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技術 GPR−119のモジュレータとしての新規化合物

出願人 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー
発明者 ダナパラン・ナガラスナムスワループ・クマール・ヴイ・エス・ヴァッカランカシュリカント・ヴィスワナダガヤトリ・スワループ・メリカプディ
出願日 2012年6月8日 (7年1ヶ月経過) 出願番号 2014-514895
公開日 2014年9月25日 (4年9ヶ月経過) 公開番号 2014-524898
状態 特許登録済
技術分野 N,O含有複素環式化合物 複数複素環系化合物 Nおよび(O又はS)縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 事前コーティング 人間対象 例示的実施 結合次数 参照文 食物エネルギー 中間混合物 胃内バルーン
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2014年9月25日)のものです。
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課題・解決手段

本発明は、GPR−119のモジュレータとしての式(A)および(B)の新規化合物、それらを調製する方法、それらを含有する薬学的組成物、ならびにそれらを用いたGPR−119媒介疾患または障害処置、予防および/または改善の方法に関する。

概要

背景

一般的な代謝障害、具体的には肥満および糖尿病は、先進国において最も一般的な人間の健康問題である。先進国においては、人口の約3分の1が、少なくとも20%体重過多であると推定される。米国においては、肥満の人々のパーセンテージは、1970年代終わりの25%から、1990年代の初めの33%まで増加した。肥満は、カロリー摂取エネルギー消費との間の不均衡の結果であるNIDDM(インスリン非依存性糖尿病)の最も重要な危険因子の1つであり、実験動物および人間におけるインスリン耐性および糖尿病に極めて関連している。

肥満は、過剰の体脂肪が、健康に悪影響を及ぼし得る程に蓄積し、寿命の短縮および/または健康問題の増加をもたらす病状である。体重および身長を比較した測定値であるボディマス指数(BMI)は、BMIが25から30kg/m2の間である場合は、その人を体重過多(プレ肥満(pre−obese))として、またBMIが30kg/m2を超える場合は肥満として定義する。(HaslamDW, James WP (2005), “Obesity”, Lancet 366 (9492): 1197−209; World Health Organization − Obesity pg 6 & 9, 2000を参照されたい)。肥満は、様々な疾患、特に心臓疾患2型糖尿病、睡眠中呼吸困難、ある特定の種類の癌、および骨関節炎の可能性を増加させる。肥満は、最も一般的には、過剰の食物エネルギー摂取、身体的活動不足、および遺伝的感受性組合せにより引き起こされるが、いくつかの原因は、主に遺伝子、内分泌系疾患、薬物、または精神病により引き起こされる。一部の肥満の人々は、食物摂取が少ないにもかかわらず代謝速度が遅いことにより体重が増えるという見解裏付け証拠は限られており、平均的に、肥満の人々は、増加した体重を維持するために必要なエネルギーに起因して、痩せた人々よりも多くのエネルギー消費を有する(http://en.wikipedia.org/wiki/Obesity)。

ダイエットおよび肉体運動は、肥満に対する処置の中心である。さらに、脂肪および糖分が高いもの等のエネルギー密度の高い食品消費を削減することにより、および食物繊維の摂取を増加させることにより、ダイエットの質を改良することが重要である。これを補助するために、または失敗した場合に、食欲減退させる、または脂肪吸収阻害するために抗肥満薬を摂取することができる。重症の場合には、手術を行うか、または胃内バルーンを設置して、容積および/または腸の長さを低減し、より早期の飽満感および食物からの栄養物吸収能力の低減をもたらす。

肥満は、世界における主要な予防可能な死亡原因であり、成人および小児有病率が増加しており、当局はこれを、21世紀の最も深刻な公衆衛生問題の1つと見ている(Barness LA et.al., “Obesity: genetic, molecular, and environmental aspects”. Am. J. Med. Genet. A 143A (24): 3016−34, 2007を参照されたい)。肥満は、歴史のある時代には、富と繁栄の象徴として広く認識されていたが、現代世界の多くにおいて(特に西洋諸国において)は恥ずかしいこととされており、低所得および中間所得層の人々が肥満に罹患している。

肥満はまた、循環器疾患発症するリスクを著しく増加させる。冠不全アテローム性疾患、および心不全は、肥満により誘発される循環器合併症の中心である。人口の全てが理想的な体重を有する場合、冠不全のリスクは25%減少し、心不全および脳血管発作のリスクは35%減少すると推定されている。冠動脈疾患発生率は、30%体重過多の50未満の対象において2倍となる。

糖尿病は、世界における早期の病気および死亡の主要な原因の1つである。発展途上国では、前記疾患に罹患している膨大な人口、特に低所得および中間所得層の人々が見られる。その理由は、患者利用可能な十分な診断および処置の不足である。これは、2010年における糖尿病に起因する死亡の数に反映されるが、これは2007年の推定値から5.5%の増加を示している。しかしながら、2型糖尿行の80%は、食生活の変更、身体的活動の増加、および生活環境の改良により予防され得る。ただし、効果的な予防およびコントロールプログラムがなければ、糖尿病の発生率は世界的に上昇し続ける可能性がある。

現在、世界の成人人口の6.4%に相当する2億8500万の人々が、糖尿病と共に生活していると推定されている。この数は、2030年までに、成人人口の7.8%に相当する4億3800万に増加すると予測される。現在糖尿病に罹患している最大の年齢層は、40〜59歳の間である。2030年までに、この「記録」は、60〜79歳の年齢層に移行し、1億9600万症例に達すると予測される。インドは、推定5080万人の人々が糖尿病と共に生活している世界最大の糖尿病人口を有し、次いで中国が4320万人の糖尿病人口を有する。対応されない限り、糖尿病および他のNCDによる死亡率および疾病の負担は増加し続けるだろう。WHOは、これらの健康問題により引き起こされる世界的な死亡が今後10年で17%増加し、低所得および中間所得層の国々、主にアフリカ(27%)および地中海(25%)領域において最も増加するものと見積もっている(IDF, Diabetes Atlas, 4th editionを参照されたい)。

糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生しない場合、または産生されるインスリンを身体が効果的に使用できない場合に生じる慢性疾患である。高血糖症、または血糖値上昇は、制御されていない糖尿病の一般的な影響であり、経時的に身体の系の多くに対し深刻な損傷をもたらす。糖尿病は、腎臓疾患眼疾患および神経系の問題の発症に関与する。糖尿病は、毎年世界中の全ての死亡の約5%をもたらしており、今後10年で50%超増加する可能性がある。したがって、製薬産業は、抗高血糖薬のための、厳密な新しい指標満足するより有望な分子標的特性決定を模索している。

インスリン依存性糖尿病(IDDM)としても知られる1型糖尿病は、インスリン産生膵ベータ細胞自己免疫性破壊により引き起こされ、外因性インスリンの定期的投与を必要とする。1型糖尿病は、通常、小児期または若年成人期に始まり、突然の高血糖症状(高血糖症)を発現する。

インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)としても知られる2型糖尿病は、血糖値を適正に制御する能力の不足により発現する。NIDDMは、インスリン分泌における欠陥、またはインスリン耐性を特徴とし得る。NIDDMは、肥満、体を動かすことのない生活習慣喫煙、およびある特定の薬物等のNIDDMに寄与する他の環境因子に対する遺伝的感受性等の様々な理由により引き起こされる、遺伝的に異質な疾患である。NIDDMは、インスリン分泌および感受性の両方における欠陥からもたらされる慢性疾患である。NIDDM患者において、膵β細胞機能を徐々に喪失することが、持続する高血糖症および低い成果に関連する疾患進行の特徴的側面である。正常血糖を促進するための戦略は、この効果を媒介することが示されているGタンパク質結合受容体(GPCR)、例えばグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)受容体の標的化による、グルコース刺激インスリン分泌(GSIS)の向上に集中している。NIDDMの臨床治療において、メトホルミンα−グルコシダーゼ阻害薬チアゾリジン(TZD)、およびスルホニル尿素(SU)誘導体(SU)が、血糖降下薬として広く使用されるが、これらの化合物副作用は、低血糖発作体重増加胃腸問題、および治療反応性の喪失を含む。

糖尿病の処置のための主要な標的としてのGLP−1受容体と共に、GPR119作動薬もまた糖尿病の処置のための主要な標的として認識されており、最近American Chemical Society 239th National Meeting(2010年、San Francisco)において議論された。

さらなるグルカゴン様ペプチド1受容体作動薬が、2型糖尿病において、体重の減少を用いた現行治療に勝る有望な治療的有用性を示しているが、これらの注射製剤(Byettaとして市販されているExenatide)は、患者コンプライアンスを欠いており、それによりその使用が制限されている。Liraglutide(Victoza)、AlbiglutideおよびTaspoglutide等の他のグルカゴン様ペプチド1受容体作動薬もまた注射製剤である。

GPR119作動薬は、経口経路により、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬と同様に、2型糖尿病において体重減少と共に血糖制御を達成する可能性を有する。したがって、経口GPR119作動薬は、糖尿病の薬物治療の好ましい選択であることが分かる。

主に人間の膵臓および胃腸管に発現するクラスA(ロドプシン様)Gタンパク質結合受容体であるGPR119は、NIDDM用薬物標的として著しい関心の的となった。GPR119の活性化は、cAMP細胞内蓄積を増加させ、グルコース依存性インスリン分泌の向上ならびに内分泌ホルモンGLP−1(グルカゴン様ペプチド1)およびGIP(グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド)のレベルの増加をもたらす (Overton H A et al. Cell Metab, 2006, 3, 167−175)。げっ歯類モデルにおいて、経口的に利用可能なGPR119特異的作動薬は、体重の減少と同時に血糖値を減衰させることが示されている (Shah U. Curr Opin Drug Discov Devel. 2009 Jul;12(4):519−32を参照されたい)。

2型糖尿病および肥満の様々な動物モデルにおいて、経口的に利用可能で有効な選択的合成GPR119作動薬は、i)低血糖症をもたらさずに血糖を低減し、ii)糖尿病の進行を抑制し、iii)食物摂取および体重を低減する。

GPR119は、Fredrikssonらにより、ヒトゲノムに対して近い1次配列を有さないクラス1(ロドプシン型)オーファンGタンパク質結合受容体として最初に説明された(Fredriksson R, et.al. FEBSLett. 2003; 554:381−388を参照されたい)。GPR119は、独立に、SNORF25(Bonini et al.,US 6,221,660、US6,468,756を参照されたい)、RUP3(Jones et al.,国際公開第2004/065380号)、GPCR2(Takeda et al., FEBS Lett. 2002; 520:97−101 2002)、19AJ(Davey et.al., Expert Opin Ther Targets. 2004;8:165−170.2004を参照されたい)、OSGPR116(US7,083,933を参照されたい)、およびグルコース依存性インスリン分泌促進受容体(Chu et al., Keystone Symposium. Diabetes: Molecular Genetics, Signalling Pathways and Integrated Physiology, Keystone, Colorado, USA, 2007年1月14〜19日、要約117および要約230)を含む様々な同義語の下で研究および説明されている。

魅力的な標的としてのGPR119の初期兆候は、自然発生的脂質シグナル伝達剤オレオイルエタノールアミドが、ラットにおいて食物摂取および体重増加を低減することができ、Gタンパク質結合受容体(GPCR)GPR119を介してその効果を発揮することができることを発見した(OSI)Prosidion社のHilary Overtonらの教示により確立された。GPR119のめいた/未知の機能が、主にヒトおよびマウスの膵臓および消化管、ならびにげっ歯類の脳において発見され、解明された。

GPR119作動薬がGLP−1の放出を刺激することの実証は、GLP−1が、動物モデルおよび人間対象の両方において、カロリー摂取の低減および体重の減少をもたらす現象である胃の鈍化をもたらし満腹感を増加させることが知られているため、体重に対する効果を有するこれらの薬剤信憑性をさらに高めている(Meier et al., Eur J Pharmacol. ;440:269−279, 2002;Zander et al., 2002; Lancet.; 359:824−830. 2002およびNielsenLLDrug Discov Today. 10,703−710, 2005)。おそらくはそのGLP−1分泌に対する効果の結果、選択的小分子GPR119作動薬は、ラットへの急な投薬後に、胃内容排出を阻害して食物摂取を抑制し、薬物誘因倦怠感または条件付け味覚嫌悪の兆候を示さない(Fyfe et al., Diabetes.55 Suppl 1:346−P, 2006; Diabetes ;56 Suppl 1:532−P, 2007;Overton et. al., Cell Metab. 3,167−175, 2006)。GPR119作動薬の食欲減退作用は、肥満のげっ歯類モデルにおいて準慢性的投与された場合、体重増加、脂肪体質量および血漿レプチントリグリセリドレベルの低減をもたらす(Fyfe et al., Diabetes. 55 Suppl 1:346−P, 2006;Diabetes ;56 Suppl 1:532−P, 2007;Overton et. al., Cell Metab. 3,167−175, 2006)。GPR119欠損マウスモデルにおける食物摂取および体重の影響に関する有効な選択的作動薬試験は、これまで報告されていない。

ラット、マウス、ハムスターチンパンジーアカゲザルウシおよびイヌを含むいくつかの哺乳動物種において同定されているGPR119のアイソフォームに関して示唆する証拠がある。例えば、Fredriksson et al. FEBSLett.; 554:381−388 ,2003;US6,221,660;US6,468,756およびEP1338651−A1を参照されたい。

したがって、主として、GPR119作動薬が低血糖症をもたらさずに血糖を低減し、糖尿病の進行を抑制し、最も重要なことには食物摂取および体重の低減を補助することができるため、GPR119は、臨床的観点から魅力的な標的である。

より最近では、Unmesh shah et. al., Chapter−16 Vitamins & Harmones, Volume 84., pg 415−448 (2010)およびChapter−7.Annual reports in Med Chem 44 pg 149−170 (2009)は、GRP119に関する追加的な洞察を与えている。

これらの出願人の一部に属する特許文献は、以下の特許および/または特許出願を含む:国際公開第2011005929A1号、国際公開第2009126245A1号、国際公開第2008005576A1号、国際公開第2008005569A2号、国際公開第2007120702A2号、国際公開第2007120689A2号、国際公開第2007035355A2号、国際公開第06127595A1号、国際公開第06083491A2号、国際公開第06076455A2号、国際公開第2006 076243A1号、国際公開第05121121A2号、国際公開第05007658A2号、国際公開第05007647A1号、国際公開第04076413A2号、国際公開第2004065380号、国際公開第2010009183A1号、国際公開第2009012277A1号、国際公開第2008137436A1号、国際公開第2008 137435A1号、国際公開第2011041154A1号、国際公開第2010008739A2号、国際公開第2009014910A2号、国際公開第2009 123992A1号、国際公開第2008083238A2号、国際公開第2010103335A1号、国際公開第2010103334A1号、国際公開第2010 103333A1号、国際公開第2010004348A1号、国際公開第2010004347A1号、国際公開第2010001166A1号、国際公開第2009 050523A1号、国際公開第2009050522A1号、国際公開第2009034388A1号、国際公開第2008081208A1号、国際公開第2008081207A1号、国際公開第2008081206A1号、国際公開第2008081205A1号、国際公開第2008081204A1号、国際公開第2007116230A1号、国際公開第2007116229A1号、国際公開第2007003964A1号、国際公開第2007003962A2号、国際公開第2007003961A2号、国際公開第2007 003960A1号、国際公開第05061489A1号、国際公開第2011061679A1号、国際公開第2011036576A1号、国際公開第2010 140092A1号、国際公開第2010128425A1号、国際公開第2010128414A1号、国際公開第2010106457A2号、国際公開第2011 062889A1号、国際公開第2011 062885A1号、国際公開第2011053688A1号、国際公開第2010114958A1号、国際公開第2010 114957A1号、国際公開第2010 075273A1号、国際公開第2010075271A1号、国際公開第2010075269A1号、国際公開第2010 009208A1号、国際公開第2010 009207A1号、国際公開第2010009195A1号、国際公開第2009143049A1号、国際公開第2009 055331A2号、国際公開第2008 130615A1号、国際公開第2008130584A1号、国際公開第2008130581A1号、国際公開第2008033465A1号、国際公開第2008 033464A2号、国際公開第2008033460A2号、国際公開第2008033456A1号、国際公開第2008033431A1号、国際公開第2011030139A1号、国際公開第2011019538A1号、国際公開第2011014520A2号、国際公開第2011008663A1号、国際公開第2011044001A1号、国際公開第2011055770A1号、国際公開第2011066137A1号、国際公開第2011078306A1号、国際公開第2011093501A1号、国際公開第2011127051A1号、国際公開第2011127106A1号、国際公開第2011128394A1号、国際公開第2011128395A1号、国際公開第2011138427A2号、国際公開第2011140160A1号、国際公開第2011140161A1号、国際公開第2011147951A1号、国際公開第2011159657A1号、国際公開第2011146335A1号、国際公開第2011145718A1号、国際公開第2011148922A1号、国際公開第2012006955A1号、国際公開第2012011707A2号、国際公開第2012025811A1号、国際公開第2012037393A1号、国際公開第2012040279A1号、国際公開第2012046249A1号、国際公開第2012045363A1号、国際公開第2012066077A1号、国際公開第2012069948A1号、国際公開第2012069917A1。

