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技術 ヘルペスウイルスワクチンおよび使用方法

出願人 ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア
発明者 スペクター,デボラ,エイチ.モレロ,クリストファー,エス.クライニャク,キンバーリー,エー.
出願日 2012年7月2日 (7年7ヶ月経過) 出願番号 2014-519232
公開日 2014年9月11日 (5年5ヶ月経過) 公開番号 2014-523433
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 繰返し実験 セーフガード 平均範囲 コンピュータプログラムリスト 最終ポイント ミクシング 残留ホルムアルデヒド 結晶性水酸化アルミニウム
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

本明細書において提供するのは、とくに、ヘルペスウイルス感染症治療または予防のためのワクチン、およびワクチンの使用方法である。

概要

背景

米国において、単純ヘルペスウイルス2型(HSV−2)は、成人の16.2%に影響を与えている最も一般の性感染症の1つである(Xu、F.ら、Seroprevalence of Herpes Simplex Virus Type 2 Among Persons Aged 14〜49 Years− United States、2005〜2008年、Centers for Disease Control and Prevention(2010年))。HSV−2感染は、新生児(Kimberlin、D.W.、Herpes、14:11〜16頁(2007年))および免疫機能が低下した宿主において(Dupuis、S.ら、Nat.Genet.、33:388〜391頁(2003年))有意な罹患率死亡率をもたらし得る。さらに、HSV−2感染は生殖器病変の主要な原因であり、ヒト免疫不全ウイルスHIV)獲得の危険性の増加と関連付けられてきた(Freeman、E.E.ら、AIDS、20:73〜83頁(2006年);Wald、A.およびK.Link、J. Infect.Dis.、185:45〜52頁(2002年))。HSV−2は生殖器上皮において複製され、それに続いて後根神経節への逆行性軸索輸送が起こり、ここにウイルスは留まり、周期的な再活性化を伴う生涯に亘る潜伏感染確立し得る。しかし、顕著であることは、大部分のHSV−2感染が無症候性であり、それにも関わらずこれらの個体は高頻度でウイルスを排出することである。その結果、HSV−2は、生殖器病変の病歴を有さない個体から一般に伝染する(MertzG.J.、J.Infect.Dis.、198:1098〜1100頁(2008年))。HSV−1感染はまた、初感染性ヘルペス疾患の重大な原因であり、その発生率は米国および欧州において増加してきた(Wald、A.、2006年、Genital HSV−1 infections.Sex Transm.Infect、82:189〜190頁)。とりわけ、Herpevacワクチン治験陰性対照群において、HSV−1は、感染についてHSV−2より高い発病率を有した(それぞれ、3.2%対1.5%)(Belshe、R.B.ら、Efficacy results of a trial of a herpes simplex vaccine.The New England Journal of Medicine、2012年、366(1):34〜43頁)。

いかなる理論に束縛されるものではないが、HSV−2に対する防御免疫相関未知であると考えられる。HSV−2/HIV−1の同時感染者における研究によって、CD4+T細胞喪失が、HSV−2排出の増加と相関することが示されてきた(Schacker、T.ら、J.Infect.Dis.、178:1616〜1622頁(1998年))。さらに、中和抗体応答を誘発する予防ワクチンは、殺菌免疫をもたらさなかった(Corey、L.ら、J.Amer.Med.Assoc.、282:331〜340頁(1999年))。ヒト研究はまた、HSV−2の複製および排出の低減におけるCD8+細胞傷害性T細胞役割を明らかにしてきた。一次感染の間、CD8+T細胞は、急性神経節感染を予防し得る(Koelle、D.M.およびL.Corey、Annu.Rev.Med.、59:381〜395頁(2008年))。さらに、CD8+T細胞は、生殖器病変に浸潤し(ウイルス排除と相関する)(Koelle、D.M.ら、J.Clin.nvest.、101:1500〜1508頁(1998年))、HSV−2再活性化の間に生殖器皮膚神経終末において蓄積することが見出されてきた(Zhu、J.ら、J.Exp.Med.、204:595〜603頁(2007年))。一般に利用されるHSV−2マウスおよびモルモットモデルにおいて、細胞性免疫の役割はより明確でなく、またはデータがあいまいであった。マウスにおけるT細胞欠乏研究は、内(i.vag.)のHSV−2負荷に対する防御におけるCD4+およびCD8+Tの両方の役割を示唆した(Milligan、G.N.およびD.I.Bernstein、Virology、229:259〜268頁(1997年);Milligan、G. N.、D. I.BernsteinおよびN.Bourne、J.Immunol.、160:6093〜6100頁(1998年);Parr、M.B.およびE.L.Parr、J.Virol.、72:2677〜2685頁(1998年))。T細胞が媒介する粘膜からのウイルスの排除は、IFN−γによって大部分が決まり(Milligan、G.N.およびD.I.Bernstein、Virology、229:259〜268頁(1997年))、IFN−γの非存在下で活性化するT細胞はHSV−2感染に対して防御的ではない(Johnson、A.J.ら、J.Reprod.Immunol.、84:8〜15頁(2010年))。

多くの戦略が試みられてきたが、本開示まで、成功したHSV−2ワクチンは開発されてこなかった(Koelle、D.M.およびL.Corey、Annu.Rev.Med.、59:381〜395頁(2008年))。中和抗体を生じさせるために、糖タンパク質gDおよびgBがワクチン抗原として広範に使用されてきた(Corey、L.ら、J.Amer.Med.Assoc.、282:331〜340頁(1999年);Straus、S.E.ら、J.Infect.Dis.、176:1129〜1134頁(1997年))。HSV−2について一致しないカップルにおける2つの臨床治験における試験によって、GlaxoSmithKline(GSK)により製造された最も有望なワクチンの候補は、MPLおよびalumと共に製剤された分泌型gDタンパク質からなった。しかし、これはHSV−1および−2血清陰性女性においてのみ効果的であった(Stanberry、L.R.ら、N.Engl.J.Med.、347:1652〜1661頁(2002年))。8,323人のHSV−1および−2血清陰性の女性におけるその後の第3相研究(Herpevac治験)は、このコホートにおいてHSV−2に対する有意な防御を示すことができなかった。gD2の分泌型は、膜貫通ドメイン欠失の結果として切断されている(Higgins、T.J.ら、J.Infect.Dis.、182:1311〜1320頁(2000年))。Strasserらによる従前の研究は、gD2の完全長またはサイトゾルポーションと比較したときに、分泌型が、マウスおよびモルモットの両方において急性疾患からの最良の防御を実現したことを示した(Strasser、 J. E.ら、J.Infect.Dis.、182:1304〜1310頁(2000年))。

HSV−2についての複製欠損ウイルスワクチンはまた動物モデルにおいて成功したため、臨床治験パイプラインにある。UL5(DNAヘリカーゼ)、UL29(一本鎖DNA結合タンパク質)は、HSV−2複製のために必要とされる多くのタンパク質の中に含まれる(Challberg、M.D.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、83:9094〜9098頁(1986年);Knipe、D.M.、Virus Res.、37:85〜123頁(1989年))。UL5およびUL29を欠いている変異体ウイルスは、マウス(Da Costa、X.ら、J.Virol.、74:7963〜7971頁(2000年);Da Costa、X.J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、96:6994〜6998頁(1999年))およびモルモットモデル(Hoshino、Y.ら、J.Virol.、79:410〜418頁(2005年);Hoshino、Y.ら、J.Infect.Dis.、200:1088〜1095頁(2009年);Hoshino、Y.ら、Vaccine、26:4034〜4040頁(2008年))において有望な免疫原性およびそれに続く防御を示してきた。過去において、不活性化HSV−2ワクチンをまたヒトにおいて試験したが、正確なデータ解釈のために必要とされる対照を欠いていることによって、その後に中止された((Whitley、R.J.、Herpes Simplex Viruses、2461〜2509頁、In D.M.KnipeおよびP.M.Howley(編)、FieldsVirology、第4版、第2巻、Lippincott WilliamsおよびWilkins、Philadelphia(2001年))において概説されている)。本明細書において提供するのは、当技術分野でのこれらおよび他の問題の解決である。

概要

本明細書において提供するのは、とくに、ヘルペスウイルス感染症治療または予防のためのワクチン、およびワクチンの使用方法である。

目的

しかし、顕著であることは、大部分のHSV−2感染が無症候性であり、それにも関わらずこれらの個体は高頻度でウイルスを排出することである

効果

実績

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請求項1

請求項2

前記LPSに由来するアジュバントが、MPLであり、前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、水酸化アルミニウムアジュバントまたはリン酸アルミニウムアジュバントであり、前記ワクチンが、単離された核酸配列製剤を含まない、請求項1に記載のワクチン。

請求項3

前記HVが、HHV−3である、請求項1から2のいずれか一項に記載のワクチン。

請求項4

前記HVが、HHV−4である、請求項1から2のいずれか一項に記載のワクチン。

請求項5

前記HVが、HHV−5である、請求項1から2のいずれか一項に記載のワクチン。

請求項6

前記HVが、HHV−6である、請求項1から2のいずれか一項に記載のワクチン。

請求項7

前記HVが、HHV−7である、請求項1から2のいずれか一項に記載のワクチン。

請求項8

前記HVが、HHV−8である、請求項1から2のいずれか一項に記載のワクチン。

請求項9

前記HVが、単純ヘルペスウイルス(HSV)である、請求項1から2のいずれか一項に記載のワクチン。

請求項10

前記HVが、HSV1である、請求項1に記載のワクチン。

請求項11

前記HVが、HSV2である、請求項1に記載のワクチン。

請求項12

前記HVが、HSV1およびHSV2である、請求項1に記載のワクチン。

請求項13

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、サルモネラミネソタLPSに由来する、請求項9に記載のワクチン。

請求項14

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、サルモネラミネソタRe595LPSに由来する、請求項9に記載のワクチン。

請求項15

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、R595LPSに由来する、請求項9に記載のワクチン。

請求項16

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、リピドAアジュバントである、請求項12に記載のワクチン。

請求項17

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、(R)−3−ヒドロキシテトラデカノイル部分を有さないリピドAアジュバントである、請求項12に記載のワクチン。

請求項18

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、モノホスホリルリピドA(MPL)である、請求項9に記載のワクチン。

請求項19

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、1−ホスフェート部分を有さないリピドAアジュバントである、請求項12に記載のワクチン。

請求項20

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、3−O−デスアシル−4’−モノホスホリルリピドAである、請求項12に記載のワクチン。

請求項21

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、TLR4タンパク質に結合することができる、請求項9に記載のワクチン。

請求項22

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、合成MPL類似体アジュバントである、請求項12に記載のワクチン。

請求項23

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、水酸化アルミニウムアジュバントである、請求項9に記載のワクチン。

請求項24

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、リン酸アルミニウムアジュバントである、請求項9に記載のワクチン。

請求項25

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、硫酸アルミニウムカリウムアジュバントである、請求項12に記載のワクチン。

請求項26

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、結晶性水酸化アルミニウムを含み、アモルファス水酸化アルミニウムまたはヒドロキシ炭酸アルミニウムまたは水酸化マグネシウムを含まない、請求項9に記載のワクチン。

請求項27

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、白色のゼラチン状沈殿物の形態のリン酸アルミニウムゲルを含む、請求項9に記載のワクチン。

請求項28

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、白色のゼラチン状沈殿物の形態の水酸化アルミニウムゲルを含む、請求項9に記載のワクチン。

請求項29

前記不活性化HVが、複製を減少させるDNA変異を含む、請求項9に記載のワクチン。

請求項30

前記不活性化HVが、化学的不活性化によって形成される、請求項9に記載のワクチン。

請求項31

前記不活性化HVが、前記HVと、架橋剤、酸化剤、還元剤、熱、放射線界面活性剤、pH変更剤、ならびにフロクマリンアジリジンエチレンイミンバイナリーエチレンイミン、およびβ−プロピオラクトンから選択される化学剤から選択される1種または複数の作用剤とを接触させることによって形成される、請求項9に記載のワクチン。

請求項32

前記化学剤が、アジリジンである、請求項31に記載のワクチン。

請求項33

前記化学剤が、エチレンイミンである、請求項31に記載のワクチン。

請求項34

前記化学剤が、バイナリーエチレンイミンである、請求項31に記載のワクチン。

請求項35

前記化学剤が、β−プロピオラクトンである、請求項31に記載のワクチン。

請求項36

前記放射線が、紫外線である、請求項31に記載のワクチン。

請求項37

前記放射線が、電子ビーム線である、請求項31に記載のワクチン。

請求項38

前記放射線が、赤外線である、請求項31に記載のワクチン。

請求項39

前記放射線が、γ線である、請求項31に記載のワクチン。

請求項40

前記架橋剤が、アルデヒド架橋剤である、請求項31に記載のワクチン。

請求項41

前記架橋剤が、ホルムアルデヒドである、請求項31に記載のワクチン。

請求項42

前記架橋剤が、ホルマリンである、請求項31に記載のワクチン。

請求項43

前記酸化剤が、過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項31に記載のワクチン。

請求項44

前記酸化剤が、過酸化水素である、請求項31に記載のワクチン。

請求項45

前記還元剤が、aldrithiol−2である、請求項31に記載のワクチン。

請求項46

前記界面活性剤が、Triton−X−100である、請求項31に記載のワクチン。

請求項47

前記界面活性剤が、NP−40である、請求項31に記載のワクチン。

請求項48

前記界面活性剤が、Tween−20である、請求項31に記載のワクチン。

請求項49

前記不活性化HVが、前記HVと、紫外線およびフロクマリンを含む1種または複数の作用剤とを接触させることによって形成される、請求項9に記載のワクチン。

請求項50

前記フロクマリンが、ソラレンである、請求項49に記載のワクチン。

請求項51

前記フロクマリンが、4’−アミノメチル−4,5’,8−トリメチルソラレンである、請求項49に記載のワクチン。

請求項52

前記フロクマリンが、アンリシンである、請求項49に記載のワクチン。

請求項53

前記フロクマリンが、キサントトキシンである、請求項49に記載のワクチン。

請求項54

前記フロクマリンが、ベルガプテンである、請求項49に記載のワクチン。

請求項55

前記フロクマリンが、ノダケネチンである、請求項31から49のいずれか一項に記載のワクチン。

請求項56

前記不活性化HVが、HVの不活性化単一株である、請求項9に記載のワクチン。

請求項57

前記不活性化HVが、HVの2種以上の不活性化株の組合せである、請求項9に記載のワクチン。

請求項58

前記不活性化HVが、HSV1の不活性化単一株である、請求項56に記載のワクチン。

請求項59

前記不活性化HVが、HSV2の不活性化単一株である、請求項56に記載のワクチン。

請求項60

前記不活性化HVが、HSV1の2種以上の不活性化株の組合せである、請求項57に記載のワクチン。

請求項61

前記不活性化HVが、HSV2の2種以上の不活性化株の組合せである、請求項57に記載のワクチン。

請求項62

前記不活性化HVが、HSV1の1種または複数の不活性化株およびHSV2の1種または複数の不活性化株の組合せである、請求項9に記載のワクチン。

請求項63

筋内投与のために製剤される、請求項9に記載のワクチン。

請求項64

皮内投与のために製剤される、請求項9に記載のワクチン。

請求項65

粘膜投与のために製剤される、請求項9に記載のワクチン。

請求項66

鼻腔内投与のために製剤される、請求項9に記載のワクチン。

請求項67

直腸内投与のために製剤される、請求項9に記載のワクチン。

請求項68

腟内投与のために製剤される、請求項9に記載のワクチン。

請求項69

局所投与のために製剤される、請求項9に記載のワクチン。

請求項70

経皮膚的投与のために製剤される、請求項9に記載のワクチン。

請求項71

皮下投与のために製剤される、請求項9に記載のワクチン。

請求項72

前記単離された核酸配列製剤が、抗原性の単離された核酸配列製剤である、請求項2に記載のワクチン。

請求項73

前記単離された核酸配列製剤が、DNAワクチンである、請求項2に記載のHVワクチン。

請求項74

前記DNAワクチンが、抗原性の単離された核酸配列製剤である、請求項73に記載のHVワクチン。

請求項75

HV感染に対する前記ワクチンのレシピエントを、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年、20年、またはそれを超える年までワクチン接種する、請求項9に記載のHVワクチン。

請求項76

ヘルペスウイルス(HV)ワクチンを調製する方法であって、(i)HV−細胞混合物と、硫酸化またはスルホン化多糖とを接触させるステップであって、前記HV−細胞混合物が、HV粒子細胞および細胞のポーションを含むステップと、(ii)前記HV粒子を前記細胞から分離し、それによって単離したHV粒子を形成するステップと、(iii)前記単離したHV粒子を不活性化し、それによって不活性化HV粒子を形成するステップと、(iv)前記不活性化HV粒子と、リポ多糖に由来するアジュバントおよびアルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントとを合わせ、それによってHVワクチンを形成するステップとを含む方法。

請求項77

前記HVが、HSVである、請求項76に記載の方法。

請求項78

前記HSVが、HSV1である、請求項77に記載の方法。

請求項79

前記HSVが、HSV2である、請求項77に記載の方法。

請求項80

前記HSVが、HSV1およびHSV2である、請求項77に記載の方法。

請求項81

前記硫酸化またはスルホン化多糖が、デキストラン硫酸ヘパリン、およびヘパラン硫酸から選択される、請求項77に記載の方法。

請求項82

前記HV粒子を、107から1010(pfu/マイクログラムタンパク質)の濃度で単離する、請求項77に記載の方法。

請求項83

前記HVワクチンが、107から1010(pfu当量/マイクログラムタンパク質)の不活性化HVを含む、請求項77に記載の方法。

請求項84

前記分離するステップが、遠心分離ポリエチレングリコール沈殿濾過ゲル濾過限外濾過タンジェンシャルフロー限外濾過、またはアフィニティークロマトグラフィーを含む、請求項77に記載の方法。

請求項85

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、サルモネラミネソタLPSに由来する、請求項77に記載の方法。

請求項86

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、サルモネラミネソタRe595LPSに由来する、請求項77に記載の方法。

請求項87

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、R595LPSに由来する、請求項77に記載の方法。

請求項88

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、リピドAアジュバントである、請求項77に記載の方法。

請求項89

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、(R)−3−ヒドロキシテトラデカノイル部分を有さないリピドAアジュバントである、請求項77に記載の方法。

請求項90

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、モノホスホリルリピドA(MPL)である、請求項77に記載の方法。

請求項91

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、1−ホスフェート部分を有さないリピドAアジュバントである、請求項77に記載の方法。

請求項92

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、3−O−デスアシル−4’−モノホスホリルリピドAである、請求項77に記載の方法。

請求項93

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、合成MPL類似体アジュバントである、請求項77に記載の方法。

請求項94

前記リポ多糖に由来するアジュバントが、TLR4タンパク質に結合することができる、請求項77に記載の方法。

請求項95

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、水酸化アルミニウムアジュバントである、請求項77に記載の方法。

請求項96

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、リン酸アルミニウムアジュバントである、請求項77に記載の方法。

請求項97

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、結晶性水酸化アルミニウムを含み、アモルファス水酸化アルミニウムまたはヒドロキシ炭酸アルミニウムまたは水酸化マグネシウムを含まない、請求項77に記載の方法。

請求項98

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、白色のゼラチン状沈殿物の形態のリン酸アルミニウムゲルを含む、請求項77に記載の方法。

