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技術 徐放錠の形態でピルフェニドンを含有する医薬組成物の調製のためのプロセスならびにヒトの慢性腎不全、乳房被膜拘縮および肝線維症の退行におけるその適用

出願人 セルセラピーアンドテクノロジー,エス.エー.デーイーシー.ヴィ.
発明者 アルメンダリスボルンダ,クアンマガーニャカストロ,ホセアウグスティンロゼリオセルバンテスグアダラーマ,ジョージ
出願日 2012年7月13日 (7年7ヶ月経過) 出願番号 2014-521581
公開日 2014年9月8日 (5年5ヶ月経過) 公開番号 2014-522861
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード クロノグラム スケール変数 トランスダクタ 評価フェーズ ブリスタリング 引き止め 検査試験 メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム
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重要な関連分野

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課題・解決手段

本発明は、600ミリグラムから2400ミリグラムまでのピルフェニドン(PFD)を、その薬物がその投与から12時間の長時間にわたり生物学的に利用可能であるような方法で含む、徐放錠の形態の医薬組成物の調製のためのプロセスに関する。この方法では、薬物ピルフェニドンの抗線維化作用および抗炎症作用最大限に利用される。さらに、本発明は、経口投与用のピルフェニドンの他の医薬形態と比較して利点およびより高い治療効性、ならびに原発性糸球体硬化症続発する慢性腎不全退行におけるその治療的適用を提供する;それは、ヒトにおける乳房インプラント外科的インプラント後に認められる乳房被膜拘縮における有害な影響の減少および/または退行に関してより良好な活性を示し、肝線維症の治療のための重要な抗TNF−α作用および抗TGF−β1作用を有する。

概要

背景

ピルフェニドンは、小分子によって構成される薬物であり、その化学名は、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンである。ピルフェニドンは、185.23ダルトンの分子量を有する非ペプチド性合成分子である。その化学式は、C12H11NOであり、その構造は知られている。現在、ピルフェニドンは、広範囲の抗線維化薬として臨床評価中である。ピルフェニドンは、TGF−β1、TNF−α、PDGFの発現を、および最も重要なことには、種々の型のコラーゲンの発現を低下させるその活性に反映される、抗線維化特性および抗炎症特性を有する。現在、第IIIフェーズ試験は、ヒトにおいて、肺線維症腎糸球体硬化症続発する慢性腎不全肝硬変および乳房被膜拘縮に関して行われている。

すでに公表されているまたは公表される過程にある、基礎研究および臨床研究により、ピルフェニドンは、線維症病変進行性の増大を弱めることが示されている。最も重要なことに、ピルフェニドンは、安全で無毒な様式で前記の働きをする。さらに、ピルフェニドンが、所与器官、例えば、肝臓、皮膚、腎臓などに対する損傷後の線維化病変の形成を予防することが知られている。

ピルフェニドンがその治療効果を果たす機構のうちの1つは、いくつかのサイトカインの作用の調節を通してであることが知られている。ピルフェニドンは、線維形成サイトカインおよびTNF−αの強力な阻害剤である。ピルフェニドンが、TGF−β1、bFGF、PDGF、およびEGFなどのいくつかの線維形成サイトカインの過剰な生合成および放出を阻害することは、文書でよく証明されている。Zhang S.ら、Australian and New England J.Ophtalmology 26:S74〜S76(1998)。他の科学レポートにより、ピルフェニドンが、マクロファージおよび他の細胞からのTNF−αの過剰量の合成および放出を阻止することも示されている、Cainら、Int’l J Immunopharmacology 20:685〜695(1998)。

他方では、ピルフェニドンは、線維化病変を有する組織回復および線維化病変の予防にも適用されている薬物である。この化合物は、それ自体、既知の化合物であり、その薬理学的効果は、解熱および鎮痛の効果を含む抗炎症剤として、例えば、日本国特開1974−87677号および日本国特開1976−1284338号に記載されている。1974年10月1日に公表された、米国特許第3,839,346号;1976年8月10日に公表された、米国特許第3,974,281号;1977年8月16日に公表された、米国特許第4,042,699号;および1977年10月4日に公表された、米国特許第4,052,509号には、ピルフェニドンを得るための方法、ならびに抗炎症剤としてのその使用が記載されている。5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの抗線維化活性は、メキシコ特許第182,266号に記載されている。

ピルフェニドンの新しい適用が発見されており、その適用は、その化合物がヒトにおける乳房インプラント外科的インプラント後に認められる有害な影響(乳房被膜拘縮)の減少に活性があることを示している、本発明の目的である。
さらに、本発明において記載および例示されているように、ピルフェニドンは、原発性ヒト糸球体硬化症に続発する慢性腎不全および肝線維症退行にも有効である。

現代生活は、男性および女性の双方のための顕示欲および自尊心の礼賛によって特徴付けられている。この理由のために、今日では、審美手術需要が高い。審美手術において最も要求されている実施形態のうちの1つは、乳房インプラントである。この種の手術は日毎により安全になっているが、副作用または有害な影響の存在は依然として一般的である。乳房インプラントの設置後に認められる有害な影響は、炎症、被膜拘縮および線維症の発症である。前記副作用を減少させるために、いくつかの材料が試験されている。

現代の美容概念は、再建および美容の目的での乳房手術の需要を増大させてきた。しかし、前記医学処置の大きな有用性にもかかわらず、最も頻度が高い手術後の合併症の1つは、インプラントの周囲の被膜の腫脹および拘縮である。前記合併症は、患者物理的変化および心理的変化において由来する形成異常硬化および乳房痛を引き起こす。被膜拘縮の原因および組織病因は、明らかには理解されていない。多様な刊行物は、インプラント、インプラントカバーの型、表面テクスチャおよび解剖学的部位(2)(下または胸筋下)に依存して、0%から74%までの範囲に及ぶ変動的発生率について言及している(1)。これらの合併症の原因は、インプラントバッグの組織内の液体蓄積、強い炎症反応無症状感染、患者の年齢外来の材料ならびにインプラント領域における細胞および分子の機構の変化であり得る。インプラントが設置されたとき、身体は、肥厚性瘢痕の形成と共に(5.6)、インプラントを封入して拒絶反応を開始させる反応をする(3.4)。この免疫応答は、サイトカインおよび成長因子、例えば、IL−1、IL−6、TNF−α、PDGFおよびTGF−β1などを産生する(7、8)。アルファSMA(アルファ−平滑筋アクチン)産生を有する被膜構造における筋線維芽細胞の存在が報告されており、このとき、最も変形した被膜は、最も高いアルファ−SMA産生を示し、活性化された筋線維芽細胞は拘縮発症において直接的な役割を果たしていることが示唆される(8)。組織内に存在する線維芽細胞の数は、拘縮の厚さに比例していることも示されている(9)。線維芽細胞活性化および創傷拘縮を減少させるために、創傷におけるおよびインプラントの内側部分におけるステロイド浸透は、軽度の合併症を伴って使用されている。前記合併症は、薄い皮膚、微細組織萎縮層化、青色の皮膚およびインプラントの暴露である。しかし、ステロイドおよび使用される他の薬物の副作用はかなり重要であり、それらの持続的および長期的な使用は回避しなければならない。

ピルフェニドン(5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドン)(PFD)は、in vitroならびにin vivoの双方で線維症形成の予防において効果的であることが示されている。PFDは、肺線維症(10)、腹膜癒着(11)、肝硬変(12、13)、子宮線維筋腫(14)、腎線維症(15)、ケロイド瘢痕(16)を抑制し、中枢神経系腫瘍の発症を遅延させる。ピルフェニドンは、細胞周期G1期ブロックしているヒト線維芽細胞においてTNF−アルファ、FGF、PGDFおよびTGF−ベータなどのサイトカインをきわめて特異的に阻害することもできる。乳房インプラントが線維症および炎症を誘導するので、また、ピルフェニドンが抗線維化特性および抗炎症特性を示しているので、本発明は、ヒトにおける乳房インプラントでの被膜拘縮の抑制におけるピルフェニドンの効果を立証するものである。

腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)
・TNFタンパク質ファミリーとしては、TNF−α、TNF−β、Fasリガンド、CD40リガンド、OX−40、RANK−L(核内因子カッパ−Bリガンドの受容体アクチベーター)およびTRAIL(TNF関連アポトーシス誘導リガンド)などが挙げられる。
歴史的な理由で、腫瘍壊死因子−アルファは、TNF−βまたはリンホトキシンからそれを区別するためにTNF−αと命名されている。
・元来、腫瘍壊死因子−アルファは、in vivo腫瘍壊死を引き起こす細菌性エンドトキシンリポポリサッカリドまたはLPS)で処理された動物血清中に存在する物質として同定された(その名前はこれに由来する)。
・TNFの主な細胞の供給源は、活性化された単核食細胞であるが、抗原刺激されたTリンパ球、NKリンパ球および肥満細胞もそれを分泌することができる。
・TNFは、グラム陰性細菌および他の感染性微生物に対する急性炎症反応の主なメディエーターである。
・その主な生物学的作用は、感染ゾーンへの好中球および単球誘引を刺激することならびに微生物根絶のために前記細胞を活性化することである。
・単核食細胞は、膜にアンカーされる型、および可溶型の2つの型に入る。
・膜にアンカーされたTNFの型は、膜結合型メタロプロテアーゼ(MMP−MT)によって分離され、遊離される。これらのポリペプチド単位のうちの3つが一体となり、TNF循環タンパク質が形成される。
・2種のTNF受容体(TNF−RIおよびTNF−RII)がある。
I型受容体は、炎症メディエーター遺伝子発現を刺激することまたはアポトーシスを誘導することができる。
炎症促進性または抗アポトーシス性経路は、TNF受容体の内部細胞質のドメイン、その後、TRAF−2(TNF受容体関連因子)またはRIP−1(受容体相互作用タンパク質)へのTRADD(TNF受容体関連デスドメイン)の合体によって開始され、NF−kBおよびAp−1依存的な遺伝子発現をもたらす。
・しかし、I型受容体が、TRAFまたはRIPに結合する代わりに、FADD(Fas関連デスドメイン)に結合する場合、これはアポトーシスを引き起こす。その理由は、それがプロカスパーゼ8を切断し、次いで前記プロカスパーゼ8がカスパーゼ3などのカスパーゼエフェクターを活性化し、これがアポトーシス経路になるからである。
II型受容体がTRAFに直接結合する場合、それは、炎症メディエーターの遺伝子発現を引き起こす。
・TNF受容体によって誘導される遺伝子は、炎症メディエーターおよび抗アポトーシス性タンパク質を主にコードする。
・上記に基づき、TNF−α受容体遮断薬の使用は、炎症反応を消すために設計された戦略のうちの1つである。

そのため、本発明において、ピルフェニドンが、きわめて強力で選択的なTNF−α阻害作用を有することが記載および示されている。この情報は、図6に示されている。

トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF−β)
・TGF−βは、1980年代にヒトの血小板から単離され、マウス肉腫ウイルス形質転換された細胞の産物として同定された。その産物は、その産物が可逆的な線維芽細胞の形質転換を誘導したので、上皮細胞培養において表現型の形質転換を引き起こすその能力のために、その後、トランスフォーミング成長因子ベータと命名された。
・免疫系におけるTGF−βの主な作用は、リンパ球の増殖および活性化を阻害することである。
・免疫系以外では、TGF−βは、コラーゲンI型、III型およびIV型フィブロネクチンラミニンならびにプロテオグリカンの産生の刺激を通して線維症を誘導する、細胞外マトリックス構成要素の産生の主なトリガーと考えられている。TGF−βは、実験モデルならびにヒトの双方における肝臓、および腎臓の線維症において増加されている。
・TGF−βは、不活性な二量体の前駆体として合成される。
・活性なTGF−βは、II型受容体の細胞外ドメインに結合する。リガンドの結合は、そのセリンスレオニンキナーゼ活性によるTβRIIの細胞質内自己リン酸化を促進し、次いで、TβRIIは、I型受容体をリン酸化し、したがって、核に移動してSmad7、PAI−IコラーゲンI、PDGFおよびTGF−βそれ自体などの標的遺伝子転写を調節することができる、Smad(シグナル伝達細胞内分子)活性化を誘発する。
・核内のSmad2/3−Smad4複合体は、転写コアクチベーターおよび転写コリプレッサーと結合することができる。
・3種のコリプレッサーがSmadについて同定されている:TGIFタンパク質ならびにSnoNおよびc−Skiと命名された2種の関連タンパク質である。これらはすべてTGF−βシグナル伝達経路の重要なリプレッサーであるが、肝線維症におけるこれらの機能は完全に記載されているわけではない。
そのため、本発明において、ピルフェニドンが、TNF−β産生に対するきわめて強力で選択的な阻害作用を有することが記載および示されている。この情報は、図5に示されている。

概要

本発明は、600ミリグラムから2400ミリグラムまでのピルフェニドン(PFD)を、その薬物がその投与から12時間の長時間にわたり生物学的に利用可能であるような方法で含む、徐放錠の形態の医薬組成物の調製のためのプロセスに関する。この方法では、薬物ピルフェニドンの抗線維化作用および抗炎症作用最大限に利用される。さらに、本発明は、経口投与用のピルフェニドンの他の医薬形態と比較して利点およびより高い治療効性、ならびに原発性糸球体硬化症に続発する慢性腎不全の退行におけるその治療的適用を提供する;それは、ヒトにおける乳房インプラントの外科的インプラント後に認められる乳房被膜拘縮における有害な影響の減少および/または退行に関してより良好な活性を示し、肝線維症の治療のための重要な抗TNF−α作用および抗TGF−β1作用を有する。

目的

本発明の目的である

効果

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請求項1

600mgのピルフェニドンを含む徐放錠の形態の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、以下の工程:工程1.ピルフェニドンおよび二酸化ケイ素が、振動造粒機内でメッシュ30スクリーンを通してスクリーニングされ、リボンブレンダー内に配置され、5分間混合される工程と、工程2.微結晶性セルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)が、振動造粒機内でメッシュ30スクリーンを通してスクリーニングされ、工程1のリボンブレンダー内に配置され、15分間混合される工程と、工程3.フマル酸ステアリルナトリウムが、振動造粒機内でメッシュ30スクリーンを通してスクリーニングされ、工程1のリボンブレンダー内に配置され、3分間混合される工程と、工程4.得られた造粒物が、平均重量:850mg+5%、硬度:最大10kgF、脆性:1%未満の圧縮パラメータを有する細長パンチを備えたStokes錠剤機内で錠剤に形成される工程とを含むプロセス。

請求項2

請求項1に記載のプロセスを通して得られる600mgのピルフェニドンを含む徐放錠の形態の医薬組成物であって、徐放錠が、以下の量的配合を含む医薬組成物。

請求項3

徐放錠が、100mg、200mgまたは400mgの他の低ピルフェニドン濃度である、請求項2に記載の医薬組成物。

請求項4

原発性糸球体硬化症続発する慢性腎不全退行に有効な、ピルフェニドンを含有する徐放錠の形態である、請求項2または3に記載の医薬組成物。

請求項5

ヒトにおける乳房インプラント外科的インプラント後に認められる乳房被膜拘縮における有害な影響の減少および/または退行において活性な、ピルフェニドンを含有する徐放錠の形態である、請求項2または3に記載の医薬組成物。

請求項6

肝線維症治療のための抗TNF−α作用および抗TGF−β1作用を有する、ピルフェニドンを含有する徐放錠の形態である、請求項2または3に記載の医薬組成物。

請求項7

原発性糸球体硬化症に続発する慢性腎不全の治療または退行のための方法であって、慢性腎不全の治療のために、請求項2または3に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要としている個体に投与することを含む方法。

請求項8

ヒトにおける乳房インプラントの外科的インプラント後に認められる乳房被膜拘縮における有害な影響の治療、減少および/または退行のための方法であって、乳房被膜拘縮の治療のために、請求項2または3に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要としている個体に投与することを含む方法。

請求項9

肝線維症の治療のための方法であって、肝線維症の治療のために、請求項2または3に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要としている個体に投与することを含む方法。

請求項10

慢性腎不全の治療または退行のための薬学的に許容されるビヒクルと共に薬物を調製するための請求項2または3に記載の医薬組成物の使用。

請求項11

乳房被膜拘縮における有害な影響の治療、減少および/または退行のための薬学的に許容されるビヒクルと共に薬物を調製するための請求項2または3に記載の医薬組成物の使用。

