hかけて徐々に加える。溶液を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3の水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−22(2.1g、53%)を得る。MeOH(20mL)中のR−22(7.3mmol、2.1g)および5%Pd/C(0.400g)の懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で終夜撹拌する。混合物を珪藻土でろ過し、フィルター充填物を、DCM中のMeOHの10%溶液で濯ぐ。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物(1.1g、98%)を得る。

0073

1−アゼチジン−3−イル−シクロプロパンカルボン酸(cyclopropyanecarboxylic acid)tert−ブチルエステル(I−20)の合成:



0℃に冷却したTHF(20mL)中のジイソプロピルアミン(17mmol、2.4mL)の溶液に、ペンタン(2.5N、17mmol、6.8mL)中のn−BuLiの溶液を加える。溶液を室温に加温し、30分間撹拌し、次いで−78℃に冷却する。これに、THF(4mL)中のR−23(14mmol、2.0g)の溶液を加える。混合物を−78℃で3h撹拌し、次いでTHF(4mL)中のR−20(17mmol、3.5g)の溶液を加える。反応混合物を−78℃で1h撹拌し、次いで周囲温度に加温し、さらに2h撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−24(2.7g、55%)を得る。トルエン(40mL)中のR−24(7.2mmol、2.5g)の溶液にバージェス試薬(8.7mmol、2.1g)を加える。混合物を90℃で1h加熱し、次いで周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−25(0.44g、19%)を得る。メタノール(5mL)中のR−25(0.49mmol、0.16g)と5%Pd/C(0.050g)の混合物を水素雰囲気下、周囲温度で終夜撹拌する。混合物を珪藻土でろ過し、フィルター充填物をDCM中のMeOHの10%溶液で濯ぐ。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物(0.091g、95%)を得る。

0074

(6−S,1−R)−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3,6−ジカルボン酸3−ベンジルエステル6−エチルエステル(I−21)および(6−R,1−S)−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3,6−ジカルボン酸3−ベンジルエステル6−エチルエステル(I−22)の合成。



フラスコにEtOH(60mL)をチャージし0℃に冷却する。これに塩化アセチル(28mmol、2.0mL)を加える。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでR−26(10mmol、2.5g)を加える。混合物を室温で30分間加温し、次いで60℃で2h加熱する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をトルエンに取り、減圧下で再度濃縮してR−27(2.2g、100%)を白色粉末として得る。塩化メチレン(50mL)中のR−27(4.7mmol、0.80g)の溶液にベンジルクロロホーメート(7.0mmol、1.0mL)を加え、続いてヒューニッヒ塩基(11mmol、2.0mL)を加える。混合物を周囲温度で終夜振とうさせ、次いで塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄する。次いで有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−28(1.2g、84%)を透明油状物として得る。R−28(3.9mmol、1.2g)のサンプルをキラルHPLCで分離した。溶離液を減圧下で取り出してI−21(0.40g、34%、99%ee)およびI−22(0.51g、43%、>99%ee)を得た。I−21およびI−22の絶対配置を、実験振動円二色性VCD)および密度汎関数理論DFT)計算を用いて決定する。VCD測定をChirallR分光計(BioTools、FL、USA)で実施する。両方のサンプルを、CDCl3溶液に50mg/mLの濃度で溶解させる。スペクトルを、100μmの経路長セルにおいて4hにわたって収集する。最終VCDスペクトルを、同一条件で測定した溶媒スペクトル(CDCl3)を減じて補正する。1S,3R鏡像異性体の配座異性体検索を、分子力学レベル(MM+)でHyperchem 7ソフトウェアを用いて実施した。最も低いエネルギーで得られた4つの配座異性体を、Gaussian09ソフトウェアを用いて、B3LYP/6−31G(d)基底系および関数でのDFTレベルでVCD計算にさらに適用させた。最終スペクトルを、ボルツマン分布をもとにして4つの配座異性体を平均して構築した。I−21およびI−22の絶対配置を、実験スペクトルと計算スペクトルとの間のVCDバンド合致により割り当てる。

0075

エチル1−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)チアゾール−2−イル]ピロリジン−3−カルボキシレート(I−23)の合成。



10:1(V:V)のEt2O:MeOH(40mL)に溶解したR−29(3.5mmol、1.00g)の溶液に、TMSジアゾメタン(THF中に0.5M、13mmol、6.4mL)を加える。混合物を周囲温度で4h撹拌する。反応物を真空下で濃縮し、残留物をジオキサン(5mL)中の4N HClに溶解し、周囲温度で4h撹拌し、次いで真空下で濃縮してR−30を得る。DMF(10mL)中のR−30(4.0mmol、0.78g)およびジブロモチアゾール(2.7mmol、0.65g)の溶液にトリエチルアミン(10mmol、1.5mL)を加える。溶液を80℃で16h加熱する。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してR−31(0.66g、60%)を得る。THF(20mL)および2M Na2CO3水溶液(9mmol、4.5mL)の中のR−31(2.4mmol、0.76g)、4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(2.9mmol、0.67g)の溶液を、アルゴンスパージする。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.24mmol、0.28g)を加え、混合物を80℃で16h加熱する。混合物を冷却し、次いでDCMで希釈し、疎水性フリットに通す。有機分を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体(0.68g、82%)を得る。

0076

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0077

エチル4−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)チアゾール−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(I−72)およびエチル4−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)チアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキシレート(I−73)の合成。

0078

ピリジン(2.60g)をトルエン(5.0mL)に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸無水物(10g)を混合物に加える。溶液を室温で30分間撹拌する。R−32(14g)を加え、溶液を12h撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してR−33(8g、82%)を得る。ジオキサン(100mL)中のR−33(8g)、Pin2B2(7.4g)、dppf(1g)、Pd(dppf)2Cl2(1g)およびK2CO3(11g)の混合物を100℃で1h撹拌する。溶媒を真空下で除去する。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してR−34(5g、68%)を得る。DMF中のジブロモチアゾール(1.3eq)、R−34(1.0eq)およびEt3N(6.0eq)の混合物を90℃で5h撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物R−35を得る。DME(ジメトキシエタン)およびH2Oの中の化合物R−35(735mg)、4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(768mg)、Pd(PPh3)4(268mg)およびCs2CO3(2.3g)の混合物を100℃で4h撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物I−72(766mg、93%)を得る。EtOH中の化合物I−72(660mg)およびPtO2(46mg)の混合物を、50psiの圧力のH2下、20℃で4h撹拌する。混合物を真空下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物I−73(680mg、95%)を得る。