請求項99

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、白色のゼラチン状沈殿物の形態の水酸化アルミニウムゲルを含む、請求項77に記載の方法。

請求項100

前記アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントが、硫酸アルミニウムカリウムアジュバントである、請求項77に記載の方法。

請求項101

前記不活性化するステップが、前記HVと、架橋剤、酸化剤、還元剤、熱、放射線、界面活性剤、pH変更剤、ならびにフロクマリン、アジリジン、エチレンイミン、バイナリーエチレンイミン、およびβ−プロピオラクトンから選択される化学剤から選択される1種または複数の作用剤とを接触させるステップを含む、請求項77に記載の方法。

請求項102

前記化学剤が、アジリジンである、請求項101に記載の方法。

請求項103

前記化学剤が、エチレンイミンである、請求項101に記載の方法。

請求項104

前記化学剤が、バイナリーエチレンイミンである、請求項101に記載の方法。

請求項105

前記化学剤が、β−プロピオラクトンである、請求項101に記載の方法。

請求項106

前記放射線が、紫外線である、請求項101に記載の方法。

請求項107

前記放射線が、電子ビーム線である、請求項101に記載の方法。

請求項108

前記放射線が、赤外線である、請求項101に記載の方法。

請求項109

前記放射線が、γ線である、請求項101に記載の方法。

請求項110

前記架橋剤が、アルデヒド架橋剤である、請求項101に記載の方法。

請求項111

前記架橋剤が、ホルムアルデヒドである、請求項101に記載の方法。

請求項112

前記架橋剤が、ホルマリンである、請求項101に記載の方法。

請求項113

前記酸化剤が、過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項101に記載の方法。

請求項114

前記酸化剤が、過酸化水素である、請求項101に記載の方法。

請求項115

前記還元剤が、aldrithiol−2である、請求項101に記載の方法。

請求項116

前記界面活性剤が、Triton−X−100である、請求項101に記載の方法。

請求項117

前記界面活性剤が、NP−40である、請求項101に記載の方法。

請求項118

前記界面活性剤が、Tween−20である、請求項101に記載の方法。

請求項119

前記不活性化するステップが、前記HVと、紫外線およびフロクマリンを含む1種または複数の作用剤とを接触させるステップを含む、請求項77に記載の方法。

請求項120

前記フロクマリンが、ソラレンである、請求項119に記載の方法。

請求項121

前記フロクマリンが、4’−アミノメチル−4,5’,8−トリメチルソラレンである、請求項119に記載の方法。

請求項122

前記フロクマリンが、アンゲリシンである、請求項119に記載の方法。

請求項123

前記フロクマリンが、キサントトキシンである、請求項119に記載の方法。

請求項124

前記フロクマリンが、ベルガプテンである、請求項119に記載の方法。

請求項125

前記フロクマリンが、ノダケネチンである、請求項119に記載の方法。

請求項126

治療有効量または予防的有効量の請求項9に記載のHVワクチンを投与することを含む、このような治療または予防を必要とする患者においてHV感染を治療または予防する方法。

請求項127

前記HVが、HSVである、請求項126に記載の方法。

請求項128

前記HSVが、HSV1である、請求項127に記載の方法。

請求項129

前記HSVが、HSV2である、請求項127に記載の方法。

請求項130

前記HSVが、HSV1およびHSV2である、請求項127に記載の方法。

請求項131

前記HV感染が、ヘルペス歯肉口内炎口唇ヘルペス陰部ヘルペス、ヘルペス性ひょう疽状ヘルペス、ヘルペスウイルス脳炎、ヘルペスウイルス髄膜炎、ヘルペス性食道炎ヘルペス性角膜炎ベル麻痺、モラレー髄膜炎、ヘルペスルグベイオルム、疱疹性湿疹、ヘルペス神経痛、およびヘルペス後神経痛から選択される疾患を引き起こす、請求項127に記載の方法。

請求項132

治療有効量または予防的有効量の請求項9に記載のHVワクチンを投与することを含む、このような治療または予防を必要としている患者において疾患を治療または予防する方法。

請求項133

前記疾患が、HVが関連する疾患である、請求項132に記載の方法。

請求項134

前記HVが、HSVである、請求項133に記載の方法。

請求項135

前記HSVが、HSV1である、請求項134に記載の方法。

請求項136

前記HSVが、HSV2である、請求項134に記載の方法。

請求項137

前記HSVが、HSV1およびHSV2である、請求項134に記載の方法。

請求項138

前記疾患が、ヘルペス性歯肉口内炎、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス、ヘルペス性ひょう疽、剣状ヘルペス、ヘルペスウイルス脳炎、ヘルペスウイルス髄膜炎、ヘルペス性食道炎、ヘルペス性角膜炎、ベル麻痺、モラレー髄膜炎、ヘルペスルグベイオルム、疱疹性湿疹、ヘルペス神経痛、およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される、請求項134に記載の方法。

請求項139

前記疾患が、ヘルペス性歯肉口内炎である、請求項138に記載の方法。

請求項140

前記疾患が、口唇ヘルペスである、請求項138に記載の方法。

請求項141

前記疾患が、陰部ヘルペスである、請求項138に記載の方法。

請求項142

前記疾患が、ヘルペス性ひょう疽である、請求項138に記載の方法。

請求項143

前記疾患が、剣状ヘルペスである、請求項138に記載の方法。

請求項144

前記疾患が、ヘルペスウイルス脳炎である、請求項138に記載の方法。

請求項145

前記疾患が、ヘルペスウイルス髄膜炎である、請求項138に記載の方法。

請求項146

前記疾患が、ヘルペス性食道炎である、請求項138に記載の方法。

請求項147

前記疾患が、ヘルペス性角膜炎である、請求項138に記載の方法。

請求項148

前記疾患が、ベル麻痺である、請求項138に記載の方法。

請求項149

前記疾患が、モラレー髄膜炎である、請求項138に記載の方法。

請求項150

前記疾患が、ヘルペスルグベイオルムである、請求項138に記載の方法。

請求項151

前記疾患が、疱疹性湿疹である、請求項138に記載の方法。

請求項152

前記疾患が、ヘルペス神経痛である、請求項138に記載の方法。

請求項153

前記疾患が、ヘルペス後神経痛である、請求項138に記載の方法。

請求項154

前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項138に記載の方法。

請求項155

治療方法である、請求項138に記載の方法。

請求項156

予防方法である、請求項138に記載の方法。

請求項157

治療有効量のHSVワクチンを含む、請求項138に記載の方法。

請求項158

予防的有効量のHSVワクチンを含む、請求項138に記載の方法。

請求項159

ウイルス排出の低減を含む、請求項138に記載の方法。

請求項160

病変出現頻度の低減を含む、請求項138に記載の方法。

請求項161

病変の出現の期間の低減を含む、請求項138に記載の方法。

請求項162

筋内投与を含む、請求項138に記載の方法。

請求項163

皮内投与を含む、請求項138に記載の方法。

請求項164

粘膜投与を含む、請求項138に記載の方法。

請求項165

鼻腔内投与を含む、請求項138に記載の方法。

請求項166

直腸内投与を含む、請求項138に記載の方法。

請求項167

腟内投与を含む、請求項138に記載の方法。

請求項168

局所投与を含む、請求項138に記載の方法。

請求項169

経皮膚的投与を含む、請求項138に記載の方法。

請求項170

皮下投与を含む、請求項138に記載の方法。

請求項171

単離された核酸配列製剤が、前記患者に投与されない、請求項134に記載の方法。

請求項172

前記単離された核酸配列製剤が、DNA配列である、請求項171に記載の方法。

請求項173

前記単離された核酸配列製剤が、核酸ワクチンである、請求項171に記載の方法。

請求項174

前記単離された核酸配列製剤が、DNAワクチンである、請求項171に記載の方法。

請求項175

プライムHSVDNAワクチンの投与を含まない、請求項138に記載の方法。

請求項176

HSVDNAワクチンの投与を含まない、請求項138に記載の方法。

請求項177

HSVUL30、UL5、gD2、gD2t、またはそのポーションから選択される遺伝子を含むDNAワクチンの投与を含まない、請求項138に記載の方法。

請求項178

前記HSVワクチンの単回投与からなる、請求項138に記載の方法。

請求項179

前記HSVワクチンのプライム−ブースト投与からなる、請求項138に記載の方法。

請求項180

前記HSVワクチンのプライム−ブースト−ブースト投与からなる、請求項138に記載の方法。

請求項181

請求項9に記載のHVワクチン、および患者に前記HVワクチンを投与するための説明書を含むキット

請求項182

前記HVワクチンを、プライム−ブースト投与において投与する、請求項181に記載のキット。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
本出願は、参照により本明細書中にその全体が全ての目的のために組み込まれている2011年7月1日に出願された米国仮特許出願第61/503,945号の利益を主張するものである。

0002

連邦政府助成を受けた研究開発の下で行われた発明への権利についての記載
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された1R21AI073585の下での政府支援により行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。

0003

コンパクトディスク提出した「配列リスト」、表、またはコンピュータプログラムリストの添付への言及
ファイル88654−006710PC−844147_ST25.TXTに記載された配列リスト(2012年7月2日に作成、4,077バイト、機械フォーマットIBM−PC、MS−Windowsオペレーティングシステム)は、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

背景技術

0004

米国において、単純ヘルペスウイルス2型(HSV−2)は、成人の16.2%に影響を与えている最も一般の性感染症の1つである(Xu、F.ら、Seroprevalence of Herpes Simplex Virus Type 2 Among Persons Aged 14〜49 Years− United States、2005〜2008年、Centers for Disease Control and Prevention(2010年))。HSV−2感染は、新生児(Kimberlin、D.W.、Herpes、14:11〜16頁(2007年))および免疫機能が低下した宿主において(Dupuis、S.ら、Nat.Genet.、33:388〜391頁(2003年))有意な罹患率死亡率をもたらし得る。さらに、HSV−2感染は生殖器病変の主要な原因であり、ヒト免疫不全ウイルスHIV)獲得の危険性の増加と関連付けられてきた(Freeman、E.E.ら、AIDS、20:73〜83頁(2006年);Wald、A.およびK.Link、J. Infect.Dis.、185:45〜52頁(2002年))。HSV−2は生殖器上皮において複製され、それに続いて後根神経節への逆行性軸索輸送が起こり、ここにウイルスは留まり、周期的な再活性化を伴う生涯に亘る潜伏感染確立し得る。しかし、顕著であることは、大部分のHSV−2感染が無症候性であり、それにも関わらずこれらの個体は高頻度でウイルスを排出することである。その結果、HSV−2は、生殖器病変の病歴を有さない個体から一般に伝染する(MertzG.J.、J.Infect.Dis.、198:1098〜1100頁(2008年))。HSV−1感染はまた、初感染性ヘルペス疾患の重大な原因であり、その発生率は米国および欧州において増加してきた(Wald、A.、2006年、Genital HSV−1 infections.Sex Transm.Infect、82:189〜190頁)。とりわけ、Herpevacワクチン治験陰性対照群において、HSV−1は、感染についてHSV−2より高い発病率を有した(それぞれ、3.2%対1.5%)(Belshe、R.B.ら、Efficacy results of a trial of a herpes simplex vaccine.The New England Journal of Medicine、2012年、366(1):34〜43頁)。

0005

いかなる理論に束縛されるものではないが、HSV−2に対する防御免疫相関未知であると考えられる。HSV−2/HIV−1の同時感染者における研究によって、CD4+T細胞喪失が、HSV−2排出の増加と相関することが示されてきた(Schacker、T.ら、J.Infect.Dis.、178:1616〜1622頁(1998年))。さらに、中和抗体応答を誘発する予防ワクチンは、殺菌免疫をもたらさなかった(Corey、L.ら、J.Amer.Med.Assoc.、282:331〜340頁(1999年))。ヒト研究はまた、HSV−2の複製および排出の低減におけるCD8+細胞傷害性T細胞役割を明らかにしてきた。一次感染の間、CD8+T細胞は、急性神経節感染を予防し得る(Koelle、D.M.およびL.Corey、Annu.Rev.Med.、59:381〜395頁(2008年))。さらに、CD8+T細胞は、生殖器病変に浸潤し(ウイルス排除と相関する)(Koelle、D.M.ら、J.Clin.nvest.、101:1500〜1508頁(1998年))、HSV−2再活性化の間に生殖器皮膚神経終末において蓄積することが見出されてきた(Zhu、J.ら、J.Exp.Med.、204:595〜603頁(2007年))。一般に利用されるHSV−2マウスおよびモルモットモデルにおいて、細胞性免疫の役割はより明確でなく、またはデータがあいまいであった。マウスにおけるT細胞欠乏研究は、内(i.vag.)のHSV−2負荷に対する防御におけるCD4+およびCD8+Tの両方の役割を示唆した(Milligan、G.N.およびD.I.Bernstein、Virology、229:259〜268頁(1997年);Milligan、G. N.、D. I.BernsteinおよびN.Bourne、J.Immunol.、160:6093〜6100頁(1998年);Parr、M.B.およびE.L.Parr、J.Virol.、72:2677〜2685頁(1998年))。T細胞が媒介する粘膜からのウイルスの排除は、IFN−γによって大部分が決まり(Milligan、G.N.およびD.I.Bernstein、Virology、229:259〜268頁(1997年))、IFN−γの非存在下で活性化するT細胞はHSV−2感染に対して防御的ではない(Johnson、A.J.ら、J.Reprod.Immunol.、84:8〜15頁(2010年))。

0006

多くの戦略が試みられてきたが、本開示まで、成功したHSV−2ワクチンは開発されてこなかった(Koelle、D.M.およびL.Corey、Annu.Rev.Med.、59:381〜395頁(2008年))。中和抗体を生じさせるために、糖タンパク質gDおよびgBがワクチン抗原として広範に使用されてきた(Corey、L.ら、J.Amer.Med.Assoc.、282:331〜340頁(1999年);Straus、S.E.ら、J.Infect.Dis.、176:1129〜1134頁(1997年))。HSV−2について一致しないカップルにおける2つの臨床治験における試験によって、GlaxoSmithKline(GSK)により製造された最も有望なワクチンの候補は、MPLおよびalumと共に製剤された分泌型gDタンパク質からなった。しかし、これはHSV−1および−2血清陰性女性においてのみ効果的であった(Stanberry、L.R.ら、N.Engl.J.Med.、347:1652〜1661頁(2002年))。8,323人のHSV−1および−2血清陰性の女性におけるその後の第3相研究(Herpevac治験)は、このコホートにおいてHSV−2に対する有意な防御を示すことができなかった。gD2の分泌型は、膜貫通ドメイン欠失の結果として切断されている(Higgins、T.J.ら、J.Infect.Dis.、182:1311〜1320頁(2000年))。Strasserらによる従前の研究は、gD2の完全長またはサイトゾルポーションと比較したときに、分泌型が、マウスおよびモルモットの両方において急性疾患からの最良の防御を実現したことを示した(Strasser、 J. E.ら、J.Infect.Dis.、182:1304〜1310頁(2000年))。

0007

HSV−2についての複製欠損ウイルスワクチンはまた動物モデルにおいて成功したため、臨床治験パイプラインにある。UL5(DNAヘリカーゼ)、UL29(一本鎖DNA結合タンパク質)は、HSV−2複製のために必要とされる多くのタンパク質の中に含まれる(Challberg、M.D.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、83:9094〜9098頁(1986年);Knipe、D.M.、Virus Res.、37:85〜123頁(1989年))。UL5およびUL29を欠いている変異体ウイルスは、マウス(Da Costa、X.ら、J.Virol.、74:7963〜7971頁(2000年);Da Costa、X.J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、96:6994〜6998頁(1999年))およびモルモットモデル(Hoshino、Y.ら、J.Virol.、79:410〜418頁(2005年);Hoshino、Y.ら、J.Infect.Dis.、200:1088〜1095頁(2009年);Hoshino、Y.ら、Vaccine、26:4034〜4040頁(2008年))において有望な免疫原性およびそれに続く防御を示してきた。過去において、不活性化HSV−2ワクチンをまたヒトにおいて試験したが、正確なデータ解釈のために必要とされる対照を欠いていることによって、その後に中止された((Whitley、R.J.、Herpes Simplex Viruses、2461〜2509頁、In D.M.KnipeおよびP.M.Howley(編)、FieldsVirology、第4版、第2巻、Lippincott WilliamsおよびWilkins、Philadelphia(2001年))において概説されている)。本明細書において提供するのは、当技術分野でのこれらおよび他の問題の解決である。

0008

第1の態様において提供するのは、不活性化HVリポ多糖LPS)に由来するアジュバントおよびアルミニウムベースとする鉱物塩アジュバントを含むヘルペスウイルス(HV)ワクチンである。

0009

第2の態様において提供するのは、ヘルペスウイルス(HV)ワクチンを調製する方法であり、方法は、HV−細胞混合物と、硫酸化またはスルホン化多糖とを接触させるステップであって、HSV−細胞混合物が、HV粒子、細胞および細胞のポーションを含むステップと;HSV粒子を細胞から分離し、それによって単離したHV粒子を形成するステップと;単離したHV粒子を不活性化し、それによって不活性化HV粒子を形成するステップと;不活性化HV粒子と、リポ多糖に由来するアジュバントおよびアルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントとを合わせ、それによってHVワクチンを形成するステップとを含む。

0010

第3の態様において提供するのは、治療または予防を必要とする患者においてHV感染を治療または予防する方法である。方法は、治療有効量または予防的有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHVワクチンを投与することを含む。

0011

第4の態様において提供するのは、治療または予防を必要とする患者において疾患を治療または予防する方法である。方法は、治療有効量または予防的有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHVワクチンを投与することを含む。

0012

第5の態様において提供するのは、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHVワクチン、および患者にHVワクチンを投与するための説明書を含むキットである。