GPR119分子に関するさらなる考察および文献の開示は、Sempl, Gら(Bio org. Med. Chem. Lett. (2011), doi: 10.1016 / j. bmcl. 2011.03.007を参照されたい)、Szewczyk ,J. W.ら(Bio org. Med. Chem .Lett. (2011), doi:10.1016 / j.bmcl. 2010.12.086を参照されたい)、Vincent Mascittiら(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 1306−1309を参照されたい)、Shigeru Yoshidaら(Biochemical and Biophysical Research Communications 400 (2010) 745−751を参照されたい)、Yulin Wuら(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 2577−2581を参照されたい)、Chuら(Endocrinology 2008 149:2038−2047を参照されたい)、Y Ningら(British Journal of Pharmacology (2008) 155, 1056−1065を参照されたい)、HAOvertonら(British Journal of Pharmacology (2008 )153, S76−S81を参照されたい)、Carolyn Rootら(Journal of Lipid Research, Volume 43, 2002, Pg 1320−1330を参照されたい)により与えられている。これらの特許および/または特許出願ならびに文献の開示の全ては、全ての目的において、参照文献としてその全内容が本明細書に組み込まれる。

代謝障害の処置、具体的には糖尿病および肥満の処置においてなされた進歩にもかかわらず、関与する疾患の複雑性、および最も重要なことには、任意の処置から予測される安全性に対する懸念に関して、課題が残されている。したがって、当該技術分野において、改良された有効性および安全性プロファイルを有するさらなるGPR119モジュレータが必要とされている。本明細書に提供される化合物、組成物および薬学的方法は、これらの必要性を満たすことを目的とする。

概要

本発明は、GPR−119のモジュレータとしての式(A)および(B)の新規化合物、それらを調製する方法、それらを含有する薬学的組成物、ならびにそれらを用いたGPR−119媒介疾患または障害の処置、予防および/または改善の方法に関する。

目的

本明細書に提供される化合物、組成物および薬学的方法は、これらの必要性を満たすことを目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

式(A−I)、(A−II)、(B−I)、(B−II)、(B−III)および(B−IV):の化合物、またはその互変異性体立体異性体鏡像異性体ジアステレオマー、塩(例えば薬学的に許容される塩)、プロドラッグ(例えばエステル)、もしくはN−オキシド(式中、Arは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはCy1から選択され;X1は、CR1またはNであり;X2は、CR2またはNであり;X3は、CR3またはNであり、X4は、CR4またはNであり;Xは、CRまたはNであり;Zは、NR、CO、OまたはS(O)qであり;Cy1は、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環式基から選択され;R、R1、R2、R3およびR4は、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素ニトロ、ヒドロキシシアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニル、−ORa、−S(=O)q−Ra、−NRaRb、−C(=Y)−Ra、−CRaRb−C(=Y)−Ra、−CRaRb−Y−CRaRb−、−C(=Y)−NRaRb−、−NRaRb−C(=Y)−NRaRb−、−S(=O)q−NRaRb−、−NRaRb−S(=O)q−NRaRb−、−NRaRb−NRaRb−から独立に選択され;RaおよびRbは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、2つのRaおよび/またはRb置換基が共通の原子直接結合している場合、それらは連結して、(i)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NRd)、または(ii)同じもしくは異なってもよく、またO、NRcもしくはSから選択される1つ以上のへテロ原子随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく;Rcは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され;Yは、出現ごとに、O、S、およびNRaから独立に選択され;qは、出現ごとに、独立に、0、1または2を表し、DおよびEは、CHまたはNから独立に選択され;R5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−COORa、−C(O)Ra、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)ONRaRb、−NRaRb、−NRaCONRaRb、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−(=N−N(Ra)Rb)、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb−、−NRaC(S)Rb−NRaC(S)NRaRb、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)NRaRb、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−RaNRbC(O)Ra、−RaORb、−RaC(O)ORb、−RaC(O)NRaRb、−RaC(O)Rb、−RaOC(O)Rb、−SRa、−SORa−SO2Ra、および−ONO2から選択され、あるいは、共通の原子に直接結合しているRaおよびRbの任意の2つは、連結して、(i)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NRd)、または(ii)同じもしくは異なってもよく、またO、NRdもしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜14員環を形成してもよく、Rdは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ONO2であり、あるいは、共通の原子に直接結合しているRdの任意の2つは、連結して、(i)同じもしくは異なってもよく、またO、NR’(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)もしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NR’)を形成してもよく;Rdは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ONO2であり;Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、RkおよびRlは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され;あるいは、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rlの任意の2つは、連結して、(i)同じもしくは異なってもよく、またO、NR’(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)もしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NR’)(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)を形成してもよく;r、s、tおよびuのそれぞれは、0、1または2であるが、但しr+s+t+u≠0である)。

請求項2

式(A−III)および(A−IV):の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩(例えば薬学的に許容される塩)、プロドラッグ(例えばエステル)、もしくはN−オキシド(式中、Ar、X1;X2;X3、X4、X、Z、DおよびEは、請求項1に定義される通りであるが、但し、a)ZがOまたはSであり、X4がNまたはCR4である式(A−III)の化合物の場合、Arはとはなり得ず、b)ZがOまたはSであり、X1がNまたはCR1である式(A−IV)の化合物の場合、Arはとはなり得ず、式中、R1およびR4は、式(A)の化合物に関して上に定義される通りであり、Wは、S(=O)2−R1、S(=O)2−NR1aR1、−C(=O)−R1、−C(=O)−O−R1、−C(=O)−NR1aR1、−NR1a−S(=O)2−R1、ハロ、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;R1aは、各発生において、独立に、水素または(C1−C8)アルキルであり;R1は、任意に置換されていてもよい(C1−C6)−アルキル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルケニル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルキニル、任意に置換されていてもよい(C3−C12)−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい(C1−C10)アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール;またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員ヘテロシクリルである)。

請求項3

Arは、から選択される、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

Zは、NH、N−CH3、OまたはSである、請求項1〜2または3に記載の化合物。

請求項5

X1は、CR1またはNであり、R1は、Hまたはハロゲンである、請求項1〜3または4に記載の化合物。

請求項6

式(A)、(A−II)、(A−IV)、(B)、(B−II)または(B−IV)の化合物におけるX2は、CHである、請求項1〜4または5に記載の化合物。

請求項7

式(A)、(A−II)、(A−IV)、(B)、(B−II)または(B−IV)におけるX3は、CHである、請求項1〜5または6に記載の化合物。

請求項8

X4は、CR4またはNであり、R4は、Hまたはハロゲンである、請求項1〜6または7に記載の化合物。

請求項9

Xは、CRまたはNである、請求項1〜7または8に記載の化合物。

請求項10

Cyは、から選択される、請求項1〜8または9に記載の化合物。

請求項11

式(A−IA)、(A−IIA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA):の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩(例えば薬学的に許容される塩)、プロドラッグ(例えばエステル)、もしくはN−オキシド(式中、Arは、であり、Gは、から独立に選択され、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり、X1は、CR1またはNであり;X2は、CR2またはNであり;X3は、CR3またはNであり、X4は、CR4またはNであり;Xは、CRまたはNであり;R、R1、R2、R3およびR4は、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニル、−ORa、−S(=O)q−Ra、−NRaRb、−C(=Y)−Ra、−CRaRb−C(=Y)−Ra、−CRaRb−Y−CRaRb−、−C(=Y)−NRaRb−、−NRaRb−C(=Y)−NRaRb−、−S(=O)q−NRaRb−、−NRaRb−S(=O)q−NRaRb−、−NRaRb−NRaRb−から独立に選択され;RaおよびRbは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、2つのRaおよび/またはRb置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは連結して、(i)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NRd)、または(ii)同じもしくは異なってもよく、またO、NRcもしくはSから選択される1つ以上のへテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく;Rcは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され;Yは、出現ごとに、O、S、およびNRaから独立に選択され;qは、出現ごとに、独立に、0、1または2を表し、R5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−COORa、−C(O)Ra、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)ONRaRb、−NRaRb、−NRaCONRaRb、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−(=N−N(Ra)Rb)、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb−、−NRaC(S)Rb−NRaC(S)NRaRb、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)NRaRb、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−RaNRbC(O)Ra、−RaORb、−RaC(O)ORb、−RaC(O)NRaRb、−RaC(O)Rb、−RaOC(O)Rb、−SRa、−SORa−SO2Ra、および−ONO2から選択され、あるいは、共通の原子に直接結合しているRaおよびRbの任意の2つは、連結して、(i)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NRd)、または(ii)同じもしくは異なってもよく、またO、NRdもしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜14員環を形成してもよく、Rdは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ONO2であり、あるいは、共通の原子に直接結合しているRdの任意の2つは、連結して、(i)同じもしくは異なってもよく、またO、NR’(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)もしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NR’)を形成してもよく;Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、RkおよびRlは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され;あるいは、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rlの任意の2つは、連結して、(i)同じもしくは異なってもよく、またO、NR’(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)もしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NR’)(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)を形成してもよく;R6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−COORa、−C(O)Ra、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)ONRaRb、−NRaRb、−NRaCONRaRb、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−(=N−N(Ra)Rb)、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb−、−NRaC(S)Rb−NRaC(S)NRaRb、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)NRaRb、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−RaNRbC(O)Ra、−RaORb、−RaC(O)ORb、−RaC(O)NRaRb、−RaC(O)Rb、−RaOC(O)Rb、−SRa、−SORa−SO2Ra、および−ONO2から選択され;RaおよびRbは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、2つのRaおよび/またはRb置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは連結して、(i)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NRd)、または(ii)同じもしくは異なってもよく、またO、NRdもしくはSから選択される1つ以上のへテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく;Rdは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ONO2であり;pは、0、1、2、3または4である)。

請求項12

式(A−IIIA)または(A−IVA):(式中、他の全ての変数(Ar、G、R5、X1〜X4、X、R6およびp)は、請求項11に定義されるのと同じであるが、但し、a)ZがOまたはSであり、X4がNまたはCR4である式(A−IIIA)の化合物の場合、Ar−Gはとはなり得ず、b)ZがOまたはSであり、X1がNまたはCR1である式(A−IVA)の化合物の場合、Ar−Gはとはなり得ず、式中、R1およびR4は、式(A)の化合物に関して上に定義される通りであり、Wは、S(=O)2−R1、S(=O)2−NR1aR1、−C(=O)−R1、−C(=O)−O−R1、−C(=O)−NR1aR1、−NR1a−S(=O)2−R1、ハロ、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、;R1aは、各発生において、独立に、水素または(C1−C8)アルキルであり;R1は、任意に置換されていてもよい(C1−C6)−アルキル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルケニル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルキニル、任意に置換されていてもよい(C3−C12)−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい(C1−C10)アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール;またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員ヘテロシクリルである)の化合物。

請求項13

X1は、CR1またはNであり、R1は、Hまたはハロゲンである、式11または12の化合物。

請求項14

式(A−IIA)、(A−IVA)、(B−IIA)または(B−IVA)の化合物におけるX2は、CHである、請求項11〜12または13に記載の化合物。

請求項15

式式(A−IA)、(A−IIIA)、(B−IA)または(B−IIIA)の化合物におけるX3は、CHである、請求項11〜13または14に記載の化合物。

請求項16

X4は、CR4またはNであり、R4は、Hまたはハロゲンである、請求項11〜14または15に記載の化合物。

請求項17

Xは、CRまたはNである、請求項11〜15または16に記載の化合物。

請求項18

R5は、から選択される、請求項11〜16または17に記載の化合物。

請求項19

R5は、−C(O)OC(CH3)3または−C(O)OCH(CH3)2である、請求項18に記載の化合物。

請求項20

pは、0または1である、請求項11〜18または19に記載の化合物。

請求項21

R6は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルまたは−ORaであり、式中、Raは、置換または非置換アルキルである、請求項11〜19または20に記載の化合物。

請求項22

R6は、−F、−CH3、−CF3または−OCH3である、請求項21に記載の化合物。

請求項23

Ar−Gは、から選択される、請求項11〜21または22に記載の化合物。

請求項24

Gは、から独立に選択される、請求項23に記載の化合物。

請求項25

X1は、CHまたはCFであり;Xは、NまたはCHであり、Zは、SまたはOである、請求項23または24に記載の化合物。

請求項26

X1は、CHまたはCFであり;Xは、NまたはCHであり、Zは、Oである、請求項25に記載の化合物。

請求項27

式(A−IB)および(A−IIB):の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩(例えば薬学的に許容される塩)、プロドラッグ(例えばエステル)、もしくはN−オキシド(式中、Zは、OまたはSであり、Ar1−Gは、であり、pは、0、1〜7または8であり、X1は、CR1またはNであり;X2は、CR2またはNであり;X3は、CR3またはNであり、X4は、CR4またはNであり;Xは、CRまたはNであり;R、R1、R2、R3およびR4は、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニル、−ORa、−S(=O)q−Ra、−NRaRb、−C(=Y)−Ra、−CRaRb−C(=Y)−Ra、−CRaRb−Y−CRaRb−、−C(=Y)−NRaRb−、−NRaRb−C(=Y)−NRaRb−、−S(=O)q−NRaRb−、−NRaRb−S(=O)q−NRaRb−、−NRaRb−NRaRb−から独立に選択され;R5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−COORa、−C(O)Ra、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)ONRaRb、−NRaRb、−NRaCONRaRb、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−(=N−N(Ra)Rb)、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb−、−NRaC(S)Rb−NRaC(S)NRaRb、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)NRaRb、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−RaNRbC(O)Ra、−RaORb、−RaC(O)ORb、−RaC(O)NRaRb、−RaC(O)Rb、−RaOC(O)Rb、−SRa、−SORa−SO2Ra、および−ONO2から選択され;R6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−COORa、−C(O)Ra、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)ONRaRb、−NRaRb、−NRaCONRaRb、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−(=N−N(Ra)Rb)、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb−、−NRaC(S)Rb−NRaC(S)NRaRb、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)NRaRb、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−RaNRbC(O)Ra、−RaORb、−RaC(O)ORb、−RaC(O)NRaRb、−RaC(O)Rb、−RaOC(O)Rb、−SRa、−SORa−SO2Ra、および−ONO2から選択され;Yは、出現ごとに、O、S、およびNRaから独立に選択され;qは、出現ごとに、独立に、0、1または2を表し、RaおよびRbは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、2つのRaおよび/またはRb置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは連結して、(i)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NRd)、または(ii)同じもしくは異なってもよく、またO、NRcもしくはSから選択される1つ以上のへテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく;Rcは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され;Rdは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ONO2であり、あるいは、共通の原子に直接結合しているRdの任意の2つは、連結して、(i)同じもしくは異なってもよく、またO、NR’(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)もしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NR’)を形成してもよく;Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、RkおよびRlは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され;あるいは、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rlの任意の2つは、連結して、(i)同じもしくは異なってもよく、またO、NR’(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)もしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NR’)(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)を形成してもよい)。

