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課題・解決手段

本発明は有益な薬理学的活性を有する、式(I) (式中、基R1-R8 は明細書に定義されたとおりである)により特定される化合物に関する。特に、これらの化合物はコレステロールエステル転送たんぱく(CETP)のインヒビターであり、こうしてこのたんぱくの抑制により影響し得る疾患の治療及び予防に適している。

概要

背景

文献に、コレステロールエステル転送たんぱく(CETP) に対し抑制効果を有する化合物心血管疾患、特に低リポたんぱく血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症高脂血症高コレステロール血症及びアテローム硬化症治療につき提案されている。
種々の化学クラスからの化合物がCETPのインヒビターとして文献に記載されている (WO 98/35937 、WO 00/017164、WO 05/100298、US2002120011、US2002177708、WO 00/18724)。また、置換テトラヒドロキノリン誘導体(WO 06/063828) が記載されていたが、式Iにより特定される置換1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]キノリン誘導体はCETPの抑制につき未だ記載されていなかった。
国際特許出願PCT/EP2011052376はヘキサヒドロフロ[3,4-c]キノリン誘導体、それらの製造方法及びコレステリルエステル転送たんぱく (CETP) を抑制することにより影響し得る疾患、例えば、心血管代謝障害又は心血管疾患を治療し、かつ/又は予防するための医薬組成物中のそれらの使用を開示している。

概要

本発明は有益な薬理学的活性を有する、式(I) (式中、基R1-R8 は明細書に定義されたとおりである)により特定される化合物に関する。特に、これらの化合物はコレステロールエステル転送たんぱく(CETP)のインヒビターであり、こうしてこのたんぱくの抑制により影響し得る疾患の治療及び予防に適している。

目的

本発明の更なる目的はin vitro及び/又はin vivo でCEPTに対して抑制効果を有し、それらを薬物として使用するのに適した薬理学的性質及び薬物動態学的性質を有する1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]キノリン誘導体を発見することである

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式 Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。[式中、R1は単環式又は二環式5〜10員アリール基又はヘテロアリール基であり、そのヘテロアリールはN、O及びSからなる群から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含み、またそのアリール又はヘテロアリールは必要によりR9、R10 及び/又はR11 により置換されていてもよく、R9は水素ハロゲンシアノ、1-4C-アルキル、2-4C-アルケニル、3-6C-シクロアルキル、1-4C-アルコキシ、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルキル、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルコキシ、ペンタフルオロスルファニル、シアノ-1-4C-アルキル、1-2C-アルキル-3-6C-シクロアルキル、シアノ-3-6C-シクロアルキル、1-2C-アルコキシ-1-4C-アルキル、ヒドロキシ-1-4C-アルキル又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、R10 は水素、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルキル、2-4C-アルケニル、3-6C-シクロアルキル、1-4C-アルコキシ、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルキル、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルコキシ、シアノ-1-4C-アルキル、メチル-3-6C-シクロアルキル、シアノ-3-6C-シクロアルキル、メトキシ-1-4C-アルキル、ヒドロキシ-1-4C-アルキル又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、R11 は水素又はハロゲンであり、或いはR9及びR10 はそれらが結合されている炭素原子一緒に、5-6C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、その環は、6員環系の場合には、必要により二重結合を含んでもよく、かつ/又はその環は必要によりメチルにより一置換又は二置換されていてもよく、両方のメチル基が同じ炭素に連結されている場合には、そのメチル基はそれらが連結されている炭素と一緒に、必要によりシクロプロピル環を形成してもよく、R2は1-6C-アルキル、1-3C-ペルフルオロアルキル、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、又は4-7C-シクロアルキルであり、その4-7C-シクロアルキルは必要によりフッ素、ヒドロキシ、メトキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、5-7C-シクロアルキル系の場合には、1個のメチレン基が酸素により置換されていてもよく、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、3-7C-シクロアルカン環を形成し、R5は水素又は1-4C-アルキルであり、R6は1-4C-アルキルであり、R7は水素又は1-4C-アルキルであり、或いはR6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、5-7C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、その環は必要により1個の二重結合を含んでもよく、かつ/又はその環は必要によりフッ素、ヒドロキシル、1-2C-アルコキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、R8は水素、アセトキシプロピオニルオキシ、メトキシ又はヒドロキシルである]

請求項2

下記の定義ai、bi、ci、di、ei及びfi: aiが明細書のパラグラフa)に関してa0、a1 、a2、a3、a4及びa5から選ばれた定義により特定されるR1の意味を表し、biが明細書のパラグラフb)に関してb0、b1、b2、b3、b4、b5及びb6から選ばれた定義により特定されるR2の意味を表し、ciが明細書のパラグラフc)に関してc0、c1、c2及びc3から選ばれた定義により特定されるR3及びR4の意味を表し、diが明細書のパラグラフd)に関してd0、d1、d2及びd3から選ばれた定義により特定されるR1の意味を表し、eiが明細書のパラグラフe)に関してe0、e1、e2、e3、e4及びe5から選ばれた定義により特定されるR6及びR7の意味を表し、fiが明細書のパラグラフf)に関してf0、f1、f2及びf3から選ばれた定義により特定されるR8の意味を表す、のいずれか又は夫々を組み合わせることにより生じる実施態様により特徴づけられる、請求項1記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項3

明細書の表1中のE-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E15及びE-16から選ばれた実施例により特定される、請求項1記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項4

R1が2-(R9)-3-(R10)-チオフェン-5-イル、5-(R9)-4-(R10)-チアゾール-2-イル、1-(R10)-2-(R9)-3-(R11)-ベンゼン-5-イル、1-(R10)-2-(R9)-4-(R11)-ベンゼン-5-イル、5-(R9)-4-(R10)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-3-(R10)-ピリジン-5-イル、5-(R9)-3-(R10)-ピリジン-2-イル、5-(R9)-4-(R10)-ピリミジン-2-イル、2-(R9)-ピリミジン-5-イル、3-(R9)-4-(R10)-ピリダジン-6-イル、2-(R9)-3-(R10)-ピラジン-5-イル、1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、3'H-スピロ[シクロプロパン-1,1'-イソベンゾフラン]-5'-イル、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル又は2H-スピロ[ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-6-イルを表し、R9が水素、ハロゲン、シアノ、イソプロピルイソブチル、tert.-ブチルイソプロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシイソプロポキシ、tert.-ブトキシトリフルオロメチルペンタフルオロエチルジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエタン-1-イル、トリフルオロメトキシジフルオロメトキシ、ペンタフルオロスルファニル、2-シアノ-プロパン-2-イル、1-メチル-シクロプロパン-1-イル、1-メチル-シクロブタン-1-イル、1-シアノ-シクロプロパン-1-イル、1-シアノ-シクロブタン-1-イル、1-メトキシ-エタン-1-イル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、1-ヒドロキシ-エタン-1-イル、2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル、又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、R10 が水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert.-ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はメトキシメチルであり、R11 が水素、フッ素又は塩素であり、R2が1-5C-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1-3C-アルコキシ-1-2C-アルキル、1-3C-アルコキシ-3C-アルキル又は4-7C-シクロアルキルを表し、その4-7C-シクロアルキルは必要によりフッ素、ヒドロキシ、メトキシ及び/又はメチルにより一置換又は二置換されていてもよく、5-7C-シクロアルキル系の場合には、1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成し、R5が水素又はメチルを表し、R6がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し、かつR7が水素、メチル又はエチルを表し、或いはR6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、5-6C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、その環が必要により1個の二重結合を含んでもよく、かつ/又はその環が必要によりフッ素、ヒドロキシル、1-2C-アルコキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、R8が水素、アセトキシ又はヒドロキシを表す、請求項1、2又は3記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項5

R1が2-(R9)-チオフェン-5-イル、1-(R9)-2-(R10)-ベンゼン-4-イル、1-(R9)-3-(R10)-ベンゼン-4-イル、4-(R9)-ベンゼン-1-イル、3-tert.-ブチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、1,2,3-トリフルオロ-ベンゼン-5-イル、1,3-ジフルオロ-ベンゼン-5-イル、5-(R9)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-ピリジン-5-イル、5-(R9)-3-(R10)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-ピリミジン-5-イル、5-(R9)-4-(R10)-チアゾール-2-イル、1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル又は3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルを表し、R9がフッ素、塩素、臭素、シアノ、イソプロピル、イソブチル、イソプロペニル、tert.-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエタン-1-イル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロスルファニル、2-シアノ-プロパン-2-イル、1-メチル-シクロプロパン-1-イル、1-メチル-シクロブタン-1-イル、1-シアノ-シクロプロパン-1-イル、1-シアノ-シクロブタン-1-イル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル、又は3-メチル-オキセタン-3-イルであり、R10 が水素、メチル、シアノ、メトキシ、フッ素又は塩素であり、R2がエチル、イソプロピル、2-ブチル、イソブチル、tert.-ブチル、3-ペンチル、シクロブチル、シクロペンチルシクロヘキシル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-2-イルを表し、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成し、R5が水素を表し、R6及びR7が独立にメチル又はエチルを表し、或いはR6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタン環、シクロペント-2-エン-1,1-ジイル環、シクロヘキサン環、4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1,1-ジイル環又はテトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成し、R8が水素又はヒドロキシを表す、請求項1、2、3又は4記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項6

R1が4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-(1,1-ジフルオロ-エタン-1-イル)-フェニル、4-メチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-イソブチルフェニル、4-tert.-ブチルフェニル、3-tert.-ブチルフェニル、4-イソプロペニルフェニル、4-シアノフェニル、4-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-tert.-ブトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-ペルフルオロエチルフェニル、2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル、5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-(2-シアノ-プロパン-2-イル)-フェニル、4-(2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル)-フェニル、4-シクロプロピルフェニル、4-(1-メチルシクロプロピル-1-イル)-フェニル、4-(1-シアノシクロプロピル-1-イル)-フェニル、2-トリフルオロメチル-チオフェン-5-イル、5-tert.-ブチル-4-メチル-チアゾール-2-イル、又は2-tert.-ブチル-ピリミジン-5-イルを表し、R2がエチル、イソプロピル、tert.-ブチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、シクロブチル、シクロペンチル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成し、R5が水素を表し、R6がメチルを表し、かつR7がメチルを表し、又はR6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタン環、シクロペント-2-エン-1,1-ジイル環、シクロヘキサン環又はテトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成し、R8が水素又はヒドロキシを表す、請求項1、2、3、4又は5記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項7

R1が4-トリフルオロメチルフェニル、4-tert.-ブチルフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-ペンタフルオロエチルフェニル、2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェニル又は3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニルを表し、R2がイソプロピル、tert.-ブチル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成し、R5が水素を表し、R6及びR7 はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成し、R8が水素又はヒドロキシを表す、請求項1、2、3、4又は5記載の式Iの化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項8

式 I*(式中、R1〜R8は請求項1から7のいずれか1項に定義されたとおりである)の化合物である、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項9

式 I**(式中、R1〜R8は請求項1から7のいずれか1項に定義されたとおりである)の化合物である、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項10

式 I***(式中、R1〜R8は請求項1から7のいずれか1項に定義されたとおりである)の化合物である、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項11

式 I****(式中、R1〜R8は請求項1から7のいずれか1項に定義されたとおりである)の化合物である、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項12

式 I*****(式中、R1〜R8は請求項1から7のいずれか1項に定義されたとおりである)の化合物である、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項13

下記の一つ以上:R2がイソプロピルを表し、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成し、R5が水素を表し、R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成し、かつR8が水素を表すことを特徴とする、請求項1から12のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項14

下記の一つ以上:R2がイソプロピルを表し、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成し、R5が水素を表し、R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成し、かつR8がヒドロキシを表すことを特徴とする、請求項1から12のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項15

R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成する、請求項1から14のいずれか1項記載の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

請求項16

・(3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール・5-((3R,9S)-9-ヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル) -2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル・(3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール・(3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール・(3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール・5-((3R,6R,9S)-6,9-ジヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル・(3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール及び・ (3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオールからなる群から選ばれた請求項1記載の化合物又はその塩。

請求項17

無機又は有機の酸又は塩基との請求項1から16の少なくとも一つに記載の化合物の医薬上許される塩。

請求項18

必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に請求項1から16の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項17記載の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物

請求項19

必要により一種以上のその他の治療薬(例えば、スタチンを含む)と組み合わせて、コレステロールエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る疾患、障害又は症状、例えば、心血管代謝障害又は心血管疾患、例えば、脂質異常症又はアテローム硬化症治療又は予防における使用のため、或いはHDLコレステロールの上昇及び/又はLDL コレステロールの低下のための請求項1から16の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項17記載の医薬上許される塩。