図面の簡単な説明

0013

プラスミドワクチンからのHSV−2ORFの発現、およびgD2tタンパク質の精製を示す図である。A.293FT細胞を、示したような各HSV−2ORFプラスミド、または空の親ベクター(pVAX)で一過性トランスフェクトし、抗−FLAG M2モノクローナル抗体を使用したSDS−PAGEおよびウエスタンブロット分析のために、トランスフェクションの48時間後に細胞を収集した。B.293FT細胞にgD2tプラスミドをトランスフェクトし、示したトランスフェクション後の日に細胞および培地を収集した。トランスフェクトしていない293FT細胞および培地を実験の2日目に収集した(293)。培地を抗−FLAG M2アフィニティークロマトグラフィーに供し、結合した材料をSDS−PAGE緩衝液可溶化し、型共通の抗−gDモノクローナル抗体DL6を使用して相当する細胞ライセート一緒に分析した。C.pc3Δneo−gD2tでトランスフェクトされた293FT細胞からの培地からのgD2tタンパク質を、抗−FLAG M2カラムによって精製し、3xFLAGペプチドと共に溶出し、gD2t含有画分を合わせ、示した容量をSDS−PAGEおよびクマシーブルー染色によって分析した。
gD2tプラスミドによる同時免疫化を伴うまたは伴わない、UL5および/またはUL30プラスミドによる免疫化の後のHSV−2に対するBALB/cマウスの防御を示す図である。A.実験1。25μgのpVAX DNA(−gD2t)またはgD2t DNA(+gD2t)と一緒に、示したHSV−2遺伝子(25μgのDNA)で免疫化され、次いで、10×LD50のHSV−2株Gの致死的なi.vag.負荷を与えられたマウス(n=8)の21日間の生存。B.i.vag.負荷後の免疫化されたマウスにおける疾患の重症度レジェンドにおいて示されている記号は、材料および方法において記載する疾患の重症度スケールを使用した各ワクチン群についての群平均疾患スコアを示し、誤差棒は、平均値標準誤差(SEM)を表す。C.i.vag.負荷に続く膣ウイルス排出。材料および方法において記載したように、示した負荷後の日において、各マウスの腟内を拭き取り、拭き取り検体を1mlのDNG中に置き、ベロ細胞上の標準プラークアッセイまで冷凍した。記号は、群平均Log10PFUを表し、棒は、SEMを表し、点線は、アッセイの感受性限界を示す。プラークを生じないアッセイには、グラフ化および統計解析のために、検出限界の2分の1の力価(またはこの実験について拭き取り検体毎に5PFU)を割り当てた。明確にするために、gD2t DNAを伴い、または伴わずに同時免疫化された群について括弧で示す。
D.実験2:マウス(n=8)を、gD2t DNAを伴い、または伴わずに、UL5+UL30で同時免疫化した。マウスは、20μgのpVAXまたはgD2t DNAと一緒に、それぞれ20μgのUL5およびUL30を受けた。21日間のI.vag.負荷および生存を、Aにおけるように示す。E.Bにおけるような負荷に続く疾患の重症度。F.Cにおけるような負荷に続く膣ウイルス排出。
保存されている必須遺伝子によるDNA免疫化は、抗原特異的CD8+T細胞を誘発することを示す図である。A.2つの別々の実験において、脾細胞を、未処理(Naive)、収集の7日前に足蹠にHSV−2感染した(HSV−2)、またはpVAXでi.d.免疫化された(pVAX)、BALB/cマウスから単離した。ICP27プラスミドでトランスフェクトされたBALBSV40細胞(ICP27細胞;灰色の棒)または公知のH−2dCD8+T細胞エピトープのICP27ペプチド(ICP27ペプチド、黒色の棒)で脾細胞を刺激し、IFN−γを産生するCD8+T細胞を、細胞内サイトカイン染色によって分析した。
B、C.単独でまたは示された組合せのpVAX、UL5、またはUL30DNAプラスミドで免疫化された個々のBALB/cマウス(n=4)からの脾細胞を、2つの別々の実験において、UL5またはUL30プラスミドでトランスフェクトされたBALB SV40細胞で刺激した。収集の7日前に足蹠にHSV−2感染した1匹のマウスをまた分析した(HSV−2)。プロットしたのは、pcDNA3をトランスフェクトされたSV40BALB細胞による刺激からバックグラウンド色値を減じた後の各マウスからの値である。ラインは、群平均を表し、塗り潰された記号は、個々のマウスについての値を示す。
gD2tタンパク質と比較した、FI−HSV2による免疫化後のHSV−2に対する防御を示す図である。107PFU当量のFI−HSV2、および等しい容量のFI−Mockウイルス調製物、または5μgの精製したgD2tタンパク質で、マウス(n=8)を2回s.c.免疫化し、材料および方法において記載したようにそれぞれの免疫化はMPLおよびalumアジュバントと一緒であった。A.各ワクチン群の負荷後21日の生存。B.図2Bにおけるような負荷に続く疾患の重症度。C.図2Cにおけるような負荷に続く膣ウイルス排出。D.負荷後2日目の各マウスの膣ウイルス力価。各記号は、各マウスのLog10PFU力価を表し、水平のラインは、群平均を表し、点線は、アッセイ検出限界を示す(拭き取り検体毎に2PFUと等しい)。
プライムブースト免疫化の後のHSV−2に対する防御を示す図である。A.プライム−ブースト免疫化、負荷、および負荷後アウトカム測定のタイムライン。マウスを、示した週において、pVAX、gD2t DNA、またはUL5、UL30、およびgD2t DNAのカクテルでi.d.プライムした。各DNAプライム群からの8匹のマウスを、示した週において、107PFU当量のFI−HSV2、等しい容量のFI−Mockウイルス調製物、または5μgのgD2tタンパク質サブユニット(gD2t SU)と一緒にMPL/Alumで2回s.c.ブーストした。B.プライム−ブーストの組合せを与えたマウスの負荷後生存。UL5、UL30、gD2t DNA−gD2tタンパク質群における1匹のマウスは、重症感染を発症し、負荷の日の前に屠殺した。
C.図2Bにおけるようなi.vag.負荷に続くプライム−ブースト免疫化されたマウスにおける疾患の重症度。各パネルは、Mock(FI−Mock)(左)、gD2tタンパク質(中央)、またはFI−HSV2(右)のブーストによる、同じブーストタイプを与えた免疫化群を示す。D.図2Cにおけるようなi.vag.負荷に続く膣ウイルス排出。免疫化群は、一緒に示した同じブーストタイプを与えられ、各パネルにおいて示したpVAX−FI−Mock群は比較の目的のためである。
MPLおよびAdju−Phos中のFI−HSV2およびDNAプラスミドの単一の製剤後のHSV−2排出に対する防御を示す図である。A、B.マウスの群を、107PFU当量のFI−HSV2、12.5μgのMPL、および54μgのAdju−Phos(AdP)で免疫化した。いくつかの群は、20μgまたは50μgのそれぞれのプラスミドUL5、UL30、およびgD2tを受けた。さらに、陰性対照群は、MPL、Adju−Phosと混合した60μgのpVAX DNA、および他の群において使用したFI−HSV2と等しい容量のFI−Mockを受けた。4週間後、マウスにさらなる免疫化を与え、3週間(A)または9週間(B)休み、次いで、上記のようにHSV−2でi.vag.負荷した。2日目および4日目に、マウスの膣のHSV−2排出のために拭き取ったが、データは図4Dのレジェンドにおけるように同様に(アッセイ感受性の限界は、拭き取り検体毎に4PFU(A)および2.22PFU(B)であったことを除いて)示す。
(C、D)免疫化されたマウスにおける負荷前のウイルス特異的抗体レベル破線は、感受性のアッセイ限界を表し、アッセイ限界未満の個々の力価は、計算およびグラフ化の目的のためにアッセイ限界の2分の1の値を割り当てた。(C)短期間(左のパネル)または長期間(右のパネル)の負荷前の、デキストラン硫酸に由来するHSV−2(ウェル毎に2.35×106PFU)に対するELISAによって測定したIgG力価。エンドポイント力価は、血清の最も高いフィットスプライン内挿した相互希釈として定義したが、ここではビリオンコーティングしたウェルのA405は等しい質量のベロ細胞ライセートでコーティングしたウェル中の同じ血清希釈のA405の2倍と等しかった。(D.)長期間の負荷前のウイルス中和抗体力価。エンドポイント中和力価を、上記のようにフィットスプライン内挿を使用したインプットPFU(50PFUのデキストラン硫酸に由来するHSV−2)の数における50%の低減をもたらした最も高い相互血清希釈として計算した。感受性限界未満の力価を表すデータポイントは、視感度の増加のためにずれていた。(*)P<0.05;(**)P<0.01;および(***)P<0.001の有意性スコアを、クラスカル−ワリスおよびダン多重比較検定によって決定した。
MPLおよびAlhydrogelまたはAdju−Phos中のFI−HSV2による免疫化後の、HSV−2負荷および再負荷に対する防御を示す図である。マウスの群を、示したように、107PFU当量のFI−HSV2、12.5μgのMPL、および54μgのAlhydrogel(Alh)または450μgのAdju−Phos(AdP)でi.m.またはs.c.免疫化した。さらに、陰性対照群は、MPL、Adju−Phosと混合した60μgのpVAX DNA、および他の群において使用したFI−HSV2と等しい容量のFI−Mockを受けた。4週間後、マウスにさらなる免疫化を与え、3週間休み、次いで、上記のようにHSV−2でi.vag.負荷した。A.アッセイ感受性の限界は拭き取り検体毎に10PFUであったことを除いて、図4Cにおけるような、負荷後2日目(左のパネル)または4日目(右のパネル)の膣ウイルス排出。感受性限界(複数可)未満のデータポイントは、AおよびCの両方についてのパネルにおいて視感度の増加のためにずれていた。B、C.HSV−2負荷に対して生存したマウスを以前の通りメドロキシプロゲステロン処理し、負荷の17週間後に、これらのマウスを再負荷し、未処理群のマウスを10×LD50のHSV−2でi.vag.負荷した。マウスを、上記のように2日目および4日目に膣のHSV−2排出のために拭き取った。未処理群についての膣のHSV−2力価を示す(パネルB)。負荷および再負荷に続く各マウスにおける膣のHSV−2排出を、HSV−2負荷の2日目をx軸上に、および再負荷の2日目をy軸上に、膣のHSV−2力価としてプロットする(パネルC)。各FI−HSV2免疫化群を、明確にするために別々のパネルにおいて示し、両方のアッセイについての検出限界は、拭き取り検体毎に10PFUであった。各グラフ上のオーバーラップするデータポイントの数を示す。(*)P<0.05;(**)P<0.01;および(***)P<0.001の有意性スコアを、クラスカル−ワリスおよびダンの多重比較検定によって決定した。
MPL/Alhydrogel中で製剤されたFI−HSV2による免疫化は、HSV−2複製、疾患、およびDRGにおける潜在ウイルス量に対する防御のために必要とされることを示す図である。マウスの群(n=8)を、MPLおよびAlhydrogel(54μgのAlと等しい)またはDPBS中のデキストラン硫酸に由来するFI−HSV2(1μgのタンパク質)でs.c.またはi.m.免疫化した。さらに、陰性対照群は、MPLおよびAlhydrogel中の、他の群において使用されたFI−HSV2と等しい容量のFI−Mockを受けた。2回の注射は4週間の間隔を開けて与えられ、マウスに3週間後に負荷した。A.アッセイ感受性の限界は拭き取り検体毎に2.2PFUであったことを除いて、図6A、Bにおけるような負荷後2日目(左のパネル)または4日目(右のパネル)の膣ウイルス排出。B.負荷後1〜14日目の疾患スコア(図4に記載したスケールを使用)を、個々のマウスについて合計した(各記号は、1匹のマウスについての値を示す)。C.DRGにおけるHSV−2潜在DNA量に対する防御。負荷の4週間後、それぞれの生存しているマウスおよび4匹の未処理マウスからの腰仙部DRGを取り出し、プールし、冷凍し、各プールからのDRG DNAを抽出し、分光光度法によって定量化した。相互汚染セーフガード試料の保存、DRG DNA抽出、ならびにgG2に特異的なプライマーおよびプローブを使用したTaqMan定量的PCR(Applied Biosystems、Inc.)によって決定したHSV−2のコピー数は従前に記載された通りであった[19]。各反応は300ngのDRG DNAを含有したが、各マウスについてのDNA量は、300ngのDRG DNA毎のHSV−2DNAコピー数として表す。ラインは、アッセイについての検出限界を表す(300ngのDRG DNA毎に2コピーのHSV−2DNA)。各テンプレート均一性は、マウスアジシン遺伝子(GenBankアクセッション番号X04673.1):センスプライマーTGTGCAAT GGC AAA AAG C)(配列番号:14)、アンチセンスプライマー(TGT TACCATTTG TGA TGTTTTCGA T)(配列番号:15)、およびプローブ(6−FAM−CGT CTA TAC−ZEN−CCG AGTGTCATCCTA CCG GA−Iowa Black F Quencher)(配列番号:16)のTaqMan定量化によって確実にした。
MPL/AlhydrogelまたはDPBS中のFI−HSV2でs.c.またはi.m.免疫化したマウスにおけるウイルス特異的抗体およびT細胞のレベルを示す図である。A、B.免疫化されたマウスにおけるウイルス特異的抗体レベル。A.HSV−2ビリオンに対するELISAを使用して、免疫化されたマウスの血清中の負荷前の総IgG(左のパネル)またはIgG1およびIgG2aアイソタイプ(右のパネル)を測定した。平均エンドポイント相互力価およびSDを、図6Cにおけるように、各免疫化群について示す。B.ウイルス中和抗体力価を、図6Dにおけるように、HSV−2ビリオンに対して測定した。C.IFN−γを産生するウイルス特異的CD4+T細胞(左のパネル)およびCD8+T細胞(右のパネル)の平均および標準誤差を、細胞内サイトカイン染色によって測定した。材料および方法において記載したように、免疫化され、次いでインビボ再刺激されマウス(n=4)からの脾細胞を集め、第2の注射の3週間後にアッセイした。
免疫化群、およびHSV−2負荷または再負荷に対する防御有効性を評価するマウス実験についてのタイムラインを示す図である。アジュバントAdju−Phos(AdP)またはAlhydrogel(AlH)を、ホルマリン不活性化HSV−2(FI−HSV2)およびモノホスホリルリピドAを有する製剤においてそれぞれ試験した。ワクチンを、アジュバント中および示した経路で筋内(i.m.)または皮下(s.c.)経路によって投与した。シリンジは、ワクチン接種の週を示し、血液のドロップは、血液採取の週を示し、点線の矢印は、致死的なHSV−2負荷の週を示す。このように得られたデータを、図7によって表す。
総ビリオン特異的IgG、および中和力価を示す図である。
免疫化群、ならびにホルマリン不活性化HSV−2(FI−HSV2)と共に製剤されたときの、筋内(i.m.)または皮下(s.c.)免疫化のためにAlhydrogel Alum(AlH)と一緒にモノホスホリルリピドA(MPL)のアジュバントの作用を評価するマウス実験についてのタイムラインを示す図である。シリンジは、ワクチン接種の週を示し、血液のドロップは、血液採取の週を示し、青色の矢印は、細胞内サイトカイン染色(ICS)アッセイのためのインビボの再刺激(第6.5週)または収集(第7週)の週を示し、点線の矢印は、致死的なHSV−2負荷の週を示す。DPBS、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水。このように得られたデータを、図8および9によって表す。
細胞内サイトカイン染色アッセイのための実験法を示す図である。示したデータは図9Cに相当し、図はまたバックグラウンド染色レベルを示す。
免疫化群、およびHSV−2による負荷または再負荷に対する防御有効性を評価するモルモット実験についてのタイムラインを示す図である。ホルマリン不活性化(FI−)HSV−2またはMockビリオン(FI−Mock)を、モノホスホリルリピドAおよびAlhydrogelと共に製剤し、次いで筋内(i.m.)または皮下(s.c.)経路によって投与した。シリンジは、ワクチン接種の週を示し、血液のドロップは、血液採取の週を示し、点線の矢印は、亜致死性HSV−2負荷の週を示す。PFU equiv、PFU当量。
一次(急性相)HSV−2感染の間の、免疫化されたモルモットの肛門生殖器疾患に対する防御を示す図である。各記号は、膣内の負荷後0〜14日目の個々(Indiv.)のモルモットの合計した疾患スコアを表し、棒は群平均を表す。1日に少なくとも1つの病変を示したモルモットの記号を括弧でくくる。クラスカル−ワリスおよびダンの多重比較検定による統計的有意性アスタリスクによって示し、有意レベルをレジェンドに示す。
負荷後2日目および7日目の膣のHSV−2排出レベルを示す図である。膣内拭き取り検体を採取し、プラークアッセイによって感染性ウイルスの定量化のために保存した。各記号は、個々(Indiv.)のモルモットのLogPFU/拭き取り検体を表し、棒は群平均を表す。クラスカル−ワリスおよびダンの多重比較検定による統計的有意性をアスタリスクによって示し、有意レベルをレジェンドに示す。点線は、アッセイ検出限界を示し、ボックスは、7日目のこの免疫化群におけるウイルスの殆ど完全な排除を示す。
デキストラン硫酸洗浄に由来するHSV−2を使用したELISAによって測定したHSV−2ビリオン特異的IgGを示す図である。各記号は、群平均Log10エンドポイント力価を表し、棒は、SEMを示す。矢印は、免疫化の週(0週目および4週目)または負荷の週(7週目)を示す。
HSV−2による再負荷に続く免疫化されたモルモットの肛門生殖器疾患に対する防御を示す図である。各記号は、膣内の再負荷(第1の負荷の18週間後に与える)後0〜14日目の個々(Indiv.)のモルモットの合計した疾患スコアを表し、棒は群平均を表す。1日に少なくとも1つの病変を示したモルモットの記号を示し(Les)、未処理群における動物の全てが病変を示す(All Les)。クラスカル−ワリスおよびダンの多重比較検定による統計的有意性をアスタリスクによって示し、有意性レベルは下記の通りである。*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;NS、有意差なし。
再負荷後2日目および7日目の膣のHSV−2排出レベルを示す図である。膣内拭き取り検体を採取し、プラークアッセイによって感染性ウイルスの定量化のために保存した。各記号は、個々(Indiv.)のモルモットのLogPFU/拭き取り検体を表し、棒は群平均を表す。点線は、アッセイ検出限界を表す。クラスカル−ワリスおよびダンの多重比較検定による統計的有意性をアスタリスクによって示し、有意性レベルは下記の通りである。*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。
負荷後2日目(x軸)および再負荷後2日目(y軸)の、個々(Indiv.)のモルモットについての膣のHSV−2排出のXYプロットを示す図である。値は拭き取り検体毎のLog10PFUとして計算する。点線は、感受性のアッセイ限界を示す。
実験スキーム、ならびにU.Sから単離した相同(株G)または非相同(株186syn+−1および株89−390)HSV−2株に対して防御するホルマリン不活性化HSV−2(FI−HSV2)の有効性を試験するためのタイムラインを示す図である。シリンジは、ワクチン接種の週を示し、血液のドロップは、血液採取の週を示し、点線の矢印は、亜致死性HSV−2負荷(第7週)または繰返し負荷(第9週)の週を示す。繰返し負荷は、負荷後2日目に膣内の拭き取り検体からの検出可能なHSV−2を有さない動物においてのみ行ったことに留意されたい。PFU eq.、PFU当量;MPL、モノホスホリルリピドA;Alum、Alhydrogel;高い、5×105PFU負荷;低い、2.5×104PFU負荷;FI−Mock、ホルマリン不活性化mockビリオン調製物;s.c.、皮下。
免疫化されたモルモットの肛門生殖器疾患に対する防御(負荷および繰返し負荷データを合わせる)を示す図である。各記号は、膣内の負荷後0〜14日目の個々(Indiv.)のモルモットの合計した疾患スコアを表し、棒は群平均を表す。疾患スコアリング判断基準をレジェンドに一覧表示する。1日に少なくとも1つの病変を示したモルモットの記号を括弧でくくる。クラスカル−ワリスおよびダンの多重比較検定による統計的有意性をアスタリスクによって示し、有意レベルをレジェンドに示す。FI−HSV2により免疫化された動物は病変を発症しなかった。
HSV−2の相同(株G)または非相同(186syn+−1および89−390)株による負荷後2日目および7日目の、膣のHSV−2排出レベルを示す図である。膣内拭き取り検体を採取し、プラークアッセイによる感染性ウイルスの定量化のために保存した。各記号は、個々(Indiv.)のモルモットのLogPFU/拭き取り検体を表し、棒は群平均を表す。点線は、アッセイ検出限界を表す。ボックスは、7日目までの殆ど完全なウイルス排除を示す。有意レベルを伴うクラスカル−ワリスおよびダンの多重比較検定による統計的有意性を、レジェンドに示す。

