図面 (/)

技術 エタノールの影響に耐性のある胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物

出願人 エボニックレームゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
発明者 ヤンヘンドリクシャットカクリスティアンマイアーヘアベアトユングヘディクラハトゥスジェシカデルロザリオフェラント
出願日 2012年6月12日 (7年1ヶ月経過) 出願番号 2014-515149
公開日 2014年7月17日 (5年0ヶ月経過) 公開番号 2014-517020
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 種実、スープ、その他の食品
主要キーワード 未仕上げ 供給プロセス デック社 アンカー撹拌機 高性能分散機 水不溶性コポリマー 流動床温度 ポリマー比率
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2014年7月17日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題・解決手段

本発明は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性コーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、前記胃液抵抗性のコーティング層が、10〜40質量%のアクリル酸又はメタクリル酸、10〜80質量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18−アルキルエステル及び任意に0〜60質量%の別のビニルモノマー重合単位を含み、それによって医薬又は栄養補助活性成分の放出が20%(v/v)エタノールの添加の有無に関わらず、pH1.2のインビトロ条件下でUSPによる媒体において2時間後に10%以下である、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物を開示している。

概要

背景

概要

本発明は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性コーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、前記胃液抵抗性のコーティング層が、10〜40質量%のアクリル酸又はメタクリル酸、10〜80質量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18−アルキルエステル及び任意に0〜60質量%の別のビニルモノマー重合単位を含み、それによって医薬又は栄養補助活性成分の放出が20%(v/v)エタノールの添加の有無に関わらず、pH1.2のインビトロ条件下でUSPによる媒体において2時間後に10%以下である、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物を開示している。

目的

これは望ましく且つ再現性のある血中濃度プロフィールをもたらし、最適な治療効果を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性コーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、胃液抵抗性のコーティング層が、10〜40質量%のアクリル酸又はメタクリル酸、10〜80質量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18−アルキルエステル及び任意に0〜60質量%の別のビニルモノマー重合単位を含む少なくとも30質量%の(メタアクリレートコポリマーを含み、それによって医薬又は栄養補助活性成分の放出が20%(v/v)エタノールの添加の有無に関わらず、pH1.2のインビトロ条件下でUSPによる媒体において2時間後に10%以下である、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項2

胃液抵抗性のコーティング層が、10〜40質量%のアクリル酸又はメタクリル酸、10〜50質量%のエチルアクリレート、10〜80質量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18−アルキルエステル及び任意に0〜20質量%のメチルメタクリレートの重合単位を含む(メタ)アクリレートコポリマーを含む、請求項1に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項3

医薬又は栄養補助活性成分の放出が、pH6.8のインビトロ条件下でUSPによる緩衝媒体において45分後に少なくとも50%である、請求項1又は2に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項4

(メタ)アクリレートコポリマーが25〜80℃の平均ガラス転移温度によって特徴付けられる、請求項1から3までのいずれか1項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項5

(メタ)アクリレートコポリマーが50℃以下の最低造膜温度を有することを特徴とする、請求項1から4までのいずれか1項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項6

(メタ)アクリレートコポリマーが90,000以上の平均分子量Mwを有することを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項7

アクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18アルキルエステルが、n−ブチルメタクリレート、2−エチルヘキシルアクリレート、2−エチルヘキシルメタクリレートイソデシルメタクリレート又はラウリルメタクリレートから選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項8

(メタ)アクリレートコポリマーが、20〜40質量%のメタクリル酸、20〜40質量%のn−ブチルメタクリレート及び30〜50質量%のエチルアクリレートの重合単位を含む、請求項1から7までのいずれか1項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項9

(メタ)アクリレートコポリマーが、20〜40質量%のメタクリル酸、30〜50質量%の2−エチルヘキシルアクリレート、15〜40質量%のエチルアクリレート及び任意に0〜20質量%のメチルメタクリレートの重合単位を含む、請求項1から7までのいずれか1項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項10

(メタ)アクリレートコポリマーが、10〜40質量%のメタクリル酸、20〜70質量%の2−エチルヘキシルメタクリレート及び10〜50質量%のエチルアクリレートの重合単位を含む、請求項1から7までのいずれか1項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項11

(メタ)アクリレートコポリマーが、20〜40質量%のメタクリル酸、20〜50質量%の2−エチルヘキシルメタクリレート及び20〜50質量%のエチルアクリレートの重合単位を含む、請求項10に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項12

(メタ)アクリレートコポリマーが、10〜35質量%のメタクリル酸、40〜70質量%の2−エチルヘキシルメタクリレート及び10〜30質量%のエチルアクリレートの重合単位を含む、請求項10に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項13

(メタ)アクリレートコポリマーが、20〜40質量%のメタクリル酸、20〜40質量%のイソデシルメタクリレート及び40〜50質量%のエチルアクリレートの重合単位を含む、請求項1から7までのいずれか1項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項14

(メタ)アクリレートコポリマーが、20〜40質量%のメタクリル酸、20〜40質量%のラウリルメタクリレート及び30〜50質量%のエチルアクリレートの重合単位を含む、請求項1から7までのいずれか1項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項15

胃液抵抗性のコーティング層が、抗酸化剤蛍光増白剤結合剤香味剤流動助剤香料滑剤浸透促進剤顔料可塑剤ポリマー細孔形成剤又は安定剤の群から選択される80質量%までの医薬又は栄養補助賦形剤を含む、請求項1から14までのいずれか1項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。

請求項16

請求項1から15までのいずれか1項に規定される(メタ)アクリレートコポリマーを、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、エタノール耐性のある、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物の胃液抵抗性のコーティング層に用いる使用であって、前記胃液抵抗性のコーティング層が、少なくとも30質量%の(メタ)アクリレートコポリマーを含み、それによってエタノール耐性のある、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物が、20%(v/v)のエタノールの添加の有無に関わらず、pH1.2のインビトロ条件下でUSPによる媒体において2時間後に10%以下の前記医薬又は栄養補助活性成分の放出を示す、前記使用。

技術分野

0001

発明の属する技術分野
本発明は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性コーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、それによって医薬又は栄養補助活性成分の放出が20%(v/v)エタノールの添加の有無に関わらず、pH1.2のインビトロ条件下でUSPによる媒体において2時間後に10%以下である、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物に関する。

0002

背景技術
アニオン性基を含む(メタアクリレートコポリマーは、例えば、EP0704208B1号、EP0704207A2号、WO03/072087A1号、WO2004/096185A1号に開示されている。

0003

中性ビニルポリマー及び賦形剤を含むコーティングを利用するエタノールの影響に対する耐性を有する徐放性医薬組成物がWO2010/105672A1号から公知である。

0004

ポリマー混合物及び賦形剤を含むコーティングを利用するエタノールの影響に対する耐性を有する徐放性の医薬組成物がWO2010/105673A1号から公知である。

0005

エタノールが活性化合物の放出に及ぼす影響に対する感受性の低下した麻酔薬オピオイド)用のpH依存性の徐放性の医薬組成物がWO2009/036812A1号及びWO2010034342A1号から公知である。

0006

エタノールが活性化合物の放出に及ばす影響に対する感受性の低下したオピオイドではない薬剤用のpH依存性の徐放性の医薬組成物がWO2009/036811A1号及びWO2010034344A1号から公知である。