0079

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0080

エチル1−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)チアゾール−2−イル]ピロリジン−3−カルボキシレート(I−80)の合成。



THF(6mL)および20%(w/w)Na2CO3水溶液(3mL)の中のR−36(2.7mmol、0.85g)、R−37(3.5mmol、0.90g)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.27mmol、0.31g)の溶液を還流下で3h加熱する。混合物を冷却し、次いでCH2Cl2とブラインに分配させる。有機分を収集し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してR−38(0.67g、68%)を得る。CH2Cl2(10mL)中のR−38(1.8mmol、0.67g)の溶液を0℃に冷却し、次いでDCM(1.0M、9mmol、9mL)中のBBr3の溶液で処理する。混合物を0℃で1h撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で処理する。混合物をDCMで希釈し、有機分を収集し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題中間体(0.44g、67%)を得る。

0081

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0082

3−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸メチルエステル(I−91)の合成。

0083

アルゴン下で−20℃に冷却したTHF(30mL)中のフラン(63mmol、4.5mL)の撹拌溶液に、ペンタン(2.0N、69mmol、34.5mL)中のn−BuLiの溶液を加える。混合物を周囲温度に加温し、1h撹拌する。次いで混合物を0℃に冷却し、THF(5mL)中のR−39(13mmol、2.7g)の溶液を加える。混合物を周囲温度に加温し終夜撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで濃縮してR−40(3.5g、100%)を得る。DCM(30mL)中のR−40(8.8mmol、2.5g)の溶液にTFA(88mmol、6.7mL)およびt−ブチルジメチルエチルシラン(44mmol、7.3mL)を加える。混合物を35℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで順次洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をDCM(30mL)に溶解し、次いでTsOH(8.8mmol、1.7g)を加える。透明溶液を得た後、溶媒を減圧下で濃縮する。残留物をイソプロパノール:ヘプタン混合液から再結晶化させ、ろ取する。単離された固体を塩化メチレンに溶解し、次いで炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮してR−41(1.7g、68%)を得る。DCE中のR−41(3.2mmol、0.85g)の撹拌溶液に1−クロロエチルクロロホーメート(9.6mmol、1.0mL)を加え、得られた溶液を周囲温度で10分間撹拌し、次いで80℃で3h加熱する。次いで溶液を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。メタノールを残留物に加え、混合物を1h還流加熱し、次いで周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮してR−42を得る。これを直接使用する。上記粗製R−42をDCMに溶解し、次いでヒューニッヒ塩基(13mmol、2.4mL)およびベンジルクロロホーメート(6.4mmol、0.9mL)を順次加える。得られた溶液を周囲温度で2h撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を真空オーブン中、40℃で終夜乾燥してR−43を得る(定量的収率)。アセトニトリル:四塩化炭素:水の混合物の2:2:3混合液(50mL)中のR−43(3.8mmol、1.2g)の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(38mmol、8.2g)を加える。10分後、三塩化ルテニウム(0.2mmol、43mg)を加える。混合物を20分間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してR−44を得る。これを直接使用する。単離されたR−44をMeOHに溶解し、溶液を0℃に冷却する。この混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中に2.0N、ca.12mL)を、黄色がかった色が存在し続けるまで滴下添加する。撹拌を30分間続行し、次いで酢酸を加えて過剰反応物を消費させる。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−45(0.81g、70%)を得る。MeOH(5mL)中のR−45(2.2mmol、0.66g)および5%パラジウム担持カーボン(0.10g)の懸濁液を水素雰囲気下で3h撹拌する。混合物を珪藻土充填物でろ過し、DCM混合液中の10%MeOHで濯ぎ、ろ液を減圧下で濃縮してR−46(0.34g、92%)を得る。DMF(3mL)中のR−46(0.62mmol、0.10g)、2,4−ジブロモチアゾール(0.62mmol、0.15g)およびヒューニッヒ塩基(2.5mmol、0.44ml)の混合物を85℃で終夜加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−47(0.16g、76%)を得る。THF(3mL)中のR−47(0.47mmol、0.054g)、4−メチル−2−ボロン酸−フェノール(0.56mmol、0.085g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.047mmol、0.31gおよび炭酸ナトリウム水溶液(2N、1.9mmol、0.9mL)の混合物を還流下で終夜加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.14g、84.7%)を得る。

0084

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0085

3−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸tert−ブチルエステル(I−93)の合成。



トルエン(40mL)中のR−44(28mmol、8.0g)の懸濁液を110℃に加熱する。これにR−48(166mmol、40mL)を滴下添加する。添加が完了した後、溶液を110℃で1h撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−49(7.1g、74%)を得る。MeOH(30mL)中のR−49(11.6mmol、4.0g)と5%Pd/C(0.50g)の混合物を水素雰囲気下、周囲温度で3h撹拌する。混合物を珪藻土充填物でろ過し、フィルター充填物をDCM中のMeOHの10%溶液で濯ぐ。ろ液を減圧下で濃縮してR−50(2.4g、100%)を得る。DMF(12mL)中のR−50(11mmol、2.7g)、2,4−ジブロモチアゾール(11mmol、2.3g)およびヒューニッヒ塩基(44mmol、7.9ml)の混合物を85℃で終夜加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−51(4.0g、96.4%)を得る。THF(20mL)中のR−51(11mmol、4.4g)、4−メチル−2−ボロン酸−フェノール(13mmol、1.9g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(1.1mmol、1.2g)およびNa2CO3水溶液(2N、42mmol、21mL)の混合物を還流下で終夜加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(3.1g、72.2%)を得る。