請求項20

コレステロールエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る疾患、障害又は症状、例えば、心血管疾患、心血管代謝障害又は関連疾患の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための請求項1から16の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項17記載の医薬上許される塩の使用。

請求項21

請求項1から16の少なくとも一つに記載の化合物、又は請求項17記載の医薬上許される塩、及び一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤を合わせ、又は混合することを特徴とする請求項18記載の医薬組成物の調製方法

請求項22

明細書の“一般合成”という節に示された方法a及び/又はbの一つ以上を含むことを特徴とする、請求項1から16のいずれかに記載の式Iの化合物又は請求項17記載の医薬上許される塩の調製方法。

請求項23

式IX及びVIIIの化合物からの式VII の化合物(例えば、式Iの化合物の合成における中間体として)の調製方法であって、(式中、基R2、R3、R4、R6及びR7は請求項1から7のいずれか1項に定義されたとおりであり、かつR8は水素を表す)特に前記方法が式IXの化合物を、例えば、150 ℃〜250 ℃の温度で減圧下でニートで、又は100 ℃〜150 ℃の温度で好適な溶媒、例えば、酢酸中で式VIIIの化合物と反応させて式VII の化合物を得ることを特徴とする前記方法。

請求項24

式VI(式中、基R2、R3、R4、R6及びR7は請求項1から7のいずれか1項に定義されたとおりであり、かつR8は水素を表す)の化合物、その互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。

技術分野

0001

本発明は式Iにより構造が特定される下記の化学スカフォードを有する1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]キノリン誘導体(これらの互変異性体立体異性体、混合物及びこれらの塩を含む)に関する。

0002

式中、基R1〜R8は以下に定義されるとおりである。本発明のこれらの化合物は有益な薬理学的性質を有し、ヒト及び/又は家畜の薬物中の使用のための医薬組成物の製造につき医薬工業で使用し得る。更に、本発明は本発明の一種以上の化合物を含む医薬組成物だけでなく、特に心血管代謝障害又は心血管疾患治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための、薬物としての本発明の化合物の使用に関する。加えて、本発明は本発明の化合物及び医薬組成物の調製方法に関する。更に、本発明はCETPを抑制する方法だけでなく、心血管疾患又は関連疾患を治療し、かつ/又は予防する方法における使用のための本発明の化合物及び医薬組成物に関する。

背景技術

0003

文献に、コレステロールエステル転送たんぱく(CETP) に対し抑制効果を有する化合物が心血管疾患、特に低リポたんぱく血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症高脂血症高コレステロール血症及びアテローム硬化症の治療につき提案されている。
種々の化学クラスからの化合物がCETPのインヒビターとして文献に記載されている (WO 98/35937 、WO 00/017164、WO 05/100298、US2002120011、US2002177708、WO 00/18724)。また、置換テトラヒドロキノリン誘導体(WO 06/063828) が記載されていたが、式Iにより特定される置換1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]キノリン誘導体はCETPの抑制につき未だ記載されていなかった。
国際特許出願PCT/EP2011052376はヘキサヒドロフロ[3,4-c]キノリン誘導体、それらの製造方法及びコレステリルエステル転送たんぱく (CETP) を抑制することにより影響し得る疾患、例えば、心血管代謝障害又は心血管疾患を治療し、かつ/又は予防するための医薬組成物中のそれらの使用を開示している。

発明が解決しようとする課題

0004

本発明の目的は新規化合物、特に有益な薬理学的性質を有する化合物、特にCEPTに対して活性である化合物、例えば、1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]キノリン誘導体を見い出すことである。本発明の更なる目的はin vitro及び/又はin vivo でCEPTに対して抑制効果を有し、それらを薬物として使用するのに適した薬理学的性質及び薬物動態学的性質を有する1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]キノリン誘導体を発見することである。
本発明の更なる目的は心血管代謝障害又は心血管疾患、特に低リポたんぱく血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症及びアテローム硬化症の予防及び/又は治療に適している新規医薬組成物を提供することである。
本発明のその他の目的は以上の記述及び以下の記述から直接に当業者に明らかになるであろう。

課題を解決するための手段

0005

第一の局面において、本発明は式Iにより構造が特定される化合物、これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩に関する。

0006

式中、
R1は単環式又は二環式5〜10員アリール基又はヘテロアリール基であり、そのヘテロアリールはN、O及びSからなる群から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含み、またそのアリール又はヘテロアリールは必要によりR9、R10 及び/又はR11 により置換されていてもよく、
R9は水素ハロゲンシアノ、1-4C-アルキル、2-4C-アルケニル、3-6C-シクロアルキル、1-4C-アルコキシ、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルキル、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルコキシ、ペンタフルオロスルファニル、シアノ-1-4C-アルキル、1-2C-アルキル-3-6C-シクロアルキル、シアノ-3-6C-シクロアルキル、1-2C-アルコキシ-1-4C-アルキル、ヒドロキシ-1-4C-アルキル、又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R10は水素、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルキル、2-4C-アルケニル、3-6C-シクロアルキル、1-4C-アルコキシ、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルキル、完全又は部分フッ素置換1-4C-アルコキシ、シアノ-1-4C-アルキル、メチル-3-6C-シクロアルキル、シアノ-3-6C-シクロアルキル、メトキシ-1-4C-アルキル、ヒドロキシ-1-4C-アルキル、又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R11は水素又はハロゲンであり、或いは
R9及びR10 はそれらが結合されている炭素原子一緒に、5-6C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、
その環は、6員環系の場合には、必要により二重結合を含んでもよく、かつ/又は
その環は必要によりメチルにより一置換又は二置換されていてもよく、両方のメチル基が同じ炭素に連結されている場合には、そのメチル基はそれらが連結されている炭素と一緒に、必要によりシクロプロピル環を形成してもよく、
R2は1-6C-アルキル、1-3C-ペルフルオロアルキル、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、又は4-7C-シクロアルキルであり、
その4-7C-シクロアルキルは必要によりフッ素、ヒドロキシ、メトキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、5-7C-シクロアルキル系の場合には、1個のメチレン基が酸素により置換されていてもよく、
R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、3-7C-シクロアルカン環、特にシクロプロパン環を形成し、
R5は水素又は1-4C-アルキルであり、
R6は1-4C-アルキルであり、
R7は水素又は1-4C-アルキルであり、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、5-7C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、
その環は必要により1個の二重結合を含んでもよく、かつ/又は
その環は必要によりフッ素、ヒドロキシル、1-2C-アルコキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよく、
R8は水素、アセトキシプロピオニルオキシ、メトキシ又はヒドロキシルである。

0007

本発明の式Iの化合物及びこれらの医薬上許される塩は有益な薬理学的性質、特にコレステリルエステル転送たんぱく(CETP)に対する抑制効果を有する。
本発明はまた無機酸又は有機酸との本発明の式Iの化合物の医薬上許される塩に関する。
本発明はまた、必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、本発明の式Iの少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
本発明はまた本発明の少なくとも一種の化合物(その医薬上許される塩を含む)、及び一種以上の賦形剤担体及び/又は希釈剤を含み、又はこれらからつくられる(例えば、合わせ、又は混合することにより)医薬組成物に関する。
本発明はまたコレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る疾患、障害又は症状、例えば、本明細書に挙げられたこれらの心血管代謝障害又は心血管疾患の治療及び/又は予防に適している医薬組成物を調製するための本発明の式Iの少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩の一種の使用に関する。
本発明はまた心血管疾患及び関連疾患、例えば、低リポたんぱく血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症又はアテローム硬化症の治療及び/又は予防に適している医薬組成物を調製するための本発明の式Iの少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩の一種の使用に関する。
本発明はまたコレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制するための医薬組成物を調製するための本発明の式Iの少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩の一種の使用に関する。
本発明はまた治療及び/又は予防における使用、例えば、コレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る疾患又は症状、例えば、本明細書に挙げられたこれらの疾患、障害及び症状のいずれかの治療及び/又は予防に適している本発明の化合物に関する。

0008

本発明はまたコレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制するのに適している本発明の化合物に関する。
更に、本発明は本発明の式Iの化合物又はその医薬上許される塩の一種を好ましくは非化学的方法により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤に混入することを含む、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
本発明はまた哺乳類(特にヒト)患者に治療有効量の本発明の式Iの化合物又はその医薬上許される塩の一種を投与することを含むこれを要する前記患者における、コレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る疾患又は症状、例えば、心血管疾患、心血管代謝障害又は関連疾患、例えば、本明細書に挙げられたこれらの疾患及び症状のいずれかの治療及び/又は予防方法に関する。
本発明はまたコレステリルエステル転送たんぱく(CETP)を抑制することにより影響し得る症状、例えば、心血管疾患、心血管代謝障害又は関連疾患、例えば、本明細書に挙げられたこれらの疾患及び症状のいずれかの治療及び/又は予防方法における使用のための本発明の医薬化合物又は組成物に関するものであり、前記方法は必要により単独又は一種以上のその他の治療薬(例えば、本明細書に挙げられたものから選ばれる)との組み合わせて(例えば、別々、逐次、同時又は時間のずれた)の投与を含む。
本発明はまたアテローム硬化症、脂質異常症(例えば、混合脂質異常症)、高ベータ-リポたんぱく血症、低アルファ-リポたんぱく血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低リポたんぱく血症、高リポたんぱく血症、低-HDLコレステロール血症、高-LDLコレステロール血症、家族性高コレステロール血症末梢血管疾患高血圧内皮機能不全アンギーナ虚血心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害血管形成再発狭窄症動脈硬化心臓疾患冠状動脈疾患冠状血管疾患又は鬱血性心不全糖尿病血管合併症インスリン耐性肥満代謝症候群、糖尿病(特に2型真性糖尿病)又は内毒素血症から選ばれた心血管疾患、心血管代謝障害又は関連疾患の治療及び/又は予防方法における使用のための本発明の式Iの化合物又はその医薬上許される塩に関するものであり、前記方法は必要により単一療法又は一種以上のその他の治療薬(例えば、本明細書に挙げられたものから選ばれる)、例えば、HMG-CoA還元酵素インヒビター(例えば、スタチン)との組み合わせ療法(例えば、別々、逐次、同時又は時間のずれた)における、前記化合物又はその医薬上許される塩の投与を含む。

0009

本発明はまた、必要により一種以上のその他の治療薬(例えば、本明細書に挙げられたものから選ばれる)、例えば、HMG-CoA還元酵素インヒビター(例えば、スタチン)と組み合わせての、HDLコレステロールの患者のレベルを増大し、かつ/又はVLDLコレステロール及び/又はLDL コレステロールの患者のレベルを減少する方法における使用のための本発明の式Iの化合物又はその医薬上許される塩に関する。
本発明はまた必要により一種以上のその他の治療薬(例えば、本明細書に挙げられたものから選ばれる)、例えば、HMG-CoA 還元酵素インヒビター(例えば、スタチン)との組み合わせての、心血管疾患、特に重い心血管イベントの一次又は二次の予防の方法における使用のための本発明の式Iの化合物又はその医薬上許される塩に関する。
本発明はまた本発明の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を調製するための方法及び中間体に関する(一般合成の節中の方法a及びbを参照のこと)。
本発明の合成方法の中で、式IX及びVIIIの化合物からの式VII の化合物(例えば、式Iの化合物の合成における中間体として)の調製方法が特に注目に値し、

0010

0011

(式中、基R2、R3、R4、R6及びR7は先に、また以下に定義されるとおりであり、かつR8は水素を表す)
特に前記方法は式IXの化合物を150 ℃〜250 ℃の温度で減圧下でニートで、又は100 ℃〜150 ℃の温度で好適な溶媒、例えば、酢酸中で式VIIIの化合物と反応させて式VII の化合物を得ることを含む。
本発明の中間体の中で、式Iの化合物の合成における式VIの中間体の使用が特に注目に値する。

0012

0013

(式中、基R2、R3、R4、R6及びR7は先に、また以下に定義されるとおりであり、かつR8は水素を表す)
本発明のその他の局面は先の記載及び以下の記載(実施例を含む)だけでなく、特許請求の範囲から明らかになる。