0007

WO2008/049657号は、胃液抵抗性の(メタ)アクリレートコポリマーを、インビトロ条件下でエタノールの影響による活性成分の放出の促進又は減速の影響を最小限にするために含まれる活性成分のためのマトリックス形成体として遅延経口剤形に用いる使用を記載している。

0008

一般的な定義
詳細な説明又は特許請求の範囲で使用される単数形、例えば、「a」、「an」、「the」又は「別の」は、別に明確に示さない限り、同様に所定の定義又は制限内の複数の規定された対象を含むと理解されるものとする。

0009

例えば、単数形の用語「(メタ)アクリレートコポリマー(a (meth)acrylate copolymer)」又は「(メタ)アクリレートコポリマー(the (meth)acrylate copolymer)」は、モノマー組成物の所定の定義又は制限内の1種以上の(メタ)アクリレートコポリマーの意味を有するものとする。従って、モノマー組成物の所定の定義又は制限内の異なる(メタ)アクリレートコポリマーの混合物は、本発明の意味に含まれる。単数形の用語、例えば、「アクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18アルキルエステル」又は「別のビニルモノマー」も同様に1種以上のこれらのモノマーを含むと理解されるものとする。

0010

好ましくは、本願明細書に開示されたコポリマーモノマー比率は合計100質量%である。

0011

課題と解決策
医薬又は栄養補助組成物は、再現性のある放出曲線の方法で活性成分を放出することが意図されている。これは望ましく且つ再現性のある血中濃度プロフィールをもたらし、最適な治療効果を提供する。血中濃度が低すぎる場合、活性成分は十分な治療効果をもたらさない。血中濃度が高すぎる場合、これは有毒作用を引き起こし得る。両方の場合において、活性成分の不適切な血中濃度は、患者にとって危険であるため、回避されるべきである。問題は、医薬組成物又は栄養補助組成物の設計の間の活性成分の放出について仮定された理想的な比が、エタノール又はエタノール含有飲料の使用に関して、一般的な生活習慣不注意によって変更されるか又は患者の中毒的な挙動によって変更され得ることにある。これらの場合、もっぱら水性媒体について実際に設計された医薬又は栄養補助形は、大なり小なりの濃度のエタノール含有媒体に更に曝露されている。例えば、米国食品医薬局(FDA)のような衛生当局がますますエタノールの問題に焦点を合わせるため、エタノール耐性は、近い将来、重要な登録要件になり得る。

0012

全ての患者が徐放性の医薬又は栄養補助形とエタノール含有飲料との同時摂取の危険性に気付いていないか又は適切な警告、忠告又は勧告に従うことができないため、徐放性の医薬又は栄養補助組成物、特に、それらの作用の形態がエタノールの存在によってわずかに影響されるような、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物が求められている。

0013

被覆された又は被覆されていない、従来の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、通常、アルコールに対する耐性が全くない。従って、本発明の課題の1つは、エタノールの影響に対して耐性のある胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物を提供することであった。

0014

特に、胃液抵抗性又は腸溶性調合組成物についての課題がある。これらの種類の配合物は、通常、コアの上に胃液抵抗性コーティング層(腸溶性コーティング層)で被覆されており、これはUSPによれば、それぞれpH1.2で2時間の、における医薬又は栄養補助活性成分の放出が10%、8%又は恐らく5%を超えない作用を有する。この作用により、酸感受性の医薬又は栄養補助活性成分は、不活性化に対して保護され、胃粘膜刺激を与え得る医薬又は栄養補助活性成分は、高すぎる量では放出されないことが保証される。他方では、多くの場合に、腸管における医薬又は栄養補助活性成分の放出は、それぞれUSP法によればpH6.8で1時間以下、少なくとも50%、60%、80%以上超えるように設計されている。胃液中で20%、30%又は40%(体積/体積)の濃度のエタノールの存在は、通常、胃における放出速度の増加をもたらす。分配効果のために、腸管における摂取されたエタノールの効果は、胃における効果ほど重要ではない。従って、エタノールの影響に対する効果的な保護は、第一に、胃における医薬又は栄養補助活性成分のこのような望ましくない増加を防ぐべきである。更に、エタノールの影響に対する保護が、エタノールのない媒体においてpH6.8で同程度に速い放出速度に少なくとも影響を与えないことが望ましい。

0015

上記の複数の課題は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、胃液抵抗性のコーティング層が、
10〜40質量%のアクリル酸又はメタクリル酸、
10〜80質量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18−アルキルエステル及び任意に
0〜60質量%の別のビニルモノマー
重合単位を含む、少なくとも30質量%の(メタ)アクリレートポリマーを含み、実質的に含み又は含有し、それによって医薬又は栄養補助活性成分の放出が20%(v/v)エタノールの添加の有無に関わらず、pH1.2のインビトロ条件下でUSPによる媒体において2時間後に10%以下である、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物によって解決される。

0016

発明の詳細な説明
本発明は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物に関する。

0017

胃液抵抗性のコーティング層
胃液抵抗性のコーティング層は、特許請求された(メタ)アクリレートコポリマーの重合単位を含む、少なくとも30質量%、少なくとも40質量%、少なくとも50質量%、少なくとも60質量%、少なくとも70質量%、少なくとも80質量%、少なくとも90質量%又は100質量%の(メタ)アクリレートコポリマーを含む。

0018

(メタ)アクリレートコポリマー
好ましくは本願明細書に開示されたコポリマーのモノマー比率は合計100質量%である。

0019

(メタ)アクリレートコポリマーは、
10〜40質量%のアクリル酸又はメタクリル酸、
10〜80質量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18−アルキルエステル及び任意に
0〜60質量%の別のビニルモノマー
の重合単位を含む、本質的に含む、含有する又はからなっている。

0020

アクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18−アルキルエステルは、好ましくは、n−ブチルメタクリレート、2−エチルヘキシルアクリレート、2−エチルヘキシルメタクリレートイソデシルメタクリレート及びラウリルメタクリレートから選択される。

0021

別のビニルモノマーは、アクリル酸又はメタクリル酸ではないモノマーであるか又はアクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18−アルキルエステルである。別のビニルモノマーは、好ましくは、アクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C3−アルキルエステルであってよく、これらはメチルアクリレートエチルアクリレートプロピルアクリレートメチルメタクリレートエチルメタクリレート又はプロピルメタクリレートである。別のビニルモノマーは、ヒドロキシエチルメタクリレートヒドロキシプロピルメタクリレートポリエチレングリコールメチルエーテルアクリレート、ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルメタクリレート、ポリ(プロピレングリコール)メチルエーテルアクリレート、ポリ(プロピレングリコール)メチルエーテルメタクリレート又はスチレンであってよい。

0022

好ましくは(メタ)アクリレートコポリマーは、
10〜40質量%のアクリル酸又はメタクリル酸、
10〜50質量%のエチルアクリレート、
10〜80質量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18−アルキルエステル及び任意に
0〜20質量%のメチルメタクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

0023

好ましくは(メタ)アクリレートコポリマーは、
20〜40質量%のメタクリル酸、
20〜40質量%のn−ブチルメタクリレート及び
30〜50質量%のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