請求項28

式(A−IIIB)および(A−IVB):の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩(例えば薬学的に許容される塩)、プロドラッグ(例えばエステル)、もしくはN−オキシド(式中、Zは、OまたはSであり、Ar1−Gは、であり、pは、0、1〜7または8であり、全ての変数(R5、X1〜X4、XおよびR6)は、請求項27に定義される通りであるが、ただし、a)ZがOまたはSであり、X4がNまたはCR4である式(A−IIIB)の化合物の場合、Ar1−Gはとはなり得ず、b)ZがOまたはSであり、X1がNまたはCR1である式(A−IVB)の化合物の場合、Ar1−Gはとはなり得ず、式中、R1およびR4は、式(A)の化合物に関して上に定義される通りであり、Wは、S(=O)2−R1、S(=O)2−NR1aR1、−C(=O)−R1、−C(=O)−O−R1、−C(=O)−NR1aR1、−NR1a−S(=O)2−R1、ハロ、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;R1aは、各発生において、独立に、水素または(C1−C8)アルキルであり;R1は、任意に置換されていてもよい(C1−C6)−アルキル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルケニル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルキニル、任意に置換されていてもよい(C3−C12)−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい(C1−C10)アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール;またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員ヘテロシクリルである)。

請求項29

2−[1−(5−エチルピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル]−5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニルフェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:Tert−ブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:2−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール:Tert−ブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{6−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{7−フルオロ−5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−[5−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{5−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{5−[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{5−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:2−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール:Tert−ブチル4−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{5−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{5−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−[5−(4−カルバモイル−3−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−[5−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−[5−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:シクロブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Sec−ブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:ペンタン−3−イル4−{5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−(ピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール:イソプロピル4−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−[5−(4−ホルミルフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−[5−(4−カルバモイル−3−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−[5−(4−カルバモイル−3−フルオロヘニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:1−{4−[5−(2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−1−オン:イソプロピル4−{6−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:6−{2−[1−(イソプロポキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ニコチン酸:5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール:イソプロピル4−[5−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−[5−(4−カルバモイル−2−フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−[5−(4−カルバモイル−2−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:2−フルオロ−4−{2−[1−(3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ベンズアミド:1−{4−[5−(2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}−3−メチルブタン−1−オン:5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール:イソプロピル4−{5−[3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:2−フルオロ−4−[2−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル]ベンズアミド:イソプロピル4−[6−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{5−[3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{5−[3−フルオロ−4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{5−[4−(N−メチルスルファモイル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{5−[6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{5−[3−メチル−4−(メチルカルバモイル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{5−[4−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロフェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:2−フルオロ−4−{2−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ベンズアミド:Tert−ブチル4−[5−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニル)ベンゾフラン−2−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート:2−フルオロ−4−{2−[1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ベンズアミド:Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート;Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;5−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート;Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(ピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール2,2,2−トリフルオロアセテート;5−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール.Tert−ブチル4−{7−フルオロ−2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−5−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:エチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:エチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:エチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:ベンジル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:イソプロピル4−(2−p−トリルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:3−{4−[2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イルスルホニルプロパン−1−オール:3−{4−[2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル]ピペリジン−1−イルスルホニル}プロパン−1−オール:3−{4−[2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル]ピペリジン−1−イルスルホニル}プロパン−1−オール:Tert−ブチル4−[2−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[4−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾ[d]オキサゾール:Tert−ブチル4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートイソプロピル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペラジン−1−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート:Tert−ブチル4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートから選択される化合物。

請求項30

請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物

請求項31

1種以上の追加の治療薬剤およびそれらの混合物をさらに含む、請求項30に記載の薬学的組成物。

請求項32

GPR119受容体活性を調節する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、治療上効果的な量の請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物、および随意に追加の治療薬剤を投与することを含む方法。

請求項33

GPR119受容体に関連する疾患または障害処置、予防および/または改善のための方法であって、予防、阻害、または処置を必要とする哺乳動物対象に、治療上効果的な量の請求項1〜29のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および随意に追加の治療薬剤を投与することを含み、(a)GPR119受容体に関連した疾患または障害は、糖尿病1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、耐糖能異常、インスリン耐性高血糖症高脂血症高トリグリセリド血症高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化脳梗塞、X症候群高血圧膵ベータ細胞不全腸内分泌細胞不全、糖尿代謝性アシドーシス白内障糖尿病性ネフロパシー、尿病性神経障害末梢神経障害糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管疾患、糖尿病性末梢血管疾患糖尿病性網膜症代謝症候群、糖尿病に関連した状態、心筋梗塞学習障害記憶障害神経変性障害、神経変性障害に罹患した個人における血中GLP−1レベルを増加させることにより改善される状態、重度癲癇発作により引き起こされる興奮毒性脳障害アルツハイマー病パーキンソン病ハンチントン病プリオン関連疾患、脳梗塞、運動ニューロン疾患外傷性脳損傷脊髄損傷肥満創傷治癒遅延、異常な心機能心筋虚血、低HDL、高LDL、非心臓性虚血血管再狭窄膵臓炎神経変性疾患、脂質疾患、認識機能障害および認知症骨疾患HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィーならびに緑内障からなる群から選択され;(b)追加の治療薬剤は、抗糖尿病薬抗高血糖薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎臓病薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧薬抗肥満薬、抗脂質異常症薬、抗脂肪血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓病薬、脂質低下剤食欲抑制剤心不全治療薬、および末梢動脈疾患用治療薬、ならびに抗炎症薬からなる群から選択される、方法。

技術分野

0001

本出願は、2011年6月9日出願のインド仮特許出願第1958/CHE/2011号、2011年7月11日出願のインド仮特許出願第2352/CHE/2011号、2011年10月7日出願のインド仮特許出願第3462/CHE/2011号、2011年10月7日出願のインド仮特許出願第3463/CHE/2011号、2012年1月9日出願のインド仮特許出願第82/CHE/2012号、ならびに2011年10月4日出願の米国仮特許出願第61/543152号および2011年10月4日出願の米国仮特許出願第61/543157号の利益を主張し、これらはそれぞれ参照することにより本明細書に組み込まれる。

0002

本発明は、GPR−119のモジュレータとしての式(A)および(B)の新規化合物、それらを調製する方法、それらを含有する薬学的組成物、ならびにそれらを用いたGPR−119媒介疾患または障害処置、予防および/または改善の方法に関する。

背景技術

0003

一般的な代謝障害、具体的には肥満および糖尿病は、先進国において最も一般的な人間の健康問題である。先進国においては、人口の約3分の1が、少なくとも20%体重過多であると推定される。米国においては、肥満の人々のパーセンテージは、1970年代終わりの25%から、1990年代の初めの33%まで増加した。肥満は、カロリー摂取エネルギー消費との間の不均衡の結果であるNIDDM(インスリン非依存性糖尿病)の最も重要な危険因子の1つであり、実験動物および人間におけるインスリン耐性および糖尿病に極めて関連している。

0004

肥満は、過剰の体脂肪が、健康に悪影響を及ぼし得る程に蓄積し、寿命の短縮および/または健康問題の増加をもたらす病状である。体重および身長を比較した測定値であるボディマス指数(BMI)は、BMIが25から30kg/m2の間である場合は、その人を体重過多(プレ肥満(pre−obese))として、またBMIが30kg/m2を超える場合は肥満として定義する。(HaslamDW, James WP (2005), “Obesity”, Lancet 366 (9492): 1197−209; World Health Organization − Obesity pg 6 & 9, 2000を参照されたい)。肥満は、様々な疾患、特に心臓疾患2型糖尿病、睡眠中呼吸困難、ある特定の種類の癌、および骨関節炎の可能性を増加させる。肥満は、最も一般的には、過剰の食物エネルギー摂取、身体的活動不足、および遺伝的感受性組合せにより引き起こされるが、いくつかの原因は、主に遺伝子、内分泌系疾患、薬物、または精神病により引き起こされる。一部の肥満の人々は、食物摂取が少ないにもかかわらず代謝速度が遅いことにより体重が増えるという見解裏付け証拠は限られており、平均的に、肥満の人々は、増加した体重を維持するために必要なエネルギーに起因して、痩せた人々よりも多くのエネルギー消費を有する(http://en.wikipedia.org/wiki/Obesity)。

0005

ダイエットおよび肉体運動は、肥満に対する処置の中心である。さらに、脂肪および糖分が高いもの等のエネルギー密度の高い食品消費を削減することにより、および食物繊維の摂取を増加させることにより、ダイエットの質を改良することが重要である。これを補助するために、または失敗した場合に、食欲減退させる、または脂肪吸収阻害するために抗肥満薬を摂取することができる。重症の場合には、手術を行うか、または胃内バルーンを設置して、容積および/または腸の長さを低減し、より早期の飽満感および食物からの栄養物吸収能力の低減をもたらす。

0006

肥満は、世界における主要な予防可能な死亡原因であり、成人および小児有病率が増加しており、当局はこれを、21世紀の最も深刻な公衆衛生問題の1つと見ている(Barness LA et.al., “Obesity: genetic, molecular, and environmental aspects”. Am. J. Med. Genet. A 143A (24): 3016−34, 2007を参照されたい)。肥満は、歴史のある時代には、富と繁栄の象徴として広く認識されていたが、現代世界の多くにおいて(特に西洋諸国において)は恥ずかしいこととされており、低所得および中間所得層の人々が肥満に罹患している。

0007

肥満はまた、循環器疾患発症するリスクを著しく増加させる。冠不全アテローム性疾患、および心不全は、肥満により誘発される循環器合併症の中心である。人口の全てが理想的な体重を有する場合、冠不全のリスクは25%減少し、心不全および脳血管発作のリスクは35%減少すると推定されている。冠動脈疾患発生率は、30%体重過多の50未満の対象において2倍となる。

0008

糖尿病は、世界における早期の病気および死亡の主要な原因の1つである。発展途上国では、前記疾患に罹患している膨大な人口、特に低所得および中間所得層の人々が見られる。その理由は、患者利用可能な十分な診断および処置の不足である。これは、2010年における糖尿病に起因する死亡の数に反映されるが、これは2007年の推定値から5.5%の増加を示している。しかしながら、2型糖尿行の80%は、食生活の変更、身体的活動の増加、および生活環境の改良により予防され得る。ただし、効果的な予防およびコントロールプログラムがなければ、糖尿病の発生率は世界的に上昇し続ける可能性がある。

0009

現在、世界の成人人口の6.4%に相当する2億8500万の人々が、糖尿病と共に生活していると推定されている。この数は、2030年までに、成人人口の7.8%に相当する4億3800万に増加すると予測される。現在糖尿病に罹患している最大の年齢層は、40〜59歳の間である。2030年までに、この「記録」は、60〜79歳の年齢層に移行し、1億9600万症例に達すると予測される。インドは、推定5080万人の人々が糖尿病と共に生活している世界最大の糖尿病人口を有し、次いで中国が4320万人の糖尿病人口を有する。対応されない限り、糖尿病および他のNCDによる死亡率および疾病の負担は増加し続けるだろう。WHOは、これらの健康問題により引き起こされる世界的な死亡が今後10年で17%増加し、低所得および中間所得層の国々、主にアフリカ(27%)および地中海(25%)領域において最も増加するものと見積もっている(IDF, Diabetes Atlas, 4th editionを参照されたい)。

0010

糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生しない場合、または産生されるインスリンを身体が効果的に使用できない場合に生じる慢性疾患である。高血糖症、または血糖値上昇は、制御されていない糖尿病の一般的な影響であり、経時的に身体の系の多くに対し深刻な損傷をもたらす。糖尿病は、腎臓疾患眼疾患および神経系の問題の発症に関与する。糖尿病は、毎年世界中の全ての死亡の約5%をもたらしており、今後10年で50%超増加する可能性がある。したがって、製薬産業は、抗高血糖薬のための、厳密な新しい指標満足するより有望な分子標的特性決定を模索している。

0011

インスリン依存性糖尿病(IDDM)としても知られる1型糖尿病は、インスリン産生膵ベータ細胞自己免疫性破壊により引き起こされ、外因性インスリンの定期的投与を必要とする。1型糖尿病は、通常、小児期または若年成人期に始まり、突然の高血糖症状(高血糖症)を発現する。

0012

インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)としても知られる2型糖尿病は、血糖値を適正に制御する能力の不足により発現する。NIDDMは、インスリン分泌における欠陥、またはインスリン耐性を特徴とし得る。NIDDMは、肥満、体を動かすことのない生活習慣喫煙、およびある特定の薬物等のNIDDMに寄与する他の環境因子に対する遺伝的感受性等の様々な理由により引き起こされる、遺伝的に異質な疾患である。NIDDMは、インスリン分泌および感受性の両方における欠陥からもたらされる慢性疾患である。NIDDM患者において、膵β細胞機能を徐々に喪失することが、持続する高血糖症および低い成果に関連する疾患進行の特徴的側面である。正常血糖を促進するための戦略は、この効果を媒介することが示されているGタンパク質結合受容体(GPCR)、例えばグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)受容体の標的化による、グルコース刺激インスリン分泌(GSIS)の向上に集中している。NIDDMの臨床治療において、メトホルミンα−グルコシダーゼ阻害薬チアゾリジン(TZD)、およびスルホニル尿素(SU)誘導体(SU)が、血糖降下薬として広く使用されるが、これらの化合物の副作用は、低血糖発作体重増加胃腸問題、および治療反応性の喪失を含む。

0013

糖尿病の処置のための主要な標的としてのGLP−1受容体と共に、GPR119作動薬もまた糖尿病の処置のための主要な標的として認識されており、最近American Chemical Society 239th National Meeting(2010年、San Francisco)において議論された。

0014

さらなるグルカゴン様ペプチド1受容体作動薬が、2型糖尿病において、体重の減少を用いた現行治療に勝る有望な治療的有用性を示しているが、これらの注射製剤(Byettaとして市販されているExenatide)は、患者コンプライアンスを欠いており、それによりその使用が制限されている。Liraglutide(Victoza)、AlbiglutideおよびTaspoglutide等の他のグルカゴン様ペプチド1受容体作動薬もまた注射製剤である。

0015

GPR119作動薬は、経口経路により、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬と同様に、2型糖尿病において体重減少と共に血糖制御を達成する可能性を有する。したがって、経口GPR119作動薬は、糖尿病の薬物治療の好ましい選択であることが分かる。

0016

主に人間の膵臓および胃腸管に発現するクラスA(ロドプシン様)Gタンパク質結合受容体であるGPR119は、NIDDM用薬物標的として著しい関心の的となった。GPR119の活性化は、cAMP細胞内蓄積を増加させ、グルコース依存性インスリン分泌の向上ならびに内分泌ホルモンGLP−1(グルカゴン様ペプチド1)およびGIP(グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド)のレベルの増加をもたらす (Overton H A et al. Cell Metab, 2006, 3, 167−175)。げっ歯類モデルにおいて、経口的に利用可能なGPR119特異的作動薬は、体重の減少と同時に血糖値を減衰させることが示されている (Shah U. Curr Opin Drug Discov Devel. 2009 Jul;12(4):519−32を参照されたい)。

0017

2型糖尿病および肥満の様々な動物モデルにおいて、経口的に利用可能で有効な選択的合成GPR119作動薬は、i)低血糖症をもたらさずに血糖を低減し、ii)糖尿病の進行を抑制し、iii)食物摂取および体重を低減する。

0018

GPR119は、Fredrikssonらにより、ヒトゲノムに対して近い1次配列を有さないクラス1(ロドプシン型)オーファンGタンパク質結合受容体として最初に説明された(Fredriksson R, et.al. FEBSLett. 2003; 554:381−388を参照されたい)。GPR119は、独立に、SNORF25(Bonini et al.,US 6,221,660、US6,468,756を参照されたい)、RUP3(Jones et al.,国際公開第2004/065380号)、GPCR2(Takeda et al., FEBS Lett. 2002; 520:97−101 2002)、19AJ(Davey et.al., Expert Opin Ther Targets. 2004;8:165−170.2004を参照されたい)、OSGPR116(US7,083,933を参照されたい)、およびグルコース依存性インスリン分泌促進受容体(Chu et al., Keystone Symposium. Diabetes: Molecular Genetics, Signalling Pathways and Integrated Physiology, Keystone, Colorado, USA, 2007年1月14〜19日、要約117および要約230)を含む様々な同義語の下で研究および説明されている。

0019

魅力的な標的としてのGPR119の初期兆候は、自然発生的脂質シグナル伝達剤オレオイルエタノールアミドが、ラットにおいて食物摂取および体重増加を低減することができ、Gタンパク質結合受容体(GPCR)GPR119を介してその効果を発揮することができることを発見した(OSI)Prosidion社のHilary Overtonらの教示により確立された。GPR119のめいた/未知の機能が、主にヒトおよびマウスの膵臓および消化管、ならびにげっ歯類の脳において発見され、解明された。