請求項12

肝線維症の治療のための薬学的に許容されるビヒクルと共に薬物を調製するための請求項2または3に記載の医薬組成物の使用。

請求項13

600mg徐放錠の形態にある薬物の調製のためのピルフェニドンの使用であって、前記薬物が12時間までの生物学的利用能を有するために、その日の間のピルフェニドンの反復投与を回避することを特徴とし、加えて、この医薬形態の有効な有効性および治療濃度が、他のピルフェニドンの医薬形態よりも良好である、使用。

請求項14

前記薬物が、薬学的に許容されるビヒクルと共に1日あたり約600mgから2400mgのピルフェニドンを経口投与するのに適切であることを特徴とし、前記薬物が、乳房インプラントにおける有害な影響、例えば、炎症、被膜拘縮および線維症などの存在を予防、減少または回復する、請求項13に記載のピルフェニドンの使用。

請求項15

薬学的に許容されるビヒクルと共に1日あたり約600mgから2400mgのピルフェニドンを経口投与し、前記薬物が、糖尿病性腎症におよび原発性糸球体硬化症に続発する慢性腎不全の有害な影響の存在を予防、減少または回復することを特徴とし、前記薬物が、肝線維症も予防、軽減および回復する、請求項13に記載のピルフェニドンの使用。

技術分野

0001

本発明は、ピルフェニドンの他の経口の医薬形態と比較して利点およびより良好な治療効性を与える、徐放錠の形態でピルフェニドン(PFD)を含有する医薬組成物の調製のためのプロセスならびにヒトの慢性腎不全乳房被膜拘縮および肝線維症退行におけるその治療的適用に関する。

背景技術

0002

ピルフェニドンは、小分子によって構成される薬物であり、その化学名は、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンである。ピルフェニドンは、185.23ダルトンの分子量を有する非ペプチド性合成分子である。その化学式は、C12H11NOであり、その構造は知られている。現在、ピルフェニドンは、広範囲の抗線維化薬として臨床評価中である。ピルフェニドンは、TGF−β1、TNF−α、PDGFの発現を、および最も重要なことには、種々の型のコラーゲンの発現を低下させるその活性に反映される、抗線維化特性および抗炎症特性を有する。現在、第IIIフェーズ試験は、ヒトにおいて、肺線維症腎糸球体硬化症続発する慢性腎不全、肝硬変および乳房被膜拘縮に関して行われている。

0003

すでに公表されているまたは公表される過程にある、基礎研究および臨床研究により、ピルフェニドンは、線維症病変進行性の増大を弱めることが示されている。最も重要なことに、ピルフェニドンは、安全で無毒な様式で前記の働きをする。さらに、ピルフェニドンが、所与器官、例えば、肝臓、皮膚、腎臓などに対する損傷後の線維化病変の形成を予防することが知られている。

0004

ピルフェニドンがその治療効果を果たす機構のうちの1つは、いくつかのサイトカインの作用の調節を通してであることが知られている。ピルフェニドンは、線維形成サイトカインおよびTNF−αの強力な阻害剤である。ピルフェニドンが、TGF−β1、bFGF、PDGF、およびEGFなどのいくつかの線維形成サイトカインの過剰な生合成および放出を阻害することは、文書でよく証明されている。Zhang S.ら、Australian and New England J.Ophtalmology 26:S74〜S76(1998)。他の科学レポートにより、ピルフェニドンが、マクロファージおよび他の細胞からのTNF−αの過剰量の合成および放出を阻止することも示されている、Cainら、Int’l J Immunopharmacology 20:685〜695(1998)。

0005

他方では、ピルフェニドンは、線維化病変を有する組織回復および線維化病変の予防にも適用されている薬物である。この化合物は、それ自体、既知の化合物であり、その薬理学的効果は、解熱および鎮痛の効果を含む抗炎症剤として、例えば、日本国特開1974−87677号および日本国特開1976−1284338号に記載されている。1974年10月1日に公表された、米国特許第3,839,346号;1976年8月10日に公表された、米国特許第3,974,281号;1977年8月16日に公表された、米国特許第4,042,699号;および1977年10月4日に公表された、米国特許第4,052,509号には、ピルフェニドンを得るための方法、ならびに抗炎症剤としてのその使用が記載されている。5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの抗線維化活性は、メキシコ特許第182,266号に記載されている。

0006

ピルフェニドンの新しい適用が発見されており、その適用は、その化合物がヒトにおける乳房インプラント外科的インプラント後に認められる有害な影響(乳房被膜拘縮)の減少に活性があることを示している、本発明の目的である。
さらに、本発明において記載および例示されているように、ピルフェニドンは、原発性ヒト糸球体硬化症に続発する慢性腎不全および肝線維症の退行にも有効である。

0007

現代生活は、男性および女性の双方のための顕示欲および自尊心の礼賛によって特徴付けられている。この理由のために、今日では、審美手術需要が高い。審美手術において最も要求されている実施形態のうちの1つは、乳房インプラントである。この種の手術は日毎により安全になっているが、副作用または有害な影響の存在は依然として一般的である。乳房インプラントの設置後に認められる有害な影響は、炎症、被膜拘縮および線維症の発症である。前記副作用を減少させるために、いくつかの材料が試験されている。

0008

現代の美容概念は、再建および美容の目的での乳房手術の需要を増大させてきた。しかし、前記医学処置の大きな有用性にもかかわらず、最も頻度が高い手術後の合併症の1つは、インプラントの周囲の被膜の腫脹および拘縮である。前記合併症は、患者物理的変化および心理的変化において由来する形成異常硬化および乳房痛を引き起こす。被膜拘縮の原因および組織病因は、明らかには理解されていない。多様な刊行物は、インプラント、インプラントカバーの型、表面テクスチャおよび解剖学的部位(2)(下または胸筋下)に依存して、0%から74%までの範囲に及ぶ変動的発生率について言及している(1)。これらの合併症の原因は、インプラントバッグの組織内の液体蓄積、強い炎症反応無症状感染、患者の年齢外来の材料ならびにインプラント領域における細胞および分子の機構の変化であり得る。インプラントが設置されたとき、身体は、肥厚性瘢痕の形成と共に(5.6)、インプラントを封入して拒絶反応を開始させる反応をする(3.4)。この免疫応答は、サイトカインおよび成長因子、例えば、IL−1、IL−6、TNF−α、PDGFおよびTGF−β1などを産生する(7、8)。アルファSMA(アルファ−平滑筋アクチン)産生を有する被膜構造における筋線維芽細胞の存在が報告されており、このとき、最も変形した被膜は、最も高いアルファ−SMA産生を示し、活性化された筋線維芽細胞は拘縮発症において直接的な役割を果たしていることが示唆される(8)。組織内に存在する線維芽細胞の数は、拘縮の厚さに比例していることも示されている(9)。線維芽細胞活性化および創傷拘縮を減少させるために、創傷におけるおよびインプラントの内側部分におけるステロイド浸透は、軽度の合併症を伴って使用されている。前記合併症は、薄い皮膚、微細組織萎縮層化、青色の皮膚およびインプラントの暴露である。しかし、ステロイドおよび使用される他の薬物の副作用はかなり重要であり、それらの持続的および長期的な使用は回避しなければならない。

0009

ピルフェニドン(5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドン)(PFD)は、in vitroならびにin vivoの双方で線維症形成の予防において効果的であることが示されている。PFDは、肺線維症(10)、腹膜癒着(11)、肝硬変(12、13)、子宮線維筋腫(14)、腎線維症(15)、ケロイド瘢痕(16)を抑制し、中枢神経系腫瘍の発症を遅延させる。ピルフェニドンは、細胞周期G1期ブロックしているヒト線維芽細胞においてTNF−アルファ、FGF、PGDFおよびTGF−ベータなどのサイトカインをきわめて特異的に阻害することもできる。乳房インプラントが線維症および炎症を誘導するので、また、ピルフェニドンが抗線維化特性および抗炎症特性を示しているので、本発明は、ヒトにおける乳房インプラントでの被膜拘縮の抑制におけるピルフェニドンの効果を立証するものである。