0024

好ましくは(メタ)アクリレートコポリマーは、
20〜40質量%のメタクリル酸、
30〜50質量%の2−エチルヘキシルアクリレート、
15〜40質量%のエチルアクリレート及び任意に
0〜20質量%のメチルメタクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

0025

好ましくは(メタ)アクリレートコポリマーは、
10〜40質量%のメタクリル酸、
20〜70質量%の2−エチルヘキシルメタクリレート及び
10〜50質量%のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

0026

好ましくは(メタ)アクリレートコポリマーは、
20〜40質量%のメタクリル酸、
20〜50質量%の2−エチルヘキシルメタクリレート及び
20〜50質量%のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

0027

好ましくは(メタ)アクリレートコポリマーは、
10〜35質量%のメタクリル酸、
40〜70質量%の2−エチルヘキシルメタクリレート及び
10〜30質量%のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

0028

好ましくは(メタ)アクリレートコポリマーは、
20〜40質量%のメタクリル酸、
20〜40質量%のイソデシルメタクリレート及び
40〜50質量%のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

0029

好ましくは(メタ)アクリレートコポリマーは、
20〜40質量%のメタクリル酸、
20〜40質量%のラウリルメタクリレート及び
30〜50質量%のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

0030

(メタ)アクリレートコポリマーの製造方法
(メタ)アクリレートコポリマーは、重合開始剤の存在下でモノマーのラジカル重合によって生成され得る。

0031

鎖移動剤は、プロセス安定性及び分子量(Mw)の再現性を改善するために添加され得る。通常の鎖移動剤の量は0.05〜1質量%であってよい。典型的な鎖移動剤は、例えば、チオグリコール酸2−エチルヘキシルエステル(TGEH)又はn−ドデシルメルカプタン(nDDM)であってよい。しかしながら、鎖移動剤は、多くの場合、本発明による特性に悪影響を与えることなく、省略され得る。

0032

(コ)ポリマーの製造方法は当業者に知られている。典型的には、乳化重合溶液重合又はバルク重合が適用され;好ましい(コ)ポリマーの製法は乳化重合である。

0033

乳化重合が用いられる場合、この操作は、有利には、モノマーエマルション供給プロセス又はモノマー供給プロセスによってそれぞれ実施され得る。このために、水が重合反応器内反応温度まで加熱される。界面活性剤及び/又は開始剤はこの段階で添加され得る。次に、操作モードに応じて、モノマー、モノマー混合物又はいずれかのエマルション反応器に供給される。この投与された液体が、開始剤及び/又は界面活性剤を含有するか又は開始剤及び/又は界面活性剤が平行に投与されてよい。

0034

あるいは、全てのモノマーが、開始剤の添加前に、反応器に装入され得る。この方法は、しばしば、バッチプロセスを意味する。

0035

また、モノマーの一部をバッチプロセスの方法で重合し、その後、別の部分を供給することによって、両方のプロセスを組み合わせることも可能である。

0036

当業者に公知の通り、プロセスのタイプと操作モードは、所望の粒径、十分な分散安定性、安定な製造プロセス等を達成するように選択できる。

0037

使用され得る乳化剤は、特にアニオン性及び非イオン性界面活性剤である。使用される乳化剤の量は、通常、ポリマーを基準として、5質量%以下である。

0039

乳化重合で慣用的に使用される開始剤(例えば、過化合物(per-compounds)、例えば、ペルオキソ二硫酸アンモニウムAPS))の他に、レドックス系、例えば、二亜硫酸ナトリウム−APS鉄が適用され得る。また、水溶性アゾ開始剤が適用され得る及び/又は開始剤の混合物が使用され得る。開始剤の量は、通常、モノマーの質量を基準として、0.005〜0.5質量%の間である。

0040

重合温度は一定の制限内の開始剤に依存する。例えば、APSが使用される場合、60〜90℃の範囲で運転することが有利である;レドックス系が使用される場合、より低い温度で、例えば、30℃で重合することも可能である。

0041

乳化重合で製造されたポリマー粒子平均粒径は10〜1000、20〜500又は50〜250の範囲であり得る。ポリマー粒子の平均粒径は、例えば、レーザー回析の方法によって当業者に公知の方法によって測定され得る。粒径は、Mastersizer 2000 (マルバーン社)を用いて、レーザー回析によって測定され得る。値は粒径rMS[nm]として示すことができ、これは粒径分布d(v,50)に基づいた量の中央値の半分である。

0042

得られた分散液は、コーティング懸濁液を製造するために直接使用されるか又はまれに更なる成分の添加なしにコーティング懸濁液として使用され得る。

0043

分散液も、好ましくは噴霧乾燥冷凍乾燥又は凝集によって乾燥され得る。従って、取り扱い及び輸送に関して、一定の利点をもたらす固体が得られる。

0044

次に乾燥した重合物を、例えば、(必要な場合)高剪断混合物を用いて、固体を水に再分散することによってコーティング懸濁液中に移してよい。

0045

乾燥した重合物も溶媒、例えば、有機溶媒に溶解して、コーティング溶液を調製し得る。

0046

コーティング溶液によるコーティングが好ましい場合、溶液重合又はバルク重合によるポリマーの製造も十分に良好な選択肢であり得る。

0047

医薬又は栄養補助活性成分の放出
医薬又は栄養補助活性成分のUSPによる放出は、20%(v/v)、30%(v/v)又は40%(v/v)のエタノールの添加の有無に関わらず、pH1.2のインビトロ条件下で0.1モルのHClにおいて2時間後に10%以下、8%以下又は5%以下である。

0048

医薬又は栄養補助活性成分のUSPによる放出は、pH6.8のインビトロ条件下で緩衝媒体リン酸緩衝生理食塩水、pH6.8、欧州薬局方4003200)において45分後又は60分後に少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも80%である。

0049

好ましくは使用され得るUSP(USP=米国薬局方)は、錠剤の場合、USP32/NF27(NF=国民医薬品集)、装置II、パドル法、50rpmであるか又はペレットの場合、モノグラフによれば、パドル又はバスケット法50〜100rpmである。

0050

(メタ)アクリレートコポリマーの更なる特性
(メタ)アクリレートコポリマーは、10〜120℃又は20〜100℃、好ましくは25〜80℃の平均ガラス転移温度(DIN EN ISO11357に従ってDSCにより測定)を特徴とし得る。

0051

(メタ)アクリレートコポリマーは、75℃以下、好ましくは50℃以下の最低造膜温度(DIN ISO2115に従って測定)によって特徴付けられ得る。

0052

(メタ)アクリレートコポリマーは、平均分子量Mwが90,000以上である(ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)によって測定)ことを特徴とし得る。

0053

医薬又は栄養補助活性成分を含むコア
コアは1種以上の医薬又は栄養補助活性成分をコアとして又はコアの一部として含む。1種以上の医薬又は栄養補助活性成分は、コア構造内のマトリックス構造中にいくらか均一に分布され得るか又は結晶化した構造としてコアを形成し得る。1種以上の医薬又は栄養補助活性成分は、代替的に、担体ペレットの上に層の形でコアの一部として存在し得る。従って、コアは未仕上げで、被覆又は未被覆であるが、被覆された医薬又は栄養補助剤形であり続けるべきである。