0086

(3−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−8−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸メチルエステル(I−94)の合成。

0087

DMF(9mL)中のI−91(1.7mmol、0.63g)の溶液にイミダゾール(4.2mmol、0.29g)を加え、続いてtert−ブチルジメチルクロロシラン(2.1mmol、0.32g)を加える。混合物を周囲温度で3日間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出する。一緒にした有機層を水、続いてブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−52(0.72g、86%)を得る。−78℃に冷却したTHF(10mL)中のR−52(1.4mmol、0.65g)の溶液に、THF(1M、2.7mmol、2.7mL)中のLiHMDSの溶液を加える。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、次いでMeI(0.017mL、2.7mmol)を加える。反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌する。混合物をDCMで希釈し、過剰反応物を、NH4Clの飽和水溶液を添加して消費させる。有機層をブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−53(0.49g、75%)を得る。THF(5mL)中のR−53(1.0mmol、0.49g)の溶液に、THF(1M、2.5mmol、2.5mL)中のTBAFの溶液を加える。混合物を室温で1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.29g、77%)を得る。

0088

(1R,6S)−3−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−3−アザ−ビシクロ−[4.1.0]−ヘプタン−6−カルボン酸エチルエステル(I−95)の合成。

0089

MeOH:EtOAc(12mL)の1:1混合液中のI−21(1.1mmol、0.35g)および5%Pd/C(0.09mmol、0.2g)の混合物を水素雰囲気下、周囲温度で3h撹拌する。混合物を珪藻土充填物でろ過し、減圧下で濃縮してR−54(0.24g、106%)を得る。DMF(14mL)中のR−54(1.4mmol、0.24g)の溶液に2,4−ジブロモチアゾール(1.6mmol、0.40g)を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(2.9mmol、0.50mL)を加える。得られた反応混合物を80℃で3日間加熱し、次いで周囲温度に冷却する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−55(0.15g、35%)を得る。1,4−ジオキサン(5mL)中のR−55(0.49mmol、0.15g)の溶液に、4−メチル−2−ボロン酸−フェノール(0.049mmol、0.075g)およびNa2CO3の溶液(1.8mmol、2M、0.90mL)を加える。混合物をN2で10分間スパージし、次いでPd(PPh3)4(0.043mmol、0.050g)を加え、混合物を80℃に加熱し終夜撹拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.072g、41%)を得る。

0090

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0091

エチル4−[[4−[2−[(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)メトキシ]−5−メチル−フェニル]チアゾール−2−イル]アミノブタノエート(I−97)の調製。



R−56(4.5mmol、0.75g)とジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(7.5mmol、1.30g)の混合物をTHF(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(13.4mmol、2mL)を加える。混合物を周囲温度で16h撹拌する、次いでこれを減圧下で濃縮し、残留物をCH3CN(10mL)とNH4OH(5mL)の混合液に溶解する。得られた溶液を60℃で3h加熱し、次いで周囲温度に冷却し、真空下で濃縮してR−57を得る。R−57(0.36mmol、0.070g)とI−1(0.36mmol、0.15g)の混合物をEtOH(10mL)に溶解し、65℃で6h加熱する。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題中間体(0.12g、66%)を得る。

0092

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0093

エチル1−[4−[2−[(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)メトキシ]−5−メチル−フェニル]チアゾール−2−イル]ピロリジン−3−カルボキシレート(I−107)の調製。



I−59(1.3mmol、0.44g)、R−58(1.6mmol、0.42g)およびCs2CO3(2.6mmol、0.86g)の混合物をアセトン(10mL)に溶解し、周囲温度で16h撹拌する。混合物をろ過し、次いで減圧下で濃縮して表題中間体を得る。これをさらに精製することなく使用する。

0094

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0095

エチル1−[4−[2−[(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)メトキシ]−5−メチル−フェニル]チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−カルボキシレート(I−128)の調製。



トルエン(30mL)中のI−28(1.7mmol、0.60g)の溶液にR−59(2.6mmol、0.56g)を加え、続いてトリオクチルホスフィン(3.5mmol、1.5mL)を加える。これにADDP(2.6mmol、0.65g)を加える。混合物を95℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.21g、22%)を得る。

0096

以下の中間体を、適切な試薬を用いて同様の方法で合成する:

0097

3−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸メチルエステル(I−130)の合成:



水:THF(15mL)の1:1混合液中のI−119(1.68mmol、0.91g)の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(1.0mmol、0.27g)を加え、続いてDBU(5.4mmol、0.80mL)およびヘルマンパラダサイクル(Hermann's palladacycle)(1.34mmol、1.26g)を加える。混合物をマイクロ波下150℃で15分間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色粉末(0.40g、48%)として得る。

0098

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0099

(I−135)の合成:



トルエン(2mL)中のI−122(0.18mmol、0.11g)の溶液に、モルホリン(0.55mmol、0.056mL)、Pd(OAc)2(0.02mmol、0.004g)、キサントホス(0.037mmol、0.021g)およびNa2CO3(0.55mmol、0.058g)を加える。反応混合物をCOの雰囲気下80℃で終夜加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、次いでNaHCO3水溶液、続いてブラインで洗浄する。有機相を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.075g、64%)を得る。

0100

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0101

1−{4−[2−(4−ホルミル−2−メチル−ベンジルオキシ)−5−メチル−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(I−137)の調製:



THF(6mL)中のI−28(2.2mmol、0.75g)の溶液にR−60(3.2mmol、0.63g)およびトリオクチルホスフィン(4.3mmol、2.0mL)を加える。これにADDP(3.2mmol、0.82g)を加える。混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してR−61(1.0g、93%)を透明油状物として得る。THF(2mL)中のR−61(0.12g、0.23mmol)の溶液にHCl(2N、1mmol、0.5mL)を加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでNaHCO3の水溶液を加えて中和する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物(0.10g、91%)を黄色油状物として得る。