0014

I.定義
本明細書において使用される略語は、化学および生物学の技術分野におけるこれらの通常の意味を有する。本明細書において記載する化学構造および式は、化学の技術分野において公知の化学的価数の標準的ルールによって構築する。

0015

「a」または「an」という用語は、本明細書において使用される場合、1つまたは複数を意味する。さらに、「[n]で置換されている」というフレーズは、本明細書において使用する場合、特定の基を指名した置換基の任意または全ての1つまたは複数で置換し得ることを意味する。

0016

本発明の化合物の記載は、当業者には公知の化学結合原理によって限定される。したがって、基がいくつかの置換基の1つまたは複数で置換し得る場合、化学結合の原理に従うように、かつ周囲条件、例えば、水性条件中性条件、およびいくつかの公知の生理学的条件下で、固有に不安定でなく、および/または不安定でない可能性が高いと当業者には公知である化合物を与えるように、このような置換は選択される。

0017

「治療する」または「治療」という用語は、任意の客観的または主観パラメーター、例えば、軽減;緩解;症状の減少、または傷害病理もしくは状態を患者にとってより耐えられるものとすること;変性または減退の速度の遅延;変性の最終ポイントをより衰弱させるものでなくすること;患者の肉体的または精神的健康の改善を含めた、傷害、疾患、病理または状態の治療または寛解における成功の任意の表示を指す。症状の治療または寛解は、身体検査、神経精神の検査、および/または精神医学的評価の結果を含めた、客観的または主観的パラメーターに基づくことができる。例えば、本明細書において提示する特定の方法は、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)感染の発生率を減少させること、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)感染の1つまたは複数の症状を低減させること、あるいはHV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)の伝播を防止することによって、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)感染を首尾よく治療する。本明細書に記載されている組成物または方法のいくつかの実施形態において、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)感染を治療することは、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)の成長もしくは伝播の速度を遅延させること、または病変の出現を低減させることを含む。「治療すること」という用語、およびその活用は、傷害、病理、状態、または疾患の予防を含む。「予防すること」または「予防」という用語は、本明細書に記載のような予防的または防止的組成物の投与に続く、疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の予防、または疾患もしくは状態の任意の症状の出現、重症度、もしくは期間の減少を含めた、対象または患者(例えば、疾患または状態を発症する危険性がある対象または患者)を疾患または状態(例えば、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)感染)を発症し、罹患し、または有することから防御することにおける成功の任意の表示を指す。

0018

「有効量」は、化合物が存在しないこと対して、化合物が記述される目的を達成するのに十分な量である(例えば、そのためにこれが投与される作用を達成する、疾患を治療する、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)の伝播を低減させる、疾患または状態の1つまたは複数の症状(例えば、病変、ウイルス産生溶菌サイクル)を低減させる)。「有効量」の一例は、疾患の症状(複数可)の治療、予防、または低減の一因となるのに十分な量であり、これは「治療有効量」ともまた称することができる。症状(複数可)の「低減」(およびこのフレーズの文法同等物)は、症状(複数可)の重症度もしくは頻度の減少、または症状(複数可)の消失を意味する。組成物(ワクチン)の「予防的有効量」は、対象に投与したときに、意図する予防効果(例えば、傷害、疾患(例えば、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)感染)、病理もしくは状態の開始(または再出現)を予防または遅延させ、あるいは傷害、疾患、病理、もしくは状態、またはこれらの症状の開始(または再出現)の可能性を低減させる)を有する組成物の量である。完全な予防効果は、1回の用量の投与によって必ずしも起こらず、一連の用量の投与(例えば、プライム−ブースト)の後のみに起こり得る。このように、予防的有効量は、1つまたは複数の投与で投与し得る。正確な量は治療の目的によって決まり、公知の技術を使用して当業者によって確認可能である(例えば、Lieberman、Pharmaceutical Dosage Forms(第1〜3巻、1992年);Lloyd、The Art、 Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999年);Pickar、Dosage Calculations(1999年);およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2003年、Gennaro(編)、Lippincott、WilliamsおよびWilkinsを参照されたい)。

0019

「対照」または「対照実験」は、その明白な通常の意味によって使用され、実験の手順、試薬、または変数の省略以外は、実験の対象または試薬を平行実験におけるように処理する実験を指す。いくつかの場合において、対照は、実験効果の評価における比較の標準として使用する。いくつかの実施形態において、対照は、本明細書(実施形態を含めた)に記載の組成物(例えば、ワクチン)の非存在下での、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)感染、あるいはHV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)感染の1つまたは複数の症状の尺度である。

0020

「接触させること」とは、その明白な通常の意味によって使用され、少なくとも2つの別個の種(例えば、組成物、ワクチン、ウイルス、生体分子、または細胞)が、反応、相互作用または物理的に触れるように十分に近位となることを可能にする工程を指す。しかし、このように得られた反応生成物は、加えた試薬の間の反応から、または反応混合物中で生成することができる、加えた試薬の1つもしくは複数からの中間体から直接生成することができることを認識すべきである。いくつかの実施形態において、接触させることは、放射線(例えば、UV、γ)が、物体(例えば、ウイルス、ウイルス構成要素、ウイルスタンパク質ウイルス核酸)と相互作用することを可能にすることを指す。

0021

「接触させること」という用語は、2つの種が反応、相互作用、または物理的に触れることを可能にすることを含んでもよく、2つの種は、本明細書に記載のような組成物(例えば、ワクチン)、および細胞、ウイルス、ウイルス粒子、タンパク質、酵素、または患者でよい。いくつかの実施形態において、接触させることは、本明細書に記載されている組成物が、シグナル経路関与するタンパク質または酵素と相互作用することを可能とすることを含む。いくつかの実施形態において、接触させることは、本明細書に記載されている組成物が、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)と相互作用することを可能にすることを含む。いくつかの実施形態において、接触させることは、本明細書に記載されている作用剤が、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)と相互作用し、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)を不活性化することを可能にすることを含む。

0022

本明細書に定義されているように、「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などという用語は、タンパク質−阻害剤または相互作用に関して、タンパク質の活性または機能に悪影響を与える(例えば、減少させる)ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、ウイルス(例えば、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV))の成長、増殖、または伝播の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、ウイルス(例えば、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV))による対象の感染を予防することを指す。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナル経路の活性の低減を指す。このように、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは完全に遮断すること、活性化を減少させ、防止し、または遅延させること、あるいはシグナル経路もしくは酵素活性、またはタンパク質の量を不活性化させ、脱感作し、または下方制御することを含む。

0023

モジュレーター」という用語は、標的(例えば、分子、細胞、ウイルス粒子、タンパク質)または標的の機能または標的の物理的状態のレベルを増加または減少させる組成物を指す。

0024

モジュレートする」という用語は、その明白な通常の意味によって使用され、1つまたは複数の特性を変化または変動させる作用を指す。「モジュレーション」とは、1つまたは複数の特性を変化または変動させる工程を指す。例えば、標的に対するモジュレーターの作用に適用されるように、モジュレートするとは、標的の特性もしくは機能または標的の量を増加または減少させることによって変化させることを意味する。

0025

「患者」または「それを必要としている対象」とは、本明細書において提供するような医薬組成物の投与によって治療することができる疾患もしくは状態を患っている、または起こしやすい生物を指す。非限定的例には、ヒト、他の哺乳動物ウシラット、マウス、イヌサルヤギヒツジ、ウシ、シカ、および他の哺乳動物ではない動物が含まれる。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態において、患者またはそれを必要としている対象またはそれを必要としている患者とは、疾患または状態(例えば、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)感染、またはHV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)と関連する疾患)を発症し、罹患し、または有する危険性がある生物(例えば、ヒト)を指す。

0026

「疾患」または「状態」とは、本明細書において提供する組成物(例えば、ワクチン)または方法で治療することができる、患者または対象の状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態において、疾患は、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)に関連する(例えば、これらによって引き起こされる)疾患である。疾患、障害、または状態の例には、これらに限定されないが、ヘルペス性歯肉口内炎口唇ヘルペス陰部ヘルペス、ヘルペス性ひょう疽状ヘルペス、ヘルペスウイルス脳炎、ヘルペスウイルス髄膜炎、ヘルペス性食道炎ヘルペス性角膜炎ベル麻痺、モラレー髄膜炎、ヘルペスルグベイオルム(herpes rugbeiorum)、疱疹性湿疹、ヘルペス神経痛、またはヘルペス後神経痛が含まれる。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8からなる群から選択されるHV)感染を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、ヘルペス性歯肉口内炎を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、口唇ヘルペスを指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、陰部ヘルペスを指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、ヘルペス性ひょう疽を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、剣状ヘルペスを指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、ヘルペスウイルス脳炎を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、ヘルペスウイルス髄膜炎を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、ヘルペス性食道炎を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、ヘルペス性角膜炎を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、ベル麻痺を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、モラレー髄膜炎を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、ヘルペスルグベイオルムを指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、疱疹性湿疹を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、ヘルペス神経痛を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、ヘルペス後神経痛を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HSV1感染を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HSV2感染を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HSV1およびHSV2感染を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HHV−3感染を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HHV−4感染を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HHV−5感染を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HHV−6感染を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HHV−7感染を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HHV−8感染を指す。いくつかの場合において、「疾患」または「状態」とは、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)感染を指す。

0027

薬学的に許容される添加剤」および「薬学的に許容される担体」とは、活性剤の投与および対象による吸収を助ける物質を指し、患者に対して有意な有害である毒性学的影響をもたらすことなしに、本発明の組成物に含めることができる。薬学的に許容される添加剤の非限定的例には、水、NaCl、生理食塩水溶液乳酸リンゲル、通常のスクロース、通常のグルコース結合剤充填剤崩壊剤滑沢剤、コーティング、甘味剤フレーバー塩類溶液(例えば、リンゲル液)、アルコール、油、ゼラチン炭水化物ラクトースアミロースまたはデンプンなど)、脂肪酸エステルヒドロキシメチルセルロースポリビニルピロリジン、および着色料などが含まれる。このような調製物は、無菌化し、必要に応じて、本発明の化合物と有害に反応しない助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤乳化剤浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、および/または芳香族物質などと混合することができる。当業者は、他の医薬添加剤が本発明において有用であることを認識する。

0028

「調製物」という用語は、担体として封入材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図し、他の担体を有する、または有さない活性構成要素が、担体に囲まれているカプセル剤を提供する(このようにして担体は、活性構成要素と関連している)。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。

0029

本明細書において使用する場合、「投与すること」という用語は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋内、病巣内くも膜下腔内鼻腔内、皮内、粘膜、直腸内、膣内、局所、経皮膚的(例えば、Combadiere、PLoS ONE5(5):e10818におけるように)、もしくは皮下投与、または徐放性装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの埋込みを意味する。投与は、非経口および経粘膜的(例えば、口腔内頬側下、口蓋歯肉経鼻、膣、直腸、または経皮的)を含めた任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内が含まれる。送達の他のモードには、これらに限定されないが、リポソーム製剤静脈内注入経皮的パッチなどの使用が含まれる。「同時投与する」とは、本明細書に記載されている組成物が、1つまたは複数のさらなる治療、例えば、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)感染治療、例えば、抗ウイルス薬(例えば、アシクロビルファムシクロビルバラシクロビル)または異なるHV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチン(例えば、DNAワクチン、異なる遺伝子を含むDNAワクチン、単離したタンパク質ワクチン、異なる不活性化ウイルスワクチン)の投与と同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。本発明の組成物(例えば、ワクチン)は、患者に単独で投与することができ、または同時投与することができる。同時の投与は、個々にまたは組み合わせた化合物の同時または逐次投与を含むことを意味し(複数の組成物)、プライム−ブースト法におけるワクチン投与を含む。このように、調製物はまた、所望であるときに、他の活性物質と合わせることができる(例えば、代謝退化を低減し、免疫応答を増加させるため(例えば、アジュバント))。本発明の組成物は、アプリケータースティック溶液剤、懸濁剤乳剤ゲル剤クリーム剤軟膏剤ペースト剤ゼリーペイント、散剤、およびエアゾールとして製剤して、経皮的に、局所経路によって、経皮膚的に送達することができる。

0030

「HVワクチンを投与する(または投与すること)」という用語は、対象においてHV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)感染を予防または治療する組成物を投与することを意味する。投与は、機構によって限定されることなく、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンが、対象において免疫応答を誘導し、あるいは疾患(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8感染)の1つまたは複数の症状を低減するための十分な時間を許容することを含み得る。

0031

出願を通してその選択肢は、マーカッシュ群(例えば、複数の可能性のあるアミノ酸を含有する各アミノ酸の位置)で記載されることに留意すべきである。マーカッシュ群の各メンバーは、別々に考慮すべきであり、それによって別の実施形態を含み、マーカッシュ群は、単一のユニットとして読まないことが特に意図される。

0032

「ペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書において互換的に使用し、アミノ酸残基ポリマーを指す。

0033

ペプチジル」および「ペプチジル部分」という用語は、一価ペプチドを意味する。

0034

「アミノ酸」という用語は、天然および合成アミノ酸、ならびにアミノ酸類似体を指す。天然アミノ酸は、遺伝コードによってコードされたもの、ならびに後に修飾されるそれらのアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、およびO−ホスホセリンである。アミノ酸類似体とは、天然アミノ酸と同じ基礎的な化学構造、すなわち、水素カルボキシル基アミノ基、およびR基に結合しているα−炭素を有する化合物(例えば、ホモセリンノルロイシンメチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム)を指す。このような類似体は、修飾したR基(例えば、ノルロイシン)または修飾したペプチド骨格を有するが、天然アミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持する。アミノ酸模倣物とは、アミノ酸の一般化学構造と異なる構造を有するが、天然アミノ酸と同様の様式で機能する化合物を指す。アミノ酸模倣物を含むオリゴマーは、ペプチド模倣物である。ペプチド模倣物部分は、一価ペプチド模倣物である。

0035

アミノ酸は、本明細書において、これらの一般に公知の3文字記号によって、またはIUPAC−IUB生化学命名委員会によって推奨される1文字記号によって称し得る。ヌクレオチドは、同様に、これらの一般に受け入れられている単一文字のコードによって称し得る。

0036

アミノ酸またはヌクレオチド塩基の「位置」は、N−末端(または5’−末端)に対するその位置に基づいて、参照配列において各アミノ酸(またはヌクレオチド塩基)を逐次的に同定する番号によって表示する。最適なアライメントを決定するときに考慮しなければいけない欠失、挿入、切断、融合などによって、一般に、N−末端から単純にカウントすることによって決定される試験配列におけるアミノ酸残基の番号は、参照配列におけるその相当する位置の番号と必ずしも同じではない。例えば、バリアントが、整列した参照配列に対して欠失を有する場合、バリアントには、欠失の部位において参照配列における位置に相当するアミノ酸はない。整列した参照配列において挿入が存在する場合、その挿入は、参照配列における付番したアミノ酸の位置に相当しない。切断または融合の場合、参照配列または整列した配列において、相当する配列における任意のアミノ酸に相当しない一連のアミノ酸が存在し得る。

0037

「に関して付番した」または「に相当する」という用語は、所与のアミノ酸またはポリヌクレオチド配列の付番との関連において使用されるとき、所与のアミノ酸またはポリヌクレオチド配列を参照配列と比較するときの、特定の参照配列の残基の付番を指す。

0038

保存的置換」とは、アミノ酸に関して使用するように、化学的に同様のアミノ酸によるアミノ酸の置換を指す。置換がなされているポリペプチドの構造特性および/または機能特性を保持することが多いアミノ酸置換は、当技術分野において公知であり、例えば、H.NeurathおよびR.L. Hill、1979年、「The Proteins」、Academic Press、New Yorkが記載している。最も一般に起こる交換は、イソロイシンバリンチロシンフェニルアラニンアスパラギン酸グルタミン酸リシンアルギニン、メチオニン/ロイシン、アスパラギン酸/アスパラギン、グルタミン酸/グルタミン、ロイシン/イソロイシン、メチオニン/イソロイシン、トレオニンセリントリプトファン/フェニルアラニン、チロシン/ヒスチジン、チロシン/トリプトファン、グルタミン/アルギニン、ヒスチジン/アスパラギン、ヒスチジン/グルタミン、リシン/アスパラギン、リシン/グルタミン、リシン/グルタミン酸、フェニルアラニン/ロイシン、フェニルアラニン/メチオニン、セリン/アラニン、セリン/アスパラギン、バリン/ロイシン、およびバリン/メチオニンである。下記の8つの群はそれぞれ、互いに保存的置換であるアミノ酸を含有する。1)アラニン(A)、グリシン(G);2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);4)アルギニン(R)、リシン(K);5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);7)セリン(S)、トレオニン(T);および8)システイン(C)、メチオニン(M)(例えば、Creighton、Proteins(1984年)を参照されたい)。いくつかの実施形態において、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、または少なくとも40の保存的置換が存在し得る。いくつかの実施形態において、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、または40の保存的置換が存在し得る。

0039

「アミノ酸置換セット」または「置換セット」という用語は、アミノ酸置換の群を指す。置換セットは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、またはそれ超のアミノ酸置換を有することができる。

0040

「単離された」という用語は、それが通常関連している構成要素(他のタンパク質、核酸、細胞など)から部分的または完全に分離した核酸、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、タンパク質、または他の構成要素を指す。いくつかの実施形態において、単離ポリペプチドまたはタンパク質は、組換えポリペプチドまたはタンパク質である。

0041

核酸(例えば、ポリヌクレオチド)、ポリペプチド、または細胞は、人工もしくは遺伝子操作されており、または人工もしくは遺伝子操作されたタンパク質または核酸に由来しており、もしくはこれを含有するとき、「組換え」である(例えば、非天然または非野生型)。例えば、天然において見られるようなポリヌクレオチドに通常隣接するヌクレオチド配列と関連しないように、ベクターまたは任意の他の異種位置(例えば、組換え生物ゲノム)に挿入されるポリヌクレオチドは、組換えポリヌクレオチドである。組換えポリヌクレオチドからインビトロまたはインビボで発現するタンパク質は、組換えポリペプチドの一例である。同様に、天然では現れないポリヌクレオチド配列、例えば、天然の遺伝子のバリアントは、組換えである。

0042

「核酸」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」または本明細書において使用する文法的同等物は、少なくとも2つのヌクレオチドが一緒に共有結合していることを意味する。「核酸」という用語は、一本鎖二本鎖、または複数鎖のDNA、RNAおよびその類似体(誘導体)を含む。オリゴヌクレオチドは典型的には、長さが約5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50またはそれ超のヌクレオチドから、長さが約100ヌクレオチドまでである。核酸およびポリヌクレオチドは、より長い長さ、例えば、200、300、500、1000、2000、3000、5000、7000、10,000などを含めた任意の長さのポリマーである。特定の実施形態において、本明細書における核酸は、ホスホジエステル結合を含有する。他の実施形態において、例えば、ホスホロアデートホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、またはO−メチルホスホロアミジット連鎖(Eckstein、Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach、 Oxford University Pressを参照されたい);ならびにペプチド核酸骨格および連鎖を含む代わりの骨格を有し得る核酸類似体が含まれる。他の類似体核酸は、米国特許第5,235,033号および同第5,034,506号、ならびにASCシンポジウムシリーズ580、チャプター6および7、Carbohydrate Modifications in Antisense Research、SanghuiおよびCook(編)に記載されたものを含めた、陽性骨格;非イオン骨格、および非リボース骨格を有するものを含む。1つまたは複数の炭素環式糖を含有する核酸はまた、核酸の1つの定義内に含まれる。リボース−ホスフェート骨格の修飾は、種々の理由のために、例えば、生理的環境におけるこのような分子の安定性および半減期を増加させるために、またはバイオチップ上のプローブとして行い得る。天然の核酸および類似体の混合物を作製することができ、代わりに、異なる核酸類似体の混合物、ならびに天然の核酸および類似体の混合物を作製し得る。