0054

コア、それぞれ、コーティング組成物によって被覆されるべき医薬又は栄養補助剤形は、中性の担体ペレット、例えば、糖球又はノンパレル(non-pareilles)を含むか又は含有してよく、その上で活性成分が結合剤、例えば、ラクトース又はポリビニルピロリドン中で結合される。

0055

コアは代替的に活性成分が結合されるポリマーマトリックスの形でペレットを含み得る。コアは、結晶化された活性成分からなる未被覆のペレットを含み得る。コアは、それ自体のコーティング、例えば、持続放出性のコーティングも含み得る。このような既に被覆されたコアは、次に本願明細書に記載されたコーティング組成物によって被覆され得る。

0056

コアは、被覆されていないか又は本願明細書に記載されたコーティング組成物から誘導されるコーティングとは異なるコーティングを含み得る。コアは、例えば、持続放出性のコーティングで被覆されたペレット、未被覆の又は被覆された錠剤、未被覆の又は被覆されたミニ錠剤又は未被覆の又は被覆されたカプセルであってよい。コアも外層としていわゆる「サブコート」を含んでよい。

0057

コアは、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形中に存在する全量の少なくとも80%を上回る、90%を上回る、95%を上回る、98%を上回る、好ましくは100%の、1種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含む。

0058

場合によっては、例えば、活性成分の初期投与量を提供するために、コーティング組成物が、コア中に存在する活性成分に加えて、部分量の、好ましくは全量の20質量%未満、10質量%未満、5質量%未満、2質量%未満の1種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含み得ることが有利であり得る。この場合、コーティング組成物は、追加の活性成分の結合剤又はバインダーとして作用する。好ましくは、コーティング組成物は任意の活性成分を含む。

0059

医薬又は栄養補助活性成分
「医薬又は栄養補助活性成分」との用語は、1種以上の医薬又は栄養補助活性成分の意味を有するものとする。従って、異なる医薬又は栄養補助活性成分の混合物はこの定義に含まれる。

0060

栄養補助活性成分
本発明は好ましくは栄養補助剤形にとって有用である。栄養補助食品は、医薬的効果をヒトの健康に与えるために特許請求された食品の抽出物として定義され得る。栄養補助食品は、通常、医薬品形態、例えば、カプセル、錠剤又は粉末で、処方された用量で含有される。栄養補助活性成分の例は、酸化防止剤としてブドウ製品からのレスベラトロール溶解性食物繊維製品、例えば、高コレステロール血を低下させるためのオオバコ種子殻、ガン防止剤としてのブロッコリースルファン)、及び動脈の健康を改善するための大豆又はクローバーイソフラボノイド)である。他の栄養補助食品の例は、フラボノイド、酸化防止剤、アマニからのアルファリノール酸マリーゴールドペタルからのベータカロチン又はベリー類からのアントシアニンである。時には栄養補助食品との表現は、栄養補助食品の同義語として使用される。

0061

胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、コアを含み、医薬又は栄養補助活性成分を含んでいる。医薬又は栄養補助活性成分は、pH1.2で胃液の影響下で不活性化され得る医薬又は栄養補助活性成分又は胃で遊離する時に胃粘膜を刺激し得る医薬又は栄養補助活性成分であり得る。

0062

医薬活性成分
本発明は好ましくは腸溶性の被覆された医薬剤形にとっても有用である。

0063

好ましい薬剤の種類は、非経口から経口への考慮事項切り換えから生じるもの(これに限定されないが)及び/又は高い効力の薬剤(例えば、細胞静止薬、ホルモンホルモン受容体アゴニスト、ホルモン受容体アンタゴニスト)及び/又は高い副作用毒性問題を有する薬剤(プロドラッグ代謝;例えば、ペプチドペプチド擬似体ヌクレオチドヌクレオシドヌクレオシドアナログタキソイド類)である。

0064

特に有利なのは以下の薬剤である:
レミケード登録商標)(インフリキシマブジョンソンエンドジョンソン社、シェリングプラウ社、田辺三菱製薬株式会社−クローン病慢性関節リウマチ)、
エンブレル(登録商標)(エタネルセプト、ワイス社−慢性関節リウマチ)、
ジプレキサ(登録商標)(オランザピン、イーライリリーアンドカンパニー社−精神病)、
セロエル(登録商標)(クエチアピンアストラゼネカ−精神分裂病)、
ハーセプチン(登録商標)(トラスツズマブロシュ社、ジェネンテック社、中外製薬株式会社−乳癌)、
レクサプロ(登録商標)、シプラレックス(登録商標)(エスシタロプラムフォレストラボラトリーズ社、H.ルンドベック社−うつ病、不安障害)、
グリベック(登録商標)、グリベック(イマチニブ、ノバルティス社−白血病)、
アバスチン(登録商標)(ベバシズマブ、ロシュ社、ジェネンテック社−大腸癌)、
タキソテール(登録商標)(ドセタキセル、サノフィ−アベンティス社−癌)、
エロキサチン(Eloxatin)(登録商標)、エロキサキン(Eloxatine)(登録商標)(オキサリプラチン、サノフィ−アベンティス社−大腸癌)、
ウェルブトリン(登録商標)(ブプロピオングラクソスミスクライン社、バイオベール社−うつ病、季節性情動障害(SAD))、
エビリファイ(登録商標)(アリピプラゾール、大塚製薬株式会社、ブリストルマイヤーズスクイブ−精神病、うつ病)、
ボネクス(登録商標)(インターフェロンベータ−1a、バイオジェンアイデック社多発性硬化症)、
バイアグラ(登録商標)(シルデナフィルファイザー社勃起不全)、
リュープリン(Lupron)(登録商標)、リュープリン(Leuplin)(ロイプロリド、武田薬品工業株式会社、TAPファーマシューティカルズ−前立腺癌)、
ゾフラン(登録商標)(オンダンセトロン、グラクソ−スミスクライン−嘔気及び嘔吐)、
アリデクス(登録商標)(アナストロゾール、アストラゼネカ社−乳癌)、
ログラフ(登録商標)(タクロリムス、アステラス製薬株式会社−移植拒絶反応)、
セルセプト(登録商標)(ミコフェノール酸モフェチル、ロシュ社、中外製薬株式会社−移植拒絶反応)、
ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン、イーライリリーアンドカンパニー社−癌)、
シンバルタ(登録商標)(デュロキセチン、イーライリリーアンドカンパニー社−うつ病、不安障害)、
デュラゲシク(登録商標)(フェンタニール、ジョンソンエンドジョンソン社−疼痛)、
カソデックス(登録商標)(ビカルタミド、アストラゼネカ社−前立腺癌)、
ツルバダ(登録商標)(テノホビルエムトリシタビン、ギリアド・サイエンシズ−HIV感染症)、
フロマックス(登録商標)(タムスロシンベーリンガーインゲルハイム社−良性前立腺肥大症)、
リカ(登録商標)(プレガバリンファイザー製薬株式会社−神経障害性疼痛)、
キシル(登録商標)、セロザット(登録商標)(パロキセチン、グラクソ−スミスクライン社−うつ病、不安障害)、
カレトラ(登録商標)(ロピナビルアボット−ラボラトリーズ社−HIV感染症)、
エルビタックス(登録商標)(セツキシマブ、ブリストルマイヤーズスクイブ、メルクKGaA社−大腸癌)、
ゾラデックス(登録商標)(ゴセレリン、アストラゼネカ社−前立腺癌)、
コンビビル(登録商標)(ラミブジンジドブジン、グラクソ−スミスクライン社−HIV感染)、
シアリス(登録商標)(タダラフィル、イーライリリーアンドカンパニー社、リリーアイコス社−勃起不全)、
レイアタッツ(登録商標)(アタザナビル、ブリストルマイヤーズスクイブ−HIV感染)、
コンサータ(登録商標)(メチルフェニデート、ジョンソンエンドジョンソン社−注意欠陥多動性障害)、
カンプトサー(登録商標)(イリノテカン、ファイザー製薬株式会社−大腸癌)、
アデラル(登録商標)(アンフェタミンシャイアファーマシューティカルズ社−注意欠陥多動性障害)、
ウルタン(登録商標)、セボラン(登録商標)(セボフルラン、アボット−ラボラトリーズ社−感覚消失)、
ローダ(登録商標)(カペシタビン、ロシュ社、中外製薬株式会社−癌)、
フェマーラ(登録商標)(レトロゾール、ノバルティス社、中外製薬株式会社−乳癌)、
ビリアード(登録商標)(テノホビル、ギリアド・サイエンシズ社−HIV感染)、
タルセバ(登録商標)(エルロチニブ、ロシュ社、ジェネンテック社−非小細胞性肺癌)、
アリムタ(登録商標)(ペメトレキセド、イーライリリーアンドカンパニー社−非小細胞性肺癌)、
アクティック(登録商標)(フェンタニル、セファロン社−癌性疼痛)、
リドダーム(登録商標)(リドカイン、エンドファーマシューティカル社−疼痛)、
タキソール(登録商標)(パクリタキセル、ブリストルマイヤーズスクイブ−癌)、
トリジビル(登録商標)(アバカビル+ラミブジン+ジドブジン、グラクソ−スミスクライン社−HIV感染)、
エプジコム(登録商標)、キキセバ(Kixeva)(登録商標)(アバカビル+ラミブジン、グラクソ−スミスクライン社−HIV感染)、
ベンラファキシン(登録商標)(エフェクサー、ワイス社−抗うつ薬)
並びにそれぞれのそれらの化合物の種類の薬剤及び/又はそれぞれの前記例によって示唆された作用の形態の薬剤(後者は活性医薬成分(API)の物理化学的な記載だけでなくその生理学的挙動及び医薬的特性記述であるため)。

