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課題・解決手段

本発明は、式(I): (式中、R1からR9は本明細書において規定したとおりである。)化合物、かかる化合物を含む組成物治療(例えば、血漿カリクレイン活性関与している疾患または病状処置または予防)におけるかかる化合物の使用;ならびにかかる化合物での患者処置方法を提供する。

概要

背景

本発明のベンジルアミン誘導体は、血漿カリクレイン阻害薬であり、特に、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性処置において、幾つかの治療的用途を有する。

血漿カリクレインは、キニノゲンからキニン遊離させ得るトリプシン様セリンプロテアーゼである(K.D.Bhoola et al.,「Kallikrein−Kinin Cascade」,Encyclopedia of Respiratory Medicine,p483−493;J.W.Bryant et al.,「Human plasma kallikrein−kinin system:physiological and biochemical parameters」Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,7,p234−250,2009;K.D.Bhoola et al.,Pharmacological Rev.,1992,44,1;およびD.J.Campbell,「Towardsunderstanding the kallikrein−kinin system:insights from the measurement of kinin peptides」,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665−677参照)。これは、内因性血液凝固カスケードの必須の構成員であるが、このカスケードにおける役割は、ブラジキニンの放出または酵素的切断を伴わない。血漿プレカリクレインは、単一の遺伝子にコードされており、肝臓で合成される。これは肝細胞によって不活性な血漿プレカリクレインとして分泌され、血漿プレカリクレインは、血漿中を、高分子量のキニノゲンに結合したヘテロ二量体複合体として循環し、キニノゲンが活性化されて活性な血漿カリクレインがもたらされる。キニンは、Gタンパク質共役受容体を介して作用する強力な炎症メディエータであり、キニンの拮抗薬(ブラジキニン拮抗薬など)が、これまでに、幾つかの障害の処置のための潜在的治療用薬剤として試験されている(F.Marceau and D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845−852)。

血漿カリクレインは、幾つかの炎症性障害の一因であると考えられている。血漿カリクレインの主なインヒビターセルピンC1エステラーゼインヒビターである。C1エステラーゼインヒビターの遺伝的欠損を示す患者は、顔面、手、胃腸管および生殖器断続的な腫脹をもたらす遺伝性血管浮腫HAE)に苦しめられる。急性エピソードの際に形成される水疱には、高レベルの血漿カリクレインが含まれており、この血漿カリクレインによって高分子量のキニノゲンが切断されてブラジキニンが遊離し、血管透過性の増大がもたらされる。大型タンパク質である血漿カリクレイン阻害薬での処置により、血管透過性の増大を引き起こすブラジキニンの放出が抑制されることによりHAEが有効に処置されることが示されている(A.Lehmann「Ecallantide(DX−88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on−pump cardiothoracic surgery」Expert Opin.Biol.Ther.8,p1187−99)。

血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫を有する患者に異常に大量に存在する。最近、血漿カリクレインが糖尿病ラットにおいて網膜血管機能不全に寄与していることが報告された(A.Clermont et al.「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes,2011,60,p1590−98)。さらに、血漿カリクレイン阻害薬ASP−440の投与により、糖尿病ラットにおいて網膜血管透過性と網膜血流異常の両方が改善された。従って、血漿カリクレイン阻害薬は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性を低減させるための処置薬としての有用性を有するはずである。

合成の小分子血漿カリクレイン阻害薬が、これまでに例えば、Garrett et al.(「Peptide aldehyde....」J.Peptide Res.52,p62−71(1998))、T.Griesbacher et al.(「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats」British Journal of Pharmacology 137,p692−700(2002))、Evans(「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」WO03/076458)、Szelke et al.(「Kininogenase inhibitors」WO92/04371)、D.M.Evans et al.(Immunolpharmacology,32,p115−116(1996))、Szelke et al.(「Kininogen inhibitors」WO95/07921)、Antonsson et al.(「New peptides derivatives」WO94/29335)、J.Sturzbecher et al.(Brazilian J.Med.Biol.Res 27,p1929−34(1994))、Kettner et al.(US5,187,157)、N.Teno et al.(Chem.Pharm.Bull.41,p1079−1090(1993))、W.B.Young et al.(「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」Bioorg.Med.Chem.Letts.16,p2034−2036(2006))、Okada et al.(「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure−activity relationship」Chem.Pharm.Bull.48,p1964−72(2000))、Steinmetzer et al.(「Trypsin−like serine protease inhibitors and their preparation and use」WO08/049595)、Zhang et al.(「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」Medicinal Chemistry 2,p545−553(2006))、Sinha et al.(「Inhibitors of plasma kallikrein」WO08/016883)およびBrandl et al.(「N−((6−amino−pyridin−3−yl)methyl)−heteroaryl−carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」WO2012/017020)によって報告されている。また、Steinmetzer et al.(「Serine protease inhibitors」WO2012/004678)には、ヒトプラスミンと血漿カリクレインの阻害薬である環化ペプチド類似体が記載されている。

概要

本発明は、式(I): (式中、R1からR9は本明細書において規定したとおりである。)化合物、かかる化合物を含む組成物;治療(例えば、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置または予防)におけるかかる化合物の使用;ならびにかかる化合物での患者の処置方法を提供する。

目的

)の化合物ならびにこの互変異性体異性体、立体異性体エナンチオマージアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ(scalemic)混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

式Iの化合物(式中:R1は、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−COヘテロアリール、−CO2アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)bCOOR10、−(CH2)cCONH2、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2(CH2)hR13、−CO(CH2)iR14、−COシクロアルキル、−COCH=CHR15、−CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16および−CONR17R18から選択され;R2は、Hおよびアルキルから選択され;R3は、H、アルキル、−(CH2)dアリール、−(CH2)eヘテロアリール、−(CH2)fシクロアルキル、−(CH2)gヘテロシクロアルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2および−(CH2)lアリール−O−(CH2)m−アリールから選択され;R4およびR6は独立して、Hおよびアルキルから選択され;R5は、H、アルキル、アルコキシおよびOHから選択されるか;またはR4とR5が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、5員または6員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく;R7およびR8は独立して、H、アルキル、アルコキシ、CN、ハロおよびCF3から選択され;R9は、アリールまたはヘテロアリールであり;R10は、Hまたはアルキルであり;a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、lおよびmは独立して、1、2または3であり;kは、0、1、2または3であり;*1および*2は、キラル中心を表し;アルキルは、10個までの炭素原子(C1−C10)を有する線状の飽和炭化水素または3から10個の炭素原子(C3−C10)の分枝状の飽和炭化水素であり;アルキルは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基置換されていてもよく;シクロアルキルは、3から10個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり;シクロアルキルは、場合によりアリール基縮合していてもよく;またはシクロアルキルはアダマンチルであり;ヘテロシクロアルキルは、C連結型またはN連結型の3から10員の単環式または二環式の飽和環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合は、N、NR11およびOから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むものであり;アルコキシは、1から6個の炭素原子(C1−C6)の線状のO連結型炭化水素または3から6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状のO連結型炭化水素であり;アルコキシは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;アリールは、フェニルビフェニルまたはナフチルであり;アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは、可能な場合は、N、NR11、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環構成員を含む5、6、9または10員の単環式または二環式の芳香族環であり;ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3、NR11R12およびNHR19から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;R11およびR12は独立して、Hおよびアルキルから選択され;R13は、アリールまたはヘテロアリールであり;R14は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;R15は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;R16は、H、アリールまたはヘテロアリールであり;R17は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;R18は−(CH2)mR21であり、式中、mは0、1、2または3であり、R21は、H、アリールまたはヘテロアリールであり;R19は、−COアルキル、−COアリールまたは−COヘテロアリールである。)ならびに該化合物の互変異性体異性体、立体異性体エナンチオマージアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物

請求項2

R9がフェニルおよびナフチルから選択され、フェニルは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R9が、フェニル、1−ナフタレン、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニルおよび4−エトキシフェニルから選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。

請求項4

R1が、H、−COアリール、−COアルキル、−CH2COOH、−SO2Phおよび−SO2CH3から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

R1が、−COアルキルおよび−COアリールから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

R3が:から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

R4およびR6がHおよびCH3から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

キラル中心*1回りの立体化学的配置がRである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

キラル中心*2回りの立体化学的配置がSである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

aが2であり、ならびにb、c、d、e、f、g、h、j、lおよびmが1である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

(S)−N−(4−アミノメチルベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシルエチルアミノ}−酢酸;(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;(S)−N−(4−アミノメチル−2−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−プロピオンアミド;(S)−N−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチルアミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド;({(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−メチル−アミノ)−酢酸;(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド;N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソブチルアミド;ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;(R)−2−アミノ−N−[(1S,2S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド;(2S,3S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミドチオフェン−3−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;シクロヘキサンカルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−クロロ−ベンズアミドN−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(2−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−6−メチル−ニコチンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ニコチンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,6−ジクロロ−ニコチンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−5,6−ジクロロ−ニコチンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,3,6−トリフルオロ−イソニコチンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;フラン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メトキシ−イソニコチンアミド;3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−プロポキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(1H−インドル−3−イル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ベンズアミド;3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミドから選択される、請求項1に記載の化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物。

請求項12

N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;チオフェン−3−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;シクロヘキサンカルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−プロポキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(1H−インドル−3−イル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミドから選択される、請求項1に記載の化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物。

請求項13

請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される担体希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物

請求項14

医薬における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

血漿カリクレイン活性関与している疾患または病状処置または予防のための医薬の製造における、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。

請求項16

処置を必要とする被検体治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置方法

請求項17

血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置方法における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項18

血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状が、視力障害糖尿病性網膜症糖尿病性黄斑浮腫遺伝性血管浮腫糖尿病膵炎脳出血腎症心筋症神経障害炎症性腸疾患関節炎、炎症、敗血症性ショック低血圧症がん成人呼吸促迫症候群播種性血管内凝固症候群心肺バイパス手術および術後の出血から選択される、請求項15に記載の使用、請求項16に記載の方法または請求項17に記載の化合物。

請求項19

血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状が、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性である、請求項15に記載の使用、請求項16に記載の方法または請求項17に記載の化合物。

技術分野

0001

本発明は、ベンジルアミン誘導体およびかかる誘導体を含む医薬組成物、ならびにかかる誘導体の使用に関する。

背景技術

0002

本発明のベンジルアミン誘導体は、血漿カリクレイン阻害薬であり、特に、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性処置において、幾つかの治療的用途を有する。