0043

特定の核酸配列はまた、「スプライスバリアント」を包含する。同様に、核酸がコードする特定のタンパク質は、この核酸のスプライスバリアントがコードする任意のタンパク質を包含する。「スプライスバリアント」とは、名称が示唆するように、遺伝子の選択的スプライシングの産物である。転写の後、異なる(代わりの)核酸スプライス産物が異なるポリペプチドをコードするように、最初の核酸転写物スプライスし得る。スプライスバリアントの産生のための機構は変化するが、エキソンの選択的スプライシングを含む。読み過し転写によって同じ核酸に由来する代わりのポリペプチドはまた、この定義に包含される。スプライス産物の組換え形態を含めたスプライシング反応の任意の産物は、この定義に含まれる。

0044

核酸は、別の核酸配列との機能的関係に置かれたときに「作動可能に連結」している。例えば、プレ配列または分泌リーダーのためのDNAは、ポリペプチドの分泌に関与する前タンパク質として発現する場合は、ポリペプチドのためのDNAに作動可能に連結しており;プロモーターまたはエンハンサーは、配列の転写に影響を与える場合、コード配列に作動可能に連結しており;あるいはリボソーム結合部位は、翻訳を促進するために位置している場合、コード配列に作動可能に連結している。一般に、「作動可能に連結」しているとは、連結されているDNA配列が互いに近くにあり、分泌リーダーの場合は、隣接しており、読み取り相にあることを意味する。しかし、エンハンサーは、隣接している必要がない。連結は、都合のよい制限部位におけるライゲーションによって達成される。このような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーが通常の実施に従って使用される。

0045

同一性」または「同一性パーセント」は、2つ以上のポリペプチド配列との関連において、比較ウィンドウに亘って、または配列比較アルゴリズムを使用して、もしくは手作業アライメントおよび目視検査によって測定した指定した領域に亘って、最大の一致について比較および整列されるとき、同じであり、または参照配列に対して特定の領域に亘って同じである特定のパーセンテージのアミノ酸残基を有する(例えば、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約88%の同一性、少なくとも約89%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、もしくは少なくとも約99%の同一性を共有する)2つ以上の配列またはサブ配列を指す。

0046

配列同一性の比較および決定のための配列の最適なアライメントは、配列比較アルゴリズムによって、または目視検査によって決定することができる(一般に、Ausubelら、下記を参照されたい)。目視検査によって配列を最適に整列させ、配列同一性を決定するとき、配列同一性パーセントは、参照配列と同一の試験配列の残基の数を非ギャップ位置の数で割り、100を乗じたものとして計算する。配列比較アルゴリズムを使用するとき、試験および参照配列をコンピュータに入力し、サブ配列座標および配列アルゴリズムプログラムパラメーターを指定する。次いで、配列比較アルゴリズムによって、参照配列に対する試験配列についての配列同一性パーセントを、当技術分野において公知のようなプログラムパラメーター、例えば、BLASTまたはBLAST2.0に基づいて計算する。例えば、Smithおよび Watermanの局所相同性アルゴリズム(1981年、Adv. Appl. Math.2:482)によって、NeedlemanおよびWunsch、1970年、J. Mol. Biol.48:443の相同性アライメントアルゴリズムによって、PearsonおよびLipman、1988年、Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444の類似法のための探索によって、またはこれらのアルゴリズムのコンピュータ化されたインプリメンテーション(Wisconsin Geneticsソフトウェアパッケージ、Genetics Computer Group、575Science Dr.、Madison、Wis.のGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTA)によって、比較を行うことができる。このように、アライメントは、欠失および/または付加を有する配列、ならびに置換を有する配列、ならびに天然、例えば、多形または対立遺伝子バリアント、および人造のバリアントについて行うことができる。

0047

「実質的な配列同一性」または「実質的な同一性」というフレーズは、2つのポリペプチド配列との関連において、参照配列に対して少なくとも70%の同一性を有する配列を指す。同一性パーセントは、70%〜100%の任意の整数でよい。100%の配列同一性を有する2つのポリペプチド配列は、「同一」と言われる。ポリペプチド配列は、本明細書に記載の方法、例えば、上記のような標準的パラメーターを使用したBLASTを使用して決定して、配列が、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%またはそれ超の配列同一性を有するとき、参照配列に対して「実質的な配列同一性」を有すると言われる。

0048

「発現」という用語は、これらに限定されないが、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾、および分泌を含めた、ポリペプチドの産生に関与する任意のステップを含む。

0049

2つの配列が天然で関連していない場合、アミノ酸またはペプチドは、それが作動可能に連結している別の配列と「非相同」である。

0050

「用量」および「投与量」という用語は、本明細書において互換的に使用される。用量は、各投与において個体に与える活性成分の量を指す。本明細書において提供する本方法および組成物について、用量とは一般に、疾患(例えば、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)感染)治療の量を指してもよい。用量は、所与の治療のための通常の用量の範囲、投与の頻度;個体のサイズおよび耐性;状態の重症度;副作用リスク;ならびに投与経路を含めたいくつかの要因によって変化する。当業者は、上記の要因によって、または治療的進展に基づいて用量を修正することができることを認識する。「剤形」という用語は、医薬品または医薬組成物の特定のフォーマットを指し、投与経路によって決まる。例えば、剤形は、噴霧のための液体形態(例えば、吸入剤のため)、例えば、経口送達のための錠剤もしくは液体、または例えば、注射のための食塩水中でよい。

0051

「ヘルペスウイルス」または「ヘルペス−ウイルス」または「HV」という用語は、ヒトヘルペスウイルスを指し、状況によって、ヒトヘルペスウイルス−1(HHV−1、単純ヘルペスウイルス−1、HSV1、HSV−1)、HHV−2(単純ヘルペスウイルス−2、HSV2、HSV−2)、HHV−3(水痘帯状疱疹ウイルス、VZV)、HHV−4(エプスタイン−バーウイルスEBV)、HHV−5(サイトメガロウイルス、CMV、HCMV)、HHV−6、HHV−7、HHV−8(カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、KSHV)を含めたヒトヘルペスウイルスの1つ、それ超、または全てを指すために使用し得る。いくつかの実施形態において、ヘルペスウイルスは、HHV−1である。いくつかの実施形態において、ヘルペスウイルスは、HHV−2である。いくつかの実施形態において、ヘルペスウイルスは、HHV−3である。いくつかの実施形態において、ヘルペスウイルスは、HHV−4である。いくつかの実施形態において、ヘルペスウイルスは、HHV−5である。いくつかの実施形態において、ヘルペスウイルスは、HHV−6である。いくつかの実施形態において、ヘルペスウイルスは、HHV−7である。いくつかの実施形態において、ヘルペスウイルスは、HHV−8である。いくつかの実施形態において、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8という用語のそれぞれは、それぞれのHHVの全ての株を指してもよい。いくつかの実施形態において、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8という用語のそれぞれは、そのHHVの単一の株を指してもよい。いくつかの実施形態において、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8という用語のそれぞれは、その特定のHHVの変異体を含み得る。いくつかの実施形態において、HVは、HSV(HHV−1および/またはHHV−2)である。

0052

「単純ヘルペスウイルス」および「HSV」という用語は、それらの一般の意味で使用され、二本鎖DNAウイルスである単純ヘルペスウイルス1(HSV1、HSV−1、HHV−1)および単純ヘルペスウイルス2(HSV2、HSV−2、HHV−2)を指す。いくつかの実施形態において、HSVは、HSV1およびHSV2の全ての株を含む。いくつかの実施形態において、HSVは、HSV1またはHSV2の単一の株を指してもよい。いくつかの実施形態において、HSVは、HSV1および/またはHSV2の複数の株を含む。いくつかの実施形態において、HSVは、HSV1および/またはHSV2の変異体を含む。「HSV1」および「HSV2」という用語は、それらの明白な通常の意味で使用される。いくつかの実施形態において、HSV1は、HSV1の全ての株を含む。いくつかの実施形態において、HSV1は、HSV1の変異体を含む。いくつかの実施形態において、HSV2は、HSV2の全ての株を含む。いくつかの実施形態において、HSV2は、HSV2の変異体を含む。

0053

「不活性化する」、「不活性化すること」という用語、およびその他の動詞の形態は、ウイルス、またはウイルスを修飾する工程を記載するとき、ヒトにおいて存続可能な感染を確立し、複製し、第2のヒトを感染させることができるウイルス粒子を生じさせることができないウイルス、ならびにこのようなウイルスを生じさせる工程を指す。いくつかの実施形態において、不活性化ウイルスは、ウイルスが複製することを防止する変異を含む。いくつかの実施形態において、不活性化ウイルスは、ウイルスが対象(例えば、ヒト)に感染することを防止する変異を含む。いくつかの実施形態において、不活性化ウイルスは、ウイルスが細胞(例えば、ヒト細胞)に感染することを防止する変異を含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、ウイルスがヒトにおいて存続可能な感染を確立して第2のヒトを感染することができるウイルス粒子を生じさせることができないようにする作用剤とを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、架橋剤とを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、酸化剤とを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、還元剤とを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、熱とを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、放射線とを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、界面活性剤とを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、pH変更剤とを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、化学剤とを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、フロクマリンとを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、アジリジンとを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、エチレンイミンとを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、バイナリーエチレンイミンとを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスを不活性化することは、ウイルスと、β−プロピオラクトンとを接触させることを含む。

0054

「リポ多糖に由来するアジュバント」および「LPSに由来するアジュバント」という用語は、ワクチン製剤の部分として一般に用いられるリポ多糖、またはリポ多糖に由来する分子を指す。LPSに由来するアジュバントは、リポ多糖分子の非存在に対して、ワクチンまたはワクチン接種の方法の構成要素として対象に投与されたときに対象の免疫応答を増加させるように設計し得る。いくつかの実施形態において、LPSに由来するアジュバントは、LPSのポーションを含む。いくつかの実施形態において、LPSに由来するアジュバントは、LPSを含む。いくつかの実施形態において、LPSに由来するアジュバントは、LPSの修飾したポーションを含む。いくつかの実施形態において、LPSに由来するアジュバントは、LPSのポーションである構成要素、およびLPSのポーションでない別の構成要素を含む。いくつかの実施形態において、LPSに由来するアジュバントは、LPSのポーションに相当するが、化学的に合成された構成要素を含む。「リポ多糖」および「LPS」という用語は、生物学、生化学、および免疫学におけるそれらの明白な意味によって使用され、一緒に共有結合されている1種または複数の脂質および1種または複数の多糖を含む分子を指す。いくつかの実施形態において、LPSは、グラム陰性菌の外膜の構成要素である。いくつかの実施形態において、LPSに由来するアジュバントは、モノホスホリルリピドA(MPL)アジュバントである。

0055

「アジュバント」という用語は、免疫学におけるその明白な通常の意味によって使用され、ワクチンの構成要素として一般に使用される物質を指す。アジュバントは、ワクチンの部分として1種または複数の特異的抗原と共に対象に投与されたときに、対象において抗原特異的免疫応答を増加し得る。いくつかの実施形態において、アジュバントは、抗原への免疫応答を促進する。いくつかの実施形態において、アジュバントは、抗原への免疫応答を延長する。いくつかの実施形態において、アジュバントは、抗原への免疫応答を増強する。いくつかの実施形態において、アジュバントは、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバント、スクアレン、リポ多糖に由来するアジュバント、細菌細胞壁構成要素、分子ケージ、核酸、油、ビロソーム、QS21、およびMF59からなる群から選択される。

0056

「アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバント」という用語は、アルミニウムを含むアジュバントを指す。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムを含む。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、リン酸アルミニウムを含む。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、リン酸アルミニウムである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、硫酸アルミニウムカリウムを含む。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、硫酸アルミニウムカリウムである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、リン酸アルミニウムアジュバントである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、硫酸アルミニウムカリウムアジュバントである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、Alumである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、CAS番号21645−51−2である。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムゲルである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、白色のゼラチン状沈殿物の形態の水酸化アルミニウムゲルである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、CAS番号7784−30−7である。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、リン酸アルミニウムゲルである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、白色のゼラチン状沈殿物の形態のリン酸アルミニウムゲルである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、Imject Alumアジュバント(商標)ではない。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化マグネシウムを有さない水酸化アルミニウムである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、Alhydrogel(商標)である。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、Adju−phos(商標)である。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、Adjuphos(商標)である。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、アモルファス水酸化アルミニウムであり、結晶性水酸化アルミニウムではない。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、アモルファスアルミニウムを含み、結晶性アルミニウムを含まない。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、結晶性水酸化アルミニウムであり、アモルファス水酸化アルミニウムでない。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、結晶性アルミニウムを含み、アモルファスアルミニウムを含まない。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、結晶性水酸化酸化アルミニウム(aluminum oxyhydroxide)を含む。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、結晶性水酸化酸化アルミニウムである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、アモルファスヒドロキシリン酸アルミニウムを含む。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、アモルファスヒドロキシリン酸アルミニウムである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化酸化アルミニウムを含み、ヒドロキシ炭酸アルミニウムを含まない。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化酸化アルミニウムであり、ヒドロキシ炭酸アルミニウムでない。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化酸化アルミニウムを含み、水酸化マグネシウムを含まない。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化酸化アルミニウムであり、水酸化マグネシウムでない。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、いくつかのヒドロキシル硫酸アニオンで置き換えられているアモルファス水酸化アルミニウムを含まない。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、ベーマイトパターンの水酸化酸化アルミニウムを含む。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、ベーマイト様パターンの水酸化酸化アルミニウムである。上記のアルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントのいくつかの実施形態において、記載は、ワクチンへ含まれる前のアルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントについてである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、ヒトへの投与のためにFDAによって承認されているアルミニウム含有アジュバントである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、ヒトへの投与のためにFDAによって承認されている水酸化アルミニウムアジュバントである。いくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、ヒトへの投与についてFDAによって承認されているリン酸アルミニウムアジュバントである。

0057

「水酸化アルミニウムアジュバント」という用語は、本明細書において使用する場合、水酸化アルミニウムを含む水酸化アルミニウムアジュバントを指し、認可を受けたヒトワクチンにおいて現在使用されている。いくつかの実施形態において、「水酸化アルミニウムアジュバント」とは、本明細書において使用する場合、認可を受けたヒトワクチンにおいて現在使用されている水酸化アルミニウムアジュバントを指し、Hem S.L.、Vaccine 23(2007年)4985〜4986頁におけるこの用語の使用に従って使用される。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、CAS番号21645−51−2を含む。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、水酸化アルミニウムゲルである。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、白色のゼラチン状沈殿物の形態の水酸化アルミニウムゲルである。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、水酸化アルミニウムを含み、水酸化マグネシウムを含まない。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、Alhydrogel(商標)である。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、結晶性水酸化アルミニウムを含み、アモルファス水酸化アルミニウムを含まない。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、結晶性アルミニウムを含み、アモルファスアルミニウムを含まない。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、結晶性水酸化酸化アルミニウムを含む。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムは、結晶性水酸化酸化アルミニウムである。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、水酸化酸化アルミニウムを含み、ヒドロキシ炭酸アルミニウムを含まない。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、水酸化酸化アルミニウムであり、ヒドロキシ炭酸アルミニウムでない。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、いくつかのヒドロキシルが硫酸アニオンで置き換えられているアモルファス水酸化アルミニウムを含まない。いくつかの実施形態において、水酸化アルミニウムアジュバントは、ベーマイト様パターンの水酸化酸化アルミニウムを含む。上記の水酸化アルミニウムアジュバントのいくつかの実施形態において、記載は、ワクチンへ含まれる前の水酸化アルミニウムアジュバントについてである。

0058

「リン酸アルミニウムアジュバント」という用語は、本明細書において使用する場合、リン酸アルミニウムを含むリン酸アルミニウムアジュバントを指し、認可を受けたヒトワクチンにおいて現在使用されている。いくつかの実施形態において、「リン酸アルミニウムアジュバント」とは、本明細書において使用する場合、認可を受けたヒトワクチンにおいて現在使用されているリン酸アルミニウムアジュバントを指し、Hem S.L.、Vaccine 23(2007年) 4985〜4986頁におけるこの用語の使用に従って使用される。いくつかの実施形態において、リン酸アルミニウムアジュバントは、CAS番号7784−30−7を含む。いくつかの実施形態において、リン酸アルミニウムアジュバントは、リン酸アルミニウムゲルである。いくつかの実施形態において、リン酸アルミニウムアジュバントは、白色のゼラチン状沈殿物の形態のリン酸アルミニウムゲルである。いくつかの実施形態において、リン酸アルミニウムアジュバントは、Adjuphos(商標)である。いくつかの実施形態において、リン酸アルミニウムアジュバントは、Adjuphos(商標)である。いくつかの実施形態において、リン酸アルミニウムアジュバントは、アモルファスヒドロキシリン酸アルミニウムを含む。上記のリン酸アルミニウムアジュバントのいくつかの実施形態において、記載は、ワクチンへ含まれる前のリン酸アルミニウムアジュバントについてである。

0059

「リピドAアジュバント」という用語は、リポ多糖分子の残部から単離されたリポ多糖のリピドAポーションを含むアジュバントを指す。リピドAアジュバントは、LPSに由来するアジュバントの一例である。いくつかの実施形態において、リピドAは、脂肪酸分子に共有結合している2つのグルコサミン分子を含み、各グルコサミン分子に共有結合している1つのホスフェート分子を含む。いくつかの実施形態において、リピドAは、6個の脂肪酸分子を含む。いくつかの実施形態において、リピドAは、それぞれが10〜16個の炭素原子を含む6個の脂肪酸分子を含む。

0060

TLR4」および「トール様受容体4」という用語は、UniProt O00206、Entrez7099、RefSeq NM_003266.3、および/またはNP_003257.1と関連するヒト遺伝子mRNA、および/またはタンパク質を指す。

0061

「結合する」、「結合した」、「結合すること」という用語、および他のその動詞の形態は、酵素学および生化学におけるそれらの明白な通常の意味によって使用され、任意選択で相互作用し得る2つの組成物の間の1つまたは複数の相互作用または接触の形成を指す。結合は、分子間または分子内でよい。

0062

「硫酸アルミニウムカリウムアジュバント」という用語は、硫酸アルミニウムカリウムを含むアジュバントを指す。

0063

「ワクチン」という用語は、医学および免疫学におけるその明白な通常の意味によって使用され、抗原構成要素への免疫応答を誘発する、対象(例えば、ヒト)への投与のための抗原構成要素を含む組成物を指す。いくつかの実施形態において、ワクチンは、治療的である。いくつかの実施形態において、ワクチンは、予防的である。いくつかの実施形態において、ワクチンは、1種または複数のアジュバントを含む。