0065

腸溶性の被覆された医薬剤形に使用される薬剤の治療的及び化学的クラスは、例えば、鎮痛剤抗生物質又は抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物からの抗原抗リウマチ薬β−遮断薬ベンズイミダゾール誘導体、β−遮断薬、心臓血管薬化学療法薬CNS薬、ジギタリス配糖体胃腸薬、例えば、プロトンポンプ阻害剤酵素、ホルモン、液体又は固体天然抽出物オリゴヌクレオチドペプチドホルモンタンパク質、治療細菌、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ阻害剤、(金属)塩、例えば、アスパラギン酸塩塩化物オロチン酸塩(orthates)、泌尿器科薬物、ワクチンである。

0066

酸に不安定で、刺激性であるか又は徐放性の要求される薬剤の例は以下のものであり得る:アカンプロセート(Acamprosat)、アエスシンアミラーゼアセチルサリチル酸アドレナリン、5−アミノサリチル酸オーレオマイシンバシトラシンバルサジン(balsalazine)、ベータカロチン、ビカルタミドビサコジルブロメライン、ブロメライン、ブデソニドカルシトニンカルバマゼピン(carbamacipine)、カルボプラチンセファロスポリンセトロレリックスクラリスロマイシンクロロマイセチンシメチジンシサプリドクラドリビンクロラゼペートクロマリン、1−デアミノシステイン−8−D−アルギニンバソプレッシンデラムシクラン、デチレリックス、デクスランソプラゾールジクロフェナクジダノシンジギトキシン及び他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシンジメチコンジバルプロエクスドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシンエソメプラゾールエストロゲンエトポシドファモチジンフッ化物ニンニク油グルカゴン顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ヘパリンヒドロコルチゾンヒト成長ホルモン(hGH)、イブプロフェンイラプラゾールインスリンインターフェロンインターロイキンイントロンA、ケトプロフェンランソプラゾール、ロイプロリドアセテートリパーゼ(leuprolidacetat lipase)、リポ酸リチウムキニンメマンチンメサラジンメテナミン、ミラメリン、ミネラル、ミノプラゾール(minoprazole)、ナプロキセンナタマイシンニトロフラントインノボビオシンオルサラジン、オメプラゾールオロト酸(orothates)、パンクレアチンパントプラゾールパラチロイドホルモン、パロキセチン、ペニシリンペルプラゾール(perprazole)、ピンドロールポリミキシンカリウムプラバスタチンプレドニゾンプレグルメシン(preglumetacin)プロガビド、プロソマトスタチンプロテアーゼキナプリルラベプラゾールラニチジンラノラジンレボキセチンルトシド、ソマトスタチンストレプトマイシンサブチリンスルファサラジンスルファニルアミド、タムスロシン、テナトプラゾールトリプシン(thrypsine)、バルプロ酸バソプレシンビタミン亜鉛、例えば、それらの塩、誘導体多形体、同形体、又はそれらの任意の種類の混合物又は組合せ。好適な医薬又は栄養補助活性成分の他の例は、ジプロフィリンコハク酸メトプロロール及びシチジン(それぞれヌクレオシド分子モデル物質及びそれらの類似物として)である。

0067

医薬又は栄養補助賦形剤
胃液抵抗性のコーティング層は、70質量%まで、60質量%まで、50質量%まで、40質量%まで、30質量%まで、20質量%までの任意の医薬又は栄養補助賦形剤を含む、本質的に含む又は含有し得る。

0068

医薬又は栄養補助賦形剤は、請求項1に記載の胃液抵抗性のコーティング層の(メタ)アクリレートコポリマーとは異なる、抗酸化剤蛍光増白剤、結合剤、香味剤流動助剤香料滑剤浸透促進剤顔料可塑剤、ポリマー;細孔形成剤又は安定剤の群から選択され得る。

0069

更なるポリマーの胃液抵抗性のコーティング層への添加
胃液抵抗性のコーティング層は、更に
10〜40質量%のアクリル酸又はメタクリル酸、
10〜80質量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC4〜C18−アルキルエステル及び任意に
0〜60質量%の別のビニルモノマー
の重合単位を含む(メタ)アクリレートコポリマーとは異なる1種以上のポリマーのうちいずれかを0〜70質量%、0〜60質量%、0〜50質量%、0〜40質量%、0〜30質量%、0〜20質量%、0〜10質量%含む、本質的に含む又は任意に含有し得る。

0070

かかる更なるポリマーは、例えば、水不溶性ポリマーであってよい。

0071

更なるポリマーは好ましくはコーティング懸濁液に別々に添加される。これらの更なるポリマーは、コア/シェル重合物として単一の乳化重合プロセスにおいて上記のような(メタ)アクリレートコポリマーと一緒に製造されない。