0014

特にことわらない限り、基、残基、及び置換基、特にR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 及びR11 は先に、また以下に定義されるとおりである。残基、置換基、又は基が化合物中に数回現れる場合には、それらは同じ意味又は異なる意味を有してもよい。本発明の化合物の基及び置換基の幾つかの好ましい意味が以下に示されるであろう。
本発明の好ましい実施態様が以下の定義により特徴づけられる。
a)好ましい (a1) から更に好ましい (a2) へ、最も好ましい (a5) までへと高くなる、好ましさの順序のR1についての定義(ai)
(a1): 好ましくは、R1がチオフェニルチアゾリル、フェニル、ピリジルピリミジニルピリダジニル(これらの夫々がR9、R10 及び/又はR11 により置換されている)、又は1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、3'H-スピロ[シクロプロパン-1,1'-イソベンゾフラン]-5'-イル、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル又は2H-スピロ[ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-6-イルを表し、
R9が水素、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルキル、2-4C-アルケニル、3-4C-シクロアルキル、1-3C-アルコキシ、完全に、又は主としてフッ素置換された1-3C-アルキル、完全に、又は主としてフッ素置換された1-3C-アルコキシ、ペンタフルオロスルファニル、シアノ-1-3C-アルキル、1-2C-アルキル-3-4C-シクロアルキル、シアノ-3-4C-シクロアルキル、1-2C-アルコキシ-1-3C-アルキル、ヒドロキシ-1-3C-アルキル、又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R10 が水素、ハロゲン、シアノ、1-4C-アルキル、1-3C-アルコキシ、完全に、又は主としてフッ素置換された1-3C-アルキル、完全に、又は主としてフッ素置換された1-3C-アルコキシ、シアノ-1-3C-アルキル、又はメトキシ-1-3C-アルキルであり、
R11 が水素又はハロゲンである。

0015

(a2): 更に好ましくは、R1が2-(R9)-3-(R10)-チオフェン-5-イル、5-(R9)-4-(R10)-チアゾール-2-イル、1-(R10)-2-(R9)-3-(R11)-ベンゼン-5-イル、1-(R10)-2-(R9)-4-(R11)-ベンゼン-5-イル、5-(R9)-4-(R10)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-3-(R10)-ピリジン-5-イル、5-(R9)-3-(R10)-ピリジン-2-イル、5-(R9)-4-(R10)-ピリミジン-2-イル、2-(R9)-ピリミジン-5-イル、3-(R9)-4-(R10)-ピリダジン-6-イル、2-(R9)-3-(R10)-ピラジン-5-イル、1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、3'H-スピロ[シクロプロパン-1,1'-イソベンゾフラン]-5'-イル、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル又は2H-スピロ[ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-6-イルを表し、
R9が水素、ハロゲン、シアノ、イソプロピルイソブチル、tert.-ブチルイソプロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシイソプロポキシ、tert.-ブトキシトリフルオロメチルペンタフルオロエチルジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエタン-1-イル、トリフルオロメトキシジフルオロメトキシ、ペンタフルオロスルファニル、2-シアノ-プロパン-2-イル、1-メチル-シクロプロパン-1-イル、1-メチル-シクロブタン-1-イル、1-シアノ-シクロプロパン-1-イル、1-シアノ-シクロブタン-1-イル、1-メトキシ-エタン-1-イル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、1-ヒドロキシ-エタン-1-イル、2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル、又は3-(1-2C-アルキル)-オキセタン-3-イルであり、
R10 が水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert.-ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はメトキシメチルであり、
R11 が水素、フッ素又は塩素である。
(a3): 更に一層好ましくは、R1が2-(R9)-チオフェン-5-イル、1-(R9)-2-(R10)-ベンゼン-4-イル、1-(R9)-3-(R10)-ベンゼン-4-イル、4-(R9)-ベンゼン-1-イル、3-tert.-ブチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、1,2,3-トリフルオロ-ベンゼン-5-イル、1,3-ジフルオロ-ベンゼン-5-イル、5-(R9)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-ピリジン-5-イル、5-(R9)-3-(R10)-ピリジン-2-イル、2-(R9)-ピリミジン-5-イル、5-(R9)-4-(R10)-チアゾール-2-イル、1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル又は3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルを表し、
R9がフッ素、塩素、臭素、シアノ、イソプロピル、イソブチル、イソプロペニル、tert.-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエタン-1-イル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロスルファニル、2-シアノ-プロパン-2-イル、1-メチル-シクロプロパン-1-イル、1-メチル-シクロブタン-1-イル、1-シアノ-シクロプロパン-1-イル、1-シアノ-シクロブタン-1-イル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル、又は3-メチル-オキセタン-3-イルであり、
R10 が水素、メチル、シアノ、メトキシ、フッ素又は塩素である。

0016

(a4): 更に一層好ましくは、R1が4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-(1,1-ジフルオロ-エタン-1-イル)-フェニル、4-メチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-イソブチルフェニル、4-tert.-ブチルフェニル、3-tert.-ブチルフェニル、4-イソプロペニルフェニル、4-シアノフェニル、4-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-tert.-ブトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-ペンタフルオロエチルフェニル、2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル、5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-(2-シアノ-プロパン-2-イル)-フェニル、4-(2-ヒドロキシ-プロパン-2-イル)-フェニル、4-シクロプロピルフェニル、4-(1-メチルシクロプロピル-1-イル)-フェニル、4-(1-シアノシクロプロピル-1-イル)-フェニル、2-トリフルオロメチル-チオフェン-5-イル、4-(3-メチル-オキセタン-3-イル)-フェニル、5-tert.-ブチル-4-メチル-チアゾール-2-イル又は2-tert.-ブチル-ピリミジン-5-イルを表す。
(a5): 最も好ましくは、R1が4-トリフルオロメチルフェニル、4-tert.-ブチルフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-ペンタフルオロエチルフェニル、2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェニル又は3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニルを表す。

0017

b) 好ましい (b1) から更に好ましい (b2) へ、最も好ましい (b6) までへと高くなる、好ましさの順序のR2についての定義(bi):
(b1): 好ましくは、R2が1-5C-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1-3C-アルコキシ-1-2C-アルキル、1-3C-アルコキシ-3C-アルキル又は4-7C-シクロアルキルを表し、その4-7C-シクロアルキルは必要によりフッ素、ヒドロキシ、メトキシ及び/又はメチルにより一置換又は二置換されていてもよく、5-7C-シクロアルキル系の場合には、1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよい。
(b2): 更に好ましくは、R2が1-5C-アルキル、トリフルオロメチル、1-3C-アルコキシ-1-2C-アルキル、1-3C-アルコキシ-3C-アルキル、シクロブチル、メチルシクロブチルジメチルシクロブチルシクロペンチルメチルシクロペンチルシクロヘキシルメチルシクロヘキシルジメチルシクロヘキシルフルオロシクロヘキシルジフルオロシクロヘキシルヒドロキシシクロヘキシル、メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを表す。

(b3): 更に一層好ましくは、R2がエチル、イソプロピル、2-ブチル、イソブチル、tert.-ブチル、3-ペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-2-イルを表す。
(b4): 更に一層好ましくは、R2がエチル、イソプロピル、tert.-ブチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシ-プロパン-2-イル、シクロブチル、シクロペンチル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表す。
(b5): 更に一層好ましくは、R2がイソプロピル、tert.-ブチル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表す。
(b6): 最も好ましくは、R2がイソプロピルを表す。

0018

c) 好ましい (c1) から更に好ましい (c2) へ、最も好ましい (c3) までへと高くなる、好ましさの順序のR3及びR4についての定義 (ci):
(c1) 好ましくは、R3及びR4 はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する。
(c2) 更に好ましくは、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成する。
(c3) 最も好ましくは、R3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成する。

0019

d) 好ましい (d1) から更に好ましい (d2) へ、最も好ましい (d3) までへと高くなる、好ましさの順序のR5についての定義 (di):
(d1) 好ましくは、R5が水素、メチル又はエチルを表す。
(d2) 更に好ましくは、R5が水素又はメチルを表す。
(d3) 最も好ましくは、R5が水素を表す。
e) 好ましい (e1) から更に好ましい (e2) へ、最も好ましい (e5) までへと高くなる、好ましさの順序のR6及びR7についての定義 (ei):
(e1) 好ましくは、R6がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し、かつR7が水素、メチル又はエチルを表し、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、5-6C-シクロアルカン環を形成し、その中の1個のメチレン基が必要により酸素により置換されていてもよく、その環が必要により1個の二重結合を含んでもよく、かつ/又はその環が必要によりフッ素、ヒドロキシル、1-2C-アルコキシ及び/又は1-2C-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい。

0020

(e2) 更に好ましくは、R6がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し、かつR7が水素、メチル又はエチルを表し、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環又はテトラヒドロピラン環を形成する。
(e3) 更に一層好ましくは、R6及びR7が独立にメチル又はエチルを表し、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタン環、シクロペント-2-エン-1,1-ジイル環、シクロヘキサン環、4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1,1-ジイル環又はテトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成する。
(e4) 更に一層好ましくは、R6 がメチルを表し、かつR7がメチルを表し、或いは
R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタン環、シクロペント-2-エン-1,1-ジイル環、シクロヘキサン環又はテトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成する。
(e5) 最も好ましくは、R6及びR7はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル環を形成する。
f) 好ましい (f1) から更に好ましい (f2) へ、最も好ましい (f3) までへと高くなる、好ましさの順序のR8についての定義 (fi):
(f1) 好ましくは、R8が水素、アセトキシ又はヒドロキシを表す。
(f2) 更に好ましくは、R8が水素又はヒドロキシを表す。
(f3) 最も好ましくは、R8が水素を表す。

0021

上記定義a) (a1)〜f) (f3)のいずれか及び夫々が互いに組み合わされてもよい。
a)〜f)の夫々ai、bi、ci、di、ei、fiは上記の相当する置換基の特徴づけられた、個々の実施態様に相当する。こうして、上記定義が与えられると、本発明の式Iの化合物(これらの互変異性体、立体異性体、混合物、及び塩を含む)の好ましい個々の実施態様が用語(aibicidieifi)により充分に特徴づけられ、夫々の指数iにつき、個々の数値が示され、iは1から先に示された最高の数までの範囲であり、夫々の文字についての指数0は“課題を解決するための手段”の部分の最初に示される個々の実施態様を表す。指数iは互いに独立に変化する。上記定義に関係する、指数i(iが0に等しいことを含む)の完全な順列とともに括弧中の用語により記載される全ての個々の実施態様が、本発明により含まれるべきである。
下記の表1は、例示として、また最初の行から最後の行へと高まる好ましさの順序で、好ましいと考えられる本発明の化合物のこのような実施態様E-1 〜E-16を示す。これは表1の最後の列中のエントリーにより表される実施態様E-16が、最も好ましい実施態様であることを意味する。
表1:本発明の好ましい個々の実施態様E-1 〜E-16

0022

0023

夫々がこれらの互変異性体、立体異性体、混合物及び塩を含む。
本発明の式Iの化合物の別の好ましい実施態様は式I*の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩に関する。

0024

式中、基R1-R8 は先に、また以下に定義されるとおりである。
この実施態様はまた基R1-R8 が上記定義a) (a1) 〜f) (f3) から選ばれる、式I*の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
特に、この実施態様は表1中の実施態様E-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15又はE-16により定義される式I*の化合物、及びこれらの塩に関する。
本発明の式Iの化合物の実施態様は式I** の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩に関する。

0025

0026

式中、基R1-R8 は先に、また以下に定義されるとおりである。
この実施態様はまた基R1-R8 が上記定義a) (a1) 〜f) (f3) から選ばれる、式I** の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
特に、この実施態様は表1中の実施態様E-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15又はE-16により定義される式I*の化合物、及びこれらの塩に関する。
本発明の式Iの化合物の更に好ましい実施態様は式I***の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩に関する。

0027

0028

式中、基R1-R8 は先に、また以下に定義されるとおりである。
この実施態様はまた基R1-R8 が上記定義a) (a1) 〜f) (f3) から選ばれる、式I***の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
特に、この実施態様は表1中の実施態様E-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15又はE-16により定義される式I***の化合物、及びこれらの塩に関する。
本発明の式Iの化合物の更なる実施態様は式I**** の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩に関する。

0029

0030

式中、基R1-R8 は先に、また以下に定義されるとおりである。
この実施態様はまた基R1-R8 が上記定義a) (a1) 〜f) (f3) から選ばれる、式I**** の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
特に、この実施態様は表1中の実施態様E-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15又はE-16により定義される式I****の化合物、及びこれらの塩に関する。
本発明の式Iの化合物の更に好ましい実施態様は式I*****の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩に関する。

0031

0032

式中、基R1-R8 は先に、また以下に定義されるとおりである。
この実施態様はまた基R1-R8 が上記定義a) (a1) 〜f) (f3) から選ばれる、式I*****の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
特に、この実施態様は表1中の実施態様E-1 、E-2 、E-3 、E-4 、E-5 、E-6 、E-7 、E-8 、E-9 、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15又はE-16により定義される式I*****の化合物、及びこれらの塩に関する。
更に、本発明は比とは独立の本明細書に挙げられた立体異性体(ラセミ体を含む)の全ての混合物を含む。
特別な実施態様において、本発明はR3及びR4がそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン環を形成する本発明のこれらの化合物に関する。
本発明の特に好ましい化合物は下記の化合物からなる群から選ばれた化合物である。
・(3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール

0033

0034

・5-((3R,9S)-9-ヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル) -2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル

0035

・(3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール

0036

・(3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール

0037

・(3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール

0038

・5-((3R,6R,9S)-6,9-ジヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル

0039

・(3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール

0040

及び
・(3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール

0041

又はこれらの塩。
本発明の化合物に関して先に、また以下に使用される幾つかの用語が今、更に厳密に定義されるであろう。
本明細書に使用される“置換”という用語は指定された原子のいずれか1個以上の水素が示された基からの選択で置換されていることを意味するが、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
単独又は別の基の一部としての、1-nC-アルキルという用語(nは1〜6の値を有し得る)は、1〜n個のC原子を有する飽和分枝又は非分枝脂肪族非環式炭化水素基を表す。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。

0042

単独又は別の基の一部としての、2-nC-アルケニルという用語(nは2〜4の値を有し得る)は、2〜n個のC原子及び少なくとも1個のC=C二重結合を有する不飽和、分枝又は非分枝脂肪族、非環式炭化水素基を表す。このような基の例として、エテニルプロプ(prop)-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、ブト(but)-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、ブト-2-エン-2-イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の意味内のハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、その中でフッ素、塩素及び臭素が挙げられるのに更に値する。
単独又は別の基の一部としての、1-nC-アルコキシという用語は、1-nC-アルキル-O- 基を表し、1-nC-アルキルは先に定義されたとおりである。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
1-nC-アルコキシ-1-nC-アルキルという用語は本明細書で定義された1-nC-アルコキシにより置換されている本明細書で定義された1-nC-アルキル基を意味する。
シアノ-1-nC-アルキルという用語はシアノ基により置換されている本明細書で定義された1-nC-アルキル基を意味する。
ヒドロキシ-1-nC-アルキルという用語はヒドロキシ基により置換されている本明細書で定義された1-nC-アルキル基を意味する。
単環式又は二環式5〜10員アリール基又はヘテロアリール基(そのヘテロアリールはN、O及びSからなる群から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含む)は、必要によりN、O及びSからなる群から選ばれた0〜4個のヘテロ原子を含んでもよい単環式又は縮合二環式5〜10員(完全又は部分)芳香族又はヘテロ芳香族環系を表す。

0043

単独又は別の基の一部としての、本明細書で挙げられるアリール基は、示された数の環員を有する炭素環式、単環式又は縮合二環式(完全又は部分)芳香族環系を表す。代表的な6〜10員単環式又は縮合二環式アリール基として、フェニル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独又は別の基の一部としての、ヘテロアリール基は、示された数の環員を有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含む複素環の、単環式又は縮合二環式(完全又は部分)ヘテロ芳香族環系を表す。
代表的な5員単環式ヘテロアリール基として、チオフェニル(チエニル)、フラニル、ピロリル、イミダゾリルピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアジアゾリル、及びオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な6員単環式ヘテロアリール基として、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な9員縮合二環式基として、インドリルベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル(インダゾリル)、ベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、及びベンゾイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な10員縮合二環式ヘテロアリール基として、キノリルイソキノリル、及びキナゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で挙げられた5〜10員アリール基又はヘテロアリール基の中で、チオフェニル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びナフチルが更に挙げられるのに値する。

0044

単独又は別の基の一部としての、3-nC-シクロアルキルという用語(nは4〜7の値を有し得る)は、3〜n個の環C原子を有する飽和、単環式、脂肪族炭化水素環基を表す。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されず、その中でシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが更に挙げられるのに値する。
単独又は別の基の一部としての、3-nC-シクロアルカンという用語(nは4〜7の値を有し得る)は、3〜n個の環C原子を有する飽和、単環式、脂肪族炭化水素環を表す。このような環の例として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環及びシクロヘプタン環が挙げられるが、これらに限定されず、その中でシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンが更に挙げられるのに値する。
1-nC-アルキル-3-nC-シクロアルキルという用語は本明細書で定義された1-nC-アルキル基により置換されている本明細書で定義された3-nC-シクロアルキル基を意味する。
シアノ-3-nC-シクロアルキルという用語はシアノ基により置換されている本明細書で定義された3-nC-シクロアルキル基を意味する。
完全又は部分フッ素置換1-nC-アルキルは、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロ-1-エチル又は1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルであり、その中でトリフルオロメチルが強調されるべきである。実施態様において、部分フッ素置換1-nC-アルキルは主としてフッ素置換された1-nC-アルキルを表す。これに関する“主として”は1-nC-アルキル基の水素原子の半分よりも多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
完全又は部分フッ素置換1-nC-アルコキシは、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ又は1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロポキシである。実施態様において、部分フッ素置換1-nC-アルコキシは主としてフッ素置換された1-nC-アルコキシを表す。これに関する“主として”は1-nC-アルコキシ基の水素原子の半分よりも多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。

0045

一般に、特にことわらない限り、本明細書で挙げられた複素環基はこれらのすべての可能な異性体形態、例えば、これらの互変異性体及び/又は位置異性体を含む。こうして、例えば、ピリジルという用語はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリジン-4-イルを含む。
本明細書で記述される置換されている成分は、特にことわらない限り、あらゆる可能な位置で置換されていてもよい。
更に、特にことわらない限り、本明細書で記述される置換されている炭素環基はあらゆる可能な位置でそれらの所定の置換基又は親分子の基により置換されていてもよい。
更に、本明細書で記述される複素環基は、特にことわらない限り、あらゆる可能な位置で、例えば、あらゆる置換可能な環炭素原子又は環窒素原子の位置でそれらの所定の置換基又は親分子の基により置換されていてもよい。
更に、特にことわらない限り、四級化可能なアミノ型又はイミノ型の環窒素原子 (-N=)を含む環はこれらのアミノ型又はイミノ型の環窒素原子につき四級化されていないことが好ましいかもしれない。
残基、置換基又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ意味又は異なる意味を有してもよい。
一般に、二つ以上のサブグループを含む基につき、最後に呼ばれるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“1-nC-アルコキシ-1-nC-アルキル”は1-nC-アルキル基(この基はそのコアー又はその置換基が結合されている基に結合されている)に結合されている1-nC-アルコキシ基を意味する。

0046

本明細書に記載された、全ての原子/元素(基の一部である原子を含む)は夫々の元素の全ての安定な同位元素形態を含む。例えば、水素が明らかに、又はメチルの如き基の一部として言及されている時はいつでも、これは元素水素の安定な同位元素形態としての水素及び重水素を含む。
特にことわらない限り、基、残基及び置換基、特にR1〜R8、R7'、PG、Ra、Rb、R9〜R11は先に、また以下に定義されるとおりである。
特に明記されない場合、置換基R9、R10 及び/又はR11 はアリール環がスカフォード環系に結合されている結合位置に対してオルト位メタ位又はパラ位に結合でき、それによりメタ位又はパラ位における結合が強調される。
本発明の式Iの化合物の塩は、それらの性質に応じて、全ての酸付加塩及び塩基との全ての塩、特に全ての医薬上許される酸付加塩及び塩基との塩を含む。特に、薬学で通例使用される無機又は有機の酸又は塩基との生理学上許される塩が挙げられるかもしれない。塩は水不溶性塩そして、特に、水溶性塩を含む。
医薬上許され、又は生理学上許される酸付加塩を生成するのに適した無機酸として、限定ではなく、例として、塩酸臭化水素酸リン酸硫酸等が挙げられる。医薬上許され、又は生理学上許される酸付加塩を生成するのに適した有機酸として、限定ではなく、例として、クエン酸マレイン酸フマル酸コハク酸乳酸酒石酸メタンスルホン酸等が挙げられる。
こうして、無機又は有機の酸との医薬上許され、又は生理学上許される酸付加塩として、限定ではなく、例として、塩酸塩臭化水素酸塩リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩マレイン酸塩フマル酸塩コハク酸塩乳酸塩酒石酸塩メタンスルホン酸塩メシレート)等が挙げられる。

0047

医薬上の使用に不適であるが、例えば、式Iの化合物の遊離化合物又はそれらの医薬上許される塩の単離又は精製に使用し得る塩が、また含まれる。
例えば、工業規模で、例えば、本発明の化合物の調製中にプロセス生成物として得られる医薬上許されない塩が、当業者に知られている方法により医薬上許される塩に変換される。
特別な異性体形態が特別に示されない限り、式Iの化合物の全ての異性体形態(特に全ての位置異性体形態及び立体異性体形態、例えば、全てのキラル形態鏡像体形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態、互変異性体形態及び全ての幾何異性体形態)が本発明内に意図されている。明らかに、薬理学上最も有効であり、かつ副作用を殆ど含まない異性体が好ましい。
本発明の化合物は少なくとも2個の非対称に置換された炭素原子を含み、純粋なジアステレオマー又は光学活性形態もしくはラセミ形態のジアステレオマー混合物として単離し得ることが認められるであろう。
式Iの化合物は少なくとも3位及び9位だけでなく、R3及びR4の意味に応じて、7位に、R8の意味に応じて、6位に、またR6及びR7の意味に応じて、1位にキラル中心を有するキラル化合物である。
ナンバリング

0048

0049

本発明は全ての考えられる立体異性体、特に本明細書で挙げられたジアステレオマー及び鏡像体[例えば、実質的に純粋な形態、濃縮された形態(例えば、ありとあらゆるその他の望ましくないジアステレオマー及び/又は鏡像体を実質的に含まない)及び/又はあらゆる混合比の](ラセミ形態を含む)だけでなく、これらの塩を意図している。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は当業者に通例の合成原理に従って、例えば、相当する混合物の分離により、立体化学上純粋な出発物質を使用することにより、かつ/又は立体選択的合成により得られる。
例えば、ラセミ形態の分割により、又は、例えば、光学活性出発物質からの合成により、かつ/又はキラル試薬を使用することにより、光学活性形態を調製する方法が当業界で知られている。
本発明の鏡像体上純粋な化合物は、非対称合成により、例えば、既知の方法(例えば、クロマトグラフィー分離又は好適な溶媒からの(分別結晶化による)により分離し得る適当なジアステレオ異性体化合物/中間体の調製及び分離により、かつ/又はキラル反応成分(例えば、キラル試薬、キラル触媒キラルリガンド、キラルシントン、キラルビルディングブロック等)を使用することにより調製し得る。
更に、相当するラセミ混合物から、例えば、キラルブンリカラムによる相当するラセミ化合物のクロマトグラフィー分離により;又は適当な分割剤を使用するラセミ化合物の分割により、例えば、光学活性酸又は塩基とのラセミ化合物のジアステレオマー塩生成、その後の塩の分割及び塩からの所望の化合物の放出により;又はキラル補助試薬による相当するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去により;好適な条件下の鏡像結晶の団塊からのエナンチオ選択的優先的)結晶化(又は連行による結晶化)により;又はキラル助剤の存在下の好適な溶媒からの(分別)結晶化により鏡像体上純粋な化合物を調製する方法が当業者に知られている。

0050

生物学的アッセイ
新規化合物の生物学的性質は以下のように調べられてもよい。
CETPin vitro アッセイ
本発明の化合物のCETP抑制活性はRoar Biomedical 社 (米国、ニューヨーク州、ニューヨーク)から購入された蛍光光度アッセイで測定し得る。本発明の化合物はここに記載されるようにHDLからLDL へのCETP依存性コレステロールエステル転送を抑制する。組換えヒトCETPをCETP発現CHO細胞により状態調節された培地から部分精製した。384ウェルフォーマットで、DMSO中の化合物溶液2.5μLを合計容積100μLのアッセイ緩衝液中のドナー溶液2μL、アクセプター溶液2μL及び組換えヒトCETP溶液0.8μLと合わせ、37℃で3時間インキュベートした。蛍光強さを485 nmの励起波長及び535 nmの発光波長で測定した。IC50値を1 nM〜30 μM の化合物濃度から用量効果曲線から計算する。
本発明の一般式Iの化合物は、例えば、10000 nM未満、好ましくは2000 nM 未満、更に好ましくは400 nM未満、更に一層好ましくは100 nM未満、最も好ましくは50 nM 未満又は20 nM 未満のIC50 値有する。実験部分に編纂される実施例のIC50値が下記の表2に提示される。