0102

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する:

0103

最終化合物の合成
(例1)
3−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(89)の合成。



トルエン(8mL)中のI−41(0.38mmol、0.14g)の溶液をI−2(0.75mmol、0.17m)、トリオクチルホスフィン(0.60mmol、0.30mL)およびADDP(0.75mmol、0.190g)で処理する。得られた混合物を80℃で16時間加熱する。追加のトリオクチルホスフィン(0.60mmol、0.30mL)およびADDP(0.75mmol、0.190g)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌する。溶液を周囲温度に冷却し、乾燥するまで濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI−140を得る。これを1:1:1(v/v/v)MeOH:THF:5MNaOH水溶液(3mL)に溶解する。混合物を60℃で15分間加熱し、次いで乾燥するまで濃縮する。粗製物をHPLCで精製して表題化合物(33mg、16%)を得る。

0104

表1からの以下の化合物も、表題化合物と同様の方法で得られる:
化合物1、8、9、11〜12、17、32、34、37〜38、41〜42、48、55〜57、59、64、67〜68、72〜73、76、78〜79、85、88、97〜98、102〜103、109、117〜118、127、130、141〜142、145、148〜149、182〜184、208、209、226、229、236、240、243、248、260、274。

0105

以下の化合物も、I−3を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物224、241、247、256、268。
以下の化合物も、I−4を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物294。

0106

以下の化合物も、I−11を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物2、14、24、28、33、43〜44、58、61、71、74、77、80、83〜84、86〜87、99、100、114、132、185〜193、206、210、213、218、220、231、233、237、242、246、254、257、261。

0107

以下の化合物も、I−12を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物82、101、107、108、110〜111、116、120〜121、124、128〜129、131、133、135〜137、139、143〜144、146〜147、150、152〜157、203、205、207、217、222、223、230、234、235、244、245、252、253、259、275。

0108

以下の化合物も、I−13を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物351。
以下の化合物も、I−14を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物225、228、255
以下の化合物も、I−15を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物277。
以下の化合物も、I−16を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物276。
以下の化合物も、トリフェニルホスフィンを用いて表題化合物について説明したような方法で得られる:
化合物21、63、113、126、151、166、173−174、177

0109

(例2)
1−{4−[5−メチル−2−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸(20)の調製。

0110

容器に、THF:水(86mL)の9:1混合液中のI−116(6.3mmol、3.3g)、カリウムトリフルオロ(モルホリノメチル)ボロン(9.4mmol、1.95g)、Pd(OAc)2(0.63mmol、0.14g)、Xphos(1.3mmol、0.60g)およびCs2CO3(19mmol、6.1g)を加える。容器を密封し、次いで95℃で18時間加熱する。混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解する。有機分を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して残留物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製してI−141(2.98g、78%)を得る。I−141(4.9mmol、3.0g)をTHF(12mL)、MeOH(12mL)および5NNaOH水溶液(2.5mL)に溶解し、60℃で15分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物(1.6g、63%)を得る。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物3、4、6、10、22〜23、35〜36、51〜52、60、62、81、167、179、181、201、278、280。

0111

(例3)
(1R,3S)−3−[[4−[5−メチル−2−[[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]メトキシ]フェニル]チアゾール−2−イル]アミノ]シクロペンタンカルボン酸(40)の調製。



マイクロ波バイアルに、2mLのTHF中のI−100(0.20mmol、0.10g)、モリブデンヘキサカルボニル(2.0mmol、0.51g)、アセトキシ−[[2−(ビス−o−トリルホスファニル)フェニル]メチル]パラジウム(0.02mmol、0.02g)、トリ−tert−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート(0.04mmol、0.01g)およびピペリジン(2.3mmol、0.22mL)を加え、続いてDBU(2.00mmol、0.30mL)を加える。管を密封し、反応物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間加熱する。混合物を珪藻土でろ過し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI−142を得る。これをTHF:MeOH:5NNaOH水溶液の1:1:1(v/v/v)溶液に溶解し、60℃で15分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでHPLCで精製して表題化合物(0.03g、50%)を得る。

0112

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物15、31、39、49、66、106、122、239、279。

0113

(例4)
cis−1−[4−[2−[[2−シアノ−4−(モルホリノメチル)フェニル]メトキシ]−5−メチル−フェニル]チアゾール−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(69)の調製。



DMF(15mL)中のI−117(0.65mmol、0.35g)、ギ酸ナトリウム(1mmol、0.07g)およびパラジウム(II)ビス−トリフェニルホスフィンクロリド(0.3mmol、0.14g)の溶液をCO雰囲気下に置く。懸濁液中にCOを反応物全体にバブリングさせながら、反応物を105℃に加熱する。混合物をN2流下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーで直接精製してI−143(0.07g、22%)を得る。DCE(3mL)中のI−143(0.07mmol、0.04g)およびモルホリン(0.36mmol、0.031mL)の溶液にNaBH(OAc)3(0.71mmol、0.15g)を加える。混合物を60℃で1時間加熱し、次いで周囲温度に冷却する。次いで反応物をDCM中の5%MeOHとブラインに分配させる。混合物を相分離器でろ過し、次いで真空下で濃縮してI−144を得る。これを1:1:1(V/V/V)のTHF:MeOH:5NNaOH水溶液(2mL)に溶解し、60℃で15分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでHPLCで精製して表題化合物(0.01g、33%)を得る。

0114

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物7、16、18、25〜29、45〜47、53〜54、75、91、93〜96、104−105、112、115、119、123、134、138、140、168〜172、175、212、227、232、238、264、265、267、352、354、355、356、357、358、359。

0115

(例5)
1−[4−[2−[[2−シアノ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メトキシ]−5−メチル−フェニル]チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(30)の調製。