0003

血漿カリクレインは、キニノゲンからキニン遊離させ得るトリプシン様セリンプロテアーゼである(K.D.Bhoola et al.,「Kallikrein−Kinin Cascade」,Encyclopedia of Respiratory Medicine,p483−493;J.W.Bryant et al.,「Human plasma kallikrein−kinin system:physiological and biochemical parameters」Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,7,p234−250,2009;K.D.Bhoola et al.,Pharmacological Rev.,1992,44,1;およびD.J.Campbell,「Towardsunderstanding the kallikrein−kinin system:insights from the measurement of kinin peptides」,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665−677参照)。これは、内因性血液凝固カスケードの必須の構成員であるが、このカスケードにおける役割は、ブラジキニンの放出または酵素的切断を伴わない。血漿プレカリクレインは、単一の遺伝子にコードされており、肝臓で合成される。これは肝細胞によって不活性な血漿プレカリクレインとして分泌され、血漿プレカリクレインは、血漿中を、高分子量のキニノゲンに結合したヘテロ二量体複合体として循環し、キニノゲンが活性化されて活性な血漿カリクレインがもたらされる。キニンは、Gタンパク質共役受容体を介して作用する強力な炎症メディエータであり、キニンの拮抗薬(ブラジキニン拮抗薬など)が、これまでに、幾つかの障害の処置のための潜在的治療用薬剤として試験されている(F.Marceau and D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845−852)。

0004

血漿カリクレインは、幾つかの炎症性障害の一因であると考えられている。血漿カリクレインの主なインヒビターセルピンC1エステラーゼインヒビターである。C1エステラーゼインヒビターの遺伝的欠損を示す患者は、顔面、手、胃腸管および生殖器断続的な腫脹をもたらす遺伝性血管浮腫HAE)に苦しめられる。急性エピソードの際に形成される水疱には、高レベルの血漿カリクレインが含まれており、この血漿カリクレインによって高分子量のキニノゲンが切断されてブラジキニンが遊離し、血管透過性の増大がもたらされる。大型タンパク質である血漿カリクレイン阻害薬での処置により、血管透過性の増大を引き起こすブラジキニンの放出が抑制されることによりHAEが有効に処置されることが示されている(A.Lehmann「Ecallantide(DX−88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on−pump cardiothoracic surgery」Expert Opin.Biol.Ther.8,p1187−99)。

0005

血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫を有する患者に異常に大量に存在する。最近、血漿カリクレインが糖尿病ラットにおいて網膜血管機能不全に寄与していることが報告された(A.Clermont et al.「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes,2011,60,p1590−98)。さらに、血漿カリクレイン阻害薬ASP−440の投与により、糖尿病ラットにおいて網膜血管透過性と網膜血流異常の両方が改善された。従って、血漿カリクレイン阻害薬は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性を低減させるための処置薬としての有用性を有するはずである。

0006

合成の小分子血漿カリクレイン阻害薬が、これまでに例えば、Garrett et al.(「Peptide aldehyde....」J.Peptide Res.52,p62−71(1998))、T.Griesbacher et al.(「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats」British Journal of Pharmacology 137,p692−700(2002))、Evans(「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」WO03/076458)、Szelke et al.(「Kininogenase inhibitors」WO92/04371)、D.M.Evans et al.(Immunolpharmacology,32,p115−116(1996))、Szelke et al.(「Kininogen inhibitors」WO95/07921)、Antonsson et al.(「New peptides derivatives」WO94/29335)、J.Sturzbecher et al.(Brazilian J.Med.Biol.Res 27,p1929−34(1994))、Kettner et al.(US5,187,157)、N.Teno et al.(Chem.Pharm.Bull.41,p1079−1090(1993))、W.B.Young et al.(「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」Bioorg.Med.Chem.Letts.16,p2034−2036(2006))、Okada et al.(「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure−activity relationship」Chem.Pharm.Bull.48,p1964−72(2000))、Steinmetzer et al.(「Trypsin−like serine protease inhibitors and their preparation and use」WO08/049595)、Zhang et al.(「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」Medicinal Chemistry 2,p545−553(2006))、Sinha et al.(「Inhibitors of plasma kallikrein」WO08/016883)およびBrandl et al.(「N−((6−amino−pyridin−3−yl)methyl)−heteroaryl−carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」WO2012/017020)によって報告されている。また、Steinmetzer et al.(「Serine protease inhibitors」WO2012/004678)には、ヒトプラスミンと血漿カリクレインの阻害薬である環化ペプチド類似体が記載されている。

0007

国際公開第2003/076458号
国際公開第92/04371号
国際公開第95/07921号
国際公開第94/29335号
米国特許第5,187,157号明細書
国際公開第2008/049595号
国際公開第2008/016883号
国際公開第2012/017020号
国際公開第2012/004678号

先行技術

0008

K.D.Bhoola et al.,「Kallikrein−Kinin Cascade」,Encyclopedia of Respiratory Medicine,p483−493
J.W.Bryant et al.,「Human plasma kallikrein−kinin system:physiological and biochemical parameters」Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,7,p234−250,2009
K.D.Bhoola et al.,Pharmacological Rev.,1992,44,1
D.J.Campbell,「Towardsunderstanding the kallikrein−kinin system:insights from the measurement of kinin peptides」,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665−677
F.Marceau and D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845−852
A.Lehmann「Ecallantide(DX−88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on−pump cardiothoracic surgery」Expert Opin.Biol.Ther.8,p1187−99
A.Clermont et al.「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes,2011,60,p1590−98
Garrett et al.「Peptide aldehyde....」J.Peptide Res.52,p62−71(1998)
T.Griesbacher et al.「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats」British Journal of Pharmacology 137,p692−700(2002)
D.M.Evans et al.Immunolpharmacology,32,p115−116(1996)
J.Sturzbecher et al.Brazilian J.Med.Biol.Res 27,p1929−34(1994)
N.Teno et al.Chem.Pharm.Bull.41,p1079−1090(1993)
W.B.Young et al.「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」Bioorg.Med.Chem.Letts.16,p2034−2036(2006)
Okada et al.「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure−activity relationship」Chem.Pharm.Bull.48,p1964−72(2000)
Zhang et al.「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」Medicinal Chemistry 2,p545−553(2006)

発明が解決しようとする課題

0009

これまで、小分子の合成血漿カリクレイン阻害薬は医療的使用に承認されていない。当該技術分野で報告されている既知の分子は、関連酵素(KLK1、トロンビンおよび他のセリンプロテアーゼなど)と比べて選択性が不充分である、ならびに経口アベイラビリティが不充分である、などの制限を有するという欠点を有する。大型タンパク質である血漿カリクレイン阻害薬は、エカランチドで報告されたようなアナフィラキシー反応リスク提示する。従って、血漿カリクレインを選択的に阻害し、アナフィラキシー誘導せず、経口利用可能な化合物の必要性が依然として存在している。さらに、当該技術分野で既知の分子は、高度に極性イオン化性グアニジンまたはアミジン官能部を特長とするものである。かかる官能部は、消化管透過性、従って経口アベイラビリティを制限し得ることはよく知られている。

0010

また、糖尿病の他の合併症、例えば、脳出血腎症心筋症および神経障害は、すべて血漿カリクレインとの関連性を有しており、血漿カリクレイン阻害薬の標的として考慮され得る。

0011

本発明は、血漿カリクレインの阻害薬である一連ベンジルアミンに関する。このような化合物は、血漿カリクレインに対して良好な選択性を示し、視力障害、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患関節炎、炎症、敗血症性ショック低血圧症がん成人呼吸促迫症候群播種性血管内凝固症候群心肺バイパス手術および術後の出血の処置に潜在的に有用である。さらに、本発明は、該阻害薬の医薬組成物、該組成物の治療用薬剤としての使用および該組成物を用いた処置方法に関する。

課題を解決するための手段

0012

一態様において、本発明は、式I

0013

(式中:
R1は、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−COヘテロアリール、−CO2アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)bCOOR10、−(CH2)cCONH2、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2(CH2)hR13、−CO(CH2)iR14、−COシクロアルキル、−COCH=CHR15、−CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16および−CONR17R18から選択され;
R2は、Hおよびアルキルから選択され;
R3は、H、アルキル、−(CH2)dアリール、−(CH2)eヘテロアリール、−(CH2)fシクロアルキル、−(CH2)gヘテロシクロアルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2および−(CH2)lアリール−O−(CH2)m−アリールから選択され;
R4およびR6は独立して、Hおよびアルキルから選択され;
R5は、H、アルキル、アルコキシおよびOHから選択されるか;
またはR4とR5が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、5員または6員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく;
R7およびR8は独立して、H、アルキル、アルコキシ、CN、ハロおよびCF3から選択され;
R9は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R10は、Hまたはアルキルであり;
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、lおよびmは独立して、1、2または3であり;
kは、0、1、2または3であり;
*1および*2は、キラル中心を表し;
アルキルは、10個までの炭素原子(C1−C10)を有する線状の飽和炭化水素または3から10個の炭素原子(C3−C10)の分枝状の飽和炭化水素であり;アルキルは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基置換されていてもよく;
シクロアルキルは、3から10個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり;シクロアルキルは、場合によりアリール基縮合していてもよく;またはシクロアルキルはアダマンチルであり;
ヘテロシクロアルキルは、C連結型またはN連結型の3から10員の単環式または二環式の飽和環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合は、N、NR11およびOから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むものであり;
アルコキシは、1から6個の炭素原子(C1−C6)の線状のO連結型炭化水素または3から6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状のO連結型炭化水素であり;アルコキシは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
アリールはフェニルビフェニルまたはナフチルであり;アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、可能な場合は、N、NR11、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環構成員を含む5、6、9または10員の単環式または二環式の芳香族環であり;ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3、NR11R12およびNHR19から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12は独立して、Hおよびアルキルから選択され;
R13は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R14は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R15は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R16は、H、アリールまたはヘテロアリールであり;
R17は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
R18は−(CH2)mR21であり、式中、mは0、1、2または3であり、R21は、H、アリールまたはヘテロアリールであり;
R19は、−COアルキル、−COアリールまたは−COヘテロアリールである。)の化合物ならびにこの互変異性体異性体、立体異性体エナンチオマージアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ(scalemic)混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物を提供する。