表2: 実験部分に編纂される実施例によるCETPの抑制についてのIC50 値

0051

0052

代謝分解についてのアッセイ
試験化合物の代謝分解を溜められたヒト肝ミクロソームで37℃でアッセイする。時点当り100μLの最終インキュベーション容積は室温のトリス緩衝液pH 7.6 (0.1 M)、塩化マグネシウム(5 mM) 、ミクロソームたんぱく(1 mg/ml)及び1μMの最終濃度の試験化合物を含む。
37℃での短いプレインキュベーション期間後に、その反応をベータ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元形態) (NADPH, 1 mM)の添加により開始し、アリコートを異なる時点後に溶媒に移すことにより停止する。更に、NADPH-非依存性分解をNADPH なしでインキュベーション中に監視し、最後の時点で停止した。反応停止されたインキュベーション物を遠心分離(10000 g, 5分) によりペレット化する。上澄みのアリコートを親化合物の量につきLC-MS/MSによりアッセイする。半減期(t 1/2)を濃度-時間プロフィールの半対数プロットの傾斜により測定する。
例えば、本発明の一般式Iの化合物は典型的には50分以上、好ましくは100 分以上、更に好ましくは130 分以上のヒト肝臓ミクロソーム中の代謝半減期時間を有する。

表3:実験部分に編纂された代表的な実施例についてのヒト肝臓ミクロソーム代謝分解についての半減期 (t 1/2)値

0053

0054

従って、本発明の化合物はCETPに対し良好な抑制活性を有し、かつ、特にヒト肝臓ミクロソーム中の、延長された代謝安定性を有する。
指示
本発明の式Iの化合物及びそれらの生理学上許される塩はそれらを商業的に適用可能にする有益な薬理学的性質を有する。こうして、例えば、これらの化合物はCETPのインヒビターとして作用でき、CETPの抑制に応答性の疾患、例えば、本明細書に挙げられたこれらの疾患のいずれかの治療に商業的に適用可能であると予想される。
本発明の一般式Iの化合物及びこれらの相当する医薬上許される塩は、コレステロールエステル転送たんぱく(CETP)を抑制するそれらの能力に鑑みて、コレステロールエステル転送たんぱく(CETP)活性の抑制により影響し得る全てのこれらの症状又は疾患の治療及び/又は予防に理論上適している。それ故、本発明の化合物は心血管疾患及び/又は心血管代謝障害及び関連疾患、特にアテローム硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症(例えば、混合脂質異常症を含む)、高ベータ-リポたんぱく血症、低アルファ-リポたんぱく血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低リポたんぱく血症、高リポたんぱく血症、低HDLコレステロール血症、高LDL コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、アンギーナ、虚血、心臓虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再発狭窄症、高血圧、内皮機能不全、糖尿病の血管合併症、糖尿病の予防、インスリン耐性、肥満、代謝症候群、糖尿病(特に2型真性糖尿病)又は内毒素血症、或いは動脈硬化、冠心臓疾患、冠状動脈疾患、冠状血管疾患又は鬱血性心不全の治療及び/又は予防に特に適している。

0055

適用形態及び用量
式Iの化合物及びそれらの医薬上許される塩は、例えば、腸投与、非経口投与又は局所投与のための医薬組成物の形態で、薬物として使用し得る。それらは当業界で利用できる一般に認められる投与の様式のいずれかで、例えば、経口、例えば、錠剤被覆錠剤糖剤硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で、直腸、例えば、座薬の形態で、非経口静脈内を含む)、例えば、注射溶液又は注入溶液の形態で、或いは局所、例えば、軟膏クリーム又はオイルの形態で投与されてもよい。投与の可能な様式の中で、経口送出及び静脈内送出が好ましい。
本発明の医薬組成物は、必要により医薬上許される賦形剤と一緒に、例えば、0.1 質量%から99.9質量%まで、5〜95質量%、又は20〜80質量%の合計量の、本発明の化合物の少なくとも一種(=活性化合物)を含む。
当業者は医薬上許される賦形剤、例えば、希釈剤、担体、バインダー崩壊剤表面活性剤潤滑剤、ビヒクル助剤アジュバント及び/又は彼らの専門知識により、医薬組成物を調製するのに好適であることが知られている更なる添加剤を良く知っている。
医薬上許される賦形剤として、医薬組成物に適していると知られている通常のあらゆる賦形剤が考えられる。その例として、希釈剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、溶媒、分散剤乳化剤可溶化剤ゲル生成剤、軟膏ベース酸化防止剤防腐剤、安定剤、担体、増粘剤錯生成剤緩衝剤pH調節剤(例えば、中性アルカリ性又は酸性の製剤を得るため)、浸透促進剤ポリマー被覆剤噴射剤張度調節剤、表面活性剤、着色剤風味料甘味料及び色素が挙げられるが、これらに限定されない。

0056

一般に、好適な担体物質無機担体物質だけでなく、有機担体物質である。こうして、例えば、ラクトース澱粉(例えば、トウモロコシ澱粉)又はこれらの誘導体、タルクシリカポリビニルピロリドンステアリン酸又はその塩が錠剤、被覆錠剤、糖剤及び硬質ゼラチンカプセルのための担体物質として使用し得る。軟質ゼラチンカプセルに適した担体物質は、例えば、植物油ワックス脂肪並びに半固体ポリオール及び液体ポリオールである。溶液及びシロップの生成に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、蔗糖転化糖等である。注射溶液又は注入溶液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座薬に適した担体物質は、例えば、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪及び半液体ポリオール又は液体ポリオール又はポリエチレングリコールである。局所製剤に適した担体物質はグリセリド半合成グリセリド及び合成グリセリド、水添油液体ワックス液体パラフィン液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
特に、所望の医薬組成物、製剤及び所望の投与の様式に適した型の賦形剤、担体及び/又は希釈剤が使用される。
本発明の医薬組成物はそれ自体知られており、また当業者に良く知られている方法により、例えば、式Iの記載された化合物又はそれらの医薬上許される塩(必要によりその他の活性物質と合わされてもよい)を必要により一種以上の通常の担体(例えば、固体又は液体の担体)及び/又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース微結晶性セルロースステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコールセチルステアリルアルコールカルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤又は被覆錠剤、カプセル粉末、懸濁液又は座薬に混入することにより調製し得る。
本発明の化合物(=活性化合物)の用量は投与される化合物、治療又は予防される疾患の性質及び重度、患者の年齢及び個々の症状並びに投与の様式及び頻度に応じて広い制限内で変化でき、勿論、夫々の特別な症例における個々の要件フィットされるであろう。通常、CETPインヒビターに通例の大きさの程度の本発明の化合物(=活性化合物)の用量が考慮される。適当には、その用量は静脈内経路によれば、0.1 ng/ml から10 mg/mlまで、好ましくは 1 ng/ml〜10 mg/ml、また経口経路によれば、0.1 〜2000 mg 、好ましくは1 〜100 mgであってもよく、夫々の場合に1日1〜4回投与される。用量に応じて、毎日の用量を幾つかの投薬単位で投与することが都合が良いかもしれない。

0057

組み合わせ
本発明の化合物は、単一療法におけるそれらの使用の他に、また特に、先に挙げられた疾患、障害及び症状の治療及び/又は予防のために、その他の活性物質と連係して使用されてもよい。
このような組み合わせに適しているその他の活性物質として、例えば、挙げられた指示の一つに関して本発明のコレステロールエステル転送たんぱく(CETP)インヒビターの治療効果強化し、かつ/又は本発明のコレステロールエステル転送たんぱく (CETP) インヒビターの用量が減少されることを可能にするものが挙げられる。
このような組み合わせに適している治療薬として、特に一種以上の脂質調節剤が挙げられる。脂質調節剤として、HMGCoA還元酵素インヒビター(例えば、シムバスタチンアトルバスタチン)、フィブレート(例えば、ベザフィブレートフェノフィブレート)、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR (α、γ又はα/γ)アゴニスト又はモジュレーターACATインヒビター(例えば、アバシミベ)、MTP インヒビター、スクアレンシクラーゼ及びスクアレンシンターゼインヒビター、LXR アゴニスト又はモジュレーター、胆汁酸結合物質(例えば、コレスチラミンコレセベラム)、コレステロール吸収インヒビター(例えば、エゼチミベ)、ニアシンPCSK9 インヒビター、胆汁酸再とり込みインヒビター及びリパーゼインヒビターが挙げられる。

0058

このような組み合わせに適しているその他の治療薬として、一種以上の抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、アルファ-グルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボースボグリボース)、PPAR (α、γ又はα/γ)アゴニスト又はモジュレーター、DPP-IVインヒビター(例えば、シタグリプチンビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチンリナグリプチン) 、SGLT2インヒビター (例えば、ダパグリフロジンセルグリフロジン) 、GLP-1 又はGLP-1類似体(例えば、エキセナチドリラグルチド) 、インスリン又はインスリン類似体スルホニル尿素(例えば、グリベンクラミドトルブタミドグリメピリド) 、チアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾンピオグリタゾン) 、ナテグリニドレパグリニド、11-β-HSDインヒビター、グルコース-6-ホスファターゼインヒビター、フラクトース-1,6-ビスホスファターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルカゴン受容体アンタゴニストホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼグリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼのインヒビター及びグルコキナーゼアクチベーターが挙げられる。
また、例えば、シブトラミン、テトラヒドロリポスタチン、レプチン、レプチンミメチックス、カンナビノイド受容体のアンタゴニスト、MCH-1受容体アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY5又はNPY2アンタゴニスト或いはβ3-アゴニスト、例えば、SB-418790 又はAD-9677 及び5HT2c 受容体のアゴニストを含む一種以上の抗肥満薬がこのような組み合わせに適している。
更に、高血圧又は慢性心臓不全に影響するための薬物、例えば、A-IIアンタゴニスト又はACE インヒビター、ECE インヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ-2-アドレナリン作用受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター等又はこれらの組み合わせとの組み合わせが好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例はカンデサルタンシレキセチルカリウムロサルタンエプロサルタンメシレートバルサルタンテルミサルタンイルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113 、RU-64276、EMD-90423 、BR-9701 等である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストはしばしばヒドロクロロチアジドの如き利尿薬と組み合わせて、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に使用されることが好ましい。

0059

本発明の化合物の組み合わせパートナーとして本明細書に先に挙げられた治療薬はこれらの医薬上許される誘導体、例えば、それらの医薬上許される塩を含むことが意図される。当業者は彼らの専門知識に基づいて同時投与される一種以上の付加的な治療薬の種類、合計の毎日の用量及び一種以上の投与形態を知っている。前記合計の毎日の用量は広い範囲内で変化し得る。通常、上記組み合わせパートナーについての用量は通常推奨される最低用量の1/5 から通常推奨される用量の1/1 までである。
本発明を実施するに際して、本発明の化合物は一種以上の更なる活性物質、例えば、組み合わせパートナーとして本明細書で先に挙げられた治療薬のいずれかと組み合わせ療法で別々に、逐次、同時又は時間がずれて投与されてもよい。
この状況において、本発明は更に治療、特に心血管疾患又は関連疾患、例えば、本明細書で挙げられた疾患のいずれかの治療及び/又は予防における別々、逐次、同時又は時間のずれた使用のための、第一の活性成分(これは本発明の少なくとも一種の化合物である)、及び第二の活性成分(これは組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種である)を含む組み合わせに関する。
更に、本発明はコレステロールエステル転送たんぱく(CETP)活性の抑制により影響し得る疾患又は症状、特に心血管代謝障害及び/又は心血管疾患、更に特別には先にリストされた疾患、障害又は症状の一つの治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種と組み合わされた本発明の化合物の使用に関する。

0060

更に、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物及び組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種を含む医薬組成物に関する。
本発明の“組み合わせ”という用語は固定組み合わせ、非固定組み合わせ、自由な組み合わせ又はパーツキットと表されてもよい。
“固定組み合わせ”は前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が一つの単位投薬又は単一実体中に一緒に存在する組み合わせと定義される。“固定組み合わせ”の一例は前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が同時投与のために混合して存在する医薬組成物である。“固定組み合わせ”の別の例は前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が混合しないで一つの単位中に存在する医薬組み合わせである。
“パーツのキット”は前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が一つより多い単位中に存在する組み合わせと定義される。“パーツのキット”の一例は前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が別々に存在する組み合わせである。パーツのキットの成分は別々に、逐次、同時又は時間がずれて投与されてもよい。
本発明のパーツのキットの第一の活性成分及び第二の活性成分は別々の製剤(即ち、互いに独立に)として提供されてもよく(これらはその後に組み合わせ療法における同時、逐次、別々又は時間のずれた使用のために一緒にされる)、又は組み合わせ療法における同時、逐次、別々又は時間のずれた使用のために組み合わせパックの別々の成分として包装され、一緒に提供されてもよい。
本発明のパーツのキットの第一の活性成分及び第二の活性成分の医薬製剤の型は同様であってもよく、即ち、両方の成分が別々の錠剤もしくはカプセル中に製剤化され、又は異なってもよく、即ち、異なる投与形態に適しており、例えば、一方の活性成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が、例えば、静脈内投与のために製剤化される。
本発明の組み合わせ、組成物又はキットの第一の活性成分及び第二の活性成分の量は、特に先に挙げられた疾患、障害及び症状の治療及び/又は予防に治療有効量を一緒に構成してもよい。