0010

腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)
・TNFタンパク質ファミリーとしては、TNF−α、TNF−β、Fasリガンド、CD40リガンド、OX−40、RANK−L(核内因子カッパ−Bリガンドの受容体アクチベーター)およびTRAIL(TNF関連アポトーシス誘導リガンド)などが挙げられる。
歴史的な理由で、腫瘍壊死因子−アルファは、TNF−βまたはリンホトキシンからそれを区別するためにTNF−αと命名されている。
・元来、腫瘍壊死因子−アルファは、in vivo腫瘍壊死を引き起こす細菌性エンドトキシンリポポリサッカリドまたはLPS)で処理された動物血清中に存在する物質として同定された(その名前はこれに由来する)。
・TNFの主な細胞の供給源は、活性化された単核食細胞であるが、抗原刺激されたTリンパ球、NKリンパ球および肥満細胞もそれを分泌することができる。
・TNFは、グラム陰性細菌および他の感染性微生物に対する急性炎症反応の主なメディエーターである。
・その主な生物学的作用は、感染ゾーンへの好中球および単球誘引を刺激することならびに微生物根絶のために前記細胞を活性化することである。
・単核食細胞は、膜にアンカーされる型、および可溶型の2つの型に入る。
・膜にアンカーされたTNFの型は、膜結合型メタロプロテアーゼ(MMP−MT)によって分離され、遊離される。これらのポリペプチド単位のうちの3つが一体となり、TNF循環タンパク質が形成される。
・2種のTNF受容体(TNF−RIおよびTNF−RII)がある。
I型受容体は、炎症メディエーター遺伝子発現を刺激することまたはアポトーシスを誘導することができる。
炎症促進性または抗アポトーシス性経路は、TNF受容体の内部細胞質のドメイン、その後、TRAF−2(TNF受容体関連因子)またはRIP−1(受容体相互作用タンパク質)へのTRADD(TNF受容体関連デスドメイン)の合体によって開始され、NF−kBおよびAp−1依存的な遺伝子発現をもたらす。
・しかし、I型受容体が、TRAFまたはRIPに結合する代わりに、FADD(Fas関連デスドメイン)に結合する場合、これはアポトーシスを引き起こす。その理由は、それがプロカスパーゼ8を切断し、次いで前記プロカスパーゼ8がカスパーゼ3などのカスパーゼエフェクターを活性化し、これがアポトーシス経路になるからである。
II型受容体がTRAFに直接結合する場合、それは、炎症メディエーターの遺伝子発現を引き起こす。
・TNF受容体によって誘導される遺伝子は、炎症メディエーターおよび抗アポトーシス性タンパク質を主にコードする。
・上記に基づき、TNF−α受容体遮断薬の使用は、炎症反応を消すために設計された戦略のうちの1つである。

0011

そのため、本発明において、ピルフェニドンが、きわめて強力で選択的なTNF−α阻害作用を有することが記載および示されている。この情報は、図6に示されている。

0012

トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF−β)
・TGF−βは、1980年代にヒトの血小板から単離され、マウス肉腫ウイルス形質転換された細胞の産物として同定された。その産物は、その産物が可逆的な線維芽細胞の形質転換を誘導したので、上皮細胞培養において表現型の形質転換を引き起こすその能力のために、その後、トランスフォーミング成長因子ベータと命名された。
・免疫系におけるTGF−βの主な作用は、リンパ球の増殖および活性化を阻害することである。
・免疫系以外では、TGF−βは、コラーゲンI型、III型およびIV型フィブロネクチンラミニンならびにプロテオグリカンの産生の刺激を通して線維症を誘導する、細胞外マトリックス構成要素の産生の主なトリガーと考えられている。TGF−βは、実験モデルならびにヒトの双方における肝臓、および腎臓の線維症において増加されている。
・TGF−βは、不活性な二量体の前駆体として合成される。
・活性なTGF−βは、II型受容体の細胞外ドメインに結合する。リガンドの結合は、そのセリンスレオニンキナーゼ活性によるTβRIIの細胞質内自己リン酸化を促進し、次いで、TβRIIは、I型受容体をリン酸化し、したがって、核に移動してSmad7、PAI−IコラーゲンI、PDGFおよびTGF−βそれ自体などの標的遺伝子転写を調節することができる、Smad(シグナル伝達細胞内分子)活性化を誘発する。
・核内のSmad2/3−Smad4複合体は、転写コアクチベーターおよび転写コリプレッサーと結合することができる。
・3種のコリプレッサーがSmadについて同定されている:TGIFタンパク質ならびにSnoNおよびc−Skiと命名された2種の関連タンパク質である。これらはすべてTGF−βシグナル伝達経路の重要なリプレッサーであるが、肝線維症におけるこれらの機能は完全に記載されているわけではない。
そのため、本発明において、ピルフェニドンが、TNF−β産生に対するきわめて強力で選択的な阻害作用を有することが記載および示されている。この情報は、図5に示されている。

0013

特開1974−87677号
特開1976−1284338号
米国特許第3,839,346号
米国特許第3,974,281号
米国特許第4,042,699号
米国特許第4,052,509号
メキシコ特許第182,266号

先行技術

0014

Zhang S.ら、Australian and New England J.Ophtalmology 26:S74〜S76(1998)
Cainら、Int’l J Immunopharmacology 20:685〜695(1998)
Matias Gancedo、Aesthetic Plastic Surgery 2008

0015

発明の目的
本発明の目的のうちの1つは、600ミリグラムから2400ミリグラムまでのピルフェニドンをその薬物をその投与から12時間の長時間にわたり生物学的に利用可能にするような方法で含む徐放錠の形態の医薬組成物を製造するためのプロセスを記載することである。このようにして、薬物ピルフェニドンの抗線維化作用および抗炎症作用最大限に利用される。

0016

本発明のさらなる目的は、ピルフェニドンを含有する徐放錠の投与が、原発性糸球体硬化症に続発する慢性腎不全の退行に有効であることである。

0017

本発明のさらなる目的は、ピルフェニドンを含有する徐放錠の投与が、ヒトにおける乳房インプラントの外科的インプラント後に認められる乳房被膜拘縮の有害な影響を低下および/または減少させることである。
さらに、本発明のさらなる目的は、肝線維症の治療のための徐放錠中のピルフェニドンの抗TNF−α作用および抗TGF−β作用である。

0018

本発明は、上記の目的によって例示されるが、これらによって限定されない;さらに、慢性腎不全の治療または退行のための、同様に、乳房被膜拘縮における有害な影響の治療、減少および/または退行のためならびに肝線維症の治療のための、治療法としてのその適用および/または許容される医薬ビヒクルと共に薬物を調製することにおける医薬的使用を示している。

0019

本発明の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態、目的および好ましい実施形態、添付の特許請求の範囲ならびに同封の図面から明らかにされることになる。

図面の簡単な説明

0020

所定数の症例に関してBakerスケールによる百分率を考慮した試験期間中の乳房被膜拘縮の展開ダイアグラムを示す図である。PFDを用いて治療された症例間の比較も示されている。すべての症例で、PFD投与後の重要な改善が示されている。6ヶ月の経過観察では、1例のみの再発が示されている。
両側の乳房被膜拘縮の診断を有する患者の写真を示す図である。左手側にある画像は、グレードIVの拘縮を有する右乳房およびグレードIIIの拘縮を有する左乳房を示している;中央の画像は、6ヶ月のPFD投与後の同一の患者を示し、その中で、左乳房は、超音波または臨床検査状態によって検出不能まで改善を示し、右乳房はグレードIIIへの改善を示している。右パネルは、6ヶ月の経過観察において得られた画像を示しており、それにより再発がないことが立証されている。
両側の乳房被膜拘縮の診断を有する患者の写真を示す図である。左手側にある画像は、グレードIVの乳房被膜拘縮を示している。右手側の画像は、治験実施計画の終了時の同一の患者を示しており、双方の乳房が、超音波または臨床検査によって被膜拘縮検出不能として分類されている。
被膜切除で治療された、両側の乳房被膜拘縮の診断を有する患者の写真を示す図である。左手側にある画像は、被膜切除前の評価時にグレードIVの拘縮を有する双方の乳房を示し、右手側にある画像は、被膜切除後の6週評価における同一の患者を示しており、そこでは、右乳房におけるグレードIIIへおよび左乳房におけるグレードIIへの乳房拘縮の退行を認めることができる。
拘縮発症を誘導するために乳腺内シリコーンインプラントの設置を受けた雌ラットにおけるTGF−β1血清レベルの決定についてのダイアグラムを示す図である。
拘縮発症を誘導するために乳腺内にシリコーンインプラントの設置を受けた雌ラットにおけるTNF−α血清レベルの決定についてのダイアグラムを示す図である。