0014

別の態様において、本発明は、本明細書において規定される式(I)の化合物のプロドラッグ、またはこの医薬として許容される塩を提供する。

0015

また別の態様では、本発明は、本明細書において規定される式(I)の化合物のN−オキシド、またはこのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を提供する。

0016

本発明の一部の特定の化合物は、溶媒和形態(例えば、水和形態)ならびに非溶媒和形態で存在し得ることは理解されよう。本発明は、かかるすべての溶媒和形態を包含していることを理解されたい。

0017

一態様において、本発明は、
R1が、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−COヘテロアリール、−CO2アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)bCOOR10、−(CH2)cCONH2、−SO2アルキルおよび−SO2アリールから選択され;
R2が、Hおよびアルキルから選択され;
R3が、H、アルキル、−(CH2)dアリール、−(CH2)eヘテロアリール、−(CH2)fシクロアルキル、−(CH2)gヘテロシクロアルキル、−CH(シクロアルキル)2および−CH(ヘテロシクロアルキル)2から選択され;
R4およびR6が独立して、Hおよびアルキルから選択され;
R5が、H、アルキル、アルコキシおよびOHから選択されるか;
またはR4とR5が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、5員または6員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく;
R7およびR8が独立して、H、アルキル、アルコキシ、CNおよびハロから選択され;
R9が、アリールまたはヘテロアリールであり;
R10が、Hまたはアルキルであり;
a、b、c、d、e、fおよびgが独立して、1、2または3であり;
*1および*2が、キラル中心を表し;
アルキルが、10個までの炭素原子(C1−C10)を有する線状の飽和炭化水素または3から10個の炭素原子(C3−C10)の分枝状の飽和炭化水素であり;アルキルは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキルが、3から10個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり;シクロアルキルは、場合により、アリール基と縮合していてもよく;
ヘテロシクロアルキルが、C連結型またはN連結型の3から10員の単環式または二環式の飽和環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合は、N、NR11およびOから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むものであり;
アルコキシが、1から6個の炭素原子(C1−C6)の線状のO連結型炭化水素または3から6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状のO連結型炭化水素であり;アルコキシは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
アリールがフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールが、可能な場合は、N、NR11、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環構成員を含む5、6、9または10員の単環式または二環式の芳香族環であり;ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12が独立して、Hおよびアルキルから選択される、
式(I)の化合物ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物のサブセットを含む。

0018

別の態様において、本発明は、
R1が、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−CO2アルキル、−CH2CH2OH、−CH2COOR10、−CH2CONH2、−SO2アルキルおよび−SO2アリールから選択され;
R2が、Hおよびアルキルから選択され;
R3が、アルキル、−CH2アリール、−CH2シクロアルキルおよび−CH(シクロアルキル)2から選択され;
R4およびR6が独立して、Hおよびアルキルから選択され;
R5が、H、アルキルおよびOHから選択され;
またはR4とR5が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、5員または6員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく;
R7およびR8が独立して、H、FおよびClから選択され;
R9がアリールであり;
R10が、Hまたはアルキルであり;
*1および*2が、キラル中心を表し;
アルキルが、6個までの炭素原子(C1−C6)を有する線状の飽和炭化水素または3から6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状の飽和炭化水素であり;アルキルは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキルが、3から10個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり;
アルコキシが、1から6個の炭素原子(C1−C6)の線状のO連結型炭化水素または3から6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状のO連結型炭化水素であり;アルコキシは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
アリールがフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12が独立して、Hおよびアルキルから選択される、
式(I)の化合物ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む)、この医薬として許容される塩および溶媒和物のサブセットを含む。

0019

また、本発明は以下の態様およびこの組合せも包含している。

0020

本発明の一態様では、R1が、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)bCOOR10、−(CH2)cCONH2、−SO2アルキルおよび−SO2アリールから選択される。

0021

本発明の一態様では、R1が、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−(CH2)aOH、−CH2COOR10、−CH2CONH2、−SO2アルキルおよび−SO2アリールから選択され;ここで、aは1または2である。

0022

本発明の一態様では、R1が、H、−COアリール、−COアルキル、−CH2COOH、−SO2Phおよび−SO2CH3から選択される。

0023

本発明の一態様では、R1が、H、−COエチルメチルメチルスルホニル、−COフェニル、フェニルスルホン、−CH2COOH、−CO−iプロピル、プロピル、−CH2COOCH3、−CH2CONH2、−CH2CH2OHおよび−COナフチルから選択される。

0024

本発明の一態様では、R1が、−COアルキルおよび−COフェニルから選択される。

0025

本発明の一態様では、R1が、H、−COアリール、COヘテロアリール、−COアルキル、−CH2COOH、−SO2Phおよび−SO2CH3から選択される。

0026

本発明の一態様では、R1が、−COアルキル、COヘテロアリールおよび−COアリールから選択される。

0027

本発明の一態様では、R2が、Hおよびメチルから選択される。

0028

本発明の一態様では、R2がHである。

0029

本発明の一態様では、R3が、アルキル、−(CH2)dアリール、−(CH2)fシクロアルキルおよび−CH(シクロアルキル)2から選択され;ここで、dおよびfは独立して、1または2である。

0030

本発明の一態様では、R3が、アルキル、−CH2アリール、−CH2シクロアルキルおよび−CH(シクロアルキル)2から選択される。

0031

本発明の一態様では、R3が、−CH2アリール、−CH2シクロアルキルおよび−CH(シクロアルキル)2から選択される。

0032

本発明の一態様では、R3が:

0033

から選択される。

0034

本発明の一態様では、R4が、Hおよびメチルから選択される。

0035

本発明の一態様では、R4がHである。

0036

本発明の一態様では、R5が、H、アルキルおよびOHから選択される。

0037

本発明の一態様では、R5が、HおよびOHから選択される。

0038

本発明の一態様では、R5がHである。

0039

本発明の一態様では、R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、ピロリジン部分を形成している。

0040

本発明の一態様では、R4とR5が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、ピペリジン部分を形成している。

0041

本発明の一態様では、R6が、Hおよびメチルから選択される。

0042

本発明の一態様では、R6がHである。

0043

本発明の一態様では、R7が、H、メチルおよびハロから選択される。

0044

本発明の一態様では、R7が、H、FおよびClから選択される。

0045

本発明の一態様では、R7がHである。

0046

本発明の一態様では、R8が、H、メチルおよびハロから選択される。

0047

本発明の一態様では、R8が、H、FおよびClから選択される。

0048

本発明の一態様では、R8が、HおよびFから選択される。

0049

本発明の一態様では、R8がHである。

0050

本発明の一態様では、R9がアリールである。

0051

本発明の一態様では、R9がフェニルおよびナフチルから選択され、フェニルは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。

0052

本発明の一態様では、R9がフェニルであり、フェニルは、場合により、アルキル、ハロおよびCF3から独立して選択される2個までの置換基で置換されていてもよい。

0053

本発明の一態様では、R9が、フェニル、1−ナフタレン、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニルおよび4−エトキシフェニルから選択される。

0054

本発明の一態様では、R9が、フェニル、ヘテロアリールおよびナフチルから選択され、フェニルは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい。

0055

本発明の一態様では、R9が、フェニル、1−ナフタレン、3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、ピリド−3−イル、ピリド−2−イル、ピリド−4−イル、ベンゾチオフェン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、インドル−3−イルおよびチアゾール−4イルから選択される。

0056

本発明の一態様では、R10がHまたはメチルである。

0057

本発明の一態様では、キラル中心*1回りの立体化学的配置がRである。

0058

本発明の一態様では、キラル中心*2回りの立体化学的配置がSである。

0059

本発明の一態様では、aが2であり、b、c、d、e、fおよびgが1である。

0060

本発明の一態様では、aが2であり、b、c、d、e、f、g、h、j、lおよびmが1である。

0061

本発明の一態様では、kが0または1である。

0062

一態様において、本発明は:
(S)−N−(4−アミノメチルベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシルエチルアミノ}−酢酸
(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−2−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド;
({(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−メチル−アミノ)−酢酸;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソブチルアミド
ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
(R)−2−アミノ−N−[(1S,2S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド
(2S,3S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド
チオフェン−3−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−クロロ−ベンズアミド
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(2−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−6−メチル−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,6−ジクロロ−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−5,6−ジクロロ−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,3,6−トリフルオロ−イソニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メトキシ−イソニコチンアミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−プロポキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(1H−インドル−3−イル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ベンズアミド;
3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
から選択される化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物を含む。

0063

一態様において、本発明は:
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
から選択される化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物を含む。

0064

一態様において、本発明は:
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
チオフェン−3−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−プロポキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(1H−インドル−3−イル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
から選択される化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物を含む。

図面の簡単な説明

0065

Sprague DawleyラットにおけるCA−I刺激RVPに対する実施例3およびCH−3457(陽性対照;血漿カリクレイン阻害薬)の阻害効果を示す。
4.2μg/mL(210ng/眼)のIVT投与後の実施例3の眼組織濃度を示す。

0066

治療的用途
先に記載したように、本発明の化合物は、血漿カリクレインの強力で選択的な阻害薬である。従って、該化合物は、血漿カリクレインの過剰活性が原因因子である疾患状態の処置に有用である。

0067

従って、本発明は、医薬における使用のための式(I)の化合物を提供する。

0068

また、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。

0069

また、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置または予防における使用のための式(I)の化合物を提供する。

0070

また、本発明は、処置を必要とする被検体に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置方法を提供する。

0071

一態様において、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状は、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状、例えば、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、がん、成人呼吸促迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術および術後の出血から選択される。

0072

別の態様では、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状は糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性である。

0073

併用療法
本発明の化合物を他の治療用薬剤と併用して投与してもよい。好適な併用療法としては、式(I)の化合物と、血小板由来増殖因子(PDGF)、内皮増殖因子(VEGF)、インテグリンα5β1を阻害する薬剤ステロイド、血漿カリクレインを阻害する他の薬剤および他の炎症抑止薬から選択される1種類以上の薬剤との併用が挙げられる。本発明の化合物と併用され得る治療用薬剤の具体例としては、EP2281885AおよびS.Patel in Retina,2009 Jun;29(6 Suppl):S45−8に開示されたものが挙げられる。