0061

一般合成
本発明の化合物は一般に知られている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物が本発明の下記の方法(これらは以下に更に詳しく記載される)により得られることが好ましい。
R1-R7 が先に定義されたとおりであり、R8が水素を表す、式Iの化合物の合成は、スキーム1に示される本発明に関連する方法a)に従って行ない得る。
スキーム 1 (方法 a)):

0062

0063

この経路の第一の工程において、好適な溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中の式XI(式中、Raはメチル又はエチルを表す)のケトエステルを好適な塩基、例えば、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド脱プロトン化し、-10 ℃〜80℃の温度で式XII のエポキシドで処理してケトラクトンXを得る。
ケトラクトンXを好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で0℃〜50℃の温度で好適な酸化試薬、例えば、2-ヨードキシ安息香酸及び4-メトキシピリジン-N-オキサイドフラノンIXに酸化する。
式IXのフラノンを、例えば、150 ℃〜250 ℃の温度で減圧下でニートで、又は100 ℃〜150 ℃の温度で好適な溶媒、例えば、酢酸中で式VIIIのエナミノケトンと縮合して式VII の三環ジヒドロピリジンを得る。

0064

ジヒドロピリジンVII を好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で0℃〜50℃の温度で好適な酸化試薬、例えば、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)を使用して式VIの相当する三環式ピリジンに酸化する。式VIの三環式ピリジン中のケト基還元を好適な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン中で、-78 ℃〜100 ℃、好ましくは-50 ℃〜80℃の温度で、必要によりキラルリガンド、例えば、(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノール、(1S,2R)-(-)-シス-1-アミノ-2-インダノール、(R)-1-メチル-3,3-ジフェニル-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール又は(S)-1-メチル-3,3-ジフェニル-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールの存在下で好適な水素化物供与試薬、例えば、ボラン-テトラヒドロフラン錯体、ボラン-ジメチルスルホキシド錯体、ボラン-ジメチルアニリン錯体、ボラン-ジエチルアニリン錯体、ホウ水素化ナトリウムホウ水素リチウム水素化リチウムアルミニウムを用いて行なって式V(式中、R5は水素を表す)のアルコールを得る。キラルリガンドの存在下の還元は式Vの鏡像体に富む化合物をもたらす。例えば、(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノールの存在下のボラン試薬、例えば、ボラン-テトラヒドロフラン錯体、ボラン-ジメチルスルホキシド錯体、ボラン-ジメチルアニリン錯体又はボラン-ジエチルアニリン錯体による還元はそれが文献 (Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 301-306; Synthesis 1998, 937-961又はAngew.Chem.1999, 111, 3574-3576)に知られているように新たに生成された立体中心でS配置を有する式Vの化合物を生じる。
同様に、好適な溶媒、例えば、n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサン中の、必要によりキラルリガンド、例えば、(R)-1-メチル-3,3-ジフェニル-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール、(R)-1-メチル-3,3-ジフェニル-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c][1,3,2] オキサザボロール、(-)-3-エキソ-ジメチルアミノ-イソボルネオール、(+)-3-エキソ-ジメチルアミノ-イソボルネオール又はJ.Am.Chem.Soc.2002, 124, 10970-10971もしくはTetrahedron 1998, 54, 5651-5666 に記載されたリガンドの存在下の-50 ℃〜100 ℃、好ましくは-20 ℃〜70℃の温度における好適なアルキル金属化合物、例えば、1-4C-ジアルキル亜鉛試薬、1-4C-アルキルマグネシウムハロゲン化物試薬、又は1-4C-アルキルリチウム試薬による式Vの化合物のアルキル化反応が、式V(式中、R5が1-4C-アルキル、特に1-2C-アルキルを表す)の相当する化合物を生じる。

0065

式Vの化合物中のアルコール基を溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中でイミダゾールの存在下で、-20 ℃〜120 ℃、好ましくは0℃〜80℃の温度でtert.-ブチルジメチルシリルクロリドとの反応により好適な保護基、例えば、tert.-ブチルジメチルシリルエーテルで一時的に保護することができ、式IV(式中、PGはこの好適な保護基を表す)の保護された誘導体を得る。この保護はまた式Vの化合物を塩基、例えば、ピリジン又は2,6-ルチジンの存在下で溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン中で、-50 ℃〜100 ℃、好ましくは-30 ℃〜50℃の温度でtert.-ブチルジメチルシリル-トリフルオロメタンスルホネートと反応させることにより行ない得る。また、例えば、“有機合成における保護基”第2編, Greene T.W., Wuts P.G.M.; Wiley-Interscience: New York, 1991又は“保護基” Kocienski P.J.; Thieme: New York, 1994 に記載されたあらゆるその他の好適な保護基が使用し得る。
式IVのラクトンを非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン中で、リチウム試薬について-78℃〜室温の温度又はマグネシウム試薬について-50℃〜室温の温度で好適なR1-金属試薬、例えば、R1-マグネシウムハロゲン化物試薬又はR1-リチウム試薬との反応により式III のラクトールに変換する。

0066

式III のラクトールを好適な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン中で、-50 ℃〜室温の温度で好適な酸、例えば、四塩化チタン又は三フッ化ホウ素エーテラートと好適な水素化物供与試薬、例えば、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの組み合わせを使用して式IIの相当する化合物に還元する。好ましい条件下の還元が式IIのジアステレオマーに富む化合物をもたらす。例えば、四塩化チタンの存在下のボラン試薬、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムとの反応が式IIの化合物を生じ、その化合物中で新たに生成された立体中心が徹底的なNMR分析により判明したようにR配置を有することが好ましい。
好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又はトルエン中の、-50 ℃〜120 ℃、好ましくは-20℃〜80℃の温度における、好ましくはフッ化物試薬、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドもしくはフッ化セシウム又は酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸による式II(式中、PGはtert.-ブチルジメチルシリルを表す)の化合物の脱保護が式Iの化合物を生じる。また、先に導入されたあらゆるその他の保護基が文献、例えば、“有機合成における保護基”第2編, Greene T.W., Wuts P.G.M.; Wiley-Interscience: New York, 1991又は“保護基”, Kocienski P.J.; Thieme: New York, 1994に記載された好適な方法により開裂し得る。
式IIの化合物はまたスキーム2に示される本発明の関連方法b)に従って式I(式中、R8がアセトキシ、プロピオニルオキシ又はヒドロキシを表す)の化合物に変換し得る。
式I(式中、R1-R7 が先に定義されたとおりであり、R8がアセトキシ、プロピオニルオキシ又はヒドロキシを表す)の化合物の合成は、式XIIIの化合物(これはR8が水素を表す化合物IIに等しい)から出発してスキーム2(式中、PGは好適な保護基を表す)に示される本発明の関連方法b)に従って行ない得る。
スキーム 2 (方法 b)):

0067

0068

第一の工程は式XIV のN-オキサイドの生成である。この反応は式XIIIの化合物を好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中で、-10 ℃〜60℃の温度で好適な酸化試薬、例えば、メタ-クロロ-過安息香酸(MCPBA)で処理することにより行なわれる。次いで式XIV の化合物を90℃〜180 ℃の温度で無水酢酸又は無水プロピオン酸と反応させて式II(式中、R8がアセトキシ又はプロピオニルオキシを表す)の化合物を得る。好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリルもしくはトルエン、又はメタノールもしくは水、或いはこれらの混合物中の、-50 ℃〜120 ℃、好ましくは-20 ℃〜80℃の温度における、好ましくはフッ化物試薬、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドもしくはフッ化セシウム又は酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸による式II(式中、PGがtert. -ブチルジメチルシリルを表す)の化合物の脱保護が、式I(式中、R8がアセトキシ又はプロピオニルオキシを表す)の化合物を生じる。また、先に導入されたあらゆるその他の保護基が文献、例えば、“有機合成における保護基”第2編, Greene T.W., Wuts P.G.M.; Wiley-Interscience: New York, 1991又は“保護基”, Kocienski P.J.; Thieme: New York, 1994に記載された好適な方法により開裂し得る。好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水又は水とメタノールもしくはエタノールの混合物中の、0℃〜80℃の温度における好適な塩基、例えば、炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸セシウム水酸化リチウム水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによる式I(式中、R8がアセトキシ又はプロピオニルオキシを表す)の化合物の処理が、式I(式中、R8がヒドロキシを表す)の化合物を生じる。また、式II(式中、-OPG基及びR8残基がシス配置である)の化合物を、メタノール、エタノールもしくは水又は水とメタノールもしくはエタノールの混合物のような好適な溶媒中で、0℃〜80℃の温度で好適な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理して、式I(式中、R8がヒドロキシを表す)の化合物を直接得ることができる。

0069

式VIII 、XI、XII の出発化合物は知られており、又は既知の操作と同様にして得られる。式VIIIの化合物は、例えば、Synthesis 1983, 902-903に記載されたのと同様にしてそれらの相当するシクロヘキサン-1,3-ジオンから調製し得る。そのシクロヘキサンジオンはAngew.Chem.1999, 111, 3574-3576に記載された操作と同様にして調製し得る。
提示された戦略の他に、多くのアプローチが考えられる。それ故、先の戦略は本発明の化合物を得るための可能な合成経路を限定することを何ら意味しないが、例としての二三の経路を示すにすぎないと思われる。
式Iの化合物の合成のための前記方法の他に、合成のあらゆる段階における付加的な官能基変換(これらは当業者に知られている)は、これらの変換がその他の官能基に適合する場合、及びこうして配置された官能基が合成におけるその後の変換に対し安定である場合に考えられる。

0070

例えば、芳香族ヒドロキシ基が芳香族スルホニルオキシ基、例えば、メチルスルホニルオキシトシルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシに変換し得る。この変換は芳香族ヒドロキシ基を有する化合物を溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又はトルエン中で-78 ℃〜40℃の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、ピリジン又は2,6-ルチジンの存在下で、必要によりアシル化触媒、例えば、4-ジメチルアミノ-ピリジン (DMAP)の存在下でスルホニル酸無水物塩化スルホニル又はスルホニルイミドと反応させることにより行なわれる。
これらの芳香族スルホニルオキシ基は更に芳香族スルホニルオキシ基を有する化合物をトルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、アセトニトリル、1,4-ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン又はトルエンとテトラヒドロフランの混合物中で塩基、例えば、炭酸ナトリウム水溶液炭酸カリウム水溶液炭酸セシウム水溶液炭酸銀、フッ化セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下で、かつ触媒、例えば、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム-(0)、ビス-トリ-tert.-ブチルホスフィン-パラジウム-(0)、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン-ジクロロ-パラジウム-(II) もしくはビス-[1,2-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-エタン]-パラジウム-(0)の存在下で、又はパラジウム源、例えば、パラジウムジアセテートもしくはトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム-(0)及び好適なリガンド、例えば、トリ-tert.-ブチルホスフィン、トリ-シクロヘキシルホスフィン、ジ-アダマンタン-1-イル-ブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル又は2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニルの存在下で0℃〜180 ℃、好ましくは室温〜120 ℃の温度でカリウムアルケニルトリフルオロボレート、アルケニル-ボロン酸、アルケニル-ボロン酸ピナコールエステル、必要により置換されていてもよいシクロプロピル-ボロン酸又は必要により置換されていてもよいシクロプロピル-ボロン酸ピナコールエステルと反応させることによりアルケニル基又は必要により置換されていてもよいシクロプロピル基に変換し得る。

0071

アルケニル基はシモンズ-スミス反応により必要により置換されていてもよいシクロプロピル基に変換し得る。この反応は必要によりトリフルオロ酢酸の存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン中で-50 ℃〜80℃、好ましくは-10 ℃〜室温の温度でブロモ-ヨード-メタン又はジヨードメタン及びジエチル亜鉛と反応させることにより行なわれる。
アルコキシカルボニル基ジアルキルメタノール基に変換し得る。この変換は溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン中で-50 ℃〜80℃、好ましくは-20 ℃〜室温の温度でアルキルリチウム試薬又はアルキルグリニヤール試薬と反応させることにより行なわれる。また、アルコキシカルボニル基は、化合物のヒドロキシメチル基に変換し得る。この変換はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエンのような溶媒中で-50 ℃〜80℃、好ましくは-20 ℃〜40℃の温度で還元試薬、例えば、水素化リチウムアルミニウムと反応させることにより行なわれる。
ヒドロキシ基は更にアルキル化によりアルコキシ基に変換し得る。この変換は塩基、例えば、水素化ナトリウム水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド又はカリウムヘキサメチルジシラジドの存在下で溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はトルエン中で-50 ℃〜80℃、好ましくは-20 ℃〜50℃の温度でアルキル化剤、例えば、アルキルハロゲン化物メタンスルホン酸アルキルエステルp-トルエンスルホン酸アルキルエステル又はトリフルオロメタンスルホン酸アルキルエステルと反応させることにより行なわれる。