実施例

0021

一般に、錠剤の製造プロセス工程は、以下のように記載されている。

0022

錠剤を製造するための一般的なプロセス:
オーダー発行
装置および区域清浄
原材料の供給、粉末スクリーニング造粒物混合、乾燥、最終混合
圧縮ブリスタリングコンディショニング
パッケージング材料の供給、および
PT倉庫

0023

一般的な錠剤製造プロセスが上に示されているが、本発明では、600mgのピルフェニドンを含む徐放錠の形態の医薬組成物を製造するための詳細なプロセスが詳述されており、ここで、前記プロセスは以下の工程を含む:

0024

工程1.
ピルフェニドンおよび二酸化ケイ素が、振動造粒機内で30−メッシュスクリーンを通してスクリーニングされ、リボンブレンダー内に配置され、5分間混合される。
この混合は、ピルフェニドンが良好な流動特性を示さないので、活性成分のより良好な流動を得るために行われ、二酸化ケイ素は、その抗接着特性のために前記所望の特徴を与える。

0025

工程2.
微結晶性セルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)が、振動造粒機内で30−メッシュスクリーンを通してスクリーニングされ、工程1のリボンブレンダー内に配置され、15分間混合される。
単結晶性セルロースは、小さい圧縮力が適用されるが錠剤に適切な硬度を与える賦形剤である;さらに、単結晶性セルロースは、錠剤の低脆性に寄与する。低粘度および高粘度のHPMCの混合物は、放出マトリックスを形成する;それは、活性成分が、12時間で完全に放出されるまで緩徐で安定して放出され、したがって、活性成分の長期の生物学的利用能を可能にするのに適切な混合比で作製される。

0026

工程3.
フマル酸ステアリルナトリウムが、振動造粒機内で30−メッシュスクリーンを通してスクリーニングされ、工程1のリボンブレンダー内に配置され、3分間混合される。
フマル酸ステアリルナトリウムは、錠剤形成中にパンチの表面上で錠剤の接着を防ぐ滑沢剤である;さらに、フマル酸ステアリルナトリウムは、粒子間の摩擦を減少させる。

0027

工程4.
得られた造粒物が、以下の圧縮パラメータ平均重量:850mg±5%;硬度:最大10kgF;脆性:1%未満;を有する細長いパンチを備えたstokes打錠機内で錠剤に形成される。
最後に、最終製品が所望の規格を満たしているかどうかを決定するために品質管理試料採取が行われる。

0028

600mgのピルフェニドンを含む徐放錠
量的配合組成

0029

0030

薬局方規格による健康な志願者におけるピルフェニドン生物学的利用能試験
11名の健康な志願者でのこの試験において、600mgの徐放錠の形態にあるこの薬物の生物学的利用能は12時間まで延長されることが示され、薬局方規格によって血中有効治療濃度が決定された。前記分析は、メキシコ保健局によって認可された検査室によって行われた(データは示されていない)。

0031

最高濃度データにより、生物学的利用能は、他の低濃度、すなわち、100mg、200mgまたは400mgに対して外挿されることが立証された。

0032

慢性腎不全の退行におけるピルフェニドンを含有する徐放錠の適用
糖尿病性腎症は、40代以降の末期腎疾患の主な原因であるが、透析および移植を通して機能的代替を必要としている40未満の集団は、原発性または続発性糸球体疾患に関連していることが最も多くなっているように、若年成人において、何らかの方法で乳児および青年期の病変が継続する他の原因がある。16歳未満の末期腎疾患の第1の原因は、原発性糸球体疾患であり、そのうちの多くが、重症構造損傷をすでに惹起しているときに、すなわち、60%を超えるネフロン集団が損傷され、残念なことに、患者自身腎不全の進行期にあることが明らかであるときに、遅い段階で診断される。原発性糸球体疾患の最も早期の症状発現は、大部分の症例において、「ネフローゼ症候群」として、文書で報告されているタンパク尿によって構成されており、この一般に進行性の所見は、通常、全身性動脈高血圧および、最終的に、進行性の機能不全を伴う。

0033

いくつかの機構が損傷進行の原因となっており、そのうちの1つは、糸球体硬化症およびネフロンの破壊を誘導する無秩序な反応を開始させる、糸球体内の高血圧および過剰濾過である。糸球体内の静水圧の上昇は、メサンギウム細胞収縮の増加ならびにTGF−β、ならびに多様なサイトカインおよび成長因子の産生増加を引き起こし得る。

0034

これらとしては、血管作用剤、例えば、アンギオテンシンII、トロンボキサンエンドセリン−1ならびにIL−1型およびTNF−α型のサイトカインなどが挙げられる。現在、大量および持続的なタンパク尿それ自体は、すべての型の慢性腎疾患において進行に寄与している非依存性の因子であると考えられている。近位尿細管内のタンパク質濾過の過剰およびその後のそのエンドサイトーシスは、腎線維症発症における病理学的機構を表し得る。タンパク尿グレードと腎不全への進行との間の関係を説明するための可能なシナリオは、尿細管上皮細胞と関連付けることができ、この細胞は、タンパク質をエンドサイトーシスすると、単球(MIP−1)などの走化性因子を活性化および過剰発現させ、単核細胞浸潤、中でも、筋線維芽細胞において線維芽細胞の表現型の変化を促進するTGF−βの豊富な供給源であるマクロファージの浸潤を促進し、したがって、細胞外マトリックス合成を増加させ、I型およびIII型の線維性コラーゲン沈着物間質線維化に寄与する。

0035

この沈着重症度は、したがって、糸球体濾過率を低下させる。

0036

上記の公表されている機構に基づき、前記有害因子を減少させようと試みるために、例えば以下のような、戦略が過去数年において使用されてきた:
過剰濾過を減少させるための低タンパク食ならびに、損傷の原因となる機構である、糸球体内高血圧を低下させ、したがって、タンパク尿を著しく減少させる、併用薬、例えば、アンギオテンシン変換酵素の阻害剤(エナラプリルリシノプリル)、またはアンギオテンシン受容体拮抗薬II(サルタン)。

0037

直接的背景
論理的理由では、抗線維化剤の使用は、特に、抗線維化剤がTGF−βおよびTNF−αの発現を低下させる場合には、糸球体腎症初期の患者の治療に有用になることになる。これは、これらの患者において認められる進行性および持続性の悪変を引き止めて早期移植の必要性をなくすことになる。
動物モデルにおいて、ピルフェニドンは:
・進行性の腎臓疾患進展を防ぐことができる
・タンパク尿レベルを低下させる
尿素窒素および血清クレアチニンのレベルを低下させる
腎皮質におけるコラーゲン蓄積を減少させる腎機能を向上させる
・ピルフェニドンは、TGF−β発現も低下させる
ことが示されている。

0038

ピルフェニドンで処理された動物は、通常に毒性作用なく成長および発育した。

0039

ピルフェニドンは、in vitroまたはin vivoにおいて、以下の実験モデル:
肺線維症
腎線維症
肝線維症
における蓄積の予防および消散に有効であることが示されている抗線維化剤である。
ヒトにおけるこの薬物の使用は、異なる装置およびシステム上に焦点を定められた同じ目的を有している。Dr.Armendarizらによって行われた試験の2003および2006からの2つの報告は、肝線維症を有する患者においてピルフェニドンを用いて得られた結果を示している。前記試験は、現在、より多数の集団に拡張されており、肝生検を通して立証されるような有益な効果を示している。
他方では、試験は、血液透析で治療されて硬化性腹膜炎病歴を有する腎不全患者において行われた。薬物の薬物動態を前記患者において評価した。この試験により、腎損傷を有する患者におけるピルフェニドン用量の調整は必要ではないこと、およびピルフェニドンは重大な副作用を示すことなく末期慢性腎不全(TCRF)を有する患者によって十分に忍容されることが示された。

0040

ピルフェニドンは、2007年にCho Meらによっても、ネフローゼ症候群および巣状分節性糸球体硬化症を有する患者において腎機能障害を遅延させるために評価され、好ましい結果が得られている。アメリカ合衆国の糖尿病消化器・腎疾病研究所ならびに衛生研究所は、FDAによって認可された2試験におけるピルフェニドンの使用に関する情報を提供した。そのうち1つは多様なステージの腎損傷にある巣状分節性糸球体硬化症を有する患者についてのものであり、もう1つは糖尿病性腎症を有する患者についてのものである。