ジオキサン(14mL)中のI−109(1.3mmol、0.70g)の溶液を3つのEndeavor反応器に加える。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(0.07mmol、0.05g)、トリエチルアミン(2.6mmol、0.36mL)および水(0.15mL)を各反応器に加える。反応混合物を、CO雰囲気下、100℃、100psiで15時間撹拌してI−145(0.47g、72%)を得る。DMF(2mL)中のI−145(0.1mmol、0.05g)およびピロリジン(0.25mmol、0.020mL)をTBTU(0.05g、0.16mmol)で処理し、続いてヒューニッヒ塩基(0.20mL、1.15mmol)で処理し、混合物を40℃で2時間撹拌する。水(10mL)を加え、有機分をDCM(2×5mL)で抽出する。有機分を一緒にし、濃縮してI−146を得る。これをTHF(1mL)、メタノール(1mL)および5MNaOH水溶液(0.25mL)に溶解し、60℃で5分間加熱し、次いで周囲温度で5分間撹拌する。混合物を濃縮し、DCMで希釈し、次いで1N HClでpH=5〜6に酸性化させる。混合物を真空下で濃縮し、HPLCで精製して表題化合物(0.010g、57%)を得る。

0116

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物65、70、90、92、125、178。

0117

(例6)
1−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(164)の調製。



容器に、Pd(OAc)2(0.001g)、キサントホス(0.003g)、Na2CO3(0.18mmol、0.021g)およびN−メチルシクロヘキシルアミン(0.14mmol、0.015g)をチャージし、N2でフラッシュする。これに、トルエン(3mL)中のI−116(0.09mmol、0.048g)の溶液を滴下添加する。溶液をCOで30秒間フラッシュし、次いで80℃で終夜加熱しながら、容器にCO流を通してCO雰囲気下に保持する。追加のPd(OAc)2(0.001g)、キサントホス(0.003g)、およびNa2CO3(0.18mmol、0.021g)を加え、溶液を80℃で終夜加熱する。混合物を室温に冷却し、ろ過し、真空下で濃縮し、HPLCで精製してI−147を得る。これをジオキサン:MeOH:水(2mL)の3:1:1混合液に溶解し、LiOH(0.022g、0.090)で処理する。混合物を50℃で2時間加熱し、次いで真空下で濃縮し、HPLCで精製して164(0.001g、2%)を得る。

0118

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物13、158〜163、165、263。

0119

(例7)
R−1−{4−[5−メチル−2−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ピロリジン−3−カルボン酸およびS−1−{4−[5−メチル−2−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−ピロリジン−3−カルボン酸(5および180)の調製。



化合物I−148(0.150g)を、分取HPLC(chiralpak AD−H、20×2500mm、ヘプタン(0.1%ジエチルアミン)中20%イソプロパノール)で分割して鏡像異性体(entantiomer)−1(>98%ee、tR=24分間)および鏡像異性体−2(>98%ee、tR=27分間)を得る。個々のサンプルを濃縮し、THF:MeOH:5NNaOH水溶液の1:1:1(V/V/V)溶液(3mL)に溶解し、60℃で15分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでHPLCで精製して表題化合物5(鏡像異性体−1から誘導されたもの、0.013g、9%)および180(鏡像異性体−2から誘導されたもの、0.005g、4%)を得る。

0120

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物19:>98%eeで単離
化合物50:>98%eeで単離
化合物176:>98%eeで単離

0121

(例8)
1−[4−[2−[[4−[[4−(ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]メチル]−2−メチル−フェニル]メトキシ]−5−メチル−フェニル]チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(198)の調製。



圧力フラスコに、I−116(830mg、0.94mmol)、R−61(720mg、2.4mmol)、Pd(OAc)2(35mg)、Cs2CO3(1.54g、4.7mmol)、Xphos(150mg)および9:1(v/v)THF:水(21mL)をチャージする。懸濁液をArで2分間パージし、次いでフラスコを密封し、95℃で4時間加熱する。混合物を冷却し、珪藻土でろ過し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI−149(0.25g、44%)を得る。Et2O(10mL)中のI−149(0.54mmol、0.35g)の溶液にジオキサン(4.0M、4mmol、1mL)中のHClを加える。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮してI−150(0.290g、92%)を得る。DCM(2ml)中のI−150(0.07mmol、0.040g)の懸濁液に、シクロプロピオニルクロリド(0.22mmol、0.020mL)を加え、続いてTEA(0.22mmol、0.030mL)を加える。混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、次いでメタノールで処理し、10分間撹拌を続行する。揮発分を真空下で除去して残留物を得る。これをMeOH(1mL)、THF(1mL)および5MNaOH水溶液(0.25mL)に溶解し、60℃で15分間加熱する。混合物を真空下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、1Nギ酸でpH=5〜6に酸性化する。混合物を真空下で濃縮し、次いでHPLCで精製して表題化合物(27mg、71%)を得る。

0122

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物194〜197、199〜200

0123

(例9)
3−(4−{2−[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−ベンジルオキシ]−5−メチル−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(361)の調製。



THF(1mL)中のI−130(0.099mmol、0.050g)およびアゼチジン(azetadine)塩酸塩(0.12mmol、0.010g)の溶液にHATU(0.12mmol、0.045g)を加え、続いてヒューニッヒ塩基(0.30mmol、0.051mL)を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI−151(30mg、55%)を得る。メタノール:水:THF(2mL)の2:1:1の混合液中のI−151(0.040mmol、0.022g)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.2mmol、0.004g)を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでフラッシュ逆相クロマトグラフィーで精製して表題化合物(15mg、70%)を得る。

0124

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物:296〜348および360。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でI−131から調製する:
化合物:349。

0125

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でI−132から調製する:
化合物:287、288、295。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でI−133から調製する:
化合物:281、283、286。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でI−134から調製する:
化合物:282、284、285。

0126

(例10)
(1S,5R,8S)−3−(4−{2−[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−ベンジルオキシ]−5−メチル−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(292)の調製。