0074

併用療法を使用する場合、本発明の化合物と前記併用薬剤は、同じ医薬組成物に存在させても異なる医薬組成物に存在させてもよく、別々に投与しても、逐次投与しても同時に投与してもよい。

0075

定義
用語「アルキル」は飽和炭化水素残基:
− 10個までの炭素原子(C1−C10)または6個までの炭素原子(C1−C6)または4個までの炭素原子(C1−C4)の線状の基。かかるアルキル基の例としては、限定されないが、C1−メチル、C2−エチル、C3−プロピルおよびC4−n−ブチルが挙げられる。
− 3から10個の炭素原子(C3−C10)または7個までの炭素原子(C3−C7)または4個までの炭素原子(C3−C4)の分枝状の基。かかるアルキル基の例としては、限定されないが、C3−イソ−プロピル、C4−sec−ブチル、C4−イソ−ブチル、C4−tert−ブチルおよびC5−ネオペンチルが挙げられ、
を包含しており、各々は、場合により上記のとおりに置換されている。

0076

用語「アルコキシ」は、O連結型炭化水素残基
− 1から6個の炭素原子(C1−C6)または1から4個の炭素原子(C1−C4)の線状の基。かかるアルコキシ基の例としては、限定されないが、C1−メトキシ、C2−エトキシ、C3−n−プロポキシおよびC4−n−ブトキシが挙げられる。
− 3から6個の炭素原子(C3−C6)または3から4個の炭素原子(C3−C4)の分枝状の基。かかるアルコキシ基の例としては、限定されないが、C3−イソ−プロポキシならびにC4−sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられ、
を包含しており、各々は、場合により上記のとおりに置換されている。

0077

特に記載のない限り、ハロはCl、F、BrおよびIから選択される。

0078

シクロアルキルは上記に定義したとおりである。シクロアルキル基は、3から10個の炭素原子または4から10個の炭素原子または5から10個の炭素原子または4から6個の炭素原子を含むものであり得る。適切な単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。適切な二環式シクロアルキル基の例としては、デカヒドロナフタレンおよびオクタヒドロ−1H−インデンが挙げられる。アリールと縮合している場合の適切なシクロアルキル基の例としては、インダニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチルが挙げられる。

0079

ヘテロシクロアルキルは上記に定義したとおりである。適切なヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニルアジリジニルアゼチジニル、テトラヒドロフラニルピロリジニルテトラヒドロピラニルピペリジニル、N−メチルピペリジニル、モルホリニル、N−メチル モルホリニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、アゼパニル、オキサアゼパニルおよびジアゼパニルが挙げられる。

0080

アリールは上記に定義したとおりである。典型的には、アリールは、場合により1、2または3個の置換基で置換されている。あってもよい置換基は上記に記載のものから選択される。適切なアリール基の例としては、フェニルおよびナフチル(各々は、場合により上記のとおりに置換されている。)が挙げられる。

0081

ヘテロアリールは上記に定義したとおりである。適切なヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルイミダゾイル、オキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルトリアゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、テトラゾリルピリジニルピリダジニルピリミジニルピラジニルインドリルベンズイミダゾリルベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル(場合により上記のとおりに置換されている。)が挙げられる。

0082

用語「C連結型」は、「C連結型ヘテロシクロアルキル」などの場合、該ヘテロシクロアルキル基が分子の残部に環内炭素原子によって連接されることを意味する。

0083

用語「N連結型」は、「N連結型ヘテロシクロアルキル」などの場合、該ヘテロシクロアルキル基が分子の残部に環内窒素原子によって連接されることを意味する。

0084

用語「O連結型」は、「O連結型炭化水素残基」などの場合、該炭化水素残基が分子の残部に酸素原子によって連接されることを意味する。

0085

−COアルキルおよび−(CH2)bCOOR10などの基において、「−」は、分子の残部に対する置換基の結合点を表す。

0086

「医薬として許容される塩」は、生理学的または毒物学的に許容され得る塩を意味し、適切な場合、医薬として許容される塩基付加塩および医薬として許容される酸付加塩が挙げられる。例えば、(i)本発明の化合物が1個以上の酸性基(例えば、カルボキシ基)を含む場合、形成され得る医薬として許容される塩基付加塩としては、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩およびアンモニウム塩、または有機アミンジエチルアミン、N−メチル−グルカミンジエタノールアミンなど)もしくはアミノ酸(例えば、リシン)などとの塩が挙げられる;(ii)本発明の化合物が塩基性基(アミノ基など)を含む場合、形成され得る医薬として許容される酸付加塩としては、塩酸塩臭化水素酸塩硫酸塩、リン酸塩酢酸塩クエン酸塩乳酸塩酒石酸塩メシル酸塩コハク酸塩シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩(esylate)、トシル酸塩ベンゼンスルホン酸塩ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩アジピン酸塩フマル酸塩馬尿酸塩ショウノウ酸塩キシナホ酸塩、p−アセトアミド安息香酸塩ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩オレイン酸塩重硫酸塩などが挙げられる。

0087

また、酸および塩基のヘミ塩を形成させてもよい(例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩)。

0088

適切な塩の総説については、「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use」(Stahl and Wermuthによる。)(Wiley−VCH,Weinheim,Germany,2002)を参照されたい。

0089

「プロドラッグ」は、代謝的手段によって(例えば、加水分解還元または酸化によって)本発明の化合物にインビボで変換可能である化合物をいう。プロドラッグを形成するための好適な基は、「The Practice of Medicinal Chemistry」,第2版.pp561−585(2003)およびF.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379に記載されている。

0090

本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態のどちらで存在していてもよい。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と化学量論量の1種類以上の医薬として許容される溶媒分子(例えば、エタノール)を含む分子複合体を示すために用いている。用語「水和物」は溶媒が水である場合に使用される。

0091

本発明の化合物が1種類以上の幾何学的、光学的、鏡像体的立体的および互変的な異性体の形態で存在する場合、限定されないが、シス−およびトランス−形態、E−およびZ−形態、R−、S−およびメソ−形態、ケト−ならびにエノール−形態が挙げられる。特に記載のない限り、特定の化合物に対する言及は、かかるすべての異性体形態、例えば、このラセミ混合物および他の混合物を包含している。適切な場合、かかる異性体をこの混合物から、既知の方法(例えば、クロマトグラフィー手法および再結晶手法)の適用または適合によって分離してもよい。適切な場合、かかる異性体を既知の方法(例えば、不斉合成)の適用または適合によって調製してもよい。

0092

本発明との関連において、本明細書における「処置」に対する言及は、治癒的対症的および予防的処置に対する言及を包含している。

0093

一般的な方法
式(I)の化合物は、提案された適応症の処置に最も適切な投薬形態および投与経路を選択するために、この生物薬剤学的特性、例えば、溶解度および溶液定性pH範囲)、透過性などについて評価される必要がある。該化合物は、単独で投与してもよく、本発明の1種類以上の他の化合物と併用して、もしくは1種類以上の他の薬物と併用して(またはこの任意の組合せとして)投与してもよい。一般的に、該化合物は、1種類以上の医薬として許容される賦形剤と併せた製剤として投与される。用語「賦形剤」は本明細書において、製剤に対して機能的特性(即ち、薬物放出速度の制御)および/または非機能的特性(即ち、加工成形助剤もしくは希釈剤)のいずれかを付与し得る、本発明の化合物(1種類または複数種)以外の任意の成分を示すために用いている。賦形剤の選択は、具体的な投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに投薬形態の性質などの要素に大きく依存する。

0094

製薬学的用途が意図される本発明の化合物は、固形物または液状物、例えば、錠剤カプセル剤または液剤として投与され得る。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびこの調製方法は当業者に容易にわかるであろう。かかる組成物およびこの調製方法は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)において知得され得る。

0095

従って、本発明は、式(I)の化合物および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0096

糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性などの病状の処置のためには、本発明の化合物は、患者の眼領域内への注射に適した形態、特に、硝子体内注射に適した形態で投与され得る。かかる使用に適した製剤は、適切な水性ビヒクル中の本発明の化合物の滅菌された液剤の形態であることが想定される。該組成物は患者に、担当医師の管理下で投与され得る。

0097

また、本発明の化合物を血流中、皮下組織内、筋肉内または内部器官内に直接投与してもよい。非経口投与のための好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下が挙げられる。非経口投与のための好適なデバイスとしては、針(マイクロニードルを含む。)注射器無針注射器および輸注手法が挙げられる。

0098

非経口用製剤は、典型的には水性または油性の液剤である。液剤が水性である場合、賦形剤、例えば、糖類(例えば限定されないが、グルコースマンニトールソルビトールなど)、塩、糖質および緩衝剤(好ましくは、3から9のpHにする。)、だが、一部の用途では、滅菌された非水性液剤として、または適切なビヒクル(滅菌された、パイロジェンフリー水など)と合わせて使用される乾燥形態として、より適切に製剤化され得る。

0099

非経口用製剤としては、分解性ポリマー、例えば、ポリエステル(即ち、ポリ乳酸ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリドポリカプロ−ラクトンポリヒドロキシブチレート)、ポリオルトエステルおよびポリ無水物由来の埋入物が挙げられ得る。これらの製剤は、外科切開によって皮下組織、筋肉組織内に、または特定の器官内に直接に投与され得る。

0100

滅菌条件下での非経口用製剤の調製(例えば、凍結乾燥による。)は、当業者によく知られた標準的な製薬手法を用いて容易に行なわれ得る。

0101

非経口用液剤の調製に使用される式(I)の化合物の溶解度は、適切な製剤手法の使用、例えば、共溶媒および/または溶解度向上剤、例えば、界面活性剤ミセル構造およびシクロデキストリンの組込みによって増大させ得る。

0102

一実施形態において、本発明の化合物は経口投与され得る。経口投与は嚥下(これにより、該化合物は胃腸管内進入する。)および/または口腔内、経もしくは舌下投与(これにより該化合物は口から血流中に直接進入する。)を伴うものであり得る。

0103

経口投与に適した製剤としては、固形プラグ型(plug)、固形微粒子剤、半固形剤および液状剤(例えば、多相または分散系)、例えば錠剤;マルチ−もしくはナノ粒子剤、液状剤、乳剤もしくは粉末剤を内包する軟質または硬質カプセル剤ロゼンジ剤(液状剤充填型を含む。);チューイング剤;ゲル剤高速分散性投薬形態フィルム剤;オビュール剤(ovule);スプレー剤;ならびに口腔内/粘膜接着性貼付剤が挙げられる。