0072

更に、出発化合物又は中間体化合物に幾つかの反応性中心がある場合、反応を所望の反応中心で特別に進行させるために一つ以上の反応性中心を保護基により一時的にブロックすることが必要であるかもしれないことが当業者に知られている。多数の判明した保護基の使用についての詳細な記載が、例えば、“有機合成における保護基” T.Greene 及びP.Wuts (John Wiley & Sons, Inc.1999,第3編.) 又は“保護基” (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" P.Kocienski 著(Thieme Medical Publishers, 2000) に見られる。
先に記載された反応において、存在するあらゆる反応性基、例えば、カルボキシ基カルボニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は反応中に通常の保護基(これらは反応後に再度開裂される)により保護されてもよい。
例えば、カルボキシ基の保護基はメチル基、エチル基、tert.-ブチル基又はベンジル基であってもよい。
例えば、カルボニル基の保護基はアセタール基又は1,3-ジオキソラン基もしくは1,3-ジオキサン基のようなケタール基であってもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、tert.-ブチルジメチルシリル基、アセチル基トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよい。

0073

カルボキシメチル基又はカルボキシエチル基の開裂は、例えば、水性溶媒、例えば、水、メタノール/水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又は1,4-ジオキサン/水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下で、又はアルカリ塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で加水分解により、或いは、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、0〜120 ℃の温度、好ましくは10〜100 ℃の温度で行ない得る。
アセタール又はケタールは水との混合物中で、又は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエンもしくはアセトンのような有機溶媒中で-20 ℃〜150 ℃、好ましくは0℃〜120 ℃の温度で酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又はピリジウム-p-トルエンスルホン酸塩で開裂し得る。
ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は触媒、例えば、パラジウム/木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸の添加により、又はトリエチルアミンの如き塩基の添加により0〜100 ℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、かつ1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧水素化分解により有利に開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基はトリフルオロ酢酸もしくは塩酸の如き酸で処理することにより、又は必要により溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用してヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
トリメチルシリル基又はtert.-ブチルジメチルシリル基は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又はトルエンのような溶媒中で-50 ℃〜120 ℃、好ましくは-20 ℃〜80℃の温度で、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムもしくはフッ化セシウムのようなフッ化物試薬又は、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸のような酸で開裂される。

0074

また、本発明は本明細書に開示されており、本発明の最終化合物を合成するのに有益である中間体(それらの塩、立体異性体及びこれらの立体異性体の塩を含む)、方法及びプロセスに関する。こうして、本発明はまた本発明の化合物を調製するための本明細書に開示された方法に関するものであり、その方法は本明細書に記載されたように行ない得る。前記方法は挙げられた中間体を、好適には本明細書に開示された条件下で、適当な反応パートナーで変換し、かつ/又は反応させる一つ以上の工程を含んでもよい。
更に、得られた一般式Iの化合物又は一般式Iの化合物の合成における中間体は前記されたそれらの鏡像体及び/又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス/トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、またラセミ化合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス/トランス混合物がクロマトグラフィーによりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよい。一般式Iの化合物又は一般式Iの化合物の合成における中間体(これらはラセミ体として生じる)がそれ自体知られている方法(Allinger N.L.及びEliel E.L.著“立体化学におけるトピック”6巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと) によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物又は一般式Iの化合物の合成における中間体がそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化によりそれらの物理化学的相違に基づいてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。

0075

ラセミ体はキラル相によるカラムクロマトグラフィーもしくは光学活性溶媒からの結晶化により、又は光学活性物質(これらは塩又は誘導体、例えば、エステルもしくはアミドを生成する)をラセミ化合物と反応させることにより分割されることが好ましい。塩は塩基性化合物について鏡像体上純粋な酸、また酸性化合物について鏡像体上純粋な塩基を用いて生成し得る。ジアステレオマー誘導体は鏡像体上純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールを用いて生成される。こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離はそれらの異なる物理化学的性質、例えば、溶解性の差を利用することにより得られてもよく、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出されてもよい。このような目的に普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトリル酒石酸、リンゴ酸マンデル酸ショウノウスルホン酸グルタミン酸アスパラギン酸、又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、例えば、(+) 又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、式Iの化合物は無機又は有機酸とのこれらの塩、特に医薬上の使用のために医薬上許される塩に変換されてもよい。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。相当する方法が当業者に知られている。
最終工程の一つ(例えば、好適な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を除去する)又は精製が無機又は有機の酸(例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸又はギ酸等)又は塩基の存在下で行なわれる場合、式Iの化合物は、それらの個々の化学的性質及び使用される酸又は塩基の個々の性質に応じて、遊離化合物として、又は化学量論量もしくは非化学量論量の前記酸もしくは塩基を含んで(例えば、塩として)得られてもよい。得られた酸/塩基は当業界で知られている操作に従って、例えば、滴定又はNMRにより分析でき、必要により当業者に良く知られている操作に従って除去されてもよい。
必要により、式Iの化合物の塩が遊離化合物に変換されてもよい。相当する方法、例えば、中和が当業者に知られている。

0076

塩は、例えば、遊離化合物を好適な溶媒(これは所望の酸又は塩基を含み、又はこれに所望の酸もしくは塩基がその後に添加される)(例えば、ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサン、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン又はクロロホルム、低分子量脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール、或いはエステル、例えば、酢酸エチル、もしくは水、又はこれらの混合物)に溶解又は懸濁することにより所望の酸又は塩基と合わせ、又は反応させることにより得られる。塩は付加塩の非溶媒で濾過し、再沈澱させ、沈澱させることにより、又は溶媒を蒸発させることにより得られる。得られた塩は、例えば、適当な酸もしくは塩基との反応により、又は好適なイオン交換体により別のものに変換し得る。同様に、得られた塩はアルカリ化又は酸性化により遊離化合物に変換でき、これらが順に塩に変換し得る。この様式では、医薬上許されない塩が医薬上許される塩に変換し得る。
本発明の物質はそれ自体知られている様式で、例えば、溶媒を減圧で蒸留して除き、得られた残渣を好適な溶媒から再結晶し、又はそれを通例の精製方法の一つ、例えば、好適な支持物質によるカラムクロマトグラフィーにかけることにより単離され、精製される。

0077

本発明の化合物は以下の実施例に記載される方法(これらはまたこの目的のために当業者に知られている方法と彼らの専門知識から組み合わされてもよい)を使用して有利に得られる。同様に、本発明の更なる化合物(その調製が下記の実施例に明らかに記載されていない)が、実施例と同様にして調製し得る。
下記の実施例で最終化合物として挙げられる本発明のありとあらゆる化合物(これらの塩、立体異性体及びこれらの立体異性体の塩を含む)が、本発明内の特に重要な主題である。
本発明のその他の特徴及び利点が下記の実施例から明らかになるであろう。下記の実施例は本発明の原理を、例として、説明するのに利用できるが、それを限定しない。

0078

下記の実施例は本発明を更に説明するのに利用できるが、それを限定しない。
以下に記載される化合物を質量分析装置中のイオン化後のそれらの特徴的な質量、薄層クロマトグラフィープレートによるそれらのRf値及び/又は分析HPLCによるそれらの保持時間により特性決定した。
HPLC方法:
方法 1:カラム:ウォーターズXBridge C18, 30 x 3,0 mm, 2,5 μm, 60℃; UV-検出: 190-400 nm;溶離剤A: 水 (0.2 %トリフルオロ酢酸), 溶離剤 B:メタノール
勾配: 時間 (分) % 溶離剤 B 流量 [ml/分]
0.00 5 2.2
0.05 5 2.2
1.40 100 2.2
1.80 100 2.2
方法 2: カラム: ウォーターズ XBridge C18, 30 x 3,0 mm, 2,5 μm, 60℃; UV-検出: 190-400 nm; 溶離剤 A: 水 (0.2 % トリフルオロ酢酸), 溶離剤 B: メタノール
勾配: 時間 (分) % 溶離剤 B 流量 [ml/分]
0.00 5 2.0
0.20 5 2.0
1.50 100 2.0
1.55 100 2.6
1.75 100 2.6

0079

方法 3:カラム:ウォーターズXBridge C18, 30 x 4,6 mm, 3,5 μm, 60℃; UV-検出: 190-400 nm;溶離剤A: 水 (0.2 %トリフルオロ酢酸), 溶離剤 B:メタノール
勾配: 時間 (分) % 溶離剤 B 流量 [ml/分]
0.00 5 4.0
0.15 5 4.0
1.70 100 4.0
2.25 100 4.6
方法 4: カラム:メルク・クロモリスフラッシュRP18e, 25 x 4.6 mm, 2 μm, UV-
検出: 230 nm / 254 nm; 溶離剤 A: 水 (0.1 %ギ酸), 溶離剤 B:メタノール
勾配: 時間 (分) % 溶離剤 B 流量 [ml/分]
0.00 10 2.5
1.61 100 2.5
2.25 100 2.5
方法 5: カラム:アギレント・ステブル・ボンドSB-C18, 30 x 4.6 mm, 1,8 μm; UV-
検出:DAD190-400 nm; 溶離剤 A: 水 (0.1 % トリフルオロ酢酸), 溶離剤 B: メタノール
勾配: 時間 (分) % 溶離剤 B 流量 [ml/分]
0.00 10 3.0
1.80 100 3.0
2.00 100 3.0
2.15 10 3.0
2.35 10 3.0
薄層クロマトグラフィー:メルク;TLCシリカゲル60 F254
出発化合物の調製:
中間体1:
7-アミノスピロ[2.5]ノン-6-エン-5-オン

0080

0081

工程 1: 1-シクロプロピリデンプロパン-2-オン

0082

1,2-ジクロロベンゼン280 ml中の1-(トリフェニルホスホルアニリデン)-2-プロパノン219 g 、 (1-エトキシ-シクロプロポキシ)-トリメチル-シラン100 g 及びパラ-トルエンスルホン酸13.1 g の混合物をオートクレーブ中で5時間にわたって105 ℃に加熱する。この混合物を室温に冷却し、18時間撹拌する。生成物を蒸留により精製する。
収量: 1,2-ジクロロベンゼン中の7%溶液350 g (1H-NMRに基づいて) (理論値の44 %)
工程 2: 7-ヒドロキシスピロ[2.5]オクト-6-エン-5-オン

0083

0084

ナトリウム5.75 g をメタノール240 mlに少しづつ添加し、その溶液を1時間にわたって加熱、還流する。マロン酸ジメチル28.4 ml を添加し、その混合物を更に10分間にわたって加熱、還流する。その混合物を35℃に冷却し、1-シクロブチリデンプロパン-2-オン(1,2-ジクロロベンゼン中7%) 350 g を添加し、その混合物を1時間還流する。室温に冷却した後、水130 ml中の水酸化カリウム28.0 g の溶液を添加し、その混合物を1時間還流する。その混合物を室温に冷却し、そのpHを半飽和塩酸慎重な添加により1.5 に調節し、それを1時間還流する。その混合物を室温に冷却し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル50:50)により精製する。
収量: 10.0 g (理論値の28 %)
工程 3: 7-アミノスピロ[2.5]ノン-6-エン-5-オン

0085

0086

7-ヒドロキシ-スピロ[2.5]オクト-6-エン-5-オン15 g及び酢酸アンモニウム10.9 gをトルエン170 ml及び酢酸1.9 mlに溶解する。ディーン-スタークトラップを使用してその混合物を4時間還流する。室温に冷却した後、tert.-ブチルメチルエーテル100 mlを添加し、沈澱した生成物を濾過により集め、50℃で真空で乾燥させる。
収量: 13.9 g (理論値の93 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 138 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 0.430 分
中間体2:
(S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オン

0087

0088

工程1: 1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン

0089

窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(鉱油中60%) 6.6 g をテトラヒドロフラン90 ml 中で懸濁させ、0℃に冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム91.7 を少しづつ添加する。この混合物にジメチルスルホキシド300 ml及びテトラヒドロフラン60 ml 中のジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン15 g の溶液を滴下して添加する。その後、その混合物を室温に温め、18時間撹拌する。次いでその混合物を氷水1.2 l に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機相を食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で蒸発させて生成物を得る。
収量: 10.15 g (理論値の59 %)
Rf-値: 0.47 (シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル1:1)
工程 2: 3-イソブチリル-1,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-オン