DCM(2mL)中のI−137(0.21mmol、0.10g)の溶液に1−メチル−ピペラジン−2−オン塩酸塩(0.030g、0.26mmol)を加え、続いてNaBH(OAc)3(0.47mmol、0.10g)および酢酸(0.60mmol、0.035mL)を加える。混合物を室温で6日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製してI−152(0.044g、36%)を透明膜状物として得る。メタノール:水(10mL)の1:1混合液中のI−152(0.076mmol、0.044g)の懸濁液にLiOH(1.2mmol、0.050g)を加える。混合物を室温で3日間撹拌する。その間に固体はすべて溶液となった。次いで、塩酸の2N溶液を添加して混合物のpHを約pH5に調節し、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュC18逆相クロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.007g、16%)を白色粉末として得る。

0127

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物269、289、290、291、293、350、353

0128

(例11)
8−フルオロ−3−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸221)の調製。

0129

−78℃に冷却したTHF(10mL)中のI−118(0.87mmol、0.50g)の溶液に、THF(1M、2.5mmol、2.5mL)中のLiHMDSの溶液を加える。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いでN−フルオロベンゼンスルフィンイミド(1.4mmol、0.45g)をTHF(3mL)中の溶液として加える。混合物を徐々に室温に加温し、3時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してI−153を得る。これを直接使用する。粗製I−153をMeOH:THF:水の1:1:1混合液(9mL)に溶解し、これにLiOH(2.4mmol、0.10g)を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。HClの1N溶液を添加して水相のpHを酸性に調節する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をC18フラッシュ逆相クロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.052g、10%)を白色粉末として得る。

0130

(例12)
8−ヒドロキシ−3−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(216)の調製。

0131

−78℃に冷却したTHF(10mL)中のI−118(0.87mmol、0.50g)の溶液に、THF(1M、2.6mmol、2.6mL)中のLiHMDSの溶液を加える。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いでR−62(0.45g、1.7mmol)をTHF(5mL)中の溶液として加える。混合物を徐々に周囲温度に加温し、終夜撹拌する。混合物を水で希釈し、HClの1N溶液を添加してpHをやや酸性に調節する。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI−154(0.022g、4.3%)を透明膜状物として得る。水:THF:MeOH(3mL)の1:1:1混合液中のI−154(0.037mmol、0.022g)の溶液にLiOH(1.2mmol、0.050g)を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでエーテルで洗浄し、1N HClを添加して水相を約pH4に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をC18フラッシュ逆相クロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.012g、56%)を白色粉末として得る。

0132

(例13)
8−エチル−3−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(250)の調製。



−78℃に冷却したTHF(4mL)中のI−121(0.23mmol、0.140g)の溶液に、THF(1M、0.45mmol、0.45mL)中のLiHMDSの溶液を加える。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでヨウ化エチル(0.037mL、0.46mmol)で処理し、周囲温度に加温する。混合物を終夜撹拌し、次いでDCMで希釈し、NH4Clの水溶液を添加して過剰反応物を消費させる。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI−155(0.089g、61%)を得る。ギ酸(2mL)中のI−155(0.13mmol、0.081g)の溶液を90℃で30分間加熱し、次いで周囲温度に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.043g、58%)を得る。

0133

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する:
化合物214、262。

0134

(例14)
8−ヒドロキシメチル−3−(4−{5−メチル−2−[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(258)の調製。



(−78℃)に冷却したTHF(4mL)中のI−121(0.16mmol、0.10g)の溶液に、THF(1M、0.49mmol、0.49mL)中のLiHMDSの溶液を加える。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでSEMCl(0.11mL、0.58mmol)で処理する。添加が完了した後、混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、終夜撹拌する。溶液をDCMで希釈し、NH4Clの飽和水溶液を添加して過剰反応物を消費させる。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI−156(0.70g、58%)を得る。DCM(1mL)中のI−156(mmol、0.070g)の溶液をTFA(1.4mmol、0.16mL)で処理する。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌し、次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(25mg、61%)を灰白色固体として得る。

0135

(例15)
3−(4−{2−[2−シアノ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジルオキシ]−5−メチル−フェニル}−チアゾール−2−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(266)の調製。



ギ酸(2mL)に溶解したI−136(0.12mmol、0.75g)の溶液を60℃で1時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.45g、66%)を得る。

0136

(例16)
3−[5−フルオロ−4−[5−メチル−2−[[2−メチル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]メトキシ]フェニル]チアゾール−2−イル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(202)の調製。



0℃に冷却したMeCN(6.8mL)中のI−118(0.17mmol、0.10mg)の懸濁液にSelectfluor(登録商標)(0.26mmol、0.93g)を加える。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI−157(0.25g、25%)を得る。メタノール:THF:水(2mL)の2:1:1混合液中のI−157(0.043mmol、0.025g)の溶液にLiOH(0.09mmol、0.002g)を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いでC18逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.020g、79%)を得る。

0137

(例17)
8−メチル−3−{4−[5−メチル−2−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−チアゾール−2−イル}−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8(syn)−カルボン酸(270)の調製。



−78℃に冷却したTHF(1.4mL)中のI−129(0.14mmol、0.080g)の溶液に、THF(1M、0.28mmol、0.28mL)中のLiHMDSの溶液を加える。混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、MeI(0.28mmol、0.017mL)で処理する。混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。次いでこれをDCMで希釈し、NH4Clの飽和水溶液を添加して過剰反応物を消費させる。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI−158(0.40g、49%)を得る。MeOH:THF:水(2mL)の2:1:1混合液中のI−158(0.070mmol、0.040g)の溶液にNaOH(2.5mmol、0.10g)を加える。混合物を80℃で終夜加熱する。追加のNaOH(10mmol、0.40g)、THF(0.5mL)および水(0.5mL)を加え、混合物をさらに2時間還流させる。混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.013g、33%)を得る。