0064

「複製を減少させるDNA変異」という用語は、ウイルスに適用されるように、複製を減少させるDNA変異を含まない同一のウイルスに対して、ウイルスの複製の減少をもたらすウイルスゲノムの変異を指す。いくつかの実施形態において、複製を減少させるDNA変異は、ウイルス複製を防止する。

0065

化学的不活性化」という用語は、ウイルス(例えば、HV、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)の不活性化に適用されるように、ウイルスと、化学剤とを接触させることを含む、ウイルスを不活性化する方法(本明細書に定義されているような)を指し、接触させることは、ウイルスの不活性化をもたらす。

0066

「架橋剤」という用語は、化学および生化学におけるその明白な意味によって使用され、2種以上の化学種(例えば、タンパク質、核酸、糖、細胞、化合物、任意のこれらの組合せ)の間で共有結合(例えば、不可逆的、可逆的)が形成されることをもたらし、かつ2種以上の組成物を接続することができる作用剤(例えば、化学物質生物学的作用物質)を指す。いくつかの実施形態において、2種以上の組成物は、共有結合によって直接接続している。いくつかの実施形態において、2種以上の組成物は、1つもしくは複数の架橋剤分子、または1つもしくは複数の架橋剤分子のポーションへの共有結合によって接続している。いくつかの実施形態において、組成物は、架橋剤または架橋剤のポーションではない中間体分子または原子に、共有結合によって接続している。

0067

「酸化剤」という用語は、化学におけるその明白な通常の意味によって使用され、酸化還元反応において第2の物質から電子を除去する物質を指す。

0068

「還元剤」という用語は、化学におけるその明白な通常の意味によって使用され、酸化還元反応において第2の物質に電子を供与する物質を指す。

0069

「放射線」という用語は、物理学におけるその明白な通常の意味によって使用され、電離および非電離放射線の両方を含む。放射線のいくつかの例には、これらに限定されないが、UV、赤外、α、β、γ、X線可視マイクロ波が含まれる。

0070

アルデヒド架橋剤」という用語は、化学におけるその明白な通常の意味によって使用され、本明細書に定義されているような架橋剤を指し、共有結合の形成に関与している架橋剤部分の1つまたは複数は、アルデヒドである。いくつかの実施形態において、反応性部分の全て(例えば、2つ)は、アルデヒドである。いくつかの実施形態において、1つの反応性部分はアルデヒドであり、1つまたは複数の反応性部分はアルデヒドでない。

0071

「ホルマリン」という用語は、化学におけるその明白な通常の意味によって使用され、ホルムアルデヒド(例えば、37%、質量による)を含む水溶液を指す。ホルマリンの構成要素は典型的には、ウイルスを不活性化する十分の量で存在するように設計される。いくつかの実施形態において、ホルマリンは、メタノールを含み得る。いくつかの実施形態において、ホルマリンは、メタノールを含まない。

0072

「ウイルス排出」という用語は、医学およびウイルス学におけるその明白な通常の意味によって使用され、感染細胞からのウイルスの産生および放出を指す。いくつかの実施形態において、ウイルスは、対象の細胞から放出される。いくつかの実施形態において、ウイルスは、感染した対象から環境中に放出される。いくつかの実施形態において、ウイルスは、対象内の細胞から放出される。

0073

「病変」という用語は、医学におけるその明白な通常の意味によって使用され、対象の組織に対する異常または損傷を指す。

0074

硫酸化多糖」という用語は、生化学および糖生物学におけるその明白な通常の意味によって使用され、2つ以上の共有結合した単糖類窒素含有単糖類を含めた)を指し、単糖類の1つまたは複数は、硫酸化されている。いくつかの実施形態において、硫酸化多糖は、合成的に作製もしくは修飾された硫酸化多糖、または合成的に硫酸化された多糖でよい。例には、これらに限定されないが、ヘパリンヘパラン硫酸、およびデキストラン硫酸が含まれる。

0075

「スルホン化多糖」という用語は、生化学および糖生物学におけるその明白な通常の意味によって使用され、2つ以上の共有結合した単糖類(窒素含有単糖類を含めた)を指し、単糖類の1つまたは複数は、スルホン化されている。いくつかの実施形態において、スルホン化多糖は、合成的に作製もしくは修飾されたスルホン化多糖、または合成的にスルホン化された多糖でよい。

0076

「ウイルス粒子」という用語は、ウイルス学におけるその明白な通常の意味によって使用され、ウイルスゲノム(例えば、DNA、RNA、一本鎖、二本鎖)、ウイルスキャプシドおよび関連タンパク質を含むビリオンを指し、エンベロープウイルス(例えば、HV、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)の場合、エンベロープは、脂質および任意選択で宿主細胞膜の構成要素、および/またはウイルスタンパク質を含む。

0077

プラーク形成単位」という用語は、ウイルス学におけるその明白な通常の意味によって使用され、試料の単位体積毎のプラークの数に基づいた測定単位を指す。いくつかの実施形態において、単位は、感受性細胞単層を感染させるときに、形成することができるプラークの数に基づく。プラーク形成単位同等物は、不活性化ウイルスの測定単位である。いくつかの実施形態において、プラーク形成単位同等物は、不活性化の前の試料についてのプラーク形成単位に由来する。

0078

「プライム−ブースト」または「プライムブースト」という用語は、ワクチン投与の方法論に適用されるように、ウイルス学および免疫学におけるその明白な通常の意味によって使用され、ワクチンまたはワクチン構成要素の第1の用量を対象または患者に投与し、投与を開始し(プライム)、後の時間(例えば、数時間、数日、数週間、数カ月後)に、第2のワクチンを同じ患者または対象に投与する(ブースト)、ワクチン投与の方法を指す。第1および第2のワクチンは、同一でも異なってもよいが、同じ疾患または状態(例えば、HV、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8による感染)の治療または予防において有用な免疫応答を両方とも誘発することを意図する。いくつかの実施形態において、プライムは、1種もしくは複数のウイルス遺伝子またはそのポーションを含むDNAワクチンであり、ブーストは、1種もしくは複数のウイルス遺伝子またはそのポーション、1種もしくは複数のウイルスタンパク質またはそのポーション、あるいは1種もしくは複数の不活性化または弱毒性ウイルスを含むDNAワクチンである。いくつかの実施形態において、プライムは、1種もしくは複数の弱毒性または不活性化ウイルスであり、ブーストは、1種もしくは複数のウイルス遺伝子またはそのポーション、1種もしくは複数のウイルスタンパク質またはそのポーション、あるいは1種もしくは複数の不活性化または弱毒性ウイルスを含むDNAワクチンである。いくつかの実施形態において、プライムは、1種もしくは複数のウイルスタンパク質またはそのポーションであり、ブーストは、1種もしくは複数のウイルス遺伝子またはそのポーション、1種もしくは複数のウイルスタンパク質またはそのポーション、あるいは1種もしくは複数の不活性化または弱毒性ウイルスを含むDNAワクチンである。いくつかの実施形態において、プライムは、不活性化ウイルス(例えば、HV、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)を含むワクチンであり、ブーストは、プライムと同じワクチンの第2の用量である。

0079

「関連する」または「と関連する」という用語は、疾患(例えば、ウイルスが関連する疾患、HVが関連する疾患、HSVが関連する疾患、HHV−1が関連する疾患、HHV−2が関連する疾患、HHV−3が関連する疾患、HHV−4が関連する疾患、HHV−5が関連する疾患、HHV−6が関連する疾患、HHV−7が関連する疾患、またはHHV−8が関連する疾患)を記載するために本明細書において使用する場合、疾患が、または疾患の症状が、関連する疾患として記載されているもの、または疾患と関連すると記載されているものによって引き起こされることを意味する。例えば、HSV2またはHSV2感染と関連する疾患は、HSV2またはHSV2感染から(完全にまたは部分的に)もたらされる疾患であり得る。本明細書において使用する場合、疾患と関連しているとして記載されているものは、原因物質である場合、疾患の治療についての標的であり得る。例えば、HSV2またはHSV2感染と関連する疾患は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSV2ワクチンで治療し得る。例えば、HSV2と関連する疾患は、HSV2またはHSV2感染を有さない対象と比較して、HSV2またはHSV2感染を有する対象が発症するより高い危険性がある疾患でよい。

0080

「単離された核酸配列製剤」という用語は、タンパク質(例えば、ウイルスタンパク質)の非存在下で核酸を有する製剤を指す。極微量のタンパク質が単離された核酸配列製剤中に存在し得ることを当業者は理解する。いくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、WO2007106404に記載されている核酸である(例えば、pDNA)。いくつかの実施形態において、上記の記載は、ワクチンへの組込み前の単離された核酸配列の形成に適用する。

0081

核酸ワクチン」という用語は、抗原構成要素が単離された核酸配列製剤であるワクチンを指す。「DNAワクチン」という用語は、抗原構成要素がDNA配列(「DNA抗原構成要素」)であるワクチンを指す。単離された核酸配列製剤の抗原構成要素(例えば、DNA抗原構成要素)が発現するとき、抗原タンパク質が産生されるように、単離された核酸配列製剤の抗原構成要素(例えば、DNA抗原構成要素)は、抗原タンパク質をコードする単離された核酸配列製剤(例えば、「DNA配列」)でよい。DNA抗原構成要素は、相当するタンパク質に翻訳することができるDNA配列(コード配列)を任意選択で含む、DNAプラスミド(例えば、pVAX)でよく、コード配列は、対象(例えば、ヒト)に投与されたときに、タンパク質に特異的な免疫応答をもたらすことができるタンパク質に翻訳される。いくつかの実施形態において、DNAワクチンは、ワクチンDNAプラスミドを含み、DNAプラスミドは、WO2007106404に記載されているコード配列を含む。いくつかの実施形態において、DNAワクチンは、コード配列にライゲーションされていないpVAXプラスミドである。いくつかの実施形態において、DNAワクチンは、コード配列にライゲーションされているpVAXプラスミドである。いくつかの実施形態において、DNAワクチンは、HSV2ゲノムからのコード配列にライゲーションされているpVAXプラスミドである。いくつかの実施形態において、DNAワクチンは、HCMVゲノムからのコード配列にライゲーションされているpVAXプラスミドである。いくつかの実施形態において、DNAワクチンは、HSV1ゲノムからのコード配列にライゲーションされているpVAXプラスミドである。いくつかの実施形態において、DNAワクチンは、ヒトにおいて抗原を発現することができるプラスミドであり、抗原は、HSV2タンパク質のポーションである。いくつかの実施形態において、DNAワクチンは、ヒトにおいて抗原を発現することができるプラスミドであり、抗原は、HSV1タンパク質のポーションである。いくつかの実施形態において、DNAワクチンは、ヒトにおいて抗原を発現することができるプラスミドであり、抗原は、HSVタンパク質のポーションである。いくつかの実施形態において、DNAワクチンは、ヒトにおいて抗原を発現することができるプラスミドであり、抗原は、HV(例えば、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)タンパク質のポーションである。

0082

「ワクチン接種する」という用語、またはさらなるその動詞の形態は、対象(例えば、ヒト)へのワクチンの投与、および抗原特異的免疫応答を誘発することを指し、抗原は、ワクチンに含まれている。「ワクチン接種する」という用語はまた、投与された抗原に対して抗原特異的免疫応答を誘発することを指し得る。いくつかの実施形態において、ワクチン接種することは、疾患または感染病原体(例えば、HV、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)に対する予防を実現する。

0083

「ポーション」という用語は、全体の一部を指し、これはまた全体でよい。いくつかの実施形態において、ポーションは、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100%である。いくつかの実施形態において、ポーションは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100%である。他に示さない限り、「約」という用語は、数値との関連において、公称値±公称値の10%を示す。いくつかの実施形態において、「約」は、公称値でよい。

0084

II.組成物
第1の態様において提供するのは、不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)、リポ多糖(LPS)に由来するアジュバントおよびアルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントを含む、ヘルペスウイルス(HV)(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8))ワクチンである。

0085

HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、LPSに由来するアジュバントは、MPLであり、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントまたはリン酸アルミニウムアジュバントであり、ワクチンは、単離された核酸配列製剤を含まない。ワクチンのいくつかの実施形態において、HVは、単純ヘルペスウイルス(HSV)である。ワクチンのいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1である。ワクチンのいくつかの実施形態において、HSVは、HSV2である。ワクチンのいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1およびHSV2である。ワクチンのいくつかの実施形態において、HVは、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)である。HVワクチンのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−1である。HVワクチンのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−2である。HVワクチンのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−3である。HVワクチンのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−4である。HVワクチンのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−5である。HVワクチンのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−6である。HVワクチンのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−7である。HVワクチンのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−8である。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、サルモネラミネソタLPSに由来する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、サルモネラミネソタRe595LPSに由来する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、R595LPSに由来する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、リピドAアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、(R)−3−ヒドロキシテトラデカノイル部分を有さないリピドAアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、1−ホスフェート部分を有さないリピドAアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、モノホスホリルリピドAである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、3−O−デスアシル−4’−モノホスホリルリピドAである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、TLR4タンパク質に結合することができる。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、合成MPL類似体アジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、リン酸アルミニウムアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、硫酸アルミニウムカリウムアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、結晶性水酸化アルミニウムを含み、アモルファス水酸化アルミニウムまたはヒドロキシ炭酸アルミニウムまたは水酸化マグネシウムを含まない。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、白色のゼラチン状沈殿物の形態のリン酸アルミニウムゲルを含む。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、白色のゼラチン状沈殿物の形態の水酸化アルミニウムゲルを含む。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)は、複製を減少させるDNA変異を含む。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)は、化学的不活性化によって形成される。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)と、架橋剤、酸化剤、還元剤、熱、放射線、界面活性剤、pH変更剤、ならびにフロクマリン、アジリジン、エチレンイミン、バイナリーエチレンイミン、およびβ−プロピオラクトンから選択される化学剤から選択される1種または複数の作用剤とを接触させることによって形成される。いくつかの実施形態において、化学剤は、アジリジンである。いくつかの実施形態において、化学剤は、エチレンイミンである。いくつかの実施形態において、化学剤は、バイナリーエチレンイミンである。いくつかの実施形態において、化学剤は、β−プロピオラクトンである。いくつかの実施形態において、放射線は、紫外線である。いくつかの実施形態において、放射線は、電子ビーム線である。いくつかの実施形態において、放射線は、赤外線である。いくつかの実施形態において、放射線は、γ線である。いくつかの実施形態において、架橋剤は、アルデヒド架橋剤である。いくつかの実施形態において、架橋剤は、ホルムアルデヒドである。いくつかの実施形態において、架橋剤は、ホルマリンである。いくつかの実施形態において、酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、酸化剤は、過酸化水素である。いくつかの実施形態において、還元剤は、aldrithiol−2である。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、Triton−X−100である。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、NP−40である。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、Tween−20である。いくつかの実施形態において、不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)と、紫外線およびフロクマリンを含む1種または複数の作用剤とを接触させることによって形成される。いくつかの実施形態において、フロクマリンは、ソラレンである。いくつかの実施形態において、フロクマリンは、4’−アミノメチル−4,5’,8−トリメチルソラレンである。いくつかの実施形態において、フロクマリンは、アンゲリシンである。いくつかの実施形態において、フロクマリンは、キサントトキシンである。いくつかの実施形態において、フロクマリンは、ベルガプテンである。いくつかの実施形態において、フロクマリンは、ノダケネチンである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)の不活性化単一株である。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)の2種以上の不活性化株の組合せである。いくつかの実施形態において、不活性化HVは、HSV1の不活性化単一株である。いくつかの実施形態において、不活性化HVは、HSV2の不活性化単一株である。いくつかの実施形態において、不活性化HVは、HSV1の2種以上の不活性化株の組合せである。いくつかの実施形態において、不活性化HVは、HSV2の2種以上の不活性化株の組合せである。いくつかの実施形態において、不活性化HVは、HSV1の1種または複数の不活性化株およびHSV2の1種または複数の不活性化株の組合せである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンは、筋内投与のために製剤される。HV(例えば、HS

V、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンは、皮内投与のために製剤される。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンは、粘膜投与のために製剤される。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンは、鼻腔投与のために製剤される。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンは、直腸投与のために製剤される。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンは、腟内投与のために製剤される。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンは、局所投与のために製剤される。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンは、皮下投与のために製剤される。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンは、経皮膚的投与のために製剤される。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、抗原性の単離された核酸配列製剤である。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNAワクチンである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、DNAワクチンは、抗原性の単離された核酸配列製剤である。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)感染に対するワクチンのレシピエントを、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年、20年、またはそれを超える年までワクチン接種する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)の1種または複数の株に対するワクチンを投与された患者を防御する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)の1種または複数の株のためのワクチンを投与された患者を治療する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、ワクチンを投与された患者が、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)の1種または複数の株に感染し、罹患し、得ること、または有することを予防する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、ワクチンを投与された患者が、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)の複数の株に感染し、罹患し、得ること、または有することを予防する。いくつかの実施形態において、ヘルペスウイルス(HV)(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8))ワクチンは、不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)、リポ多糖(LPS)に由来するアジュバントおよびアルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントを含み、LPSに由来するアジュバントは、MPLであり、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントまたはリン酸アルミニウムアジュバントであり、ワクチンは、単離された核酸配列製剤を含まない。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、抗原性の単離された核酸配列製剤である。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNAワクチンである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいくつかの実施形態において、DNAワクチンは、抗原性の単離された核酸配列製剤である。

0086

別の態様において提供するのは、不活性化HSV、リポ多糖(LPS)に由来するアジュバントおよびアルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントを含む単純ヘルペスウイルス(HSV)ワクチンである。

0087

HSVワクチンのいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1である。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、HSVは、HSV2である。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1およびHSV2である。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、サルモネラミネソタLPSに由来する。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、サルモネラミネソタRe595LPSに由来する。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、R595LPSに由来する。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、リピドAアジュバントである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、(R)−3−ヒドロキシテトラデカノイル部分を有さないリピドAアジュバントである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、(R)−3−ヒドロキシテトラデカノイル部分を含まないリピドAアジュバントである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、1−ホスフェート部分を有さないリピドAアジュバントである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、1−ホスフェート部分を含まないリピドAアジュバントである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、モノホスホリルリピドA(MPL)である。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、3−O−デスアシル−4’−モノホスホリルリピドAである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、TLR4タンパク質に結合することができる。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、合成MPL類似体アジュバントである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、リン酸アルミニウムアジュバントである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、硫酸アルミニウムカリウムアジュバントである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、複製を減少させるDNA変異を含む。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、ウイルス複製を防止する、複製を減少させるDNA変異を含む。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、化学的不活性化によって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、架橋剤、酸化剤、還元剤、熱、放射線、界面活性剤、pH変更剤、ならびにフロクマリン、アジリジン、エチレンイミン、バイナリーエチレンイミン、およびβ−プロピオラクトンから選択される化学剤から選択される1種または複数の作用剤とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、アジリジンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、エチレンイミンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、バイナリーエチレンイミンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、β−プロピオラクトンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、紫外線とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、電子ビーム線とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、赤外線とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、γ線とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、アルデヒド架橋剤とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、ホルムアルデヒドとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、ホルマリンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、過ヨウ素酸ナトリウムとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、過酸化水素とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、aldrithiol−2とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、Triton−X−100とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、NP−40とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、Tween−20とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、紫外線およびフロクマリンを含めた2種以上の作用剤とを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、紫外線およびソラレンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、紫外線および4’−アミノメチル−4,5’,8−トリメチルソラレンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、紫外線およびアンゲリシンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、紫外線およびキサントトキシンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、紫外線およびベルガプテンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSVと、紫外線およびノダケネチンとを接触させることによって形成される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSV1の不活性化単一株である。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSV2の不活性化単一株である。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSV1の2種以上の不活性化株の組合せである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSV2の2種以上の不活性化株の組合せである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、不活性化HSVは、HSV1の1種または複数の不活性化株、およびHSV2の1種または複数の不活性化株の組合せである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、筋内投与のために製剤される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、皮内投与のために製剤される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、粘膜投与のために製剤される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、鼻腔内投与のために製剤される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、直腸内投与のために製剤される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、腟内投与のために製剤される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、局所投与のために製剤される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、皮下投与のために製剤される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、非経口投与のために製剤される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、経口投与のために製剤される。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、経皮膚的投与のために製剤される。