0020

GPR119作動薬がGLP−1の放出を刺激することの実証は、GLP−1が、動物モデルおよび人間対象の両方において、カロリー摂取の低減および体重の減少をもたらす現象である胃の鈍化をもたらし満腹感を増加させることが知られているため、体重に対する効果を有するこれらの薬剤信憑性をさらに高めている(Meier et al., Eur J Pharmacol. ;440:269−279, 2002;Zander et al., 2002; Lancet.; 359:824−830. 2002およびNielsenLLDrug Discov Today. 10,703−710, 2005)。おそらくはそのGLP−1分泌に対する効果の結果、選択的小分子GPR119作動薬は、ラットへの急な投薬後に、胃内容排出を阻害して食物摂取を抑制し、薬物誘因倦怠感または条件付け味覚嫌悪の兆候を示さない(Fyfe et al., Diabetes.55 Suppl 1:346−P, 2006; Diabetes ;56 Suppl 1:532−P, 2007;Overton et. al., Cell Metab. 3,167−175, 2006)。GPR119作動薬の食欲減退作用は、肥満のげっ歯類モデルにおいて準慢性的投与された場合、体重増加、脂肪体質量および血漿レプチントリグリセリドレベルの低減をもたらす(Fyfe et al., Diabetes. 55 Suppl 1:346−P, 2006;Diabetes ;56 Suppl 1:532−P, 2007;Overton et. al., Cell Metab. 3,167−175, 2006)。GPR119欠損マウスモデルにおける食物摂取および体重の影響に関する有効な選択的作動薬試験は、これまで報告されていない。

0021

ラット、マウス、ハムスターチンパンジーアカゲザルウシおよびイヌを含むいくつかの哺乳動物種において同定されているGPR119のアイソフォームに関して示唆する証拠がある。例えば、Fredriksson et al. FEBSLett.; 554:381−388 ,2003;US6,221,660;US6,468,756およびEP1338651−A1を参照されたい。

0022

したがって、主として、GPR119作動薬が低血糖症をもたらさずに血糖を低減し、糖尿病の進行を抑制し、最も重要なことには食物摂取および体重の低減を補助することができるため、GPR119は、臨床的観点から魅力的な標的である。

0023

より最近では、Unmesh shah et. al., Chapter−16 Vitamins & Harmones, Volume 84., pg 415−448 (2010)およびChapter−7.Annual reports in Med Chem 44 pg 149−170 (2009)は、GRP119に関する追加的な洞察を与えている。

0024

これらの出願人の一部に属する特許文献は、以下の特許および/または特許出願を含む:国際公開第2011005929A1号、国際公開第2009126245A1号、国際公開第2008005576A1号、国際公開第2008005569A2号、国際公開第2007120702A2号、国際公開第2007120689A2号、国際公開第2007035355A2号、国際公開第06127595A1号、国際公開第06083491A2号、国際公開第06076455A2号、国際公開第2006 076243A1号、国際公開第05121121A2号、国際公開第05007658A2号、国際公開第05007647A1号、国際公開第04076413A2号、国際公開第2004065380号、国際公開第2010009183A1号、国際公開第2009012277A1号、国際公開第2008137436A1号、国際公開第2008 137435A1号、国際公開第2011041154A1号、国際公開第2010008739A2号、国際公開第2009014910A2号、国際公開第2009 123992A1号、国際公開第2008083238A2号、国際公開第2010103335A1号、国際公開第2010103334A1号、国際公開第2010 103333A1号、国際公開第2010004348A1号、国際公開第2010004347A1号、国際公開第2010001166A1号、国際公開第2009 050523A1号、国際公開第2009050522A1号、国際公開第2009034388A1号、国際公開第2008081208A1号、国際公開第2008081207A1号、国際公開第2008081206A1号、国際公開第2008081205A1号、国際公開第2008081204A1号、国際公開第2007116230A1号、国際公開第2007116229A1号、国際公開第2007003964A1号、国際公開第2007003962A2号、国際公開第2007003961A2号、国際公開第2007 003960A1号、国際公開第05061489A1号、国際公開第2011061679A1号、国際公開第2011036576A1号、国際公開第2010 140092A1号、国際公開第2010128425A1号、国際公開第2010128414A1号、国際公開第2010106457A2号、国際公開第2011 062889A1号、国際公開第2011 062885A1号、国際公開第2011053688A1号、国際公開第2010114958A1号、国際公開第2010 114957A1号、国際公開第2010 075273A1号、国際公開第2010075271A1号、国際公開第2010075269A1号、国際公開第2010 009208A1号、国際公開第2010 009207A1号、国際公開第2010009195A1号、国際公開第2009143049A1号、国際公開第2009 055331A2号、国際公開第2008 130615A1号、国際公開第2008130584A1号、国際公開第2008130581A1号、国際公開第2008033465A1号、国際公開第2008 033464A2号、国際公開第2008033460A2号、国際公開第2008033456A1号、国際公開第2008033431A1号、国際公開第2011030139A1号、国際公開第2011019538A1号、国際公開第2011014520A2号、国際公開第2011008663A1号、国際公開第2011044001A1号、国際公開第2011055770A1号、国際公開第2011066137A1号、国際公開第2011078306A1号、国際公開第2011093501A1号、国際公開第2011127051A1号、国際公開第2011127106A1号、国際公開第2011128394A1号、国際公開第2011128395A1号、国際公開第2011138427A2号、国際公開第2011140160A1号、国際公開第2011140161A1号、国際公開第2011147951A1号、国際公開第2011159657A1号、国際公開第2011146335A1号、国際公開第2011145718A1号、国際公開第2011148922A1号、国際公開第2012006955A1号、国際公開第2012011707A2号、国際公開第2012025811A1号、国際公開第2012037393A1号、国際公開第2012040279A1号、国際公開第2012046249A1号、国際公開第2012045363A1号、国際公開第2012066077A1号、国際公開第2012069948A1号、国際公開第2012069917A1。

0025

GPR119分子に関するさらなる考察および文献の開示は、Sempl, Gら(Bio org. Med. Chem. Lett. (2011), doi: 10.1016 / j. bmcl. 2011.03.007を参照されたい)、Szewczyk ,J. W.ら(Bio org. Med. Chem .Lett. (2011), doi:10.1016 / j.bmcl. 2010.12.086を参照されたい)、Vincent Mascittiら(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 1306−1309を参照されたい)、Shigeru Yoshidaら(Biochemical and Biophysical Research Communications 400 (2010) 745−751を参照されたい)、Yulin Wuら(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 2577−2581を参照されたい)、Chuら(Endocrinology 2008 149:2038−2047を参照されたい)、Y Ningら(British Journal of Pharmacology (2008) 155, 1056−1065を参照されたい)、HAOvertonら(British Journal of Pharmacology (2008 )153, S76−S81を参照されたい)、Carolyn Rootら(Journal of Lipid Research, Volume 43, 2002, Pg 1320−1330を参照されたい)により与えられている。これらの特許および/または特許出願ならびに文献の開示の全ては、全ての目的において、参照文献としてその全内容が本明細書に組み込まれる。

0026

代謝障害の処置、具体的には糖尿病および肥満の処置においてなされた進歩にもかかわらず、関与する疾患の複雑性、および最も重要なことには、任意の処置から予測される安全性に対する懸念に関して、課題が残されている。したがって、当該技術分野において、改良された有効性および安全性プロファイルを有するさらなるGPR119モジュレータが必要とされている。本明細書に提供される化合物、組成物および薬学的方法は、これらの必要性を満たすことを目的とする。

0027

本発明は、GPR−119モジュレータ、具体的にはGPR−119作動薬として有用な新規化合物に関する。

0028

一実施形態において、本発明の化合物は、式(A)および(B):



またはその互変異性体立体異性体鏡像異性体ジアステレオマー、塩(例えば薬学的に許容される塩)、プロドラッグ(例えばエステル)、もしくはN−オキシドを有し、
Arは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはCy1から選択され;
L1は、存在しないか、またはNRa、O、S(O)qもしくはCRaRbから選択され;
L2は、存在しないか、またはNRa、O、S(O)qもしくはCRaRbから選択され;
X1は、CR1またはNであり;X2は、CR2またはNであり;X3は、CR3またはNであり、X4は、CR4またはNであり;
Xは、CRまたはNであり;
Zは、NR、CO、OまたはS(O)qであり;
Cyは、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環式基から選択され;
Cy1は、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環式基から選択され;
R、R1、R2、R3およびR4は、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素ニトロ、ヒドロキシシアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニル、−ORa、−S(=O)q−Ra、−NRaRb、−C(=Y)−Ra、−CRaRb−C(=Y)−Ra、−CRaRb−Y−CRaRb−、−C(=Y)−NRaRb−、−NRaRb−C(=Y)−NRaRb−、−S(=O)q−NRaRb−、−NRaRb−S(=O)q−NRaRb−、−NRaRb−NRaRb−から独立に選択され;
RaおよびRbは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、2つのRaおよび/またはRb置換基が共通の原子直接結合している場合、それらは連結して、(i)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NRd)、または(ii)同じもしくは異なってもよく、またO、NRcもしくはSから選択される1つ以上のへテロ原子随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく;
Rcは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され;
Rdは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ONO2であり;
Yは、出現ごとに、O、S、およびNRaから独立に選択され;
qは、出現ごとに、独立に、0、1または2を表す。

0029

別の実施形態は、式(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV):



の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩(例えば薬学的に許容される塩)、プロドラッグ(例えばエステル)、もしくはN−オキシド(式中、
Zは、NR、CO、OまたはS(O)qであり、Rおよびqは、式(A)または(B)の化合物に関して上に定義される通りであり;
DおよびEは、CH またはNから独立に選択され;
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−COORa、−C(O)Ra、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)ONRaRb、−NRaRb、−NRaCONRaRb、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−(=N−N(Ra)Rb)、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb−、−NRaC(S)Rb −NRaC(S)NRaRb、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)NRaRb、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−RaNRbC(O)Ra、−RaORb、−RaC(O)ORb、−RaC(O)NRaRb、−RaC(O)Rb、−RaOC(O)Rb、−SRa、−SORa −SO2Ra、および−ONO2から選択され、式中、RaおよびRbは、式(A)または(B)において定義される通りであり;
Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、RkおよびRlは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され;あるいは、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl の任意の2つは、連結して、(i)同じもしくは異なってもよく、またO、NR’(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)もしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NR’)(式中、R’は、Hもしくはアルキルである)を形成してもよく;
r、s、tおよびuのそれぞれは、0、1または2であるが、但しr+s+t+u≠0であり;
他の全ての変数は、式(A)および(B)の化合物に関して上述されるのと同じであるが、
但し、
1.ZがOまたはSであり、X4がNまたはCR4である式(A−III)の化合物の場合、Arは



とはなり得ず、
2.ZがOまたはSであり、X1がNまたはCR1である式(A−IV)の化合物の場合、Arは



とはなり得ず、
式中、
R1およびR4は、式(A)の化合物に関して上に定義される通りであり、
Wは、S(=O)2−R1、S(=O)2−NR1aR1、−C(=O)−R1、−C(=O)−O−R1、−C(=O)−NR1aR1、−NR1a−S(=O)2−R1、ハロ、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1aは、各発生において、独立に、水素または(C1−C8)アルキルであり;
R1は、任意に置換されていてもよい(C1−C6)−アルキル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルケニル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルキニル、任意に置換されていてもよい(C3−C12)−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい(C6−C10)アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール;またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員ヘテロシクリルである)である。

0030

さらに好ましいのは、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV)(式中、Arは、






から選択される)の化合物である。

0031

さらに好ましいのは、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV)(式中、Arは、Cy1である)の化合物である。

0032

さらに好ましいのは、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV)(式中、Cy1は、



から選択される)の化合物である。

0033

さらに好ましいのは、式(A)または(B)(式中、L1は、存在しない)の化合物である。

0034

さらに好ましいのは、式(A)または(B)(式中、L2は、存在しない)の化合物である。

0035

さらに好ましいのは、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV)(式中、Zは、NHまたはN−CH3である)の化合物である。

0036

さらに好ましいのは、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV)(式中、Zは、Oである)の化合物である。

0037

さらに好ましいのは、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV)(式中、Zは、Sである)の化合物である。

0038

さらに好ましいのは、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV)(式中、X1は、CR1またはNであり、R1は、Hまたはハロゲンである)の化合物である。

0039

さらに好ましいのは、式(A)、(A−II)、(A−IV)、(B)、(B−II)または(B−IV)(式中、X2は、CHである)の化合物である。

0040

さらに好ましいのは、式(A)、(A−II)、(A−IV)、(B)、(B−II)または(B−IV)(式中、X3は、CHである)の化合物である。

0041

さらに好ましいのは、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV)(式中、X4は、CR4またはNであり、R4は、Hまたはハロゲンである)の化合物である。

0042

さらに好ましいのは、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV)(式中、Xは、CRまたはNであり、Rは、H、水素、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニル、−ORa、−NRaRbまたは−C(=Y)−Raであり、Ra、Rb、およびYは、式(A)または(B)の化合物に関して上に定義される通りである)の化合物である。

0043

さらに好ましいのは、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)または(B−IV)(式中、Cyは、












から選択される)の化合物である。

0044

さらに別の実施形態は、式(A−IA)、(A−IIA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA):



の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩(例えば薬学的に許容される塩)、プロドラッグ(例えばエステル)、もしくはN−オキシド(式中、
Arは、



であり、
Gは、



から独立に選択され、
Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
R6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−COORa、−C(O)Ra、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)ONRaRb、−NRaRb、−NRaCONRaRb、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−(=N−N(Ra)Rb)、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb−、−NRaC(S)Rb −NRaC(S)NRaRb、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)NRaRb、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−RaNRbC(O)Ra、−RaORb、−RaC(O)ORb、−RaC(O)NRaRb、−RaC(O)Rb、−RaOC(O)Rb、−SRa、−SORa −SO2Ra、および−ONO2から選択され;
RaおよびRbは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換C1−6アルキル、置換または非置換C2−6アルケニル、置換または非置換C2−6アルキニル、置換または非置換C3−6シクロアルキル、置換または非置換C3−6シクロアルキルアルキル、および置換または非置換C3−6シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、2つのRaおよび/またはRb置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは連結して、(i)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NRd)、または(ii)同じもしくは異なってもよく、またO、NRdもしくはSから選択される1つ以上のへテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく;
Rd は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ONO2であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
他の全ての変数(X1〜X4、X、およびR5)は、式(A)、(B)、(A−I)、(B−I)、(A−II)または(B−II)の化合物に関して上述されるのと同じである)である。

0045

さらに別の実施形態は、式(A−IIIA)および(A−IVA):



(式中、変数Ar、G、R6、およびpは、式(A−IIIA)または(A−IVA)に関して上に定義される通りであり、他の全ての変数(X1〜X4、X、およびR5)は、式(A)、(B)、(A−I)、(B−I)、(A−II)または(B−II)の化合物に関して上述されるのと同じであるが、
但し、
1.ZがOまたはSであり、X4がNまたはCR4である式(A−IIIA)の化合物の場合、Ar−Gは



とはなり得ず、
2)ZがOまたはSであり、X1がNまたはCR1である式(A−IVA)の化合物の場合、Ar−Gは



とはなり得ず、
式中、
R1およびR4は、式(A)の化合物に関して上に定義される通りであり、
Wは、S(=O)2−R1、S(=O)2−NR1aR1、−C(=O)−R1、−C(=O)−O−R1、−C(=O)−NR1aR1、−NR1a−S(=O)2−R1、ハロ、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1aは、各発生において、独立に、水素または(C1−C8)アルキルであり;
R1は、任意に置換されていてもよい(C1−C6)−アルキル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルケニル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルキニル、任意に置換されていてもよい(C3−C12)−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい(C6−C10)アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール;またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員ヘテロシクロである)の化合物である。

0046

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、Arは、



から選択される)の化合物である。

0047

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、Gは、



から選択される)の化合物である。

0048

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、X1は、CR1またはNであり、R1は、Hまたはハロゲンである)の化合物である。

0049

さらに好ましいのは、式(A−IIA)、(A−IVA)、(B−IIA)または(B−IVA)(式中、X2は、CHである)の化合物である。

0050

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIIA)、(B−IA)または(B−IIIA)(式中、X3は、CHである)の化合物である。