0072

水不溶性ポリマー
水不溶性ポリマーは、水に溶解しないか又はpH1〜14の全範囲の水のみに膨潤性であるポリマーである。水不溶性ポリマーは、同時に12%以下のイオン側基を有するモノマー残基を有するポリマー、例えば、EUDRAGIT(登録商標)NE/NM又はEUDRAGIT(登録商標)RL/RSポリマーであってよい。

0073

1種以上の水不溶性ポリマー又は1種のものは、好ましくは10質量%未満のイオン側基を有するモノマー残基、好ましくは12質量%以下のカチオン側基を有するモノマー残基を有し得る。

0074

1種以上の水不溶性ポリマー又は1種以上のセルロースポリマーは、好ましくは5質量%未満、好ましくは2質量%以下、更に好ましくは1質量%以下又は0.05〜1質量%のアニオン側基を有するモノマー残基を有し得る。

0075

本発明の意味では他の種類の水不溶性ポリマーは、ビニルコポリマー、例えば、ポリビニルアセテート、例えば、ポリビニルアセテートの誘導体であってよい。ポリビニルアセテートは分散液の形で存在し得る。一例は、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムで安定化された、Kollicoat(登録商標)SR30 D(BASF)型、ポリビニルアセテート分散液である。

0076

水不溶性ポリマーは好ましくは(メタ)アクリレートコポリマーの基に属し得る。

0077

EUDRAGIT(登録商標)NE30D/EUDRAGIT(登録商標)NM30D型ポリマー
胃液抵抗性のコーティング層は、90質量%を上回る、又は95質量%を上回る、特に少なくとも98質量%の程度まで、好ましくは少なくとも99質量%の程度まで、特に少なくとも99質量%の程度まで、更に好ましくは100質量%の程度までの、中性部分、特にC1〜C4アルキル部分を有する(メタ)アクリレートモノマーフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである水不溶性コポリマーを含み得る。これらの種類のポリマーは水に溶解しないか又はpH1〜14の全範囲の水にのみ膨潤性である。

0078

中性部分を有する適した(メタ)アクリレートモノマーは、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、n−ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、n−ブチルアクリレートである。好ましいのはメチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートである。

0079

アニオン部分を有するメタクリレートモノマー、例えば、アクリル酸及び/又はメタクリル酸は、5質量%未満、好ましくは2質量%以下、更に好ましくは1質量%以下又は0.05〜1質量%の少量で存在し得る。

0080

適した例は、20〜40質量%のエチルアクリレート、60〜80質量%のメチルメタクリレート及び0質量%から5質量%未満まで、好ましくは0〜2質量%又は0.05〜1質量%のメタクリル酸又は任意のメタクリル酸(EUDRAGIT(登録商標)NE30D又はEUDRAGIT(登録商標)NM30D型)から構成される中性の又はほぼ中性の(メタ)アクリレートコポリマーである。

0081

EUDRAGIT(登録商標)NE30D及びEUDRAGIT(登録商標)NM30Dは、30質量%のエチルアクリレート及び70質量%のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成される30質量%のコポリマーを含有する分散液である。

0082

好ましいのは、WO01/68767号によって、15.2〜17.3のHLB値を有する1〜10質量%の非イオン性乳化剤を用いて分散液として調製された、中性の又は実質的に中性のメチルアクリレートコポリマーである。前記コポリマーは、乳化剤による結晶構造の形成の際に相分離を引き起こさない利点をもたらす。

0083

しかしながら、EP1571164A2号によれば、小さい割合の0.05〜1質量%のモノオレフィン性飽和C3〜C8−カルボン酸を有する、対応する、ほぼ中性の(メタ)アクリレートコポリマーも、例えば、0.001〜1質量%の、比較的少量のアニオン性乳化剤の存在下での乳化重合によって製造され得る。

0084

EUDRAGIT(登録商標)RL/RS型のポリマー
胃液抵抗性のコーティング層は、85〜98質量%のアクリル酸又はメタクリル酸のフリーラジカル重合したC1〜C4アルキルエステルと15〜2質量%の第4級アミノ基をアルキル部分に有する(メタ)アクリレートモノマーから構成されたコポリマーである水不溶性のコポリマーを含んでよい。これらの種類のポリマーは水に溶解しないか又はpH1〜14の全範囲の水にのみ膨潤性である。

0085

コーティング
コーティング懸濁液は、公知のプロセスに従って吹付け又は粉末コーティングプロセスによって適用され得る。原則として、被覆組成物は、再現性があり且つ安定した機能性を提供するために、スプレーコーティング後に高められた温度で、例えば、40℃又は60℃で24時間硬化され得る。

0086

コーティング層のポリマー乾燥質量の増加は、少なくとも2.5mg/cm2、少なくとも3.5mg/cm2、少なくとも4mg/cm2、好ましくは4〜30mg/cm2、好ましくは4〜20mg/cm2、更に好ましくは5〜18mg/cm2、又は最も好ましくは10〜18mg/cm2の表面積であり得る。これはコアの質量に関連する2〜60%のポリマー乾燥重量の増加に相関し得る。被覆された錠剤の場合、コアの質量に関連するポリマー乾燥重量の増加(錠剤のコア:直径又は長さ約1〜25mm又は1〜10mm)は2〜30%であり得る。被覆されたペレットの場合、コアの質量に関連するポリマー乾燥重量の増加(ペレットのコア:直径0.1〜1.5mm)は10〜60%であり得る。

0087

ペレットは通常、被覆されていないペレットの質量を基準として、少なくとも4質量%のポリマーで被覆されている(即ち、4%のポリマー質量の増加)。活性成分のより良好な保護は、6%、8%又は10%のポリマーの質量増加したより厚いコーティングによって達成される。通常、40%以下のポリマー質量の増加したコーティングがペレットに適用されるので、コーティング層が溶解し始めるまでの時間が長すぎる。多くの場合、30%未満、25%未満、又は20%未満のポリマー質量の増加で十分である。

0088

錠剤及びカプセルの上に、通常、1cm2の表面当り少なくとも2mgのポリマーを有するコーティングが適用される。多くの場合、1cm2の表面当り少なくとも3mg、4mg又は6mgのポリマーが適用される。1cm2の表面当り40mgを上回るポリマーのコーティング量はほとんど利用されない;典型的には1cm2の表面当り30mg未満、25mg未満又は20mg未満のポリマーが適用される。

0089

一般的に、更なるコーティング厚さがカプセル及び長楕円形の錠剤に要求されるが、更に球状の剤形はあまりコーティングを必要としない。

0090

トップコート及びサブコート
本発明による胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、サブコート又はトップコート又はその両方で更に被覆され得る。

0091

サブコートは、コアと胃液抵抗性の(腸溶性)コーティング層との間に位置し得る。サブコートは、互いに不相溶の制御層物質からコアの物質を分離するための機能を有し得る。サブコートは活性成分の放出特性に殆ど影響を与えない。サブコートは好ましくは本質的に水溶性であり、例えば、これは膜形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などの物質からなり得る。サブコート層の平均厚さは非常に薄く、例えば、15μm以下、好ましくは10μm以下である。

0092

トップコートも好ましくは本質的に水溶性である。トップコートは、医薬又は栄養補助形を着色する機能又は環境上の影響、例えば、貯蔵の間の湿気から保護する機能を有し得る。トップコートは、結合剤、例えば、水溶性ポリマー、例えば、多糖類又はHPMC、又は糖化合物、例えば、ショ糖からなり得る。トップコートは、更に医薬又は栄養補助賦形剤、例えば、顔料又は滑走剤を多量に含有し得る。トップコートは放出特性に殆ど影響を与えない。