0104

また、経口投与に適した製剤は、本発明の化合物が即放性様式で送達されるように設計しても徐放性様式で送達されるように設計してもよく、このとき、放出プロフィールは、遅延型であっても、パルス型であっても、制御型であっても、持続型であっても、遅延/持続型であってもよく、前記化合物の治療効果が最適となるような様式に修正してもよい。化合物を徐放性様式で送達するための手段は当該技術分野で知られており、前記化合物とともにこの放出を制御するために製剤化され得る低速放出ポリマーが挙げられる。

0105

徐放性ポリマーの例としては、前記化合物を拡散または拡散とポリマー腐食の組合せによって放出するために使用され得る分解性および非分解性のポリマーが挙げられる。徐放性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースメチルセルロースエチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウムポリビニルアルコールポリビニルピロリドンキサンタンガムポリメタクリレートポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

0106

液状(例えば、多相および分散系)製剤としては、乳剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、軟質または硬質カプセル剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)内の充填剤として提供され得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースもしくは適切な油ならびに1種類以上の乳化剤および/または懸濁化剤を含める。また、液状製剤は、固形剤(例えば、サシェ剤)の再構成によって調製してもよい。

0107

また、本発明の化合物を高速溶解性高速崩壊性投薬形態(Liang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,2001,11(6),981−986に記載のものなど)で使用してもよい。

0108

錠剤の製剤は、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1(H.Lieberman and L.Lachmanによる。)(Marcel Dekker,New York,1980)に論考されている。

0109

ヒト患者に対する投与では、本発明の化合物の総日用量は、典型的には0.01mgから1000mg、または0.1mgから250mg、または1mgから50mgの範囲であるが、もちろん、投与様式に依存する。例えば、硝子体内注射によって投与される場合、本発明の化合物は低頻度(例えば、月1回)で投与されることが想定される。この状況では、0.5mgから20mg(1mgから10mgなど)の用量が想定される。より高頻度(例えば、1日1回)で投与される場合、ずっと少ない0.005mgから0.02mgの用量が想定される。

0110

総用量は、単回用量で投与しても分割用量で投与してもよく、医師自由裁量において本明細書に示した典型的な範囲外も包含され得る。これらの用量は、約60kgから70kgの体重を有する平均的なヒト被検体を基準にする。医師は、体重がこの範囲外に含まれる被検体、例えば、幼児および高齢者に対する用量を容易に決定することができよう。

0111

合成方法
本発明の化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従い、適切な材料を用いて調製され得、本明細書において以下に示す具体的な実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書に記載の手順を使用することにより、当業者は、本明細書の特許請求の範囲に示される本発明の範囲に包含されるさらなる化合物を容易に調製することができよう。しかしながら、実施例に実例を示した化合物を、本発明として考慮される唯一の属を構成していると解釈すべきでない。本実施例に、本発明の化合物の調製のための詳細のさらなる実例を示す。当業者には、以下の調製手順の条件および方法の既知の変形型を用いてこれらの化合物が調製され得ることが容易に理解されよう。

0112

本発明の化合物を、この医薬として許容される塩(本明細書において上記に先に記載のものなど)の形態で単離してもよい。

0113

本発明の化合物の調製に使用される中間体において、該化合物の形成に至る反応への望ましくない関与を回避するため、反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ)を保護することが必要な場合があり得る。慣用的保護基、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wutsによる「Protective groups in organic chemistry」John Wiley and Sons,第4版,2006に記載のものが使用され得る。例えば、本明細書における使用に適した一般的なアミノ保護基はtert−ブトキシカルボニル(Boc)であり、これは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水素での処理(有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中)によって容易に除去される。または、アミノ保護基はベンジルオキシカルボニル(Z)基(これは水素雰囲気でのパラジウム触媒による水素化によって除去され得る。)であってもよく、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基(これは、第2球有機アミン、例えば、ジエチルアミンまたはピペリジンの有機溶媒の溶液によって除去され得る。)であってもよい。カルボキシル基は、典型的には、例えばメチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルエステルとして保護され、これらはすべて、塩基、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムの存在下での加水分解によって除去され得る。また、ベンジル保護基は水素雰囲気でのパラジウム触媒による水素化によっても除去され得、一方、tert−ブチル基はトリフルオロ酢酸によっても除去され得る。または、トリクロロエチルエステル保護基は亜鉛(酢酸中)により除去される。本明細書における使用に適した一般的なヒドロキシ保護基メチルエーテルであり、脱保護条件は、48%水性HBr中での1から24時間の還流を含むもの、またはボラントリブロミド含有ジクロロメタンとの1から24時間の撹拌によるものである。または、ヒドロキシ基ベンジルエーテルとして保護されている場合、脱保護条件は、水素雰囲気でのパラジウム触媒による水素化を含むものである。

0114

一般式Iによる化合物は、慣用的な合成方法、例えば限定されないが、スキーム1に概要を示した経路を用いて調製され得る。典型的な第1工程では、アミン(2)を標準的なペプチドカップリング条件を用いて、標準的な保護基(tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Z)または9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)など)で適切にアミノ保護した活性化αアミノ酸(1)とカップリングさせる。活性化基(X)は、N−ヒドロキシスクシンイミドであり得る。かかる基の使用は当該技術分野でよく知られている。R5またはR9(スキーム1で「アリール」と示している。)が反応性官能基、例えば、アミンまたはカルボン酸を有する場合、この基もまた保護される。他の標準的なペプチドカップリング法は、酸とアミンとのヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド、例えば、水溶性カルボジイミドの存在下での反応、または2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホイウム(phosphoium)ヘキサフルオロ(ffluoro)ホスフェートまたはブロモ−トリスピロリジノ−ホスホイウムヘキサフルオロホスフェートの有機塩基、例えば、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンの存在下での反応を含むものである。典型的な第2工程では、保護基は、先に記載したような標準的な方法を用いて除去される。

0115

スキーム1に例示した経路は、次いで、さらなる標準的なペプチドカップリングによって第3工程に、および先に記載のような標準的な条件を用いたBoc保護基の除去によって第4工程に進む。7に示したアミンは、次いで第5工程で、典型的には基R1によってアルキル化またはアシル化され得る。アシル化は、塩基、典型的には第3級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下でのアシル化剤、例えば塩化アシル、例えば塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルでの処理によって行なわれ得る。アリキル化は、典型的にはハロゲン化アルキルでの処理または還元的アルキル化によって行なわれ得る。典型的には、還元的アルキル化手順では、アミンをアルデヒドまたはケトンと、適切な還元剤、例えばナトリウムシアノボヒドリドまたはナトリウムアセトキシボロヒドリドの存在下、適切な溶媒中、例えばメタノール中で室温にて反応させる。得られたニトリル化合物8は、次いで水素化によって還元され得る。8から10への変換は単一の工程で、適切な溶媒中、例えばメタノール中、適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭の存在下、酸、例えば塩酸の存在下での水素化によるニトリル直接還元、または適切な遷移金属、例えば塩化コバルトまたは塩化ニッケルの存在下、適切な溶媒中、例えばメタノール中、室温での適切なボロヒドリドによる還元のいずれかによって行なわれ得る。またはtert−ブトキシカルボニル(Boc)保護アミン9を単離し(例えば、S.Caddick et al.,Tetrahedron Lett.,2000,41,3513に記載の方法を使用)、続いて先に記載の標準的な手段によって脱保護し、アミン10を得てもよい。

0116

0117

図面の簡単な説明
図1は、Sprague DawleyラットにおけるCA−I刺激RVPに対する実施例3およびCH−3457(陽性対照;血漿カリクレイン阻害薬)の阻害効果を示す。
図2は、4.2μg/mL(210ng/眼)のIVT投与後の実施例3の眼組織濃度を示す。

0118

本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。実施例では、以下の略号および定義を使用する:

0119

0120

反応はすべて、特に指定のない限り、窒素雰囲気下で行なった。

0121

1HNMRスペクトルは、Brucker Avance III(400MHz)分光計で、重水素溶媒に対して室温で記録した。

0122

分子イオンLCMSを用いて取得し、LCMSは、Chromolith Speedrod RP−18eカラム,50×4.6mmを用いて、11分間で10%から90%までの0.1%HCO2H/MeCNから0.1%HCO2H/H2Oへの線形勾配流速1.5mL/分で行なった。データは、Thermofinnigan Surveyor MSQ質量分光計を用いてエレクトロスプレー(electospray)イオン化により、Thermofinnigan Surveyor LCシステムと併せて用いて収集した。

0123

化学名は、ISIドローイングパッケージ(MDL Information Systems製)の一部として備えられたAutonomソフトウェアを用いて作成した。

0124

生成物フラッシュクロマトグラフィーによって精製した場合、「シリカ」は、クロマトグラフィー用シリカゲル,0.035から0.070mm(220から440メッシュ)(例えば、Merck シリカゲル60)をいい、10p.s.iまでの窒素圧負荷によりカラム溶出加速させた。分取逆相HPLC精製は、Waters 2525バイナリー勾配ポンピングシステムを使用し、典型的には20mL/分の流速で、Waters 2996光ダイオードアレイ検出器を用いて行なった。

0125

溶媒および市販試薬はすべて、受領したままの状態で使用した。

0126

[実施例1]
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド

0127

A.(S)−2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
H−Phe−OMe.HCl(2.3g,10.7mmol)をCH2Cl2(100mL)とDMF(10mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(R)−2−ブトキシルオキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸(3.0g,9.7mmol)を添加した後、HOBt(1.57g,11.6mmol)とトリエチルアミン(2.9g,29.0mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(2.04g,10.6mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物クロロホルム(100mL)で希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は20%石油エーテル(60−80℃),80%EtOAc)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、(S)−2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステルと同定された(4.25g,9.03mmol,93%)。
[M+H]+=471.27。

0128

B.(S)−2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸
(S)−2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(2.5g,5.3mmol)をTHF(100mL)に溶解させた。水酸化リチウム一水和物(668mg,15.9mmol)を含む水(10mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈した。この溶液を0.3M KHSO4(1×50mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、(S)−2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸と同定された(2.095g,4.58mmol,86%)。
[M+H]+=457.25。