0051

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、X4は、CR4またはNであり、R1は、Hまたはハロゲンである)の化合物である。

0052

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、Xは、CHまたはNである)の化合物である。

0053

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)または(A−IVA) (B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、R5は、



から選択される)の化合物である。

0054

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、R5は、BOC(−C(O)OC(CH3)3)である)の化合物である。

0055

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA) (B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、R5は、−C(O)OCH(CH3)2である)の化合物である。

0056

さらに好ましいのは、式(A−IIA)または(B−IIA)(式中、X1は、CHまたはCFである)の化合物である。

0057

1つの好ましい実施形態において、Xは、Nである。

0058

1つの好ましい実施形態において、Xは、CHである。

0059

1つの好ましい実施形態において、Zは、Sである。

0060

1つの好ましい実施形態において、Zは、Oである。

0061

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、pは、0または1である)の化合物である。

0062

さらに好ましいのは、式(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、R6は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルまたは−ORaであり、Raは、置換または非置換アルキルである)の化合物である。

0063

さらに好ましいのは、式((A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)または(B−IVA)(式中、R6は、−F、−CH3、−CF3または−OCH3である)の化合物である。

0064

さらに別の実施形態は、式(A−IB)および(A−IIB):



の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩(例えば薬学的に許容される塩)、プロドラッグ(例えばエステル)、もしくはN−オキシド(式中、
Zは、OまたはSであり、
Ar1−Gは、



であり、
pは、0、1〜7または8であり、
全ての変数(R6、X1〜X4、X、およびR5)は、上述されるのと同じである)である。

0065

さらに別の実施形態は、式(A−IIIB)および(A−IVB):



の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩(例えば薬学的に許容される塩)、プロドラッグ(例えばエステル)、もしくはN−オキシド(式中、
Zは、OまたはSであり、
Ar1−Gは、



であり、
pは、0、1〜7または8であり、
全ての変数(R6、X1〜X4、X、およびR5)は、上述されるのと同じであるが、但し、
1.ZがOまたはSであり、X4がNまたはCR4である式(A−IIIB)の化合物の場合、Ar1−Gは



とはなり得ず、
2.ZがOまたはSであり、X1がNまたはCR1である式(A−IVB)の化合物の場合、Ar1−Gは



とはなり得ず、
式中、
R1およびR4は、式(A)の化合物に関して上に定義される通りであり、
Wは、S(=O)2−R1、S(=O)2−NR1aR1、−C(=O)−R1、−C(=O)−O−R1、−C(=O)−NR1aR1、−NR1a−S(=O)2−R1、ハロ、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1aは、各発生において、独立に、水素または(C1−C8)アルキルであり;
R1は、任意に置換されていてもよい(C1−C6)−アルキル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルケニル、任意に置換されていてもよい(C2−C6)−アルキニル、任意に置換されていてもよい(C3−C12)−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい(C6−C10)アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール;またはN、O、およびSから選択される1〜4個のへテロ原子を含有する4〜10員ヘテロシクロである)である。

0066

さらに別の実施形態は、式(A−V):



の化合物、またはその薬学的に許容される塩(式中、
R1は、水素またはFであり;
R5は、上に定義される通りであり;
Gは、−SO2Ra、−C(O)RaRb、1つ以上のハロゲンで置換されたC1−C4アルキル、および式



テトラゾールから選択され;
R6は、出現ごとに、独立に、ハロゲンであり;
RaおよびRbは、出現ごとに、独立に、水素または非置換もしくは置換C1−C6アルキルであり;
pは、0、1、2または3である)である。

0067

式(A−V)の化合物の1つの好ましい実施形態において、R5は、−COO−Raおよび−SO2−Ra(式中、Raは、非置換C1−C4アルキル、1つ以上のハロゲンを有するC1−C4アルキル、またはC3−C6シクロアルキルである)から選択される。

0068

式(A−V)の化合物の好ましい実施形態において、Gは、−SO2Ra(式中、Raは、非置換C1−C4アルキルである)、−C(O)RaRb(式中、RaおよびRbは、水素、および1つ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいC1−C4アルキルから独立に選択される)、1つ以上のハロゲンで置換されたC1−C2アルキル、ならびに上記式のテトラゾールから選択される。

0069

さらに別の実施形態は、式(B−V):



の化合物、またはその薬学的に許容される塩(式中、
R5は、上に定義される通りであり;
Gは、−SO2Raから選択され;
R6は、出現ごとに、独立に、ハロゲンであり;
Raは、出現ごとに、独立に、水素または非置換もしくは置換C1−C6アルキルであり;
pは、0、1、2または3である)である。

0070

式(B−V)の1つの好ましい実施形態において、R5は、−COO−Ra(式中、Raは、非置換または置換C1−C6アルキルである)である。より好ましくは、Raは、非置換C1−C6アルキル、例えば非置換C1−C4アルキルである。

0071

式(B−V)の化合物の好ましい実施形態において、Gは、−SO2Ra(式中、Raは、非置換C1−C4アルキル、例えばメチルである)から選択される。

0072

式(B−V)の化合物の好ましい実施形態において、pは、1であり、R6は、フッ素である。より好ましくは、フッ素は、ベンゾ[d]オキサゾール基のオルト位にある。

0073

本発明の代表的な化合物は、以下(表1および表2を含む)に指定されるもの、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。本発明は、それらに限定されるように解釈されるべきではない。
1. 2−[1−(5−エチルピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル]−5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニルフェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
2. Tert−ブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
3. 2−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール:
4. Tert−ブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
5. Tert−ブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
6. Tert−ブチル4−{6−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
7.イソプロピル4−{5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
8. Tert−ブチル4−{7−フルオロ−5−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
9. Tert−ブチル4−[5−(4−シアノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
10. Tert−ブチル4−{5−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
11. Tert−ブチル4−{5−[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
12. Tert−ブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
13. Tert−ブチル4−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
14. イソプロピル4−{5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
15. Tert−ブチル4−{5−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
16. 2−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール:
17. Tert−ブチル4−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
18. イソプロピル4−{5−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
19. Tert−ブチル4−{5−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
20. Tert−ブチル4−[5−(4−カルバモイル−3−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
21. Tert−ブチル4−[5−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
22. Tert−ブチル4−[5−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
23.シクロブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
24. Sec−ブチル4−{5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
25.ペンタン−3−イル 4−{5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
26. 5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−(ピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール:
27. イソプロピル4−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
28. イソプロピル4−[5−(4−ホルミルフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
29. イソプロピル4−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
30. イソプロピル4−[5−(4−カルバモイル−3−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
31. イソプロピル4−[5−(4−カルバモイル−3−フルオロヘニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
32. 1−{4−[5−(2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−1−オン
33. イソプロピル4−{6−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
34. 6−{2−[1−(イソプロポキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ニコチン酸
35. 5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール:
36. イソプロピル4−[5−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
37. イソプロピル4−[5−(4−カルバモイル−2−フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
38. イソプロピル4−[5−(4−カルバモイル−2−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
39. 2−フルオロ−4−{2−[1−(3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ベンズアミド
40. 1−{4−[5−(2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}−3−メチルブタン−1−オン:
41. 5−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール:
42. イソプロピル4−{5−[3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
43. 2−フルオロ−4−[2−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル]ベンズアミド:
44. イソプロピル4−[6−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
45. イソプロピル4−{5−[3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
46. イソプロピル4−{5−[3−フルオロ−4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
47. イソプロピル4−{5−[4−(N−メチルスルファモイル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
48. イソプロピル4−{5−[6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
49. イソプロピル4−{5−[3−メチル−4−(メチルカルバモイル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
50. イソプロピル4−{5−[4−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロフェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
51. 2−フルオロ−4−{2−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ベンズアミド:
52. Tert−ブチル4−[5−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニル)ベンゾフラン−2−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート:
53. 2−フルオロ−4−{2−[1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ベンズアミド:
56. Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート;
57. Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
58. 5−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
59. Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート;
60. Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
61. 2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(ピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール 2,2,2−トリフルオロアセテート
62. 5−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール.
63. Tert−ブチル4−{7−フルオロ−2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
64. イソプロピル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
65. Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート:
66. Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−5−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート:
67. Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
68. Tert−ブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
69.エチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
70. Tert−ブチル4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
71. イソプロピル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
72. エチル 4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
73. エチル 4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
74.ベンジル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
75.イソブチル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
76. イソプロピル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]チアゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
77. イソプロピル4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:
78. イソプロピル4−(2−p−トリルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:
79. 3−{4−[2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イルスルホニルプロパン−1−オール
80. 3−{4−[2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル]ピペリジン−1−イルスルホニル}プロパン−1−オール:
81. 3−{4−[2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル]ピペリジン−1−イルスルホニル}プロパン−1−オール:
82. Tert−ブチル4−[2−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート:
83. 2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[4−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]ベンゾ[d]オキサゾール:
84. Tert−ブチル4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
85. イソプロピル4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル}ピペラジン−1−カルボキシレート:
86. Tert−ブチル4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート:
87. Tert−ブチル4−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート:

0074

本発明のさらに別の実施形態は、GPR119受容体関連障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、効果的な量の少なくとも1種の本発明の化合物、例えば上に定義されるような式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(A−IB)、(A−IIB)、(A−IIIB)、(A−IVB)、(A−V)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)、(B−IV)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)、(B−IVA)、(B−IB) (B−IIB)、(B−IIIB)、(B−IVB)、または(B−V)の化合物を投与することにより処置する方法である。

0075

本発明のさらに別の実施形態は、GPR119受容体関連障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、効果的な量の少なくとも1種の本発明の化合物、例えば上に定義されるような式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(A−IB)、(A−IIB)、(A−IIIB)、(A−IVB)、(A−V)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)、(B−IV)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)、(B−IVA)、(B−IB)、(B−IIB)、(B−IIIB)、(B−IVB)、または(B−V)の化合物を、少なくとも1種の他の治療薬剤と組み合わせて(同時に、または順次に)投与することにより処置する方法である。好ましい実施形態において、GPR119受容体関連障害は、代謝障害であり、具体的には、代謝障害は、糖尿病および/または肥満である。

0076

より具体的には、上に定義されるような式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(A−IB)、(A−IIB)、(A−IIIB)、(A−IVB)、(A−V)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)、(B−IV)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)、(B−IVA)、(B−IB)、(B−IIB)、(B−IIIB)、(B−IVB)、および(B−V)の化合物は、これらに限定されないが、糖尿病および他の代謝障害または疾患を含むGPR119受容体関連疾患または障害の処置、予防および/または改善のために投与され得る。

0077

本発明のさらに別の実施形態は、本発明の化合物、例えば上に定義されるような式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(A−IB)、(A−IIB)、(A−IIIB)、(A−IVB)、(A−V)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)、(B−IV)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)、(B−IVA)、(B−IB)、(B−IIB)、(B−IIIB)、(B−IVB)、もしくは(B−V)の化合物、またはその組成物の、GPR119受容体の活性を調節するための医薬の製造における使用に関する。

0078

より具体的には、本発明は、本発明の化合物、例えば上に定義されるような式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(A−IB)、(A−IIB)、(A−IIIB)、(A−IVB)、(A−V)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)、(B−IV)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)、(B−IVA)、(B−IB)、(B−IIB)、(B−IIIB)、(B−IVB)、もしくは(B−V)の化合物、またはその組成物の、GPR119受容体の作動のための医薬の製造における使用に関する。

0079

本発明の化合物、例えば上に定義されるような式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(A−IB) (A−IIB)、(A−IIIB)、(A−IVB)、(A−V)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)、(B−IV)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)、(B−IVA)、(B−IB)、(B−IIB)、(B−IIIB)、(B−IVB)、および(B−V)の化合物は、これらに限定されないが、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、耐糖能異常、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症高トリグリセリド血症高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化脳梗塞、X症候群高血圧、膵ベータ細胞不全腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス白内障糖尿病性ネフロパシー、尿病性神経障害末梢神経障害糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管疾患、糖尿病性末梢血管疾患糖尿病性網膜症代謝症候群、糖尿病に関連した状態、心筋梗塞学習障害記憶障害神経変性障害、神経変性障害に罹患した個体における血中GLP−1レベルを増加させることにより改善される状態、重度癲癇発作により引き起こされる興奮毒性脳障害アルツハイマー病パーキンソン病ハンチントン病プリオン関連疾患、脳梗塞、運動ニューロン疾患外傷性脳損傷脊髄損傷、肥満、創傷治癒遅延、異常な心機能心筋虚血、低HDL、高LDL、非心臓性虚血血管再狭窄膵臓炎神経変性疾患、脂質疾患、認識機能障害および認知症骨疾患HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィーならびに緑内障を含む様々な代謝障害の処置に有用である。

0080

より具体的には、本発明の化合物、例えば上に定義されるような式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(A−IB)、(A−IIB)、(A−IIIB)、(A−IVB)、(A−V)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)、(B−IV)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)、(B−IVA)、(B−IB) (B−IIB)、(B−IIIB)、(B−IVB)、および(B−V)の化合物は、2型糖尿病、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、1型糖尿病、特発性1型糖尿病(Ib型)、成人における潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、早発性2型糖尿病(EOD)、若年発症性非定型糖尿病(YOAD)、若年層の成人発症型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心臓病、血管再狭窄、再狭窄血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、跛行間欠性跛行、心筋梗塞に関連した細胞死(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常(IGT)の状態、グルコース代謝障害、グルコース代謝障害の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全左心室肥大末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシー、代謝症候群、X症候群、月経前症候群狭心症血栓症、アテローム性動脈硬化、虚血性脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍潰瘍性大腸炎内皮機能不全、および血管コンプライアンス障害からなる群から選択される代謝関連障害の処置のために投与され得る。

0081

より具体的には、本発明の化合物、例えば上に定義されるような式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(A−IB) (A−IIB)、(A−IIIB)、(A−IVB)、(A−V)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)、(B−IV)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)、(B−IVA)、(B−IB)、(B−IIB)、(B−IIIB)、(B−IVB)、および(B−V)の化合物は、2型糖尿病、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、1型糖尿病、脂質異常症、およびX症候群の処置のために投与され得る。

0082

本発明は、さらに、薬学的に許容される担体と共に1種以上の本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、さらに、上に特定される活性成分、例えば他の抗癌剤の1種以上を含んでもよい。一実施形態において、薬学的組成物は、治療上効果的な量の本発明の1種以上の化合物、例えば上に定義されるような式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(A−IB) (A−IIB)、(A−IIIB)、(A−IVB)、(A−V)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)、(B−IV)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)、(B−IVA)、(B−IB)、(B−IIB)、(B−IIIB)、(B−IVB)、または(B−V)の少なくとも1種の化合物を含む。

0083

さらに別の実施形態は、治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、それを必要とする対象における代謝障害を処置する方法である。例えば、本発明の化合物は、糖尿病(例えば、II型糖尿病)および/または肥満の処置に効果的である。

図面の簡単な説明

0084

ビヒクル対照)、化合物A(30mg/kgでの実施例64)、またはシタグリプチン(10mg/kgで10mg/kg)の経口投与前および後の、経口耐糖能試験生物学的アッセイ手順E)によるC57BI/6Jマウスにおける経時的な血糖のグラフである。
ビヒクル(対照)、化合物A(10mg/kgでの実施例42)、またはシタグリプチン(10mg/kgで10mg/kg)の経口投与前および後の、経口耐糖能試験(生物学的アッセイ手順E)によるC57BI/6Jマウスにおける経時的な血糖のグラフである。

実施例

0085

明確性のために別個の実施形態の文脈において説明される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組み合わせにおいて提供され得る。したがって、本明細書に記載の使用および医学適応の全ての組合せが、使用および医学的適応のありとあらゆる部分的組み合わせが個々に、および明示的に本明細書に列挙されたのと同等に、本発明に具体的に包含される。

0086

本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、以下の定義が適用されるものとする。さらに、本明細書において定義される基の多くは、随意に置換されていてもよい。定義における置換基の列挙は例示であり、明細書の別の箇所で定義される置換基を制限するように解釈されるべきではない。

0087

「アルキル」という用語は、不飽和を含まず、別段に指定されない限り、1個から8個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合した、炭素および水素原子のみから構成される直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、および1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)を指す。