0088

いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための化学剤は、アジリジンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための化学剤は、エチレンイミンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための化学剤は、バイナリーエチレンイミンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための化学剤は、β−プロピオラクトンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための放射線は、紫外線である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための放射線は、電子ビーム線である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための放射線は、赤外線である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための放射線は、γ線である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための架橋剤は、アルデヒド架橋剤である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための架橋剤は、ホルムアルデヒドである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための架橋剤は、ホルマリンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための架橋剤は、過ヨウ素酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための酸化剤は、過酸化水素である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための還元剤は、aldrithiol−2である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための界面活性剤は、Triton−X−100である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための界面活性剤は、NP−40である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための界面活性剤は、Tween−20である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、ソラレンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、4’−アミノメチル−4,5’,8−トリメチルソラレンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、アンゲリシンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、キサントトキシンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、ベルガプテンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、ノダケネチンである。

0089

HSVワクチンのいくつかの実施形態において、LPSに由来するアジュバントは、MPLであり、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントまたはリン酸アルミニウムアジュバントであり、ワクチンは、単離された核酸配列製剤を含まない。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、抗原性の単離された核酸配列製剤である。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNAワクチンである。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、DNAワクチンは、抗原性の単離された核酸配列製剤である。HSVワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、HSV感染に対するワクチンのレシピエントを、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年、20年、またはそれを超える年までワクチン接種する。HSV1ワクチンのいくつかの実施形態において、LPSに由来するアジュバントは、MPLであり、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントまたはリン酸アルミニウムアジュバントであり、ワクチンは、単離された核酸配列製剤を含まない。HSV1ワクチンのいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、抗原性の単離された核酸配列製剤である。HSV1ワクチンのいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNAワクチンである。HSV1ワクチンのいくつかの実施形態において、DNAワクチンは、抗原性の単離された核酸配列製剤である。HSV1ワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、HSV1感染に対するワクチンのレシピエントを、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年、20年、またはそれを超える年までワクチン接種する。HSV2ワクチンのいくつかの実施形態において、LPSに由来するアジュバントは、MPLであり、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントまたはリン酸アルミニウムアジュバントであり、ワクチンは、単離された核酸配列製剤を含まない。HSV2ワクチンのいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、抗原性の単離された核酸配列製剤である。HSV2ワクチンのいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNAワクチンである。HSV2ワクチンのいくつかの実施形態において、DNAワクチンは、抗原性の単離された核酸配列製剤である。HSV2ワクチンのいくつかの実施形態において、ワクチンは、HSV2感染に対するワクチンのレシピエントを、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年、20年、またはそれを超える年までワクチン接種する。

0090

III.医薬組成物および方法
第2の態様において提供するのは、ヘルペスウイルス(HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8))ワクチンを調製する方法であり、方法は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)−細胞混合物と、硫酸化またはスルホン化多糖とを接触させるステップであって、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)−細胞混合物が、HV粒子、細胞および細胞のポーションを含むステップと;HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)粒子を細胞から分離し、それによって単離したHV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)粒子を形成するステップと;単離したHV粒子を不活性化し、それによって不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)粒子を形成するステップと;不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)粒子と、リポ多糖に由来するアジュバントおよびアルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントとを合わせ、それによってHV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを形成するステップとを含む。

0091

HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HVは、HSVである。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1である。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV2である。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1およびHSV2である。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−1である。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−2である。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−3である。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−4である。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−5である。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−6である。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−7である。HVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−8である。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、硫酸化またはスルホン化多糖は、デキストラン硫酸、ヘパリン、およびヘパラン硫酸から選択される。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)粒子を、107から1010(pfu/マイクログラムタンパク質)の濃度で単離する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンは、107から1010(pfu当量/マイクログラムタンパク質)の不活性化HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)を含む。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、分離するステップは、遠心分離ポリエチレングリコール沈殿濾過ゲル濾過限外濾過タンジェンシャルフロー限外濾過、またはアフィニティークロマトグラフィーを含む。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、サルモネラミネソタLPSに由来する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、サルモネラミネソタRe595LPSに由来する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、R595LPSに由来する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、リピドAアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、(R)−3−ヒドロキシテトラデカノイル部分を有さないリピドAアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、1−ホスフェート部分(MPL)を有さないリピドAアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、3−O−デスアシル−4’−モノホスホリルリピドAである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、モノホスホリルリピドA(MPL)アジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、合成MPL類似体アジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、TLR4タンパク質に結合することができる。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、リン酸アルミニウムアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、硫酸アルミニウムカリウムアジュバントである。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、結晶性水酸化アルミニウムを含み、アモルファス水酸化アルミニウムまたはヒドロキシ炭酸アルミニウムまたは水酸化マグネシウムを含まない。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、白色のゼラチン状沈殿物の形態のリン酸アルミニウムゲルを含む。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、白色のゼラチン状沈殿物の形態の水酸化アルミニウムゲルを含む。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)と、架橋剤、酸化剤、還元剤、熱、放射線、界面活性剤、pH変更剤、ならびにフロクマリン、アジリジン、エチレンイミン、バイナリーエチレンイミン、およびβ−プロピオラクトンから選択される化学剤から選択される1種または複数の作用剤とを接触させるステップを含む。方法のいくつかの実施形態において、化学剤は、アジリジンである。方法のいくつかの実施形態において、化学剤は、エチレンイミンである。方法のいくつかの実施形態において、化学剤は、バイナリーエチレンイミンである。方法のいくつかの実施形態において、化学剤は、β−プロピオラクトンである。方法のいくつかの実施形態において、放射線は、紫外線である。方法のいくつかの実施形態において、放射線は、電子ビーム線である。方法のいくつかの実施形態において、放射線は、赤外線である。方法のいくつかの実施形態において、放射線は、γ線である。方法のいくつかの実施形態において、架橋剤は、アルデヒド架橋剤である。方法のいくつかの実施形態において、架橋剤は、ホルムアルデヒドである。方法のいくつかの実施形態において、架橋剤は、ホルマリンである。方法のいくつかの実施形態において、酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウムである。方法のいくつかの実施形態において、酸化剤は、過酸化水素である。方法のいくつかの実施形態において、還元剤は、aldrithiol−2である。方法のいくつかの実施形態において、界面活性剤は、Triton−X−100である。方法のいくつかの実施形態において、界面活性剤は、NP−40である。方法のいくつかの実施形態において、界面活性剤は、Tween−20である。方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)と、紫外線およびフロクマリンを含めた1種または複数の作用剤とを接触させるステップを含む。方法のいくつかの実施形態において、フロクマリンは、ソラレンである。方法のいくつかの実施形態において、フロクマリンは、4’−アミノメチル−4,5’,8−トリメチルソラレンである。方法のいくつかの実施形態において、フロクマリンは、アンゲリシンである。方法のいくつかの実施形態において、フロクマリンは、キサントトキシンである。方法のいくつかの実施形態において、フロクマリンは、ベルガプテンである。方法のいくつかの実施形態において、フロクマリンは、ノダケネチンである。

0092

第3の態様において提供するのは、治療または予防を必要としている患者においてHV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)感染を治療または予防する方法であり、方法は、治療有効量または予防的有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載されているHV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいずれか1つを投与することを含む。

0093

方法のいくつかの実施形態において、HVは、HSVである。方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1である。方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV2である。方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1およびHSV2である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−1である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−2である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−3である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−4である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−5である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−6である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−7である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−8である。方法のいくつかの実施形態において、HV感染は、ヘルペス性歯肉口内炎、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス、ヘルペス性ひょう疽、剣状ヘルペス、ヘルペスウイルス脳炎、ヘルペスウイルス髄膜炎、ヘルペス性食道炎、ヘルペス性角膜炎、ベル麻痺、モラレー髄膜炎、ヘルペスルグベイオルム、疱疹性湿疹、ヘルペス神経痛、およびヘルペス後神経痛から選択される疾患を引き起こす。方法のいくつかの実施形態において、方法は、治療する方法である。方法のいくつかの実施形態において、方法は、予防する方法である。方法のいくつかの実施形態において、方法は、ウイルス排出の低減を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、病変の出現の頻度の低減を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、病変の出現の期間の低減を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、筋内投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、皮内投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、粘膜投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、鼻腔内投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、直腸内投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、腟内投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、局所投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、経皮膚的投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、皮下投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、患者に投与されない。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNA配列である。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、核酸ワクチンである。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNAワクチンである。方法のいくつかの実施形態において、方法は、プライムHV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)DNAワクチンの投与を含まない。方法のいくつかの実施形態において、方法は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)DNAワクチンの投与を含まない。方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSV UL30、UL5、gD2、gD2t、またはそのポーションから選択される遺伝子を含むDNAワクチンの投与を含まない。方法のいくつかの実施形態において、方法の投与は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンの単回投与からなる。方法のいくつかの実施形態において、方法の投与は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのプライム−ブースト投与からなる。方法のいくつかの実施形態において、方法の投与は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのプライム−ブースト−ブースト投与からなる。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を治療することを含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を予防することを含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を治療することである。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を予防することである。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、治療有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHVワクチンを投与することを含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、予防的有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHVワクチンを投与することを含む。

0094

第4の態様において提供するのは、治療または予防を必要としている患者において疾患を治療または予防する方法であり、方法は、治療有効量または予防的有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載されているHV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンのいずれか1つを投与することを含む。

0095

方法のいくつかの実施形態において、疾患は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)に関連する疾患である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HSVである。方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1である。方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV2である。方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1およびHSV2である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−1である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−2である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−3である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−4である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−5である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−6である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−7である。方法のいくつかの実施形態において、HVは、HHV−8である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス性歯肉口内炎、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス、ヘルペス性ひょう疽、剣状ヘルペス、ヘルペスウイルス脳炎、ヘルペスウイルス髄膜炎、ヘルペス性食道炎、ヘルペス性角膜炎、ベル麻痺、モラレー髄膜炎、ヘルペスルグベイオルム、疱疹性湿疹、ヘルペス神経痛、およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス性歯肉口内炎である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、口唇ヘルペスである。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、陰部ヘルペスである。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス性ひょう疽である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、剣状ヘルペスである。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペスウイルス脳炎である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペスウイルス髄膜炎である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス性食道炎である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス性角膜炎である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ベル麻痺である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、モラレー髄膜炎である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペスルグベイオルムである。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、疱疹性湿疹である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス神経痛である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス後神経痛である。方法のいくつかの実施形態において、疾患は、アルツハイマー病である。方法のいくつかの実施形態において、方法は、治療する方法である。方法のいくつかの実施形態において、方法は、予防する方法である。方法のいくつかの実施形態において、方法は、ウイルス排出の低減を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、病変の出現の頻度の低減を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、病変の出現の期間の低減を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、筋内投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、皮内投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、粘膜投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、鼻腔内投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、直腸内投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、腟内投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、局所投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、経皮膚的投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、方法は、皮下投与を含む。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、患者に投与されない。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNA配列である。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、核酸ワクチンである。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNAワクチンである。方法のいくつかの実施形態において、方法は、プライムHV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)DNAワクチンの投与を含まない。方法のいくつかの実施形態において、方法は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)DNAワクチンの投与を含まない。方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSV UL30、UL5、gD2、gD2t、またはそのポーションから選択される遺伝子を含むDNAワクチンの投与を含まない。方法のいくつかの実施形態において、方法の投与は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンの単回投与からなる。方法のいくつかの実施形態において、方法の投与は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのプライム−ブースト投与からなる。方法のいくつかの実施形態において、方法の投与は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのプライム−ブースト−ブースト投与からなる。方法のいくつかの実施形態において、患者は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンの投与に続いて、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)の1種または複数の株に対して防御される。方法のいくつかの実施形態において、患者は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンの投与に続いて、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)の1種または複数の株に感染し、罹患し、有し、または得ることを予防する。方法のいくつかの実施形態において、患者は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンの投与に続いて、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)の複数の株に感染し、罹患し、有し、または得ることを予防する。方法のいくつかの実施形態において、患者は、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンの投与に続いて、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)の1種または複数の株の治療を受ける。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を治療することを含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を予防することを含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を治療することである。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を予防することである。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、治療有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHVワクチンを投与することを含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、予防的有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHVワクチンを投与することを含む。

0096

第5の態様において提供するのは、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンのいずれか1つ、および患者にHV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを投与するための説明書を含むキットである。キットのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)ワクチンを、プライム−ブースト投与において投与する。キットのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−1である。キットのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−2である。キットのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−3である。キットのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−4である。キットのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−5である。キットのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−6である。キットのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−7である。キットのいくつかの実施形態において、HVは、HHV−8である。キットのいくつかの実施形態において、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)ワクチンは、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)の1種または複数の株について、患者を治療する。HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、またはHHV−8)

0097

別の態様において提供するのは、治療または予防を必要としている患者においてHSV感染を治療または予防する方法である。方法は、治療有効量または予防的有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載されているHSVワクチンを投与することを含む。

0098

HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1である。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV2である。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1およびHSV2である。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、HSV感染は、ヘルペス性歯肉口内炎、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス、ヘルペス性ひょう疽、剣状ヘルペス、ヘルペスウイルス脳炎、ヘルペスウイルス髄膜炎、ヘルペス性食道炎、ヘルペス性角膜炎、ベル麻痺、モラレー髄膜炎、ヘルペスルグベイオルム、疱疹性湿疹、ヘルペス神経痛、およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される疾患を引き起こす。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSV感染を治療することを含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSV感染を予防することを含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSV感染を治療することである。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSV感染を予防することである。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、治療有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンを投与することを含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、予防的有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンを投与することを含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、ウイルス排出の低減を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、病変の出現の頻度の低減を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、病変の出現の期間の低減を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの筋内投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの皮内投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの粘膜投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの鼻腔内投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの直腸内投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの腟内投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの局所投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの皮下投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの経皮膚的投与を含む。

0099

HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSVDNAワクチン(例えば、HSV1DNAワクチン、HSV2DNAワクチン、HSV1およびHSV2DNAワクチン)の投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、プライムHSV DNAワクチン(例えば、HSV1DNAワクチン、HSV2DNAワクチン、HSV1およびHSV2DNAワクチン)の投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、UL30遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、UL5遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2t遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSVタンパク質ワクチン(例えば、HSV1タンパク質ワクチン、HSV2タンパク質ワクチン、HSV1およびHSV2タンパク質ワクチン)の投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2tタンパク質を含むHSVタンパク質ワクチンの投与を含む。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSV DNAワクチン(例えば、HSV1DNAワクチン、HSV2DNAワクチン、HSV1およびHSV2DNAワクチン)の投与を含まない。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、プライムHSV DNAワクチン(例えば、HSV1DNAワクチン、HSV2DNAワクチン、HSV1およびHSV2DNAワクチン)の投与を含まない。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、UL30遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含まない。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、UL5遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含まない。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含まない。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2t遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含まない。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSVタンパク質ワクチン(例えば、HSV1タンパク質ワクチン、HSV2タンパク質ワクチン、HSV1およびHSV2タンパク質ワクチン)の投与を含まない。HSV感染を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2tタンパク質を含むHSVタンパク質ワクチンの投与を含まない。DNAワクチンまたは核酸配列を含まない組成物または方法を記載するとき、このような組成物または方法は、除外されている、または欠いていると記載された核酸組成物(例えば、DNAワクチン、核酸ワクチン、抗原性の核酸、核酸配列、または他の核酸組成物)を含む組成物の意図的な添加を含まないことが意図されることを当業者は理解する。いくつかの実施形態において、核酸組成物を含まない組成物または方法は、微量の核酸組成物を含んでもよく、または組成物の別の構成要素中に含まれ、微量の核酸は、核酸への、または核酸からもしくは核酸によって発現するタンパク質への抗原特異的免疫応答を誘発するのに必要な量より少ない量である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、約12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、ワクチンの用量毎に約12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、i.m.投与されるワクチンの用量毎に約12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、ワクチンの用量毎に12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、i.m.投与されるワクチンの用量毎に12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、1マイクログラムである。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、0.5マイクログラムである。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、WO2007106404におけるDNAワクチンに記載される量未満の量であり、またはWO2007106404における免疫応答を誘発するために投与される。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、患者に投与されない。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNA配列である。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、核酸ワクチンである。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNAワクチンである。

0100

別の態様において提供するのは、単純ヘルペスウイルス(HSV)ワクチンを調製する方法であり、方法は、HSV−細胞混合物と、硫酸化またはスルホン化多糖とを接触させるステップであって、HSV−細胞混合物が、HSV粒子、細胞および細胞のポーションを含むステップと;HSV粒子を細胞から分離し、それによって単離したHSV粒子を形成するステップと;単離したHSV粒子を不活性化し、それによって不活性化HSV粒子を形成するステップと;不活性化HSV粒子と、リポ多糖に由来するアジュバントおよびアルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントとを合わせ、それによってHSVワクチンを形成するステップとを含む。

0101

HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1である。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV2である。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HSVは、HSV1およびHSV2である。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、硫酸化またはスルホン化多糖は、デキストラン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸からなる群から選択される。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HSV粒子を、107〜1010(pfu/マイクログラムタンパク質)の濃度で単離する。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、HSVワクチンは、107〜1010(pfu当量/マイクログラムタンパク質)の不活性化HSVを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、分離するステップは、遠心分離、ポリエチレングリコール沈殿、濾過、ゲル濾過、限外濾過、タンジェンシャルフロー限外濾過、またはアフィニティークロマトグラフィーからなる群から選択される。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、サルモネラミネソタLPSに由来する。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、サルモネラミネソタRe595LPSに由来する。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、R595LPSに由来する。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、リピドAアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、(R)−3−ヒドロキシテトラデカノイル部分を有さないリピドAアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、1−ホスフェート部分を有さないリピドAアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、(R)−3−ヒドロキシテトラデカノイル部分を含まないリピドAアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、1−ホスフェート部分を含まないリピドAアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、モノホスホリルリピドA(MPL)である。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、3−O−デスアシル−4’−モノホスホリルリピドAである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、合成MPL類似体アジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、リポ多糖に由来するアジュバントは、TLR4タンパク質に結合することができる。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、リン酸アルミニウムアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、硫酸アルミニウムカリウムアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、リン酸アルミニウムアジュバントを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、硫酸アルミニウムカリウムアジュバントを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、リン酸アルミニウムアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、硫酸アルミニウムカリウムアジュバントである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、結晶性水酸化アルミニウムを含み、アモルファス水酸化アルミニウムまたはヒドロキシ炭酸アルミニウムまたは水酸化マグネシウムを含まない。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、白色のゼラチン状沈殿物の形態のリン酸アルミニウムゲルを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、アルミニウムをベースとする鉱物塩アジュバントは、白色のゼラチン状沈殿物の形態の水酸化アルミニウムゲルを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、架橋剤、酸化剤、還元剤、熱、放射線、界面活性剤、pH変更剤、ならびにフロクマリン、アジリジン、エチレンイミン、バイナリーエチレンイミン、およびβ−プロピオラクトンから選択される化学剤からなる群から選択される1種または複数の作用剤とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、アジリジンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、エチレンイミンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、バイナリーエチレンイミンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、β−プロピオラクトンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、電子ビーム線とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、赤外線とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、γ線とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、アルデヒド架橋剤とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、ホルムアルデヒドとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、ホルマリンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、過ヨウ素酸ナトリウムとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、過酸化水素とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、aldrithiol−2とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、Triton−X−100とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、NP−40とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、Tween−20とを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびフロクマリンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびソラレンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線および4’−アミノメチル−4,5’,8−トリメチルソラレンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびアンゲリシンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびキサントトキシンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびベルガプテンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびノダケネチンとを接触させるステップを含む。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、アジリジンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、エチレンイミンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、バイナリーエチレンイミンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、β−プロピオラクトンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線とを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、電子ビーム線とを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、赤外線とを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、γ線とを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、アルデヒド架橋剤とを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、ホルムアルデヒドとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、ホルマリンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、過ヨウ素酸ナトリウムとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、過酸化水素とを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、aldrithiol−2とを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形