0138

表1からの最終化合物について得られた保持時間および分子イオン、ならびに各化合物のために使用した分析手法の部のもとで説明したLCMS法を以下の表2に示す。

0139

生物学的活性の評価
本発明の化合物の生物学的活性は以下のアッセイを用いて評価することができる:
分子アッセイ
組み換えヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)を、両方ともC−末端ヒスチジン標識を備えているsGCのα1またはβ1サブユニットを発現するバキュロウイルス重感染させたSf9昆虫細胞から精製する。ヘム欠失sGCを、ニッケル親和性カラムで精製する前に、0.5%Tween20の最終濃度細胞溶解物を処理することによって調製する。sGCはグアノシン5’三リン酸(GTP)の環状グアノシン一リン酸(cGMP)への転換の触媒作用をする。sGCの活性を、市販のCisBio cGMP検出キットカタログ番号62GM2PEB)を用いて384ウェルフォーマットインビトロで測定する。簡単に述べると、300pMのヘム欠失sGCを、10μLの体積でDMSOに希釈された(1%の最終濃度)試験化合物希釈液の存在下または非存在下、37℃で60分間、反応緩衝液(50mM MOPS pH6.8、0.2N KOH、50mM NaCl、2mM MgCl2、0.1%BSA、1.25mM IBMX、0.25mM TCEP、50nM GTP)にインキュベートする。0.2mM TCEPおよび10mMEDTAを含む反応緩衝液中に調製された非希釈反応生成物または反応生成物の80倍希釈(どちらも10μL)を、5μLのd2−cGMP+5μLのEu3+クリプテート標識抗−cGMP(それぞれ、0.1M KPO4 pH7.5、0.4M KF、20mM EDTA、0.2%BSAを含む緩衝液に希釈されている)と混合する。暗所、室温で1時間インキュベーションした後、混合物を、製造業者取扱説明書にしたがって(レーザー励起337nm、放出620および665nm)、En Visionプレートリーダー(PerkinElmer)で定量化する。各化合物濃度での比を、較正曲線の直線部を用いてnM cGMPに変換する。Log化合物濃度を、一緒にした非希釈および希釈nM cGMP値に対してプロットして、各曲線についてEC50を決定する。

0140

細胞アッセイ
sGC細胞活性因子アッセイを、ヒト可溶性グアニル酸シクラーゼα1およびβ1サブユニット(sGC)を発現するように安定的にトランスフェクトされているチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて、50%ヒト血清(HS)の存在下または非存在下で実施する。細胞を、0.1%ウシ血清アルブミンおよび3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)を含む緩衝液中で、40μMの1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−オン(ODQ)、sGC阻害剤で1時間プレインキュベートする。濃度応答曲線をDMSO中の試験化合物について作製する。化合物の中間希釈を、IBMXを含む緩衝液かまたはIBMXを含むタイプAB HSで実施する。希釈化合物を細胞に加え、これらを室温で30分間インキュベートする。cGMPを、CisBio均一時間分解蛍光キットを用いて測定し、各化合物についてEC50を計算する。

0141

代表的な本発明の化合物を、上記アッセイの1つまたは両方で活性について試験した。好ましい化合物は分子アッセイでEC50<5,000nMを有し、より好ましい化合物はEC50<200nMを有する。好ましい化合物は、細胞活性化因子アッセイで<1,000nMのEC50を有し、より好ましい化合物はEC50<200nMを有する。例として、表1からの代表的な化合物についてのデータを表3に示す。

0142

0143

0144

溶解度の評価
溶解度を以下の方法で測定する。
1.サンプル調製
10mM濃度でDMSOストックサンプルを調製する。100ulの95の化合物+1つのDMSO(ブランク)を、HT溶解度分析のための96Rempチューブプレート(2×95プレート)中で調製する。サンプルに穴を開け(pierced)、100ulの解凍サンプル分析用PCRプレートに移す。各サンプルを、各pH(pH4.5および7.4)について2連で実行する。最大で95サンプルまで、2つのpH+1つのDMSO(ブランク)の複製で実施することができる。

0145

2.pH4.5および7.4緩衝液の調製:
pH4.5緩衝液:12.5のシステム溶液(pION)に、500mLまで十分量の蒸留水(pH2.85〜2.90);pHを0.5N NaOHでpH4.5に調節。
pH7.4緩衝液:12.5のシステム溶液(pION)に、500mLまで十分量の蒸留水(pH2.85〜2.90);pHを0.5N NaOHでpH7.4に調節。
3.手順:
UVブランクプレートの調製:
75ulの緩衝液(pH7.4またはpH4.5)をUVプレートに加え、続いて70ulのN−プロパノールを加える。溶液を混合し、分光光度計ブランクスクトル読む

0146

標準UVプレートの調製:
10ulの各ストックサンプル(DMSO対照を含む)を、190ulのN−プロパノールに加えて標準ストックプレートを調製する。標準ストックサンプルを混合し、分光光度法により読取った後、5ulの各ストックサンプルをUVブランクプレートに加える。標準ストックサンプルをUVプレート中でブランク溶液と混合し、UV分光光度計を用いて標準スペクトルを読取る。
インキュベーション用のサンプルの調製:
pH7.4での溶解度:6ulの各ストックサンプル(DMSO対照を含む)を、600ulのpH7.4緩衝液を含むストレージプレートに加え、混合し、16〜19時間インキュベートする。インキュベーション工程の間、プレートを十分にシールする。サンプル中のDMSO含量は1.0%である。ディープウェルプレート中の濃度は100uMである。

0147

pH4.5での溶解度:
6ulの各ストックサンプル(DMSO対照を含む)を、600ulのpH4.5緩衝液を含むディープウェルプレートに加え、混合し、16〜19時間インキュベートする。インキュベーション工程の間、プレートを十分にシールする。サンプル中のDMSO含量は1.0%である。ディープウェルプレート中の濃度は100uMである。
サンプルUVプレートの調製:
インキュベーション期間の最後に、ストレージプレートからの100ulのサンプルを、フィルタープレートを用いて真空ろ過する。この段階でフィルターを湿潤させ、ろ液を廃棄する。ディープウェルプレートからの別の200ulのサンプルを、同じフィルターブロックではあるが清浄なフィルタープレートを用いて真空ろ過する。フィルタープレートからの75ulのろ液をUVサンプルプレートに移す。75ulのN−プロパノールをこのUVプレートに添加する。溶液を混合し、UV分光光度計を用いてスペクトルを読取る。
データ分析
ブランク、標準および250〜498nmのサンプルについて収集したスペクトルを、pIONソフトウェアを用いて分析する。サンプルが沈澱していた場合、溶解度はXXμg/mlと報告する。沈澱していない場合、サンプルは可溶性であり、溶解度を>40μg/mLと報告する(YYは、サンプル中での化合物の初期濃度である)。