0093

サブコート及びトップコートとの表現は当業者によく知られている。

0094

使用
本発明はまた、本願明細書に規定される(メタ)アクリレートコポリマーを、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、エタノール耐性のある、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物に用いる使用であって、前記胃液抵抗性のコーティング層が、少なくとも30質量%、少なくとも40質量%、少なくとも50質量%、少なくとも60質量%、少なくとも70質量%、少なくとも80質量%、少なくとも90質量%又は100質量%の(メタ)アクリレートコポリマーを含み、実質的に含み又は含有し、それによってエタノール耐性のある、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物が、20%(v/v)、30%(v/v)又は40%(v/v)のエタノールの添加の有無に関わらず、pH1.2のインビトロ条件下でUSPによる媒体において2時間後に10%以下、8%以下又は5%以下の、前記医薬又は栄養補助活性成分の放出を示す使用を開示している。

0095

同様にWO2008/049657号に記載される通り、本願明細書に記載される(メタ)アクリレートコポリマー組成物は、インビトロ条件下でのエタノールの影響により活性成分の放出を促進又は減速させる効果を最小限にするために、遅延又は持続放出型の経口剤形に含まれる活性成分のための結合剤及びマトリックス形成体として有用であり得る。

0096

実施例
省略形
EA=エチルアクリレート
MMA=メチルメタクリレート
n−BuMA=n−ブチルメタクリレート
EHMA=2−エチルヘキシルメタクリレート
i−DMA=イソデシルメタクリレート
LMA=ラウリルメタクリレート
MAS=メタクリル酸
TGEH=チオグリコール酸−2−エチルヘキシル−エステル
n.d.=未測定
(C)=比較例

0097

本発明による、ポリマー分散液の調製
ポリマーを、蓋、アンカー撹拌機バッフル還流凝縮器窒素供給管及び反応器内の温度を監視するための温度プローブを備えた、1リットル丸底フラスコ内で調製する。サーモスタットを備えた水浴を使用して反応温度を制御する。

0098

653gの脱イオン水、13.2gのドデシル硫酸ナトリウム溶液(15%の水;DisponilSDS 15)及び6.5gのポリソルベート80TEGSMO 80V)をフラスコに装入した。反応器を窒素でフラッシュし、混合物を撹拌機撹拌して82℃の出発温度まで加熱した。

0099

別々のフラスコにおいて、280.0gのモノマー(表によれば質量%のモノマー組成物)及び9gの脱イオン水から安定なモノマーエマルションを調製する。

0100

0.8gのチオグリコール酸2−エチルヘキシルエステル(TGEH;モノマーの全量を基準として0.3質量%)を鎖移動剤としてモノマー混合物に添加した(本発明から逸れるが、実施例7)では0.3gのチオグリコール酸2−エチルヘキシルエステル(0.1質量%)を、実施例8)では1.7gのチオグリコール酸2−エチルヘキシルエステル(0.6質量%)を添加した)。

0101

再び別々のフラスコに、(使用されるモノマーの合計に対して)0.12モル%の過硫酸アンモニウムを5gの脱イオン水(開始剤溶液)中に溶解する。

0102

反応器内の温度が82℃に達した時に、開始剤溶液を反応器に添加する。2分後に、モノマーエマルションの投与を、2g/分の投与速度で開始する。水浴の温度を調整することによって、反応器内の温度が82℃に維持される。全てのモノマーエマルションが添加された後に、温度が更に30分間82℃で維持される。次に、反応器の内容物を20℃まで冷却し、これを250μmゲージを通して濾過した。

0103

スプレー懸濁液の調製(試料1〜12及び14)
1.8gのクエン酸トリエチル、9.0gのタルク及び73.2gの脱イオン水を容器に装入し、ULTRA TURRAX高性能分散機を用いて15分間均質化した。

0104

60.0gのポリマー分散液(30%の固形分)を、磁気撹拌機を用いて撹拌する。タルク分散液をゆっくりポリマー分散液に注入した後、撹拌を60分間継続させて、その後、混合物を240μmゲージを通して濾過する。

0105

(コーティング懸濁液は、上記のコーティングプロセスに必要な量の約1.5倍である。必要な量は、スプレープロセスのセクションで指示されるように8%のポリマー重量の増加によって決定される。)

0106

スプレー懸濁液の調製(試料13)
8.8gのクエン酸トリエチル、210.0gの微粉化タルク及び1057gの脱イオン水を容器に装入し、ULTRA TURRAX高性能分散機を用いて15分間均質化した。

0107

350.0gのポリマー分散液(30%の固形分)を、磁気撹拌機を用いて撹拌する。タルク分散液をゆっくりとポリマー分散液に注入した後、撹拌を60分間継続させた後、混合物を、240μmゲージを通して濾過する。スプレー懸濁液を、試料1〜12のスプレー懸濁液と同様に調製した。

0108

(コーティング懸濁液は、上記のスプレープロセスに必要な量の約1.5倍である。必要な量は、スプレープロセスのセクションで指示されるように17.5%のポリマー重量の増加によって決定される。)

0109

スプレープロセス(試料1〜12)
マイクロラボコーター(Oystar Huettlin)を使用してコーティングを調製した。150gのジプロフィリンペレット(直径0.8〜1.0mm、55%の活性内容物)をマイクロラボ機器に装入し、低い空気供給で撹拌した。

0110

流動床温度を23〜25℃に上昇させて、ペレットを8%のポリマー質量の増加(初期のペレット重量に対するコーティング中のポリマーによる追加の質量)まで1時間以内に被覆した。スプレー速度を徐々に最大2g/分まで上げた。

0111

コーティングプロセス後に、更なる乾燥及び硬化のためにペレットを機器内で更に5分間撹拌した。次に、被覆されたペレットを、低い空気供給で、装置内で冷却させた。冷却したペレットを少量の滑石を用いてまき散らして固着を防ぎ、40℃で2時間焼戻した。

0112

スプレープロセス(試料13)
マイクロラボコーター(Oystar Huettlin)を用いてコーティングを調製した。350gのコハク酸メトプロロール(直径0.7〜1.0mm、20%の活性内容物)をマイクロラボ機器に装入し、低い空気供給で撹拌した。

0113

流動床温度を23〜26℃に上昇させて、ペレットを17.5%のポリマー質量の増加(初期のペレット重量に対するコーティング中のポリマーによる追加の質量)まで2.5時間以内に被覆した。スプレー速度を徐々に最大2g/分まで上げた。

0114

コーティングプロセス後に、更なる乾燥及び硬化のためにペレットを機器内で更に5分間撹拌した。次に、被覆されたペレットを、低い空気供給で、装置内で冷却させた。

0115

実施例1〜12a
実施例1〜12aでは、ジプロフィリンペレット(平均直径0.8〜1.0mm)を被覆した。

0116

実施例8及び11は比較(C)の例である。

0117

実施例12b
実施例12bでは、ジプロフィリンペレット(平均直径0.8〜1.0mm)を被覆した。しかしながら、実施例12bは、ポリマー比率により実施例12aとは異なっており、これは第1表の実施例12a、bについて記載される通り、66.6乾燥質量%のポリマーと、70質量%のメチルメタクリレート及び30質量%のエチルアクリレート(EUDRAGIT(登録商標)NM 30D)の重合単位からなる33.3乾燥質量%の中性の(メタ)アクリレートコポリマーとからなっていた。