0090

0091

1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン6.6 g 及びメチル4-メチル-3-オキソペンタノエート8.2 mlをエタノール30 ml に溶解し、0℃に冷却し、ナトリウムエトキシド3.9 g で少しづつ処理する。添加の完結後に、その混合物を室温に温め、18時間撹拌する。次いでその混合物を氷水200 mlに注ぎ、1 M塩酸の添加によりpH 3に酸性にし、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル100:0 〜50:50)にかける。
収量: 3.93 g (理論値の33 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 227 [M+H]+
HPLC(方法 4): 保持時間 = 0.952 分
工程 3: 3-イソブチリル-1,8-ジオキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン

0092

0093

4-メトキシピリジン-1-オキサイド水和物2.16 g及び2-ヨードキシ安息香酸(45質量%)5.57 gをジメチルスルホキシド20 ml 中で懸濁させ、全ての物質が溶解するまで20分間撹拌する。次いで3-イソブチリル-1,8-ジオキサスピロ[4.5]デカン-2-オン3.0 g を添加し、その混合物を24時間撹拌する。その混合物を水中の重炭酸ナトリウム飽和溶液希釈し、生成した沈澱を濾過する。母液を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル100:0 〜40:60)にかける。
収量: 1.0 g (理論値の34 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 225 [M+H]+
HPLC(方法 4): 保持時間 = 0.899 分
工程 4: 4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6',7,8-ヘキサヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3,9(6H)-ジオン

0094

0095

3-イソブチリル-1,8-ジオキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン8.0 g 及び7-アミノ-スピロ[2.5]オクト-6-エン-5-オン 7.4 g を混合し、20ミリバールの真空下で10分間にわたって200 ℃に加熱する。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル50 ml を添加し、その混合物を60分間撹拌し、沈澱を濾過により単離する。粗生成物をジクロロメタン100ml に溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン7.9 g で処理し、4時間撹拌する。沈澱を濾過により単離し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。
収量: 6.7 g (理論値の58 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 342 [M+H]+
HPLC(方法 2): 保持時間 = 1.234 分
工程 5: (S)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オン

0096

0097

(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノール132 mgをテトラヒドロフラン300 mlに溶解し、この溶液にボラン-ジエチルアニリン-錯体2.19 mlを滴下して添加する。ガス発生の完結後に、その溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン10 ml 中の4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6',7,8-ヘキサヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3,9(6H)-ジオン2 g を滴下して添加する。その温度を2時間中に室温に上昇させ、その混合物を18時間撹拌し、(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノール100 mgを添加し、撹拌を更に7時間続ける。メタノール20 ml を滴下して添加し、その混合物を更に30分間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル100:0 〜0:100)にかける。
収量: 1.51 g (理論値の75 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 344 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.137 分
工程 6: (S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オン

0098

0099

(S)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オン1.50 gをテトラヒドロフラン15 ml に溶解し、2,6-ルチジン1.64 ml 及びトリフルオロメタンスルホン酸-tert.-ブチルジメチルシリルエステル3.07 ml を滴下して添加し、その混合物を1時間撹拌する。次いで溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル100:0 〜0:100)にかける。
収量: 1.92 g (理論値の96 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 458 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.543 分
中間体3:
5-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル

0100

0101

マイクロウェーブバイアル中で、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル2.24 g を1,4-ジオキサン10 ml に溶解する。ヨウ化銅(I) 90 mg及びヨウ化ナトリウム2.7 g を添加し、その混合物をアルゴンで5分間パージする。トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン142 μl及びヘキサメチルジシラザン1.9 mlを添加し、その混合物を6時間にわたって110 ℃に加熱する。その混合物を4 M塩酸100 ml 中で希釈し、10分間撹拌する。この水相をジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル85:15)にかける。
収量: 2.35 g (理論値の88 %)
HPLC(方法 5): 保持時間 = 1.288 分
中間体4:
(9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オール

0102

0103

1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン3.66 gをテトラヒドロフラン40 ml に溶解し、-78 ℃に冷却し、n-ペンタン中のtert.-ブチルリチウムの1.7 M溶液15.6 ml で滴下して処理する。その混合物を5分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン20 ml 中の(S)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オン4.00 gの溶液を滴下して添加する。その混合物を-78 ℃で45分間撹拌し、次いで飽和塩アンモニウムの水溶液の添加により反応停止し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル100:0 〜70:30)にかける。
収量: 3.35 mg (理論値の63 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 604 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.466 分及び1.505 分(ジアステレオマー)
中間体4と同様にして、下記の中間体を得る。
(1) 5-((9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル

0104

0105

5-ヨード-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルから出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 629 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.492 分及び1.519 分
Rf-値: 0.23及び0.46 (シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル8:2)
(2) (3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]

0106

0107

4-ヨード-2-メトキシ-1-トリフルオロメチル-ベンゼンから出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 618 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.470 分及び1.506 分
(3) (3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]

0108

0109

5-ヨード-2-トリフルオロメチル-ピリジンから出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 605 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.462 分及び1.494 分
中間体5:
(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]

0110

0111

及び
(3S,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]

0112

0113

(9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オール3.35 g をジクロロメタン100 ml に溶解し、0℃に冷却し、ジクロロメタン中の塩化チタン(IV)の1M溶液22.5 ml で滴下して処理する。その混合物を室温で30分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム6.26 gを添加する。その混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル100:0 〜85:15)にかける。
(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]:
収量: 1.77 g (理論値の54 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 588 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.956 分
Rf-値: 0.43 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル9:1)
(3S,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]:
収量: 1.03 g (理論値の32 %)
質量分析法 (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.956 分
Rf-値: 0.28 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル9:1)
中間体5と同様にして、下記の中間体を得る。
(1) 5-((3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル

0114

0115

質量分析法(ESI+): m/z = 613 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.528 分
Rf-値: 0.20 (シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル9:1)
及び
5-((3S,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル

0116

0117

質量分析法(ESI+): m/z = 613 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.528 分
Rf-値: 0.32 (シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル9:1)
5-((9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから出発することにより得る。.
(2) (3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]

0118

0119

質量分析法(ESI+): m/z = 618 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.525 分
Rf-値: 0.18 (シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル9:1)
及び
(3S,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]

0120

0121

質量分析法(ESI+): m/z = 618 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.525 分
Rf-値: 0.31 (シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル9:1)
(9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オールから出発することにより得る。
(3) (3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]

0122

0123

質量分析法(ESI+): m/z = 589 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.598 分
Rf-値: 0.12 (シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル9:1)
及び
(3S,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]

0124

0125

質量分析法(ESI+): m/z = 589 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.598 分
Rf-値: 0.22 (シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル9:1)
(9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-オールから出発することにより得る。
中間体6:
(3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテート

0126

0127

(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン] 70 mg をジクロロメタン2 mlに溶解し、メタ-クロロ過安息香酸(MCPBA) (70 %)67.5 mg で処理する。その混合物を18時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水中の水酸化ナトリウムの溶液(1M)の間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
残渣を無水酢酸2 mlに溶解し、2時間にわたって130 ℃で加熱する。過剰の無水酢酸を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで希釈する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(Xbridge 10μM, 水(0.1 %トリフルオロ酢酸)/メタノール90:10 〜0:100)により精製する。
収量: 37 mg (理論値の49 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 646 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.584 分
中間体6と同様にして、下記の中間体を得る。
(1) (3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,3-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテート

0128

0129

(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)- 2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン] から出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 671 [M+H]+
HPLC(方法 3): 保持時間 = 1.998 分
(2) (3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,3-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテート

0130

0131

(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)- 2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン] から出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 676 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.566 分
(3) (3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテート

0132

0133

(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)- 2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン] から出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 647 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.528 分
最終化合物の調製:
実施例1-4:
(1) (3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール(実施例 1)

0134

0135

テトラヒドロフラン20 ml 中の(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-9-ヒドロキシ-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン] 1.77 gの溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液3.41 ml を添加する。その溶液を室温で3時間撹拌し、次いで溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10 〜50:50)にかける。
収量: 1.34 g (理論値の94 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 474 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.160 分
実施例1と同様にして、下記の実施例を得る。
(2) 5-((3R,9S)-9-ヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-ジメチル-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例 2)

0136

0137

5-((3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 499 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.142 分
(3) (3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール(実施例 3)

0138

0139

(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン] (実施例 4) から出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 504 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.160 分
(4) (3R,9S)-4-イソプロピル-7,7-ジメチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-9-オール(実施例 4)

0140

0141

(3R,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン] から出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 475 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.0514 分
実施例5-8:
(3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール(実施例 5)

0142

0143

(3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテート35 mg をメタノール0.5 mlに溶解し、炭酸カリウム43 mg で処理する。その混合物を室温で24時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(XBridge C18 10 μm, 水(0.1 %トリフルオロ酢酸)/メタノール 90:10〜0:100)により精製する。
収量: 14 mg (理論値の53 %)
質量分析法(ESI+): m/z = 490 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.291 分
実施例5と同様にして、下記の実施例を得る。
(1) 5-((3R,6R,9S)-6,9-ジヒドロキシ-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例 6)

0144

0145

(3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテートから出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 515 [M+H]+
HPLC(方法 2): 保持時間 = 1.222 分
(2) (3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール(実施例 7)

0146

0147

(3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテートから出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 520 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.266 分
(3) (3R,6R,9S)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6,9-ジオール(実施例 8)

0148

0149

(3R,6RS,9S)-9-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-イソプロピル-7,7-(エタン-1,2-ジイル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2',3',5',6,6',7,8,9-オクタヒドロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]キノリン-1,4'-ピラン]-6-イルアセテートから出発することにより得る。
質量分析法(ESI+): m/z = 505 [M+H]+
HPLC(方法 1): 保持時間 = 1.03分
製剤の幾つかの実施例を今記載し、その中で“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物(これらの塩を含む)を表す。前記された一種以上の付加的な活性物質との組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまたその付加的な活性物質を含む。

0150

実施例 A
活性物質100 mgを含む錠剤
組成:
1個の錠剤は下記の成分を含む:
活性物質 100.0 mg
ラクトース80.0 mg
トウモロコシ澱粉34.0 mg
ポリビニルピロリドン4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム2.0 mg
220.0 mg
調製の方法:
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩分けメッシュサイズ2.0 mm) 、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥させた後、それを再度篩分け (メッシュサイズ1.5 mm) 、潤滑剤を添加する。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量: 220 mg
直径: 10 mm(二面の、両側で刻まれ、一つの側でノッチをつけられた)

0151

実施例 B
活性物質150 mgを含む錠剤
組成:
1個の錠剤は下記の成分を含む:
活性物質 150.0 mg
粉末ラクトース89.0 mg
トウモロコシ澱粉40.0 mg
コロイドシリカ10.0 mg
ポリビニルピロリドン10.0 mg
ステアリン酸マグネシウム1.0 mg
300.0 mg
調製:
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合された活性物質を20% のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5 mmのメッシュサイズを有するに通す。45℃で乾燥された、顆粒を同じ篩に再度通し、特定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤をその混合物から圧縮する。
錠剤の質量: 300 mg
ダイ: 10 mm, 平ら

0152

実施例 C
活性物質150 mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成:
1個のカプセルは下記の成分を含む:
活性物質 150.0 mg
トウモロコシ澱粉(乾燥) 約180.0 mg
ラクトース(粉末) 約87.0 mg
ステアリン酸マグネシウム3.0 mg
約420.0 mg
調製:
活性物質を賦形剤と混合し、0.75 mm のメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。その完成混合物をサイズ1硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填量: 約.320 mg
カプセルシェル: サイズ1硬質ゼラチンカプセル

0153

実施例 D
活性物質150 mgを含む座薬
組成:
1個の座薬は下記の成分を含む:
活性物質 150.0 mg
ポリエチレングリコール1500 550.0 mg
ポリエチレングリコール6000 460.0 mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート840.0 mg
2,000.0 mg
調製:
座薬物質を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、その融解物を冷却した金型注入する。

0154

実施例 E
活性物質10 mg を含むアンプル
組成:
活性物質 10.0 mg
0.01 N塩酸充分な量
2回蒸留水2.0 mlまで添加
調製:
活性物質を必要な量の0.01 N HClに溶解し、食塩等張性にし、滅菌濾過し、2 mlのアンプルに移す。

実施例

0155

実施例 F
活性物質50 mg を含むアンプル
組成:
活性物質 50.0 mg
0.01 N塩酸充分な量
2回蒸留水10.0 mlまで添加
調製:
活性物質を必要な量の0.01 N HClに溶解し、食塩で等張性にし、滅菌濾過し、10 mlのアンプルに移す。

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