0129

C.[(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−(アミノメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(303mg,1.80mmol)をCH2Cl2(50mL)とDMF(5mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(S)−2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸(745mg,1.63mmol)を添加した後、HOBt(265mg,1.96mmol)とトリエチルアミン(495mg,4.9mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(344mg,1.8mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(100mL)で希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は20%石油エーテル(60−80℃),80%EtOAc)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、[(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(493mg,0.86mmol,53%)。
[M+H]+=571.29

0130

D.(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド塩酸塩
[(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(225mg,0.39mmol)を4M HCl/ジオキサン(50mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド塩酸塩と同定された(200mg,0.39mmol,100%)。
[M+H]+=471.26

0131

E.(S)−N−(4−シアノ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド
(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド塩酸塩(200mg,0.37mol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、この溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(111mg,1.1mmol)を添加した後、塩化プロピオニル(39mg,0.40mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をCHCl3(50mL)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は2%MeOH,98%CHCl3)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、(S)−N−(4−シアノ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミドと同定された(189mg,0.36mmol,98%)。
[M+H]+=527.27

0132

F.[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−N−(4−シアノ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド(100mg,0.19mmol)をメタノール(50mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(4.5mg,0.0192mmol)と二炭酸ジ−tertブチル(83mg,0.38mmol)を添加した後、ボロヒドリドナトリウム(50mg,1.33mmol)を分割して添加した。反応混合物を0℃から室温で18時間撹拌した。メタノールをエバポレーションによって除去した。残渣をCHCl3(70mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤は1%MeOH,99%CHCl3)によって精製し、無色の油状物を得、[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(89mg,0.14mmol,74%)。
[M+H]+=631.39

0133

G.(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(89mg,0.13mmol)をトリフルオロ酢酸(20mL)に溶解させた。この溶液を室温で1時間撹拌した後、溶媒を真空除去し、黄色油状物を得た。残渣を分取用HPLC(Sunfire分取用C18 OBDカラム.19×250mm,10μ)によって精製した。35分間で20mL/分にて10から90%までの0.1%TFA/MeCNから0.1%TFA/H2Oまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミドトリフルオロアセテートと同定された(38mg,0.056mmol,42%)
[M+H]+=531.31
1H NMR:(CD3OD)1.02(3H,t,J=7.7Hz),1.42(3H,t,J=7.0Hz),2.13−2.21(2H,m),2.71−2.77(1H,m),2.81−2.92(2H,m),3.12−3.16(1H,m),4.05(2H,q,J=6.9Hz),4.13(2H,s),4.37−4.50(3H,m),4.57−4.69(1H,m),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.05(2H,d,J=8.6Hz),7.17−7.19(2H,m),7.24−7.31(5H,m),7.41(2H,d,J=8.1Hz).

0134

[実施例2]
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド

0135

A.(R)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド
(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド塩酸塩(150mg,0.30mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(37mg,0.33mmol)を添加した後、トリエチルアミン(90mg,0.89mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(50mL)で希釈し、NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は2%MeOH,98%CHCl3)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、(R)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミドと同定された(110mg,0.20mmol,68%)。
[M+H]+=549.11

0136

B.[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(R)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド(110mg,0.20mmol)をメタノール(50mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(4.8mg,0.02mmol)と二炭酸ジ−tertブチル(88mg,0.4mmol)を添加した後、ボロヒドリドナトリウム(53mg,1.4mmol)を分割して添加した。反応混合物を0℃から室温で18時間撹拌した。MeOHをエバポレーションによって除去した。残渣をCHCl3(70mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤は2%MeOH,98%CHCl3)によって精製し、白色固形物を得、[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(86mg,0.13mmol,66%)。
[M+H]+=653.23,675.19(M+Na)。

0137

C.(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(86mg,0.13mmol)をトリフルオロ酢酸(20mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を真空にてエバポレートした。残渣を分取用HPLC(Sunfire分取用C18 OBDカラム.19×250mm,10μ)によって精製した。35分間で20mL/分にて10から90%までの0.1%TFA/MeCNから0.1%TFA/H2Oまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテートと同定された(28mg,0.042mmol,32%)
[M+H]+=553.08
1H NMR:(CD3OD)1.41(3H,t,J=7.0Hz),2.60(3H,s),2.69−2.75(1H,m),2.81−2.91(2H, m),3.09(1H,dd,J=13.7,6.5Hz),4.04(2H,q,J=7.0Hz),4.13(3H,m),4.39(2H,s),4.62(1H,dd,J=8.1,6.6Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,t,J=6.6Hz),7.25−7.32(5H,m),7.41(2H,d,J=8.1Hz).

0138

[実施例3]
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド

0139

A.{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(4.25g,10.72mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。1−(N−Boc−アミノメチル)−4−(アミノメチル)ベンゼン(2.79g,11.79mmol)を添加した後、トリエチルアミン(3.25g,32.16mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(100mL)で希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣を石油エーテル(60−80℃)およびEtOAcとともに磨砕し、白色固形物を得、{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された(3.88g,7.49mmol,70%)。
[M+H]+=518.28,540.32(M+Na)

0140

B.{4−[((S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(3.66g,7.08mmol)をメタノール(200mL)に溶解させた。この溶液を10%Pd/C(500mg)にて雰囲気圧および室温で1時間水素化した後、触媒をセライトに通して濾別し、残渣をメタノール(30mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、{4−[((S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.627g,6.85mmol,97%)。
[M+H]+=384.37

0141

C.(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸
(R)−2−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸(4.0g,12.93mmol)を4MHCl含有ジオキサン(150mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去し、白色固形物を得、(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩と同定された(3.18g,12.9mmol,100%)。
[M+H]+=210.18

0142

D.(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸
(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩(3.17g,12.9mmol)を水酸化ナトリウム(1.14g,28.38mmol)の水(100mL)溶液に溶解させた。クロロギ酸ベンジル(2.64g,15.48mmol)含有ジオキサン(100mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、ジオキサンを真空除去した。水性残渣をジエチルエーテル(1×100mL)で洗浄し、1M HClでpH2に酸性化し、クロロホルム(2×200mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸と同定された(4.0g,11.65mmol,90%)。
[M+H]+=344.20

0143

E.[(R)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
{4−[((S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.63g,6.86mmol)をCH2Cl2(100mL)とDMF(5mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸(2.59g,7.54mmol)を添加した後、HOBt(1.11g,8.23mmol)とトリエチルアミン(2.08g,20.57mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(1.45g,7.54mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(200mL)で希釈し、NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテル(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、[(R)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された(3.55g,5.01mmol,73%)。
[M+H]+=709.34

0144

F.[4−({(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(R)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(3.55g,5.00mmol)をメタノール(200mL)に溶解させた。この溶液を10%Pd/C(500mg)にて雰囲気圧および室温で1時間水素化した後、触媒をセライトに通して濾別し、残渣をメタノール(30mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、[4−({(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.8g,4.87mmol,97%)。
[M+H]+=575.37

0145

G.[4−({(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[4−({(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.45g,5.99mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解させた。塩化ベンゾイル(1.01g,7.19mmol)を添加した後、トリエチルアミン(1.82g,17.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、CHCl3(150mL)で希釈し、この溶液を0.3M KHSO4(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートした。残渣をPet Ether(60−80℃)およびEtOAcとともに磨砕し、白色固形物を得、[4−({(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(3.06g,4.51mmol,75%)。
[M+H]+=679.34

0146

H.N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩
[4−({(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.86g,4.21mmol)を4MHCl含有ジオキサン(150mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去した。残渣をエタノールから析出させ、白色固形物を得、N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩と同定された(2.1g,3.41mmol,81%)。
[M+H]+=579.34
1H NMR:(CD3OD),1.40(3H,t,J=6.9Hz),2.91−2.99(3H,m),3.14−3.19(1H,m),4.02(2H,q,J=6.9Hz),4.08(2H,s),4.41(1H,d,J=15.5Hz),4.51(1H,d,J=15.5Hz),4.66−4.69(2H,m),6.82(2H,d,J=8.4Hz),7.10(2H,d,J=8.2Hz),7.18−7.20(2H,m),7.25−7.38(7H,m),7.44−7.59(3H,m),7.72(2H,d,J=7.8Hz).

0147

[実施例3b]
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩
[4−({(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(10.0g,14.7mmol)を塩化水素/酢酸エチル(3.7M,250mL)中で室温にて撹拌した。2時間後、混合物を濾過し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ、固形物を得た(7.9g)。この固形物の一部(0.106g)をアセトニトリル(2.1mL)と水(0.32mL)の混合物中に懸濁させ、撹拌し、77℃まで加熱した。さらに溶解が観察されるまで、アリコートの水(0.05mL)を混合物に連続的に添加した。次いで、この撹拌混合物を室温まで一晩冷却した。得られた固形物を濾過によって単離し、40℃で真空乾燥させ、N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩を得た(0.067g,3.41mmol,81%)。1H NMR(CD3OD)は実施例3,工程Hのものと同一であった。

0148

[実施例4]
{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸

0149

A.[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(1.53g,9.1mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(3.00g,8.3mmol)を添加した後、トリエチルアミン(2.51g,25mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(100mL)で希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をEtOAc/石油エーテル(60−80℃)から晶出させ、白色固形物を得、[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.71g,7.1mmol,86%)。
[M+H]+=380.13

0150

B.(S)−2−アミノ−N−(4−シアノ−ベンジル)−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩
[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.71g,7.1mmol)を4M HCl/ジオキサン(150mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、(S)−2−アミノ−N−(4−シアノ−ベンジル)−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩と同定された(2.24g,7.1mmol,99%)。
[M+H]+=280.14

0151

C.{(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−2−アミノ−N−(4−シアノ−ベンジル)−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩(500mg,1.58mmol)をCH2Cl2(30mL)とDMF(3mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。Boc−DCha−OH(473mg,1.74mmol)を添加した後、HOBt(257mg,1.74mmol)とトリエチルアミン(481mg,4.75mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(339mg,1.74mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(100mL)で希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は60%シクロヘキサン,40%EtOAc)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、泡状白色固形物を得、{(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(799mg,1.50mmol,95%)。
[M+H]+=533.18