0088

置換または非置換(C1−4)アルキルという用語は、4個までの炭素原子を有する、上に定義されるようなアルキル基を指し、置換または非置換(C1−6)アルキルという用語は、6個までの炭素原子を有する、上に定義されるようなアルキル基を指す。

0089

「アルケニル」という用語は、炭素間二重結合を含有し、別段に指定されない限り、2個から約10個の炭素原子を有する直鎖または分岐または分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソ−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、および2−ブテニルを指す。

0090

置換または非置換(C2−6)アルケニルという用語は、6個までの炭素原子を有する、上に定義されるようなアルケニル基を指す。

0091

「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素間三重結合を有し、別段に指定されない限り、2個から12個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビルラジカル(約2個から10個までの範囲の炭素原子を有するラジカルが現在好ましい)、例えば、エチニルプロピニル、およびブトニルを指す。

0092

置換または非置換(C2−6)アルキニルという用語は、6個までの炭素原子を有する、上に定義されるようなアルキニル基を指す。

0093

アルコキシ」という用語は、酸素連結を介して分子の残りの部分に結合した、上に定義されるようなアルキル基を示す。これらの基の代表例は、−OCH3および−OC2H5である。「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成要素が置換されたアルコキシ基(すなわち、−O−(置換アルキル))を指し、「置換アルキル」という用語は、「アルキル」に関して上に定義されるのと同じである。例えば、「アルコキシ」は、別段に指定されない限り、1個から8個の炭素原子の、酸素を介して親構造に結合した直鎖、分岐鎖、環式構成およびそれらの組み合わせを含む基−O−アルキルを指す。例は、メトキシエトキシプロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、およびシクロヘキシルオキシを含む。

0094

「シクロアルキル」という用語は、別段に指定されない限り、3個から約12個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを示す。多環式シクロアルキル基の例は、ペルヒドロナプチチル、アダマンチルおよびノルボルニル基架橋環式基、ならびにスピロ二環式基、例えばスピロ(4,4)ノン−2−イルを含む。

0095

「C3−8シクロアルキル」という用語は、8個までの原子を有する、上に定義されるようなシクロアルキル基を指す。

0096

「シクロアルキルアルキル」という用語は、別段に指定されない限り、アルキル基に直接結合した3個から約8個までの範囲の炭素原子を含有し、一方そのアルキル基が、安定な構造の形成をもたらすアルキル基からの任意の炭素で主要構造に結合する、環式環含有ラジカル、例えば、シクロプロピルメチルシクロブチイルエチル、およびシクロペンチルエチルを指す。

0097

「C3−6シクロアルキルアルキル」という用語は、6個までの原子を有する、上に定義されるようなシクロアルキルアルキル基を指す。

0098

「シクロアルケニル」という用語は、別段に指定されない限り、少なくとも1個の炭素間二重結合を有する3個から約8個の炭素原子を含有する環式環含有ラジカル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルを指す。「シクロアルケニルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合したシクロアルケニル基を指し、一方そのアルキル基は、安定な構造の形成をもたらすアルキル基からの任意の炭素で主要構造に結合する。

0099

「C3−6シクロアルケニル」という用語は、6個までの原子を有する、上に定義されるようなシクロアルケニル基を指す。

0100

「アリール」という用語は、別段に指定されない限り、6個から20個の範囲の炭素原子を有する芳香族ラジカル、例えば、フェニル、ナフチルテトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルを指す。

0101

アリールアルキル」という用語は、上に定義されるようなアルキル基に直接結合した、上に定義されるようなアリール基、例えば、−CH2C6H5および−C2H5C6H5を指す。

0102

ヘテロ環式環」という用語は、炭素原子、ならびに窒素リン、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子からなる、非芳香族3〜15員環ラジカルを指す。本発明の目的において、ヘテロ環式環ラジカルは、縮合、架橋またはスピロ環系を含んでもよい単環式、二環式三環式または四環式環系であってもよく、ヘテロ環式環ラジカル内の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、随意に様々な酸化状態まで酸化されてもよい。さらに、窒素原子は、随意に四級化されてもよい。ヘテロ環式環ラジカルは、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合してもよい。

0103

ヘテロシクリル」という用語は、上に定義されるようなヘテロ環式環ラジカルを指す。ヘテロ環式環ラジカルは、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合してもよい。

0104

ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上に定義されるようなヘテロ環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定な構造の形成をもたらすアルキル基の炭素原子で主要構造に結合してもよい。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例は、これらに限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニルモルホリニルオクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリルトリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。

0105

「ヘテロアリール」という用語は、環原子としてN、O、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい5〜14員芳香族環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式環系であってもよい。そのような「ヘテロ環式環」または「ヘテロアリール」ラジカルの例は、これらに限定されないが、オキサゾリルチアゾリルイミダゾリルピロリル、フラニルピリジニルピリミジニルピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルカルバゾリルキノリル、イソキノリル、アゼチジニルアクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニルプリニル、キナゾリニルキノキサリニルテトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピリダジニルオキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリルチアジアゾリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンジオキサホスホラニル、オキサジアゾリルクロマニル、およびイソクロマニルを含む。ヘテロアリール環ラジカルは、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合してもよい。また、「置換ヘテロアリール」という用語は、1個以上のオキシド(−O−)置換基で置換された環系、例えばピリジニルN−オキシドを含む。

0106

ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上に定義されるようなヘテロアリール環ラジカルを指す。ヘテロアリールアルキルラジカルは、安定な構造の形成をもたらすアルキル基からの任意の炭素原子で主要構造に結合してもよい。

0107

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上に定義されるようなヘテロ環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定な構造の形成をもたらすアルキル基の炭素原子で主要構造に結合してもよい。

0108

「環式環」という用語は、別段に指定されない限り、3個から10個の炭素原子を含有する環式環を指す。

0109

「置換」という用語は、別段に指定されない限り、以下の置換基のいずれか1つまたはいずれかの組み合わせによる置換を指し、同じまたは異なってもよく、1つ以上は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−COOR’、−C(O)R’、−C(S)R’、−C(O)NR’R’’、−C(O)ONR’R’’、−NR’R’’、−NR’CONR’R’’、−N(R’)SOR’’、−N(R’)SO2R’’、−(=N−N(R’)R’’)、−NR’C(O)OR’’、−NR’R’’、−NR’C(O)R’’−、−NR’C(S)R’’ −NR’C(S)NR’’R’’’、−SONR’R’’−、−SO2NR’R’’−、−OR’、−OR’C(O)NR’’R’’’、−OR’C(O)OR’’−、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−R’NR’’C(O)R’’’、−R’OR’’、−R’C(O)OR’’、−R’C(O)NR’’R’’’、−R’C(O)R’’、−R’OC(O)R’’、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−ONO2等の群から選択され、上記基のそれぞれにおけるR’、R’’およびR’’’は、独立に、水素、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、イミノ(=NR’)、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロ環式アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであってもよく、あるいは、R’、R’’およびR’’’の任意の2つが結合して、同じもしくは異なってもよく、O、NRXもしくはSから選択されるヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく、または、オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NR’(式中、R’は、上に定義される通りである))を形成してもよい。上述の「置換」された基における置換基は、さらに置換され得ない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は、「置換アルケニル」とはなり得ない。本発明により想定される置換または置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。安定という用語は、本明細書で使用される場合、その単離、生成、検出および好ましくはその回収、精製、ならびに薬学的組成物への組込みを可能にする条件に曝された場合に、実質的に改変されない化合物または構造を指す。

0110

「ハロ」、「ハライド」、または代替として「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、1個以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を指す。

0111

保護基」または「PG」という用語は、特定の官能基性遮断または保護するために使用される置換基を指す。化合物上の他の官能基反応性は維持され得る。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基性を遮断または保護する、アミノ基に結合する置換基である。好適なアミノ保護基は、これらに限定されないが、アセチルトリフルオロアセチル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適なヒドロキシ保護基は、アセチルおよびシリルを含むが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。好適なカルボキシ保護基は、これらに限定されないが、−CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、−2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)−エチル、およびニトロエチルを含む。保護基およびその使用に関する概要については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。

0112

「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間中の原子および基の配置に関して異なる化合物を指す。これらは、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体アトロプ異性体または配座異性体を含む。

0113

本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体が、本発明の範囲内である。ラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。したがって、本発明の化合物の、単一の立体化学的異性体や、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体(または配座異性体)の混合が本発明の範囲に含まれる。

0114

ある特定の本明細書に記載の化合物は、1つ以上の不斉中心を含有し、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立化学に関して(R)−または(S)−として定義され得る他の立体異性体形態を生成し得る。本発明の化学物質、薬学的組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む全てのそのような可能な異性体を含むことを意図する。例えば、中間混合物の限定されない例は、10:90、13:87、17:83、20:80、または22:78の比の異性体の混合物を含む。光学活性(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して溶解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、および別段に指定されない限り、化合物は、EおよびZ幾何異性体を含むことが意図される。

0115

「互変異性体」という用語は、平衡状態にある異性体の比較的容易な相互変換を特徴とする化合物を指す。これらの異性体は、本発明に包含されることが意図される。「互変異性体」は、互変異性化により相互転換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、プロトトロピックまたはプロトンシフト互変異性化を含み、これは、酸−塩基化学の部分集合とみなされる。「プロトトロピック互変異性化」または「プロトンシフト互変異性化」には、プロトンの移動とそれに付随する結合次数の変化、しばしば単結合と隣接する二重結合との交換が関与する。互変異性化が可能である場合(例えば溶液中)、互変異性体は化学平衡に達し得る。互変異性化の例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−2,4−ジオンおよび4−ヒドロキシペンタ−3−エン−2−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノールケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−4−オールおよびピリジン−4(1H)−オン互変異性体の相互変換である。

0116

脱離基または原子」という用語は、反応条件下において、出発材料から開裂し、したがって指定部位での反応を促進する任意の基または原子である。そのような基の好適な例は、別段に指定されない限り、ハロゲン原子ならびにメシルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。

0117

「プロドラッグ」という用語は、体内で通常の代謝プロセスによりその活性形態に変換される、化合物の不活性前駆体である化合物を指す。プロドラッグ設計は、概して、Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp. 11−16 (1996)において議論されている。徹底的な議論は、Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)においてなされている。説明すると、プロドラッグは、例えばエステルまたはアミド連結加水分解により、薬理学的に活性な形態に変換することができ、それにより、得られる生成物に官能基が導入または暴露される。プロドラッグは、内因性化合物と反応して、化合物の薬理学的特性、例えば増加した循環半減期をさらに促進する水溶性複合体を形成するように設計され得る。代替として、プロドラッグは、例えば、グルクロン酸サルフェートグルタチオンアミノ酸、またはアセテートによる官能基上の共有結合修飾を生じるように設計され得る。得られる複合体は、不活性化されて尿中に排泄され得るか、または親化合物よりも有効なものとされ得る。高分子量複合体はまた、胆汁中に排泄され、酵素切断に供され、循環中に再び放出されて、それにより元々投与された化合物の生物学的半減期を効果的に増加させることができる。

0118

「エステル」という用語は、酸とアルコールとの間の脱水を伴う反応により形成される化合物を指す。エステルは、一般式RCOOR’により表すことができる。

0119

これらのプロドラッグおよびエステルは、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

0120

さらに、本発明はまた、例えば水素の重水素もしくは三重水素との置換、または炭素の13Cもしくは14C濃縮炭素による置換等、1個以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含む。

0121

本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の1個以上における原子同位体の異常な特性を含有し得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば三重水素(3H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)等で放射性標識化され得る。放射活性であるか否かを問わず、本発明の化合物の全ての同位体の種類が、本発明の範囲内に包含される。

0122

本発明の一部を成す薬学的に許容される塩は、Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、およびMn等の無機塩基から得られる塩、N,N’−ジアセチルエチレンジアミングルカミントリエチルアミンコリン水酸化物ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミントリアルキルアミン、およびチアミン等の有機塩基の塩、アルキルフェニルアミングリシノール、およびフェニルグリシノール等のキラル塩基グリシンアラニンバリンロイシンイソロイシンノルロイシンチロシンシスチンシステインメチオニンプロリンヒドロキシプロリンヒスチジン、オミチン、リシンアルギニン、およびセリン等の天然アミノ酸の塩、MeIおよび(Me)2SO4等の、本発明の化合物のアルキルハライドアルキルサルフェートとの四級アンモニウム塩、D−異性体または置換アミノ酸等の非天然アミノ酸グアニジン、ならびに置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムもしくは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される置換グアニジンを含む。塩は、適切な場合には、硫酸塩、硝酸塩リン酸塩過塩素酸塩ホウ酸塩ヒドロハライド酢酸塩酒石酸塩マレイン酸塩クエン酸塩フマル酸塩コハク酸塩パモ酸塩メタンスルホン酸塩安息香酸塩サリチル酸塩ベンゼンスルホン酸塩アスコルビン酸塩グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩である酸付加塩を含んでもよい。

0123

本明細書において、分子量等の物理的特性、または化学式等の化学的特性に関して範囲が使用される場合、範囲の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその範囲内の特定の実施形態が含まれることが意図される。「約」という用語は、数または数値範囲に言及する場合、言及される数または数値範囲が、実験的変動性内(または統計的実験誤差内)の近似であり、したがって、数または数値範囲は、例えば、述べられた数または数値範囲の1%から15%変動し得ることを意味する。「含む(comprising)」という用語(および「含む(comprise)」または「含む(comprises)」または「有する(having)」または「含む(including)」等の関連した用語)は、記載される特徴「から構成される」または「から実質的に構成される」実施形態、例えば任意の物質組成、組成物、方法、またはプロセス等の実施形態を含む。

0124

「作動薬」という用語は、一般に、GPR119受容体等の受容体と相互作用してそれを活性化し、その受容体の生理学的または薬理学的反応特性を開始する部分を指す。例えば、部分は、受容体への結合後に細胞内反応を活性化し、または膜へのGTP結合を促進する。

0125

「接触または接触させる」という用語は、in vitro系またはin vivo系であるかを問わず、示された部分を一緒にすることを指す。したがって、GPR119受容体を本発明の化合物と「接触させる」ことは、GPR119受容体を有する個体、好ましくは人間に対する本発明の化合物の投与、ならびに、例えば、GPR119受容体を含有する細胞またはより精製された調製物を含有する試料内に、本発明の化合物を導入することを含む。

0126

水和物」という用語は、本明細書で使用される場合、非共有結合的分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。

0127

「処置を必要とする」および「それを必要とする」という用語は、処置に言及している場合、介護者(例えば、人間の場合は医師看護士、またはナースプラクティショナー、人間以外の哺乳動物を含む動物の場合は獣医師)によりなされる、個体または動物が処置を必要とする、または処置から利益を受けるという判断を指すように、交換可能に使用される。この判断は、介護者の専門知識の領域内にある様々な因子に基づいてなされるが、これは、個体または動物が、本発明の化合物により処置可能な疾患、状態または障害の結果、病気である、または病気になるという知識を含む。したがって、本発明の化合物は、保護もしくは予防的に使用することができ、または、本発明の化合物は、疾患、状態もしくは障害を軽減、阻害もしくは改善するために使用することができる。

0128

「調節または調節する」という用語は、特定の活性、機能または分子の量、品質、反応または効果の増加または減少を指す。

0129

「薬学的組成物」という用語は、これらに限定されないが、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含む少なくとも1種の活性成分を含む組成物を指し、それにより組成物は、哺乳動物(例えば、限定されないが、人間)における特定の有効な成果について調査し易くなる。当業者の必要性に基づいて、活性成分が所望の有効な成果を有するかどうかを決定するための適切な技術が、当業者に理解および認識される。

0130

「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、非共有結合的分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性および/または人間に対する微量投与に許容されるものである。

0131

別段に指定されない限り、本明細書において使用される略語は、化学的および生物学的分野における従来の意味を有する。

0132

併用投与」、「〜と組み合わせて投与される」およびれらの文法的に等価な用語は、本明細書で使用される場合、薬剤および/またはその代謝産物の両方が同時に動物内に存在するような、動物に対する2種以上の薬剤の投与を包含する。併用投与は、別個の組成物としての同時投与、別個の組成物としての異なる時点での投与、または両薬剤が存在する組成物としての投与を含む。