0041

原理
費用のかかる慢性腎不全(CRF)は、その増加率(11%)のために、メキシコにおいてレッドスポットになっていることを考慮に入れることは重要である。この不可避な問題の将来のコストを吸収するために、適切な公衆衛生政策確立されなければならない。公衆衛生制度は、およそ70,000名の患者に腎代替(透析)療法を提供しているが、対応を受けている患者1名につき2名の未治療の人がいると算出されている。財源がないので、この増加率が継続する場合には、4名の患者のうちの1名のみが療法に到達することになる。

0042

この理由のために、医薬品経済学的条件において、本明細書中に記載のもののような、新しい治療戦略の実現が莫大な意味を持っている。

0043

腎損傷およびその進行は、タンパク尿の規模クレアチニンクリアランスを通して評価される腎機能、クレアチニンの逆数(1/クレアチニン)およびシスタチンCを測定することに焦点を定めた検査室方法を通してならびにドップラー超音波比較所見を用いて試験することができ、その中で、解剖学エコー超音波検査、皮の変化ならびに異なる腎領域における流速および耐性インデックスが観察され得る;最終的に、損傷の規模を評価する黄金則は、罹患した構造および線維化の拡張を表す組織学的試験である。腎生検は、すでに第1の処置を受けた患者においてのみ結果比較目的で反復的に正当化され得る侵襲性の処置であるので、これらの試験をすべて日常的に行うことができるわけではない。他方では、検査室方法および診察室方法は、定義されたクロノグラムを用いて行うことができる。

0044

試験デザイン
本試験は、両性別からの、10歳および40歳の間の腎損傷(KDIGO分類法のステージ1〜4)を有する、原発性腎症を有する30名の患者を含む、前向きオープンラベル、12ヶ月の臨床試験である。すべての患者を、試験に参加する少なくとも3ヶ月前に臨床検査によってその進展について観察した。前記評価フェーズは有用であって、その結果、患者は彼/彼自己管理ができるようになった。

0045

全患者に、1400mg/m2BSA/24時間に相当する、2400mg/1.73m2のBSAを含有する(徐放錠の形態の)経口ピルフェニドンを12時間毎に投与した;その上、患者に、原発性腎症およびCRFのための適切な従来の治療、例えば、抗高血圧薬、アルファ−ケトアナログリン酸塩キレート化剤アンギオテンシンII拮抗薬、低タンパク食なども行った。

0046

患者を、最初の6ヶ月間は2ヶ月毎に、次いで、9ヶ月および12ヶ月の経過観察において、24時間採取でのシスタチンC値およびクレアチニン・クリアランス、クレアチニンの逆数ならびにタンパク尿などの臨床検査で評価した。それぞれの患者において、試験の最初および12ヶ月において、2回のドップラー超音波検査試験を行った。薬物の有害事象を評価し、腎機能の損失および損失された百分率を定量化した。

0047

実験的証拠/結果
・上記を考慮に入れ、一般的な分母として検査室方法および診察室方法を通して立証された腎損傷の診断を有する患者集団で試験を行った。このとき、m2/体表面積で算出される治療用量でのピルフェニドンの使用は、腎損傷を遅延または緩和するのに有用であった。
・ピルフェニドンは、原発性腎症に続発する慢性腎不全を有する患者において、腎損傷の進行率(KDIGO分類法によるフェーズ1〜4)に明確に影響した。
・腎機能におけるピルフェニドンの使用は、24時間の尿採取でシスタチンC、血漿中のクレアチニンの逆数およびクレアチニン・クリアランスを通してモニタリングした。
・さらに、タンパク尿におけるピルフェニドンの有益な効果を決定し、治療の最初および最後における比較超音波検査の変化の分析を通して、ピルフェニドンが、罹患した腎臓に対する組織学的な損傷を引き止めることを立証した。
・試験のきわめて重要な観察結果およびその種のうちの最初のものは、原発性腎症を有する患者における薬物の副作用が、最小限の割合の患者に限定され、急速に消滅したという事実であった。

0048

乳房被膜拘縮の退行におけるピルフェニドンを含有する徐放錠の適用
現在、乳房は、女性の敏感性において重要な役割を果たしており、女性らしさの象徴となっている。この理由のために、過去数年間において、女性達は、審美的または再建的のいずれかの目的のために、手術において、大きさを増大させるまたは彼女達の乳房の外観を改良する重要な盟友を見出してきた。過去において、乳房の大きさを増加させるために、殿部脂肪組織などの身体自体の構成要素(1895、Czerny)を含む、注射またはインプラントされる多様な材料を使用して、いくつかの試みがなされた。しかし、それらの大部分は、合併症を生じ、期待される形状を有さなかった、硬く、痛む乳房を残した。1963年に、CroninおよびGerowは、シリコーンインプラントを導入し、その時から良好な結果を一貫して得ることが可能になってきた(17、18)。

0049

しかし、この手術に関連したいくらかリスクがある。手術後、いくつかの合併症、例えば、感染、浮腫出血疼痛、遅いまたは弱い乱切法麻酔反応、感覚鈍麻、インプラントの位置の変化など、および最も頻繁には、被膜拘縮が生じ得る。これは、硬化、疼痛を引き起こし、重症の場合には、いくらかの外部の変形が見られることもある(19、20)。

0050

被膜拘縮の原因および病因は、明らかには理解されていない。いくつかの刊行物は、インプラントの型、表面(テクスチャ加工または平滑)、およびインプラントまたは解剖学的部位(腺下または胸筋下)(2)に依存して、0%から74%までの変動的な被膜の発生率について言及している(1)。これらの被膜の原因は、乳房インプラントバッグ組織内の液体の蓄積、強い炎症反応、無症状感染、患者の年齢、材料ならびにインプラントゾーンにおける細胞および分子の機構の変化であり得る。

0051

インプラントが設置されたとき、生物は、拒絶反応により外来体を封入する反応をする(3〜6)。この免疫応答は、サイトカインおよび成長因子、例えば、インターロイキン−1(IL−1)、IL−6、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、血小板由来成長因子、およびトランスフォーミング成長因子−β1(TGF−β1)などによって媒介される(7、8)。拘縮した被膜内の筋線維芽細胞の存在は、α−平滑筋アクチン(α−SMA)の産生と常に共に報告されている;最も変形した被膜がより多くのα−SMAの産生を示しており、拘縮の発症における筋線維芽細胞活性の直接的な機能が示唆されている(8)。組織内に存在する筋線維芽細胞の数が、拘縮した被膜の厚さに比例することも立証されている(9)。上記のデータは、ヒトで得られた。

0052

他方では、多様な試験で、乳房インプラント設置後の乳房被膜拘縮の動物モデルが使用されてきた。ブタウサギラットマウスなどの動物が使用されており、結果は多様である。いくつかの動物モデルは、拘縮の発症を促進するためのインプラント誘導剤の添加の意味を含む。これらのすべてが、線維症発症、線維芽細胞活性化、乳房被膜の炎症および厚さ(21〜27)を示す。

0053

ウサギおよびマウスのモデルを使用した以前の試験において、2−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムメスナ)およびマイトマイシンCをインプラントバッグに予めしみ込ませることは、被膜の厚さを減少させ、線維芽細胞の数を減少させ、コラーゲン沈着物を減少させた(21、22)。しかし、前記薬物は、現在、臨床の実施において一般的に使用されているわけではない。線維芽細胞活性化および創傷退縮を低減するために、創傷上およびインプラント内部でのステロイドの浸透は、合併症がほとんどないことが報告されている。ステロイドは、現在、頻繁に使用されているわけではなく、インプラント製造業者によって推奨されていない。合併症としては、皮膚薄層化、組織萎縮、線条、青色になった皮膚、およびインプラントの暴露などが挙げられる(28〜36)。

0054

直接的背景
新しい抗線維化剤である、ピルフェニドン(5メチル−1−フェニル−2−[1H]−ピリドン)(PFD)は、in vitroならびにin vivoの双方において効果的であることが示されており、肺線維症(10)、腹膜癒着(11)、実験用およびヒトの肝硬変(12、13)、子宮線維腫(14)、腎線維症(15)、ならびに瘢痕(16)の実験モデルにおいて線維組織を予防および排除する。さらに、PFDは、線維芽細胞成長因子、およびヒト線維芽細胞によって産生されるTGF−β1を阻害することができる。