0152

D.(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド塩酸塩
{(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(799mg,1.5mmol)を4M HCl/ジオキサン(50mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド塩酸塩と同定された(703mg,1.5mmol,100%)。
[M+H]+=433.06

0153

E.{(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステル
(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド塩酸塩(290mg,0.62mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた。tert−ブチルブロモアセテート(144mg,0.74mmol)を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン(160mg,1.24mmol)を添加した。反応混合物を60℃で2日間撹拌した後、これをクロロホルム(100mL)で希釈し、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は25%石油エーテル(60−80℃),75%EtOAc)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、{(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステルと同定された(240mg,0.44mmol,71%)。
[M+H]+=547.30

0154

F.((R)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−シクロヘキシル−エチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル
{(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステル(240mg,0.44mmol)をメタノール(25mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(10.4mg,0.44mmol)と二炭酸ジ−tertブチル(192mg,0.88mmol)を添加した後、ボロヒドリドナトリウム(116mg,3.1mmol)を分割して添加した。反応混合物を0℃から室温で3日間撹拌した。MeOHをエバポレーションによって除去した。残渣をCHCl3(70mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤は40%石油エーテル(60−80℃),60%EtOAc)によって精製し、白色固形物を得、((R)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−シクロヘキシル−エチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステルと同定された(65mg,0.10mmol,23%)。
[M+H]+=651.44

0155

G.{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸ジトリフルオロアセテート
((R)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−シクロヘキシル−エチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(65mg,0.1mmol)をトリフルオロ酢酸(4mL)とCH2Cl2(2mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を真空にてエバポレートした。残渣を分取用HPLC(Sunfire分取用C18 OBDカラム.19×250mm,10μ)によって精製した。35分間で20mL/分にて10から90%までの0.1%TFA/MeCNから0.1%TFA/H2Oまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸ジトリフルオロアセテートと同定された(46mg,0.064mmol,64%)。
[M+H]+=495.28
1H NMR:(CD3OD)0.78−0.98(2H,m),1.10−1.25(4H,m),1.53−1.70(7H,m),2.97(1H,dd,J=14.0,10.5Hz),3.25(1H,dd,J=14.1,5.2Hz),3.74(2H,s),4.01(1H,dd,J=8.1,6.1Hz),4.15(2H,s),4.47(2H,s),4.76(1H,dd,J=10.5,5.2Hz),7.28−7.38(7H,m),7.45(2H,d,J=8.2Hz),8.83(1H,t,J=5.9Hz).

0156

表1から5の化合物を、実施例1から4(上記)および199から201(後述)で記載のとおりにして合成した。

0157

0158

0159

0160

0161

0162

0163

0164

[実施例199]
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド

0165

A.[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル
4−(アミノメチル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(7.5g,31.74mmol)をジクロロメタン(250mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(9.63g,93.2mmol)を添加した後、炭酸ベンジルエステル2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(9.5g,38.09mmol)を添加した。反応混合物を0℃から室温で18時間撹拌し、CHCl3(200mL)で希釈し、濾液を0.3M KHSO4(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をEtOAc/Pet Ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された(11.3g,30.5mmol,96%)。
[M+H]+=392.98(M+Na)

0166

B.(4−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩
[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル(10.8g,29.15mmol)を4MHCl含有ジオキサン(400mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去した。残渣をアセトンスラリー化し、固形物を濾別し、白色固形物を得、(4−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩と同定された(11.9g,30.135mmol,99%)。
[M+H]+=359.15

0167

C.{(S)−1−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−ピリジン−3−イル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸(2.12g,7.96mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、HBTU(3.29g,8.68mmol)とトリエチルアミン(2.20g,21.71mmol)を添加した。室温で20分後、反応混合物を0℃まで冷却し、(4−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(1.96g,7.24mmol)を添加した。0℃で2時間後、反応混合物をCHCl3(200mL)で希釈し、この溶液を0.3M KHSO4(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をEtOAc/Pet Ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、{(S)−1−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−ピリジン−3−イル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.53g,4.88mmol,67%)。
[M+H]+=519.16

0168

D.{4−[((S)−2−アミノ−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩
{(S)−1−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−ピリジン−3−イル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.52g,4.89mmol)を4M HCl/ジオキサン(50mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、{4−[((S)−2−アミノ−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩と同定された(2.31g,4.71mmol,97%)。
[M+H]+=419.18
1H NMR: (d6−DMSO)δ:9.38(1H,t,J=5.7Hz),8.87(1H,s),8.81(1H,d,J=5.4Hz),8.42−8.49(2H,br s),8.41(1H,d,J=8.0Hz),7.93(1H,dd,J=7.9,5.8Hz),7.87(1H,t,J=6.2Hz),7.28−7.38(4H,m),7.16−7.25(4H,m),5.03(2H,s),4.22−4.43(4H,m),4.18(2H,d,J=6.1Hz),3.39(1H,dd,J=14,5.6Hz),3.26(1H,dd,J=14.0,8.2Hz).

0169

E.[(R)−1−{(S)−1−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸(870mg,2.80mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、HBTU(1.21g,3.20mmol)とトリエチルアミン(1.35g,13.33mmol)を添加した。室温で20分後、反応混合物を0℃まで冷却し、{4−[((S)−2−アミノ−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩(1.31g,2.67mmol)を添加した。0℃で2時間後、反応混合物をCHCl3(200mL)で希釈し、この溶液を0.3M KHSO4(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をEtOAc/Pet Ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、[(R)−1−{(S)−1−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.40g,1.70mmol,90%)。
[M+H]+=710.18

0170

F.[4−({(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩
[(R)−1−{(S)−1−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.70、2.42mmol)を4M HCl/ジオキサン(100mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、[4−({(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩と同定された(1.50g,2.32mmol,97%)。
[M+H]+=609.99
1H NMR:(d6−DMSO) δ:9.29(1H,d,J=8.4Hz),8.96(1H,t,J=5.8Hz),8.83(1H,s),8.77(1H,d,J=5.4Hz),8.39(1H,d,J=8.2Hz),8.28−7.98(2H,br s),7.92(1H,dd,J=8.0,5.7Hz),7.86(1H,t,J=6.2Hz),7.28−7.38(4H,m),7.11−7.20(4H,m),6.95(2H,d,J=8.6Hz),6.79(2H,d,J=8.6Hz),5.02(2H,s),4.68−4.75(1H,m),4.23−4.25(2H,m),4.16(2H,d,J=6.1Hz),3.83−4.13(4H,m),3.22(1H,dd,J=14.0,4.4Hz),3.03(1H,dd,J=13.7,9.7Hz),2.84(1H,dd,J=14.0,5.9Hz),2.63(1H,dd,J=13.8,6.1Hz),1.29(3H,t,J=7.0Hz).

0171

G.[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル
[4−({(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩(150mg,0.23mol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、この溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(70mg,0.70mmol)を添加した後、塩化p−トルオイル(39mg,0.26mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をCHCl3(50mL)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は2%MeOH,98%CHCl3)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された(130mg,0.18mmol,77%)。
[M+H]+=728.14

0172

H.N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド二塩酸塩
[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル(98mg,0.13mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、1M塩酸(0.263mL,0.263mmol)を添加し、反応混合物を10%Pd/C(50mg)にて雰囲気圧で2時間水素化した後、触媒を濾別し、メタノール(100mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、これをエタノールから再結晶させ、白色固形物を得、N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド二塩酸塩と同定された。
収量=340mg,0.498mmol,57%
[M+H]+=593.99
1H NMR:(d6−DMSO) δ:1.28(3H,t,J=7.05Hz),2.34(3H,s),2.72(2H,d,J=8.16Hz),3.01−3.06(1H,m),3.25−3.28(1H,m),3.91−3.98(4H,m),4.32−4.38(2H,m),4.54−4.57(1H,m),4.70−4.73(1H,m),6.75(2H,d,J=6.83Hz),7.18(2H,d,J=8.56Hz),7.24(2H,d,J=7.56Hz),7.25−7.27(1H,m),7.28(2H,d,J=6.78Hz),7.39(2H,d,J=7.51Hz),7.67(1H,d,J=7.51Hz),7.76(1H,s,br),8.22(1H,d,J=7.56Hz),8.33(3H,s,br),8.71−8.77(4H,m).

0173

[実施例200]
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド

0174

A.[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
4−(アミノメチル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(7.5g,31.74mmol)をジクロロメタン(250mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(9.63g,93.2mmol)を添加した後、炭酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(12.85g,38.09mmol)を添加した。反応混合物を0℃から室温で3時間撹拌し、CHCl3(200mL)で希釈し、濾液を0.3M KHSO4(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をEtOAc/Pet Ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルと同定された(13.96g,30.44mmol,96%)。
[M+H]+=359.14(M−Boc)

0175

B.(4−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩
[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(13.9g,31.41mmol)を4MHCl含有ジオキサン(400mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去した。残渣をアセトンとともに磨砕し、固形物を濾別し、白色固形物を得、(4−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩と同定された(11.9g,30.135mmol,99%)
[M+H]+=359.15

0176

C.((S)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−{4−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ベンジルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオン酸(2.1g,6.96mmol)をCH2Cl2(250mL)とDMF(25mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(4−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩(2.5g,6.33mmol)を添加した後、HOBt(940mg,6.96mmol)とトリエチルアミン(1.92g,18.99mmol)を添加した。水溶性カルボジイミド(1.45g,7.6mmol)を次いで、添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(400mL)で希釈し、0.3MKHSO4(1×30mL)、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。残渣を酢酸エチル/pet ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、((S)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−{4−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ベンジルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.60g,4.05mmol,64%)。
[M+H]+=641.9,664.07(M+Na)

0177

D.(4−{[(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩
((S)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−{4−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ベンジルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.5g,3.90mmol)を4MHCl含有ジオキサン(150mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去し、白色固形物を得、(4−{[(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩と同定された(2.25g,3.89mmol,100%)。
[M+H]+=542.12

0178

E.[(R)−1−((S)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−{4−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ベンジルカルバモイル}−エチルカルバモイル)−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸(895mg,2.90mmol)をCH2Cl2(250mL)とDMF(25mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(4−{[(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩(1.5g,2.63mmol)を添加した後、HOBt(391mg,2.90mmol)とトリエチルアミン(800mg,7.89mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(605mg,3.16mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(200mL)で希釈し、0.3M KHSO4(1×30mL)、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。残渣を酢酸エチル/pet ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、[(R)−1−((S)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−{4−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ベンジルカルバモイル}−エチルカルバモイル)−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.1g,2.52mmol,96%)。
[M+H]+=733.15(M−Boc)