0133

「効果的な量」または「治療上効果的な量」という用語は、これらに限定されないが、以下に定義されるような疾患処置を含む意図される用途を達成するために十分である、本明細書に記載の化合物の量を指す。治療上効果的な量は、意図される用途(in vitroもしくはin vivo)、または対象および処置されている疾患状態、例えば対象の体重および年齢、疾患状態の重傷度、投与様式等に依存して変動し得るが、これらは当業者により容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば血小板粘着および/または細胞移動の低減を誘発する用量にも適用される。特定の用量は、選択される具体的な化合物、従う投薬計画、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与する組織、および輸送する物理的送達ステムに依存して変動する。

0134

本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」または「改善する」は、交換可能に使用される。これらの用語は、これらに限定されないが、治療上の利益および/または予防上の利益を含む、有益または所望の結果を得るための手法を指す。治療上の利益とは、処置されている根本的な疾患の根絶または改善を意味する。また、治療上の利益は、対象がまだ根本的障害に罹患しているにもかかわらず、対象において向上が観察されるような、根本的な障害に関連した生理学的症状の1つ以上の根絶または改善により達成される。予防上の利益に関しては、組成物は、その疾患の診断がまだなされていない可能性があるにもかかわらず、特定の疾患を発症するリスクを有する対象、または疾患の生理学的症状の1つ以上を報告している対象に投与することができる。

0135

治療効果」は、本明細書においてこの用語が使用される場合、上述のような治療上の利益および/または予防上の利益を包含する。予防効果は、疾患または状態の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の症状の発生の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の進行の抑制、停止、もしくは反転、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

0136

「対象」または「個体」または「対象」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコブタ、ウシ、ヒツジウマ、または霊長類、最も好ましくは人間を含む任意の動物を意味するように意図される。別の実施形態において、個体は、人間であり、ある特定の実施形態において、人間は、乳幼児、小児、青年期または成人である。一実施形態において、個体は、GPR119−関連障害を発症するリスクを有する。一実施形態において、個体は、代謝関連疾患または障害を発症するリスクを有する。リスクを有する個体は、これらに限定されないが、代謝関連疾患もしくは障害の遺伝的病歴を有する者、または彼らを代謝関連疾患もしくは障害のリスクに曝す肉体的健康状態にある者を含む。別の実施形態において、個体は、介護者または介護者の指導の下で行動する者により、代謝関連疾患または障害を有すると決定されている。

0137

「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、これらに限定されないが、ありとあらゆる溶媒、分散媒コーティング抗菌および抗真菌剤等張および吸収遅延剤、1種以上の好適な希釈剤充填剤、塩、崩壊剤結合剤潤滑剤、流動促進剤湿潤剤制御放出マトリックス着色剤香味料、担体、賦形剤、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、ならびにそれらの組み合わせを含む。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除き、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
処置の方法

0138

本明細書に開示されるような本発明の化合物の上述の有益な使用に加えて、本発明の化合物は、さらなる疾患の処置に有用である。限定されることなく、これらには以下が含まれる。

0139

2型糖尿病における最も大きな病状は、その標的組織におけるインスリンシグナル伝達の異常(「インスリン耐性」)、および膵臓のインスリン産生細胞血糖上昇シグナル応答して適切な程度のインスリンを分泌できないことである。後者を処置するための現在の治療は、内因性インスリン貯蔵部の放出を誘発するためのβ細胞ATP感受性カリウムチャネル阻害剤、または外因性インスリンの投与を含む。これらのいずれも、血糖値の正確な正常化を達成せず、両方とも低血糖症を誘発するのリスクを有する。これらの理由から、グルコース依存性作用において機能する調剤、すなわちグルコースシグナル伝達増強剤の開発に強い関心が寄せられている。

0140

このようにして機能する生理学的なシグナル伝達系は、十分に特性決定されており、消化管ペプチドGLPl、GIPおよびPACAPを含む。これらのホルモンは、それらの同種Gタンパク質結合受容体を介して、膵β細胞内のcAMPの産生を刺激するように作用する。増加したcAMPは、絶食中または食前の状態においては、インスリン放出の刺激をもたらさないようである。しかしながら、ATP感受性カリウムチャネル、電圧感受性カリウムチャネルおよび開口分泌機構を含むcAMPシグナル伝達の一連生化学的標的は、食後グルコース刺激に対するインスリン分泌反応が著しく促進されるように改質される。したがって、GPR119を含む新規な同様に機能するβ細胞GPCRの作動薬はまた、内因性インスリンの放出を刺激し、結果的に2型糖尿病における正常血糖を促進する。

0141

また、例えばGLP−1刺激の結果増加したcAMPは、β細胞増殖を促進し、β細胞死を阻害し、ひいては膵島質量を改良することが確立されている。β細胞量に対するこのプラスの効果は、インスリン産生が不十分である2型糖尿病、および不適切自己免疫反応によりβ細胞が破壊される1型糖尿病の両方において有益であると推定される。

0142

GPR119を含むいくつかのβ細胞GPCRはまた、視床下部に存在し、空腹感、満腹感を調節し、食物摂取を減少させ、体重およびエネルギー消費を制御または減少させる。したがって、視床下部回路内でのそれらの機能を考慮すると、これらの受容体の作動薬または逆作動薬は、空腹感を軽減し、満腹感を促進し、したがって体重を調節する。

0143

また、代謝疾患が他の生理系にマイナスの影響を与えることが十分確立されている。したがって、複数の疾患状態(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満もしくは「X症候群」における心臓血管疾患)または明らかに糖尿病に続発する疾患(例えば、腎臓病、末梢神経障害)の同時発症がよく見られる。したがって、糖尿状態の効果的な処置が、一方でそのような相互に連携した疾患状態に有益となる。

0144

本発明のいくつかの実施形態において、代謝関連障害は、2型糖尿病、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、1型糖尿病、特発性1型糖尿病(Ib型)、成人における潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、早発性2型糖尿病(EOD)、若年発症性非定型糖尿病(YOAD)、若年層の成人発症型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、心臓血管疾患、冠状動脈性心臓病、血管再狭窄、再狭窄、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、跛行、間欠性跛行、心筋梗塞に関連した細胞死(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常(IGT)の状態、グルコース代謝障害、グルコース代謝障害の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシー、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化、虚血性脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、内皮機能不全、ならびに血管コンプライアンス障害から選択される。

0145

本発明の処置方法は、人間医学および獣医学の分野において有用であることが理解される。したがって、処置される個体は、哺乳動物、好ましくは人間、または他の動物であってもよい。獣医学目的においては、個体は、これらに限定されないが、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、およびヤギを含む農業動物、イヌおよびネコ等のペット用動物珍しい動物および/または動物園用動物、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびハムスターを含む実験動物、ならびにニワトリシチメンチョウカモおよびガン等の家禽を含む。

0146

本発明はまた、治療上効果的な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における糖尿病を処置する方法に関する。

0147

さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化を含む動脈硬化症の処置のために使用され得る。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明する一般用語である。アテローム性動脈硬化は、特に粥状に起因する動脈の硬化である。

0148

さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の処置のために使用され得る。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性または2次自己免疫性腎臓病である。これは、無症候性であるか、または血尿および/もしくはタンパク尿と共に存在し得る。多くの認識された種類があり、急性亜急性または慢性糸球体腎炎に分けられる。原因は、感染(細菌、ウイルスもしくは寄生性病原体)、自己免疫または腫瘍随伴症である。

0149

さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎ループス急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジゾン病、抗リン脂質抗体症候群APS)、再生不良性貧血自己免疫性肝炎セリアック病クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群グレーブス病ギランバレー症候群(GBS)、橋本病炎症性大腸炎紅斑性狼瘡重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎変形性関節症、ぶどう膜網膜炎天疱瘡多発性関節炎原発性胆汁性肝硬変ライター症候群高安動脈炎側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血ウェゲナー肉芽腫症全身性脱毛症シャーガス1病、慢性疲労症候群自律神経障害子宮内膜症化膿性汗腺炎間質性膀胱炎神経性筋緊張病、サルコイドーシス強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑外陰部痛、虫垂炎動脈炎、関節炎、眼瞼炎細気管支炎気管支炎子宮頸管炎、胆管炎胆嚢炎絨毛羊膜炎大腸炎結膜炎膀胱炎涙腺炎皮膚筋炎心内膜炎子宮内膜炎腸炎全腸炎外上顆炎精巣上体炎筋膜炎結合組織炎胃炎胃腸炎歯肉炎肝炎汗腺炎回腸炎虹彩炎喉頭炎乳房炎髄膜炎脊髄炎心筋炎筋炎腎炎臍炎卵巣炎精巣炎、骨炎耳炎膵炎耳下腺炎心膜炎腹膜炎咽頭炎胸膜炎静脈炎肺臓炎直腸炎前立腺炎腎盂腎炎鼻炎卵管炎副鼻腔炎口内炎滑膜炎腱炎扁桃炎ブドウ膜炎膣炎脈管炎、または外陰炎の処置に使用され得る。

0150

本発明はまた、治療上効果的な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における心臓血管疾患を処置する方法に関する。心臓血管状態の例は、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化、再狭窄、血管閉塞および頚動脈閉塞性疾患を含む。

0151

本発明は、さらに、GPR119受容体をGPR119の活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、GPR119活性を調節する方法を提供する。調節は、GPR119活性の阻害または活性化であってもよい。いくつかの実施形態において、本発明は、GPR119受容体を、GPR119受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、GPR119活性を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、溶液を、前記溶液中のGPR119受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記溶液中で作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、細胞を、前記細胞中のGPR119受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記細胞中のGPR119を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組織を、前記組織中のGPR119受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記組織中のGPR119を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、生物を、前記生物中のGPR119受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記生物中のGPR119を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、動物を、前記動物中のGPR119受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記動物中のGPR119を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物を、前記哺乳動物中のGPR119受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記哺乳動物中のGPR119を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、人間を、前記人間中のGPR119受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記人間中のGPR119を作動させる方法を提供する。
併用処置

0152

本発明はまた、他の経路を調節することが知られている薬剤、または同じ経路の他の成分、またはさらに標的酵素もしくは受容体の重複する組が、本発明の化合物と組み合わせて使用される併用療法のための方法を提供する。一態様において、そのような療法は、これらに限定されないが、相乗的または追加的な治療効果を提供するための、主題の化合物と他の薬剤、例えば既知抗糖尿病薬、抗肥満薬、または代謝障害の処置に使用される任意の他の薬剤との組み合わせを含む。

0153

本発明の文脈において、本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物は、本明細書に記載のようなGPR119受容体関連疾患、状態および/または障害の活性を調節するために利用され得る。GPR119受容体関連疾患の活性の調節の例は、代謝関連障害の処置を含む。代謝関連障害は、これらに限定されないが、高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病およびそれらに関連した状態、例えば、これらに限定されないが、冠状動脈性心臓病、虚血性脳梗塞、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、跛行、間欠性跛行、心筋梗塞に関連した細胞死(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常(IGT)の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシー、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、グルコース代謝障害、耐糖能異常の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、内皮機能不全、ならびに血管コンプライアンス障害を含む。いくつかの実施形態において、代謝関連障害は、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症およびX症候群を含む。GPR119受容体関連疾患の活性の調節の他の例は、食物摂取を低減する、飽満管(すなわち、満足感)を誘発する、体重増加を制御する、体重を低減する、ならびに/または受容者が体重を減らす、および/もしくは体重を維持するように代謝に作用することによる、肥満および/または過体重の処置を含む。

0154

本発明の化合物は、唯一活性医薬品として投与され得るが(すなわち単剤療法)、化合物はまた、本明細書に記載の疾患/状態/障害の処置のために一緒にまたは別個に投与される1種以上の医薬品と組み合わせて使用され得る(すなわち、併用療法)。したがって、本発明の別の態様は、予防および/もしくは処置を必要とする個体に、本明細書に記載のような1種以上の追加的医薬品と組み合わせて治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む、肥満等の体重関連障害を含む代謝関連障害の処置の方法を含む。

0155

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る好適な医薬品は、抗肥満剤、例えばアポリポタンパク質−B分泌/ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質(apo−B/MTP)阻害剤、MCR−4作動薬、コレシストキニン−A(CCK−A)作動薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(例えばシブトラミン)、交感神経様作用薬、β3アドレナリン受容体作動薬ドーパミン作動薬(例えばブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体カンナビノイド受容体拮抗薬[例えばSR141716:N−(ピペリジン−1−イル)−5−(4−クロロフェニル)−l−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド]、メラニン凝集ホルモン拮抗薬レプトンOBタンパク質)、レプチン類似体レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤(例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット)、食欲減退薬(例えばボンベシン作動薬)、神経ペプチド−Y拮抗薬、甲状腺ホルモン剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−1受容体作動薬、毛様体神経栄養因子(例えばRegeneron Pharmaceuticals, Inc.、Tarrytown、NYおよびProcter & Gamble Company、Cincinnati、OHから入手可能なAxokine(商標))、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン3受容体拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンU受容体作動薬、ノルアドレナリン作動性食欲減退薬(例えば、フェンテルミンマジンドール等)および食欲抑制剤(例えばブプロピオン)を含む。

0156

以下に記載の薬剤を含む他の抗肥満薬は周知であり、または、本開示に照らして当業者に容易に明らかとなる。

0157

本発明の化合物の、他の抗肥満薬、食欲減退薬、食欲抑制剤および関連した薬剤との併用療法の範囲は、上に列挙したものに限定されず、原則として、過体重および肥満の個体の処置に有用な任意の医薬品または薬学的組成物との任意の組み合わせを含むことが理解される。

0158

本発明の化合物の他の医薬品との併用療法の範囲は、本明細書において上または以下に列挙されるものに限定されず、原則として、代謝関連障害に関連した疾患、状態または障害の処置に有用な任意の医薬品または薬学的組成物との任意の組み合わせを含むことが理解される。

0159

本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載のような疾患、障害、状態またはその合併症の処置の方法であって、そのような処置を必要とする個体に、スルホニル尿素(例えば、グリブリドグリピジドグリメピリドおよび当該技術分野において知られている他のスルホニル尿素)、メグリチニド(例えば、レパグリニドナテグリニドおよび当該技術分野において知られている他のメグリチニド)、ビグアニド(例えば、ビグアニドは、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンおよび当該技術分野において知られているビグアニドを含む)、α−グルコシダーゼ阻害薬[例えば、アカルボース、N−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオラミン(一般名;ボグリボース)、ミグリトール、および当該技術分野において知られているα−グルコシダーゼ阻害薬]、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体−γ(すなわちPPAR−γ)作動薬(例えば、ロシグリタゾンピオグリタゾン、テサグリタザル、ネトグリタゾン、GW−409544、GW−501516および当該技術分野において知られているPPAR−γ作動薬)、インスリン、インスリン類似体、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(例えば、ロスバスタチンプラバスタチンおよびそのナトリウム塩シンバスタチンロバスタチンアトロバスタチンフルバスタチンセリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、BMSの「スーパースタチン」、および当該技術分野において知られているHMG−CoAレダクターゼ阻害薬)、コレステロール低下剤(例えば、ベンフィブレート、ベクロブラート、ビニフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレートクロフィブリン酸エトフィブレート、フェノフィブレートゲムフィブロジル、ニコフブレート、ピリフィブレート、ロニフィブレート、シムフィブレート、テオフィブレート、および当該技術分野において知られているフィブレートを含むフィブレート;コレスチラミンコレスチポール等を含む胆汁酸封鎖剤;ならびにナイアシン)、抗血小板薬(例えば、アスピリン、およびクロピドグレルチクロピジン等を含むアデノシン二リン酸受容体拮抗薬)、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(例えば、カプトプリルエナラプリルアラセプリルデラプリルラミプリルリシノプリルイミダプリルベナゼプリルセロプリルシラザプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリルキナプリルスピラプリル、テモカプリルトランドラプリル、および当該技術分野において知られているアンジオテンシン変換酵素阻害薬)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬[例えば、ロサルタン(およびカリウム塩形態)]、当該技術分野において知られているアンジオテンシンII受容体拮抗薬、アディポネクチンスクアレン合成阻害薬(例えば、(S)−α−[ビス[2,2−ジメチル−l−オキソプロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]−3−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸一カリウム塩(BMS−188494)および当該技術分野において知られているスクアラン合成阻害薬)等からなる群から選択される少なくとも1種の医薬品と組み合わせて、治療上効果的な量または用量の本発明の化合物を投与することを含む方法を含む。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および医薬品は、別個に投与される。さらなる実施形態において、本発明の化合物および医薬品は、一緒に投与される。