0055

他方では、乳腺内にシリコーンインプラントを有する雌ラットにおいて経口で投与されたピルフェニドンは、乳房被膜における最終的に有痛性拘縮を引き起こす特徴的な線維症の発症を予防することが立証されている(Matias Gancedo、Aesthetic Plastic Surgery 2008)。

0056

乳房インプラントが線維症および炎症を誘導し、PFDが種々の病変および器官において抗線維化特性および抗炎症特性を示しているので、本発明の主な目的のうちの1つは、乳房インプラントの設置後の患者の手術後の進展における経口ピルフェニドンの薬理学的特性を決定することである。この試験は、インプラント周囲の被膜の厚さの減少ならびに/またはその肥厚化の予防および被膜拘縮の再発の予防に焦点が定められていた。

0057

乳房インプラントの使用は、被膜拘縮(CC)などの合併症と関連がある。これは、インプラントを取り囲む被膜の肥厚化として定義され、テクスチャ、インプラントの可視性および変形によってグレードIからグレードIVまでに分類されており(Bakerスケール)、15%から45%までの範囲に及ぶ発生率を示している。表1.Bakerスケール。

0058

0059

以前の試験は、ヒトならびに動物モデルの双方において、乳房被膜拘縮の新しい治療の実施形態を立証するために使用されてきた。残念なことに、これらの療法のうちの大部分は、有意な反応を生じず、高い再発率を示す。

0060

医学的研究および薬物開発では、一塩基多型(SNP)の使用がきわめて有用となっている。これらは、1つの世代から他の世代まであまり変化せず、遺伝子マーカーを通して明白にすることができる。遺伝子マーカーは、染色体上で同定可能な物理的位置のあるDNAセグメントである。

0061

被膜拘縮は、サイトカインおよび成長因子、例えば、トランスフォーミング成長因子−B1(TGF−β1)などによって媒介される免疫応答として部分的に出現することが確定されている。

0062

原理
この試験の目的は、再発率をより低くし、したがって、患者生活の質を改善する、乳房被膜拘縮の管理のための現在までに記載されている薬物または外科的処置嚢切開、被膜切除)の使用を減少させるまたは無くす治療を実施するために、乳房被膜拘縮にもう1つの治療の焦点を当てることである。

0063

試験デザイン
この試験は、重大な乳房被膜拘縮(グレードIIIおよびグレードIV、Bakerスケール)と診断された17名の患者が、徐放錠として経口で投与されたピルフェニドン600mgで1日3回(8時間毎)、6ヶ月間治療された、パイロットオープン、前向き、縦断的および分析的なアッセイである。

0064

遺伝子マーカー(TGF−β1)を決定するために、血液試料をそれぞれの患者から採取した。PCR−RFLPを用いて、1つは最初、もう1つは治療の最後(6ヶ月)、最後の1つはピルフェニドン治療停止6ヶ月後(12ヶ月)に、3つの乳房エコー超音波検査を行った。2つのパラメータを評価した:すべてのその4分の1における前後方向の直径および被膜の厚さ(Tomas Stavros、2006によって確立された放射線学的パラメータを用いた厚さ測定およびAlon Zahavi MD、2006によって確立された、被膜拘縮の診断のための厚さ対Bakerスケールの放射線学的臨床的相関を比較している)。5〜12MHzの直線または曲線トランスダクターを通して、被膜内の自由液体、ならびに退縮または断裂徴候を探した。

0065

12ヶ月間、Baker分類法を用いて月1回を基本として乳房臨床評価も行われた。変形、触診を通したテクスチャ、および敏感性を評価した。デジタル写真を用いてそれぞれの評価の記録を行った。それぞれの乳房の臨床的変化および放射線的変化を形成外科医および有資格放射線科医によって評価した。

0066

3名の患者が、それぞれの乳房において異なるグレードの両側性の被膜拘縮を示したことを考慮に入れて、統計分析には、20症例を含めた;合計20の乳房を分析した。

0067

治験実施計画は、規制当局およびInstituto Jalisciense deCirugia Reconstructiva「Dr.Jose Guerrero Santos」、登録番号01/09の倫理委員会によって承認された。すべての患者は、治験実施計画の最初にインフォームドコンセント署名した。その上、この試験は、ヘルシンキ宣言に従って、ならびにメキシコにおいて新しい治療剤の使用に適用可能な地域の法律および規制に従って行われた。

0068

実験的証拠/結果
試験に含まれたすべての症例で乳房被膜拘縮グレードの低下が示された。症例の70%(n=14)において、試験は、被膜拘縮の臨床または超音波検査の所見なく(WCSECC)終了した。これらの症例のうち、9(45%)はグレードIIIであって、5例(25%)はグレードIVであった。残りの30%は、被膜拘縮を軽減するのみであったグレードIVの症例に該当した;1例(5%)はグレードIVからグレードIIへ、5例(25%)はグレードIVからグレードIIIへ。

0069

重要なことには、ピルフェニドン中止後の6ヶ月の経過観察により、試験の最後に、ステロイドの使用および過度運動のために、わずか1例(5%)のグレードIVが、WCSECCからグレードIIIに被膜拘縮の再発を示したことが示された。

0070

グレードIIIを示しているすべての患者(9例[45%])が、被膜拘縮の臨床または超音波検査の所見なし(WCSECC)で試験を終了し、ピルフェニドン治療に反応性を示したことは、強調されるべきである(p<0.001、Wilcoxon対応対符号順位による);(表2)。

0071

0072

超音波検査の所見は、被膜の厚さの前後方向の直径における増大、被膜内の液体の存在、およびピルフェニドン治療の開始前の退縮データを報告する、乳房被膜拘縮の診断と一致した。

0073

6ヶ月および12ヶ月において行われた超音波検査を通して立証されるように、19例(95%)において、前後方向の直径(APD)および被膜の厚さの緩やかな減少が得られた。Studentのt検定を、対になっている試料に適用した;APDの分析により、P値≦.001は、最初の値と6ヶ月の値とを比較して得られた;P=N.S.は、6ヶ月の値と12ヶ月の値とを比較して得られた(表3)。4分の1の間での被膜の厚さ比較において、表4に示されているように、それぞれの症例においてPは有意であった。拘縮再発(5%)の場合のみ、6ヶ月から12ヶ月の期間において前記パラメータの増大を示したことは、強調されるべきである。

0074

グレードIVからグレードIIIに移行した患者群において2例(10%)は、試験の最後に退縮データおよび少ない被膜下の液体を示した。

0075

0076

0077

TGF−β1についてのSNP遺伝子解析図5)より、患者のうちの15名(88.2%)は、遺伝子型コドン25;25/Arg25遺伝子型Arg)についてホモ接合型G/Gであって、2名の患者(11.8%)は、遺伝子型(コドン25;25/Arg25遺伝子型Arg)についてヘテロ接合型G/C TGF−β1であったことが示された。これにより、G/G遺伝子型を有する患者は、乳房被膜拘縮を発症するより高い可能性を有することが決定された。

0078

0079

胃痛、疲労、皮膚疾患および光過敏症などの副作用は、10.8日の平均で、6名(35%)の患者において存在するのみであった。

0080

最後に、順序スケール変数の統計分析を平均および範囲で行った;対照のために、Wilcoxon符号順位検定およびChi2を使用した。比率区間変数に関して、平均および標準偏差を使用した;対照のために、症例が別の症例と比較される、対になっている試料のためのStudentのt検定を使用した。表6は、統合的に前記比較分析をまとめたものである。

0081

0082

徐放錠中のピルフェニドンの抗TNF−α作用および抗TGF−β1作用
長期放出用に先に記載の量的配合に従って調製して錠剤に変換する前の、ピルフェニドンを、その抗TNF−α作用および抗TGF−β1作用を実証するための以下に記載の実験を行うために使用した。

0083

基本的に、線維症退行の誘導におけるピルフェニドンの有効性は、実験レベルならびにヒトの治療レベルの双方において、TNF−αおよびTGF−βの合成および産生に対するその阻害作用によって支持される。

0084

ピルフェニドンが、選択的にNF−kβを阻害し、炎症促進性タンパク質(TNF−αおよびTGF−β1)をコーディングする遺伝子の活性化を劇的に低下させることがin vitroならびにin vivoの双方において実証されていることを強調することは不可欠である。