0179

F.(4−{[(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩
[(R)−1−((S)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−{4−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ベンジルカルバモイル}−エチルカルバモイル)−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.1g,2.52mmol)を4MHCl含有ジオキサン(150mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去し、残渣をアセトンとともに磨砕し、白色固形物を得、(4−{[(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩と同定された(1.9g,2.47mmol,98%)。
[M+H]+=73.12

0180

G.(4−{[(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
(4−{[(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩(410mg,0.53mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(162mg,1.60mmol)を添加した後、塩化ベンゾイル(82mg,0.59mmol)を添加した。反応混合物を0℃から室温で3時間撹拌し、CHCl3(100mL)で希釈し、濾液を0.3M KHSO4(1×30mL)、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物を高温エタノールとともに磨砕し、冷却した懸濁液を濾過し、白色固形物を得、(4−{[(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルと同定された(240mg,0.34mmol,99%)。
[M+H]+=697.18

0181

H.N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩
(4−{[(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(180mg,0.215mmol)をジエチルアミン/THF(1:1,100mL)に溶解させ、反応混合物を室温で3時間撹拌した後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル/pet ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、同定し、これを4MHCl含有ジオキサン(20mL)で処理し、溶媒を真空除去し、残渣をEtOHから再結晶させ、白色固形物を得、N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩と同定された(62mg,0.095mmol,44%)。
[M+H]+=614.68
1H NMR:(d6−DMSO) δ:1.26(3H,t,J=6.79Hz),2.65−2.84(3H,m),3.03−3.08(1H,m),3.92(2H,q,J=6.11Hz),3.96(2H,s),4.27−4.35(2H,m),4.57−4.63(2H,m),6.75(2H,d,J=8.03Hz),7.16(2H,d,J=8.76Hz),7.23−7.25(1H,m),7.26−7.27(2H,m),7.37−7.51(6H,m),7.43(1H,d,J=7.3Hz),7.73−7.75(2H,m),8.24(2H,s),8.50(1H,d,J=7.40Hz),8.67−8.71(2H,m).

0182

[実施例201]
N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド

0183

A.(R,S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸
(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸(1.0g,3.17mmol)をTHF(70mL)に溶解させ、2,22−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(883mg,3.81mmol)と炭酸セシウム(3.1g,9.51mmol)を添加した。反応混合物を65℃で18時間撹拌した後、溶媒を真空除去し、残渣をEtOAc(100ml)に溶解させ、この溶液を1M HCl(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は1%AcOH,5%MeOH,94%CHCl3)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、(R,S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸と同定された(380mg,0.96mmol,30%)。
[M+H]+=395.11

0184

B.{(R,S)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
(R,S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸(200mg,0.50mmol)をCH2Cl2(50mL)とDMF(2.5mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。{4−[((S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(231mg,0.60mmol)を添加した後、HOBt(75mg,0.55mmol)とトリエチルアミン(153mg,1.51mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(116mg,0.60mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(400mL)で希釈し、0.3M KHSO4(1×30mL)、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤3%MeOH,97%CHCl3)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、{(R,S)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された(350mg,0.46mmol,92%)。
[M+H]+=663.43(M−Boc),785.44(M+Na)

0185

C.{4−[((S)−2−{(R,S)−2−アミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R,S)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(350mg,0.46mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、この溶液を10%Pd/C(50mg)にて雰囲気圧(atmospheric)で2時間水素化した後、触媒を濾別し、メタノール(100ml)で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、{4−[((S)−2−{(R,S)−2−アミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(270mg,0.43mmol,94%)。
[M+H]+=629.40

0186

D.{4−[((S)−2−{(R,S)−2−ベンゾイルアミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{4−[((S)−2−{(R,S)−2−アミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(250mg,0.40mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(121mg,1.19mmol)を添加した後、塩化ベンゾイル(61mg,0.44mmol)を添加した。反応混合物を0℃から室温で18時間撹拌し、CHCl3(100ml)で希釈し、濾液を0.3M KHSO4(1×30mL)、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物を酢酸エチル/pet ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、{4−[((S)−2−{(R,S)−2−ベンゾイルアミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(190mg,0.26mmol,65%)。
[M+H]+=733.357,755.49(M+Na)

0187

E.N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミドジトリフルオロアセテート
{4−[((S)−2−{(R,S)−2−ベンゾイルアミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(190mg,0.26mmol)を4M HCl/ジオキサン(50mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去した。残渣を分取用HPLC(Sunfire分取用C18 OBDカラム.19×250mm,10μ)によって精製した。35分間で20ml/分にて10から90%までの0.1%TFA/MeCNから0.1%TFA/H2Oまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミドジトリフルオロアセテートと同定された(56mg,0.075mmol,29%)。
[M+H]+=632.51
1H NMR(d6−DMSO) δ:2.68(1H,d,J=7.44Hz),2.82−3.08(5H,m),3.98(2H,d,J=5.92Hz),4.31−4.34(2H,m),4.60−4.70(4H,m),6.90−6.94(2H,m),7.16−7.28(6H,m),7.34−7.37(2H,m),7.43−7.52(3H,m),°7.74−7.79(2H,m),8.09(3H,s,br),°8.47(1H,d,J=8.45Hz),8.58−8.62(2H,m).

0188

リン酸バッファー中における動力学的溶解度の測定
溶解度は、比濁法により標準的な既報の方法を用いて測定した(Lipinski et.al.Advanced Drug Delivery Reviews 23(1997)3−25)。10mM化合物のストックをDMSOで調製し、これを25mMのpH7.0リン酸ナトリウムバッファーに添加し、12から235μMの範囲の濃度にした。およそ30秒間振盪した後、これらの試料の650nmにおける光透過率の低下を測定した(Molecular Devices Spectromax UV/可視光分光測光器)。2回目の測定をおよそ30秒後に行なった。0.005より大きい吸光度は、一部の化合物の析出が起こっており、従って、該化合物がこの濃度で可溶性ではないことを示すと解釈する。

0189

この測定で得られたデータを以下の表8に示す。

0190

0191

リン酸バッファー中における熱力学的溶解度の測定
化合物の熱力学的溶解度は、リン酸アンモニウムバッファー(pH7.4,290mOsm)で測定した。化合物を理論濃度1mg/mLで調製し、ボルテックスし、次いで振盪機に1時間入れた(37℃,およそ950rpm)。インキュベーション後、試料をエッペンドルフチューブに移し、15,000g(r.c.f.)で10分間、37℃にて遠心分離した。上清み中の化合物の濃度をLC−MS/MS解析により、DMSOストックで作成した較正直線を用いて測定した。

0192

この測定で得られたデータを以下の表9に示す。

0193

0194

生物学的方法
式(I)の化合物が血漿カリクレインを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。

0195

血漿カリクレインに対するIC50の測定
インビトロでの血漿カリクレイン阻害活性を、標準的な既報の方法を用いて測定した(例えば、Johansen et al.,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori et al.,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209;Sturzebecher et al.,Biol.Chem.Hoppe−Seyler,1992,373,1025参照)。ヒト血漿カリクレイン(Protogen)を37℃で、蛍光発生基質H−DPro−Phe−Arg−AFCおよび種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)を、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより調べ、試験化合物のIC50値を求めた。

0196

このアッセイで得られたデータを以下の表10および11に示す。

0197

0198

0199

選択した化合物をさらに、関連酵素KLK1に対する阻害活性についてスクリーニングした。式(I)の化合物がKLK1を阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。

0200

KLK1に対するIC50の測定
インビトロでの KLK1阻害活性を、標準的な既報の方法を用いて測定した(例えば、Johansen et al.,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori et al.,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209;Sturzebecher et al.,Biol.Chem.Hoppe−Seyler,1992,373,1025参照)。ヒトKLK1(Callbiochem)を37℃で、蛍光発生基質H−DVal−Leu−Arg−AFCおよび種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)を、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより調べ、試験化合物のIC50値を求めた。

0201

このアッセイで得られたデータを以下の表12および13に示す。

0202

0203

0204

選択した化合物をさらに、関連酵素プラスミン、トロンビン、トリプシン、第Xa因子および第XIIa因子に対する阻害活性についてスクリーニングした。これらの酵素に対する式(I)の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。

0205

酵素選択性の測定
ヒトセリンプロテアーゼ酵素プラスミン、トロンビン、トリプシン、第Xa因子および第XIIa因子を、適切な蛍光発生基質を用いて酵素活性についてアッセイした。プロテアーゼ活性は、基質から放出される蛍光蓄積を5分間にわたってモニタリングすることにより測定した。1分あたりの線形蛍光増大速度を活性パーセンテージ(%)として表示した。各基質の切断のKmを、ミカエリスメンテン式の標準的な変換によって求めた。化合物の阻害薬アッセイは基質Km濃度で行ない、活性を、非阻害酵素活性(100%)の50%阻害(IC50)をもたらす阻害薬の濃度として計算した。

0206

アッセイで得られたデータを以下の表14に示す。

0207

0208

0209

カルボニックアンヒドラーゼI誘発型網膜血管透過性モデル
実施例3の活性は、ラットにおいてインビボモデルを用いて確立した。ラットに、リン酸緩衝生理食塩水PBS)、CH−3457(血漿カリクレイン阻害薬の陽性対照)(10μM)または実施例3(1μM)の硝子体内注射(5μL)を時間0において行なった。30分後、PBSまたはCA−I(200ng/眼)の2回目の硝子体内注射(5μL)を行なった。15分後、10%フルオレセインナトリウム注入し、網膜血管透過性(RVP)を、硝子体のフルオロフォトメトリにより最初のIVT注射の75分後に測定した。実施例3のデータを図1に示す。この図において、下側の点線はPBS/PBS後の基底RVPを示し、上側の点線は、最大刺激を示す。1μMの実施例3単独の硝子体内注射では、PBS単独と比べて基底RVPに対して効果はなかった(3.29±0.21に対して3.64±0.48)。実施例3の硝子体内注射によりRVP(CA−I注射によって刺激)は53±21%低減された。

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