0160

本発明の化合物と併せて使用され得る好適な医薬品は、これらに限定されないが、アミリン作動薬(例えばプラムリンチド)、インスリン分泌促進剤(例えば、GLP−I作動薬;エキセンジン−4;インスリトロピンNN2211);アシルCoAコレステロールアセチルトランフェラーゼ阻害剤(例えば、エゼチミブエフルシミベ、および同様の化合物)、コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ、パマクエシドおよび同様の化合物)、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤(例えば、CP−529414、JTT−705、CETi−I、および同様の化合物)、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤(例えば、インプリタピド、および同様の化合物)、コレステロールモジュレータ(例えば、NO−1886、および同様の化合物)、胆汁酸モジュレータ(例えば、GT103−279および同様の化合物)、インスリンシグナル伝達経路モジュレータ、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ(PTPase)の阻害剤、非小分子模倣化合物およびグルタミンフルクトース−6−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、無調節肝グルコース産生に影響する化合物、例えばグルコース−6−ホスファターゼ(GoPase)の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−BPase)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)の阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害剤、インスリン感受性促進剤、インスリン分泌促進剤、胃内容排出阻害剤、α2−アドレナリン拮抗薬、レチノイドX受容体(PvXR)作動薬、ならびにジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−IV)阻害剤を含む。

0161

本発明によれば、組み合わせは、それぞれの活性成分、本発明の化合物および医薬品を、全て一緒に、または独立に、上に記載されるような生理学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合し、混合物(複数を含む)を、経口的または非経口的に薬学的組成物として投与することにより使用され得る。本発明の化合物または化合物の混合物が別の活性化合物との併用療法として投与される場合、治療薬剤は、同時もしくは異なる時点で与えられる別個の薬学的組成物として製剤化され得るか、または、本発明の化合物もしくは化合物の混合物、および治療薬剤(複数を含む)は、単一単位用量として一緒に製剤化され得る。

0162

主題の化合物と組み合わせることができるさらなる治療薬剤は、GoodmanおよびGilmanの「The Pharmacological Basis of Therapeutics」第10版、Hardman、LimbirdおよびGilman編集、またはPhysician’s Desk Referenceに見ることができ、それらは両方とも、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。

0163

本明細書に記載の化合物は、処置されている状態に依存して、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、上述のような他の薬剤と併用投与される。併用療法において使用される場合、本明細書に記載の化合物は、同時または別個に第2の薬剤と共に投与され得る。この併用による投与は、同じ剤形の2つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、および別個の投与を含み得る。つまり、本明細書に記載の化合物および上述の薬剤のいずれかは、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与され得る。代替として、本発明の化合物および上述の薬剤のいずれかは、同時に投与され得るが、両方の薬剤は別個の製剤として存在する。別の代替例において、本発明の化合物が投与された直後に、上述の薬剤のいずれかが投与されてもよく、またはその逆であってもよい。別個の投与のプロトコルにおいて、本発明の化合物、および上述の薬剤のいずれかは、数分間隔てて、または数時間隔てて、または数日隔てて投与されてもよい。

0164

本発明による方法は、作動薬の活性を促進する、またはその活性もしくは処置における使用を補助する1種以上の他の薬剤と共に、GPR119作動薬を投与することを含んでもよい。そのような追加的因子および/または薬剤は、GPR119作動薬と共に投与されると、増強された、もしくはさらに相乗的な効果を生成するか、または副作用を最小限化し得る。

0165

本明細書に記載される以下の一般的方法論は、本発明の化合物の作製および使用の様式およびプロセスを提供するが、限定的ではなく例示的である。本発明の目的を成就および達成するために、記載される方法論のさらなる修正および追加的な新しい方法もまた考案され得る。したがって、本明細書により定義されるような本発明の精神および範囲に包含される他の実施形態が存在し得ることを理解されたい。

0166

本発明の代表的な化合物は、上で表1に指定されるもの、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。本発明はまた、実施例および明細書の他の箇所で議論される中間化合物、およびそれらの塩を含む。本発明は、それらに限定されるように解釈されるべきではない。
本発明の化合物の一般的調製方法

0167

本発明の化合物は、以下のプロセスに従い調製され得る。別段の指定がない限り、変数(例えば、Z、X、X1、X2、X3、X4、Cy、LおよびAr)は、以下の式中で使用される場合、式(A)および(B)に関連して上述されるそれらの群を表すと理解されたい。

0168

スキーム1:このスキームは、式(A)(式中、L2は、存在しない、NHまたはOであり、Xは、Nであり、Zは、NRまたはOであり、Cy、X1、X2、X3、X4等の他の変数は、式(A)に関連して上述されるのと同じである)の化合物の調製のための方法を提供する。L2は、以下のスキームにおいてLとして示される。
スキーム1:



式(1)(式中、Halは、ハロゲンを表し、Zは、NHまたはOである)の化合物を、好適なポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式(2)の化合物とカップリングし、(3)の化合物を生成することができる。次いで、式(3)の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ar−B(OH)2の化合物とカップリングし、式(A)(すなわち、式中、Lは、存在せず、Xは、Nであり、Zは、OまたはNRであり、他の変数は、式(A)に関連して上述されるのと同じである)の所望の化合物を生成することができる。
同様に、式(3)の対応する化合物を、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ar−NH2またはAr−OHの化合物とカップリングし、式(A)(式中、Lは、NHまたはOであり、Xは、Nであり、Zは、OまたはNRであり、他の変数は、式(A)に関連して上述されるのと同じである)の所望の化合物を生成することができる。
図:

0169

スキーム2:このスキームは、式(A−I)(式中、L1およびL2は、存在せず、Xは、Nであり、Zは、Oであり、Dは、CHであり、Eは、Nであり、Re−l、X1、X3およびX4等の他の変数は、式(A−I)に関連して上述されるのと同じである)の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム2:



式(1a)(式中、Halは、ハロゲンを表す)の化合物を、好適なポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式(2a)の化合物とカップリングし、式(3a)の化合物を生成することができる。次いで、式(3a)の化合物を、ジイソプロピルアミン等の好適な塩基の存在下で、式R5−Lg(式中、Lgは、脱離基を表す)の化合物とカップリングし、式(4)の化合物を生成することができる。次いで、式(4)の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ar−B(OH)2の化合物とカップリングし、式(A−I)(式中、Xは、Nであり、Zは、Oであり、Dは、CHであり、Eは、Nであり、他の変数は、式(A−I)に関連して上述されるのと同じである)の所望の化合物を生成することができる。
図:

0170

スキーム3:このスキームは、式(A−II)(式中、L1およびL2は、存在せず、Xは、Nであり、Zは、Oであり、Dは、CHであり、Eは、Nであり、Re−l、X1、X2およびX4等の他の変数は、式(A−II)に関連して上述されるのと同じである)の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム3:



式(1b)(式中、Halは、ハロゲンを表し、Zは、NHまたはOである)の化合物を、好適なポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式(2b)の化合物とカップリングし、式(3b)の化合物を生成することができる。次いで、式(3b)の化合物を、ジイソプロピルアミン等の好適な塩基の存在下で、式R5−Lg(式中、Lgは、脱離基を表す)の化合物とカップリングし、式(4a)の化合物を生成することができる。次いで、式(4a)の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ar−B(OH)2の化合物とカップリングし、式(A−II)(Xは、Nであり、Zは、Oであり、Dは、CHであり、Eは、Nであり、他の変数は、式(A−II)に関連して上述されるのと同じである)の所望の化合物を生成することができる。

0171

スキーム3A:このスキームは、式(A−II)(式中、L1およびL2は、存在せず、Xは、CHであり、Zは、Oであり、Dは、CHであり、Eは、Nであり、Re−l、X1、X2およびX4等の他の変数は、式(A−II)に関連して上述されるのと同じである)の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム3A:



式(1d)の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式(2c)の化合物とカップリングし、(3c)の化合物を生成することができる。次いで、式(3c)の化合物をリチオ化し、続いてホウ酸トリイソプロピルで処理して、式(4b)の化合物を生成することができる。次いで、式(4b)の化合物を、式(4c)の化合物とカップリングし、式(5a)の化合物を生成することができ、次いで、好適な還元剤を使用してこれを還元し、式(A−II)(式中、Xは、Cであり、Zは、Oであり、Dは、CHであり、Eは、Nであり、他の変数は全て、式(A−II)に関連して上述されるのと同じである)の所望の化合物を生成することができる。
図:

0172

スキーム4:このスキームは、式(B)(式中、L1は、存在しない、NHまたはOであり、Xは、Nであり、Zは、NRまたはOであり、L2は、存在せず、Ar、Cy、X1、X2、X3およびX4 等の他の変数は、式(B)に関連して上述されるのと同じである)の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム4:

0173

式(1)(式中、Halは、ハロゲンを表し、Zは、NHまたはOである)の化合物を、ポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式(5)の化合物とカップリングし、式(6)の化合物を生成することができる。次いで、式(6)の化合物を、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Cy−NH2またはCy−OHの化合物とカップリングし、式(B)(式中、L1は、NHまたはOであり、Xは、Nであり、Zは、OまたはNRであり、他の変数は、式(B)に関連して上述されるのと同じである)の所望の化合物を生成することができる。代替として、式(6)の化合物を、鈴木カップリング条件下で、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)を使用して、式(6a)の化合物に変換することができる。次いで、式(6a)の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Cy−Lg(Lgは、脱離基である)の化合物とカップリングし、式(B)(すなわち、式中、L1は、存在せず、Xは、Nであり、Zは、OまたはNRであり、他の変数は、式(B)に関連して上述されるのと同じである)の所望の化合物を生成することができる。
図:

0174

スキーム5:このスキームは、式(B−I)(式中、L1およびL2は、存在せず、Xは、Nであり、Dは、CHであり、Eは、Nであり、Zは、Oであり、Re−l、X1、X3およびX4等の他の変数は、式(B−I)に関連して上述されるのと同じである)の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム5:

0175

式(1b)(式中、Halは、ハロゲンを表す)の化合物を、ポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式(5)の化合物とカップリングし、式(6b)の化合物を生成することができる。次いで、式(6b)の化合物を、鈴木カップリングを使用して、式(6c)の化合物に変換することができる。次いで、式(6c)の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、および炭酸カリウム等の好適な塩基を使用して、式(7)(式中、Pgは、保護基である)の化合物とカップリングし、式(8)の化合物を生成することができる。次いで、式(8)の化合物を、水素化に供して、式(9)の化合物を生成することができる。次いで、式(9)の化合物を脱保護し、続いて式R5−Lg(式中、Lgは、脱離基である)の化合物とカップリングして、式(B−I)の所望の化合物を生成することができる。
図:

0176

スキーム6:このスキームは、式(B−II)(式中、L1およびL2は、存在せず、Xは、Nであり、Dは、CHであり、Eは、Nであり、Zは、Oであり、Re−l、X1、X2およびX4等の他の変数は、式(B−II)に関連して上述されるのと同じである)の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム6:



図:

0177

式(1c)(式中、Halは、ハロゲンを表す)の化合物を、好適なポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式(5)の化合物とカップリングし、式(6d)の化合物を生成することができる。次いで、式(6d)の化合物を、鈴木カップリングを使用して、式(6e)の化合物に変換することができる。次いで、式(6e)の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、および炭酸カリウム等の好適な塩基を使用して、式(7)の化合物とカップリングし、式(8a)の化合物を生成することができる。次いで、式(8a)の化合物を、水素化に供して、式(9a)の化合物を生成することができる。次いで、式(9a)の化合物を脱保護し、続いて式R5−Lg(式中、Lgは、脱離基である)の化合物とカップリングして、式(B−II)の所望の化合物を生成することができる。

0178

当業者に知られているようなある特定の修正を加えた同様の方法を使用して、式(A)、(A−I)、(A−II)、(A−III)、(A−IV)、(A−IA)、(A−IIA)、(A−IIIA)、(A−IVA)、(A−IB) (A−IIB)、(A−IIIB)、(A−IVB)、(A−V)、(B)、(B−I)、(B−II)、(B−III)、(B−IV)、(B−IA)、(B−IIA)、(B−IIIA)、(B−IVA)、(B−IB) (B−IIB)、(B−IIIB)、(B−IVB)、および(B−V)(式中、全ての変数は、式(A)または(B)に関連して上述されるそれらの群を表すと理解されたい)の化合物を、好適な中間体および試薬を用いて合成することができる。
実験

0179

別段の言及がない限り、後処理とは、括弧内に示された水相有機相との間の反応混合物分配有機層の分離およびNa2SO4上での乾燥、ならびに残渣を得るための溶媒の蒸発を指す。別段の指定がない限り、精製とは、固定相としてシリカゲルを使用し、移動相として好適な極性を有する石油エーテル沸点60〜80℃)および酢酸エチルまたはジクロロメタンおよびメタノールの混合物を使用した、カラムクロマトグラフィーを指す。RTは、一般に、周囲温度(25〜28℃)を指す。

0180

中間体

0181

中間体1:5−ブロモ−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール: 4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(1.43g、7.64mmol)およびピペリジン−4−カルボン酸(0.99g、7.64mmol)を、ポリリン酸(20g)に溶解した。この混合物を、190℃で3時間半加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、水(100ml)で希釈した。水酸化ナトリウムペレット水層をpH14まで塩基性化した。固体濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させると、表題化合物(1g)が暗褐色固体として得られた。

0182

中間体2:5−ブロモ−2−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール: 中間体1(500mg、1.69mmol)および2−クロロ−5−エチルピリミジン(264mg、1.86mmol)を、プロパン−2−オール(25ml)に溶解した。この混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8ml、10.1mmol)を添加し、90℃で12時間撹拌した。反応の完了後、プロパン−2−オールを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてAcOETおよび石油エーテル(40:60)の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物(0.2g)が淡黄色固体として得られた。

0183

中間体3: 2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン:1−ブロモ−2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(900mg、3.5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.15g、4.5mmol)および酢酸カリウム(1.13g、11.48mmol)を、N2雰囲気下でジオキサン(30ml)に溶解した。この混合物を窒素で30分間脱気し、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(85mg、0.1mmol)を添加した。この混合物を105℃で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理(AcOEt/H2O)すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、AcOEtおよび石油エーテル(20:80)の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物(900mg)が白色固体として得られた。1H−NMR(δ ppm, CDCl3, 400MHz): 7.97−7.92 (m, 1H), 7.70 (dd, J 1.4, 7.7, 1H), 7.60 (dd, J 1.2, 8.1, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。

0184

中間体4:Tert−ブチル4−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:中間体1(200mg、0.68mmol)をDCM(40ml)に溶解し、TEA(0.2ml、0.68mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.2ml、0.68mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で洗浄し、DCM層をNa2SO4上で乾燥させ、DCMを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてAcOEtおよび石油エーテル(35:65)を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物(60mg)が褐色固体として得られた。

0185

中間体5:5−ブロモ−2−(ピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール:2−アミノ−4−ブロモフェノール(1.2g、5.8mmol)およびピペリジン−4−カルボン酸(0.74g、5.8mmol)を、ポリリン酸(30g)に溶解した。この混合物を、190℃で3時間半加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、水(100ml)で希釈した。水酸化ナトリウムペレットで水層をpH9まで塩基性化した。後処理(AcOEt/H2O)に続くAcOEtの除去により、表題化合物(0.8g)が粘着性の淡黄色固体として得られた。

0186

中間体6:5−ブロモ−2−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]ベンゾ[d]オキサゾール:中間体5(800mg、2.85mmol)および2−クロロ−5−エチルピリミジン(447mg、3.14mmol)をプロパン−2−オール(25ml)中に溶解した。この混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.1ml、17.12mmol)を添加し、90℃で12時間撹拌した。反応の完了後、プロパン−2−オールを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてAcOEtおよび石油エーテル(8:92)の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物(80mg)が淡黄色固体として得られた。1H−NMR(δ ppm, CDCl3, 400MHz): 8.19 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (dd, J 1.6, 8.6, 1H), 7.35 (d, J 8.6, 1H), 4.72 (d, J 13.6, 2H), 3.27−3.11 (m, 3H), 2.47 (q, J 7.6, 2H), 2.21 (dd, J 2.6, 13.1, 2H), 2.02−1.90 (m, 2H), 1.19 (t, J 7.6, 3H)。

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