0085

実験的証拠/結果
拘縮発症を誘導するために乳腺内にシリコーンインプラントの設置を受けた雌ラットにおけるTGF−β1血清レベルの決定を図5に示している。これらの動物に経口ピルフェニドンの毎日レジメンを21日間投与した。同一のダイアグラムにおいて、肝毒性のCC14(四塩化炭素)による慢性肝損傷を有する動物も、ピルフェニドンで処理されたときに、より低いTGF−β1血清レベルを有するのを認めることができる。TGF−β1レベルは、市販のELISAキットを通して決定した。

0086

拘縮発症を誘導するために乳腺内にシリコーンインプラントの設置を受けた雌ラットにおけるTNF−α血清レベルの決定を図6に示している。これらの動物に経口ピルフェニドンの毎日のレジメンを21日間投与した。同一のダイアグラムにおいて、CCl4による慢性肝損傷を有する動物も、ピルフェニドンで処理されたときに、より低いTNF−α血清レベルを有するのを認めることができる。TNF−αレベルは、市販のELISAキットを通して決定した。

0087

参考文献
1. Burckhardt BR (1988) Capsular contracture: Hard breasts, softdata. Clin Plast Surg 15:521
2. Collins N, Coleman D, Foo ITH, Sharpe DT (2000) Ten years of a prospective randomised controlled trial of textured versus smooth subglandular silicone gel breast implants. Plast Reconstr Surg106:786-791.
3. Vistnes LM, Ksander GA, Kosek J (1978) Study of encapsulation of silicone rubber implants in animals: A foreign body reaction. Plast Reconstr Surg 62:580-588
4. Coleman DJ, Foo ITH, Sharpe DT (1991) Textured or smooth implants for breast augmentation? A prospective controlled trial. Br J Plast Surg 44:444- 448
5. Lossing C, HansonHA(1981) Peptide growth factors and myofibroblastin capsules around human breast implants. Plast. Reconstr Surg 91:1277-1286
6. Vistnes LM, Ksander GA, Isaacs G, Rozner L (1981) Elevated glycosaminoglycans and chondroitin 4-sulfate andotherproperties of contracted human prosthesis capsules. Ann Plast Surg7:195-203.
7. Kuhn A, Sing S, Smith PD (2000) Periprosthetic breast capsules contain the fibrogenic cytokines TGF-β1and TGF-β2, suggesting possible new treatment approaches. Ann Plast Surg 44:387-391.
8. Brohim RM, Foresman PA, HildebrandtPK(1992) Early tissue reaction to textured breast implant surfaces. Ann Plast Surg 28:354.
9. Lossing C, Hansson HA (1993) Peptide growth factors and myofibroblasts in capsules around human breast implants. Plast Reconstr Surg 91:1277-1286.
10. Iyer SN, Wild JS, Schiedt MJ, HydeDM, Margolin SB, Giri SN (1995) Dietary intake of pirfenidona ameliorates bleomycin induced lung fibrosis in hamsters. J Lab Clin Med 125:779-785.
11. Al-Took S, Murray C, Tulandi T (1998) Effects of pirfenidona and dermoid cyst fluid on adhesion formation. Fertil Steril 69:341-342.
12. Garcia L, Hernandez I, Sandoval A, Salazar, Garcia J, Vera J, Grijalva G, Muriel P, Margolin S, Armendariz-Borunda J (2002) Pirfenidone affectively reverses experimental liver fibrosis. J Hepatol 32:797-805.
13. Armendariz-Borunda J, Islas-Carbajal MC, Meza-Garcia E, Rincon AR, Sandoval AS, Salazar A, Berumen J, Alvarez A, Covarrubias A, Arechiga G, Garcia L (2006) A pilot study in cirrhotic patients using a new antiinflammatory and antifibrotic agent, pirfenidone. Gut 55:1663-1665.
14. Lee B-S, Margolin SB, Nowak AR (1998) Pirfenidona: A novel pharmacological agent that inhibits leiomyoma cell proliferation and collagen production. J Clin Endocrinol Metab 83:219-223.
15. Shimizu T, Kuroda T, Hata S, Fukagawa M, Margolin SB, Kurokawa K (1998) Pirfenidone improves renal function and fibrosis in the postobstructed kidney. Kidney Int 54:99-109.
16. ShetlarMR, Shetlar DJ, Bloom RF, Shetlar CL, Margolin SB (1998) Involution of keloid implants in athymic mice treated with pirfenidone or with triamcinolone. J Lab Clin Med 132:491-496.
17. Porras-Maria. Tratamiento fisioterapeutico de la contractura capsular despues de mamoplastia de aumento. Revista Colombiana deCirugia Plastica. http://www.medilegis.com/bancoconocimiento/R/Rev_cirugiaN3dic_contractura/articulocontractura.htm.
18. http://es.wikipedia.org/wiki/Aumento_de_pecho, la Fundacion Enciclopedia Wikimedia Project.
19. http://es.wikipedia.org/wiki/Aumento_de_pecho, la Fundacion Enciclopedia Wikimedia Project.
20. F.J. Escudero, y colb. Reaccion Tisular a la Protesis Mamaria. Contractura Capsular Periprotesica. An Sist. Sanit. Nanar.2005; Vol. 28 (Suplemento 2): 41-53.
21. Ajmal N, Riordan CL, Cardwell N, Nanney LB, Shack RB (2003) The effectiveness of sodium 2-mercaptoethane sulfonate (MESNA) reducing capsular formation around implants in a rabbit model. Plast Reconstr Surg 112:1455-1461.
22. Frangou J, Kanellaki M (2001) The effect of local application ofmitomycin C on the development of capsule around silicone implants in the breast: An experimental study in mice.Aesth Plast Surg 25:118-128.
23. Eltze E, Bettendorf O, Rody A, Jackisch C, Herchenroder F, Bocker W, Pfleiderer B (2003) Influence of local complications on capsule formation around model implants in a rat model. J Biomed Mater Res 64A:12-19.
24. . Minami E, Jun Koh I, Ronche JC, Ferreira J, LogulloAF, Waitzberg A, Chifferi V, Fortoul-Rosewick T, Dominguez-Pereira M, Nascimento PH, Saldiva P, Poli de FigueiredoLF(2006) The composition and behavior of capsules around smooth and textured breast implants in pigs. Plast Reconstr Surg 118:874-884.
25. Eltze E, Schafer U, Bettendorf O, Rody A, Herchenroder F,Chiwritsch T, Jackisch C, Pfleiderer B (2006) Radiation-induced capsule tissue reactions around textured breast implants in a rat model. Breast 15:331-338.
26. Adams WP, Haydon MS, Raniere J, Trott S, Marques M, Feliciano M, RobinsonJB, Tang L, Brown SA (2006) A rabbit model for capsular contracture: development and clinical implications. Plast Reconstr Surg 117:1214-1219.
27. Cardenas-Camarena L, Paillet JC, Briseno R: Electrostimulation (2005) Uses and applications for periprosthetic capsular contracture: Experimental model. Aesth Plast Surg 29:410-414.
28. Peterson HD, Burt GB Jr (1974) The role of steroid in prevention of circumferential capsular scarring in augmentation mammaplasty. Plast Reconstr Surg 54:28
29. PerrinER(1976) The use of soluble steroid within inflatable breast prostheses. Plast Reconstr Surg 57:163
30. Vinnik CA (1976) Spherical contracture of fibrous capsules around breast implants: Prevention and treatment. Plast Reconstr Surg 58:555.
31. EllembergAH(1977) Marked thinning of the breast skin flaps after the insertion of implants containing triamcinolone. Plast Reconstr Surg 60:755.
32. Carrico TJ, Cohen IK (1979) Capsular contracture and steroid related complication after augmentation mammoplasty: A preliminary study. Plast Reconstr Surg 64:377.
33. Baker JL Jr (1981) The effectiveness of alpha-tocopherol (vitamin E) in reducing the incidence of spherical contracture around breast implants. Plast Reconstr Surg 68:696.
34. Cucin RL, Guthrie RH, Graham M (1982) Rate of diffusion of Solu-Medrol across the silastic membranes of breast prostheses: An in vivo study. Ann Plast Surg 9:228.
35. Cafee HH (1984) The effects of intraprosthetic methylprednisolone on implants capsules and surrounding soft tissue. Ann Plast Surg 12:348.
36. Gayou R, Rudolph R (1979) Capsular contraction around silicone mammary prostheses. Ann Plast Surg 2:62.

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