態において、不活性化するステップは、HSVと、Triton−X−100とを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、NP−40とを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、Tween−20とを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびフロクマリンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびソラレンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線および4’−アミノメチル−4,5’,8−トリメチルソラレンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびアンゲリシンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびキサントトキシンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびベルガプテンとを接触させるステップである。HSVワクチンを調製する方法のいくつかの実施形態において、不活性化するステップは、HSVと、紫外線およびノダケネチンとを接触させるステップである。

0102

いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための化学剤は、アジリジンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための化学剤は、エチレンイミンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための化学剤は、バイナリーエチレンイミンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための化学剤は、β−プロピオラクトンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための放射線は、紫外線である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための放射線は、電子ビーム線である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための放射線は、赤外線である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための放射線は、γ線である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための架橋剤は、アルデヒド架橋剤である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための架橋剤は、ホルムアルデヒドである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための架橋剤は、ホルマリンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための架橋剤は、過ヨウ素酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための酸化剤は、過酸化水素である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための還元剤は、aldrithiol−2である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための界面活性剤は、Triton−X−100である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための界面活性剤は、NP−40である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するための界面活性剤は、Tween−20である。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、ソラレンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、4’−アミノメチル−4,5’,8−トリメチルソラレンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、アンゲリシンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、キサントトキシンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、ベルガプテンである。いくつかの実施形態において、HSVを不活性化するためのフロクマリンは、ノダケネチンである。

0103

別の態様において提供するのは、治療または予防を必要とする患者において疾患を治療または予防する方法である。方法は、治療有効量または予防的有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンを投与することを含む。いくつかの実施形態において、疾患の予防を必要としている患者は、疾患を発症し、罹患し、得る、または有する危険性のある患者である。

0104

疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、HSV1と関連する。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、HSV1によって引き起こされる。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、HSV2と関連する。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、HSV2によって引き起こされる。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス性歯肉口内炎、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス、ヘルペス性ひょう疽、剣状ヘルペス、ヘルペスウイルス脳炎、ヘルペスウイルス髄膜炎、ヘルペス性食道炎、ヘルペス性角膜炎、ベル麻痺、モラレー髄膜炎、ヘルペスルグベイオルム、疱疹性湿疹、ヘルペス神経痛、およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス性歯肉口内炎である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、口唇ヘルペスである。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、陰部ヘルペスである。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス性ひょう疽である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、剣状ヘルペスである。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペスウイルス脳炎である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペスウイルス髄膜炎である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス性食道炎である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス性角膜炎である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ベル麻痺である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、モラレー髄膜炎である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペスルグベイオルムである。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、疱疹性湿疹である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス神経痛である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、ヘルペス後神経痛である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、疾患は、アルツハイマー病である。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を治療することを含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を予防することを含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を治療することである。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、疾患を予防することである。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、治療有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンを投与することを含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、予防的有効量の本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンを投与することを含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、ウイルス排出の低減を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、病変の出現の頻度の低減を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、病変の出現の期間の低減を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの筋内投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの皮内投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの粘膜投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの鼻腔内投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの直腸内投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの腟内投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの局所投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの皮下投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、本明細書(実施形態を含めた)に記載のHSVワクチンの経皮膚的投与を含む。

0105

疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSVDNAワクチン(例えば、HSV1DNAワクチン、HSV2DNAワクチン、HSV1およびHSV2DNAワクチン)の投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、プライムHSV DNAワクチン(例えば、HSV1DNAワクチン、HSV2DNAワクチン、HSV1およびHSV2DNAワクチン)の投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、UL30遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、UL5遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2t遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSVタンパク質ワクチン(例えば、HSV1タンパク質ワクチン、HSV2タンパク質ワクチン、HSV1およびHSV2タンパク質ワクチン)の投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2tタンパク質を含むHSVタンパク質ワクチンの投与を含む。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSV DNAワクチン(例えば、HSV1DNAワクチン、HSV2DNAワクチン、HSV1およびHSV2DNAワクチン)の投与を含まない。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、プライムHSV DNAワクチン(例えば、HSV1DNAワクチン、HSV2DNAワクチン、HSV1およびHSV2DNAワクチン)の投与を含まない。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、UL30遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含まない。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、UL5遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含まない。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含まない。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2t遺伝子またはこの遺伝子のポーションを含むHSV DNAワクチンの投与を含まない。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、HSVタンパク質ワクチン(例えば、HSV1タンパク質ワクチン、HSV2タンパク質ワクチン、HSV1およびHSV2タンパク質ワクチン)の投与を含まない。疾患を治療または予防する方法のいくつかの実施形態において、方法は、gD2tタンパク質を含むHSVタンパク質ワクチンの投与を含まない。DNAワクチンまたは核酸配列を含まない組成物または方法を記載するとき、このような組成物または方法は、除外されている、または欠いていると記載された核酸組成物(例えば、DNAワクチン、核酸ワクチン、抗原性の核酸、核酸配列、または他の核酸組成物)を含む組成物の意図的な添加を含まないことが意図されることを当業者は理解する。いくつかの実施形態において、核酸組成物を含まない組成物または方法は、微量の核酸組成物を含んでもよく、または組成物の別の構成要素中に含まれ、微量の核酸は、核酸への、または核酸からもしくは核酸によって発現するタンパク質への抗原特異的免疫応答を誘発するのに必要な量より少ない量である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、約12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、ワクチンの用量毎に約12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、i.m.投与されるワクチンの用量毎に約12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、ワクチンの用量毎に12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、i.m.投与されるワクチンの用量毎に12.5、10、9、8.5、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001マイクログラム未満の核酸である。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、1マイクログラムである。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、0.5マイクログラムである。いくつかの実施形態において、微量の核酸は、WO2007106404におけるDNAワクチンに記載される量未満の量であり、またはWO2007106404における免疫応答を誘発するために投与される。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、患者に投与されない。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNA配列である。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、核酸ワクチンである。方法のいくつかの実施形態において、単離された核酸配列製剤は、DNAワクチンである。

0106

別の態様において提供するのは、薬学的に許容される添加剤、および本明細書(実施形態を含めた)に記載されている組成物(例えば、ワクチン)のいずれかを含む医薬組成物である。

0107

本明細書(実施形態および実施例を含めた)に記載されている組成物は、患者に単独で投与することができ、または同時投与することができる。同時の投与とは、個々にまたは組み合わせた(複数の組成物)、組成物の同時または逐次投与を含むことを意味する。このように、調製物はまた、所望であるとき、他の活性物質と合わせることができる(例えば、代謝退化を低減させ、免疫応答を増加させるため(例えば、アジュバント))。ワクチン組成物の同時の投与の一例は、プライム−ブースト投与方法である。

0108

本発明の組成物は、多種多様の経口、非経口および局所剤形で調製および投与することができる。経口調製物には、患者による摂取に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤スラリー、懸濁剤などが含まれる。本発明の組成物はまた、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与することができる。また、本明細書に記載されている組成物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の組成物は、経皮的に投与することができる。複数の投与経路(例えば、筋内、経口、経皮的、粘膜、鼻腔内、直腸内、膣内、皮下、経皮膚的、局所、皮内)を使用して、本発明の組成物を投与することができることがまた認識される。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される添加剤、および本明細書(実施形態を含めた)に記載されている1種または複数の組成物を含む医薬組成物を提供する。

0109

本発明の組成物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体でよい。固形調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、賦形剤香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としてまた作用し得る1種または複数の物質でよい。

0110

散剤において、担体は、微粉化した活性構成要素(例えば、本明細書において提供する組成物)を有する混合物中の微粉化した固体である。錠剤において、活性構成要素を、適切な割合の必要な結合特性を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。散剤および錠剤は好ましくは、5%〜70%の活性化合物を含有する。

0111

適切な固体添加剤には、これらに限定されないが、炭酸マグネシウムステアリン酸マグネシウムタルクペクチンデキストリン;デンプン;トラガカント低融点ワックスカカオバター;炭水化物;これらに限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖、トウモロコシコムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物からのデンプン;セルロース、例えば、メチルセルロースヒドロキシプロピルメチル−セルロース、またはカルボキシルメチルセルロースナトリウム;ならびにアラビアゴムおよびトラガカントを含めたゴム;ならびにこれらに限定されないが、ゼラチンおよびコラーゲンを含めたタンパク質が含まれる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン寒天アルギン酸、またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えてもよい。

0112

糖衣錠コアは、また、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、carbopolゲル、ポリエチレングリコール、および/もしくは二酸化チタンラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る、適切なコーティング、例えば、濃縮糖液と共に提供される。染料または顔料を、製品の同定のために、または活性組成物の量(すなわち、投与量)を特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。本発明の医薬調製物はまた、例えば、ゼラチンでできた押込嵌めカプセル剤、ならびにゼラチンおよびコーティング、例えば、グリセロールまたはソルビトールでできたソフト密閉カプセル剤を使用して、経口的に使用することができる。

0113

坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物を最初に融解し、撹拌することによるなどして活性組成物をその中に均一的に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を便利なサイズのモールド中に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。

0114

液体調製物には、溶液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射のために、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中で製剤することができる。

0115

非経口用途が必要または所望であるとき、本発明の化合物のための特に適切な混合物は、注射剤無菌溶液剤(好ましくは油性溶液または水溶液)、および懸濁剤、乳剤、またはインプラント(坐剤を含めた)である。特に、非経口投与のための担体には、デキストロースの水溶液、食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油ゴマ油ポリオキシエチレンブロックポリマーなどが含まれる。アンプル剤は、便利な単位投与量である。本発明の組成物はまた、リポソーム中に組込み、または経皮的なポンプもしくはパッチによって投与することができる。本発明における使用に適した医薬混合物は当業者には周知であり、例えば、Pharmaceutical Sciences(第17版、Mack Pub. Co.、Easton、PA)およびWO96/05309(これらの両方の教示は、参照により本明細書に組み込まれている)に記載されている。

0116

経口使用に適した水溶液は、活性構成要素(例えば、実施形態、実施例を含めて本明細書に記載されている組成物)を水に溶解し、適切な着色料、フレーバー、安定剤、および増粘剤を所望の通り加えることによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁剤は、粘稠材料、例えば、天然または合成ガム樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム、ならびに分散化剤または湿潤剤、例えば、天然のホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシド脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、酸化エチレン長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール)、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)と共に、微粉化した活性構成要素を水に分散させることによって作製することができる。水性懸濁剤はまた、1種もしくは複数の保存剤、例えば、エチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート、1種もしくは複数の着色剤、1種もしくは複数の香味剤および1種もしくは複数の甘味剤、例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリンを含有することができる。製剤は、モル浸透圧濃度について調節することができる。

0117

また含まれるのは、使用の直前に、経口投与のための液体調製物に変換されることを意図した固形調製物である。このような液体形態には、溶液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。これらの調製物は、活性構成要素に加えて、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。

0118

油懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味剤を加えて、口当たりがよい経口調製物を提供することができる(例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース)。これらの製剤は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって貯蔵することができる。注射可能な油ビヒクルの一例として、Minto、 J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93〜102頁、1997年を参照されたい。本発明の医薬製剤はまた、水中油型乳剤の形態でよい。油性相は、上記の植物性油もしくは鉱油、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤には、天然ゴム、例えば、アラビアゴムおよびトラガカントガム、天然のホスファチド、例えば、ダイズレシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびこれらの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが含まれる。乳剤はまた、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤におけるように、甘味剤および香味剤を含有することができる。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、または着色剤を含有することができる。

0119

医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。このような形態において、調製物を、適当な量の活性構成要素を含有する単位用量に再分割する。単位剤形は、パッケージ化された調製物でよく、パッケージは、分離した量の調製物、例えば、パック入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ剤自体でよく、あるいはパッケージ化された形態の適当な数のこれらのいずれかでよい。

0120

いくつかの組成物は、水中で限定された溶解度を有してもよく、したがって、組成物において表面活性物質または他の適当な共溶媒を必要とし得る。このような共溶媒には、ポリソルベート20、60および80;プルロニックF−68、F−84およびP−103;シクロデキストリンポリオキシル35ヒマシ油;または当業者には公知の他の薬剤が含まれる。このような共溶媒は典型的には、約0.01重量%から約2重量%の間のレベルで用いられる。

0121

単純な水溶液の粘度より大きな粘度は、製剤を分注することにおいて可変性を減少させ、製剤の懸濁剤もしくは乳剤の構成要素の物理的分離を減少させ、かつ/またはその他の点で製剤を改善するのに望ましくてもよい。このような粘度上昇剤には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースコンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、上記の組合せ、ならびに当業者には公知の他の薬剤が含まれる。このような薬剤は典型的には、約0.01重量%から約2重量%の間のレベルで用いられる。上記のアジュバントのいずれかの許容される量の決定は、当業者によって容易に確認される。

0122

本発明の組成物は、持続放出および/または快適性を実現する構成要素をさらに含み得る。このような構成要素には、高分子量アニオン性粘液模倣物(mucomimetic)ポリマー、ゲル化多糖および微粉化した薬物担体基質が含まれる。これらの構成要素は、米国特許第4,911,920号;同第5,403,841号;同第5,212,162号;および同第4,861,760号においてより詳細に考察されている。これらの特許の全内容は、全ての目的のために全内容が参照により本明細書中に組み込まれている。

0123

本発明により提供される医薬組成物は、活性成分(例えば、実施形態を含めて本明細書に記載されている組成物)を、治療有効量または予防的有効量で、すなわち、その意図する目的を達成するのに有効な量で含有する組成物を含む。特定の用途について有効な実際の量は、とりわけ、治療を受ける状態によって決まる。疾患を治療する方法において投与されるとき、このような組成物は、所望の結果、例えば、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)感染の予防、HSV(例えば、HSV1および/もしくはHSV2)感染の予防、ならびに/あるいは病徴(例えば、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)感染、HSV(例えば、HSV1および/もしくはHSV2)感染)の低減、排除、または進行の遅延を達成するのに有効な量の活性成分を含有する。本発明の組成物の治療有効量または予防的有効量の決定は、特に、本明細書における詳細な開示に照らして、当業者の能力が十分に対応できる範囲にある。

0124

哺乳動物に投与される投与量および頻度(単回または多回用量)は、種々の要因、例えば、哺乳動物が別の疾患を患っているかどうか、およびその投与経路;レシピエントのサイズ、年齢性別、健康、体重、肥満度指数、および食事;治療を受ける疾患(例えば、HV(例えば、HSV、HHV−1、HHV−2、HHV−3、HHV−4、HHV−5、HHV−6、HHV−7、もしくはHHV−8)感染、HSV(例えば、HSV1および/もしくはHSV2)感染)の症状の性質および程度、併用療法の種類、治療を受けている疾患からの合併症または他の健康が関連する問題によって変化させることができる。他の治療的投与計画または薬剤を、出願人等の発明の方法および組成物と併せて使用することができる。確立した投与量(例えば、頻度および期間)の調節および操作は、当業者の能力が十分に対応できる範囲にある。

0125

本明細書に記載されている任意の組成物について、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当技術分野において公知の方法を使用して測定した、本明細書に記載の方法を達成することができる活性組成物(複数可)のそれらの濃度である。

0126

当技術分野で周知のように、ヒトにおいて使用するための治療有効量または予防的有効量はまた、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトについての用量を製剤して、動物において有効であると見出されてきた濃度を達成することができる。ヒトにおける投与量は、上記のように、組成物の有効性をモニターし、投与量を上方または下方に調節することによって調節することができる。上記の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおける最大有効性を達成するための用量を調節することは、当業者の能力が十分に対応できる範囲にある。

0127

投与量は、患者の要求および用いられる組成物によって変化し得る。患者に投与される用量は、本発明の状況において、患者において有益な治療的または予防的反応を時間と共にもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定される。特定の状況についての適正な投与量の決定は、専門家技能の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量より低いより小さな投与量から開始する。この状況下でその後、最適な作用に到達するまで、投与量を少しずつ増加させる。

0128

投与量および間隔は、個別に調節して、治療または予防される特定の臨床適応症に有効な投与する組成物のレベルを実現することができる。これによって、個体の病態の重症度と釣り合った治療的または予防的投与計画が実現される。

0129

本明細書において提供する教示を利用して、実質的な毒性をもたらさず、かつそれにも関わらず特定の患者が示す臨床症状の治療に有効な、有効な予防的または治療的処置の投与計画を計画することができる。この計画は、要因、例えば、組成物の効力、相対的バイオアベイラビリティー、患者の体重、不利な副作用の存在および重症度、選択した薬剤の好ましい投与方法ならびに毒性プロファイルを考慮することによる、活性組成物の注意深い選択が伴うべきである。

0130

特定の組成物についての毒性と治療効果との間の比率は、その治療係数であり、LD50(集団の50%において致死的な組成物の量)とED50(集団の50%において有効な組成物の量)との間の比率として表すことができる。高い治療係数を示す組成物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物試験から得た治療係数データは、ヒトにおける使用のための投与量範囲の製剤において使用することができる。このような組成物の投与量は好ましくは、毒性を殆ど伴わない、または毒性を伴わないED50を含む一連の血漿濃度範囲内にある。投与量は、用いる剤形および利用する投与経路によって、この範囲内で変化し得る。例えば、Finglら、THEPHARMACOLOGICALBASIS OF THERAPEUTICS、Ch.1、l頁、1975年を参照されたい。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態、および組成物が使用される特定の方法に照らして、個々の医師が選択することができる。

0131

IV.投与
本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー、ペイント、散剤、およびエアゾールとして製剤して、経皮的に、局所経路によって、経皮膚的に送達することができる。「本発明の組成物」、「本明細書(実施形態を含めた)に記載の組成物」、「本明細書(実施形態を含めた)に記載されている組成物」、「本明細書において提供する組成物」などという用語は、互換的に使用される。

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