0148

表1からの代表的な化合物についてのpH4.5、6.8および7.4での溶解度データ(μg/mL)を以下の表4に示す。

0149

治療上の使用方法
本明細書で開示される化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを効果的に活性化する。可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化または増強は、不十分なsGC活性化に付随する様々な疾患または状態を予防および治療するための魅力的な手段である。したがって、本発明の一実施形態では、sGCの活性化または増強によって軽減することができる疾患の治療方法を提供する。これらには:
高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、脳梗塞、心不全、冠攣縮性狭心症、脳血管けいれん、虚血/再かん流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈性高血圧、安定および不安定狭心症および血栓塞栓性障害を含む心臓血管および関連疾患;
乾癬、多発性硬化症、関節炎、ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患を含む炎症性疾患
これらに限定されないが、任意の病因の肝硬変、または免疫学的傷害、血行力学的効果および/または他の原因によって引き起こされる可能性がある門脈周囲性線維症などの肝臓の特定の領域の線維症を含む肝臓線維性障害;
これらに限定されないが、糸球体硬化症、巣状糸球体硬化症メサンギウム線維症、免疫学的傷害、血行力学的効果、糖尿病(I型および2型)、IgA腎症ループス腎症膜性腎症、高血圧症、溶血性尿毒症症候群多発性糸球体腎炎(multiple glomerulonephritides)、間質性腎炎に起因する間質性線維症、やはり免疫学的および非免疫学的原因による尿細管間質性腎炎を含む腎臓線維性障害;
これらに限定されないが、特発性肺線維症毒素薬品、薬物への暴露に起因する肺線維症および嚢胞性線維症を含む、免疫学的および非免疫学的原因による、びまん性限局性の両方の肺線維性障害;
虚血性心疾患冠動脈疾患)、および心臓手術および/または心肺バイパス手術の使用に伴う冠状動脈または静脈に対する介入に関連する可能性のあるものを含む1つまたは複数の冠状血管における一時的かつ/または持続的な血流の低下ならびにウイルスおよび非ウイルス的原因による心筋炎、ならびに人体が暴露された他の抗原との交叉反応に起因する可能性のある免疫学的に関連した心筋障害を含む免疫学的および非免疫学的原因による心臓線維性障害;
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の低下または減少によって少なくとも部分的に媒介される他の疾患、例えば腎臓疾患、糖尿病、過活動膀胱、良性前立腺過形成および勃起不全を含む泌尿器系障害ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および神経因性疼痛を含む神経障害;
が含まれる。

0150

これらの障害は、ヒトにおいて十分特性評価されているが、また、他の哺乳動物にも同様の病因が存在しており、これらは本発明の医薬組成物で治療することができる。

0151

治療上の使用のため、本発明の化合物は、任意の慣用的方法で、任意の慣用的医薬剤形の医薬組成物で投与することができる。慣用的剤形は一般に、選択された具体的な剤形に適した薬学的に許容される担体を含む。投与の経路には、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、注入下、経皮、経口、局所または吸入が含まれる。好ましい投与方法は経口および静脈内である。

0152

本発明の化合物は、単独か、あるいは、阻害剤の安定性を向上させ、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、高い溶解性または分散性を提供し、阻害活性を増進させ、補助的治療を提供するなどの他の活性生成物を含む補助剤と併用して投与することができる。一実施形態では、例えば、本発明の複数の化合物を投与することができる。

0153

有利には、そうした併用療法では、慣用的治療薬がより少ない投薬量で使用され、したがってこれらの薬剤を単剤治療として用いた場合に被る毒性や有害な副作用の可能性が回避される。本発明の化合物を、慣用的治療薬または他の補助剤と物理的に一緒にして単一の医薬組成物にすることができる。有利には、次いでこれらの化合物を、単一の剤形で一緒に投与することができる。いくつかの実施形態では、そうした化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約5%、より好ましくは少なくとも約20%の式(I)の化合物(w/w)またはその組合せを含む。本発明の化合物の最適割合(w/w)は変動する可能性があるが、それは当業者の権限の範囲内である。あるいは、本発明の化合物および慣用的治療薬または他の補助剤を別々に(連続してかまたは平行して)投与することができる。別々の投与はより大きな柔軟性を投与計画に与えられる。

0154

上述したように、本発明の化合物の剤形は当業者に公知であり、剤形に適している薬学的に許容される担体および補助剤を含むことができる。これらの担体および補助剤には、例えばイオン交換体アルミナステアリン酸アルミニウムレシチン血清タンパク質緩衝物質、水、塩または電解質およびセルロースベース物質が含まれる。好ましい剤形には、錠剤カプセル剤カプレット剤、リキッド剤、液剤懸濁剤乳剤ロゼンジ剤シロップ剤再構成可能な粉剤(reconstitutable powder)、顆粒剤坐剤および経皮貼布剤が含まれる。そうした剤形を調製するための方法は公知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照されたい)。本発明の化合物のための投薬量レベルおよび要件を、当業者は、具体的な患者に適した利用可能な方法および技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、投薬量レベルは70kg患者について約1〜1000mg/用量の範囲である。1日1回の投与で十分であるが、最大で1日5回の投与を行うことができる。経口用量については、最大で2000mg/日を必要とする可能性がある。当業者は理解されるように、具体的な因子に応じて、より少ないまたはより多い用量を必要とする可能性がある。例えば、具体的な投薬量および治療レジメンは、患者の総体的な健康プロファイル、患者の障害の重症度および経過またはそれに対する処置(disposition)および担当医の判断などの因子に依存することになる。

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