0118

実施例13
実施例13では、コハク酸メトプロロールペレット(平均直径0.85〜1.0mm)を被覆した。ポリマーの割合は、実施例13の第1表に記載される32乾燥質量%のポリマーと、70質量%のメチルメタクリレート及び30質量%のエチルアクリレート(EUDRAGIT(登録商標)NM 30D)の重合単位からなる68乾燥質量%の中性の(メタ)アクリレートコポリマーとからなっていた。スプレー懸濁液は、全ポリマー内容物の質量を基準として、10質量%のクエン酸トリエチルと200質量%のタルクを含有していた。

0119

活性成分の成層及び腸溶性コーティングプロセス(実施例14)
マイクロラボコーター(Oystar Huettlin)を用いてコーティングを調製した。150gのセルロースペレット(Cellets(登録商標)700;直径700〜1000μm)をマイクロラボ機器に装入し、低い空気供給で撹拌した。

0120

活性物を成層する場合、90mlの脱イオン水、7.5gのポリビニルピロリドン(PVP;Kollidon(登録商標)K25)及び1.5gのシチジンの溶液を調製し、これを高剪断ミキサーで10分間均質化した。

0121

流動床温度を30℃まで上げて、次にペレットを、溶液の成層と共に徐々に4時間以内に被覆した。コーティングプロセスの間に、スプレー速度をゆっくりと最大0.8g/分まで上げた。コーティングの完了時に、更なる乾燥及び硬化のためにペレットを機器内で更に5分間撹拌した。コーティング後に、得られたペレットは約1%の活性内容物を有していた。

0122

スプレープロセス(試料14)
マイクロラボコーター(Oystar Huettlin)を用いてコーティングを調製した。150gのシチジンペレット(直径700〜1000μm、1%の活性内容物)をマイクロラボ機器に装入し、これを低い空気供給で撹拌した。

0123

流動床温度を26〜27℃に上昇させて、ペレットを8%のポリマー質量の増加(初期のペレット重量に対するコーティング中のポリマーによる追加の質量)まで2時間以内に被覆した。スプレー速度を徐々に最大1.2g/分まで上げた。

0124

コーティングプロセス後に、更なる乾燥及び硬化のためにペレットを機器内で更に5分間撹拌した。次に被覆されたペレットを、低い空気供給で機器内で冷却させた。冷却したペレットを、少量の滑石を用いてまき散らして、固着を防ぎ、40℃で2時間焼戻した。

0125

分析方法
粒径rMS[nm]
粒径を、マスターサイザー2000(マルバーン社)を用いて、レーザー回析によって測定した。

0126

値は粒径rMS[nm]として示され、これは粒径分布d(v,50)に基づいて体積の中央値の半分である。

0127

粘度数Vz[mL/g]
粘度数Vzは分子量の目安として使用されることが多い。これはDIN EN ISO 1628−1に従って測定した。

0128

ウッベローキャピラリー(Ubbelohde Capillary)(Oc型)を備えたプロセス制御粘度測定ステム(PVS,Lauda GmbH&Co.KG)を使用した。

0129

ポリマーを、100mlの溶媒当り0.5gの濃度で、THFに溶解した。測定の温度は25℃であった。

0130

分子量Mw[g/モル]
分子量をゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)によって測定した。モル質量較正は、ポリ(メチルメタクリレート)に基づいていた。

0131

測定条件は、Martina Adlerらの刊行物(e-Polymers 2004, 055)に従って選択した。

0132

N,N−ジメチルアセタミドを、6g/Lの酢酸、3g/LのLiBr及び10g/LのH2O共に、1.0ml/分の流量で、移動相として使用した。4グラムの10μmカラムカラムセットプレカラム、2×10.000Å及び30Åカラム−Polymer StandardsService、マインツ、独国)を、固定相として使用した。

0133

ガラス転移温度Tg[℃]
ガラス転移温度TgをDIN EN ISO 11357に従ってDSCによって測定した。典型的には10〜12mgの間の試料、及び20K/分の加熱速度を使用した;温度範囲は−40℃〜140℃であった。測定は窒素雰囲気下で実施する。評価は、第2の加熱サイクルに基づいており、指示値は、ガラス転移間隔における平均値である。

0134

最低造膜温度MFT[℃]
ポリマー分散液が水の蒸発の際にポリマー膜を形成する最低温度は、最低造膜温度(MFT)である。MFTは分散液の指標であり、中でも特に、ガラス転移温度と分散した粒子の粒径によって影響される。

0135

最低造膜温度は、規定の温度勾配にてバンドヒータードクターナイフを用いて分散液を適用することによってDIN ISO 2115に従って測定した。MFTは、クラックのない膜が形成される最低温度に相当し、且つ白化点(これは膜が完全に形成されなかったので、ポリマーが白っぽく見え続ける温度である)をわずかに上回っている。

0136

活性成分の放出
放出特性は、100rpmの回転速度で、900mlの溶解媒体を用いて、溶解装置(USP32<711>溶解;1型バスケット)内で測定した。温度は37℃±0.5℃であった。

0137

溶解媒体は、2時間にわたり0.1Nの塩酸(0.1NのHCl)であり;従って、溶解媒体のpH6.8のEP−緩衝液4003200への完全な交換が行われた。放出されたAPI(それぞれ、ジプロフィリン、コハク酸メトプロロール又はシチジン)の量を、UV測定によって測定した。

0138

エタノールの影響を、塩酸の一部をエタノールに交換することによって調査した。10(体積)%のエタノール、20(体積)%のエタノール、30(体積)%のエタノール及び/又は40(体積)%のエタノールを用いて測定を実施した。pH6.8への完全な交換後、溶解媒体は、エタノールを全く含有していなかった(全ての場合)。

0139

0140

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

  • 三生医薬株式会社の「 造粒方法及び造粒装置」が 公開されました。( 2019/05/16)

    【解決手段】 薬効成分を含む造粒用水溶液の液滴6を被覆剤からなる流動床3に投入し、被覆剤を付着させて水分を被覆剤に吸水させて、上記薬効成分を含む粒子9を成形する造粒方法において、被覆剤として水不溶性... 詳細

  • 森敏明の「 ラッピング食材詰め合わせ弁当」が 公開されました。( 2019/05/16)

    【課題】弁当箱の中に詰めた食材をラッピングすることで食材自体から臭いが周りに漂わないように配慮されるとともに、弁当箱の中に詰める食材の選択範囲を広げることができるラッピング食材詰め合わせ弁当を提供する... 詳細

  • 学校法人東京薬科大学の「 皮脂量増加剤およびヒアルロン酸産生促進剤」が 公開されました。( 2019/05/09)

    【課題・解決手段】天然物由来の有効成分を含む、高活性な皮脂量増加剤およびヒアルロン酸産生促進剤を提供する。本発明は、阿膠を有効成分として含む、皮脂量増加剤およびヒアルロン酸産生促進剤である。... 詳細

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